CN106456485B

CN106456485B - 液体口腔用组合物以及改善其冷冻复原性的方法

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Publication number: CN106456485B
Application number: CN201580021118.5A
Authority: CN
Inventors: 数野惠子; 赤羽康宏; 加藤妥治; 新仓祐司
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2014-04-21
Filing date: 2015-04-20
Publication date: 2019-08-09
Anticipated expiration: 2035-04-20
Also published as: MY180534A; WO2015163284A1; CN106456485A; JP6512218B2; JPWO2015163284A1; KR20160145601A; KR102345066B1

Abstract

本发明提供一种液体口腔用组合物和改善所述液体口腔用组合物冷冻复原性的方法。所述液体口腔用组合物冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)优异，还可以赋予良好的使用感，其含有乳浊液(A)和N‑酰基牛磺酸盐(B)，其中，乳浊液(A)的油性成分含有在25℃下为液体的油脂，N‑酰基牛磺酸盐(B)的含量为0.2～0.8质量％。改善所述液体口腔用组合物冷冻复原性的方法在混合有乳浊液(A)的液体口腔用组合物中混合N‑酰基牛磺酸盐(B)0.2～0.8质量％，其中，乳浊液(A)的油性成分含有在25℃下为液体的油脂。

Description

液体口腔用组合物以及改善其冷冻复原性的方法

技术领域

本发明涉及一种混合有乳浊液的液体口腔用组合物以及改善其冷冻复原性的方法，所述液体口腔用组合物冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)优异，还可以赋予良好的使用感。

背景技术

以往，作为将乳浊液混入液体口腔用组合物的技术，提议有：为了抑制乙醇混合制剂的乙醇刺激而混合特定乳浊液的技术(专利文献1：日本专利特开2005-179231号公报)、提高药用成分的滞留性而提高作用性的技术(专利文献2：日本专利特开2005-179231号公报、专利文献3：日本专利特开平11-335253号公报、专利文献4：日本专利第5043588号公报、专利文献5：日本专利特开2011-168506号公报、专利文献6：日本专利特开2012-12394号公报、专利文献7：国际公开第2011/115034号、专利文献8：国际公开第2011/077847号)等。

但是，乳浊液的组成中水相和油相介由乳化剂处于混合的状态，由于长时间的保存、机械振动、急剧的温度变化等，产生乳浊液的凝集和聚结等，易于发生乳化破坏。液体制剂由于乳化破坏而发生外观变化并产生质量问题，上述专利文献中虽然对于改善保存稳定性也提出了建议，但是尤其是对于低温苛刻条件保存下冷冻、融化时的外观复原性尚存改善的余地。

另外，上述专利文献并未提及低温苛刻条件保存下冷冻时的复原性。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利特开2005-179231号公报

专利文献2：日本专利特开2005-179231号公报

专利文献3：日本专利特开平11-335253号公报

专利文献4：日本专利第5043588号公报

专利文献5：日本专利特开2011-168506号公报

专利文献6：日本专利特开2012-12394号公报

专利文献7：国际公开第2011/115034号

专利文献8：国际公开第2011/077847号

发明内容

发明要解决的课题

因此，混合有乳浊液的液体口腔用组合物存在的技术课题是提高其冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)。

本发明是鉴于上述情况而作的发明，其目的是提供一种混合有乳浊液的液体口腔用组合物以及改善其冷冻复原性的方法，所述液体口腔用组合物冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)优异，还可以赋予良好的使用感。

解决课题的方法

为了达到上述目的，本发明人经专心研究，结果发现：如果在混合有乳浊液(A)的液体口腔用组合物中混合N-酰基牛磺酸盐(B)，其中，乳浊液(A)的油性成分含有在25℃下为液体的油脂，那么冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)提高，赋予稳定的制剂外观，还可以赋予良好的使用感，从而完成了本发明。

即，本发明中，如果组合乳浊液(A)和N-酰基牛磺酸盐(B)，就可以出色地提高上述混合有乳浊液的液体制剂冷冻融化时的外观稳定性，具体地为-20℃低温下冷冻后的外观复原性，如后述实施例所示，可以赋予下述的冷冻复原性：即使重复5次在-20℃下冷冻24小时后在25℃下放置24小时使其融化的冷冻融化操作，也可以抑制液体的白浊度变化。此时，通过(A)、(B)成分的组合，可以特异性地抑制由急剧的温度变化引起的乳浊液凝集、聚结(乳浊液粒径变大)，提高乳浊液的稳定性，赋予上述效果，此外，不仅减轻来源于(B)成分的刺激感而抑制口腔内使用时的刺激感，还有效赋予口腔内以清爽感而赋予良好的使用感。

本发明中，特别是如果乳浊液(A)的乳浊液粒子中所含油性成分的含量相对于组合物整体在特定范围内，进一步地，(乳浊液(A)的乳浊液粒子中所含油性成分的含量)/(N-酰基牛磺酸盐(B)的含量)在特定比例范围内，则冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)和使用感进一步提高。因此，优选在上述范围内混合(A)、(B)成分。

如果进一步混合异丙基甲基苯酚(C)，则上述效果优异，同时异丙基甲基苯酚的口腔生物膜杀菌力也得到充分体现，可以赋予高的牙周病原性生物膜杀菌效果。

此外，如果进一步混合包含丁香油和/或百里香油的香料(D)，则可抑制来源于N-酰基牛磺酸盐(B)的辛辣味，也可抑制由辛辣味引起的刺激感，从而赋予更优异的使用感。

因此，本发明提供下述的液体口腔用组合物以及改善其冷冻复原性的方法。

〔1〕一种液体口腔用组合物，其特征在于，含有乳浊液(A)和N-酰基牛磺酸盐(B)，其中，乳浊液(A)的油性成分含有在25℃下为液体的油脂，N-酰基牛磺酸盐(B)的含量为0.2～0.8质量％。

〔2〕如〔1〕所述的液体口腔用组合物，其中，油性成分为选自橄榄油、山茶油、蓖麻油和三脂肪酸甘油酯中的一种或者两种以上的油脂，其中，三脂肪酸甘油酯中脂肪酸的碳原子数为6～12。

〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的液体口腔用组合物，其中，乳浊液(A)的乳浊液粒子中所含油性成分的含量为组合物整体的0.02～1.0质量％。

〔4〕如〔1〕、〔2〕或〔3〕所述的液体口腔用组合物，其中，(乳浊液(A)的乳浊液粒子中所含油性成分的含量)/(N-酰基牛磺酸盐(B)的含量)以质量比计为0.15～3。

〔5〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的液体口腔用组合物，其中，乳浊液(A)为以多元醇和水作为分散剂并通过非离子型表面活性剂对油性成分乳化而成的O/W型乳浊液。

〔6〕如〔1〕～〔5〕中任一项所述的液体口腔用组合物，其进一步含有异丙基甲基苯酚(C)0.01～0.2质量％。

〔7〕如〔1〕～〔6〕中任一项所述的液体口腔用组合物，其进一步含有包含丁香油和/或百里香油的香料(D)，所述丁香油和/或百里香油的含量为组合物整体的0.00001～0.01质量％。

〔8〕如〔1〕～〔7〕中任一项所述的液体口腔用组合物，其中，表面活性剂的总含量为0.1～2质量％。

〔9〕如〔1〕～〔8〕中任一项所述的液体口腔用组合物，其中，组合物中的乙醇含量为100ppm以下。

〔10〕一种所述改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其特征在于，在混合有乳浊液(A)的液体口腔用组合物中混合N-酰基牛磺酸盐(B)0.2～0.8质量％，其中，乳浊液(A)的油性成分含有在25℃下为液体的油脂。

〔11〕如〔10〕所述的改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其中，乳浊液(A)的乳浊液粒子中所含油性成分的含量为组合物整体的0.02～1.0质量％。

〔12〕如〔10〕或〔11〕所述的改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其中，(乳浊液(A)的乳浊液粒子中所含油性成分的含量)/(N-酰基牛磺酸盐(B)的含量)以质量比计为0.15～3。

〔13〕如〔10〕、〔11〕或〔12〕所述的改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其中，乳浊液(A)为以多元醇和水为分散剂并通过非离子型表面活性剂对油性成分乳化而成的O/W型乳浊液。

〔14〕如〔10〕～〔13〕中任一项所述的改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其中，表面活性剂的总含量为0.1～2质量％。

〔15〕如〔10〕～〔14〕中任一项所述的改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其中，组合物中的乙醇含量为100ppm以下。

〔16〕如〔10〕～〔15〕中任一项所述的改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其进一步混合异丙基甲基苯酚(C)0.01～0.2质量％。

〔17〕如〔10〕～〔15〕中任一项所述的改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其进一步混合包含丁香油和/或百里香油的香料(D)，所述丁香油和/或百里香油的含量为组合物整体的0.00001～0.01质量％。

发明效果

根据本发明，可以提供混合有乳浊液的液体口腔用组合物以及改善其冷冻复原性的方法，所述液体口腔用组合物冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)优异，还可以赋予良好的使用感。进一步地，本发明中，还可通过混合异丙基甲基苯酚而赋予高的口腔生物膜杀菌力。

具体实施方式

下面，进一步地详细叙述本发明。本发明的液体口腔用组合物含有乳浊液(A)和N-酰基牛磺酸盐(B)，其中，乳浊液(A)的油性成分含有在25℃下为液体的油脂。

乳浊液(A)的乳浊液粒子中所含的油性成分含有在25℃下为液体的油脂。该乳浊液(A)可以使用通过以多元醇、水等为分散剂并通过乳化剂对上述油脂乳化而得到的O/W型(水包油型)乳浊液，优选添加、混合这样的O/W型乳浊液。此时，O/W型乳浊液的油滴粒子分散于液体口腔用组合物中，上述分散剂与液体口腔用组合物的水相混合，以O/W型乳浊液的方式存在。

作为油性成分中在25℃下为液体的油脂，可列举橄榄油、山茶油、蓖麻油等液状油脂、碳链长度为6～12的三脂肪酸甘油酯，可以单独使用它们中的一种或者组合使用两种以上。三脂肪酸甘油酯可列举三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯等。上述油脂中，三脂肪酸甘油酯，尤其是三(辛酸/癸酸)甘油酯由于不易发生由氧化引起的变色并且稳定，因此适宜。

乳浊液中的油性成分量优选为包含分散剂在内的乳浊液整体的10～60％(质量％、下同)、特别优选20～50％。可以根据乳浊液粒子的平均粒径调节油性成分量，通过减少油性成分量来降低平均粒径，可提高乳浊液的稳定性。如果在10％以上，可以充分地形成乳浊液。如果在60％以下，油性成分就不会分离，适宜防止损害外观稳定性。

乳化剂可以使用甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚等非离子型表面活性剂中的一种或者两种以上，优选HLB值为10～16的乳化剂。甘油脂肪酸酯可列举单肉豆蔻酸十甘油酯、单月桂酸十甘油酯等脂肪酸碳原子数为12～16的十甘油单脂肪酸酯。聚氧乙烯氢化蓖麻油的环氧乙烷的平均加成摩尔数为10～100摩尔，特别优选20～60摩尔。聚氧乙烯烷基醚的环氧乙烷的平均加成摩尔数为4～20摩尔，特别优选6～15摩尔。

其中，优选十甘油单脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油，从冷冻恢复外观稳定性(冷冻复原性)的角度考虑，特别优选单肉豆蔻酸十甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油。

乳化剂的添加量通常优选包含分散剂在内的乳浊液整体的5～30％，更优选5～20％。乳化剂的添加量可以根据形成的乳浊液粒子的平均粒径来调节，通过提高乳化剂的含量来降低平均粒径，可提高乳浊液的稳定性。如果在5％以上，油性成分不会分离，如果在30％以下，适宜抑制凝胶化。

作为分散剂，除了水之外，还可以使用甘油、丙二醇、1，3-丁二醇、二丙二醇、平均分子量为190～630的聚乙二醇等多元醇等中的一种或者两种以上。

上述乳浊液的乳浊液粒子平均粒径优选为30～300nm，特别优选40～250nm。如果平均粒径在上述范围内，在抑制口腔内的刺激感并赋予清爽感的同时，还提高外观稳定性(冷冻复原性)，因而更适宜。如果平均粒径过小，有可能使用时的刺激感强，如果过大，有可能得不到使用后的清爽感。

予以说明，乳浊液粒子平均粒径的测定方法如下所述。

使用大冢电子株式会社制的动态光散射光度计DLS-8000，用纯化水将乳浊液稀释1000倍，放入测定池，测定25℃下的平均粒径。

作为乳浊液(A)，特别优选添加、混合以水以及甘油或二丙二醇作为分散剂并通过脂肪酸碳原子数为12～16的十甘油单脂肪酸酯或者环氧乙烷的平均加成摩尔数为20～60摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油对油性成分的三脂肪酸甘油酯乳化而成的乳浊液粒子平均粒径为30～250nm的O/W型乳浊液。

乳浊液的制备方法可以采用公知的方法。

例如，用均质搅拌机搅拌规定量的非离子表面活性剂、作为分散剂的多元醇以及半量的水后，加入油性成分，形成乳浊液，最后加入剩余的水，由此可以制备O/W型乳浊液。其后，制备的乳浊液可以使用高压匀浆机调节平均粒径。

使用高压匀浆机的乳化中，可根据剪切力的不同调节平均粒径。如果使乳化粒子微粒化，则进一步提高经时稳定性。高压匀浆机可以使用微射流机(微射流技术国际合作公司(マイクロフルイデックスインターナショナルCO社)制)、Gaulin匀浆机(Rannie Gaulin公司制)、ultimaizer(速技能机械公司制)等，但是并不限定于这些机种，只要是同样的原理，任何机种均可。乳化(高压乳化)时的压力通常为30MPa以上，优选30～100MPa。油相加到水相并乳化的操作优选在25～50℃左右的温度条件下进行。

本发明中，作为乳浊液(A)可以添加、混合上述方法制备的乳浊液，但也可以使用市售品。例如，可以使用日光化学制品株式会社制的NET-TE-50等。

本发明中，乳浊液(A)的乳浊液粒子中所含油性成分的含量优选为组合物整体的0.02～1.0％，更优选为组合物整体的0.05～0.5％。优选以组合物中油性成分的含量落入上述范围内的方式添加、混合乳浊液(A)。如果乳浊液粒子中所含油性成分的含量在0.02％以上，可以防止使用时的刺激感变强。如果在1.0％以下，则提高冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)，还可以防止使用后的清爽感不足。

另外，乳浊液(A)的添加量(包含分散剂在内的乳浊液的添加量)优选为组合物整体的0.1～4％，更优选为组合物整体的0.2～1.0％。

(B)成分N-酰基牛磺酸盐可列举椰油酰甲基牛磺酸盐、月桂酰甲基牛磺酸盐、肉豆蔻酰甲基牛磺酸盐等，适宜使用它们的钠盐。其中，从冷冻复原性的角度考虑，优选月桂酰甲基牛磺酸盐。

N-酰基牛磺酸盐具体地可以使用日光化学制品株式会社制的NIKKOL CMT-30、NIKKOL CMT-30T、NIKKOL LMT、NIKKOL LMT-30、NIKKOL LMT-P、NIKKOL MMT等市售品。

N-酰基牛磺酸盐(B)的含量为组合物整体的0.2～0.8％，优选0.3～0.5％。如果含量在上述范围内，可以赋予本发明的效果。如果小于0.2％，那么冷冻恢复后，组合物的白浊度发生变化，外观稳定性(冷冻复原性)受损。此外，不能赋予口腔内以清爽感。如果超过0.8％，冷冻恢复后，乳浊液的稳定性降低，组合物色调褪色(透明化)，外观稳定性(冷冻复原性)受损。此外，给口腔内带来刺激感，使用感受损。

另外，(B)成分的含量优选在上述范围内根据乳浊液(A)的乳浊液粒子中所含的油性成分量进行调节，更优选调节到适应乳浊液粒子平均粒径的最适范围。

本发明组合物中，乳浊液(A)的乳浊液粒子中所含油性成分相对于组合物整体的含量(以下简称为乳浊液(A)中的油性成分量)与N-酰基牛磺酸盐(B)相对于组合物整体的含量的比例，即，(乳浊液(A)中的油性成分量)/(B)成分量，以质量比计优选0.15～3，更优选0.2～2.5，进一步优选0.3～0.9。如果在该范围内，特别是冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)进一步提高，本发明效果更加优异。如果比例过小，就有可能不能得到充分的冷冻复原性，不能赋予满意的外观稳定性。此外，如果比例过大，就有可能刺激感过强地显现，使用感降低。

进一步地，本发明中，如果乳浊液(A)的粒子平均粒径、(B)成分N-酰基牛磺酸盐的含量、(乳浊液(A)中的油性成分量)/(B)成分量的比例为下述任一个组合，那么本发明的效果进一步优异。

(i)

乳浊液(A)的粒子平均粒径：30～250nm

N-酰基牛磺酸盐(B)的含量：0.2～0.8％

(乳浊液(A)中的油性成分量)/(B)成分量：以质量比计，0.20～1.0

(ii)

乳浊液(A)的粒子平均粒径：40～200nm

N-酰基牛磺酸盐(B)的含量：0.2～0.6％

(乳浊液(A)中的油性成分量)/(B)成分量：以质量比计，0.25～0.8

(iii)

乳浊液(A)的粒子平均粒径：40～100nm

N-酰基牛磺酸盐(B)的含量：0.2～0.4％

(乳浊液(A)中的油性成分量)/(B)成分量：以质量比计，0.3～0.7

上述(i)～(iii)中，如果乳浊液(A)的粒子平均粒径在上述范围内而N-酰基牛磺酸盐(B)的含量过少，那么就有可能不能充分地提高冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)，如果乳浊液(A)的粒子平均粒径在上述范围内而N-酰基牛磺酸盐(B)的含量过多，那么就有可能使用时的刺激感变强。此外，如果(乳浊液(A)中的油性成分量)/(B)成分量的比例过小，那么就有可能使用时的刺激感变强，如果过大，那么就有可能不能充分地提高冷冻复原性。

本发明中，优选进一步添加异丙基甲基苯酚(C)，如果添加、混合异丙基甲基苯酚，就可以赋予优异的外观稳定性(冷冻复原性)和高的生物膜杀菌力。

已知异丙基甲基苯酚为可混合于口腔制品的杀菌成分，其混合于市售漱口液等液体制剂中，具有对生物膜的杀菌力。但是，已知异丙基甲基苯酚为水难溶性的，因此为了稳定混合于水溶液中，就需要用表面活性剂进行可溶化处理，其杀菌力水平随可溶化状态而变化。可知在本发明的组成中添加异丙基甲基苯酚(C)时，可以得到意想不到的优异的生物膜杀菌效果。向本发明组合物中添加异丙基甲基苯酚的情况下，其含量为组合物整体的0.01～0.2％，特别优选0.02～0.1％。

本发明的液体口腔用组合物被制备为漱口液、液体牙膏等，除了上述成分之外，在不妨碍本发明效果的范围内，根据剂型可以混合公知成分。例如可含有湿润剂、增稠剂、表面活性剂、溶剂，还可根据需要含有pH调节剂、甜味剂、着色剂、香料、有效成分等。

湿润剂可列举山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇等糖醇、甘油、丙二醇等多元醇等。这些湿润剂的混合量通常为5～15％，优选包含乳浊液(A)的分散剂在内的总量在上述范围内。

增稠剂可列举黄原胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素等(混合量通常为0～1％，特别为0～0.5％)。

作为表面活性剂，除了作为乳浊液(A)的乳化剂使用的非离子型表面活性剂之外，还可以添加、混合液体口腔用组合物中一般使用的N-酰基牛磺酸盐以外的表面活性剂。具体地可列举：作为非离子型表面活性剂的聚乙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯；作为两性表面活性剂的烷基二甲基氨基乙酸甜菜碱、脂肪酸酰胺丙基二甲基氨基乙酸甜菜碱等乙酸甜菜碱型两性表面活性剂；N-脂肪酸酰基-N-羧甲基-N-羟乙基乙二胺盐等咪唑啉型两性表面活性剂；N-脂肪酸酰基-L-海藻酸盐等氨基酸型表面活性剂等。这些表面活性剂的添加量优选为0.1～2％，特别优选为0.1～1.0％。

本发明中，尤其从乳浊液的稳定性的角度考虑，优选包含乳浊液(A)的乳化剂在内的表面活性剂的总含量在上述范围内。如果表面活性剂的添加量过少，就有可能冷冻复原性变差，如果过多，就有可能乳浊液被溶解。

另外，可以不混合N-酰基牛磺酸盐以外的阴离子型表面活性剂，特别是月桂基硫酸钠等烷基硫酸盐、月桂酰基肌氨酸钠等酰基肌氨酸盐，但是在不妨碍本发明效果的范围内，也可以添加。添加时，其添加量优选为组合物整体的0.2％以下，特别优选为0.1％以下。

溶剂一般使用纯化水，混合量通常为60％以上。

pH调节剂可列举邻苯二甲酸、磷酸、柠檬酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、苹果酸、碳酸和它们的钾盐、钠盐、铵盐、核糖核酸或其盐、氢氧化钠等。另外，本发明组合物在25℃下的pH优选5.5～8.5，该值付近的pH调节剂优选柠檬酸和柠檬酸钠的组合、磷酸和其钠盐(特别是磷酸二氢钠和磷酸一氢钠)的组合。

甜味剂可列举糖精钠、甜菊苷、三氯蔗糖、还元帕拉金糖、赤藓糖醇等。

作为着色剂可以添加蓝色1号、绿色3号、黄色4号、红色105号等安全性高的水溶性色素。

作为香料，可以组合使用口腔用组合物中使用的公知香料材料，公知香料材料有：胡薄荷油、留兰香油、茴香油、桉树油、冬青油、桂皮油、丁香油、百里香油、鼠尾草油、柠檬油、橙油、薄荷油、小豆蔻油、芫荽油、橘子油、白柠檬油、熏衣草油、迷迭香油、月桂叶油、洋甘菊油、葛缕子油、马郁兰油、月桂果油、柠檬香草油、牛至油、松针油、苦橙花油、玫瑰油、茉莉油、葡萄柚油、柑橘油、柚子油、鸢尾花浸膏、薄荷净油、玫瑰净油、橙花等天然香料以及这些天然香料经加工处理(去前馏分、去后馏分、分馏、液液萃取、纯化、粉末香料化等)得到的香料；薄荷醇、香芹酮、茴香脑、桉树脑、水杨酸甲酯、肉桂醛、丁香酚、3-L-薄荷氧基-1，2-丙二醇、百香酚、芳樟醇、乙酸芳樟醇酯、柠檬烯、薄荷酮、乙酸薄荷酯、N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺、蒎烯、辛醛、柠檬醛、蒲勒酮、乙酸卡必醇酯、茴香醛、乙酸乙酯、丁酸乙酯、丙酸烯丙基环己烷酯、邻氨基苯甲酸甲酯、甲基苯基脱水甘油酸乙酯、香草醛、十一烷酸内脂、己醛、丁醇、异戊醇、己烯醇、二甲基硫醚、甲基环戊烯酮醇(cyclotene)、糠醛、三甲基吡嗪、乳酸乙酯、硫代乙酸乙酯等单品香料；草莓香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、葡萄香精、芒果香精、黄油香精、牛奶香精、混合水果香精、热带水果香精等调和香料等。在不妨碍本发明效果的范围内，这些香料的含量优选在组合物中为0.00001～3％。

另外，本发明中，作为香料，特别是如果优选以组合物整体的0.00001～0.01％、更优选以组合物整体的0.0001～0.003％的量含有丁香油和/或百里香油，那么就可以进一步抑制使用时的刺激感，更加提高制剂的使用感。

此时，优选以组合物中的丁香油和/或百里香油的含量在上述范围内的方式混合包含丁香油和/或百里香油的香料(D)。如果丁香油和/或百里香油的含量在上述范围内，就可以抑制来源于N-酰基牛磺酸盐(B)的辛辣味，也可以抑制由辛辣味引起的刺激感，从而更加提高使用感。

作为有效成分，除了异丙基甲基苯酚之外，还可以添加例如：三氯生、西吡氯铵、苄索氯铵等杀菌剂、氨甲环酸、ε-氨基己酸等抗炎剂、葡聚糖酶、淀粉酶、蛋白酶、变聚糖酶、溶菌酶、溶解酶、溶解酶(lytic enzyme)等酶、氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡等氟化物、铝氯羟基尿囊素、尿囊素、薁、氯化溶菌酶、抗坏血酸等维生素C類、生育酚乙酸酯、二氢胆甾醇、甘草酸盐类、甘草次酸类、氢化胆甾醇、叶绿素、叶绿素铜钠、百里香、黄芩、丁香、金缕梅等的植物提取物、葡糖酸铜、海狗提取物、聚磷酸钠、水溶性无机磷酸化合物、聚乙烯吡咯烷酮、月桂酰基肌氨酸钠、牙结石防止剂、牙垢防止剂、硝酸钾、乳酸铝等。另外，在不妨碍本发明效果的范围内，可以混合有效量的这些有效成分。

从乳浊液稳定化的角度考虑，本发明的液体口腔用组合物优选实质上不含乙醇。此处，“实质上不含乙醇”是指组合物中的乙醇量相对于组合物整体优选为100ppm以下，更优选为50ppm以下，特别优选为10ppm以下。另外，液体口腔用组合物即使不混合乙醇，也有可能微量包含来源于混合于组合物中的香料中的原料的乙醇，在考虑了这些理由的基础上，优选除了香料等中微量含有的乙醇以外，不含有乙醇。

实施例

下面，给出实施例和比较例具体地说明本发明，但是本发明并不限定于下述的实施例。予以说明，下述例中，除非另有说明，％均表示质量％。

[实施例1～18、比较例1～10]

通过常规方法制备表1～4所示的液体口腔用组合物(漱口液)，用下述方法评价冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)、口腔内使用后的清爽感、使用时有无刺激感。此外，对于表3、4所示的混合了异丙基甲基苯酚的液体口腔用组合物，进一步地用下述方法评价生物膜杀菌力。结果一并记载于表1～4。

另外，使用的乳浊液的制备方法、组成如下所述。以表中所示的量混合制备的乳浊液A1～A5。

<乳浊液的制备方法>

用下述方法制备下述组成的O/W型乳浊液。另外，使用均质搅拌机的搅拌使用公知的高压匀浆机(压力条件30～100MPa)，油相投入水相中并乳化的操作在25～50℃下进行。

此外，乳浊液粒子的平均粒径按如下方法测定：使用大冢电子株式会社制的动态光散射光度计DLS-8000，用纯化水将乳浊液稀释1000倍，放入测定池，测定25℃下的平均粒径。

<乳浊液的组成>

[乳浊液A1(平均粒径50nm)]

初步搅拌甘油、半量的水、单月桂酸十甘油酯后，加入三(辛酸/癸酸)甘油酯，用均质搅拌机搅拌，最后加入剩余的水进行制备。

[乳浊液A2(平均粒径200nm)]

初步搅拌甘油、半量的水、单肉豆蔻酸十甘油酯后，加入三(辛酸/癸酸)甘油酯，用均质搅拌机搅拌，最后加入剩余的水进行制备。

[乳浊液A3(平均粒径100nm)]

[乳浊液A4(平均粒径100nm)]

初步搅拌丙二醇、半量的水、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油后，加入三(辛酸/癸酸)甘油酯，用均质搅拌机搅拌，最后加入剩余的水进行制备。

[乳浊液A5(平均粒径50nm)]

初步搅拌二丙二醇、半量的水、聚氧乙烯(20)氢化蓖麻油后，加入三(辛酸/癸酸)甘油酯，用均质搅拌机搅拌，最后加入剩余的水进行制备。

进一步给出使用原料的详细情况。

月桂酰甲基牛磺酸钠：日光化学制品株式会社制

异丙基甲基苯酚：大阪化成株式会社制

聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油：环氧乙烷的平均加成摩尔数60，日光化学制品株式会社制

另外，使用的香料含有丁香油和百里香油，表1～4所示的实施例和比较例的各个组合物中含有丁香油0.00001％、百里香油0.00001％。

(1)冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)的评价方法

混合了乳浊液的液体口腔用组合物的外观由于乳浊液的散射现象，其液体白浊化。乳浊液的稳定性差的情况下，发生凝集、聚结和可溶化等，由于凝集、聚结而粒径变大，从而白浊度增加，相反地，如果由于混合的表面活性剂等的影响促进了可溶化，那么就可以观察到白浊度减少等变化。由此，以液体口腔用组合物的白浊度的变化为指标目视评价乳浊液的稳定性。

另外，本发明的液体口腔用组合物的外观在乳浊液粒径小的情况下为浅的白浊，随粒径变大而逐渐白浊。

将450mL样品(液体口腔用组合物)填充入容量500mL的无色透明PET容器(吉野工业所制)中，在-20℃的状态下冷冻，放置24小时，其后，在25℃的状态下，放置24小时使样品溶解。以该操作作为一个循环，重复5次。将得到的冷冻融化品与在-5℃下放置24小时后又在25℃下放置24小时得到的对照品相比较，遵从下述基准，目视判定其外观稳定性(由分散的乳浊液引起的液体白浊度)。◎、○的样品判断为外观稳定性(冷冻复原性)良好。

外观稳定性(冷冻复原性)的评价基准：

◎：确认不到液体的白浊度发生变化

○：确认到液体的白浊度发生很小的变化

△：确认到液体的白浊度发生变化

×：液体的白浊度发生很大变化

(2)使用后的清爽感的评价方法

10名评价者将各液体口腔用组合物10mL含于口中，漱口30秒后，评价漱口后的清爽感。按照下述4个阶段的评分基准进行评价，由10名的平均分，基于下述评价基准进行判定。

评分基准：

4分：得到很高的清爽感

3分：得到稍高的清爽感

2分：得到很轻微的清爽感

1分：几乎没有得到清爽感

漱口后的清爽感的评价基准：

◎：平均分3.5分以上、4.0分以下

○：平均分3.0分以上、小于3.5分

△：平均分2.0分以上、小于3.0分

×：平均分小于2.0分

(3)使用时有无刺激感的评价方法

10名评价者将各液体口腔用组合物10mL含于口中，漱口30秒，评价漱口时有无刺激感。按照下述4个阶段的评分基准进行评价，由10名的平均分，基于下述评价基准进行判定。

评分基准：

4分：无刺激

3分：几乎无刺激

2分：稍微有些刺激

1分：有相当大的刺激

漱口时刺激感的评价基准：

◎：平均分3.5分以上、4.0分以下

○：平均分3.0分以上、小于3.5分

△：平均分2.0分以上、小于3.0分

×：平均分小于2.0分

(4)生物膜杀菌力的评价方法

用以0.45μm的过滤器过滤后的无刺激人唾液对直径7mm×厚度3.5mm的羟基磷灰石(HA)板(旭光学株式会社制)处理4小时，将得到的材料用于模型生物膜制作载体。

将胰蛋白胨大豆肉汤(Difco公司制)30g溶解于1L纯化水后，在得到的液体中添加氯高铁血红素(Sigma公司制)5mg/L和维生素K(和光纯药工业株式会社制)1mg/L，将该液体用作培养液。

模型生物膜的制作中使用的口腔细菌均从美国典型培养物保藏中心(ATCC)购入，口腔原有细菌使用戈登链球菌(Streptococcus gordonii)ATCC51656株和内氏放线菌(Actinomyces naeslundii)ATCC51655株，病原性细菌使用牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)ATCC33277株。

将这三种菌种接种到上述培养液中，分别达到2×10⁷cfu/mL(菌落形成单位)，与唾液处理后的HA载体一起在37℃、厌氧条件下(80vol％氮气、10vol％二氧化碳、10vol％氢气)进行两周的连续培养(培养液的更换率为10vol％)，在HA表面形成三种菌种混合的模型生物膜。

将形成的模型生物膜浸渍到评价药剂(液体口腔用组合物)2mL中3分钟，用灭菌生理盐水1mL洗涤6次。其后，用灭菌生理盐水4mL进行超声波处理(200μA、10秒)以分散模型生物膜，在拟杆菌琼脂平板(添加了卡那霉素的血液琼脂平板)上涂抹50μL，厌氧培养(80vol％氮气、10vol％二氧化碳、10vol％氢气)直到肉眼可确认到菌落。对于生长的菌落数进行计数，求得剩余的牙龈卟啉单胞菌的活菌数(cfu)，按照下述基准进行判定。◎、○判断为生物膜杀菌力优异。

评价基准：

◎：小于10⁶

○：10⁶以上、小于10⁷

△：10⁷以上、小于10⁸

×：10⁸以上

[表1]

[表2]

如表2所示，缺少(B)成分的比较例1～3即使含有作为阴离子型表面活性剂的月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠，其外观稳定性(冷冻复原性)也差，(B)成分量少的比较例4的外观稳定性(冷冻复原性)也差。(B)成分过多的比较例5在冷冻恢复后白浊了的液体色调褪色(透明化)，外观稳定性(冷冻复原性)差，并显现了来源于(B)成分的刺激感。

[表3]

[表4]

如表4所示，如果添加异丙基甲基苯酚，缺少(B)成分的比较例6～8即使含有作为阴离子型表面活性剂的月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠，其外观稳定性(冷冻复原性)也差，并且生物膜杀菌力也低，(B)成分量少的比较例9的生物膜杀菌力也低。

[实施例19～24]

与上述同样地制备表5所示的实施例19～24的液体口腔用组合物(漱口液)，与上述同样地评价冷冻融化时的外观稳定性(冷冻复原性)、口腔内使用后的清爽感、使用时有无刺激感、生物膜杀菌力，用下述方法评价使用时有无辛辣味。此外，同样地评价表3所示的实施例10有无辛辣味，将该结果与上述结果一并记载于表5中。

另外，实施例19～24中使用的香料a～f均含有丁香油和百里香油，各例的组合物中丁香油的含量、百里香油的含量如表5所示。

(5)使用时有无辛辣味的评价方法

10名评价者将各液体口腔用组合物10mL含于口中，漱口30秒，评价漱口时有无辛辣味。按照下述4个阶段的评分基准进行评价，由10名的平均分，基于下述评价基准进行判定。

评分基准：

4分：无辛辣味

3分：几乎无辛辣味

2分：稍微有些辛辣味

1分：有相当大的辛辣味

漱口时有无辛辣味的评价基准：

◎：平均分3.5分以上、4.0分以下

○：平均分3.0分以上、小于3.5分

△：平均分2.0分以上、小于3.0分

×：平均分小于2.0分

[表5]

根据表5的结果可知，如果含有包含丁香油和/或百里香油的香料(D)且组合物中含有特定量的丁香油和/或百里香油，就可以抑制辛辣味，进一步抑制使用时的刺激感，提高使用感。

给出以下的配方例。另外，使用原料与上述相同。

[配方例1]漱口液

[配方例2]漱口液

[配方例3]漱口液

Claims

1.一种液体口腔用组合物，其特征在于，含有乳剂(A)和N-酰基牛磺酸盐(B)，其中，乳剂(A)含有在25℃下为液体油脂的油性成分，N-酰基牛磺酸盐(B)的含量为0.2～0.8质量％；乳剂(A)的乳剂粒子中所含油性成分的含量/N-酰基牛磺酸盐(B)的含量以质量比计为0.15～3。

2.如权利要求1所述的液体口腔用组合物，其中，油性成分为选自橄榄油、山茶油、蓖麻油和三脂肪酸甘油酯中的一种或者两种以上的油脂，其中，三脂肪酸甘油酯中脂肪酸的碳原子数为6～12。

3.如权利要求1或2所述的液体口腔用组合物，其中，乳剂(A)的乳剂粒子中所含油性成分的含量为组合物整体的0.02～1.0质量％。

4.如权利要求1或2所述的液体口腔用组合物，其中，乳剂(A)的乳剂粒子中所含油性成分的含量/N-酰基牛磺酸盐(B)的含量以质量比计为0.2～2.5。

5.如权利要求1或2所述的液体口腔用组合物，其中，乳剂(A)为用多元醇和水作为分散剂并通过非离子型表面活性剂对油性成分乳化而成的O/W型乳剂。

6.如权利要求1或2所述的液体口腔用组合物，其进一步含有异丙基甲基苯酚(C)0.01～0.2质量％。

7.如权利要求1或2所述的液体口腔用组合物，其进一步含有香料(D)，其中，香料(D)包含丁香油和/或百里香油，所述丁香油和/或百里香油的含量为组合物整体的0.00001～0.01质量％。

8.如权利要求1或2所述的液体口腔用组合物，其中，表面活性剂的总含量为0.1～2质量％。

9.如权利要求1或2所述的液体口腔用组合物，其中，组合物中的乙醇含量为100ppm以下。

10.一种改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其特征在于，在混合有乳剂(A)的液体口腔用组合物中混合N-酰基牛磺酸盐(B)0.2～0.8质量％，其中，乳剂(A)含有在25℃下为液体油脂的油性成分；乳剂(A)的乳剂粒子中所含油性成分的含量/N-酰基牛磺酸盐(B)的含量以质量比计为0.15～3。

11.如权利要求10所述的改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其中，乳剂(A)的乳剂粒子中所含油性成分的含量为组合物整体的0.02～1.0质量％。

12.如权利要求10或者11所述的改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其中，乳剂(A)的乳剂粒子中所含油性成分的含量/N-酰基牛磺酸盐(B)的含量以质量比计为0.2～2.5。

13.如权利要求10或11所述的改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其中，乳剂(A)为以多元醇和水为分散剂并通过非离子型表面活性剂对油性成分乳化而成的O/W型乳剂。

14.如权利要求10或11所述的改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其中，表面活性剂的总含量为0.1～2质量％。

15.如权利要求10或11所述的改善液体口腔用组合物冷冻复原性的方法，其中，组合物中的乙醇含量为100ppm以下。