WO2011077847A1 - 乳化型液体口腔用組成物及びその製造方法 - Google Patents

乳化型液体口腔用組成物及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2011077847A1
WO2011077847A1 PCT/JP2010/070070 JP2010070070W WO2011077847A1 WO 2011077847 A1 WO2011077847 A1 WO 2011077847A1 JP 2010070070 W JP2010070070 W JP 2010070070W WO 2011077847 A1 WO2011077847 A1 WO 2011077847A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
component
liquid oral
emulsion
oral composition
glycerin
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/070070
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
翼 山口
安雄 野村
Original Assignee
ライオン株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ライオン株式会社 filed Critical ライオン株式会社
Priority to CN201080056981.1A priority Critical patent/CN102655844B/zh
Priority to KR1020127018088A priority patent/KR101780837B1/ko
Priority to JP2011547396A priority patent/JP5690744B2/ja
Publication of WO2011077847A1 publication Critical patent/WO2011077847A1/ja
Priority to HK13101061.7A priority patent/HK1173960A1/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/39—Derivatives containing from 2 to 10 oxyalkylene groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/86—Polyethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention eliminates ethanol and blends a specific emulsion to increase the retention of medicinal components in the oral cavity and to exhibit a high osmotic bactericidal effect on periodontopathic biofilms.
  • the present invention relates to a non-alcohol-type emulsified liquid oral composition containing isopropylmethylphenol, which has good appearance stability at the time and is less irritating during use, and a method for producing the same.
  • nonionic and cationic fungicides have been incorporated into oral care products.
  • non-ionic disinfectants such as isopropylmethylphenol among disinfectants blended in oral care products have characteristics that tend to have a broad antibacterial spectrum compared to cationic disinfectants. It is blended and marketed in oral compositions.
  • isopropylmethylphenol is an important component in preventing periodontal disease because it has an excellent action of penetrating and sterilizing the periodontopathic biofilm, which is not found in other sterilizing components.
  • it is more important for preventing oral diseases that these bactericides and medicinal components having the effects of anti-inflammation, blood circulation promotion, and antioxidant are retained in the oral cavity for a long time.
  • liquid oral compositions such as mouthwashes have been blended with ethanol for the purpose of assisting in refreshing and improving stickiness. Many users do this.
  • the oral cavity such as xerostomia is severely thirsty, and there are an increasing number of people who are very sensitive to irritation and those who are not xerostomia but sensitive to ethanol-specific irritation.
  • xerostomia and ethanol there are increasing opportunities to use a mouthwash from the viewpoint of convenience and effect during use, but there is a tendency to avoid preparations containing ethanol.
  • liquid oral compositions containing no ethanol have become widespread, but in such products, a refreshing feeling and a sense of bad breath prevention are inevitably used as liquid oral compositions such as a mouthwash containing ethanol. It was inferior when compared.
  • nonionic bactericidal components such as isopropylmethylphenol are oil-soluble as described above, a larger amount of surface activity than ethanol-blended composition is required to stably blend in liquid oral compositions without blending ethanol. It is difficult to achieve both the stability of appearance and biofilm sterilization power during storage at low and high temperatures, and there is a problem of spicy irritation when using a mouthwash with a surfactant. was there.
  • the applicant has proposed a technique for alleviating the irritation peculiar to ethanol and retaining the drug in the oral cavity for a long time by blending an emulsion into a preparation blended with ethanol (see Patent Document 1).
  • this technique is related to an ethanol-containing composition and is moderated to some extent in the stimulation after mouthwashing and exhaling.
  • the irritation peculiar to ethanol was felt, and the use of the above preparation tended to be avoided from the viewpoint of the image of ethanol blending.
  • the oil-soluble active ingredient is emulsified together, whereby the emulsion stays in the oral mucosa and the retention of the active ingredient is improved.
  • the active ingredient is contained in the emulsion.
  • the bactericidal effect is not sufficiently exerted, the bactericidal power on the biofilm is reduced, and it is difficult to say that the effect of preventing touch, periodontal disease and bad breath is sufficiently exerted.
  • appearance stability the emulsion is easily disintegrated during long-term storage at high temperature or long-term storage at low temperature (freezing storage), and the appearance stability of the preparation is still unsatisfactory, and there is room for improvement in these respects.
  • non-alcohol type liquid oral cavity is highly effective in preventing oral diseases such as periodontal disease, low irritation at mouthwash even when used by dry mouth, and good appearance stability Development of a composition is desired.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, exhibits a high penetrating and bactericidal effect on periodontopathic biofilms, has a high retention in the oral cavity of the drug, and also has an appearance stability in high-temperature storage and low-temperature (frozen) storage.
  • An object is to provide a non-alcohol-type liquid oral composition containing isopropylmethylphenol, which is good and less irritating, and a method for producing the same.
  • the inventors of the present invention have added (A) isopropylmethylphenol as a bactericidal component and (B) an average added mole number of ethylene oxide to a liquid oral composition substantially free of ethanol.
  • the emulsified liquid oral composition can be produced by making the mass ratio of (C-2) component amount ⁇ appropriate.
  • the present invention high penetrating and bactericidal power to periodontopathic biofilm is exhibited, isopropylmethylphenol, which is a medicinal component, is highly retained in the oral cavity, and appearance stability even when stored at high and low temperatures Is obtained, and a hypoallergenic emulsified liquid oral composition is obtained that hardly feels irritation even when used by a person who is sensitive to irritation in the oral cavity.
  • the present inventors have further investigated a non-alcohol-type liquid oral composition containing isopropylmethylphenol and substantially free of ethanol.
  • the above-mentioned liquid oral composition was used in combination with a specific polyoxyethylene hydrogenated castor oil as a solubilizer and the above component (C) as an emulsifier, and in particular, the specific average particle prepared in advance with the component (C) Blended as an emulsion of diameter, blended so that the ratio of the total amount of nonionic surfactant in both components and the oily component contained in the emulsion is appropriate, and properly blended with specific polyhydric alcohol
  • the above emulsion is stably blended, solves the above-mentioned problems, achieves both periodontopathic biofilm bactericidal power and appearance stability, and is hypoallergenic.
  • the mechanism of its action is unknown, but unlike the case where oil-soluble isopropylmethylphenol is emulsified from the beginning, the isopropylmethylphenol is completely added by post-adding the emulsion. Is presumed to be stably incorporated in the preparation without being incorporated into the emulsion. For this reason, the bactericidal power reduction of the oral biofilm derived from isopropylmethylphenol can be suppressed and high bactericidal power is exhibited, and even when stored at high or low temperature for 3 months, the emulsion is stably maintained.
  • the emulsification becomes unstable and the color tone of the preparation does not fade, or the oily component is not separated and liquid-separated, and it is considered that the appearance stability of the preparation is excellent. Furthermore, the irritation
  • ethanol is not blended and a large amount of surfactant does not have to be blended, so that it can be a hypoallergenic preparation at the time of use, for example, mouthwash.
  • the above-mentioned component (C) is combined with the component (B) and further the component (D), and the effects of the present invention can be achieved by appropriately blending the components.
  • the liquid oral composition of the present invention can be used for people who are extremely sensitive to irritation in the oral cavity such as xerostomia, those who are severely thirsty, those who are very sensitive to irritation, those who are sensitive to ethanol, etc. It is easy to use and is effective in preventing or improving oral diseases such as periodontal disease.
  • Claim 1 A liquid oral composition containing isopropylmethylphenol and substantially free of ethanol, (B) polyoxyethylene hydrogenated castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 40 to 100 moles, (C) (C-1) decaglycerin monofatty acid ester and (C-2) trifatty acid glyceryl, (D) At least one polyhydric alcohol selected from glycerin, propylene glycol and polyethylene glycol having an average molecular weight of 190 to 630 is blended, and ⁇ (B) component and (C-1) component decaglycerin monofatty acid ester Total amount ⁇ / ⁇ mass ratio of tri-fatty acid glyceryl of component (C-2) ⁇ is 0.77 to 1.87, the amount of component (D) is 5 to 15% by mass, and glycerin is 0 An emulsified liquid oral composition comprising 0.003 mass% or more.
  • Claim 2 Component (C) is blended as an emulsion having an average particle size of 50 to 500 nm consisting of (C-1) decaglycerin monofatty acid ester, (C-2) trifatty acid glyceryl, (C-3) glycerin and water.
  • Claim 3 The total blending amount of the polyoxyethylene hydrogenated castor oil as the component (B) and the decaglycerin monofatty acid ester as the component (C-1) is 0.18 to 0.49% by mass of the whole composition. The emulsified liquid oral composition as described.
  • Claim 4 The fatty acid of (C-1) component decaglycerin monofatty acid ester has 12 to 16 carbon atoms, and (C-2) the fatty acid of trifatty acid glyceryl has 6 to 12 carbon atoms.
  • Claim 5 The emulsion liquid oral composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the component (D) is a combination of glycerin and polyethylene glycol 400, or a combination of glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol 400.
  • Claim 6 The emulsified liquid oral composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the ethanol content in the composition is 100 ppm or less.
  • Claim 7 The emulsified liquid oral composition according to any one of claims 1 to 6, further comprising (E) vitamin E.
  • Claim 8 The emulsified liquid oral composition according to claim 7, wherein 0.05 to 0.2% by mass of component (E) is blended.
  • Claim 9 A method for producing a liquid oral composition containing isopropylmethylphenol and substantially free of ethanol, (A) isopropylmethylphenol, (B) at least one polyhydric alcohol selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 40 to 100 moles, and (D) glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol having an average molecular weight of 190 to 630 5 to 15% by mass After blending, an emulsion having an average particle size of 50 to 500 nm consisting of (C) (C-1) decaglycerin monofatty acid ester, (C-2) trifatty acid glyceryl, (C-3) glycerin and water is added, ⁇ The mass ratio of (B) component and (C-1) component decaglycerin monofatty acid ester ⁇ / ⁇ (C-2) component trifatty acid glyceryl amount ⁇ was 0.77 to 1.87. A process for producing an emulsified liquid oral composition.
  • the composition of the present invention is extremely sensitive to oral irritation such as that the oral cavity is severely dry due to dry mouth symptoms or sensitive to ethanol-specific irritation, for the prevention or suppression of periodontal disease. It is also effective for new users.
  • the emulsified liquid oral composition of the present invention contains (A) isopropylmethylphenol as a bactericidal component and is substantially free of ethanol. (B) Polyoxyethylene hydrogenated castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 40 to 100 mol as a solubilizer, (C) (C-1) decaglycerin monofatty acid ester and (C-2) trifatty acid as emulsifiers Glyceryl, polyhydric alcohol (D) glycerin, propylene glycol, and at least one selected from polyethylene glycol having an average molecular weight of 190 to 630 are blended.
  • the component (C) is blended as an emulsion having an average particle size of 50 to 500 nm composed of (C-1) decaglycerin monofatty acid ester, (C-2) trifatty acid glyceryl, (C-3) glycerin and water. It is preferable.
  • the blending amount of (A) isopropylmethylphenol is not particularly limited, but in terms of penetrating bactericidal effect on periodontopathic biofilm and appearance stability, 0.01 to 0.1% (mass%, the same shall apply hereinafter) is preferable, and 0.03 to 0.08% is particularly preferable. If the blending amount is less than 0.01%, satisfactory penetrating and bactericidal power may not be exhibited for the oral biofilm, and if it exceeds 0.1%, appearance stability may be impaired.
  • the component (B) polyoxyethylene hydrogenated castor oil has an average added mole number of ethylene oxide of 40 to 100 moles, preferably 60 to 100 moles. If the average number of added moles is less than 40 moles, it will precipitate during low-temperature storage, and those exceeding 100 moles are generally not commercially available.
  • the blending amount of component (B) is 0.15 to 0.40% of the total composition in terms of solubilization of component (A), bactericidal power to periodontal pathogenic biofilm, and appearance stability. 0.20 to 0.30% is preferable. If the blending amount is less than 0.15%, the appearance stability may be inferior, and if it exceeds 0.40%, the bactericidal power to the periodontopathic biofilm may be impaired.
  • Component (C) is (C-1) decaglycerin monofatty acid ester and (C-2) trifatty acid glyceryl, (C-1) decaglycerin monofatty acid ester, (C-2) trifatty acid glyceryl, (C -3)
  • An emulsion composed of glycerin and water and having an average particle size of 50 to 500 nm can be blended.
  • An oily component is trifatty acid glyceryl and glycerin
  • an aqueous component is water, and mixing can be performed using decaglycerin monofatty acid ester which is a nonionic surfactant, and an emulsion can be prepared.
  • the component (A) isopropylmethylphenol, is blended as an oily component in the composition and is not contained during the emulsion preparation.
  • the decaglycerin monofatty acid ester having a fatty acid having 12 to 16 carbon atoms is suitable, and examples thereof include decaglyceryl monomyristate and decaglyceryl monolaurate.
  • the blending amount of decaglycerin monofatty acid ester is usually 5 to 15% in the emulsion. If it is less than 5%, the oily component is separated, and if it exceeds 15%, gelation may occur.
  • the tri-fatty acid glyceryl in the emulsion is preferably one having a carbon chain length of 6 to 12, and examples thereof include glyceryl tricaprylate, glyceryl tricaprate, and glyceryl tri (capryl / caprate).
  • One or more tri-fatty acid glyceryl is used, and the blending amount thereof can usually be 40 to 60% in the emulsion. If it is less than 40%, an emulsion cannot be formed, and if it exceeds 60%, the oily component may be separated and the appearance stability may be impaired.
  • the glycerin content in the emulsion may be 1-30%, especially 10-20%. If it is less than 1%, uniform dissolution of the surfactant becomes complicated, and if it exceeds 30%, the oil component may be separated.
  • the average particle size of the emulsion is 50 to 500 nm, and preferably 100 to 300 nm. If the average particle size is outside the above range, the appearance stability is poor and the object of the present invention may not be achieved.
  • the measuring method of the average particle diameter of an emulsion is based on the method as described in an Example.
  • the form of the emulsion is O / W type.
  • a predetermined amount of decaglycerin monofatty acid ester, glycerin and half amount of water are stirred with a homomixer, then trifatty acid glyceryl is added to form an emulsion, and finally the remaining water is added. it can.
  • a method of adjusting the average particle diameter of the prepared emulsion using a high-pressure homogenizer can be preferably employed.
  • the target oral composition can be obtained by adding a predetermined amount of the emulsion thus prepared to the liquid oral composition.
  • commercially available products such as NET-TE-50 manufactured by Nikko Chemicals can be used.
  • the blending amount of the emulsion of component (C) is preferably 0.3 to 0.9%, particularly 0.4 to 0.7% of the whole composition. If the blending amount is less than 0.3%, the color tone of the composition may fade (clear) during high-temperature storage, which may impair the appearance stability. If it exceeds 0.9%, sterilization to periodontopathic biofilms It may impair strength and appearance stability.
  • the mass ratio of (C-2) trifatty acid glyceryl amount in component (C) is 0.77 to 1.87, preferably 1.00 to 1.20. If the ratio is less than 0.77, the emulsion may collapse in low temperature (frozen) storage, oil may separate and impair appearance stability, and if it exceeds 1.87, the color tone fades in high temperature storage, Appearance stability may be impaired.
  • the total amount of the (B) component polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the (C) component decaglycerin monofatty acid ester is 0.18 to 0.49%, particularly 0.2 to 0% of the total composition. .37% is preferable.
  • the total blending amount within the above range, it is more effective to obtain a composition that exhibits high penetrating and bactericidal power to periodontal pathogenic biofilms and has good appearance stability even when stored at high and low temperatures. It is. If the blending amount is less than 0.18%, the oil may separate in the low temperature (frozen) storage and impair the appearance stability. If it exceeds 0.49%, the bactericidal power to periodontopathic biofilms It may damage.
  • polyhydric alcohol of component (D) one selected from glycerin, propylene glycol and polyethylene glycol having an average molecular weight of 190 to 630 is used alone or in combination of two or more.
  • the average molecular weight mentioned above shows the average molecular weight described in the Quasi-drug Raw Material Standard 2006, which is an average measured by reacting with phthalic anhydride in pyridine to form a phthalic acid ester and titrating with sodium hydroxide.
  • Molecular weight examples of polyethylene glycol having an average molecular weight of 190 to 630 include polyethylene glycol 200 (average molecular weight 190 to 210), polyethylene glycol 300 (average molecular weight 290 to 310), polyethylene glycol 400 (average molecular weight 390 to 410), polyethylene glycol 600 (590 to 610). ) Is applicable.
  • component (D) from the viewpoint of irritation during use and appearance stability, and more preferably 3 or more types.
  • component (D) As a combination of two kinds, a combination of glycerin, propylene glycol and polyethylene glycol 400 is preferable as a combination of three kinds of glycerin and polyethylene glycol 400.
  • the total amount of component (D) is 5 to 15% of the entire composition, and 6 to 13% is particularly preferable in terms of appearance stability at low and high temperatures and irritation during use. If the blending amount is less than 5%, it is difficult to maintain the appearance stability at low and high temperatures, and the stimulus derived from the surfactant may not be suppressed, and if it exceeds 15%, the color tone fades and the appearance It may impair stability.
  • glycerin When blended as component (D), glycerin is 0.5% or more of the whole composition, propylene glycol is 1% or more of the whole composition, butylene glycol is 1% or more of the whole composition, and polyethylene having an average molecular weight of 190 to 630 Glycol is preferably blended in an amount of 1% or more of the entire composition.
  • content in the composition of glycerol is 0.003 mass% or more.
  • Vitamin E is further preferably added to the liquid oral composition of the present invention, whereby the above-mentioned excellent characteristics can be achieved and the blood circulation promoting effect can be improved.
  • vitamin E includes tocopherol, tocotriere, tocopherol ester derivatives such as tocopherol acetate and tocopherol nicotinate, and one or more selected from these can be used.
  • the blending amount of component (E) is preferably 0.05 to 0.2%, particularly 0.05 to 0.15% of the whole composition. If the blending amount is less than 0.05%, a blood circulation promoting effect can be obtained satisfactorily. However, if it exceeds 0.2%, the preparation may be separated and appearance stability may be impaired.
  • the liquid oral composition of the present invention is substantially free of ethanol.
  • “substantially free of ethanol” means that the amount of ethanol in the composition is preferably 100 ppm or less, more preferably 50 ppm or less, and particularly preferably 10 ppm or less with respect to the entire composition. Is 0 ppm.
  • the liquid oral composition of the present invention contains no ethanol, but there are cases where a small amount of raw material-derived ethanol is contained in the fragrance compounded in the composition. In addition, it contains no ethanol other than a small amount of ethanol contained in the perfume.
  • the liquid oral cavity composition of the present invention can be prepared and applied as a mouthwash, liquid dentifrice, etc., depending on its dosage form, in addition to the above components, in addition to the above components
  • Appropriate known components can be blended.
  • a solvent, a wetting agent other than the polyhydric alcohol of component (D), a thickener, a surfactant other than the surfactants of component (B) and component (C), a solvent, and if necessary, a pH adjuster, Preservatives, sweeteners, fragrances, active ingredients other than the components (A) and (E), coloring agents, and the like can be contained.
  • wetting agent examples include those other than the (D) component polyhydric alcohol, such as sugar alcohols such as sorbitol, xylit, malt, and lactit, and ethylene glycol.
  • sugar alcohols such as sorbitol, xylit, malt, and lactit
  • ethylene glycol examples of the wetting agent.
  • xanthan gum sodium alginate, polyvinyl alcohol and the like can be contained within a range not impairing the effects of the present invention (the blending amount is usually 0 to 5%, and 0.01 to 5% when blended). .)
  • pH adjusters examples include phthalic acid, phosphoric acid, citric acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, malic acid and carbonic acid and their potassium, sodium and ammonium salts, ribonucleic acid and its salts, and sodium hydroxide. Or a combination of phosphoric acid, citric acid and their sodium salts is particularly preferred.
  • the liquid oral composition of the present invention preferably adjusts the pH at 25 ° C. to 5.5 to 7.5, and sodium dihydrogen phosphate and sodium monohydrogen phosphate as pH adjusters in the vicinity thereof, Alternatively, it is preferable to use a combination of citric acid and sodium citrate.
  • the solvent purified water is usually used. The amount of the solvent is usually 60 to 94.49%.
  • paraoxybenzoic acid esters such as sodium benzoate, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, potassium sorbate and the like can be contained.
  • saccharin sodium, stevocyte, sucralose, reduced palatinose, erythritol and the like can be contained as sweeteners.
  • Natural flavors such as peppermint oil, spearmint oil, eucalyptus oil, wintergreen oil, clove oil, thyme oil, sage oil, cardamom oil, rosemary oil, marjoram oil, lemon oil, nutmeg oil, lavender oil, paracres oil, etc.
  • Essential oils and perfume ingredients contained in the above natural essential oils such as l-carvone, 1,8-cineol, methyl salicylate, eugenol, thymol, linalool, limonene, menthone, menthyl acetate, citral, camphor, borneol, pinene, spirantol, etc.
  • Examples of the surfactants other than the nonionic surfactants as the component (B) and the component (C) include alkyl sulfates (eg, alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, potassium lauryl sulfate, sodium myristyl sulfate, and potassium myristyl sulfate).
  • alkyl sulfates eg, alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, potassium lauryl sulfate, sodium myristyl sulfate, and potassium myristyl sulfate.
  • Alkali metal salt of alkyl sulfate having 12 to 16 groups N-acyl amino acid alkali metal salt having 12 to 16 carbon atoms of acyl group, lauroylmethyl taurine, acyl amino acid salt, sodium dodecylbenzenesulfonate, ⁇ -sulfo fatty acid
  • Anionic surfactants such as alkyl ester sodium, alkyl phosphate ester salts, betaine acetate type amphoteric surfactants such as alkyldimethylaminoacetic acid betaine, fatty acid amidopropyldimethylaminoacetic acid betaine, N-fatty acid acyl-N-carboxymethyl
  • amphoteric surfactants such as imidazoline type amphoteric surfactants such as N-hydroxyethylethylenediamine salts and amino acid type surfactants such as N-fatty acid acyl-L-alginate salts, and the like, which do not impair the effects of the present invention
  • the surfactant other than the nonionic surfactant as the component (B) and the component (C), particularly the nonionic surfactant may not be blended and may be 0%. When blended, 0.01 to 1% of the entire composition is desirable.
  • fungicides such as triclosan and cetylpyridinium chloride
  • anti-inflammatory agents such as tranexamic acid and epsilon-aminocaproic acid, dextranase
  • Enzymes such as amylase, protease, mutanase, lysozyme, lytic enzyme, lytechenzyme
  • fluorides such as sodium fluoride, sodium monofluorophosphate, stannous fluoride, aluminum chlorohydroxy allantoin, allantoin, azulene, lysozyme chloride, ascorbine Vitamin C such as acids, dihydrocholesterol, glycyrrhetin salts, glycyrrhetinic acids, hydrocholesterol, chlorophyll, copper chlorophyllin sodium, thyme, hornon, butterfly , Plant extracts such as
  • highly safe water-soluble pigments such as Blue No. 1, Green No. 3, Yellow No. 4, Red No. 105 can be added.
  • PET polyethylene terephthalate
  • glass polypropylene
  • polyethylene polyethylene
  • use of PET and glass is preferable from the viewpoint of suppressing adsorption of nonionic disinfectant and fragrance.
  • isopropylmethylphenol Osaka Kasei Co., Ltd.
  • polyoxyethylene 60) hydrogenated castor oil (Nikko Chemicals)
  • polyoxyethylene 80) hydrogenated castor oil (Nikko) Chemicals
  • emulsion average particle size 200 nm, NET-TE50, Nikko Chemicals
  • glycerin 100%, Sakamoto Yakuhin Kogyo
  • propylene glycol Asahi Glass
  • polyethylene glycol # 400 Lion Chemical) Manufactured
  • tocopherol acetate ester manufactured by DSM Nutri Japan
  • citric acid manufactured by Fuso Chemical
  • sodium citrate sodium citrate
  • Triclosan (Ciba Specialty Chemicals), polyoxyethylene (30) hydrogenated castor oil (Nikko Chemicals), emulsion (comparative emulsion, average particle size 10 nm, Nikko Chemicals), ethanol (Nihon Alcohol Sales) Used in the comparative example.
  • POE represents polyoxyethylene, and the percentages shown below mean mass% unless otherwise specified. The composition of the emulsion is shown below.
  • composition of emulsion (average particle size 200 nm)] Decaglyceryl monomyristate 10% Tri (Capryl / Capric Acid) Glyceryl 50 Glycerin 15 Water 25 Total 100%
  • composition and preparation method of comparative emulsion (average particle size 10 nm)] Decaglyceryl monolaurate 10% Olive oil 50 Glycerin 15 Water 25 Total 100% After pre-stirring glycerin, half amount of water and decaglyceryl monolaurate, olive oil was added and stirred with a homomixer, and finally the remaining water was added.
  • the average particle size of the emulsion was measured by the following method. [Measurement method of average particle diameter] Using a dynamic light scattering photometer N5 manufactured by BECKMAN COULTER, the emulsion was diluted 100 times with purified water, placed in a cell, and the average particle size at 25 ° C. was measured.
  • Appearance stability evaluation Fill the sample liquid oral composition into a 450 mL PET container (polyethylene terephthalate container, manufactured by Yoshino Kogyo) and store it in a 50 ° C constant temperature bath for 3 months, or store it in a ⁇ 10 ° C constant temperature bath for 3 months The stability was evaluated visually according to the following criteria in comparison with a control product (initial product of Example 3). Evaluation criteria for appearance stability (50 ° C., 3 months) A : No change is observed in the color tone of the preparation. ⁇ : Although the fading of the color tone of the preparation is progressing slightly, it is a level at which there is no problem. ⁇ : Fading of the color tone of the preparation is progressing.
  • X The color tone of the preparation is remarkably faded without comparison with the control product.
  • fading progresses is a state in which the color tone immediately after preparation of the preparation is white, and the color fades transparently. This is considered to be solubilized by a free surfactant.
  • Evaluation criteria for appearance stability ( ⁇ 10 ° C., 3 months) A : No change is observed.
  • ⁇ Slight separation is observed, but there is no problem.
  • ⁇ Separation is progressing.
  • X Considerable separation is observed, and the color tone of the preparation is also fading.
  • the treated solution is used as a model biofilm carrier, and the culture solution is 30 mg of trypticase soy broth (Difco) dissolved in 1 L of purified water, 5 mg of hemin (Sigma), menadione (Sigma) (Product) 0.5 mg added was used.
  • Streptococcus gordonii ATC 51656 strain and Actinomyces naeslandi ATCC 51655 strain were used as oral resident bacteria, and Porphyromonas gingivalis ATCC 33277 strain was used as a pathogenic bacterium.
  • model biofilm formed was immersed in 2 mL of the sample (liquid oral composition) shown in the table for 3 minutes and washed 6 times with 1 mL of sterile physiological saline. Thereafter, the model biofilm was dispersed by sonication (200 ⁇ A, 10 seconds) with 4 mL of sterilized physiological saline, a 10% cotton defibrinated blood-containing trypticase soy agar plate (manufactured by Difco) and kanamycin sulfate (200 mg / L).
  • Example 3 With respect to the liquid oral compositions shown in Tables 1 to 5, the intraoral residual rate of isopropylmethylphenol was evaluated by the following method. The results are shown in Tables 1-5. Moreover, the liquid oral composition shown in Table 4 was used as a sample, and the intraoral residual rate of tocopherol acetate was evaluated by the following method. The experimental method and the calculation method of the residual rate are the same as those of isopropylmethylphenol. The results are shown in Table 4.
  • Intraoral residual rate of isopropylmethylphenol Measure the isopropylmethylphenol concentration in the discharge liquid containing 10 mL of the sample (liquid oral composition) shown in the table in the mouth and rinse for 30 seconds, and mix with the resulting isopropylmethylphenol concentration The residual ratio in the oral cavity was calculated from the concentration and the amount of discharged liquid.
  • the liquid chromatograph measurement sample accurately measures the discharge liquid, and 0.3 g of isoamyl paraoxybenzoate (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) as an internal standard substance is added to 200 mL of 60% ethanol (99.5) (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.).
  • sample injection amount 20 ⁇ L The amount of isopropylmethylphenol was determined by liquid chromatography (sample injection amount 20 ⁇ L).
  • the mobile phase of liquid chromatography was methanol / purified water / phosphoric acid mixed solution (volume ratio 1300: 700: 1), pump: JASCO PU-980, sample introduction part: JASCO AS-950 , Detector: JASCO Corporation UV-970 (set to a measurement wavelength of 280 nm), Recording device: System Instrument Co., Ltd. Chromatocoder 21J, Column Hot Bath: JASCO Corporation CO-966 (set to 50 ° C.) Column: Kanto Chemical Co., Ltd. Mightysil RP-18 GP (5 ⁇ m) was used.
  • Judgment criteria for intraoral residual rate of isopropylmethylphenol ⁇ : 20% or more ⁇ : 15% or more and less than 20% ⁇ : 12% or more and less than 15% ⁇ : Less than 12%
  • Tocopherol acetate residual rate in the oral cavity For the liquid chromatograph measurement sample, the discharge liquid was accurately measured, and 2 mL of a solution obtained by dissolving 0.02 g of ergocalciferol (manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) in 200 mL of methanol (manufactured by Kanto Chemical Industry Co., Ltd.) was added as an internal standard substance. Thereafter, the amount of tocopherol acetate was determined by liquid chromatography (sample injection amount 20 ⁇ L).
  • Methanol is used as the mobile phase of liquid chromatography, pump: JASCO Corporation PU-980, sample introduction part: JASCO Corporation AS-950, detector: JASCO Corporation UV-970 (measurement wavelength 284 nm) Recording apparatus: System Instruments Co., Ltd. Chromatocoder 21J, column high-temperature bath: JASCO Corporation CO-966 (set to 50 ° C.), column: Nacalai Tesque COSMOSIL 5C18 Waters (4.6 mm ⁇ ⁇ 150 mm) used. From the peak area ratio of tocopherol acetate / internal standard substance, the residual ratio of tocopherol acetate in the oral cavity was calculated using the same calculation formula as above, and the residual ratio was evaluated based on the same criteria as described above.
  • Example 4 The liquid oral compositions shown in Tables 1 to 5 were evaluated for irritation during mouthwash by the following method. The results are shown in Tables 1-5. Evaluation of irritation during mouthwash: 10 subjects who feel dry mouth, 10 mL of sample (composition for liquid oral cavity) was rinsed for 30 seconds, and the mouth-rinsing stimulus was compared with Comparative Example 6 and evaluated in the following three stages. Then, the average score of 10 people was determined according to the following criteria. Irritation at mouthwash 3: Almost no irritation was felt. 2: A slight reduction in irritation was observed, but some irritation was still observed. 1: Stimulation equal to or greater than that was observed. Stimulus evaluation criteria ⁇ : Average score of 2.0 or higher ⁇ : Average score of 1.5 or higher and lower than 2.0 ⁇ ⁇ : Average score of 1.0 or higher and lower than 1.5
  • Example 5 About the composition for liquid oral cavity shown in Table 4, the blood circulation promotion power was measured with the following method, and the blood circulation promotion effect was evaluated. The results are shown in Table 4. Evaluation of blood circulation promotion effect: The blood flow rate of the maxillary postcard was measured after 10 subjects included the sample shown in Table 4 in a 10 mL mouth and rinsed for 30 seconds. The blood flow was measured by a laser Doppler method (MoorLDI, manufactured by Monte System Co., Ltd.) before mouthwash and after 30 minutes after mouthwash. The average increase rate of 10 persons was determined according to the following criteria as a relative blood flow with the blood flow before mouthwash. Blood flow increase rate ⁇ : 15% or more ⁇ : 10% or more and less than 15% ⁇ : less than 10%

Abstract

（Ａ）イソプロピルメチルフェノールを含有し実質的にエタノール無含有の液体口腔用組成物に、 （Ｂ）Ｅ.Ｏ.４０～１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 （Ｃ）（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステル及び（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリル、 （Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、平均分子量１９０～６３０のポリエチレングリコールから選ばれる多価アルコール を配合し、｛（Ｂ）及び（Ｃ－１）｝／｛（Ｃ－２）｝の質量比を０．７７～１．８７、（Ｄ）の配合量を５～１５質量％とし、グリセリンを０．００３質量％以上含有する、歯周病原性バイオフィルムへの浸透殺菌効果及びイソプロピルメチルフェノールの口腔内滞留性が高く、外観安定性が良好で低刺激性の乳化型液体口腔用組成物を提供する。 また、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分を配合後、（Ｃ）成分をエマルジョンとして添加する上記組成物の製造方法も提供する。

Description

乳化型液体口腔用組成物及びその製造方法
　本発明は、エタノールを無配合とし、かつ特定のエマルジョンを配合することで、薬用成分の口腔内滞留性を高め、かつ歯周病原性バイオフィルムに対する高い浸透殺菌効果を発揮し、高温及び低温保存時における外観安定性が良好で、使用時の刺激も緩和された、イソプロピルメチルフェノールを含有するノンアルコールタイプの乳化型液体口腔用組成物及びその製造方法に関する。
　歯周病に限らず、う触及び口臭等の原因もバイオフィルム中の各種細菌によるものと考えられ、口腔内疾患の予防、改善に有効な手段として、バイオフィルム細菌の殺菌が口腔疾患の予防に重要であることから、非イオン性殺菌剤やカチオン性殺菌剤が口腔ケア製品に配合されてきた。特に、口腔ケア製品に配合される殺菌剤の中でイソプロピルメチルフェノール等の非イオン性殺菌剤は、カチオン性殺菌剤と比較して抗菌スペクトルが広い傾向にある特徴を有することから、幾つかの口腔用組成物に配合され、上市されている。中でもイソプロピルメチルフェノールは、他の殺菌成分にはない、歯周病原性バイオフィルムの中まで浸透し殺菌する優れた作用を有することから、歯周病予防において重要な成分である。また、これら殺菌剤や、抗炎症や血行促進、抗酸化といった効能を持つ薬用成分を口腔内に長時間滞留させておくことが、口腔内疾患の予防により重要である。
　従来、洗口剤等の液体口腔用組成物は、清涼感の補助、べたつき改善の目的のためエタノールが配合されているが、エタノールの配合により刺激が強いといった不快感が生じ、その使用を中止する使用者も多く見受けられる。また近年、口腔乾燥症といった口腔内が重度に渇いており、刺激に対して非常に敏感な人や、口腔乾燥症でなくてもエタノール特有の刺激に敏感な人が増えてきている。このような口腔乾燥症やエタノールに過敏な人には、使用時の簡便さや効果の点から洗口剤を使用する機会が増えてきているものの、エタノール配合の製剤を避ける傾向にある。
　このような状況で、近年、エタノール無配合の液体口腔用組成物が普及してきたが、このような製品では清涼感や口臭予防実感がどうしてもエタノール配合の洗口剤等の液体口腔用組成物と比較すると劣っていた。また、上記のようなイソプロピルメチルフェノール等の非イオン性殺菌成分は油溶性であるため、エタノールを配合せずに液体口腔用組成物に安定配合するには、エタノール配合組成よりも多量の界面活性剤の配合が必要となり、それによって低温及び高温保存における外観安定性とバイオフィルム殺菌力との両立が困難となり、また、界面活性剤による洗口剤使用時のぴりぴりとした刺激が生じるなどの問題があった。
　一方、出願人は、エタノールを配合した製剤にエマルジョンを配合することで、エタノール特有の刺激を緩和し、かつ口腔内に薬剤を長く滞留させる技術を提案した（特許文献１参照）。しかし、この技術はエタノール含有組成に関するものであり、洗口し吐き出した後の刺激においてはある程度緩和されるが、使用者、特に上記のような口腔乾燥者などが、口中に含んで洗口時にエタノール特有の刺激が感じられ、また、エタノール配合というイメージの点からも上記製剤は使用が敬遠される傾向があった。更には、この特許文献１では、油溶性の有効成分を一緒に乳化させることで、口腔粘膜にエマルジョンが滞留して有効成分の滞留性が向上するものであるが、有効成分がエマルジョン中に含まれているため殺菌効果が十分に発揮され難く、バイオフィルムへの殺菌力が低下し、う触・歯周病・口臭予防効果が十分発揮されるとは言い難いものであった。また、外観安定性においても、高温長期保存や低温長期保存（凍結保存）においてエマルジョンが崩壊し易く、製剤の外観安定性についても未だ満足し難く、これらの点で改善の余地があった。
　以上の問題点から、歯周病等の口腔疾患の予防効果が高く、かつ、口腔乾燥者が使用しても洗口時の刺激が低く、外観安定性も良好なノンアルコールタイプの液体口腔用組成物の開発が望まれる。
特開２００５－１７９２３１号公報 国際公開第０７／１４８５５１号パンフレット
　本発明は上記事情に鑑みなされたもので、歯周病原性バイオフィルムに対する高い浸透殺菌効果を発揮し、薬剤の口腔内滞留性も高く、かつ高温保存及び低温（凍結）保存における外観安定性も良好で、低刺激性である、イソプロピルメチルフェノールを含有するノンアルコールタイプの液体口腔用組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、殺菌成分として（Ａ）イソプロピルメチルフェノールを含有し、実質的にエタノールを含まない液体口腔用組成物に、（Ｂ）エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０～１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と、（Ｃ）（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステル及び（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリルと、（Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、平均分子量１９０～６３０のポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上の多価アルコールとを配合し、かつノニオン性界面活性剤である（Ｂ）成分のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と（Ｃ）成分中の（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステルとの合計量と、油性成分である（Ｃ）成分中の（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリルの量との質量比を適切な割合とし、（Ｄ）成分の多価アルコールの配合量を適切にし、グリセリンを０．００３質量％以上含有することによって、上記目的を達成できることを見出した。
　また、イソプロピルメチルフェノールを含有し、実質的にエタノールを含有しない液体口腔用組成物の製造方法において、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分を適切に配合した後、（Ｃ）成分として上記（Ｃ－１）成分、（Ｃ－２）成分、（Ｃ－３）グリセリン及び水からなるエマルジョンを添加し、｛（Ｂ）成分と（Ｃ－１）成分との合計量｝／｛（Ｃ－２）成分量｝の質量比を適切にすることによって、上記乳化型液体口腔用組成物を製造できることを見出した。
　本発明によれば、歯周病原性バイオフィルムへの高い浸透殺菌力が発揮され、薬用成分であるイソプロピルメチルフェノールの口腔内滞留性も高く、しかも、高温や低温で保存しても外観安定性が良好であり、口腔内の刺激に過敏な人が使用しても刺激を感じることがほとんどない低刺激性の乳化型液体口腔用組成物が得られる。
　出願人は、バイオフィルム殺菌力と外観安定性を両立する技術として、イソプロピルメチルフェノールを含有する液体口腔用組成物に、特定のアニオン性界面活性剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルから選ばれる非イオン性界面活性剤、多価アルコールを配合し、かつ組成物中の水分量を７０質量％以上とし、エタノール無配合とした液体口腔用組成物を提案した（特許文献２参照）が、この技術では、口腔乾燥者が使用した場合は未だ洗口時の刺激を感じ、また、薬用成分の口腔内滞留性についても改善の余地があった。
　そこで、本発明者らは、イソプロピルメチルフェノールを含有し、エタノールを実質的に含有しないノンアルコールタイプの液体口腔用組成物について更に検討を進めた。その結果、上記液体口腔用組成物に、可溶化剤としての特定のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と、乳化剤として上記（Ｃ）成分とを併用し、特に（Ｃ）成分を予め調製した特定平均粒径のエマルジョンとして配合し、両成分中のノニオン性界面活性剤の総量とエマルジョン中に含まれる油性成分との割合が適切になるように配合し、かつ特定の多価アルコールを適切に配合することによって、上記エマルジョンが安定配合され、上記課題を解決して歯周病原性バイオフィルム殺菌力と外観安定性が両立し、かつ低刺激性となることを見出した。本発明では、その作用機序は不明であるが、おそらく、油溶性のイソプロピルメチルフェノールを最初から乳化させて配合するのとは異なり、上記エマルジョンを後添加することによって、イソプロピルメチルフェノールが完全にはエマルジョン中に取り込まれることなく製剤中に安定に配合されると推測される。このため、イソプロピルメチルフェノールに由来する口腔内バイオフィルムの殺菌力低下が抑制でき高い殺菌力が発揮される上、高温や低温で３ヶ月間保存しても、エマルジョンが安定に維持され、これにより、乳化が不安定になって製剤の色調が退色したり、油性成分が分離して液分離することがなく、製剤の外観安定性に優れるものと考えられる。更に、（Ｄ）成分を適切に配合することによって、界面活性剤による刺激も抑えることができる。しかも、本発明では、エタノールを配合せず、更に界面活性剤を多く配合しなくてもよいので、使用時、例えば洗口時において低刺激性の製剤とすることもできる。
　なお、本発明では、上記（Ｃ）成分を、（Ｂ）成分、更には（Ｄ）成分と組み合わせ適切に配合することで本発明の作用効果が達成されるものであり、不適切なエマルジョンを配合しても、あるいは上記必須要件の何れかを欠いても、本発明の目的は達成されない。
　本発明の液体口腔用組成物は、口腔乾燥症といった口腔内が重度に渇いていたり、刺激に対して非常に敏感な人や、エタノールに過敏な人など、口腔内の刺激に過敏な人でも使用し易く、歯周病等の口腔内疾患の予防又は改善に有効である。
　従って、本発明は、下記の乳化型液体口腔用組成物を提供する。
請求項１：
　（Ａ）イソプロピルメチルフェノールを含有し、実質的にエタノールを含有しない液体口腔用組成物に、
（Ｂ）エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０～１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
（Ｃ）（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステル及び（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリル、
（Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、平均分子量１９０～６３０のポリエチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール
を配合し、｛（Ｂ）成分と（Ｃ－１）成分のデカグリセリンモノ脂肪酸エステルとの合計量｝／｛（Ｃ－２）成分のトリ脂肪酸グリセリル量｝の質量比を０．７７～１．８７とし、かつ（Ｄ）成分の配合量を５～１５質量％とし、かつグリセリンを０．００３質量％以上含有してなることを特徴とする乳化型液体口腔用組成物。
請求項２：
　（Ｃ）成分が、（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステル、（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリル、（Ｃ－３）グリセリン及び水からなる平均粒径５０～５００ｎｍのエマルジョンとして配合されたものである請求項１記載の乳化型液体口腔用組成物。
請求項３：
　（Ｂ）成分のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と（Ｃ－１）成分のデカグリセリンモノ脂肪酸エステルとの合計配合量が組成物全体の０．１８～０．４９質量％である請求項１又は２記載の乳化型液体口腔用組成物。
請求項４：
　（Ｃ－１）成分のデカグリセリンモノ脂肪酸エステルの脂肪酸の炭素数が１２～１６であり、（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリルの脂肪酸の炭素数が６～１２である請求項１、２又は３記載の乳化型液体口腔用組成物。
請求項５：
　（Ｄ）成分が、グリセリンとポリエチレングリコール４００、又はグリセリンとプロピレングリコールとポリエチレングリコール４００との組み合わせである請求項１乃至４のいずれか１項記載の乳化型液体口腔用組成物。
請求項６：
　組成物中のエタノール含有量が１００ｐｐｍ以下である請求項１乃至５のいずれか１項記載の乳化型液体口腔用組成物。
請求項７：
　更に、（Ｅ）ビタミンＥ類を配合した請求項１乃至６のいずれか１項記載の乳化型液体口腔用組成物。
請求項８：
　（Ｅ）成分を０．０５～０．２質量％配合した請求項７記載の乳化型液体口腔用組成物。
請求項９：
　イソプロピルメチルフェノールを含有し、実質的にエタノールを含有しない液体口腔用組成物の製造方法であって、
（Ａ）イソプロピルメチルフェノール、
（Ｂ）エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０～１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び
（Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、平均分子量１９０～６３０のポリエチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールを５～１５質量％
配合した後、（Ｃ）（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステル、（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリル、（Ｃ－３）グリセリン及び水からなる平均粒径５０～５００ｎｍのエマルジョンを添加し、｛（Ｂ）成分と（Ｃ－１）成分のデカグリセリンモノ脂肪酸エステルとの合計量｝／｛（Ｃ－２）成分のトリ脂肪酸グリセリル量｝の質量比を０．７７～１．８７としたことを特徴とする乳化型液体口腔用組成物の製造方法。
　本発明によれば、イソプロピルメチルフェノールを含有し、エタノール無配合の液体口腔用組成物において、歯周病原性バイオフィルムに対して高い浸透殺菌効果が発揮され、イソプロピルメチルフェノールの口腔内滞留性が高まる上、低温及び高温保存時の経時の外観安定性が良好で、洗口時の口腔内刺激がほとんどない低刺激性の乳化型液体口腔用組成物を得ることができる。従って、本発明組成物は、歯周病の予防又は抑制用として、特に口腔乾燥症状等で口腔内が重度に乾いていたり、エタノール特有の刺激に敏感であるといった口腔内の刺激に対して過敏な使用者にも有効である。
　以下、本発明につき更に詳細に説明すると、本発明の乳化型液体口腔用組成物は、殺菌成分として（Ａ）イソプロピルメチルフェノールを含有し、実質的にエタノールを含有しない液体口腔用組成物に、可溶化剤として（Ｂ）エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０～１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、乳化剤として（Ｃ）（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステル及び（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリル、多価アルコールとして（Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、平均分子量１９０～６３０のポリエチレングリコールから選ばれる少なくとも１種を配合したものである。この場合、（Ｃ）成分は、（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステル、（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリル、（Ｃ－３）グリセリン及び水からなる平均粒径５０～５００ｎｍのエマルジョンとして配合されることが好ましい。
　本発明の乳化型液体口腔用組成物において、（Ａ）イソプロピルメチルフェノールの配合量は特に限定されないが、歯周病原性バイオフィルムへの浸透殺菌効果及び外観安定性の点で、組成物全体の０．０１～０．１％（質量％、以下同様。）、特に０．０３～０．０８％が好ましい。配合量が０．０１％未満では口腔バイオフィルムに対して満足な浸透殺菌力が発揮されない場合があり、０．１％を超えると外観安定性を損ねる場合がある。
　（Ｂ）成分のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０～１００モル、好ましくは６０～１００モルのものである。平均付加モル数が４０モル未満では、低温保存時に析出してしまい、１００モルを超えるものは一般に市販されていない。
　（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）成分の可溶化、歯周病原性バイオフィルムへの殺菌力、及び外観安定性の点で、組成物全体の０．１５～０．４０％、特に０．２０～０．３０％が好ましい。配合量が０．１５％未満では外観安定性に劣る場合があり、０．４０％を超えると歯周病原性バイオフィルムへの殺菌力を損ねる場合がある。
　（Ｃ）成分は、（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステル及び（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリルであり、（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステル、（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリル、（Ｃ－３）グリセリン及び水からなる平均粒径５０～５００ｎｍのエマルジョンとして配合することができる。油性成分がトリ脂肪酸グリセリル、グリセリンであり、水性成分が水であり、ノニオン性界面活性剤であるデカグリセリンモノ脂肪酸エステルを使用して混合し、エマルジョンを調製することができる。
　なお、本発明において、（Ａ）成分のイソプロピルメチルフェノールは組成物中に油性成分として配合されるもので、上記エマルジョン調整時には含有しない。
　上記エマルジョンにおいて、デカグリセリンモノ脂肪酸エステルとしては、脂肪酸の炭素数が１２～１６のものが好適であり、例えばモノミリスチン酸デカグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル等が挙げられる。
　デカグリセリンモノ脂肪酸エステルの配合量は、通常、エマルジョン中に５～１５％として用いることができる。５％未満では油性成分が分離し、１５％を超えるとゲル化を生じる場合がある。
　また、エマルジョン中のトリ脂肪酸グリセリルとしては、炭素鎖長６～１２のものが好適であり、例えばトリカプリル酸グリセリル、トリカプリン酸グリセリル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル等が挙げられる。
　トリ脂肪酸グリセリルは１種又は２種以上が用いられ、その配合量は、通常、エマルジョン中に４０～６０％とすることができる。４０％未満ではエマルジョンが形成できず、６０％を超えると油性成分が分離し、外観安定性を損ねる場合がある。
　更に、エマルジョン中のグリセリンの含有量は、１～３０％、特に１０～２０％とすることができる。１％未満では界面活性剤の均一溶解が煩雑になり、３０％を超えると油性成分が分離する場合がある。
　エマルジョンの平均粒径は５０～５００ｎｍであり、特に１００～３００ｎｍであることが好ましい。平均粒径が上記範囲外であると、外観安定性に劣り、本発明の目的を達成できない場合がある。なお、エマルジョンの平均粒径の測定法は実施例に記載の方法による。
　エマルジョンの形態はＯ／Ｗ型である。その調製方法は、例えば所定量のデカグリセリンモノ脂肪酸エステル、グリセリン及び半量の水をホモミキサーで撹拌後、トリ脂肪酸グリセリルを加え、エマルジョンを形成させ、最後に残りの水を加えて調製することができる。その後、作成したエマルジョンを、高圧ホモジナイザーを用いて平均粒径を調節する方法が好ましく採用し得る。このように調製したエマルジョンを液体口腔用組成物に所定量添加することにより、目的の口腔用組成物が得られる。
　なお、かかるエマルジョンとして、市販品、例えば日光ケミカルズ製ＮＥＴ－ＴＥ－５０等を使用することができる。
　（Ｃ）成分のエマルジョンの配合量は、組成物全体の０．３～０．９％、特に０．４～０．７％が好ましい。配合量が０．３％未満では、高温保存において組成物の色調が退色（透明化）し、外観安定性を損なう場合があり、０．９％を超えると歯周病原性バイオフィルムへの殺菌力や外観安定性を損なう場合がある。
　本発明組成物では、ノニオン性界面活性剤である（Ｂ）成分のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び（Ｃ）成分中に含まれる（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステルの合計量と、（Ｃ）成分中に含まれる（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリルの量との割合、即ち｛（Ｂ）成分と（Ｃ）成分中の（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステルとの合計量｝／｛（Ｃ）成分中の（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリル量｝の質量比を０．７７～１．８７、好ましくは１．００～１．２０とする。上記割合が０．７７に満たないと、低温（凍結）保存においてエマルジョンが崩壊し、油が分離して外観安定性を損ねる場合があり、１．８７を超えると高温保存において色調が退色し、外観安定性を損ねる場合がある。
　更に、（Ｂ）成分のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と（Ｃ）成分のデカグリセリンモノ脂肪酸エステルとの合計配合量は、組成物全体の０．１８～０．４９％、特に０．２～０．３７％であることが好ましい。合計配合量を上記範囲とすることが、歯周病原性バイオフィルムへの高い浸透殺菌力が発揮され、しかも、高温や低温で保存しても外観安定性が良好な組成物を得るのにより有効である。配合量が０．１８％に満たないと低温（凍結）保存において、油が分離して外観安定性を損ねる場合があり、０．４９％を超えると歯周病原性バイオフィルムへの殺菌力を損ねる場合がある。
　（Ｄ）成分の多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、平均分子量１９０～６３０のポリエチレングリコールから選ばれるものを、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用する。
　なお、上述した平均分子量は、医薬部外品原料規格２００６記載の平均分子量を示し、これはピリジン中で無水フタル酸と反応させてフタル酸エステルとし、水酸化ナトリウムで滴定することにより測定した平均分子量である。
　平均分子量１９０～６３０のポリエチレングリコールとしてはポリエチレングリコール２００（平均分子量１９０～２１０）、ポリエチレングリコール３００（平均分子量２９０～３１０）、ポリエチレングリコール４００（平均分子量３９０～４１０）、ポリエチレングリコール６００（５９０～６１０）が該当する。商品によってはポリエチレングリコール♯２００のように、ポリエチレングリコールと数値の間に♯がつく場合がある。
　更に、（Ｄ）成分の配合種は使用時の刺激と外観安定性の点から２種以上用いることが好ましく、３種以上用いることがより好ましい。２種での組合せとしては、グリセリンとポリエチレングリコール４００、３種の組み合わせとしては、グリセリンとプロピレングリコールとポリエチレングリコール４００の組み合わせが好ましい。
　（Ｄ）成分の総配合量は、組成物全体の５～１５％であり、特に低温及び高温での外観安定性及び使用時の刺激の点で６～１３％が好ましい。配合量が５％未満では低温及び高温での外観安定性を維持するのが難しく、また、界面活性剤に由来する刺激を抑えられない場合があり、１５％を超えると色調が退色し、外観安定性を損ねる場合がある。
　（Ｄ）成分として配合する場合、グリセリンは組成物全体の０．５％以上、プロピレングリコールは組成物全体の１％以上、ブチレングリコールは組成物全体の１％以上、平均分子量１９０～６３０のポリエチレングリコールは組成物全体の１％以上配合することが好ましい。
　なお、グリセリンの組成物中の含有量は０．００３質量％以上である。
　本発明の液体口腔用組成物には、更に（Ｅ）ビタミンＥ類を配合することが好ましく、これにより上記優れた特性を奏すると共に、血行促進効果を向上させることもできる。本発明においてビタミンＥ類としては、トコフェロール、トコトリエールや、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールニコチン酸エステル等のトコフェロールエステル誘導体が挙げられ、これらから選ばれる１種又は２種以上を使用できる。（Ｅ）成分の配合量は、組成物全体の０．０５～０．２％、特に０．０５～０．１５％が好ましく、配合量が０．０５％未満では血行促進効果が満足に得られず、０．２％を超えると製剤が分離して外観安定性を損ねる場合がある。
　本発明の液体口腔用組成物は、実質的にエタノールを含まないものである。ここで、「実質的にエタノールを含まない」とは、組成物中のエタノール量が組成全体に対して好ましくは１００ｐｐｍ以下、より好ましくは５０ｐｐｍ以下、特に好ましくは１０ｐｐｍ以下のものであり、下限値は０ｐｐｍである。なお、本発明の液体口腔用組成物は、エタノールを無配合であるが、組成物中に配合される香料中に原料由来のエタノールが微量含有される場合などがあるため、これらの理由を考慮した上で、香料中などに微量含有されるエタノール以外にエタノールを含まないものである。
　本発明の液体口腔用組成物は、洗口剤、液体歯磨などとして調製、適用することができ、その剤型に応じて、本発明の効果を妨げない範囲で、上記成分に加えてその他の適宜な公知成分を配合することができる。例えば、溶剤、（Ｄ）成分の多価アルコール以外の湿潤剤、増粘剤、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の界面活性剤以外の界面活性剤、溶剤、更に必要により、ｐＨ調整剤、防腐剤、甘味剤、香料、（Ａ）成分及び（Ｅ）成分以外の有効成分、着色料等を含有できる。
　湿潤剤としては、（Ｄ）成分の多価アルコール以外のもの、例えばソルビトール、キシリット、マルチット、ラクチット等の糖アルコール、エチレングリコールなどが挙げられる。これら湿潤剤を配合する場合は、（Ｄ）成分の多価アルコールを含めた配合量が５～１５％となる範囲が望ましい。
　増粘剤としては、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール等を本発明の効果を妨げない範囲で含有することができる（配合量は通常０～５％で、配合する場合は０．０１～５％。）。
　ｐＨ調整剤としては、フタル酸、リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、リンゴ酸及び炭酸並びにそれらのカリウム塩、ナトリウム塩及びアンモニウム塩、リボ核酸及びその塩類、更に水酸化ナトリウムなどの１種又は２種以上を用いることができ、特にリン酸、クエン酸とそれらのナトリウム塩を組み合わせたものが好ましい。特に、本発明の液体口腔用組成物は、２５℃におけるｐＨを５．５～７．５に調整することが好ましく、この付近のｐＨ調整剤としてリン酸二水素ナトリウムとリン酸一水素ナトリウム、あるいはクエン酸とクエン酸ナトリウムを組み合わせたものを用いることが好ましい。
　溶剤としては、通常、精製水が用いられる。溶剤の配合量は通常６０～９４．４９％である。
　防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、ソルビン酸カリウム等を含有することができる。
　また、甘味剤としてはサッカリンナトリウム、ステビオサイト、スクラロース、還元パラチノース、エリスリトール等を含有することができる。
　香料としては、ペパーミント油、スペアミント油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、クローブ油、タイム油、セージ油、カルダモン油、ローズマリー油、マジョラム油、レモン油、ナツメグ油、ラベンダー油、パラクレス油等の天然精油、及びｌ－カルボン、１，８－シネオール、メチルサリシレート、オイゲノール、チモール、リナロール、リモネン、メントン、メンチルアセテート、シトラール、カンファー、ボルネオール、ピネン、スピラントール等の上記天然精油中に含まれる香料成分、また、エチルアセテート、エチルブチレート、イソアミルアセテート、ヘキサナール、ヘキセナール、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、ベンツアルデヒド、バニリン、エチルバニリン、フラネオール、マルトール、エチルマルトール、ガンマ／デルタデカラクトン、ガンマ／デルタウンデカラクトン、Ｎ－エチル－ｐ－メンタン－３－カルボキサミド、メンチルラクテート、エチレングリコール－ｌ－メンチルカーボネート等の香料成分、更には、いくつかの香料成分や天然精油を組み合わせて（エタノールを含まない）なる、アップル、バナナ、ストロベリー、ブルーベリー、メロン、ピーチ、パイナップル、グレープ、マスカット、ワイン、チェリー、スカッシュ、コーヒー、ブランデー、ヨーグルト等の調合フレーバーの１種又は２種以上を、本発明の組成物中０．００００１～３％、本発明の効果を妨げない範囲で使用することができる。
　上記（Ｂ）成分、（Ｃ）成分としてのノニオン性界面活性剤以外の界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸カリウムなどのアルキル基が１２～１６のアルキル硫酸のアルカリ金属塩）、アシル基の炭素数が１２～１６のＮ－アシルアミノ酸アルカリ金属塩、ラウロイルメチルタウリン、アシルアミノ酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、α－スルホ脂肪酸アルキルエステル・ナトリウム、アルキルリン酸エステル塩等のアニオン性界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型両性界面活性剤、Ｎ－脂肪酸アシル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルエチレンジアミン塩などのイミダゾリン型両性界面活性剤、Ｎ－脂肪酸アシル－Ｌ－アルギネート塩等のアミノ酸型界面活性剤等の両性界面活性剤などが挙げられ、本発明の効果を妨げない範囲で１種単独又は２種以上を組み合わせて配合できる。なお、本発明では、上記（Ｂ）成分と（Ｃ）成分としてのノニオン性界面活性剤以外の界面活性剤、特にノニオン性界面活性剤は、配合しなくてもよく、０％でもよいが、配合する場合は組成全体の０．０１～１％が望ましい。
　有効成分としては、イソプロピルメチルフェノール、更にはトコフェロール酢酸エステルに加えて、その他の成分、例えばトリクロサン、塩化セチルピリジニウム等の殺菌剤、トラネキサム酸、イプシロン－アミノカプロン酸などの抗炎症剤、デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、溶菌酵素、リテックエンザイム等の酵素、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一錫等のフッ化物、アルミニウムクロルヒドロキシアラントイン、アラントイン、アズレン、塩化リゾチーム、アスコルビン酸等のビタミンＣ類、ジヒドロコレステロール、グリチルレチン塩類、グリチルレチン酸類、ヒドロコレステロール、クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、タイム、オウゴン、チョウジ、ハマメリス等の植物抽出物、グルコン酸銅、カロペプタイド、ポリリン酸ナトリウム、水溶性無機リン酸化合物、ポリビニルピロリドン、ラウロイルサルコシンナトリウム、歯石防止剤、歯垢防止剤、硝酸カリウム、乳酸アルミニウム等を添加することができる。なお、これらの有効成分の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で含有することができる。
　着色料として、青色１号、緑色３号、黄色４号、赤色１０５号など安全性の高い水溶性色素を添加することができる
　容器としては、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ガラス、ポリプロピレン、ポリエチレンが使用できるが、非イオン性殺菌剤及び香料の吸着抑制の点からＰＥＴとガラスの使用が好ましい。
　以下、実験例、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
　各例の液体口腔用組成物の調製には、イソプロピルメチルフェノール（大阪化成社製）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製）、ポリオキシエチレン（８０）硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製）、エマルジョン（平均粒径２００ｎｍ、ＮＥＴ－ＴＥ５０、日光ケミカルズ社製）、グリセリン（１００％、阪本薬品工業社製）、プロピレングリコール（旭硝子社製）、ポリエチレングリコール♯４００（ライオンケミカル社製）、トコフェロール酢酸エステル（ＤＳＭニュートリジャパン社製）、クエン酸（扶桑化学社製）、クエン酸ナトリウム（扶桑化学社製）を用いた。また、トリクロサン（チバ・スペシャルティ・ケミカルズ社製）、ポリオキシエチレン（３０）硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製）、エマルジョン（比較エマルジョン、平均粒径１０ｎｍ、日光ケミカルズ社製）、エタノール（日本アルコール販売社製）を比較例に使用した。なお、表中のＰＯＥはポリオキシエチレンを示し、下記に示す％は特に断らない限りいずれも質量％を意味する。また、上記エマルジョンの組成を以下に示す。
［エマルジョン（平均粒径２００ｎｍ）の組成］
モノミリスチン酸デカグリセリル　　　　　　　　　　　　　　　　１０％
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル　　　　　　　　　　　　５０
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５　
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
［比較例エマルジョン（平均粒径１０ｎｍ）の組成及び調製法］
モノラウリン酸デカグリセリル　　　　　　　　　　　　　　　　　１０％
オリーブ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５　
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　グリセリン、半量の水、モノラウリン酸デカグリセリルを予備撹拌後、オリーブ油を加えて、ホモミキサーで撹拌し、最後に残りの水を加えて調製した。
　エマルジョンの平均粒径は、下記方法で測定した。
［平均粒径の測定方法］
　ＢＥＣＫＭＡＮ　ＣＯＵＬＴＥＲ社製、動的光散乱光度計Ｎ５を用いて、エマルジョンを精製水で１００倍に希釈し、セルに入れて２５℃での平均粒径を測定した。
〔実験例１〕
　表１～５に示す組成の液体口腔用組成物（洗口剤）を常法により調製し、最後にエマルジョンを分散させ、下記評価を行った。結果を表１～５に示す。
外観安定性の評価：
　サンプルの液体口腔用組成物を満注量４５０ｍＬのＰＥＴ容器（ポリエチレンテレフタレート容器　吉野工業所製）に４５０ｍＬ充填し、５０℃恒温槽に３ヶ月保存後、又は－１０℃恒温槽に３ヶ月保存後の安定性について、対照品（実施例３の初期品）との比較で下記基準に則り、目視判定した。
外観安定性（５０℃、３ヶ月）の評価基準
　　◎：製剤の色調に変化が認められない。
　　○：僅かに製剤の色調の退色が進んでいるが問題ないレベルである。
　　△：製剤の色調の退色が進んでいる。
　　×：対照品と比較しなくても著しく製剤の色調が退色している。
　なお、上記評価及び下記評価において退色が進むとは、製剤の調製直後の色調が白色であったものが透明に退色していく状態であり、その原因は、詳細は不明であるが、製剤中の遊離界面活性剤による可溶化と考えられる。
外観安定性（－１０℃、３ヶ月）の評価基準
　　◎：変化が認められない。
　　○：ごく僅かに分離が見られるが問題ないレベルである。
　　△：分離が進んでいる。
　　×：かなりの分離が認められ、製剤の色調の退色も進んでいる。
〔実験例２〕
　表１～５に示す液体口腔用組成物について、歯周病原性バイオフィルム浸透殺菌力を下記方法で評価した。結果を表１～５に示す。
バイオフィルム浸透殺菌力の評価：
（１）モデル歯周病原性バイオフィルムの作製方法
　直径７ｍｍ×厚さ３．５ｍｍのハイドロキシアパタイト（ＨＡ）板（旭光学社製）を０．４５μｍのフィルターでろ過したヒト無刺激唾液で４時間処理したものをモデルバイオフィルム作製の担体に用い、培養液は、トリプチケースソイブロス（Ｄｉｆｃｏ社製）３０ｇを１Ｌの精製水に溶解した液にヘミン（シグマ社製）５ｍｇ、メナジオン（シグマ社製）０．５ｍｇを添加したものを用いた。モデルバイオフィルムを作製するために、口腔常在細菌としてストレプトコッカス　ゴルドニアイ　ＡＴＣ５１６５６株及びアクチノマイセス　ナエスランディ　ＡＴＣＣ５１６５５株、病原性細菌としてポルフィロモナス　ジンジバリス　ＡＴＣＣ３３２７７株を用いた。これら３菌種をそれぞれ２×１０7ｃｆｕ／ｍＬ（ｃｆｕ：ｃｏｌｏｎｙ　ｆｏｒｍｉｎｇ　ｕｎｉｔｓ）になるように上述の培養液に接種し、唾液処理したＨＡ担体と共に３７℃、嫌気条件下（５容量％炭酸ガス、９５容量％窒素）で２週間連続培養（培養液の置換率は１０容量％とした）を行い、ＨＡ表面に３菌種混合のモデルバイオフィルムを形成させた。
（２）モデルバイオフィルムに対する浸透殺菌効果
　形成させたモデルバイオフィルムを表に示したサンプル（液体口腔用組成物）２ｍＬに３分間浸漬し、滅菌生理食塩水１ｍＬで６回洗浄した。その後、滅菌生理食塩水４ｍＬで超音波処理（２００μＡ、１０秒間）によりモデルバイオフィルムを分散し、１０％綿羊脱繊血含有トリプチケースソイ寒天平板（Ｄｉｆｃｏ社製）及び硫酸カナマイシン（２００ｍｇ／Ｌ：シグマ社製）含有トリプチケースソイ血液寒天平板に５０μＬ塗沫し、嫌気性条件下で培養した。生育したコロニーを計測し、残存するポルフィロモナス　ジンジバリス菌の生菌数（ｃｆｕ）を求め、下記基準に則り、判定した。
判定基準
　　◎：１０6未満
　　○：１０6以上１０7未満
　　△：１０7以上１０8未満
　　×：１０8以上
〔実験例３〕
　表１～５に示す液体口腔用組成物について、イソプロピルメチルフェノールの口腔内残存率を下記方法で評価した。結果を表１～５に示す。
　また、表４に示す液体口腔用組成物をサンプルとして用い、トコフェロール酢酸エステルの口腔内残存率を下記方法で評価した。実験法及び残存率の算出法はイソプロピルメチルフェノールと同様である。結果を表４に示す。
イソプロピルメチルフェノールの口腔内残存率：
　表に示したサンプル（液体口腔用組成物）１０ｍＬを口に含み、３０秒間すすいだ吐出液中に含まれるイソプロピルメチルフェノール濃度を液体クロマトグラフ法により測定し、得られたイソプロピルメチルフェノール濃度と配合濃度及び吐出液量から口腔内残存率を算出した。
　液体クロマトグラフ測定サンプルは、吐出液を精密に量り、内部標準物質としてパラオキシ安息香酸イソアミル（東京化成工業社製）０．３ｇを６０％エタノール（９９．５）（関東化学社製）水溶液２００ｍＬに溶解させた液１ｍＬを加えたあと、液体クロマトグラフィー（試料注入量２０μＬ）により測定し、イソプロピルメチルフェノールの量を定量した。液体クロマトグラフィーの移動相はメタノール・精製水・リン酸混液（容量比１３００：７００：１）を用い、ポンプ：日本分光（株）　ＰＵ－９８０、試料導入部：日本分光（株）　ＡＳ－９５０、検出器：日本分光（株）　ＵＶ－９７０（測定波長２８０ｎｍに設定）、記録装置：システムインスツルメント（株）　Ｃｈｒｏｍａｔｏｃｏｒｄｅｒ２１Ｊ、カラム高温槽：日本分光（株）　ＣＯ－９６６（５０℃に設定）、カラム：関東化学（株）　Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ　ＲＰ－１８　ＧＰ（５μｍ）を使用した。イソプロピルメチルフェノール／内部標準物質のピーク面積比より、下記計算式を用いて口腔内のイソプロピルメチルフェノール残存率を算出し、下記判定基準により残存率を評価した。
計算式；
イソプロピルメチルフェノール口腔内残存率（％）＝
［（（洗口剤投与量×イソプロピルメチルフェノール配合濃度）－（吐出液量×吐出液中のイソプロピルメチルフェノール濃度））÷（洗口剤投与量×イソプロピルメチルフェノール配合濃度）］×１００
イソプロピルメチルフェノールの口腔内残存率の判定基準
　　◎：２０％以上
　　○：１５％以上２０％未満
　　△：１２％以上１５％未満
　　×：１２％未満
トコフェロール酢酸エステルの口腔内残存率：
　液体クロマトグラフ測定サンプルは、吐出液を精密に量り、内部標準物質としてエルゴカルシフェロール（関東化学工業社製）０．０２ｇをメタノール（関東化学工業社製）２００ｍＬに溶解させた液２ｍＬを加えたあと、液体クロマトグラフィー（試料注入量２０μＬ）により測定し、トコフェロール酢酸エステルの量を定量した。液体クロマトグラフィーの移動相はメタノールを用い、ポンプ：日本分光（株）　ＰＵ－９８０、試料導入部：日本分光（株）　ＡＳ－９５０、検出器：日本分光（株）　ＵＶ－９７０（測定波長２８４ｎｍに設定）、記録装置：システムインスツルメント（株）　Ｃｈｒｏｍａｔｏｃｏｒｄｅｒ２１Ｊ、カラム高温槽：日本分光（株）ＣＯ－９６６（５０℃に設定）、カラム：ナカライテスクＣＯＳＭＯＳＩＬ　５Ｃ１８　Ｗａｔｅｒｓ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）を使用した。トコフェロール酢酸エステル／内部標準物質のピーク面積比より、上記と同じ計算式を用いて口腔内のトコフェロール酢酸エステル残存率を算出し、上記と同じ判定基準より残存率を評価した。
〔実験例４〕
　表１～５に示す液体口腔用組成物について、洗口時の刺激性を下記方法で評価した。結果を表１～５に示す。
洗口時の刺激性の評価：
　口腔乾燥を感じる被験者１０名で、サンプル（液体口腔用組成物）１０ｍＬを口に含み３０秒間すすいだ後、洗口時の刺激について、比較例６を対照にして比較し下記の３段階で評価し、１０名の平均点を次の基準に従い、判定した。
洗口時の刺激性
　　３：ほとんど刺激を感じなかった。
　　２：やや刺激の低減が認められたが、まだ若干の刺激が認められた。
　　１：同等以上の刺激が認められた。
刺激評価基準
　　○：平均点２．０点以上
　　△：平均点１．５点以上２．０点未満
　　×：平均点１．０点以上１．５点未満
〔実験例５〕
　表４に示す液体口腔用組成物について、血行促進力を下記方法で測定し、血行促進効果を評価した。結果を表４に示す。
血行促進効果の評価：
　被験者１０名に、表４に示したサンプルを１０ｍＬ口に含み３０秒間すすいだ後の上顎ハグキの血流量を測定した。測定は洗口前と洗口３０分後にレーザードップラー法（モンテシステム社製　ｍｏｏｒＬＤＩ）にて血流測定を行った。洗口前の血流量との相対血流量として１０名の増加率の平均値を次の基準に従い判定した。
血流増加率
　　○：１５％以上
　　△：１０％以上１５％未満
　　×：１０％未満
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 ＊　：ノニオン性界面活性剤であるＰＯＥ硬化ヒマシ油とエマルジョン中に
　　　含まれるデカグリセリンモノ脂肪酸エステルとの合計量（以下、同様
　　　）。
＊＊：＊のノニオン性界面活性剤の総量／エマルジョン中に含まれるトリ脂
　　　肪酸グリセリル量（以下、同様）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005

Claims (9)

  1. 　（Ａ）イソプロピルメチルフェノールを含有し、実質的にエタノールを含有しない液体口腔用組成物に、
    （Ｂ）エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０～１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
    （Ｃ）（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステル及び（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリル、
    （Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、平均分子量１９０～６３０のポリエチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール
    を配合し、｛（Ｂ）成分と（Ｃ－１）成分のデカグリセリンモノ脂肪酸エステルとの合計量｝／｛（Ｃ－２）成分のトリ脂肪酸グリセリル量｝の質量比を０．７７～１．８７とし、かつ（Ｄ）成分の配合量を５～１５質量％とし、かつグリセリンを０．００３質量％以上含有してなることを特徴とする乳化型液体口腔用組成物。
  2. 　（Ｃ）成分が、（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステル、（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリル、（Ｃ－３）グリセリン及び水からなる平均粒径５０～５００ｎｍのエマルジョンとして配合されたものである請求項１記載の乳化型液体口腔用組成物。
  3. 　（Ｂ）成分のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と（Ｃ－１）成分のデカグリセリンモノ脂肪酸エステルとの合計配合量が組成物全体の０．１８～０．４９質量％である請求項１又は２記載の乳化型液体口腔用組成物。
  4. 　（Ｃ－１）成分のデカグリセリンモノ脂肪酸エステルの脂肪酸の炭素数が１２～１６であり、（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリルの脂肪酸の炭素数が６～１２である請求項１、２又は３記載の乳化型液体口腔用組成物。
  5. 　（Ｄ）成分が、グリセリンとポリエチレングリコール４００、又はグリセリンとプロピレングリコールとポリエチレングリコール４００との組み合わせである請求項１乃至４のいずれか１項記載の乳化型液体口腔用組成物。
  6. 　組成物中のエタノール含有量が１００ｐｐｍ以下である請求項１乃至５のいずれか１項記載の乳化型液体口腔用組成物。
  7. 　更に、（Ｅ）ビタミンＥ類を配合した請求項１乃至６のいずれか１項記載の乳化型液体口腔用組成物。
  8. 　（Ｅ）成分を０．０５～０．２質量％配合した請求項７記載の乳化型液体口腔用組成物。
  9. 　イソプロピルメチルフェノールを含有し、実質的にエタノールを含有しない液体口腔用組成物の製造方法であって、
    （Ａ）イソプロピルメチルフェノール、
    （Ｂ）エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０～１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び
    （Ｄ）グリセリン、プロピレングリコール、平均分子量１９０～６３０のポリエチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールを５～１５質量％
    配合した後、（Ｃ）（Ｃ－１）デカグリセリンモノ脂肪酸エステル、（Ｃ－２）トリ脂肪酸グリセリル、（Ｃ－３）グリセリン及び水からなる平均粒径５０～５００ｎｍのエマルジョンを添加し、｛（Ｂ）成分と（Ｃ－１）成分のデカグリセリンモノ脂肪酸エステルとの合計量｝／｛（Ｃ－２）成分のトリ脂肪酸グリセリル量｝の質量比を０．７７～１．８７としたことを特徴とする乳化型液体口腔用組成物の製造方法。
PCT/JP2010/070070 2009-12-22 2010-11-11 乳化型液体口腔用組成物及びその製造方法 WO2011077847A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201080056981.1A CN102655844B (zh) 2009-12-22 2010-11-11 乳化型液体口腔用组合物及其制造方法
KR1020127018088A KR101780837B1 (ko) 2009-12-22 2010-11-11 유화형 액체 구강용 조성물 및 그 제조 방법
JP2011547396A JP5690744B2 (ja) 2009-12-22 2010-11-11 乳化型液体口腔用組成物及びその製造方法
HK13101061.7A HK1173960A1 (en) 2009-12-22 2013-01-24 Emulsion-type liquid composition for oral cavity, and process for production thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009290242 2009-12-22
JP2009-290242 2009-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011077847A1 true WO2011077847A1 (ja) 2011-06-30

Family

ID=44195392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/070070 WO2011077847A1 (ja) 2009-12-22 2010-11-11 乳化型液体口腔用組成物及びその製造方法

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JP5690744B2 (ja)
KR (1) KR101780837B1 (ja)
CN (1) CN102655844B (ja)
HK (1) HK1173960A1 (ja)
MY (1) MY157743A (ja)
WO (1) WO2011077847A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013245187A (ja) * 2012-05-25 2013-12-09 Nippon Zettoc Co Ltd バイオフィルム抑制剤
WO2015163284A1 (ja) * 2014-04-21 2015-10-29 ライオン株式会社 液体口腔用組成物及びその凍結復元性向上方法
JP2015205836A (ja) * 2014-04-21 2015-11-19 ライオン株式会社 液体口腔用組成物及び該組成物でのアラントイン又はその誘導体の低温安定化方法
JP2017114823A (ja) * 2015-12-25 2017-06-29 日油株式会社 濃縮抗菌剤組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005179231A (ja) * 2003-12-18 2005-07-07 Lion Corp 液体口腔用組成物
WO2006067967A1 (ja) * 2004-12-24 2006-06-29 Lion Corporation 液体口腔用組成物
JP2006182662A (ja) * 2004-12-27 2006-07-13 Lion Corp 歯磨剤組成物
WO2007148551A1 (ja) * 2006-06-23 2007-12-27 Lion Corporation イソプロピルメチルフェノール含有液体口腔用組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005179231A (ja) * 2003-12-18 2005-07-07 Lion Corp 液体口腔用組成物
WO2006067967A1 (ja) * 2004-12-24 2006-06-29 Lion Corporation 液体口腔用組成物
JP2006182662A (ja) * 2004-12-27 2006-07-13 Lion Corp 歯磨剤組成物
WO2007148551A1 (ja) * 2006-06-23 2007-12-27 Lion Corporation イソプロピルメチルフェノール含有液体口腔用組成物

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013245187A (ja) * 2012-05-25 2013-12-09 Nippon Zettoc Co Ltd バイオフィルム抑制剤
WO2015163284A1 (ja) * 2014-04-21 2015-10-29 ライオン株式会社 液体口腔用組成物及びその凍結復元性向上方法
JP2015205836A (ja) * 2014-04-21 2015-11-19 ライオン株式会社 液体口腔用組成物及び該組成物でのアラントイン又はその誘導体の低温安定化方法
KR20160145601A (ko) 2014-04-21 2016-12-20 라이온 가부시키가이샤 액체 구강용 조성물 및 그 동결 복원성 향상 방법
CN106456485A (zh) * 2014-04-21 2017-02-22 狮王株式会社 液体口腔用组合物以及改善其冷冻复原性的方法
JP2017114823A (ja) * 2015-12-25 2017-06-29 日油株式会社 濃縮抗菌剤組成物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1173960A1 (en) 2013-05-31
JP5690744B2 (ja) 2015-03-25
CN102655844A (zh) 2012-09-05
KR20120112538A (ko) 2012-10-11
MY157743A (en) 2016-07-15
KR101780837B1 (ko) 2017-09-21
CN102655844B (zh) 2014-07-09
JPWO2011077847A1 (ja) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5136797B2 (ja) イソプロピルメチルフェノール含有液体口腔用組成物
JP4985905B2 (ja) 液体口腔用組成物及びｌ−メントールの析出防止方法
JP5470837B2 (ja) 液体口腔用組成物
JP5690811B2 (ja) 液体口腔用組成物及びその製造方法
JP6318487B2 (ja) 口腔用組成物
JP5729252B2 (ja) 口腔用組成物
JP5310553B2 (ja) 液体口腔用組成物、及びカチオン性殺菌剤の殺菌力向上方法
JP5359546B2 (ja) 液体口腔用組成物
JP2006182663A (ja) 液体口腔用組成物
WO2013094504A1 (ja) 口腔用組成物
JP2009256228A (ja) 液体口腔用組成物
JP5853387B2 (ja) 液体口腔用組成物及び該組成物へ成分を安定化配合する方法
JP4873154B2 (ja) 液体口腔用組成物
JP5842565B2 (ja) 洗口剤組成物及び洗口剤組成物における変色抑制方法
JP5690744B2 (ja) 乳化型液体口腔用組成物及びその製造方法
JP5682283B2 (ja) 液体口腔用組成物
JP6413815B2 (ja) 液体口腔用組成物
JP5051347B2 (ja) 液体口腔用組成物
WO2016133063A1 (ja) 液体口腔用組成物
JP6610001B2 (ja) 液体口腔用組成物
JP2015089870A (ja) 液体口腔用組成物
CN110650720B (zh) 液体口腔用组合物
JP2013129621A (ja) 口腔用組成物
WO2022255124A1 (ja) 液体口腔用組成物
JP6614071B2 (ja) 液体口腔用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080056981.1

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10839083

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011547396

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1201003025

Country of ref document: TH

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20127018088

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10839083

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1