CN102655844B - 乳化型液体口腔用组合物及其制造方法 - Google Patents

Abstract

提供一种乳化型液体口腔用组合物，其中，在含有（A）异丙基甲基苯酚、本质上不含乙醇的液体口腔用组合物中，混合有（B）E.O.40～100摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油、（C）（C-1）十聚甘油单脂肪酸酯和（C-2）三脂肪酸甘油酯、（D）选自甘油、丙二醇、平均分子量190～630的聚乙二醇的至少1种多元醇，且将｛（B）和（C-1）｝/｛（C-2）｝的质量比设定为0.77～1.87，将（D）的混合量设定为5～15质量%，含有0.003质量%以上的甘油，对牙周病致病生物膜的浸透杀菌效果以及异丙基甲基苯酚的口腔内滞留性高，外观稳定性良好且刺激性低。另外，还提供一种上述组合物的制造方法，其中混合（A）、（B）和（D）成分后，将（C）成分制成乳浊液添加。

Description

乳化型液体口腔用组合物及其制造方法

技术领域

本发明涉及含有异丙基甲基苯酚的非酒精型的乳化型液体口腔用组合物及其制造方法，所述乳化型液体口腔用组合物不混合乙醇，且通过混合特定的乳浊液，提高了药用成分在口腔内的滞留性，并对牙周病致病生物膜发挥了较高渗透杀菌效果，高温和低温保存时外观稳定性良好，缓和了使用时的刺激。

背景技术

不仅牙周病，龋齿和口臭等的原因也认为是来自于生物膜中的各种细菌，由于作为预防、改善口腔内疾病的有效手段，杀灭生物膜细菌对口腔疾病的预防很重要，因此，非离子性杀菌剂或阳离子性杀菌剂被混合入口腔护理制品中。口腔护理制品中混合的杀菌剂中，尤其是异丙基甲基苯酚等非离子性杀菌剂与阳离子性杀菌剂相比，具有更广谱的抗菌特征，因此被混合于数种口腔用组合物，且已上市。其中，异丙基甲基苯酚具有其他杀菌成分所没有的一直渗透到牙周病致病生物膜中杀菌的优异作用，因此是牙周病预防中的重要成分。此外，令这些杀菌剂或具有抗炎症、促进血液循环、抗氧化等功效的药用成分在口腔内长时间滞留，对于口腔内疾病的预防更加重要。

以往，漱口水等液体口腔用组合物中，为了增加清凉感、改善粘滞感而混合有乙醇，但由于混合乙醇会产生强刺激等不愉快感，从而中止使用的使用者也很多见。此外，近年来，口腔干燥症等口腔内重度干渴、对刺激非常敏感的人和没有口腔干燥症但对乙醇特有的刺激敏感的人正在增加。这些口腔干燥症和对乙醇过敏的人中，从使用简便和效果的角度出发，使用漱口水的机会增加了，但有回避乙醇混合制剂的倾向。

基于这样的状况，近年来，不含乙醇的液体口腔用组合物已得到普及，但这些制品的清凉感或口臭预防实感无论如何也差于混合了乙醇的漱口水等液体口腔用组合物。此外，由于如上所述的异丙基甲基苯酚等非离子性杀菌成分为油溶性，若不混合乙醇而要在液体口腔用组合物中稳定混合，就必须混合入比乙醇混合成分更大量的表面活性剂，因此，难以兼顾低温和高温保存的外观稳定性与生物膜杀菌力，此外，还有表面活性剂带来的使用漱口水时产生火辣辣的刺激等问题。

另一方面，申请人已提议通过在混合有乙醇的制剂中混合乳浊液，缓和乙醇特有的刺激，且使药剂在口腔内长时间滞留的技术（专利文献1参照）。但是，该技术是关于含乙醇的组成的，虽然漱口吐出后的刺激在某种程度上有所缓和，但对于使用者，尤其是上述那样的口腔干燥者等，含在口中漱口时仍感到乙醇特有的刺激，并且基于对混合有乙醇的制剂的成见，也有回避使用上述制剂的倾向。进一步，该专利文献1中，通过令油溶性的有效成分一起乳化，使乳浊液在口腔黏膜上滞留，提高有效成分的滞留性，但由于有效成分含在乳浊液中，因此难以充分发挥杀菌效果，对生物膜的杀菌力下降，很难说其充分发挥了对龋齿、牙周病、口臭预防效果。此外，关于外观稳定性，高温长期保存或低温长期保存（冷冻保存）中乳浊液容易破坏，制剂的外观稳定性仍然难以满足，这些方面还有改善的余地。

基于以上问题点，有待开发一种牙周病等口腔疾病的预防效果高、且即使是口腔干燥者使用漱口时的刺激也较低、外观稳定性也良好的非酒精型液体口腔用组合物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利特开2005－179231号公报

专利文献2：国际公开第07/148551号手册

发明内容

发明要解决的课题

本发明鉴于上述情况，目的在于提供对牙周病致病生物膜发挥较高渗透杀菌效果、药剂在口腔内的滞留性高、且高温保存和低温（冷冻）保存中的外观稳定性也良好、低刺激性、含有异丙基甲基苯酚的非酒精型液体口腔用组合物及其制造方法。

解决课题的手段

本发明人们反复潜心研究，结果发现这样的液体口腔用组合物可以达到上述目的：在含有（A）异丙基甲基苯酚作为杀菌成分、本质上不含乙醇的液体口腔用组合物中，混合

（B）环氧乙烷的平均加成摩尔数为40～100摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油、

（C）（C-1）十聚甘油单脂肪酸酯和（C-2）三脂肪酸甘油酯、

（D）选自甘油、丙二醇、平均分子量190～630的聚乙二醇的1种或2种以上的多元醇，

且，作为非离子型表面活性剂的（B）成分的聚氧乙烯氢化蓖麻油和（C）成分中的（C-1）十聚甘油单脂肪酸酯的总量，与作为油性成分的（C）成分中的（C-2）三脂肪酸甘油酯的量的质量比为适当的比例，

（D）成分的多元醇为适当的混合量，

甘油的含量在0.003质量%以上。

此外，发现通过以下方法可以制造上述乳化型液体口腔用组合物：含有异丙基甲基苯酚、本质上不含乙醇的液体口腔用组合物的制造方法中，适当混合上述（A）、（B）和（D）成分后，添加由作为（C）成分的由上述（C-1）成分、（C-2）成分、（C-3）甘油以及水形成的乳浊液，使｛（B）成分和（C-1）成分的总量｝/｛（C-2）成分量｝的质量比为适当的值。

根据本发明，可以得到一种乳化型液体口腔用组合物，其对牙周病致病生物膜发挥较高渗透杀菌效果、作为药用成分的异丙基甲基苯酚在口腔内的滞留性高、且高温或低温保存中外观稳定性也良好、即使是对口腔内刺激过敏的人使用也几乎不感到刺激的低刺激性。

作为兼顾生物膜杀菌力和外观稳定性的技术，申请人已提议在含有异丙基甲基苯酚的液体口腔用组合物中，混合特定的阴离子性表面活性剂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、选自聚氧乙烯烷基醚的非离子性表面活性剂、多元醇，且组合物中的水分量在70质量%以上的无乙醇混合的液体口腔用组合物（参照专利文献2），但该技术中，口腔干燥者使用时仍感到漱口时的刺激，并且药用成分在口腔内的滞留性也还有改善的余地。

因此，本发明人进一步推进了对含有异丙基甲基苯酚、本质上不含乙醇的非酒精型液体口腔用组合物的研究。其结果是发现了，通过在上述液体口腔用组合物中，将作为增溶剂的特定的聚氧乙烯氢化蓖麻油和作为乳化剂的上述（C）成分并用，尤其是将（C）成分以预先制备的特定平均粒径的乳浊液的形式混合，使两种成分中的非离子型表面活性剂的总量与乳浊液中所含的油性成分为适当比例，且适当混合特定的多元醇，使上述乳浊液稳定地混合，从而解决了上述课题，兼顾了牙周病致病生物膜杀菌力和外观稳定性，且刺激性低。本发明的作用机理虽然尚不明确，但推测可能是：与从最初就将油溶性的异丙基甲基苯酚乳化进行混合不同，通过后添加上述乳浊液，异丙基甲基苯酚没有完全纳入乳浊液中而在制剂中稳定地混合。因此，不仅能够抑制来自异丙基甲基苯酚的口腔内生物膜杀菌力的下降、发挥较高的杀菌力，而且即使在高温或低温下保存3个月，也能维持乳浊液稳定，不会发生乳化不稳定而使制剂退色、油性成分分离导致的液相分离等情况，制剂的外观稳定性优异。进一步，通过适当混合（D）成分，还可以抑制表面活性剂带来的刺激。而且，由于本发明中未混合乙醇，可以不用进一步大量混合表面活性剂，所以，可以制成使用时、例如漱口时的刺激性低的制剂。

再者，本发明中，通过将上述（C）成分与（B）成分，进而与（D）成分搭配，适当地混合，从而达到本发明的作用效果，如果混合不合适的乳浊液、或者欠缺上述某个必要条件，都不能达到本发明的目的。

本发明的液体口腔用组合物，即使是口腔干燥症等口腔内重度干渴、对刺激非常敏感的人，或对乙醇过敏的人等对口腔内的刺激过敏的人，也易于使用，对牙周病等口腔内疾病的预防或改善有效。

因此，本发明提供下述乳化型液体口腔用组合物。

1、一种乳化型液体口腔用组合物，其特征在于，在含有

（A）异丙基甲基苯酚、本质上不含乙醇的液体口腔用组合物中，混合

（B）环氧乙烷的平均加成摩尔数为40～100摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油、

（C）（C-1）十聚甘油单脂肪酸酯和（C-2）三脂肪酸甘油酯、

（D）选自甘油、丙二醇、平均分子量190～630的聚乙二醇的至少1种多元醇，

且｛（B）成分和（C-1）成分的十聚甘油单脂肪酸酯的总量｝/｛（C-2）成分的三脂肪酸甘油酯的量｝的质量比为0.77～1.87，且（D）成分的混合量为5～15质量%，且含有0.003质量%以上的甘油。

2、如1所述的乳化型液体口腔用组合物，其特征在于，混合了作为乳浊液的（C）成分，

所述（C）成分是由（C-1）十聚甘油单脂肪酸酯、（C-2）三脂肪酸甘油酯、（C-3）甘油以及水所形成的平均粒径为50～500nm的乳浊液。

3、如1或2所述的乳化型液体口腔用组合物，其特征在于，（B）成分的聚氧乙烯氢化蓖麻油和（C-1）成分的十聚甘油单脂肪酸酯的总混合量为组合物总体的0.18～0.49质量％。

4、如1、2或3所述的乳化型液体口腔用组合物，其特征在于，（C-1）成分的十聚甘油单脂肪酸酯中脂肪酸的碳原子数为12～16，（C-2）三脂肪酸甘油酯中脂肪酸的碳原子数为6～12。

5、如1～4的任一项所述的乳化型液体口腔用组合物，其特征在于，（D）成分为甘油和聚乙二醇400或者甘油、丙二醇和聚乙二醇400的组合。

6、如1～5的任一项所述的乳化型液体口腔用组合物，其特征在于，组合物中的乙醇含量在100ppm以下。

7、如1～6的任一项所述的乳化型液体口腔用组合物，其特征在于，进一步混合有（E）维生素E类。

8、如7所述的乳化型液体口腔用组合物，其特征在于，混合有0.05～0.2质量%的（E）成分。

9、一种乳化型液体口腔用组合物的制造方法，是含有异丙基甲基苯酚、本质上不含乙醇的液体口腔用组合物的制造方法，其特征在于，混合

（A）异丙基甲基苯酚、

（B）环氧乙烷的平均加成摩尔数为40～100摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油、以及

5～15质量%的（D）选自甘油、丙二醇、平均分子量190～630的聚乙二醇的至少1种多元醇，

然后，添加（C）由（C-1）十聚甘油单脂肪酸酯、（C-2）三脂肪酸甘油酯、（C-3）甘油以及水所形成的平均粒径为50～500nm的乳浊液，｛（B）成分和（C-1）成分的十聚甘油单脂肪酸酯的总量｝/｛（C-2）成分的三脂肪酸甘油酯的量｝的质量比为0.77～1.87。

发明的效果

根据本发明，可以得到含有异丙基甲基苯酚而不含乙醇的、不仅对牙周病致病生物膜发挥较高渗透杀菌效果、提高了异丙基甲基苯酚在口腔内的滞留性，而且高温和低温保存时的经时外观稳定性良好、漱口时几乎没有口腔内刺激的低刺激性乳化型液体口腔用组合物。因此，本发明组合物作为牙周病的预防或抑制用制剂，尤其对口腔干燥症状等口腔内重度干渴、对乙醇特有的刺激敏感等对口腔内刺激过敏的使用者也有效。

具体实施方式

以下对本发明进行更详细的说明，本发明的乳化型液体口腔用组合物，是作为杀菌成分含有（A）异丙基甲基苯酚、本质上不含乙醇的液体口腔用组合物中，混合有作为增溶剂的（B）环氧乙烷的平均加成摩尔数为40～100摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油、作为乳化剂的（C）（C-1）十聚甘油单脂肪酸酯和（C-2）三脂肪酸甘油酯、作为多元醇的（D）选自甘油、丙二醇、平均分子量190～630的聚乙二醇的至少1种。此时，（C）成分优选作为由（C-1）十聚甘油单脂肪酸酯、（C-2）三脂肪酸甘油酯、（C-3）甘油以及水所形成的平均粒径为50～500nm的乳浊液进行混合。

本发明的乳化型液体口腔用组合物中，（A）异丙基甲基苯酚的混合量没有特别限定，但从对牙周病致病生物膜的渗透杀菌效果和外观稳定性的角度出发，优选组合物总体的0.01～0.1%（质量%，下同），特别优选0.03～0.08%。若混合量不足0.01%，则有时不能对口腔生物膜发挥令人满意的浸透杀菌能力，若超过0.1%，则有时会损害外观稳定性。

（B）成分的聚氧乙烯氢化蓖麻油的环氧乙烷平均加成摩尔数为40～100摩尔，优选60～100摩尔。平均加成摩尔数不足40摩尔时，低温保存时会析出，超过100摩尔的一般市面没有销售。

（B）成分的混合量，从对（A）成分的增溶、对牙周病致病生物膜的杀菌力以及外观稳定性的角度出发，为组合物总体的0.15～0.40%，特别优选0.20～0.30%。若混合量不足0.15%，则有时外观稳定性差，若超过0.40%，则有时会损害对牙周病致病生物膜的杀菌力。

（C）成分是（C-1）十聚甘油单脂肪酸酯和（C-2）三脂肪酸甘油酯，可以作为由（C-1）十聚甘油单脂肪酸酯、（C-2）三脂肪酸甘油酯、（C-3）甘油以及水所形成的平均粒径为50～500nm的乳浊液进行混合。可以使用作为油性成分的三脂肪酸甘油酯和甘油、作为水性成分的水、作为非离子型表面活性剂的十聚甘油单脂肪酸酯进行混合，制备成乳浊液。

再者，本发明中，（A）成分的异丙基甲基苯酚是作为组合物中的油性成分混合的，在制备上述乳浊液时不含有。

上述乳浊液中，作为十聚甘油单脂肪酸酯，优选脂肪酸的碳原子数为12～16之物，可列举例如单肉豆蔻酸十聚甘油酯、单月桂酸十聚甘油酯等。

十聚甘油单脂肪酸酯的混合量，通常在乳浊液中可以使用5～15%。若不足5%则油性成分分离，若超过15%则有时会发生凝胶化。

此外，作为乳浊液中的三脂肪酸甘油酯，优选碳链长度为6～12之物，例如三羊脂酸甘油酯、三羊蜡酸甘油酯、三（羊脂/羊蜡酸）甘油酯等。

三脂肪酸甘油酯可以使用1种或2种以上，其混合量通常可以是乳浊液中的40～60%。若不足40%，则不能形成乳浊液，若超过60%，则有时油性成分分离，损害外观稳定性。

进一步，乳浊液中甘油的含量可以为1～30%，特别是10～20%若不足1%则表面活性剂的均一溶解变得麻烦，若超过30%则有时油性成分分离。

乳浊液的平均粒径优选50～500nm，特别优选100～300nm。若平均粒径在上述范围外，则有时外观稳定性差，不能达到本发明的目的。另外，乳浊液的平均粒径的测定方法是根据实施例中记载的方法。

乳浊液的形态是O/W型。其制备方法例如可以是，将规定量的十聚甘油单脂肪酸酯、甘油和一半量的水用均质混合器搅拌后，加入三脂肪酸甘油酯，使其形成乳浊液，最后加入剩余的水来制备。然后，可以优选采用将制作的乳浊液用高压均化器调节平均粒径的方法。通过将规定量的这样制备的乳浊液添加入液体口腔用组合物，得到目标口腔用组合物。

另外，该乳浊液可以使用市售品，例如日光ケミカルズ制造的NET-TE-50等。

（C）成分的乳浊液的混合量优选组合物总体的0.3～0.9%，特别优选0.4～0.7%。若混合量不足0.3%，则有时高温保存中组合物会退色（透明化），损坏外观稳定性，若超过0.9%，则有时会损坏对牙周病致病生物膜的杀菌力或外观稳定性。

本发明组合物中，作为非离子型表面活性剂的（B）成分的聚氧乙烯氢化蓖麻油和（C）成分中含有的（C-1）十聚甘油单脂肪酸酯的总量，与（C）成分中含有的（C-2）三脂肪酸甘油酯的量的比例，即｛（B）成分和（C）成分中的（C-1）十聚甘油单脂肪酸酯的总量｝/｛（C）成分中的（C-2）三脂肪酸甘油酯的量｝的质量比为0.77～1.87，优选1.00～1.20。若上述比例不足0.77，则有时低温（冷冻）保存中乳浊液被破坏，油分离，损害外观稳定性，若超过1.87，则有时高温保存中会退色，损害外观稳定性。

进而，（B）成分的聚氧乙烯氢化蓖麻油和（C）成分的十聚甘油单脂肪酸酯的总混合量，优选组合物总体的0.18～0.49%，特别优选0.2～0.37%。当总混合量在上述范围时，由于能得到对牙周病致病生物膜发挥高浸透杀菌能力，而且高温或低温保存下外观稳定性也良好的组合物，故而是有效的。若混合量不足0.18%，则有时低温（冷冻）保存中油分离，外观稳定性损害，若超过0.49%，则有时会损害对牙周病致病生物膜的杀菌力。

作为（D）成分的多元醇，将选自甘油、丙二醇、平均分子量190～630的聚乙二醇的物质单独使用1种或搭配2种以上使用。

另外，所述平均分子量表示医药部外品（医薬部外品）原料规格2006中记载的平均分子量，是使其在吡啶中与酞酐反应生成邻苯二甲酸酯，通过用氢氧化钠滴定测定的平均分子量。

作为平均分子量190～630的聚乙二醇，有聚乙二醇200（平均分子量190～210）、聚乙二醇300（平均分子量290～310）、聚乙二醇400（平均分子量390～410）、聚乙二醇600（平均分子量590～610）。部分商品会出现例如聚乙二醇#200这样的在聚乙二醇与数值之间加上#的情况。

进而，（D）成分的混合种类数，从使用时的刺激和外观稳定性的角度出发，优选使用2种以上，更优选使用3种以上。作为2种的组合，优选甘油和聚乙二醇400的组合，作为3种的组合，优选甘油、丙二醇和聚乙二醇400的组合。

（D）成分的总混合量为组合物总体的5～15%，从低温和高温时的外观稳定性以及使用时的刺激的方面考虑，特别优选6～13%。若混合量不足5%，则难以维持低温和高温时的外观稳定性，此外，有时不能抑制表面活性剂带来的刺激，若超过15%，则有时会退色，损害外观稳定性。

作为（D）成分混合时，优选混合组合物总体的0.5%以上的甘油、组合物总体的1%以上的丙二醇、组合物总体的1%以上的丁二醇、组合物总体的1%以上的平均分子量190～630的聚乙二醇。

再者，甘油在组合物中的含量为0.003质量%以上。

本发明的液体口腔用组合物中，优选进一步混合（E）维生素E类，这样可以实现上述优异的特性，同时可以提高对血液循环的促进效果。本发明中作为维生素E类，可列举生育酚、生育三烯酚和生育酚乙酸酯、生育酚烟酸酯等生育酚酯衍生物，可以使用从中选择的1种或2种以上。（E）成分的混合量优选组合物总体的0.05～0.2%，特别优选0.05～0.15%，混合量不足0.05%时，不能得到令人满意的血液循环促进效果，超过0.2%时，有时制剂分离，损害外观稳定性。

本发明的液体口腔用组合物本质上不含乙醇。此处，“本质上不含乙醇”是指，相对于组合物总体，组合物中的乙醇量优选100ppm以下，更优选50ppm以下，特别优选10ppm以下，下限值为0ppm。另外，本发明的液体口腔用组合物虽然未混合乙醇，但由于混合于组合物中的香料当中有时会含有微量的来自原料的乙醇，考虑到这些理由，本发明的液体口腔用组合物除香料等当中所含有的微量乙醇之外不含乙醇。

本发明的液体口腔用组合物可以制备、适用于作为漱口水、液体洁齿剂等，根据其剂型，在不阻碍本发明的效果的范围内，除上述成分以外可以混合其他适当的公知成分。例如，可以含有溶剂、（D）成分的多元醇以外的湿润剂、增稠剂、（B）成分和（C）成分的表面活性剂以外的表面活性剂、溶剂，进一步根据需要可以含有pH调节剂、防腐剂、甜味剂、香料、（A）成分和（E）成分以外的有效成分、染色料等。

作为湿润剂，可列举（D）成分的多元醇以外的物质，例如山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇等糖醇、乙二醇等。若混合这些湿润剂，优选所含的（D）成分的多元醇的混合量在5～15%的范围内。

作为增稠剂，可以在不阻碍本发明效果的范围内含有黄原胶、海藻酸钠、聚乙烯醇等（混合量通常为0～5%，若混合则为0.01～5%。）。

作为pH调节剂，可以使用选自邻苯二酸、磷酸、柠檬酸、丁二酸、醋酸、富马酸、苹果酸以及碳酸及它们的钾盐、钠盐以及铵盐、核糖核酸及其盐类、以及氢氧化钠等的1种或者2种以上，特别优选磷酸、柠檬酸及它们的钠盐的组合。特别优选将本发明的液体口腔用组合物的25℃下的pH调节为5.5～7.5，作为其附近的pH调节剂，优选使用磷酸二氢钠和磷酸一氢钠、或柠檬酸和柠檬酸钠的组合。

作为溶剂通常可以使用纯水。溶剂的混合量通常是60～94.49%。

作为防腐剂，可以含有苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等的对羟基苯甲酸酯、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸、山梨酸钾等。

此外，作为甜味剂可以含有糖精钠、甜菊糖苷、三氯蔗糖、还原巴糖（Paratinose）、赤藓醇等。

作为香料，可以使用如胡椒薄荷油、荷兰薄荷油、桉树油、冬青油、丁香油、百里香油、鼠尾草油、小豆蔻油、迷迭香油、马郁兰油、柠檬油、肉豆蔻油、薰衣草油、金纽扣花油等天然精油，以及L-香芹酮、1,8-桉油精、水杨酸甲酯、丁香酚、百里香酚、芳樟醇、柠檬烯、薄荷酮、乙酸薄荷酯、柠檬醛、樟脑、冰片、蒎烯、千日菊素等上述天然精油中所含的香料成分；还有乙酸乙酯、丁酸乙酯、乙酸异戊酯、己醛、己烯醛、邻氨基苯甲酸甲酯、甲基苯基去水甘油酸乙酯、苯甲醛、香兰素、乙基香兰素、呋喃酮、麦芽酚、乙基麦芽酚、γ/δ-癸内酯、γ/δ-十一烷酸内酯、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、乳酸薄荷酯、乙二醇-L-甲基碳酸酯等香料成分；以及几种香料成分或天然精油组合而成（不含乙醇）的苹果、香蕉、草莓、蓝莓、甜瓜、桃子、菠萝、葡萄、麝香葡萄、红酒、樱桃、南瓜、咖啡、白兰地、酸奶等的调合香精的1种或2种以上，可以在不妨碍本发明效果的范围内，使用本发明的组合物中的0.00001～3%。

作为上述（B）成分、（C）成分的非离子型表面活性剂以外的表面活性剂，可列举例如，烷基硫酸盐（例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾、十四烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钾等12～16烷基的烷基硫酸的碱金属盐）、酰基的碳原子数为12～16的N-酰基氨基酸碱金属盐、月桂酰甲基牛黄酸、酰基氨基酸盐、十二烷基苯磺酸钠、α-磺基脂肪酸烷基酯/钠、烷基磷酸酯盐等阴离子性表面活性剂，烷基二甲基氨基乙酸甜菜碱、脂肪酰胺丙基二甲基氨基乙酸甜菜碱等乙酸甜菜碱型两性表面活性剂，N-脂肪酰基-N-羧甲基-N-羟乙基乙二胺盐等咪唑啉型两性表面活性剂，N-脂肪酰基-L-海藻酸盐等氨基酸型表面活性剂等两性表面活性剂等，在不妨碍本发明效果的范围内可单独混合1种或2种以上搭配混合。再者，本发明中，作为上述（B）成分和（C）成分的非离子型表面活性剂以外的表面活性剂，特别是非离子型表面活性剂，可以不用混合，可以是0%，但如果混合，优选组成总体的0.01～1%。

作为有效成分，除了异丙基甲基苯酚以及生育酚乙酸酯以外，还可以添加其他成分，例如三氯生、西吡氯铵等杀菌剂，氨甲环酸、ε-氨基羊油酸等抗炎剂，葡聚糖酶、淀粉酶、蛋白酶、变聚糖酶、溶菌酶、溶解酶（Lytic enzyme）、溶解酶等酶，氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡等氟化物，氯羟基尿囊素铝、尿囊素、甘菊环烃、氯化溶菌酶、抗坏血酸等维生素C，二氢化胆固醇、甘草次酸盐、甘草次酸类、氢化胆固醇、叶绿素、铜氯叶绿素钠、百里草、黄芩、丁香、金缕梅等植物提取物、葡糖酸铜、海狗肽（caropeptide）、聚磷酸钠、水溶性无机磷酸化合物、聚乙烯基吡咯烷酮、月桂酰肌氨酸钠、防牙石剂、防牙垢剂、硝酸钾、乳酸铝等。另外，这些有效成分的混合量，在不妨碍本发明效果范围内进行混合。

作为染色料，可以添加蓝色1号、绿色3号、黄色4号、红色105号等安全性高的水溶性色素。

作为容器，可使用PET（聚对苯二甲酸乙二酯）、玻璃、聚丙烯、聚乙烯，从非离子性杀菌剂以及香料的吸附抑制方面考虑，优选使用PET和玻璃。

实施例

以下，通过实验例、实施例以及比较例对本发明进行具体的说明，但本发明并不限定于下述的实施例。

各例的液体口腔用组合物的制备中，使用异丙基甲基苯酚（大阪化成社制）、聚氧乙烯（60）氢化蓖麻油（日光ケミカルズ社制）、聚氧乙烯（80）氢化蓖麻油（日光ケミカルズ社制）、乳浊液（平均粒径200nm，NET-TE 50，日光ケミカルズ社制）、甘油（100%，阪本药剂工业社制）、丙二醇（旭硝子社制）、聚乙二醇#400（ライオンケミカル社制）、生育酚乙酸酯（DSMニユ一トリジヤパン社制）、柠檬酸（扶桑化学社制）、柠檬酸钠（扶桑化学社制）。此外，在比较例中使用三氯生（チバ·スペシヤルテイ·ケミカルズ社制）、聚氧乙烯（30）氢化蓖麻油（日光ケミカルズ社制）、乳浊液（比较乳浊液，平均粒径10nm，日光ケミカルズ社制）、乙醇（日本醇类贩卖社制）。另外，表中的POE表示聚氧乙烯，下面所示的%在没有特别指明时均指质量%。此外，上述乳浊液的组成显示如下。

［乳浊液（平均粒径200nm）的组成］

［比较例乳浊液（平均粒径10nm）的组成和制备法］

将甘油、一半量的水、单月桂酸十聚甘油酯预先搅拌后，加入橄榄油，用均质混合器搅拌，最后添加剩余的水来制备。

乳浊液的平均粒径通过以下方法测定。

［平均粒径的测定方法］

使用BECKMAN COULTER社生产的动态光散射光度计N5，用纯水将乳浊液稀释到100倍，装入比色皿（cell）中在25℃下测定平均粒径。

〔实验例1〕

通过常规方法制备表1～5所示组成的液体口腔用组合物（漱口水），最后将乳浊液分散，进行下述评价。结果示于表1～5中。

外观稳定性的评价：

将450mL液体口腔用组合物样品填充入注满量450mL的PET容器（聚对苯二甲酸乙二酯容器吉野工业所制），在50℃恒温槽中保存3个月后，或在-10℃恒温槽中保存3个月后，将其稳定性与对照品（实施例3的初期品）比较，按照下述基准，目视进行判定。

外观稳定性（50℃，3个月）的评价基准

◎：未发现制剂色调的变化。

○：制剂虽然稍有退色，但没有问题。

△：制剂发生退色。

×：即使不与对照品比较也能发现制剂显著退色。

另外，上述和下述评价中的退色，是指刚刚制备出来时的色调为白色的制剂退色为透明的状态，其原因不详，但认为是制剂中的游离表面活性剂导致了可溶化。

外观稳定性（-10℃，3个月）的评价基准

◎：未发现变化

○：虽然发现极少的分离，但没有问题。

△：发生分离。

×：发现严重的分离，制剂发生退色。

〔实验例2〕

按照下述方法，对表1～5所示液体口腔用组合物的牙周病致病生物膜浸透杀菌能力进行评价。结果示于表1～5中。

生物膜浸透杀菌能力的评价：

（1）模型牙周病致病生物膜的制作方法

将直径7mm×厚3.5mm的羟基磷灰石（HA）板（旭光学社制），用经0.45μm过滤器过滤的人无刺激唾液处理4时间，用作模型生物膜制作的载体，培养液使用将30gTBS培养基（Difco社制）溶解于1L纯水，并加入5mg氯高铁血红素（Sigma社制）、0.5mg维生素K（Sigma社制）而得的溶液。为了制作模型生物膜，使用格氏链球菌（Streptococcusgordonii）ATC51656株和内氏放线菌（Actinomyces naeslundii）ATCC51655株作为正常口腔细菌，使用牙龈卟啉单胞菌ATCC33277株作为病原性细菌。将这3种细菌分别接种于上述培养液中，使其达到2×10⁷cfu/mL(cfu:colony forming units，菌落形成单位)，与经唾液处理的HA载体一起在37℃、厌氧条件下（5容量%碳酸气、95容量%氮气）进行连续2周的培养（培养液的置换率是10容量%），形成HA表面3菌种混合的模型生物膜。

（2）对模型生物膜的渗透杀菌效果

将形成的模型生物膜在表中所示的样品（液体口腔用组合物）2mL中浸泡3分钟，用灭菌生理盐水1mL洗涤6次。然后，通过超声波处理（200μA，10秒）将模型生物膜分散于4mL灭菌生理盐水中，在含10%绵羊脱纤血的胰酪胨大豆寒天平板（Difco社制）和含硫酸卡那霉素（200mg/L，Sigma社制）的胰酪胨大豆血液寒天平板上涂抹50μL，在厌氧条件下培养。测量生长的菌落，算出残留的牙龈卟啉单胞菌的活菌数（cfu），根据下述的基准进行判定。

判定基准

◎：不足10⁶

○：10⁶以上不足10⁷

△：10⁷以上不足10⁸

×：10⁸以上

〔实验例3〕

按照下述方法，对表1～5所示液体口腔用组合物的异丙基甲基苯酚的口腔内残留率进行评价。结果示于表1～5中。

此外，使用表4所示的液体口腔用组合物作为样品，按下述方法评价生育酚乙酸酯的口腔内残留率。实验方法和残留率的计算方法与异丙基甲基苯酚相同。结果表示于表4中。

异丙基甲基苯酚的口腔内残留率：

在口中唅漱表中所示的样品（液体口腔用组合物）10mL，漱口30秒后吐出，通过液相色谱法测定吐出液中所含异丙基甲基苯酚浓度，从得到的异丙基甲基苯酚浓度、混合浓度和吐出液量计算出口腔内残留率。

液体色谱法测定样品是精密量取的吐出液，作为内标物，将0.3g对羟基苯甲酸异戊酯（东京化成工业公司制）溶解于200mL的60%乙醇（99.5）（关东化学社制）水溶液中所得溶液，取1mL加入后，通过液相色谱法（进样量20μL）测定，定量异丙基甲基苯酚的量。液相色谱的流动相使用甲醇、纯水、磷酸混合液（容量比1300：700：1），泵：日本分光（株）PU-980，进样装置：日本分光（株）AS-950，检测器：日本分光（株）UV-970（设定测定波长280nm），记录装置：システムインスツルメント（株）Chromatocorder21J，色谱柱高温槽：日本分光（株）CO-966（设定为50℃），色谱柱：关东化学（株）Mightysil RP-18GP（5μm）。通过异丙基甲基苯酚/内标物的峰面积比，使用下述计算式算出口腔内异丙基甲基苯酚的残留率，按照下述判定基准评价残留率。

计算式：

异丙基甲基苯酚的口腔内残留率（%）＝

［（（漱口水投与量×异丙基甲基苯酚混合浓度）-（吐出液量×吐出液中的异丙基甲基苯酚浓度））÷（漱口水投与量×异丙基甲基苯酚混合浓度）］×100

异丙基甲基苯酚的口腔内残留率的判定基准

◎：20％以上

○：15％以上、不足20％

△：12％以上、不足15％

×：不足12％

生育酚乙酸酯的口腔内残留率：

液体色谱法测定样品是精密量取的吐出液，作为内标物，将0.02g钙化醇（关东化学工业社制）溶解于200mL乙醇（关东化学工业社制）中所得溶液，取2mL加入后，通过液相色谱法（进样量20μL）测定，定量生育酚乙酸酯的量。液相色谱的流动相使用甲醇，泵：日本分光（株）PU-980，进样装置：日本分光（株）AS-950，检测器：日本分光（株）UV-970（设定测定波长284nm），记录装置：システムインスツルメント（株）Chromatocorder 21J，色谱柱高温槽：日本分光（株）CO-966（设定为50℃），色谱柱：ナカライテスクCOSMOSIL 5C18Waters

通过异丙基甲基苯酚/内标物的峰面积比，使用与上述相同的计算式算出口腔内生育酚乙酸酯的残留率，按照与上述同样的判定基准评价残留率。

〔实验例4〕

按照下述方法，对表1～5所示液体口腔用组合物的漱口时的刺激性进行评价。结果示于表1～5中。

漱口时的刺激性的评价：

感到口腔干燥的被测者10名，将10mL样品（液体口腔用组合物）唅漱在口中30秒，清漱后，对漱口时的刺激以比较例6为对照进行比较，按下述3个阶段进行评价，将10人的平均分数按下面的基准判定。

漱口时的刺激性

3：几乎没有感到刺激

2：虽然刺激略有减少，但仍感到有些刺激。

1：感到同等以上的刺激。

刺激评价基准

○：平均点2.0点以上

△：平均点1.5点以上、不足2.0点

×：平均点1.0点以上、不足1.5点

〔实验例5〕

按照下述方法测定表4所示液体口腔用组合物的血液循环促进力，对血液循环促进效果进行评价。结果表示于表4中。

血液循环促进效果的评价：

被测者10名，将表4所示10mL样品含在口中30秒，清漱后，测定其上颚牙龈的血流量。测定是在漱口前和漱口30分钟后通过激光多普勒法（モンテシステム社制moorLDI）进行血流测定。将与漱口前的血流量相比的相对血流量的10人增加率的平均值，按照下述基准进行判定。

血流增加率

○：15％以上

△：10％以上、不足15％

×：不足10％

[表1]

*：作为非离子性表面活性剂的POE氢化蓖麻油和乳浊液中所含的十聚甘油单脂肪酸酯的总量（下同）。

**：*的非离子性表面活性剂的总量/乳浊液中所含的三脂肪酸甘油酯的量（下同）。

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

Claims (6)

1.一种乳化型液体口腔用组合物，其特征在于，

在含有（A）异丙基甲基苯酚、乙醇含量在100ppm以下的液体口腔用组合物中，混合：

（B）环氧乙烷的平均加成摩尔数为40～100摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油、

（C）（C-1）脂肪酸的碳原子数为12～16的十聚甘油单脂肪酸酯和（C-2）脂肪酸的碳原子数为6～12的三脂肪酸甘油酯、（C-3）甘油以及水所形成的平均粒径为50～500nm的乳浊液、

（D）选自甘油、丙二醇、平均分子量190～630的聚乙二醇的至少1种多元醇，

｛（B）成分和（C-1）成分的十聚甘油单脂肪酸酯的总量｝/｛（C-2）成分的三脂肪酸甘油酯的量｝的质量比为0.77～1.87，

且（D）成分的混合量为5～15质量%，

且（C）成分的乳浊液的混合量为组合物总体的0.3～0.9%，乳浊液中（C-3）甘油的含量为1～30%。

2.如权利要求1所述的乳化型液体口腔用组合物，其中，

（B）成分的聚氧乙烯氢化蓖麻油和（C-1）成分的十聚甘油单脂肪酸酯的总混合量为组合物总体的0.18～0.49质量％。

3.如权利要求1或2所述的乳化型液体口腔用组合物，其中，

（D）成分为甘油和聚乙二醇400或者甘油、丙二醇和聚乙二醇400的组合。

4.如权利要求1或2所述的乳化型液体口腔用组合物，其中，

进一步混合有（E）维生素E类。

5.如权利要求4所述的乳化型液体口腔用组合物，其中，

混合有0.05～0.2质量%的（E）成分。

6.一种乳化型液体口腔用组合物的制造方法，是含有异丙基甲基苯酚、乙醇含量在100ppm以下的液体口腔用组合物的制造方法，其特征在于，混合

（A）异丙基甲基苯酚、

（B）环氧乙烷的平均加成摩尔数为40～100摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油、以及

5～15质量%的（D）选自甘油、丙二醇、平均分子量190～630的聚乙二醇的至少1种多元醇，

然后，添加（C）由（C-1）脂肪酸的碳原子数为12～16的十聚甘油单脂肪酸酯、（C-2）脂肪酸的碳原子数为6～12的三脂肪酸甘油酯、（C-3）甘油以及水所形成的平均粒径为50～500nm的乳浊液，

｛（B）成分和（C-1）成分的十聚甘油单脂肪酸酯的总量｝/｛（C-2）成分的三脂肪酸甘油酯的量｝的质量比为0.77～1.87。