BRPI1103213B1 - Composição de enxaguatório bucal antimicrobiano com teor alcoólico reduzido à base de óleo essencial bioativo - Google Patents
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Abstract
enxaguatórios bucais sem álcool à base de óleo essencial bioativo a presente invenção refere-se, de modo geral, a enxaguatórios bucais para a prevenção e eliminação de mau hálito, bem como para a redução de micro-organismos bucais responsáveis pelo desenvolvimento de placa dental e cárie dentária. especificamente, a presente invenção refere-se a enxaguatôrios bucais sem álcool ou com quantidades reduzidas de álcool, eficazes para a prevenção dos problemas mencionados acima.
Description
(54) Título: COMPOSIÇÃO DE ENXAGUATÓRIO BUCAL ANTIMICROBIANO COM TEOR ALCOÓLICO REDUZIDO À BASE DE ÓLEO ESSENCIAL BIOATIVO (51) Int.CI.: A61K 8/34; A61K 8/97; A61Q 11/00 (30) Prioridade Unionista: 30/06/2010 US 12/827,927 (73) Titular(es): MCNEIL-PPC, INC.
(72) Inventor(es): CAROLYN J. MORDAS; ROBERT J. GAMBOGI
1/43
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO DE ENXAGUATÓRIO BUCAL ANTIMICROBIANO COM TEOR ALCOÓLICO REDUZIDO À BASE DE ÓLEO ESSENCIAL BIOATIVO.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se, de modo geral, a enxaguatórios bucais para a prevenção e eliminação de mau hálito, bem como para a redução de micro-organismos bucais responsáveis pelo desenvolvimento de placa dental e cárie dentária. Especificamente, a presente invenção refere-se a enxaguatórios bucais sem álcool ou com quantidades reduzidas de álcool, eficazes para a prevenção dos problemas mencionados acima.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] As composições de enxaguatório bucal vêm sendo usadas pelas pessoas há muitos anos, para a prevenção de mau hálito e para a eliminação de bactérias e outros micro-organismos bucais que são responsáveis não apenas pelo mau hálito, como também por cárie dentária, placa e doenças das gengivas, como gengivite e periodontite. Para esta finalidade, os enxaguatórios bucais antissépticos vinham sendo, no passado, criados para limpar a cavidade bucal, proporcionar hálito fresco e matar esses micróbios patogênicos.
[003] Os enxaguatórios bucais antissépticos tradicionalmente continham álcool (isto é, etanol) em teores razoavelmente altos, na faixa de aproximadamente 20% até cerca de 30%, por volume, com base no volume total de enxaguatório bucal (deste ponto em diante do presente documento mencionado como % em v/v ). O álcool é usado como veículo e como um solvente no qual os ingredientes ativos e os aditivos como adstringentes, fluoretos, aditivos de cor, óleos flavorizantes e similares podem ser dissolvidos e, então, dispersos em solução. O álcool também desempenha um papel de conservante para o
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2/43 enxaguatório bucal durante o armazenamento e o uso, e acentua as características organolépticas do óleo flavorizante.
[004] Entretanto, o uso de altos teores de álcool pode, às vezes, ser visto como inaceitável por alguns usuários de enxaguatório bucal. Pessoas idosas também vinham reclamando de problemas relacionados ao gargarejo com esses enxaguatórios bucais, e descobriu-se que a exposição crônica resulta em uma sensação de queimação das gengivas, resultante das altas concentrações de álcool. Há relatos, também, de que enxaguatórios bucais alcoólicos podem resultar em uma desagradável sensação de boca seca.
[005] Por outro lado, a redução dos teores de álcool nessas composições de enxaguatório bucal pode ter desvantagens significativas. Descobriu-se que concentrações mais baixas de álcool resultam não somente em uma perda na solubilidade dos ativos e de outros ingredientes presentes na composição, como também em uma diminuição perceptível na capacidade da composição para exterminar os microorganismos bucais responsáveis por mau hálito, placa e doença gengival. Essa perda de atividade antimicrobiana não se deve apenas à redução de álcool como veículo, mas também à biodisponibilidade reduzida dos ativos solubilizados.
[006] O timol, por exemplo, é um composto antisséptico bem conhecido, também conhecido como um óleo essencial que, devido a sua atividade antimicrobiana, é usado em uma variedade de preparações de enxaguatório bucal. Em particular, o timol pode ser usado em composições para higiene bucal, como enxaguatórios bucais, em quantidades suficientes para proporcionar os efeitos terapêuticos benéficos desejados. Os enxaguatórios bucais com timol são bem conhecidos, e têm sido usados por milhões de pessoas ao longo de mais de cem anos. Provou-se que os mesmos são eficazes no extermínio de micróbios presentes na cavidade oral, os quais são responsáveis
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3/43 por placa, gengivite e mau hálito. O timol, juntamente com outros óleos essenciais como salicilato de metila, mentol e eucaliptol, compreende o componente ativo em alguns enxaguatórios bucais antissépticos. Esses óleos apresentam boa eficácia, mesmo quando presentes em pequenas quantidades. Sem se ater a qualquer teoria específica, acredita-se agora que a eficácia e o sabor dos enxaguatórios bucais antissépticos podem se dever à dispersão ou dissolução aprimorada dos óleos, e à biodisponibilidade desses quatro ingredientes ativos após sua dispersão ou dissolução.
[007] A dispersão ou dissolução acima descrita é importante, também, de um ponto de vista estético, já que soluções límpidas de enxaguatório bucal têm certamente maior preferência para os consumidores que aquelas enevoadas, turvas ou, de outro modo, heterogêneas. Obviamente, então, há uma necessidade substancial pelo desenvolvimento de enxaguatórios bucais com teor alcoólico reduzido e/ou nulo, que proporcionem dispersão ou dissolução aprimorada dos óleos essenciais, ao mesmo tempo em que mantêm a biodisponibilidade dos ditos óleos essenciais para a prevenir o mau hálito, exterminar os micróbios bucais e reduzir ou eliminar a placa.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [008] Em certas modalidades, a presente invenção é uma composição de enxaguatório bucal antimicrobiano com teor alcoólico reduzido ou nulo, compreendendo: (a) uma fase oleosa compreendendo pelo menos um óleo essencial antimicrobiano; (b) um sistema solvente compreendendo um solvente à base de poliol e um solvente à base de álcool de açúcar; (c) um tensoativo à base de sulfato de alquila; e (d) água.
[009] Em modalidades adicionais, a composição de enxaguatório bucal antimicrobiano com teor alcoólico reduzido ou nulo é uma miPetição 870170068804, de 15/09/2017, pág. 12/59
4/43 croemulsão compreendendo micelas que têm um tamanho de agregado menor que cerca de 200 nm.
[0010] Em ainda outras modalidades adicionais, a composição de enxaguatório bucal antimicrobiano com teor alcoólico reduzido ou nulo da presente invenção exibe um alto nível de atividade antimicrobiana, conforme medida por um fator M maior que 0,5 (ou cerca de 0,5), opcionalmente 1,0 (ou cerca de 1,0), opcionalmente 2,0 (ou cerca de 2,0) ou, opcionalmente, 3,0 (ou cerca de 3,0), sendo que o fator M é igual ao valor de log RLU do biofilme tratado com água usada como controle negativo menos o valor de log RLU do biofilme tratado com a composição de enxaguatório bucal sendo testada. Além disso, as composições de enxaguatório bucal da presente invenção são produtos límpidos (a olho nu) e esteticamente atraentes.
[0011] Em modalidades adicionais, a composição de enxaguatório bucal antimicrobiano com teor alcoólico reduzido ou nulo da presente invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz como antimicrobiano de um ou mais óleos essenciais antimicrobianos; (b) um cossolvente contendo um glicol e um poliol; (c) um tensoativo à base de sulfato de alquila; e (d) água.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0012] As composições da presente invenção podem compreender, consistir em, ou consistir essencialmente em elementos essenciais e limitações da invenção aqui descrita, bem como de quaisquer dos ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos. Para uso na presente invenção, o termo compreendendo (e suas variações gramaticais) é usado no sentido inclusivo de tendo ou incluindo e não no sentido exclusivo de consistindo somente em.
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5/43 [0013] Para uso na presente invenção, os termos um, uma, o e a são compreendidos como abrangendo tanto o plural como o singular.
[0014] Exceto onde indicado em contrário, todos os documentos citados estão, em sua parte relevante, aqui incorporados a título de referência; a citação de qualquer documento não deve ser interpretada como admissão de que este represente técnica anterior com respeito à presente invenção. Além disso, todos os documentos de patente aqui incorporados a título de referência, em sua totalidade, só estão aqui incorporados até o ponto em que não sejam inconsistentes com este relatório descritivo.
[0015] As composições de enxaguatório bucal com teor alcoólico reduzido ou nulo aqui descritas oferecem uma quantidade eficaz como antimicrobiano de um ou mais óleos essenciais antimicrobianos direcionadas aos micro-organismos bucais responsáveis por odor desagradável na cavidade bucal e pelo acúmulo de placa e cálculo, com as resultantes doenças dos dentes e da gengiva que podem ser causadas pelos mesmos.
[0016] A frase quantidade eficaz como antimicrobiano significa a concentração, quantidade ou teor do composto da presente invenção que pode atingir uma finalidade médica específica de ter atividade tóxica para micro-organismos bucais.
[0017] A frase aceitável para uso bucal significa que o carreador é adequado para aplicação às superfícies da cavidade bucal, ou para ingestão por um organismo vivo incluindo, mas não se limitando a, mamíferos e seres humanos, sem causar toxicidade indevida, incompatibilidade, instabilidade, resposta alérgica e similares.
[0018] Todas as porcentagens, partes e razões são baseadas no peso total da composição da presente invenção, exceto onde especificado em contrário. Todos esses pesos, no que se refere aos ingrediPetição 870170068804, de 15/09/2017, pág. 14/59
6/43 entes mencionados, têm por base o teor do ingrediente específico descrito e, portanto, não incluem carreadores ou subprodutos que possam estar incluídos em materiais disponíveis comercialmente, exceto onde especificado em contrário.
[0019] A frase teor alcoólico reduzido significa uma quantidade de um álcool mono-hídrico C2-C4 de até 10% em v/v (ou cerca de 10% em v/v), opcionalmente até 5% em v/v (ou cerca de 5% em v/v), opcionalmente até 1,0% v/v (ou cerca de 1,0% em v/v), opcionalmente até 0,1% em v/v (ou cerca de 0,1% em v/v), por volume do total da composição. Opcionalmente, as composições da presente invenção são isentas de alcoóis C2-C4 mono-hídricos.
[0020] Para uso na presente invenção, o termo água estéril significa água estéril U.S.P. para irrigação/injeção. A designação USP significa que a água estéril para irrigação/injeção é o objeto de uma monografia oficial na US Pharmacopeia (Farmacopeia dos E.U.A.) atual (na data de depósito da presente aplicação).
[0021] Exceto onde especificado em contrário, o termo óleo(s) ou componente oleoso significa qualquer componente hidrofóbico, imiscível em água, incluindo, mas não se limitando a, óleos essenciais (como mentol, timol, eucaliptol e salicilato de metila), óleos flavorizantes e compostos hidrofóbicos como vitamina E, acetato de vitamina E, apigenina e triclosan.
Fase de óleo [0022] As composições da presente invenção compreendem uma fase oleosa compreendendo pelo menos um óleo. Em certas modalidades, a fase oleosa da presente invenção compreende pelo menos um óleo essencial antimicrobiano.
Óleos essenciais antimicrobianos [0023] Em certas modalidades, a eficácia antimicrobiana intensificada das composições de enxaguatório bucal não alcoólico da presenPetição 870170068804, de 15/09/2017, pág. 15/59
7/43 te invenção é atribuída à presença de pequenas quantidades de um ou mais óleos essenciais antimicrobianos ou bioativos (isto é, timol, eucaliptol, mentol e salicilato de metila).
[0024] O timol [(CH3)2CHC6H3(CH3)OH, também conhecido como isopropil-m-cresol], é apenas ligeiramente solúvel em água, mas é solúvel em álcool, e sua presença é uma das razões pelas quais o álcool era necessário nos bem estabelecidos enxaguatórios bucais com alto teor alcoólico, comercialmente disponíveis. O salicilato de metila [C6H4OHCOOCH3, também conhecido como óleo de gaultéria], adicionalmente proporciona sabor à composição, juntamente com sua função antimicrobiana. O eucaliptol (C10H18O, também conhecido como cineol) é um éter de terpeno e proporciona um sabor aromático refrescante. Em certas formulações o eucaliptol pode ser usado no lugar do timol, na mesma quantidade, se for desejado. O mentol (CH3C6H9(C3H7)OH), também conhecido como hexa-hidro timol) também é apenas ligeiramente solúvel em álcool, sendo razoavelmente volátil. O mentol, em adição a quaisquer propriedades antissépticas, proporciona uma sensação de formigamento refrescante.
[0025] Em certas modalidades, os óleos essenciais são usados em quantidades eficazes para proporcionar atividade antimicrobiana na cavidade bucal. Em modalidades específicas, a quantidade total de óleos essenciais presente nas composições reveladas pode ser de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,35% (ou cerca de 0,35%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 0,16% (ou cerca de 0,16%) a 0,28% (ou cerca de 0,28%) em peso por volume, da composição.
[0026] Em algumas modalidades, as composições da presente invenção contêm timol e, adicionalmente, eucaliptol, mentol ou salicilato de metila, ou misturas dos mesmos. Opcionalmente, a composição contém todos os quatro desses óleos essenciais.
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8/43 [0027] Em certas modalidades, o timol é empregado em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,25% (ou cerca de 0,25%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 0,04% (ou cerca de 0,04%) a 0,07% (ou cerca de 0,07%) em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, o eucaliptol pode ser empregado em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,11% (ou cerca de 0,11%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 0,085% (ou cerca de 0,085%) a 0,10% (ou cerca de 0,10%) em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, o mentol é empregado em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,25% (ou cerca de 0,25%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 0,035% (ou cerca de 0,035%) a 0,05% (ou cerca de 0,05%) em peso por volume, do composição. Em certas modalidades, o salicilato de metila é empregado em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,08% (ou cerca de 0,08%) peso por volume ou, opcionalmente, de 0,04% (ou cerca de 0,04%) a 0,07% (ou cerca de 0,07%) em peso por volume da composição.
[0028] Em algumas modalidades, o carreador para os óleos essenciais (os ingredientes ativos) é tipicamente uma mistura de água e álcool, de modo geral água e etanol. No passado, algumas composições de enxaguatório bucal antissépticas precisavam de teores de etanol de até cerca de 27% em v/v. Esses altos teores eram necessários para ajudar os ativos a proporcionar a necessária funcionalidade antimicrobiana, bem como para a obtenção de um meio líquido límpido, esteticamente atraente. A mera redução dos teores de álcool, sem a adição de outros componentes da formulação, resulta em um produto turvo e menos eficaz.
[0029] Sem se ater à teoria, acredita-se que nessas composições bucais de alto teor alcoólico, o álcool solubilize os óleos essenciais antimicrobianos e, ao fazê-lo, aja por meio de um mecanismo de acentuação ativa. Os óleos essenciais antimicrobianos são mais prontamente
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9/43 dispersos por toda a solução, e permanecem livres ou não ligados para atacar os micróbios patogênicos por toda a cavidade bucal. Acreditava-se que a redução dos teores de álcool afetasse adversamente esse mecanismo de acentuação. De acordo com a presente invenção, entretanto, descobriu-se surpreendente e inesperadamente que o teor de álcool pode ser reduzido ou eliminado sem sacrificar a eficácia antimicrobiana ou a limpidez, se a composição de enxaguatório bucal contiver um sistema solvente e um tensoativo à base de sulfato de alquila conforme descrito na presente invenção.
[0030] Em certas modalidades, a quantidade total de fase oleosa presente nas composições descritas na presente invenção não deve exceder 1,35% (ou cerca de 135%), em peso por volume, da composição de enxaguatório bucal. Opcionalmente, o total da fase oleosa pode estar presente em uma quantidade de 0,04% (ou cerca de 0,04%) a 1,35% (ou cerca de 1,35%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 0,10% (ou cerca de 0,10%) a 0,4% (ou cerca de 0,4%) em peso por volume, da composição de enxaguatório bucal.
Sistema solvente [0031] Em certas modalidades, as composições de enxaguatório bucal da presente invenção incluem, também, um sistema solvente compreendendo pelo menos um solvente à base de poliol e pelo menos um álcool de açúcar.
Solvente à base de poliol [0032] Os solventes à base de poliol ou de álcool poli-hídrico adequados para uso no sistema solvente da presente invenção incluem alcanos poli-hídricos (como propileno glicol, glicerina, butileno glicol, hexileno glicol, 1,3-propanodiol); ésteres de alcano poli-hídrico (dipropileno glicol, etóxi diglicol); polialceno glicóis (como polietileno glicol, polipropileno glicol) e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o solvente à base de poliol pode estar presente em uma quantidade de
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1,0% (ou cerca de 1,0%) a 30,0% (ou cerca de 30,0%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 5,0% (ou cerca de 5,0%) a 15,0% (ou cerca de 15,0%) em peso por volume da composição.
Solvente à base de álcool de açúcar [0033] Os um ou mais solventes à base de álcool de açúcar podem ser selecionados a partir daqueles compostos multi-hidróxifuncionais que são convencionalmente usados em produtos para uso oral e ingeríveis. Em certas modalidades, os um ou mais alcoóis de açúcar precisam ser não metabolizáveis e não fermentáveis alcoóis de açúcar. Em modalidades específicas, os alcoóis de açúcar incluem, mas não se limitam a xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, inositol, alitol, altritol, dulcitol, galactitol, glucitol, hexitol, iditol, pentitol, ribitol, eritritol e misturas dos mesmos. Opcionalmente, o álcool de açúcar é selecionado do grupo consistindo em sorbitol e xilitol, ou misturas dos mesmos. Opcionalmente, o álcool de açúcar é sorbitol.
[0034] Em certas modalidades, a quantidade total de um ou mais alcoóis de açúcar que são adicionados para efetivamente auxiliar na dispersão ou dissolução dos ingredientes ativos não deve exceder 17% (ou cerca de 17%), em peso por volume, da composição. Opcionalmente, a quantidade de álcool de açúcar não deve exceder 10% (ou cerca de 10%), em peso por volume, do total da composição. O álcool de açúcar pode estar presente em uma quantidade de 1,0% (ou cerca de 1,0%) a 17,0% (ou cerca de 17,0%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 5,0% (ou cerca de 5,0%) a 15,0% (ou cerca de 15,0%) em peso por volume da composição.
[0035] Em certas modalidades, a quantidade total do sistema solvente que é adicionada para efetivamente auxiliar na dissolução ou dispersão dos ingredientes ativos não deve exceder 47% (ou cerca de 47%), em peso por volume, da composição. Opcionalmente, a quantidade do sistema solvente não deve exceder 20% (ou cerca de 20%),
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11/43 em peso por volume, da composição. O sistema solvente pode estar em uma quantidade de 2% (ou cerca de 2%) a 47% (ou cerca de 47%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 10% (ou cerca de 10%) a 20% (ou cerca de 20%) em peso por volume, da composição.
[0036] Em certas modalidades, a razão entre o álcool de açúcar e o solvente à base de poliol, na composição, precisa ser de 10:1 (ou cerca de 10:10) a 1:10 (ou cerca de 1:10), opcionalmente de 5:1 (ou cerca de 5:1) a 1:5 (ou cerca de 1:5), opcionalmente 1:1 (ou cerca de 1:1), em peso.
Tensoativo à base de sulfato de alquila [0037] As composições de enxaguatório bucal da presente invenção também contêm pelo menos um tensoativo à base de sulfato de alquila. Em certas modalidades, os tensoativos à base de sulfato de alquila adequados incluem, mas não se limitam a, alcoóis com comprimento de cadeia carbônica em números pares, de C8 a C18 sulfatados, opcionalmente de C10 a C16 sulfatados, neutralizados com um sal básico adequado, como carbonato de sódio ou hidróxido de sódio e misturas dos mesmos, de modo que o tensoativo à base de sulfato de alquila tenha um comprimento de cadeia em números pares, de C8 a C18, opcionalmente C10 a C16. Em certas modalidades, o sulfato de alquila é selecionado do grupo consistindo em lauril sulfato de sódio, hexadecil sulfato de sódio e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, são usadas misturas disponíveis comercialmente de sulfatos de alquila. Uma típica divisão em porcentagens de sulfatos de alquila por comprimento da cadeia de alquila do lauril sulfato de sódio (SLS) disponível comercialmente é conforme exposto a seguir:
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Comprimento da cadeia de al- quila | Porcentagem de componente no SLS |
C12 | > 60% |
C14 | 20% - 35% |
C16 | < 10% |
C10 | < 1% |
C18 | < 1% |
[0038] As misturas adequadas comercialmente disponíveis incluem Stepanol WA-100 NF USP, (Stepan, Northfield, IL, EUA), Texapon K12 G PH, (Texapon, Cognis, Alemanha) e misturas dos mesmos.
[0039] Em certas modalidades, a quantidade do tensoativo à base de sulfato de alquila adicionada à composição pode ser de 0,05% (ou cerca de 0,05%) a 2,0% (ou cerca de 2,0%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 0,1% (ou cerca de 0,1%) a 0,5% (ou cerca de 0,5%) em peso por volume, da composição.
[0040] Os tensoativos adicionais podem ser adicionados com o tensoativo à base de sulfato de alquila para auxiliar na solubilização dos óleos essenciais, desde que esses tensoativos não afetem a biodisponibilidade dos óleos essenciais. Os exemplos adequados incluem tensoativos aniônicos, tensoativos não iônicos e tensoativos anfotéricos adicionais, bem como misturas dos mesmos. Entretanto, em certas modalidades, a concentração total de tensoativo (incluindo o tensoativo à base de sulfato de alquila por si só ou em combinação com outros tensoativos) nos enxaguatórios bucais da presente invenção não deve exceder ou precisa ser menor que 2% (ou cerca de 2%), opcionalmente, a concentração total de tensoativo não deve exceder ou precisa ser menor que 1,5% (ou cerca de 1,5%), opcionalmente, a concentração total de tensoativo não deve exceder ou precisa ser menor que 1,0% (ou cerca de 1,0%), opcionalmente, a concentração total
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13/43 de tensoativo não deve exceder ou precisa ser menor que 0,5% (ou cerca de 0,5%), em peso da composição.
[0041] Os tensoativos aniônicos úteis à presente invenção incluem, mas não se limitam a, tensoativos do tipo sarcosina ou sarcosinatos, tauratos como metil cocoil taurato de sódio, lauril sulfoacetato de sódio, lauroil isetionato de sódio, lauret carboxilato de sódio, dodecil benzenossulfonato de sódio e misturas dos mesmos. Muitos tensoativos aniônicos adequados são apresentados na patente US n° 3.959.458 de Agricola, et al., aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade.
[0042] Os tensoativos não iônicos que que podem ser usados nas composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, compostos produzidos pela condensação de grupos óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico que pode ser de natureza alifática ou alquil-aromática. Os exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem, mas não se limitam a, alquil poliglicosídeos, óleos de mamona hidrogenados etoxilados disponíveis comercialmente, por exemplo sob o nome comercial CRODURET (Croda Inc., Edison, NJ, EUA) e/ou etoxilatos de álcool graxo, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos derivados da condensação de óxido de etileno com o produto de reação de óxido de propileno e etilenodiamina, condensados de óxido de etileno de alcoóis alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxidos de fosfina terciária de cadeia longa, sulfóxidos de dialquila de cadeia longa e misturas dos mesmos.
[0043] Os tensoativos anfotéricos úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam a, derivados de aminas alifáticas secundárias e terciárias, em que o radical alifático pode ser uma cadeia linear ou ramificada, e em que um dos substituintes alifáticos contém de cerca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono, e um contém um grupo
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14/43 aniônico solubilizante para água, por exemplo carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Os exemplos de tensoativos anfotéricos adequados incluem, mas não se limitam a diproprionatos de alquilimino, alquilanfoglicinatos (mono- ou di-), alquilanfoproprionatos (monoou di-), alquilanfoacetatos (mono ou di), ácidos N-alquil βaminopropriônicos, carboxilatos de alquilpoliamino, imidazolinas fosforiladas, alquil betaínas, alquilamido betaínas, alquilamido propil betaínas, alquil sultaínas, alquilamido sultaínas e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o tensoativo anfotérico é selecionado do grupo consistindo em alquilamidopropil betaínas, anfoacetatos como lauroanfoacetato de sódio e misturas dos mesmos. Também podem ser usadas as misturas de quaisquer dos tensoativos acima mencionados. Uma discussão mais detalhada sobre tensoativos aniônicos, não iônicos e anfotéricos pode ser encontrada nas patentes US n° 7.087.650 de Lennon, 7.084.104 de Martin et al., 5.190.747 de Sekiguchi et al., e 4.051.234 de Gieske, et al., cada uma das quais está aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade.
[0044] Em certas modalidades, o tensoativo adicional a ser adicionado nos enxaguatórios bucais da presente invenção com o tensoativo à base de sulfato de alquila é selecionado do grupo consistindo em tauratos. Opcionalmente, o tensoativo adicional é selecionado do grupo consistindo em metil lauril taurato de sódio, metil oleoil taurato de sódio, metil cocoil taurato de sódio e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o tensoativo adicional é metil cocoil taurato de sódio. [0045] Em certas modalidades, a razão entre o sistema solvente e a quantidade total de tensoativo na composição precisa ser de 360:1 (ou cerca de 360:1) a 10:1 (ou cerca de 10:1), opcionalmente de 100:1 (ou cerca de 100:1) a 20:1 (ou cerca de 20:1), em peso.
[0046] Em modalidades adicionais, a razão entre a fase oleosa, o sistema solvente e a quantidade total de tensoativo (ou a concentração
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15/43 total de tensoativo incluindo o tensoativo à base de sulfato de alquila), em peso, é de 1:200:1,5 (ou cerca de 1:200:1,5) ou, opcionalmente, 1:60:1,5 (ou cerca de 1:60:1,5), em peso.
Fase aquosa [0047] Uma fase aquosa compreendendo água é adicionada à fase oleosa das presentes composições, para formar dispersões, microemulsões ou emulsões de óleo em água ou água em óleo.
[0048] Em certas modalidades, a fase aquosa compreende de cerca de 60% a cerca de 95% ou, opcionalmente, de cerca de 75% a cerca de 93%, em peso da composição.
[0049] Alternativamente, as composições de enxaguatório bucal da presente invenção podem ser formuladas sob a forma de um pó seco, uma goma para mascar, um semissólido, um sólido ou um concentrado líquido. Nessas modalidades, por exemplo, a água é adicionada até q.s., conforme necessário no caso de formulações concentradas líquidas ou em pó, ou a água pode ser removida usando-se procedimentos convencionais de evaporação conhecidos na técnica, para produzir uma composição sob a forma de um pó seco. As formas evaporadas ou secas por congelamento são vantajosas para armazenamento e transporte.
Tamano da micela [0050] As composições de enxaguatório bucal da presente invenção compreendem agregados coloidais de moléculas anfipáticas denominadas micelas. Em certas modalidades, as micelas da presente invenção têm um tamanho de agregado menor que 200 nm (ou cerca de 200 nm), opcionalmente 100 nm (ou cerca de 100 nm), opcionalmente 50 nm (ou cerca de 50 nm) ou, opcionalmente, 10 nm (ou cerca de 10).
Ingredientes opcionais
Particulados insolúveis
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16/43 [0051] Em certas modalidades, as composições para tratamento bucal da presente invenção compreendem, opcionalmente, uma quantidade segura e eficaz de um particulado insolúvel em água. O particulado insolúvel em água pode consistir em uma partícula abrasiva (como um abrasivo odontologicamente aceitável) ou um particulado não abrasivo.
[0052] Em certas modalidades, abrasivos odontologicamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais de cálcio insolúveis em água, como carbonato de cálcio, bem como vários fosfatos de cálcio, alumina, sílica, resinas sintéticas e misturas dos mesmos. Os abrasivos odontologicamente aceitáveis adequados podem geralmente ser definidos como aqueles que têm um valor de abrasão para dentina radioativa (RDA) de cerca de 30 a cerca de 250, nas concentrações usadas nas composições da presente invenção. Em certas modalidades, os abrasivos são abrasivos à base de sílica não cristalina hidratada, particularmente sob a forma de géis de sílica precipitada ou sílica moída disponíveis comercialmente, por exemplo, sob os nomes comerciais ZEODENT (J. M. Huber Corporation, Edison, NJ, EUA), e SYLODENT (W.R. Grace & Co., New York, NY, EUA), respectivamente. Em certas modaidades, as composições de acordo com a presente invenção compreendem de cerca de 1% a cerca de 20% ou, opcionalmente, de cerca de 5% a cerca de 10%, em peso do abrasivo.
[0053] Alternativamente, o particulado insolúvel é um particulado não abrasivo que é visível a olho nu e estável nas composições da presente invenção.
[0054] O particulado não abrasivo pode ser de qualquer tamanho, formato ou cor, de acordo com a característica desejada para o produto. Os particulados não abrasivos terão tipicamente o formato de uma pequena esfera redonda ou substancialmente redonda, porém configurações em formato de plaqueta ou bastão também são contempladas
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17/43 na presente invenção. De modo geral, um particulado não abrasivo tem um diâmetro médio de cerca de 50 pm a cerca de 5.000 pm, opcionalmente de cerca de 100 pm a cerca de 3.000 pm ou, opcionalmente, de cerca de 300 pm a cerca de 1.000 pm. Os termos estável e/ou estabilidade, significam que os particulados abrasivos ou não arasivos não sofrem desintegração, aglomeração ou separação sob condições normais de armazenamento. Em certas modalidades, os termos estável e/ou estabilidade significam, ainda, que as composições da presente invenção não contêm quaisquer sinais visíveis minimamente visíveis (a olho nu) de sedimentação dos particulados insolúveis após 8 semanas, opcionalmente 26 semanas e, opcionalmente, 52 semanas à temperatura ambiente.
[0055] Os particulados não abrasivos da presente invenção são, tipicamente, incorporados às presentes composições em teores de cerca de 0,01% a cerca de 25%, opcionalmente de cerca de 0,01% a cerca de 5% ou, opcionalmente, de cerca de 0,05% a cerca de 3%, em peso da composição.
[0056] O particulado não abrasivo da presente invenção compreenderá, tipicamente, um material estrutural e/ou, opcionalmente, um material circundado.
[0057] O material estrutural proporciona uma certa resistência aos particulados não abrasivos, de modo que os mesmos retenham sua estrutura distintamente detectável nas composições da presente invenção, sob condições normais de armazenamento. Em uma modalidade, o material estrutural pode, adicionalmente, ser quebrado e desintegrado com pouquíssimo cisalhamento sobre os dentes, a língua ou a mucosa bucal, durante o uso.
[0058] Os particulados não abrasivos podem ser sólidos ou líquidos, preenchidos ou não preenchidos, desde que sejam estáveis nas composições da presente invenção. O material estrutural usado para
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18/43 produzir os particulados não abrasivos varia dependendo da compatibilidade com outros componentes, bem como o material a ser circundado pelos particulados não abrasivos, se houver. Exemplos de materiais para a produção dos particulados não abrasivos da presente invenção incluem: derivados de polissacarídeo e sacarídeo como celulose cristalina, acetato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato ftalato de celulose, nitrato de celulose, etil celulose, hidróxi propil celulose, hidróxi propil metil celulose, ftalato de hidróxi propil metil celulose, metil celulose, carbóxi metil celulose sódica, goma acácia (goma arábica, ágar, agarose, maltodextrina, alginato de sódio, alginato de cálcio, dextrina, amido, galactose, glucosamina, ciclodextrina, quitina, amilose, amilopectina, glicogênio, laminarano, liquenano, curdlano, inulina, levano, pectina, manano, xilano, ácido algínico, ácido arábico, glucomanano, agarose, agaropectina, profirano, carragenina, fucoidano, glicosamino glicano, ácido hialurônico, condroitina, peptidoglicano, lipopolissacarídeo, goma guar, amido e derivados de amido; oligossacarídeos como sacarose, lactose, maltose, ácido urônico, ácido murâmico, celobiose, isomaltose, planteose, melezitose, gencianose, maltotriose, estaquiose, glicosídeo e poliglicosídeo; monossacarídeos como glicose, frutose e manose; polímeros sintéticos como polímeros e copolímeros acrílicos, inclusive poliacrilamida, poli(cianoacrilato de alquila) e poli(acetato de etileno-vinila), e polímero de carbóxi vinila, poliamida, poli(metil vinil anidrido de éter-maleico), poli(adipil-L-lisina), policarbonato, politereftalamida, ftalato acetato de polivinila, poli(tereftaloilL-lisine), poliaril sulfona, poli(metil metacrilato), poli(s-caprolactona), polivinil pirrolidona, polidimetil siloxano, polióxi etileno, poliéster, ácido poliglicólico, ácido polilático, ácido poliglutâmico, polilisina, poliestireno, poli(estireno-acrilonitrila), poli-imida e álcool poli(vinílico); e outros materiais como gordura, ácido graxo, álcool graxo, sólidos de leite, melado, gelatina, glúten, albumina, goma laca, caseinato, cera de abePetição 870170068804, de 15/09/2017, pág. 27/59
19/43 lhas, cera de carnaúba, cera de espermacete, sebo hidrogenado, monopalmitato de glicerol, dipalmitato de glicerol, óleo de mamona hidrogenado, monoestearato de glicerol, diestearato de glicerol, tristearato de glicerol, álcool 12-hidróxi estearílico, proteína e derivados de proteína; e misturas dos mesmos. Os componentes da presente invenção podem ser descritos em outras seções como componentes úteis para a presente composição. Em certas modalidades, os componentes conforme descritos nesta seção formam a estrutura dos particulados não abrasivos, de modo que não sejam substancialmente dissolvidos ou dispersos dos particulados e para dentro das composições da presente invenção sob condições normais de armazenamento.
[0059] Em outras modalidades, o materal estrutural da presente nvenção compreende componentes selecionados do grupo consistindo em polissacarídeos e seus derivados, sacarídeos e seus derivados, oligossacarídeos, monossacarídeos e misturas dos mesmos ou, opcionalmente, compreende componentes com vários graus de solubilidade em água. Em algumas modalidades, o material estrutural compreende lactose, celulose e hidróxi propil metil celulose.
[0060] Os particulados não abrasivos adequados incluem, também, partículas de organogel conforme descrito com detalhes na patente US n°6.797.683, aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade. Os particulados não abrasivos que são partículas de organogel tipicamente compreendem um material estrutural selecionado a partir de ceras (por exemplo cera de abelha, parafina, cera insolúvel em água, cera à base de carbono, cera de silicone, cera microcristalina, etc.), triglicerídeos, triglicerídeos ácidos, polímeros, polímeros e copolímeros de (met)acrilato de fluoroalquila, polímeros de acrilato, copolímeros de etileno/acrilato, polietileno, polímeros e copolímeros de polipropileno, ácidos graxos, alcoóis graxos, ésteres de ácido graxo, éteres de ácido graxo, amidas de ácido graxo, alcoóis poli-hídricos de
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20/43 alquileno, amida de ácido graxo de uma alcanolamina, monoestearato de glicerila, açúcares (substituídos com arila), dibenzil sorbitol (ou manitol, rabitol, etc.), condensados e pré-condensados de alcoóis monohídricos inferiores, alcoóis tri-hidroicos, poliglicóis inferiores, policondensados de propileno/etileno e similares. Opcionalmente, o material estrutural para os particulados não abrasivos que são partículas de organogel incluem cera de abelhas, cera de carnaúba, homopolímeros de etileno de baixo peso molecular (por exemplo, materiais de polietileno como Polywax 500, Polywax 1000 ou Polywax 2000, disponíveis junto à Baker Petrolite Corp.), ou cera de parafina.
[0061] Os particulados não abrasivos da presente invenção podem circundar, conter ou ser preenchidos com um material circundado Esse material circundado pode ser solúvel em água ou insolúvel em água. Os mteriais circundados adequados incluem agentes de benefício conforme descrito na presente invenção, como: ativos para tratamento bucal, vitaminas, pigmentos, corantes, agentes antimicrobianos, agentes quelantes, clareadores ópticos, flavorizantes, perfumes, umectantes, minerais e misturas dos mesmos. Os materiais circundados da presente invenção são substancialmente retidos no interior dos particulados não abrasivos, e não são substancialmente dissolvidos dos particulados e para dentro das composições da presente invenção, sob condições normais de armazenamento.
[0062] Os particulados não abrasivos da presente invenção disponíveis comercialmente e particularmente úteis são aqueles com os nomes comerciais Unisphere e Unicerin, disponíveis junto à Induchem AG (Suíça), e Confetti Dermal Essentials disponível junto à UnitedGuardian Inc. (NY, EUA). As partículas de Unisphere e Unicerin são feitas de celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, lactose, vitaminas, pigmentos e proteínas. Durante o uso, as partículas de Unisphere e Unicerin podem ser desintegradas com pouquíssimo cisalhaPetição 870170068804, de 15/09/2017, pág. 29/59
21/43 mento e com praticamente nenhuma resistência, dispersando-se prontamente nas composições da presente invenção.
[0063] Os particulados não abrasivos adequados para incorporação às presentes composições são descritos com detalhes na patente US n° 6.797.683 (partículas de organogel), patente US n° 6.045.813 (microcontas rompíveis), publicação de patente US n° 2004/0047822 A1 (cápsulas visíveis), e patente US n° 6.106.815 (substâncias oleosas encapsuladas ou particuladas), estando cada um desses documentos de patente aqui incorporado a título de referência, em sua totalidade.
[0064] Em certas modalidades, as partículas abrasivas e/ou não abrasivas têm uma densidade diferente ou, opcionalmente, substancialmente diferente daquela do carreador no qual essas partículas são formuladas.
Sabores ou flavorizantes [0065] Em certas modalidades, sabores ou flavorizantes também podem ser adicionados para adicionalmente modificar ou magnificar o sabor do enxaguatório bucal, ou reduzir ou mascarar a forte ardência ou queimação dos ingredientes como timol. Os sabores adequados que podem ser incorporados incluem, mas não se limitam a, óleo de anis, anetol, álcool benzílico, óleo de menta, óleos de cítricos, vanilina e similares. Nessas modalidades, a quantidade de óleo flavorizante adicionada à composição pode ser de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 1,0% (ou cerca de 1,0%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 0,1% (ou cerca de 0,10%) a 0,30% (ou cerca de 0,30%) em peso por volume da composição.
[0066] Os sabores ou flavorizantes específicos e outros ingredientes otimizadores de sabor empregados irão variar dependendo do sabor e da sensação específicos desejados. Os versados na técnica poPetição 870170068804, de 15/09/2017, pág. 30/59
22/43 dem selecionar e customizar esses tipos de ingredientes para obter os resultados desejados.
Tampões [0067] Em certas modalidades, componentes convencionais adicionais podem ser adicionados, como em enxaguatórios bucais da técnica anterior. Embora alguns enxaguatórios bucais contendo álcool tenham um pH de cerca de 7,0, a redução do teor alcoólico pode requerer a adição de conservantes ácidos, como ácido sórbico ou ácido benzoico, os quais reduzem os níveis do pH. Os sistemas de tampão são, então, necessários para controlar o pH da composição em níveis ótimos. Isso é geralmente realizado por meio da adição de um ácido fraco e seu sal, ou de uma base fraca e seu sal. Em algumas modalidades, descobriu-se que os sistemas úteis são benzoato de sódio e ácido benzoico em quantidades de 0,01% (ou cerca de 0,01%) a 1,0% (ou cerca de 1,0%) em peso por volume da composição, citrato de sódio e ácido cítrico em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 1,0% (ou cerca de 1,0%) em peso por volume da composição, e ácido fosfórico e fosfato de sódio/potássio em quantidades de 0,01% (ou cerca de 0,01%) a 1,0% (ou cerca de 1,0%), em peso da composição. Em certas modalidades, os tampões são incorporados em quantidades que mantêm o pH em níveis de 3,0 (ou cerca de 3,0) a 8,0 (ou cerca de 8,0), opcionalmente de 3,5 (ou cerca de 3,5) a 6,5 (ou cerca de 6,5), opcionalmente de 3,5 (ou cerca de 3,5) a 5,0 (ou cerca de 5,0). Sem se ater à teoria, acredita-se que esses níveis de pH proporcionem aos óleos essenciais um ambiente que também maximiza sua atividade antimicrobiana e promove a estabilidade.
Compostos liberadores de fluoreto [0068] Em certas modalidades, os compostos fornecedores de fluoreto podem estar presentes nas composições de enxaguatório bucal da presente invenção. Esses compostos podem ser ligeiramente solúPetição 870170068804, de 15/09/2017, pág. 31/59
23/43 veis em água ou podem ser totalmente solúveis em água, e são caracterizados por sua capacidade para liberar, em água, íons de fluoreto ou íons contendo fluoreto. Os típicos compostos fornecedores de fluoreto são sais de fluoreto inorgânicos como sais solúveis de metal alcalino metal alcalinoterroso e metal pesado, por exemplo fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amônio, fluoreto cúprico, fluoreto de zinco, fluoreto estânico, fluoreto estanoso, fluoreto de bário, hexafluorossilicato de sódio, hexafluorossilicato de amônio, fluorozirconato de sódio, monofluorofosfato de sódio, mono- e difluorofosfato de alumínio e pirofosfato de sódio e cálcio fluorado. Os fluoretos de amina, como N'-octadecil trimetileno diamina-N,N,N'- tris(2-etanol)diidrofluoreto e 9-octadecenil amina-hidrofluoreto) podem, também, ser usados.
[0069] Em certas modalidades, o composto fornecedor de fluoreto está, geralmente, presente em uma quantidade suficiente para liberar até 0,15% (ou cerca de 0,15%), opcionalmente de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,1% (ou cerca de 0,1%), opcionalmente de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,05% (ou cerca de 0,05%) de fluoreto, em peso da composição.
Sais de zinco [0070] Em certas modalidades, os sais de zinco como cloreto de zinco, acetato de zinco ou citrato de zinco podem ser adicionados como um adstringente para uma sensação de limpeza antisséptica, como um intensificador da proteção ao hálito, ou como um agente anticálculo em uma quantidade de 0,0025% (ou cerca de 0,0025%) a 0,1% (ou cerca de 0,1%), em peso por volume, da composição. Agentes redutores de sensibilidade [0071] Em certas modalidades, os agentes redutores de sensibilidade, especificamente sais de potássio de nitrato e oxalato em uma quantidade de 0,1% (ou cerca de 0,1%) a 5,0% (ou cerca de 5,0%),
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24/43 em peso por volume, da composição podem estar incorporados na presente invenção. Outros compostos liberadores de potássio também podem ser usados (por exemplo, KCl). Altas concentrações de fosfatos de cálcio podem, também, proporcionar algum alívio adicional da sensibilidade. Acredita-se que esses agentes funcionem ou formando um depósito mineral oclusivo na superfície dental ou através do fornecimento de potássio aos nervos no interior dos dentes, de modo a despolarizar os ditos nervos. Uma discussão mais detalhada sobre compostos redutores da sensibilidade adequados pode ser encontrada em US 20060013778, de Hodosh, e na patente US 6.416.745, de Markowitz et al., estando ambas aqui incorporados, a título de referência, em sua totalidade.
Agentes anticálculo [0072] Em certas modalidades, os compostos com benefícios anticálculo (por exemplo, polifosfatos, fosfonatos, vários carboxilatos, ácido poliaspártico, fosfato de inositol etc.) podem ser incorporados à presente invenção. Também são úteis, como agente anticálculo, os policarboxilatos poliméricos aniônicos. Esses materiais são bem conhecidos na técnica, sendo empregados sob a forma de seus ácidos livres, ou sais de metal alcalino (por exemplo, potássio e, de preferência, sódio) ou de amônio solúveis em água, parcialmente ou, de preferência, totalmente neutralizados. São prefereinciais os copolímeros de anidrido ou ácido maleico de 1:4 a 4:1, em peso, com outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado, de preferência vinil éter de metila (metóxi etileno) com um peso molecular (PM) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Esse copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez AN 139 (PM 500.000), AN 119 (PM 250.000) e, de preferência, S-97 de grau farmacêutico (PM 70.000), junto à GAF Chemicals Corporation.
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Ingredientes adicionais [0073] Embora as composições de enxaguatório bucal da presente invenção possam ser formuladas de modo a serem substancialmente límpidas e/ou incolores a olho nu, corantes alimentares aceitavelmente aprovados são, de preferência, usados para conferir uma cor agradável às composições da invenção. Estes podem ser selecionados de, mas não se limitando a, uma longa lista de corantes alimentares aceitáveis. Os corantes adequados para esse propósito incluem amarelo FD&C n°5, amarelo FD&C n° 10, azul FD&C n° 1 e ver de FD&C n°3. Estes são adicionados em quantidades convencionais, tipicamente em quantidades individuais de 0,00001% (ou cerca de 0,00001%) a 0,0008% (ou cerca de 0,0008%), opcionalmente de 0,00035% (ou cerca de 0,00035%) a 0,0005% (ou cerca de 0,0005%), em peso por volume, da composição.
[0074] Outros ingredientes convencionais podem ser usados nas composições de enxaguatório bucal da presente invenção, inclusive aqueles conhecidos e usados na técnica. Os exemplos desses ingredientes incluem espessantes, agentes de suspensão e amaciantes. Os espessantes e agentes de suspensão úteis nas composições da presente invenção podem ser encontrados na patente US n° 5.328.682, de Pullen et al., aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade. Em certas modalidades, estes são incorporados em quantidades de 0,1% (cerca de 0,1%) a 0,6% (ou cerca de 0,6%), opcionalmente de 0,5% (ou cerca de 0,5%), em peso por volume, da composição.
[0075] Uma descrição mais detalhada dos ingredientes ativos e/ou inativos para tratamento bucal úteis, e outros exemplos dos mesmos, podem ser encontrados nas patentes US n° 6.682.722 de Majeti et al. e 6.121.315 de Nair et al., cada uma das quais está aqui incorporada, a título de referência, em sua totalidade.
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26/43 [0076] Em certas modalidades, as composições da presente invenção são isentas de, ou essencialmente isentas de, compostos que afetam a biodisponibilidade. Para uso na presente invenção, o termo composto que afeta a biodisponibilidade refere-se a compostos que afetam negativamente a biodisponibilidade de quaisquer óleos essenciais incorporados, como mediante a ligação dos óleos essenciais ou, de outro modo, a inativação dos óleos essenciais. O termo essencialmente isento, tal como usado em relação a compostos que afetam a biodisponibilidade, é definido como formulações tendo menos que 5% (ou cerca de 5%), opcionalmente 3% (ou cerca de 3%), opcionalmente 1% (ou cerca de 1%), opcionalmente 0,1 ou, opcionalmente, 0,01% (ou cerca de 0,01%), em peso (peso por volume) do total da composição, de um composto que afeta a biodisponibilidade. Em certas modalidades, o composto que afeta a biodisponibilidade pode incluir, mas não se limita a, copolímeros de bloco de óxido de polietileno/óxido de polipropileno, como poloxâmeros, ciclodextrinas, polissorbatos como Tweens e misturas dos mesmos.
Métodos para a prática da presente invenção [0077] A invenção ilustrativamente aqui apresentada pode ser praticada na ausência de qualquer componente, ingrediente ou etapa que não esteja especificamente apresentado neste documento.
[0078] Em certas modalidades, as composições da presente invenção são aplicadas aos dentes e/ou às superfícies moles da cavidade bucal durante pelo menos duas aplicações consecutivas, opcionalmente pelo menos (ou mais que) 3 (ou cerca de 3) ou, opcionalmente, pelo menos (ou mais que) 5 (ou cerca de 5) aplicações consecutivas. [0079] Quando aplicada aos dentes e/ou a superfícies moles da cavidade bucal, em certas modalidades, a composição é deixada permanecer em contato com os dentes e/ou as superfícies moles da cavidade bucal durante pelo menos (ou mais que) 10 (ou cerca de 10) sePetição 870170068804, de 15/09/2017, pág. 35/59
27/43 gundos, opcionalmente 20 (ou cerca de 20) segundos, opcionalmente 30 (ou cerca de 30) segundos, opcionalmente 50 (ou cerca de 50) segundos ou, opcionalmente, 60 (ou cerca de 60) segundos.
[0080] Várias modalidades da invenção foram apresentadas acima. Cada modalidade é fornecida a fim de explicação da invenção, e não limitação da invenção. De fato, ficará evidente aos versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem desviar-se do escopo ou espírito da invenção. Por exemplo, as características ilustradas ou descritas como parte de uma modalidade podem ser usadas em outra modalidade para produzir uma modalidade adicional. Portanto, tenciona-se que a presente invenção cubra tais modificações e variações incluindo-as dentro do escopo das reivindicações em anexo e seus equivalentes.
Exemplos [0081] Os exemplos a seguir são apenas ilustrativos, e não devem ser interpretados como limitadores, de qualquer maneira, da invenção. Os versados na técnica compreenderão que são possíveis variações que estão dentro do espírito e do escopo das reivindicações em anexo.
Exemplo 1: solubilização de óleos essenciais com ciclodextrinas (exemplo comparativo) [0082] Quatro formulações foram preparadas e testadas quanto à análise do extermínio de biofilme de espécies mistas, usando-se um modelo de fluxo celular. Um biofilme salivar de 48 horas foi cultivado em uma placa com pinos de poliestireno (96 pinos, N=8 por grupo de teste). Os pinos foram subsequentemente tratados durante trinta segundos com cada uma das quatro formulação, bem como com os controles positivo e negativos. Os tratamentos ocorreram duas vezes ao dia para um total de cinco tratamentos. O controle positivo foi um enPetição 870170068804, de 15/09/2017, pág. 36/59
28/43 xaguatório bucal à base de óleo essencial, disponível comercialmente. O controle negativo foi água estéril.
[0083] Após o tratamento, as bactérias viáveis restantes sobre o substrato foram removidas por sonicação usando-se um processador ultrassônico Misonix XL-2000 Ultrasonic (Qsonica, LLC, Newtown, CT, EUA). Usando-se um kit de detecção rápida Celsis Rapid Detection RapiScreen (Celsis International PLC, Chicago, EUA), as bactérias foram lisadas com Celsis Luminex e, então, o trifosfato de adenosina (ATP) liberado pelas bactérias lisadas foi medido usando-se o marcador de bioluminescência Celsis LuminATE. Os dados foram registrados em log RLU (unidades relativas de luz), em que uma diminuição das log URLs indica menos bactérias viáveis restantes sobre o substrato, e em unidades de fator M, em que o fator M é a diferença entre os valores de log RLU para o composto testado e para o controle negativo.
[0084] As quatro formulações, bem como os resultados dos testes de extermínio do biofilme de espécies mistas, são mostrados na tabela
1. As formulações finais foram ajustadas para pH 4,2 com NaOH a 0,1 M ou HCl a 0,1 M, se necessário.
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Tabela 1
Ingredientes | Formu | ações | ||||
1A (% p/p) | 1B (% p/p) | 1C (% p/p) | 1D (% p/p) | controle positivo (% peso/peso) | Controle negativo (% peso/peso) | |
Água purificada USP | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | 100 |
hidróxi propil ciclodextrina | 2,00 | 2,00 | 0,00 | 2,00 | -- | -- |
Poloxâmero 407 | -- | -- | -- | -- | 0,25 | -- |
Timol | 0,06 | 0,06 | -- | -- | 0,0636 | -- |
mentol | 0,04 | 0,04 | -- | -- | 0,0420 | -- |
Eucaliptol | 0,09 | 0,09 | -- | -- | 0,0922 | -- |
Salicilato de metila | 0,06 | 0,06 | -- | -- | 0,060 | -- |
Glicerina | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | -- | -- |
Sorbitol (solução a 70%) | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 20,0 | -- |
Ácido benzoico | -- | -- | -- | -- | 0,12 | -- |
Ácido cítrico | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | -- | -- |
NaOH | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | -- | -- |
Etanol - 100% puro | -- | 20,00 | 20,00 | -- | 21,6 (v/v) | -- |
Flavorizante | -- | -- | -- | -- | 0,085 | -- |
Adoçante | -- | -- | -- | -- | 0,117 | -- |
Cor | -- | -- | -- | -- | 0,0005 | -- |
TOTAL | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | -- |
log RLU | 7,50 | 8,00 | 8,09 | 7,94 | 5,67 | 7,54 |
fator M | 0,04 | -0,46 | -0,55 | -0,40 | 1,87 | 0 |
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30/43 [0085] Os fatores M para as formulações de 1A a 1D foram menores que 0,1. Esses dados indicam que os óleos essenciais, ainda que solubilizados nas fórmulas à base de ciclodextrina, não são suficientemente biodisponíveis para exterminar espécies bacterianas em um biofilme. O enxaguatório bucal à base de óleo essencial contendo álcool, disponível comercialmente, proporcionou um fator M relativamente alto, igual a 1,87.
Exemplo 2: vários tensoativos [0086] Sete formulações de enxaguatório bucal à base de propileno glicol foram preparadas usando-se vários tensoativos que são aprovados para uso em produtos para tratamento bucal, e testadas usando-se um modelo de biofilme in vitro de espécie única de S. mutans. Um biofilme de S. mutans com 22 horas foi cultivado (N=32) e exposto às formulações, bem como a controles positivos e negativos, durante 30 segundos. Usou-se água estéril como controle negativo. Após o tratamento, o biofilme foi neutralizado e enxaguado. O biofilme foi coletado por sonicação usando-se um processador Misonix XL-2000 Ultrasonic (Qsonica, LLC, Newtown, CT, EUA). Foi usado um kit de detecção rápida Celsis Rapid Detection RapiScreen (Celsis International PLC, Chicago, EUA). As bactérias foram lisadas com Celsis Luminex, e o ATP proveniente das mesmas foi medido usando-se o marcador de bioluminescência Celsis LuminATE. Uma diminuição de log URLs (unidades relativas de luz) indica menos bactérias vivas após o tratamento.
[0087] As sete formulações, bem como os resultados dos testes de extermínio do biofilme de S. mutans, em unidades de log RLU e fator M, são mostrados na tabela 2. As formulações finais foram ajustadas para pH 4,2 com NaOH a 0,1 M ou HCl a 0,1 M, se necessário. Um valor típico de fator M para um enxaguatório bucal à base de óleo essencial contendo álcool, disponível comercialmente, é de cerca de 2,1 (log RLU de 5,8), neste modelo.
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Tabela 2
Ingredientes | Formu | ações | ||||||
2A (% em p/p) | 2B (% em p/p) | 2C (% em p/p) | 2D (% em p/p) | 2E (% em p/p) | 2F (% em p/p) | 2G (% em p/p) | Controle negativo (% em p/p) | |
Propileno glicol | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 100 |
Ácido benzoico | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | — |
Mentol | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | — |
Salicilato de metila | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | — |
Timol | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | — |
Eucaliptol | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | — |
Tween 20 | — | 2,00 | — | — | --- | — | — | — |
Lauril sulfato de sódio | 0,30 | — | 1,00 | — | --- | 0,30 | 0,15 | — |
Cocamido propil betaína | — | — | — | 1,00 | --- | — | — | — |
Sulfato de hexadecila | — | — | — | — | 0,30 | — | 0,15 | — |
Sorbitol (solução a 70%) | — | — | — | — | --- | 10,00 | — | — |
Benzoato de sódio | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | — |
Água purificada USP | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | — |
TOTAL | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | — |
log RLU | 5,63 | 8,02 | 5,30 | 7,73 | 6,50 | 4,52 | 4,22 | 7,90 |
Fator M | 2,27 | -0,2 | 2,60 | 0,17 | 1,40 | 3,38 | 3,68 | 0 |
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32/43 [0088] A tabela 2 mostra faixas de atividade biocida significativamente dependentes da identidade do tensoativo, com sulfatos de alquila e combinações de sulfato de alquila exibindo a atividade mais alta (fator M maior que 2,0). Adicionalmente, observou-se que o sorbitol também aumenta a bioatividade, já que a formulação 2A, de outro modo idêntica porém sem sorbitol, resultou em um fator M de 2,27, enquanto a formulação 2F com sorbitol resultou em um fator M muito maior, de 3,68.
Exemplo 3: otimização de teor de solvente em um enxaguatório bucal com baixo teor de álcool [0089] Para otimizar os teores de solvente (etanol, sorbitol, propileno glicol) para formulações de enxaguatório bucal à base de óleo essencial com baixo teor alcoólico, um design de compósito central foi usado para esses três fatores. Quinze formulações foram preparadas e testadas usando-se o modelo de espécie única de S. mutans descrito no exemplo 2, e o log RLU foi monitorado para avaliar-se a bioatividade. Usou-se água estéril como controle negativo.
[0090] As quinze formulações, bem como os resultados dos testes de extermínio do biofilme de S. mutans, são mostrados nas tabelas 3A e 3B. As formulações finais foram ajustadas para pH 4,2 com NaOH a 0,1 M ou HCl a 0,1 M, se necessário. Um valor típico de fator M para um enxaguatório bucal à base de óleo essencial contendo álcool, disponível comercialmente, é de cerca de 2,1 (log RLU de 5,8), neste modelo.
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Tabela 3A
Ingredientes | Formu | ações | ||||||
3A (% em p/p) | 3B (% em p/p) | 3C (% em p/p) | 3D (% em p/p) | 3E (% em p/p) | 3F (% em p/p) | 3G (% em p/p) | 3H (% em p/p) | |
Propileno glicol | 2,82 | 2,82 | 5,50 | 5,50 | 5,50 | 8,17 | 8,17 | 5,50 |
Cremophor (PEG óleo de mamona) | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
Etanol | 2,02 | 7,97 | 10,00 | 5,00 | 5,00 | 2,03 | 2,02 | 5,00 |
Ácido benzoico | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,0 | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,08 |
Mentol | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 |
Salicilato de metila | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 |
Timol | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 |
Eucaliptol | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 |
Lauril sulfato de sódio | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 |
Sorbitol (solução a 70%) | 15,94 | 4,05 | 10,00 | 10,00 | — | 4,05 | 15,94 | 20,00 |
benzoato de sódio | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 |
Flavorizante | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 |
Sacarina | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 |
Verde FD&C #3 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 |
Água purificada USP | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
TOTAL | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
log RLU | 5,08 | 4,91 | 4,38 | 4,44 | 4,77 | 4,67 | 4,64 | 4,86 |
fator M | 2,82 | 2,99 | 3,52 | 3,46 | 3,13 | 3,23 | 3,26 | 3,04 |
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Tabela 3B
Ingredientes | Formu | ações | ||||||
3I (% em p/p) | 3J (% em p/p) | 3K (% em p/p) | 3L (% em p/p) | 3M (% em p/p) | 3N (% em p/p) | 3O (% em p/p) | Controle negativo (% em p/p) | |
Propileno glicol | 2,82 | 8,18 | 8,18 | 5,50 | 2,82 | 1,00 | 10,00 | 100 |
Cremophor (PEG Castor Oil) | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | -- |
etanol | 2,02 | 7,97 | 7,97 | — | 7,97 | 5,00 | 5,00 | -- |
Ácido benzoico | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,08 | -- |
Mentol | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | -- |
Salicilato de metila | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | -- |
Timol | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | -- |
Eucaliptol | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | -- |
Lauril sulfato de sódio | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | -- |
Sorbitol (solução a 70%) | 4,05 | 4,05 | 15,95 | 10,00 | 15,94 | 10,00 | 10,00 | -- |
benzoato de sódio | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | -- |
Flavorizante | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 | -- |
Sacarina | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | -- |
Verde FD&C #3 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | -- |
Água purificada USP | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | -- |
TOTAL | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | -- |
log RLU | 4,56 | 4,67 | 4,45 | 4,58 | 4,91 | 4,70 | 4,62 | 7,9 |
fator M | 3,34 | 3,29 | 3,45 | 3,32 | 2,99 | 3,2 | 3,28 | 0 |
34/43
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35/43 [0091] Conforme ilustrado nas tabelas 3A e 3B, a um teor de 0,3%, lauril sulfato de sódio e um teor total de fase oleosa de cerca de 0,6% em peso/peso, a concentração de propileno glicol (ou solvente à base de poliol) é ótima entre 4% e 10% em peso/peso, e a de sorbitol (ou solvente à base de álcool de açúcar) é ótima entre 6% e 14% em peso/peso, quando adicionados sob a forma de uma solução de sorbitol a 70%. A concentração de etanol não teve um grande impacto sobre a eficácia nesse sistema.
Exemplo 4: otimização de teores de solvente em um enxaguatório bucal não alcoólico com um projeto de compósito central com dois fatores [0092] Para otimizar os teores de solvente (sorbitol, propileno glicol) para formulações de enxaguatório bucal não alcoólico à base de óleo essencial, um projeto de compósito central foi usado para esses dois fatores. Nove formulações foram preparadas e testadas usandose o modelo de espécie única de S.mutans descrito no exemplo 2, e o log RLU foi monitorado para avaliar-se a bioatividade. Usou-se água estéril como controle negativo.
[0093] As nove formulações, bem como os resultados dos testes de extermínio do biofilme de S. mutans, são mostradas na tabela 4. As formulações finais foram ajustadas para pH 4,2 com NaOH a 0,1 M ou HCl a 0,1 M, se necessário. Um valor típico M para um enxaguatório bucal à base de óleo essencial contendo álcool, disponível comercialmente, é de cerca de 2,1 (log RLU de 5,8), neste modelo.
Petição 870170068804, de 15/09/2017, pág. 44/59
Tabela 4
Ingredientes | Formulações | |||||||||
4A (% em p/p) | 4B (% em p/p) | 4C (% em p/p) | 4D (% em p/p) | 4E (% em p/p) | 4F (% em p/p) | 4G (% em p/p) | 4H (% em p/p) | 4I (% em p/p) | Controle negativo (% em p/p) | |
Propileno glicol | 7,20 | 7,20 | 12,50 | 12,50 | 17,80 | 5,00 | 12,50 | 17,80 | 20,00 | 100 |
Mentol | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | |
Salicilato de metila | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | |
Timol | 0,065 | 0,065 | 0,065 | 0,065 | 0,065 | 0,065 | 0,065 | 0,065 | 0,065 | |
Eucaliptol | 0,093 | 0,093 | 0,093 | 0,093 | 0,093 | 0,093 | 0,093 | 0,093 | 0,093 | |
Flavorizante | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | |
Sorbitol (solução a 70%) | 3,66 | 21,34 | 25,00 | — | 21,34 | 12,50 | 12,50 | 3,66 | 12,50 | |
Lauril sulfato de sódio | 0,35 | 0,35 | 0,35 | 0,35 | 0,35 | 0,35 | 0,35 | 0,35 | 0,35 | |
Água purificada USP | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | |
Ácido benzoico | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | |
benzoato de sódio | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | |
Sacarina | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | |
Sucralose | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | |
Verde FD&C #3 | 0,000 5 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,000 5 | 0,000 5 | |
TOTAL | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | |
log RLU | 5,96 | 5,44 | 5,57 | 5,69 | 5,77 | 5,27 | 5,38 | 5,8 | 5,87 | 7,94 |
fator M | 1,98 | 2,50 | 2,37 | 2,25 | 2,17 | 2,67 | 2,56 | 2,14 | 2,07 | 0 |
36/43
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37/43 [0094] Conforme ilustrado na tabela 4, a um teor de 0,35% em peso/peso de lauril sulfato de sódio, e um teor total de fase oleosa de cerca de 0,36% em peso/peso, a concentração de propileno glicol (ou solvente à base de poliol) é ótima entre 5 e 13% em peso/peso, enquanto a de sorbitol (ou solvente à base de álcool de açúcar) é ótima entre 10 e 25% em peso/peso, quando adicionados sob a forma de uma solução de sorbitol a 70%. Os teores ótimos de solvente podem variar dependendo da concentração de tensoativo e da escolha de sabor.
Exemplo 5: avaliação de outros solventes à base de glicol [0095] Duas formulações foram preparadas e testadas usando-se o modelo de espécie única de S.mutans descrito no exemplo 2, com o log RLU monitorado para avaliar-se a bioatividade. Usou-se água estéril como controle negativo.
[0096] O propósito era comparar formulações não alcoólicas à base de óleo essencial contendo propileno glicol a formulações não alcoólicas à base de óleo essencial contendo outros solventes à base de glicol, como 1,3-propanodiol.
[0097] As formulações, bem como os resultados dos testes de extermínio do biofilme de S. mutans, são mostrados na tabela 5. As formulações finais foram ajustadas para pH 4,2 com NaOH a 0,1 M ou HCl a 0,1 M, se necessário. Um valor típico de fator M para um enxaguatório bucal à base de óleo essencial contendo álcool, disponível comercialmente, é de cerca de 2,1 (log RLU de 5,8), neste modelo.
Tabela 5
Ingredientes | Formulações | ||
5A (% em p/p) | 5B (% em p/p) | Controle negativo (% em p/p) | |
Água purificada USP | q.s. | q.s. | 100 |
Sorbitol (solução a 70%) | 10,00 | 10,00 | -- |
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38/43
Ingredientes | Formulações | ||
5A (% em p/p) | 5B (% em p/p) | Controle negativo (% em p/p) | |
1,3-propanodiol | 7,00 | -- | -- |
Propileno glicol | -- | 7,00 | -- |
Lauril sulfato de sódio | 0,30 | 0,30 | -- |
Sacarina sódica | 0,12 | 0,12 | -- |
Flavorizante | 0,10 | 0,10 | -- |
Ácido benzoico | 0,10 | 0,10 | -- |
Benzoato de sódio | 0,05 | 0,05 | -- |
Eucaliptol | 0,093 | 0,093 | -- |
Timol | 0,065 | 0,065 | -- |
Salicilato de metila | 0,060 | 0,060 | -- |
Mentol | 0,042 | 0,042 | -- |
Verde FD&C #3 | 0,0005 | 0,0005 | -- |
TOTAL | 100,00 | 100,00 | -- |
log RLU | 4,35 | 4,42 | 7,94 |
fator M | 3,59 | 3,52 | 0 |
[0098] Os valores de RLU para ATP obtido de | biofilmes bucais tra- |
tados com a formulação 5A (1,3-propanodiol como solvente à base de poliol) e com a formulação 5B (propileno glicol como o solvente à base de poliol) são muito comparáveis (fatores M iguais a 3,59 e 3,52, respectivamente), indicando que o propileno glicol pode potencialmente ser substituído por outros solventes de poliol (isto é, 1,3-propanodiol) e ainda reter a bioatividade. Um valor típico de fator M para um enxaguatório bucal à base de óleo essencial contendo álcool, disponível comercialmente, é de cerca de 2,1 (log RLU de 5,8), neste modelo. Exemplo 6: efeito do poloxâmero [0099] Quatro formulações foram preparadas e testadas quanto ao extermínio de biofilme de espécies mistas, usando-se o modelo de esPetição 870170068804, de 15/09/2017, pág. 47/59
39/43 pécie única discutido no exemplo 2. O controle negativo foi água estéril.
[00100] As quatro formulações, bem como os resultados dos testes de extermínio do biofilme de espécie única, são mostrados na tabela 6. As formulações finais foram ajustadas para pH 4,2 com NaOH a 0,1 M ou HCl a 0,1 M, se necessário. Um valor típico de fator M para um enxaguatório bucal à base de óleo essencial contendo álcool, disponível comercialmente, é de cerca de 2,1 (log RLU de 5,8), neste modelo.
Tabela 6
Ingredientes | Formulações | ||||
6A (% em p/p) | 6B (% em p/p) | 6C (% em p/p) | 6D (% em p/p) | Controle negativo (% em p/p) | |
Propileno glicol | 7,00 | 7,00 | 7,00 | 7,00 | 100 |
Mentol | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | -- |
Salicilato de metila | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | -- |
Timol | 0,065 | 0,065 | 0,065 | 0,065 | -- |
Eucaliptol | 0,093 | 0,093 | 0,093 | 0,093 | -- |
Flavorizante | 0,100 | 0,100 | 0,100 | 0,100 | -- |
Sorbitol | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | -- |
Lauril sulfato de sódio | 0,35 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | -- |
Poloxâmero 407 | 0,00 | 0,20 | 0,50 | 0,75 | -- |
Água purificada USP | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | -- |
Ácido benzoico | 0,086 | 0,086 | 0,086 | 0,086 | -- |
Benzoato de sódio | 0,077 | 0,077 | 0,077 | 0,077 | -- |
Sacarina | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | -- |
Sucralose | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | -- |
Verde FD&C #3 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | -- |
TOTAL | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | -- |
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40/43
log RLU | 6,25 | 6,60 | 7,20 | 7,52 | 7,94 |
fator M | 1,69 | 1,34 | 0,74 | 0,42 | 0 |
[00101] O log RLU para água foi de 7,94. A tabela mostra que conforme aumentou a quantidade de poloxâmero 407 adicionado à formulação, aumentou o log RLUs (unidades relativas de luz). O aumento de log RLUs indica mais bactérias viáveis restantes sobre o substrato. Portanto, composições isentas de poloxâmero são mais eficazes para biofilme de espécie única. Os fatores M para todas as formulações contendo poloxâmero 407 (formulações de 6B a 6D) foram menores que 1,50.
Exemplo 7: avaliação de glicerina como um solvente à base de glicol [00102] Seis formulações foram preparadas e testadas usando-se o modelo de espécie única de S.mutans descrito no exemplo 2, com o log RLU monitorado para avaliar-se a bioatividade. Usou-se água estéril como controle negativo.
[00103] O propósito era comparar formulações não alcoólicas à base de óleo essencial contendo propileno glicol a formulações não alcoólicas à base de óleo essencial contendo glicerina ou combinações de glicerina/propileno glicol.
[00104] As formulações, bem como os resultados dos testes de extermínio do biofilme de S. mutans, são mostrados na tabela 7. As formulações finais foram ajustadas para pH 4,2 com NaOH a 0,1 M ou HCl a 0,1 M, se necessário. Um valor típico de fator M para um enxaguatório bucal à base de óleo essencial contendo álcool, disponível comercialmente, é de cerca de 2,1 (log RLU de 5,8), neste modelo.
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Tabela 7
Ingredientes | Formulações | ||||||
7A (% em p/p) | 7B (% em p/p) | 7C (% em p/p) | 7D (% em p/p) | 7E (% em p/p) | 7F (% em p/p) | Controle negativo (% em p/p) | |
Propileno glicol | 10.000 | 5.000 | -- | 5.000 | -- | -- | -- |
Glicerina | -- | 5.000 | 10.000 | 10.000 | 20.000 | 5.000 | -- |
Sorbitol | -- | -- | -- | -- | -- | 10.000 | -- |
Ácido benzoico | 0,100 | 0,100 | 0,100 | 0,100 | 0,100 | 0,100 | -- |
mentol | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | 0,042 | -- |
Salicilato de metila | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | 0,060 | -- |
Timol | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,064 | -- |
Eucaliptol | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | 0,092 | -- |
Lauril sulfato de sódio | 0,350 | 0,350 | 0,350 | 0,350 | 0,350 | 0,350 | -- |
Benzoato de sódio | 0,080 | 0,080 | 0,080 | 0,080 | 0,080 | 0,080 | -- |
Água purificada USP | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | 100 |
TOTAL | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | -- |
log RLU | 6,20 | 6,65 | 6,30 | 6,32 | 6,46 | 6,12 | 7,9 |
Fator M | 1,7 | 1,25 | 1,6 | 1,58 | 1,44 | 1,78 | 0 |
[00105] Os valores de log RLU baseados na ATP oriunda de biofilmes bucais tratados com ambas as formulações são muito comparáveis, indicando que o propileno glicol pode potencialmente ser substituído por outros solventes à base de glicol, sendo mantida a bioatividade. Os valores de log RLU baseados na ATP oriunda de biofilmes bucais tratados com a formulação 7A (propileno glicol) e a formulação 7C (glicerina) são comparáveis (fatores M iguais a 1,7 e 1,6, respectivamente), indicando que o propileno glicol pode potencialmente ser
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42/43 substituído por outros solventes à base de poliol (isto é, glicerina) e ainda reter a bioatividade.
Exemplo 8: combinações de SLS com outros tensoativos [00106] Três formulações foram preparadas e testadas quanto ao extermínio do biofilme de espécies mistas, usando-se um modelo de fluxo conforme mostrado no exemplo 1. Usou-se água estéril como controle negativo.
[00107] As três formulações, bem como os resultados dos testes de extermínio do biofilme de espécies mistas, são mostradas na tabela 8. As formulações finais foram ajustadas para pH 4,2 com NaOH a 0,1 M ou HCl a 0,1 M, se necessário. Um valor típico de fator M para um enxaguatório bucal à base de óleo essencial contendo álcool, disponível comercialmente, é de cerca de 1,8 (log RLU de 5,7), neste modelo.
Tabela 8
Ingredientes | Formulações | |||
8A (% em p/p) | 8B (% em p/p) | 8C (% em p/p) | Negativo Controle (% em p/p) | |
Propileno glicol | 7,00 | 0,00 | 0,00 | -- |
Glicerina | 0,00 | 10,00 | 10,00 | -- |
mentol | 0,042 | 0,042 | 0,042 | -- |
Salicilato de metila | 0,060 | 0,060 | 0,060 | -- |
Timol | 0,064 | 0,064 | 0,064 | -- |
Eucaliptol | 0,092 | 0,092 | 0,092 | -- |
Flavorizante | 0,100 | 0,100 | 0,100 | -- |
Sorbitol | 10,00 | 10,00 | 10,00 | -- |
Lauril sulfato de sódio | 0,35 | 0,15 | 0,00 | -- |
Metil cocoil taurato de sódio | 0,00 | 0,15 | 0,30 | -- |
Água purificada USP | q.s. | q.s. | q.s. | 100 |
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43/43
Ácido benzoico | 0,086 | 0,086 | 0,086 | -- |
benzoato de sódio | 0,077 | 0,077 | 0,077 | -- |
Verde FD&C #3 | 0,0005 | 0,0005 | 0,0005 | -- |
TOTAL | 100,0 | 100,0 | 100,0 | -- |
log RLU | 5,47 | 5,18 | 6,29 | 7,5 |
Fator M | 2,03 | 2,32 | 1,21 | 0 |
[00108] Os valores de log RLU para ATP oriunda de biofilmes bucais tratados com formulações de lauril sulfato de sódio e de lauril sulfato de sódio/metil cocoil taurato de sódio são muito comparáveis, indicando que o teor de lauril sulfato de sódio pode ser reduzido quando um tensoativo adicional (por exemplo, metil cocoil taurato de sódio) é adicionado à formulação (conforme indicado pelos fatores M de 2,03 e 2,32, respectivamente), sendo mantida a bioatividade. Se não houver tensoativo à base de sulfato de alquila presente, é observada uma perda de bioatividade (conforme indicado pelo fator M mais baixo, de 1,21).
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1/3
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição de enxaguatório bucal antimicrobiano com teor alcoólico reduzido, caracterizado pelo fato de que compreende:a. de 1 a 15% em peso por volume de solvente à base de poliol selecionado do grupo consistindo em alcanos poli-hídricos, ésteres de alcano poli-hídrico, polialceno glicóis e misturas dos mesmos;b. de 0,001 a 1% em peso por volume de ácido orgânico selecionado do grupo consistindo em ácido benzoico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido cítrico e misturas dos mesmos;c. de 2,5 a 17% em peso por volume de solvente à base de álcool de açúcar selecionado do grupo consistindo em sorbitol, xilitol, manitol, maltitol, inositol, alitol, altritol, dulcitol, galactitol, glicitol, hexitol, iditol, pentitol, ribitol, eritritol e misturas dos mesmos;d. uma concentração de tensoativo total menor que 2% em peso por volume;e. um ou mais óleos essenciais antimicrobianos; ef. água;em que a dita quantidade total de solventes à base de álcool de açúcar e de poliol não excede 20%, em peso por volume, da composição;e a dita composição opcionalmente compreende álcoois mono-hídricos C2 a C4 em uma quantidade até 5% em volume por volume.
- 2. Enxaguatório bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os óleos essenciais antimicrobianos são selecionados a partir do grupo consistindo em mentol, eucaliptol, salicilato de metila, timol e misturas dos mesmos.
- 3. Enxaguatório bucal, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que os óleos essenciais antimicrobianos sãoPetição 870170094381, de 05/12/2017, pág. 4/92/3 uma mistura de mentol, eucaliptol, salicilato de metila e timol.
- 4. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o poliol é um alcano poli-hídrico.
- 5. Enxaguatório bucal, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o alcano poli-hídrico é propileno glicol.
- 6. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o solvente à base de álcool de açúcar é sorbitol.
- 7. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o solvente à base de poliol e o solvente à base de álcool de açúcar estão presentes a uma razão de 10:1 a 1:10 em peso, ou de 5:1 a 1:5 em peso.
- 8. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o tensoativo à base de sulfato de alquila é um tensoativo à base de sulfato de alquila com um comprimento da cadeia em número par C8 a C18.
- 9. Enxaguatório bucal, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o tensoativo à base de sulfato de alquila é selecionado do grupo consistindo em lauril sulfato de sódio, sulfato de hexadecila e misturas dos mesmos.
- 10. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a razão entre a fase oleosa, o sistema solvente e o tensoativo à base de sulfato de alquila na composição é de 1:60:1,5 em peso ou de 1:200:1,5 em peso.
- 11. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que os compostos que afetam a biodisponibilidade são selecionados a partir do grupo consistindo em copolímeros em bloco de óxido de polietileno/óxido dePetição 870170094381, de 05/12/2017, pág. 5/93/3 polipropileno, como poloxâmeros, ciclodextrinas, polissorbatos e misturas dos mesmos.
- 12. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição é isenta de compostos que afetam a biodisponibilidade.
- 13. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a composição é isenta de alcoóis mono-hídricos C2-C4.
- 14. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a composição tem um fator M maior que 0,5 ou maior que 1,0 ou maior que 2,0;em que o fator M é igual ao valor de log RLU da água usada como controle negativo menos o valor de log RLU da composição de enxaguatório bucal sendo testada.Petição 870170094381, de 05/12/2017, pág. 6/91/1
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