CN104411290A - 漱口水乳液 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了配制为稳定的水包油乳液的口腔护理漱口水组合物，所述组合物包含：(a)至少约0.025重量％的季铵抗微生物剂，(b)至少约0.05重量％的基本上水不溶性挥发性油，和(c)至少约50重量％的水，其中所述乳液包含平均粒度为约350nm或更低的油滴。季铵抗微生物剂的例子包括季铵化合物如十六烷基氯化吡啶(CPC)、十四烷基氯化吡啶、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶

Description

漱口水乳液
技术领域
本发明涉及以水包油乳液形式配制的漱口水组合物，所述组合物包含一种或多种口腔护理活性物质和风味油。
背景技术
消费者常规地使用口腔护理产品如漱口水作为它们口腔护理卫生方案的一部分，以提供治疗、卫生和美容有益效果。治疗有益效果包括：龋齿预防，其通常通过使用各种氟化物盐来递送；通过使用抗微生物剂如三氯生、氟化亚锡、季铵化合物或精油，预防齿龈炎和牙周病；或通过使用成分如氯化锶、氟化亚锡或硝酸钾，防治过敏症。卫生和美容有益效果包括：牙斑和牙结石形成的防治，牙齿色斑的去除和预防，牙齿美白，口气清新，以及口感印象(其可被广泛地表征为口感美观性)的总体改善。牙结石和牙斑以及行为和环境因素导致牙齿色斑的形成，从而严重影响了牙齿的美观。促使牙齿变色的行为和环境因素包括定期饮用咖啡、茶、可乐或吸食烟草产品，并且还包括使用某些口腔产品，所述口腔产品包含促使牙齿变色的成分如阳离子抗微生物剂。
因此，在液体载体中配制包含一种或多种口腔护理试剂的漱口水以解决上述需要，所述液体载体通常包含一种或多种水作为主要溶剂组分，一种或多种其它溶剂如乙醇，一种或多种表面活性剂，一种或多种湿润剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂。除了产品安全性注意事项以外，配制漱口水产品还需要谨慎平衡许多因素，包括：(1)活性组分的化学稳定性、相容性和生物利用率，以递送旨在的治疗和/或美观有益效果；(2)产品的味道和口感特性，以提供消费者可接受性，并且还鼓励使用者遵从重复使用，并且在口腔中保留更久以提供功效；(3)避免或减少使用期间的负效应，如可能源自阳离子抗微生物组分的牙齿变色；以及(4)产品的物理稳定性，以用于可接受的储存寿命和商业可行性。
市场上的漱口水通常为“透光”或透明产品，即均相或单相产品，其中所有组分完全溶解于液体载体中，所述液体载体为水或水/溶剂混合物。外观透明且均相的产品一般被认为是赏心悦目的，并且是消费者偏爱的。此外，非均相或相分离的产品可能在使用期间造成活性物质不稳定递送。漱口水可包含一种或多种基本上水不溶性的组分，如赋予合意味道的风味剂或调味剂。调味剂的例子为风味油如胡椒薄荷、留兰香、冬青和肉桂。风味油属于称为“挥发性油”的一类材料，其水溶解度可不同，但是一般不易以提供所期望调味功效或作用的浓度溶于含水体系中。因此，为形成透明溶液，需要增溶剂。此类增溶剂包括溶剂如乙醇、丙二醇、或聚乙二醇，和表面活性剂如泊洛沙姆和聚山梨醇酯。溶剂不总是适宜的，因为它们可赋予令人不悦的味道或感觉–具体为化学品味道、苦味或灼热感。溶剂还可能是昂贵的，并且在加工厂中大量处理是不理想的。例如，乙醇是易燃的。以高含量使用的表面活性剂也可能赋予苦味或皂味，并且具有造成组织发炎和口腔脱皮的倾向。另外，表面活性剂可能对一些活性成分的生物利用率具有不利的影响。例如，表面活性剂可能由于在含水载体中形成混合胶束，这些胶束影响生物利用率，从而降低阳离子抗微生物剂如十六烷基氯化吡啶(CPC)和洗必泰的生物利用率。此外，CPC的生物利用率可能因风味油自身或因加入电解质或其它水溶性组分如氟化物和糖精而降低。就风味油而言，高含量以及使用相对更加水不溶性的风味剂如胡椒薄荷和留兰香，极难配制具有高CPC生物利用率的透明溶液。透明CPC制剂一般限于使用通常不超过约0.15％适度含量的更加水溶性的风味剂如冬青和肉桂。
配制含水漱口水虽然在许多方面令人满意，但是仍需要进一步改进，特别是包含含量比通常所用高得多的基本上水不溶性组分如风味油。风味油由于它们的味道和抗微生物剂有益效果而为漱口水的重要组分。本发明通过使用乳液，特别是水包油乳液，解决了与配制高含量风味油与其它活性物质组合相关联的难题。
发明内容
本发明涉及配制为水包油乳液的口腔护理漱口水组合物，所述组合物包含：
(a)至少约0.025重量％的季铵抗微生物剂，
(b)至少约0.05重量％的基本上水不溶性挥发性油，和
(c)至少约50重量％的水，
其中所述乳液包含平均粒度为约350nm或更低的油滴。
季铵抗微生物剂的例子包括季铵化合物如十六烷基氯化吡啶(CPC)、十四烷基氯化吡啶、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶或杜灭芬。
对于本领域的技术人员来说，通过下面的详细描述，本发明的这些和其它的特征、方面和优点将变得显而易见。
具体实施方式
尽管说明书通过具体指出并清楚地要求保护本发明的权利要求作出结论，但是据信通过以下具体实施方式将更好地理解本发明。
除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均按组合物总体的重量计。除非另外指明，本文提及的所有成分的百分数、比例和含量均基于该成分的实际含量，并不包括在市售产品中可以与这些成分一起使用的溶剂、填料或其它物质。除非另外指明，本文提及的所有测量均在约25℃下进行。
本文中“包含/包括”是指可被加入不影响最终结果的其它步骤和其它组分。该术语包括术语“由…组成”和“基本上由…组成”。
如本文所用，单词“包括/包含”及其变体旨在是非限制性的，使得列表中项目的叙述不排除其它也可能在本发明的材料、组合物、装置和方法中有用的类似项目。
如本文所用，单词“优选的”、“优选地”和它们的变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施例。然而，其它的实施例在相同或其它环境下也可为优选的。此外，一个或多个优选实施例的表述并不表示其它实施例是无用的，并且不旨在从本发明的范畴排除其它的实施例。
所谓“口腔护理组合物”是指这样的一种产品，其在一般使用过程中不是为了特定治疗剂的全身给药的目的而被有意吞咽，而是为了口腔活性的目的，在口腔中保留足够长的时间以实质性接触所有的牙齿表面和/或口腔组织。所述口腔护理组合物可为多种形式，包括牙膏、洁齿剂、牙胶、齿龈胶、漱口水、摩丝、泡沫、义齿产品、口喷剂、锭剂、咀嚼片或口香糖。该口腔护理组合物还可掺入到条带或膜上，以直接施用或粘附到口腔表面。
如本文所用，术语“漱口水”包括本领域称为洗口药或牙用漱口液、口喷剂、牙用溶液和冲洗流体的液体制剂。
除非另外指明，如本文所用，术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可为单相组合物，或者可为两种或更多种单独洁齿剂组合物的组合。洁齿剂组合物可为任何所需形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的，或它们的任意组合。在包括两种或更多种单独洁齿剂组合物的牙粉中，每种洁齿剂组合物均可被包含于物理上分开的分配器室中，并且被并排分配。
如本文所用，术语“分配器”是指任何适于分配组合物(如洁齿剂)的泵、管或容器。
术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。
术语“可药用载体”、“口服用载体”或“赋形剂”包括安全有效的材料和常规添加剂，如口腔护理组合物中所用的那些，包括但不限于氟离子源、抗微生物剂、抗炎剂、抗牙结石剂或抗牙垢剂、脱敏剂、过氧化物源、研磨剂如二氧化硅、缓冲剂、碱金属碳酸氢盐、增稠材料、湿润剂、水、表面活性剂、乳化剂、抗变色剂、牙齿亲和剂、二氧化钛、木糖醇、精油、凉爽剂、甜味剂、或其它感觉剂和着色剂。
如本文所用，术语“精油”是指由植物蒸馏或压榨出的挥发性的油和这些挥发性的油的组分。典型的精油和它们的主要组分是得自以下物质的那些：例如百里香(百里酚、香芹酚)、牛至(香芹酚、萜烯)、柠檬(柠檬烯、萜品烯、水芹烯、蒎烯、柠檬醛)、柠檬香草(柠檬醛、甲基庚烯酮、香茅醛、香叶醇)、橙花(里哪醇、β-蒎烯、柠檬烯)、橙(柠檬烯、柠檬醛)、茴芹(对丙烯基茴香醚、黄樟素)、丁香(丁子香酚、丁子香基乙酸酯、石竹烯)、玫瑰(香叶醇、香茅醇)、迷迭香(龙脑、龙脑基酯、樟脑)、老鹳草(香叶醇、香茅醇、里哪醇)、薰衣草(里哪基乙酸酯、里哪醇)、香茅(香叶醇、香茅醇、香茅醛、莰烯)、桉树(桉叶油素)；胡椒薄荷(薄荷醇、薄荷基酯)、留兰香(香芹酮、柠檬烯、蒎烯)；冬青(水杨酸甲酯)、樟脑(黄樟油精、乙醛、樟脑)、月桂树(丁子香酚、月桂烯、胡椒酚)、肉桂(肉桂醛、乙酸肉桂酯、丁子香酚)、茶树(松油烯-4-醇、桉树脑)、以及雪松叶(α-侧柏酮、β-侧柏酮、葑酮)。精油广泛地用于香水制造并用作调味剂、药品和溶剂[参见Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，第4版和The MerckIndex，第13版中]。
本文涉及风味油(还称为挥发性油或精油)和其它溶质的“基本上水不溶性”是指风味油或溶质在约25℃下具有不超过0.1％的水中溶解度。
可用于本文的活性物质和其它成分可根据它们的美容和/或治疗有益效果或它们假定的作用或运行模式分类或描述。然而，在一些情况下，可用于本文的活性物质和其它成分可提供多于一种的美容和/或治疗有益效果，或通过多于一种的作用模式来起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而非旨在将成分限制在所列的特别指出的一个应用或多个应用中。
如本文所用，术语“乳液”是指第一液体小“液滴”(分散相或内相)在第二液体(连续相或外相)中的悬浮液或分散体，其中所述第一液体和所述第二液体一般是不混溶的(不可共混的)。乳液是称为胶体的物质两相体系的较一般类别的一部分。尽管术语“胶体”和“乳液”有时互换使用，但是当分散相和连续相均为液体时，使用“乳液”。乳液类型包括(1)水包油，其中油为分散相，而水为连续相，(2)油包水，其中水为分散相，而油为连续相，和(3)多相乳液如油包水包油。乳液转变成油包水乳液还是水包油乳液，取决于两相的体积分数，并且取决于乳化剂或表面活性剂的类型。通常，乳液不自发形成，并且是热力学不稳定的。需要经由摇晃、搅拌、均化、或暴露于超声能的能量输入来形成乳液。随着时间的推移，乳液趋于恢复成构成乳液的各相稳定态。
术语“胶束溶液”和“微乳液”是同义词，并且是可通过用表面活性剂、辅助表面活性剂和溶剂的混合物“增溶”油分子自发形成的胶态体系。微乳液的形成不需要能量输入，并且在形成后是热力学稳定的。胶束溶液或微乳液中“液滴”的尺寸为约≤10nm。
如本文所用，术语“纳米乳液”是指不自发形成的胶态体系；其形成需要能量输入，并且是热力学不稳定的。纳米乳液的液滴尺寸为约10至约500nm。
术语“粗乳液”或“粗滴乳液”是同义词，并且是不能自发形成的胶态体系。它们的形成需要能量输入，并且在形成后是热力学不稳定的。粗乳液中“液滴”的尺寸将为>500nm。
在本发明的一个实施例中，提供配制为水包油乳液的漱口水组合物，所述组合物包含至少约0.025％的阳离子抗微生物剂和至少约0.1％的基本上水不溶性风味油，所述阳离子抗微生物剂包括一种季铵化合物或其混合物，如十六烷基氯化吡啶、十六烷基氟化吡啶、十四烷基氯化吡啶、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶、杜灭芬、苯扎氯铵、或苄索氯铵，其中所述乳液中所述油滴的平均粒度为约350nm或更低，并且油与水的比率为约0.05:99.5至约5:95。本发明乳液为如本文定义的“真正”乳液，即为两相体系并且不是均相的，而是胶束溶液，其通过用表面活性剂和/或溶剂的混合物增溶油分子而形成。为制备本发明的乳液，采用某些形式的机械能输入，形成约30至约350nm，优选30至200nm所期望平均尺寸范围内的油滴。本发明的乳液不需要形成胶束溶液或微乳液通常所需的表面活性剂浓度。由于由表面活性剂造成的许多不可取的副效应，这对于许多应用而言是不利的或禁止的。
本文所用的阳离子抗微生物剂尤其通过控制牙斑和牙结石增殖，有效促进口腔卫生和健康，并且还用作表面活性剂或乳化剂。将所述漱口水配制成乳液而不是透明溶液是有利的，因为它消除了对透明漱口液的许多限制，并且提供如下其它优点：
·无需高含量的其它表面活性剂，从而避免表面活性剂的不利影响，如对阳离子季铵抗微生物剂生物利用率的不利影响，
·无需高含量的醇或其它溶剂，从而降低成本，并且避免来自此类溶剂的负效应，包括安全性和味道问题，
·能够用广泛范围的风味油调味，包括更加疏水和水溶性较低的那些，如胡椒薄荷和留兰香，
·能够使用比当前可行含量更高含量的风味油，以提供风味感或额外的有益效果，而无需使用高含量的醇或其它溶剂，
·能够提供透明以及浑浊/半透明的外观，其中后者可为独特和/或有效的视觉信号，
·提供不同口感的漱口液体验，
·提供以增强一种或多种抗微生物活性物质的沉积，以改善功效，以及
·能够包含电解质，如氟化物、硝酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、以及对阳离子季铵抗微生物剂的生物利用率和/或漱口水稳定性一般具有不利影响的其它盐。
乳液的配制和加工是乳液稳定的重要方面。需要降低油-水界面处的表面张力来稳定乳液，相对于其中许多为“透明”漱口液的油的胶束溶液，所述乳液是热力学不稳定的。另外，通常需要某些形式的机械能输入，以形成具有小粒度，尤其是<500nm的乳液液滴。表面活性试剂或表面活性剂将在油-水界面处富集，从而降低表面张力，这是期望的，能够分散油相，并且产生小油滴，形成水包油乳液。经由典型乳液加工设备(如转子-定子混合器装置或匀化器)的机械能输入还可分散油相，以形成更小的液滴。然后所述表面活性剂有助于稳定，并且保持小粒度。即使增加机械能，乳液也不是热力学稳定的，并且相随着时间的推移而分离。乳液仅是“动力学”稳定的，并且该稳定性可从数分钟变化至数年。
也可借助化学能效应来促进乳液形成，从而使能量输入量最小化，以制得小油滴。例如，1)选择表面活性剂和其它乳化剂，以使表面张力下降最佳化，2)使用最佳的溶剂，以在相合并之前增溶油和水相成分，3)相稀释方法，和4)加入顺序。优化制剂和制备方法，可以相对低的能量输入，获得具有非常小液滴尺寸的乳液。
为形成实际商业用作漱口水的制剂，理想的是具有至少1-2年的储存寿命或稳定性。本文的稳定性是指所述乳液在至多约40–50℃储存条件、冻-融循环和振动力如运输期间遇到的振动力条件下是稳定的，不相分离。这对于具有低粘度(即含水外相粘度)的漱口水而言是尤其困难的。在水包油乳液的情况下，水相粘度影响乳液的动力学稳定性。通常，这通过将外相增稠和结构化，减缓油滴运动并且减少碰撞来达到，所述碰撞可造成液滴聚结并且形成较少但较大的液滴。漱口水外相增稠/结构化一般是不可取的，因为口腔漱洗的期望粘度一般为约1–5cps。因此，在不存在外部增稠和结构化下保持小液滴尺寸，是尤其重要和具有挑战性的。
油相的性质对配制动力学长期稳定的乳液的能力具有显著的影响。常见的乳液如润手乳液和爽身水或护手霜和润肤霜，以及食品乳液如沙拉酱和色拉酱，通常使用“不挥发性油”，其包括材料如矿物油、凡士林和植物油。不挥发性油由于它们基本上不具有水溶解度的事实，较易于配制并且稳定，这对于其中连续相或外相为水相的水包油乳液是有利的。相反，挥发性油虽然一般认为是水不溶性的，但是具有一定程度的水溶解度。该略微的水中溶解度使得包含挥发性油如风味油的乳液的配制和稳定变得困难。这主要归因于称为奥斯瓦尔德熟化的效应，这是能量驱动的现象，并且已知出现于油分子具有相当水中溶解度的水包油乳液中。奥斯瓦尔德熟化在油滴不碰撞和聚结情况下发生。它的出现是因为风味油分子可从油滴相扩散到水外相中，然后扩散到更大的液滴中。这是自发且热力学不可避免的现象，因为较大颗粒是能量有利的。
除了挥发性油情况下的奥斯瓦尔德熟化以外，由液滴碰撞和聚结造成的不稳定组合也可导致油相最终变成一个大液滴，以使总表面面积最小化(最低表面能)。当这发生时，乳液变成两个分离的相。根椐组成和加工，这可需要数分钟至数十年之间的任何时间。这些配制挑战已被本发明解决，本发明使用较高含量的挥发性物质或风味油，在低粘度且非结构化的外相中提供架藏稳定的水包油乳液。
乳液稳定性展示
为展示与稳定性相关的粒度的重要性，通过以不同的能量输入加工原型CPC+风味油制剂来进行实验。使用典型的转子-定子装置(IKA T25UltraTorrex)，获得较低的能量加工。评定各种能量输入时间和速度。使用专门的匀化器(Microfluidics Microfluidizer)获得高能量输入。评定各种压力。
根椐加工条件，获得一定范围的粒度–平均粒度在～100-8000nm范围内。采用下述Zetasizer Nano，实施粒度测量。使所有样品暴露于3个冻-融循环，以评定物理稳定性。冻-融是评定乳液稳定性的标准加速条件。将具有不同油滴尺寸的成品乳液放置于～-18℃下的冷冻机中，并且使其冷冻2天。然后取出样品，并且使其在室温下融化。将该过程再重复两个循环，然后评定粒度和目视检查。下表总结了样品之前和之后的平均粒度以及目视评定。
膏化(或逆向膏化)与基于液滴密度的油滴上升或沉降相关，并且不涉及平均粒度显著变化的实际聚结，或实际相分离(明显的油相分离)。膏化在略微搅拌下是可逆的。相分离表明显著的聚结和实际油分离。如数据所示，在～250nm或更低的起始粒度下，观测到平均粒度几乎不变化，并且仅发生逆向膏化。非常大的起始尺寸～7000-8000nm开始不能很好乳化，因此它们已经非常不稳定。800–6000范围内的尺寸在冻-融下示出大幅度的平均粒度增加。
粒度和分布比较
下表比较了原型CPC乳液与包含少量挥发性油的常见低粘度乳液(具体为饮料)。一些饮料是“透明”的，并且使用水溶性提取物作为调味剂；其它使用基本上水不溶性的风味剂，并且为乳液-还称为“浑浊液”。饮料乳液通常具有≥0.5um的平均液滴尺寸。它们在乳化方面也不是随时间推移物理稳定的。对于饮料工业，这是可接受的，因为与药物/药物类产品相比，由于饮料在分配渠道的周转迅速，因此饮料无需长期稳定性。
如下所示，本发明的CPC乳液原型具有显著更小的粒度(Z)和更窄的粒度分布(以多分散指数PDI形式报导)
产品 Z-Ave D(nm) PDI
乳液漱口水#1(0.1％CPC+0.3％油) 188.63 0.082
乳液漱口水#2(0.1％CPC+0.3％油) 120.03 0.04
Gatorade 568.33 0.20
Diet Orange Crush 519.17 0.34
Diet Mountain Dew 620.1 0.36
Vitamin Water 715.7 0.24
使用Zetasizer Nano进行粒度测量，所述Zetasizer Nano采用称为动态光散射(DSL)的方法。动态光散射(还称为PCS-光子相关光谱法)测量布朗运动，并且将其与颗粒尺寸相关联。这通过用激光照射颗粒，以及分析散射光的强度波动来实现。如果用光源如激光照射小分子，则颗粒将在所有方向上散射光。如果使屏幕保持靠近颗粒，则屏幕将被散射光照亮。当单一颗粒被替换成数千静态颗粒，则屏幕将显示出斑点图案。斑点图案由亮光区域和黑暗区域构成。DSL布朗运动的重要特征在于，小颗粒快速运动，而大颗粒缓慢运动。颗粒尺寸与归因于布朗运动的速度之间的关系定义于Stokes–Einstein公式中。由于颗粒不断地运动，斑点图案也将呈现运动。由于颗粒不断地运动，光散射构建性和破坏性相增加，将造成明亮区域和黑暗区域的强度增加和减小-或换句话讲，强度呈现出波动。Zetasizer Nano体系测量强度波动速率，然后采用数学算法，使用它来计算颗粒尺寸。
采用下文给出的表达计算峰值统计，其中Yi为第i个Y轴组/堆栈的Y值，而Xi为X轴组/堆栈中心的X轴值。本文Y轴为强度(％)，而X轴为直径(nm)。面积定义为相对于分布总面积的每个峰下方的面积。平均值定义为Y轴参数加权的峰值平均值。
面积％＝∑i Yi
平均值＝∑S(i)I(i)/面积
峰值的多分散度或宽度＝平方根((∑Xi2Yi/面积％)–平均值2)
多分散指数(PDI)是由相关数据简单2参数拟合计算出的数值(累积量分析)。多分散指数是无量纲和按比例的，使得采用高度单分散性的标准物确定小于0.05的值。大于0.7的值表明，样品具有非常宽的尺寸分布，并且可能不适于动态光散射(DLS)技术。多种尺寸分布算法用于介于这两个极端之间的数据。这些参数的计算定义于ISO标准文献13321:1996E和ISO 22412:2008中。
粒度对乳液视觉外观的效应
除了影响乳液稳定性以外，粒度还影响其视觉外观。～200nm或更低的粒度对光通过产品的方式几乎不具有影响，致使乳液显现出透明或半透明。油滴尺寸低于～200nm的乳液可呈现出半透明，因为光可无分散地穿过乳液。～250nm和更大的粒度由于光散射而呈现出不透明。多分散度(或粒度分布)是重要的，因为即使平均粒度小于200nm(例如150nm)，分布中仍可能存在较大的颗粒，即大于200nm，或大于250nm，致使产品显现出不透明。如果期望乳液不呈现出不透明或浑浊，则分布中的最大颗粒必须不～>250nm。即使仅小部分颗粒超出光散射尺寸限制，产品也可呈现出不透明/浑浊。因此，乳液提供对不同应用产生不同最终产品外观的能力，通过操纵液滴粒度，从透明变化至不同程度的半透明和不透明。这在设计独特且视觉赏心悦目的产品方面是重要的。
乳液漱口水的技术性能评定
乳液与它们的透明对应物相比，可提供更好的性能。据信，这归因于：1)当与口腔表面和生物膜相互作用时，由于乳液是热力学不稳定体系(相对于热力学稳定的胶束溶液)的事实，基于不稳定性，乳液是更好的递送体系，和2)乳液提供的高度油荷载提供更大的生物膜分散和/或抗微生物效应，获得更好的性能和其它抗微生物成分如CPC潜在更好的生物膜渗透性。本发明乳液漱口水的增强功效在以下测试中被证实/
用于齿龈健康的两种市售漱口液为Listerine(Johnson&Johnson)和Crest Pro Health(Procter&Gamble)。两种均为透明漱口液，而不是本文定义的乳液。Listerine产品中的活性抗微生物成分包括总含量为～0.27％的挥发性油的四组分混合物-百里酚、桉叶油素、薄荷醇和水杨酸甲酯。还加入附加的风味油。使用高含量的乙醇(约20％)和表面活性剂将所述油增溶。Crest Pro Health中的活性成分为0.07％的CPC。所述制剂还包含～0.12％的风味油、低含量非离子表面活性剂，并且不包含醇。在临床测试时，两种产品提供类似的性能。
在6个月牙斑临床测试中，Listerine和Crest Pro Health漱口液显示是统计上等效的，分别提供相对于基线26.8％和31.1％的牙斑减少。该研究是随机、双盲、平行组、单中心研究。七十八位健康成人参与该研究。处理物包括Listerine Cool Mint(精油+醇)和Crest Pro Health漱口液(700ppmCPC，0％醇)。基线调查前四周，受试者接受预防，并且指导以达到最佳齿龈健康的方式，每日两次刷牙。在4周周期结束时，受试者被分配进行处理，并且指导在21天处理阶段期间，在每日两次刷牙后将20mL他们所分配的产品使用30秒。处理阶段期间，使用专门制作的牙齿护罩，防止一个下颌骨象限(实验齿龈炎区域)的牙斑经由刷牙而移除。获得基线处和处理结束处的功效量度，包括修正的Quigley-Hein牙斑指数(Am J.Dent.2005；18:15A-17A)。
在6周和12周试验中，相对于市售产品Cool Mint Listerine，评定包含1000ppm CPC和高荷载风味油的原型乳液的临床牙斑减少性能。
6周研究为随机、受控、审查员盲选的3处理物平行研究，测量包括牙斑再生。处理物包括：1)包含1000ppm CPC和0.3％风味油的原型乳液漱口水，2)Cool Mint Listerine，和水(仅刷牙)。研究包括～150位受试者，他们被分配处理物并且指导在6周周期期间，在每日两次刷牙后将20mL他们所分配的产品使用30秒。采用Rustogi改良的Navy牙斑指数评定牙斑。获得基线处和处理结束处的功效量度。受试者在研究前不提供预防。
12周研究为3个月随机、受控、审查员盲选的3处理物平行研究，测量包括牙斑再生。处理物包括：1)包含1000ppm CPC和0.3％风味油的原型乳液漱口水，2)Cool Mint Listerine，和水(仅刷牙)。研究包括～150位受试者，他们被分配处理物并且指导在3个月处理周期期间，在每日两次刷牙后将20mL他们所分配的产品使用30秒。使用Turesky改良的Quigley-Hein牙斑指数评定牙斑。获得基线处和处理结束处的功效量度。受试者在研究前不提供预防。
在两个研究中，乳液原型在统计上和目的性上均优于Listerine。乳液A包含1000ppm CPC+0.3％风味油(胡椒薄荷+其它精油)；乳液B包含1000ppm CPC+0.3％风味油(胡椒薄荷+其它精油)。两种乳液中的其它精油具有不同的组分。乳液A在6周后提供相对于基线41％的牙斑减少，与Listerine漱口液31％的牙斑减少形成对比。乳液B在12周后提供相对于基线48％的牙斑减少，与Listerine漱口液29％的牙斑减少形成对比。
另一种与传统透明漱口液相比评定具有高荷载风味油的本发明漱口水乳液的抗微生物功效的研究描述于下文实例2中。
阳离子抗微生物剂
包含于本发明组合物中的阳离子抗微生物剂包括季铵盐，其提供杀灭微生物、和/或改变微生物代谢、和/或抑制微生物生长的效果，所述微生物造成口腔局部可治疗性感染和疾病，如牙斑、龋齿、齿龈炎和牙周病抗微生物剂的含量取决于试剂化学性质和其它因素，并且含量按所述组合物的重量计可为约0.01％至约5.0％。
本发明组合物中的季铵化合物包括其中季氮上的一个或两个取代基具有约8至约20，通常约10至约18个碳原子碳链长度(通常为烷基)，而其余取代基(通常为烷基或苄基基团)具有较低数目碳原子如约1至约7个碳原子，通常为甲基或乙基基团的那些。典型的季铵抗微生物剂的例子为十六烷基氯化吡啶、十六烷基氟化吡啶、十四烷基氯化吡啶、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶、杜灭芬、苯扎氯铵、苄索氯铵、甲基苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基二甲基(2-苯氧基乙基)溴化铵、苄基二甲氧基硬脂基氯化铵、季铵化5-氨基-1,3-双(2-乙基-己基)-5-甲基六氢嘧啶、月桂基三甲基氯化铵、椰油烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧乙基二甲基苄基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵。其它化合物为授予Bailey的美国专利4,206,215中公开的双[4-(R-氨基)-1-吡啶]烷烃。此吡啶化合物是优选的季铵化合物，尤其优选的是十六烷基吡啶或十四烷基吡啶卤化物盐(即，氯化物、溴化物、氟化物和碘化物)。尤其优选十六烷基氯化吡啶。季铵抗微生物剂包含于本发明中，含量按所述组合物的重量计为至少约0.025％，至少约0.035％，至少约0.045％，至少约0.05％，或至少约0.07％，这取决于具体的应用。对于旨在提供高度抗微生物剂功效的应用，考虑因素如生物利用率以及可能由这些试剂造成的牙齿变色，季铵试剂的含量通常在约0.025％至约0.1％范围内。
采用体外盘保持测定法(DRA)测定漱口液制剂中季铵试剂如CPC的生物利用率。DRA方法描述于共同转让的专利申请WO 05/072693以及S.J.Hunter-Rinderle等人的“Evaluation of Cetylpyridinium Chloride-ContainingMouthwashes Using In Vitro Disk Retention and Ex Vivo Plaque GlycolysisMethods”(J.Clin.Den.，1997，8:107-113)中。在试行OTC专论(Federal Register第68卷第103期第356部分“Oral Health Care DrugProducts For Over-The-Counter Human Use；Antigingivitis/Antiplaque DrugProducts；Establishment of a Monograph:Proposed Rules”)中，这些检测分析法被推荐使用。此方法被设计作为一种性能检测分析法，用于分析包含约0.03％至约0.1％CPC的漱口水制剂，以定量测定临床功效所需的“游离的”(“非结合的”)或“生物可利用的”CPC含量。DRA测量在过滤未稀释漱口水样本期间，“结合”到标准纤维素过滤盘上的CPC的量。“生物可利用的”CPC在过滤期间结合到纤维素纤维上的羟基基团，而被称为“非生物可利用的”(或“结合的”)CPC通过与漱口水组分的相互作用，完全通过滤纸，即化合物上的正电荷不能结合到荷上负电的纤维素盘上。这样，DRA测试提供在使用漱口水期间可用于作用即结合到细菌和粘膜表面的CPC量的估计。CPC可利用率的DRA测量已经正相关于体外微生物检测分析法和体内细菌杀死测试的结果。在历史上，纤维素纤维已经被用于其它应用中，相似地用于监控药物活性物质的生物活性(“DairyProducts”in Official Methods of Analysis of the Association of ChemicalAnalytical Chemists.第13版，1980，第16章：256页)。此方法已经被验证并显示具有可接受的精确度、精密度和选择性。
如果检测分析结果显示生物可利用的CPC含量为>324ppm，则包含约0.035至约0.1％CPC的漱口水制剂将通过DRA进行测试。例如，一种包含0.05％CPC的制剂，在CPC有72％的生物利用率时将提供360ppm CPC。包含CPC生物可利用含量为×324ppm的产品的测试证实了积极的临床(抗齿龈炎、抗牙斑)结果。成品中的CPC生物利用率的测定对产品性能是重要的，因为它容易地定义了沉积在作用位点处的可利用的活性物质的量(浓度)。因为带正电(阳离子)亲水区对抗微生物活性是至关重要的，因此任何减弱此阳离子基活性或与此阳离子基竞争的制剂组分可能会使产品失活。有利地，包含0.05％CPC的制剂将有至少约65％的生物利用率以递送至少约324ppm的生物可利用的CPC。包含更低含量如0.04％CPC的制剂将需要具有至少约81％的生物利用率，以递送最低所需含量的生物可利用的CPC，以取得抗齿龈炎功效。根据具体应用和CPC或其它季铵试剂的浓度，约50％的生物可利用率可能是可接受的。
其它抗微生物剂
本发明组合物可包含其它阳离子抗微生物剂，如提供亚锡离子、锌离子、铜离子、或它们的混合物的金属离子源。所述金属离子源可为具有无机或有机抗衡离子的可溶性或难溶性亚锡、锌或铜化合物。例子包括亚锡、锌和铜的氟化物、氯化物、氟氯化物、乙酸盐、六氟锆酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甘氨酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、磷酸盐、碳酸盐和氧化物。
已发现，亚锡、锌和铜离子有助于减少齿龈炎、牙斑、过敏，并且有助于经改善的口气清新有益效果。所述组合物可包含总组合物的约50ppm至约20,000ppm，约500ppm至约15,000ppm，或约3,000ppm至约10,000ppm的金属离子。这是递送到牙齿表面上的金属离子(亚锡、锌、酮、以及它们的混合物)的总量。
包含亚锡盐如氟化亚锡和氯化亚锡的洁齿剂描述于授予Majeti等人的美国专利5,004,597中。亚锡盐的其它描述可见于授予Prencipe等人的美国专利5,578,293和授予Lukacovic等人的美国专利5,281,410中。除了亚锡离子源以外，还可包含稳定亚锡所需的成分，如Majeti等人和Prencipe等人所描述的那些。
用于本文的亚锡盐包括氟化亚锡和氯化亚锡二水合物、乙酸亚锡、酒石酸亚锡和柠檬酸亚锡钠。适宜的锌离子源的例子是氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡萄糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌、以及美国专利4,022,880中所列的其它盐。适宜的铜离子源的例子列于美国专利5,534,243中，并且包括氯化物、硫酸盐、葡糖酸盐和甘氨酸盐。混合的金属离子源将通常以按所述最终组合物的重量计约0.05％至约11％，约0.5％至约7％，或约1％至约5％的量存在。亚锡盐将通常以按所述最终组合物重量计约0.1至约7％，约1％至约5％，或约1.5％至约3％的量存在。用于本发明中的锌盐或铜盐的量通常在约0.01％至约5％，约0.05％至约4％，或约0.1％至约3.0％的范围内。优选的金属离子源包括氟化亚锡、氯化亚锡、二水合氯化亚锡、柠檬酸锌、乳酸锌、硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、硫酸铜和葡糖酸铜。
本发明组合物还可包含其它口腔有效的抗微生物剂，包括非阳离子剂如卤代二苯基醚、酚类化合物(包括苯酚及其同系物)、一烷基和多烷基卤代酚以及芳族卤代酚、间苯二酚及其衍生物、双酚化合物和卤代N-水杨酰苯胺、苯甲酸酯和卤代N-碳酰苯胺、精油；酶如内切糖苷酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、齿斑葡聚糖酶、以及它们的混合物。其它抗微生物剂的含量也取决于抗微生物剂类型和其它因素，并且通常将为按所述组合物的重量计约0.01％至约5.0％。
抗微生物有效的精油包括一种或多种调味剂/芳香剂化合物，如柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇、橙花醇、桉叶油素、丁子香酚、乙酸丁香酚酯、香芹酚、百里酚、邻甲基异丙苯-5-酚(异丙基甲基苯酚，IPMP)、金合欢醇、苄醇、苯甲醛、桧木醇(异丙基环庚三烯酚酮)、萜品烯-4-醇、姜油酮、异硫氰酸烯丙酯、二戊烯、α-蒎烯、β-蒎烯、薄荷醇、水杨酸甲酯、对丙烯基茴香醚、香芹酮、柠檬烯、罗勒烯、正癸醇、香茅醛、香茅醇、乙酸甲酯、香茅醇乙酸酯、甲基丁子香酚、里哪醇、乙基里哪醇、樟脑、黄樟油精、氯代百里酚、愈疮木酚、苯酚、水杨酸苯酯、肉桂酸、愈疮木酚、异丁子香酚、二氢丁子香酚、香兰基丁醚、5-羟甲基茴香脑、4-乙基-2-甲氧基苯酚、乙酸-4-烯丙基-2-甲氧基苯酯和4-甲基愈疮木酚。可使用这些化合物的天然源。精油的选择是基于它们对抗已知涉及不可取的口腔病症，如齿龈炎、牙周病和口腔恶臭的微生物的活性的证明。例如，可用于本文的是精油的共混物，所述精油包含至少两种组分，第一组分选自无环或非环结构如柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇、橙花醇、或它们的衍生物，而第二组分选自包含环的结构如桉叶油素、丁子香酚、香芹酚、或它们的衍生物。这些精油共混物描述于作为US20080253976A1公布的共同转让的专利申请中。精油共混物以按所述组合物的重量计至少约0.02％的含量使用，以提供有效的抗微生物活性。
上述精油化学物质因它们的抗微生物活性和作为调味剂的用途而优选用于本文。此外，许多上述调味醛和酮可用作抗变色剂，如我们共同提交的名称为“REDUCTION OF TOOTH STAINING DERIVED FROMCATIONIC ANTIMICROBIALS”专利申请中所述。
挥发性油荷载
所述组合物中挥发性油即风味油、其它精油和特性油如感觉剂的总含量为至少约0.05％至最多约5％。对于漱口水，所述范围通常为约0.1％至约1％，以经由更高的影响/强度产生更有利的体验，并且包含多种风味剂类型。配制其中风味油溶解的透明漱口液(即胶束溶液)受到可用油含量和类型的限制。例如，留兰香和胡椒薄荷溶解度小于冬青和肉桂，并且后者更易于配制成典型的透明漱口液。然而，在透明漱口液中基于溶解度使用胡椒薄荷或留兰香规划最佳体验是具有挑战性的。胡椒薄荷和留兰香是最常用且全世界接受的口腔护理组合物风味剂。乳液允许最终灵活性，能够使用更加不溶性的风味油和其它不溶性感觉剂材料如凉爽剂。
溶剂
本发明的乳液将有利地不包含或包含少量溶剂如乙醇和其它共溶剂。基于成本、味道、“醇灼热感”、以及具有“无醇”选择的期望，优选的乙醇含量为0至约10％。可使用的共溶剂的例子包括甘油、丙二醇和聚乙二醇，其含量为至多约20％。
电解质
电解质，尤其是提供多价离子的那些，具有不利影响季铵试剂生物利用率以及“破坏”或造成乳液相分离的倾向，尤其是在季铵试剂如CPC为主要乳化剂时。然而，许多电解质在提供美观或功能有益效果方面可能是有价值的。例子包括用作防龋剂的氟化物盐，用作抗牙结石和抗变色剂的焦磷酸盐和其它磷酸盐，以及用作甜味剂的糖精。乳液允许一些灵活性，允许加入电解质，但需要谨慎平衡电解质的量和种类，以提供有益效果而不破坏乳液或不利影响CPC生物利用率。
辅助表面活性剂和乳化剂
辅助表面活性剂可有助于稳定乳液，但是具有不利影响抗微生物季铵试剂如CPC生物利用率的倾向，所述CPC还用作表面活性剂和乳化剂。低HLB(<7)的表面活性剂通常一般不显著程度影响CPC生物利用率，因为所述表面活性剂主要存在于油相中，并且与CPC具有有限的相互作用。较高HLB的表面活性剂可更大程度地影响生物利用率。适宜辅助表面活性剂的例子为醇链中具有18或更多个碳、具有约35或更多个EO(环氧乙烷)单元并且具有介于约2,000至约15,000之间分子量的非离子乙氧基化直链醇表面活性剂。这些表面活性剂因提供抗变色有益效果而不损害CPC生物利用率，描述于共同提交的名称为“REDUCTION OF TOOTH STAININGDERIVED FROM CATIONIC ANTIMICROBIALS”专利申请中。
可用于本发明的阳离子表面活性剂包括上文描述为抗微生物剂的脂肪族季铵化合物的衍生物，如月桂基三甲基氯化铵；十六烷基氯化吡啶、十六烷基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧乙基二甲基苄基氯化铵、椰油烷基三甲基氯化铵；十六烷基氟化吡啶等。具有洗涤剂特性的季铵氟化物描述于授予Briner等人的美国专利3,535,421中。
本发明的组合物将基本上不含阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或两性表面活性剂，它们已经被发现对季铵抗微生物剂的生物利用率具有不利的影响，因此降低了它的杀菌功效。如本文所用，“基本上不含阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或两性表面活性剂”是指此组合物仅仅可以包含其量基本不削弱季铵抗微生物剂活性的表面活性剂。通常这是指所述组合物将包含按所所述组合物的重量计少于约0.1％的全部附加表面活性剂。优选地组合物将包含少于0.05％，更优选地少于0.01％，并且最优选0％的阴离子表面活性剂或两性表面活性剂。优选地组合物将包含少于约0.1％，更优选少于0.06％的非离子表面活性剂。
如果存在于所述组合物中，优选的非离子表面活性剂包括泊洛沙姆(以商品名Pluronic售卖)。其它合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪醇乙氧基化物、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生于环氧乙烷与氧化丙烯和1,2-乙二胺的反应产物的缩合的产品、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜、脱水山梨糖醇酯(以商品名Tween售卖)，以及该类型物质的混合物。
如果存在，可被使用的两性表面活性剂包括脂族季铵、和锍化合物的衍生物，其中所述脂族基团可以是直链或支化的，并且其中脂族取代基之一包含约8至18个碳原子，并且一个脂族取代基包含阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。例子为甜菜碱表面活性剂，如授予Polefka等人的美国专利5,180,577中所公开的。典型的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱或2-(N-癸基-N,N-二甲基氨基)乙酸酯、椰油基甜菜碱、十四烷基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、月桂基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、硬脂基甜菜碱等。酰氨基甜菜碱以椰油酰氨基乙基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、和月桂酰氨基丙基甜菜碱等为例。
如果存在的话，适宜的阴离子表面活性剂包括烷基中含有8个至20个碳原子的烷基硫酸的水溶性盐(如烷基硫酸钠)和含有8个至20个碳原子的脂肪酸的磺化单酸甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的例子是月桂基硫酸钠和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。其它适宜的阴离子表面活性剂为肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。
乳化剂还可有助于稳定本发明的乳液。乳化剂的例子包括上文描述为非离子表面活性剂的泊洛沙姆，其也可用作粘合剂、稳定剂、以及其它相关用途。泊洛沙姆是末端为伯羟基的双官能嵌段聚合物，其中分子量范围为1,000至超过15,000。泊洛沙姆以商品名Pluronics和Pluraflo由BASF出售，如Poloxamer 407和Pluraflo L4370。其它适宜的乳化剂包括购自B.F.Goodrich的聚丙烯酸系列；维生素E乙酸酯；维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇化维生素E。
统称为口服用载体材料的其它任选组分描述于下段中。
口服用载体
所述口服用载体材料包含适于局部口服的一种或多种相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。如本文所用，“相容的”是指组合物的组分能够混合但不相互作用，所述相互作用会显著降低组合物的稳定性和/或功效。具体地，载体材料不应对本发明乳液的稳定性、阳离子抗微生物剂的生物利用率或本文所用的对抗变色剂的抗变色活性具有不利的影响。
本发明中所用的载体或赋形剂可包括漱口水或漱口液、口喷剂、洁齿剂、非研磨性凝胶、龈下凝胶、口香糖、药糖块和口气清新薄荷的常见且常规组分，它们将在下文进行更详细的描述。
待使用的载体的选择基本上按照组合物引入口腔的方式来确定。本主题发明的优选实施例是液体产品，包括漱口水或漱口液、口喷剂、牙科用溶液和冲洗流体。漱口水、漱口液或口喷剂载体材料公开于例如授予Benedict的美国专利3,988,433中。此类漱口剂和口喷剂的组分通常包含水(约45％至约95％)、乙醇(约0％至约25％)、湿润剂(约0％至约50％)、表面活性剂(约0.01％至约7％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和着色剂(约0.001％至约0.5％)中的一种或多种。此类漱口水和口喷剂还可包含防龋剂(约0.05％至约0.3％作为氟离子)和抗牙结石剂(约0.1％至约3％)中的一种或多种。牙科用溶液的组分一般包含水(约90％至约99％)、防腐剂(约0.01％至约0.5％)、增稠剂(0％至约5％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和表面活性剂(0％至约5％)中的一种或多种。
本发明的水包油乳液还可掺入到其它口腔护理形式如洁齿剂或牙膏中，作为例如抗微生物剂和/或风味剂组分。
可用于牙膏、牙胶或类似产品的载体材料包括磨料、起泡剂、粘合剂、湿润剂、风味剂和甜味剂等，如公开于授予Benedict的美国专利3,988,433中。用于两相洁齿剂制剂的载体材料公开于1993年5月23日公布的美国专利5,213,790，均授予Lukacovic等人的5,145,666和5,281,410，以及授予Schaeffer的美国专利4,849,213和4,528,180中。锭剂载体材料通常包括糖果基；口香糖载体材料包括树胶基质、调味剂和甜味剂，如授予Grabenstetter等人的美国专利4,083,955中所公开的。小袋载体材料通常包括小袋、调味剂和甜味剂。对于用于递送活性物质至牙周腔洞或牙周腔洞周围的龈下凝胶，按照例如授予Damani的美国专利5,198,220和5,242,910中所公开的选择“龈下凝胶载体”。适于制备本发明组合物的载体在本领域是为人所熟知的。它们的选择将取决于如口味、成本和架藏稳定性等次要考虑因素。
本发明的组合物还可以为含水或基本上非水性的非研磨性凝胶和龈下凝胶形式。在另一个方面，本发明还提供注有本发明组合物的牙具。牙具包括用于和口腔中牙齿和其它组织接触的器具，所述器具注入了本发明的组合物。牙具可被注入纤维，该纤维包括牙线或洁牙带、薄片、条带、薄膜和聚合物纤维。
在一个实施例中，本主题发明的组合物为洁齿剂的形式，如牙膏、牙胶和牙粉。此类牙膏和牙胶的组分通常包含牙齿研磨剂(约6％至约50％)、表面活性剂(约0.5％至约10％)、增稠剂(约0.1％至约5％)、湿润剂(约10％至约55％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)、着色剂(约0.01％至约0.5％)和水(约2％至约45％)中的一种或多种。此类牙膏或牙胶还可包含防龋剂(约0.05％至约0.3％作为氟离子)和抗牙结石剂(约0.1％至约13％)中的一种或多种。当然，牙粉包含基本上所有的非液体组分。
可任选地包含于本发明组合物中的口服用载体材料或赋形剂的类型以及具体的非限制性例子描述于以下段落中。
脱敏剂
本发明组合物可任选地包含牙质脱敏剂，如钾、钙、锶和锡的盐，包括硝酸盐、氯化物、氟化物、磷酸盐、焦磷酸盐、多磷酸盐、柠檬酸盐、草酸盐和硫酸盐。
抗炎剂
抗炎剂也可用于本发明乳液组合物中，以进一步增强抵抗细菌介导病症的功效，所述病症具体为牙斑、齿龈炎和牙周病。除了细菌感染以外，牙周病还可涉及以下病症中的一种或多种：齿龈炎症、形成牙周腔洞、从牙周腔洞中流血和/或排脓、牙槽骨吸收、牙齿松动和牙齿脱落。在形成于牙齿表面上和牙周腔洞中的牙斑中存在的细菌可促使牙周病引发和发展。严重的牙周病涉及牙周组织的破坏，这主要是由宿主对牙周组织和齿龈槽中的细菌的反应介导的间接影响所造成的，具体为涉及多种促炎剂的非特定细胞和生物化学过程的炎症。一旦炎症开始，该过程可自蔓延，即使当致病物即细菌被除去时。因此，抗细菌(或抗微生物)剂如亚锡、锌、CPC和过氧化物与抗炎剂的组合是比单独使用抗菌剂的常规方法更有效的齿龈炎和牙周病治疗方法。
可用于本文的抗炎剂包括授予Procter&Gamble Doyle等人的WO2008/057136A1中所述的那些。本文所述的测定标识具有潜在抗炎活性的试剂，包括维生素化合物如核黄素、核黄素磷酸酯、叶酸、氰钴胺(维生素B12)和甲萘醌(维生素K3)；类姜黄素如姜黄素、去甲氧基姜黄素、二甲氧基姜黄素和四氢姜黄素；得自香料和植物如丁香、肉桂、桂皮、生姜、罗勒、芫荽、芫荽叶和多香果的包含活性化合物的油和提取物，所述活性化合物包括肉桂醛、肉桂酸、愈疮木酚和衍生物，如丁子香酚、异丁子香酚、二氢丁子香酚、香草基丁基醚、香草醛(4-甲酰基愈疮木酚)、5-丙烯基乙基愈创木酚、4-乙基-2-甲氧基苯酚、4-烯丙基-2-甲氧基苯酚乙酸酯和4-甲基愈疮木酚；包含百里酚、香芹酚和香芹基乙基醚的百里香、牛至和鼠尾草的油和提取物；印度楝树油；类黄酮和黄酮，如黄芩素、黄茶甙、汉黄芩甙、汉黄茶素和栎精；得自植物源如茶和越橘的酚，包括儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、茶黄素、茶红素、花色素/原花青素和花青素(例如矢车菊素、飞燕草素、花葵素、芍药花青素、锦葵色素和牵牛花色素)；鞣酸；没食子酸；鞣花酸；鞣花单宁；去氧苯比妥；以及黄连素。
已识别具有抗炎活性的其它可用试剂包括邻氨基苯甲酸薄荷酯(商业上在唇香膏中用作防晒剂)；异丁酸己酯(葡萄风味剂)；4-羟基苯甲醛(香草精的风味剂组分)；多酚大类，包括白藜芦醇(红葡萄酒的组分，存在于葡萄皮中)、异甘草素(存在于甘草中)、芹菜素(存在于春黄菊中)、车轴草醇(存在于红三叶草中)、4'-甲氧基黄酮、8-甲基-4'-甲氧基黄酮和6-甲基-4'-甲氧基黄酮。具有抑制活性的其它试剂包括：巴西木素和栎精；绿茶和松果菊提取物；肉桂；姜黄素；咖啡酸苯乙酯；蜂胶制剂；水飞蓟素；非瑟酮(fisetin)；栎精；木犀草素；芹菜素；香叶木素(diosmetin)；和多种植物衍生的化学物质：类黄酮、异类黄酮和其它酚类(例如杨梅素、堪非醇、木犀草素、橙皮素、柚皮素、蝶芪、芦丁、迷迭香酸、光甘草定)；类胡萝卜素(例如番茄红素、叶黄素、玉米黄质、虾青素、β-胡萝卜素)；柠檬苦素和类萜(例如柠檬烯、香叶醇、金合欢醇)；植物甾醇(例如β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、乌索酸)；蒜素；绿原酸；阿魏酸；大黄素(emodin)；异硫氰酸酯(例如萝卜硫素)；N-乙酰基半胱氨酸；植酸；和甜菜碱。
可被使用的其它抗炎剂还包括脂氧合酶抑制剂如去甲二氢愈创木酸；环加氧酶抑制剂如氟比洛芬；和非甾族抗炎剂如阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康和甲氯芬那酸、罗非昔布、塞来昔布。
在上述抗炎剂中，优选已知安全摄取的天然精油材料。例如，上述具有有效抗炎活性的大量多酚是人们平常饮用的茶(Camellia sinensis)中的天然组分。此外，这些精油材料中的许多还具有抗微生物效能。所述抗炎剂通常以按所述组合物的重量计约0.001％至约10％存在。
此外，发现抗微生物剂如CPC、氟化亚锡、柠檬酸锌、乳酸锌、氧化锌、硫酸铜、葡糖酸铜和三氯生也提供抗炎活性。因此，得自这些抗微生物活性物质的抗齿龈炎有益效果除了它们的抗菌作用以外，部分由它们的抗炎作用和组织破坏预防作用介导。
抗牙结石剂
本发明的组合物可任选地包括抗牙结石剂，如作为焦磷酸根离子来源的焦磷酸盐。用于本发明组合物中的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐、以及它们的混合物。焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)的未水合和水合形式是优选的物质。在本发明的组合物中，焦磷酸盐能够以三种方式之一存在：基本上溶解、基本上未溶解、或溶解与未溶解的焦磷酸盐的混合物。
包括基本上溶解的焦磷酸盐的组合物是指其中至少一种焦磷酸离子源具有足够的量以提供至少约1.0％游离焦磷酸离子的组合物。游离焦磷酸盐离子的量可为约1％至约15％，在一个实施例中为约1.5％至约10％，并且在另一个实施例中为约2％至约6％。根据组合物的pH，游离焦磷酸盐离子可以各种质子化状态存在。
包含大部分不溶解的焦磷酸盐的组合物是指包含不超过约20％、或小于约10％的溶解于组合物中的总焦磷酸盐的组合物。在这些组合物中，焦磷酸四钠是优选的焦磷酸盐。在洁齿剂组合物中，焦磷酸四钠可为无水形式或十水合物形式、或任何其它以固体形式稳定的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状态，盐的粒径优选足够小以在美观上可接受并在使用中易溶解。在制备这些组合物中使用的焦磷酸盐量为任何能有效控制牙结石的量，一般为按所述洁齿剂组合物的重量计约1.5％至约15％，约2％至约10％，或约3％至约8％。
组合物还可包含溶解的和未溶解的焦磷酸盐的混合物。可使用上述提及的任何焦磷酸盐。
所述焦磷酸盐更详细地描述于Kirk-Othmer Encyclopedia of ChemicalTechnology，第三版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)中。
可用于代替或者与焦磷酸盐组合使用的任选试剂包括此类已知材料，如合成的阴离子聚合物，包括聚丙烯酸酯和马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez)(例如在授予Gaffer等人的美国专利4,627,977中所述)，以及例如聚氨基丙磺酸(AMPS)、二膦酸盐(例如EHDP；AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚麸胺酸)、以及它们的混合物。
氟离子源
洁齿剂和其它口腔组合物中通常具有足量的水溶性氟化物化合物以便为组合物提供氟离子浓度，和/或当使用时所述氟化物化合物的浓度为按重量计约0.0025％至约5.0％，或约0.005％至约2.0％，以提供防龋效果。多种产生氟离子的物质可被用作本发明组合物中适宜的可溶性氟化物源。适宜氟离子产生材料的例子示于1970年10月20日授予Briner等人的美国专利公开3,535,421和1972年7月18日授予Widder等人的美国专利公开3,678,154中。代表性的氟离子源包括：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟化铟、氟化胺等等。氟化亚锡和氟化钠、以及它们的混合物属于优选的来源。
研磨剂
可用于本主题发明组合物中的牙齿研磨剂包括许多不同的材料。所选的材料必须是与受关注组合物相容的，并且不会过分磨损牙质。适宜的研磨剂包括例如包含凝胶和沉淀物的二氧化硅、不溶解的聚偏磷酸钠、水合氧化铝、碳酸钙、二碱式磷酸钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和树脂研磨材料，如脲和甲醛的颗粒缩合产物。
用于本发明组合物中的另一类研磨剂是颗粒状热固性聚合树脂，如授予Cooley和Grabenstetter的美国专利3,070,510中所述。适宜的树脂包括例如三聚氰胺、酚醛塑料、脲、三聚氰胺-脲、三聚氰胺-甲醛、脲-甲醛、三聚氰胺-脲-甲醛、交联的环氧化物、以及交联的聚酯。
优选多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有使牙齿特别清洁但又不过度磨损牙釉或牙质的磨光性能的独特有益效果。本文的二氧化硅磨料抛光物质，以及其它研磨剂的平均粒径通常在约0.1微米至约30微米，并且优选约5微米至约15微米的范围内。所述研磨剂可以是沉淀二氧化硅或硅胶，如Pader等人的美国专利3,538,230和DiGiulio的美国专利3,862,307中所述的二氧化硅干凝胶。例子包括以商品名“Syloid”由W.R.Grace&Company的Davison Chemical Division市售的二氧化硅干凝胶，和沉淀二氧化硅材料如以商品名由J.M.Huber Corporation市售的那些，尤其是载有命名119、118、109和129的二氧化硅。用于本发明牙膏中的二氧化硅牙齿研磨剂的类型更详细地描述于Wason的美国专利4,340,583；以及共同转让的美国专利5,603,920；5,589,160；5,658,553；5,651,958；和6,740,311中。
可被使用的研磨剂的混合物如上文所列的的不同等级的二氧化硅研磨剂。本发明洁齿剂组合物中研磨剂的总量通常在按重量计约6％至约70％的范围内；牙膏一般包含按所述组合物的重量计约10％至约50％的研磨剂。本主题发明的牙科用溶液、口喷剂、漱口水和非研磨性凝胶组合物通常包含很少或不含研磨剂。
牙齿亲和剂
本发明可包括牙齿亲和剂，例如聚合物表面活性剂(PMSA)，该聚合物表面活性剂为高分子电解质，更具体地为阴离子聚合物。所述聚合物表面活性剂包含阴离子基团，例如磷酸根、膦酸根、羧酸根、或它们的混合物，因此具有与阳离子或带正电实体相互作用的能力。“矿物质”描述词旨在表明聚合物的表面活性或亲和性针对矿物质表面，例如磷酸钙矿物或牙齿。
聚合物表面活性剂由于具有防色斑有益效果而可用于本发明的组合物中。PMSA可提供防色斑有益效果，这是因为它们对矿物质表面具有反应性或亲和性，导致不期望被吸附的薄膜蛋白质部分解吸，具体地是与结合染污牙齿的有色体、牙结石发展以及吸引不可取微生菌种相伴的那些。这些聚合物表面活性剂在牙齿上的保持力还可防止色斑产生，这应归因于对颜色本体在牙齿表面上结合位点的破坏。
据信，PMSA结合口腔护理产品中色斑促进成分(例如，亚锡离子和阳离子抗微生物剂)的能力也是有益的。所述PMSA还可提供牙齿表面调理效果，其对表面热力学性质和表面薄膜性质产生适宜的影响，这在漱洗或刷洗期间并且最重要的是在漱洗或刷洗后，赋予改善的清洁感美观性。当应用于口腔组合物中时，许多这些聚合物试剂还已知或者期待可提供控制牙垢的有益效果，从而在牙齿外观以及它们给消费者的触感方面提供改善。
聚合矿物质表面活性剂包括对牙齿表面具有强亲和力、在牙齿表面上沉积成聚合物层或涂层并且产生所需表面改性效果的试剂。此类聚合物的适宜例子是聚电解质，诸如缩合的磷酸化聚合物；聚膦酸盐；包含磷酸根或膦酸根的单体或聚合物与其它单体诸如烯键式不饱和单体和氨基酸或与其它聚合物的共聚物，所述其它聚合物如蛋白质、多肽、多糖、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷酯)、聚(乙烯醇)、聚(马来酸酐)、聚(马来酸酯)、聚(酰胺)、聚(乙烯胺)、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)和聚(乙烯基苄基氯)；聚羧酸盐和羧基取代的聚合物；以及它们的混合物。适宜的聚合物矿物质表面活性剂包括均授予Degenhardt等人的美国专利5,292,501、5,213,789、5,093,170；5,009,882；和4,939,284；以及授予Benedict等人的美国专利5,011,913中的二膦酸酯衍生的聚合物；合成的阴离子聚合物，包括聚丙烯酸酯以及马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez)，如授予Gaffar等人的美国专利4,627,977中所述。二膦酸酯改性的聚丙烯酸是另一个例子。具有活性剂的聚合物必须具有足够的表面结合特性以将薄膜蛋白质解吸并保持附着于牙釉质表面上。对于牙齿表面，具有末端或侧链磷酸盐或膦酸酯官能团的聚合物是优选的，然而具有矿物质结合活性的其它聚合物可根据吸附亲和力来证明有效性。
适宜的包含膦酸根的聚合物矿物质表面活性剂的其它例子包括授予Degenhardt等人的US 4,877,603中作为抗牙结石剂公开的偕二膦酸盐聚合物；授予Dursch等人的US 4,749,758和GB 1,290,724(均转让给Hoechst)中所公开的适用于洗涤剂和清洁组合物中的包含膦酸根基团的共聚物；以及如授予Zakikhani等人的US 5,980,776和授予Davis等人的US 6,071,434中公开的可用于应用中的共聚物和共调聚物，所述应用包括结垢和腐蚀抑制、涂层、黏固粉和离子交换树脂。附加聚合物包括GB 1,290,724中公开的乙烯基膦酸和丙烯酸及其盐的水溶性共聚物，其中所述共聚物包含约10重量％至约90重量％的乙烯基膦酸，和约90重量％至约10重量％的丙烯酸，更具体地，其中所述共聚物具有的乙烯基膦酸与丙烯酸的重量比为70％乙烯基膦酸比30％丙烯酸；50％乙烯基膦酸比50％丙烯酸；或30％乙烯基膦酸比70％丙烯酸。其它适宜的聚合物包括由Zakikhani和Davis所公开的水溶性聚合物，其通过二膦酸酯或聚膦酸酯单体与至少一种具有不饱和C＝C键的其它化合物(例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体)的共聚而制得，所述二膦酸酯或聚膦酸酯单体具有一个或多个不饱和的C＝C键(如亚乙烯基-1,1-二膦酸和2-(羟基氧膦基)亚乙基-1,1-二膦酸)。合适的聚合物包括二膦酸酯/丙烯酸酯聚合物，其由Rhodia以商品名ITC 1087(平均分子量为3000至60,000)和Polymer 1154(平均分子量为6000至55,000)提供。
适宜的PMSA是稳定的，并且与口腔护理组合物的其它组分如氟离子、阳离子抗微生物剂和金属离子相容，并且在高水含量制剂中对水解稳定，因此容许简单的单相洁齿剂或漱口水制剂。如果所述PMSA不具有这些稳定性和相容性特性，一种选择是双相制剂，其中使PMSA与氟化物或其它不相容的组分分开。另一种选择是配制非水性、基本非水性或具有有限量水的组合物，以将PMSA与其它组分间的反应最小化。
优选的聚合物表面活性剂为多磷酸盐。尽管存在一些环状聚磷酸盐衍生物，但通常认为聚磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或多个磷酸盐分子组成。优选的多磷酸盐为具有约三个或更多个磷酸根基团的那些，以使得有效浓度下的表面吸附产生足够的非结合磷酸根官能团，这增强了表面的阴离子表面电荷和亲水特性。在所有磷酸盐中，期望的磷酸盐包括三聚磷酸盐、四聚磷酸盐和六偏磷酸盐。比四聚磷酸盐大的聚磷酸盐通常以无定形玻璃质材料出现。在本发明中优选的是具有下式的直链多磷酸盐：XO(XPO3)nX，其中X为钠、钾或铵，并且n平均为约3至约125。优选的多磷酸盐是n平均为约6至约21的那些，如商品名为Sodaphos(n≈6)、Hexaphos(n≈13)和Glass H(n≈21)并且由FMC Corporation and Astaris生产的那些。这些多磷酸盐可以单独使用或者组合使用。一些多磷酸盐在酸性pH下，尤其是低于pH 5时，易于在水含量高的制剂中水解。因此，优选使用长链多磷酸盐，如具有平均链长为约21的Glass H。当经历水解时，此类长链多磷酸盐产生短链多磷酸盐，其仍可有效地沉积在牙齿上并提供防色斑有益效果。
除了多磷酸盐以外或者为了替代多磷酸盐，还可使用其它多磷酸化的化合物，具体地为多磷酸化肌醇化合物如植酸、肌醇五(磷酸二氢酯)、肌醇四(磷酸二氢盐酯)、肌醇三(磷酸二氢盐酯)，以及它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。本文优选的是植酸以及它的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，植酸还被称为肌醇1,2,3,4,5,6-六(二氢磷酸酯)或肌醇六磷酸。本文中，术语“肌醇六磷酸”包括植酸和其盐以及其它多磷酸化肌醇化合物。
牙齿亲和剂的量可为按所述总口腔组合物的重量计约0.1％至约35％。在洁齿剂制剂中，所述量通常为约2％至约30％，约5％至约25％，或约6％至约20％。在漱口水组合物中，牙齿亲和剂的量通常为约0.1％至5％，或约0.5％至约3％。
除了产生表面改性效果以外，牙齿亲和剂还可用于增溶不溶解的盐。例如，已发现Glass H可溶解不溶解的亚锡盐。因此，在包含例如氟化亚锡的组合物中，Glass H有助于降低亚锡的色斑促生效应。
螯合剂
另一种任选试剂是螯合剂，也称多价螯合剂，如葡糖酸、酒石酸、柠檬酸和其可药用盐。螯合剂能络合存在于细菌细胞壁中的钙。螯合剂也可通过从钙桥中除去钙而破坏牙斑，所述钙桥有助于保持该生物质完整。然而，不希望使用对钙有过高亲和力的鳌合剂，因为这会导致牙齿脱矿质，这是与本发明的目的和意图相背离的。合适的螯合剂通常具有的钙结合常数为约101至105以提供减少牙斑和结石形成的改善的清洁作用。螯合剂也具有与金属离子络合的能力，并因此有助于预防它们对产品稳定性或外观的不利影响。离子如铁或铜的螯合有助于延迟成品氧化变质。
适宜的螯合剂的例子是葡萄糖酸和柠檬酸的钠盐或钾盐；柠檬酸/柠檬酸碱金属盐组合；酒石酸二钠；酒石酸二钾；酒石酸钾钠；酒石酸氢钠；酒石酸氢钾；钠、钾或铵的多磷酸盐，以及它们的混合物。适用于本发明中的螯合剂的量将通常为约0.1％至约2.5％，约0.5％至约2.5％，或约1.0％至约2.5％。
还适用于本发明中的其它螯合剂是阴离子聚合的聚羧酸酯。这些物质是本领域众所周知的，它们以其游离酸、部分中和或优选完全中和的水溶性碱金属(例如钾，并且优选钠)盐或铵盐的形式应用。例子是马来酸酐或酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体的1:4至4:1的共聚物，所述单体优选是具有约30,000至约1,000,000分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。这些组合物可以商品名例如Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和S-97药品等级(M.W.70,000)从GAF Chemicals Corporation获得。
另外有效的聚合聚羧酸酯包括马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可以商品名例如Monsanto EMA No.1103(M.W.10,000)和EMA Grade 61获得，以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。
其它有效的聚合聚羧酸酯公开于授予Gaffar等人的美国专利4,138,477和4,183,914中，并且包括马来酸酐与苯乙烯、异丁烯或乙基乙烯基醚的共聚物；聚丙烯酸酯、聚衣康酸和聚马来酸；以及商品名为Uniroyal ND-2的分子量低至1,000的磺基丙烯酸酯低聚物。
增稠剂
在制备牙膏或凝胶中，加入增稠剂以向所述组合物提供所期望的稠度，以在使用时提供所期望的活性物质释放特性，以提供架藏稳定性，并提供组合物的稳定性等。适宜的增稠剂包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、天然的和合成的粘土(如，胶体硅酸镁铝和合成锂皂石)以及纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠(CMC)和羧甲基羟乙基纤维素钠中的一种或组合。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作部分增稠剂以进一步改善纹理。
可用作增稠剂或胶凝剂的适宜的羧乙烯基聚合物包括卡波姆，它是丙烯酸与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的一类均聚物。卡波姆可以系列从B.F.Goodrich商购获得，包括Carbopol 934、940、941、956、以及它们的混合物。
增稠剂可以按所述总牙膏或凝胶组合物的重量计通常约0.1％至约15％、约2％至约10％、或约4％至约8％的量使用。更高的浓度可用于口香糖、锭剂和口气清新薄荷、小药囊、非研磨性凝胶和龈下凝胶。
湿润剂
本发明组合物的另一种任选的载体材料是湿润剂。湿润剂用于防止牙膏组合物在接触空气后发生硬化，并使组合物给予口腔以潮湿感，而且对于特定湿润剂来说，湿润剂还可用于赋予牙膏组合物以理想的甜味风味。以纯湿润剂计，所述湿润剂的含量通常为按本文所述组合物的重量计约0％至约70％，或约5％至约25％。用于主题发明的组合物中的适宜的湿润剂包括可食用的多元醇如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇和三甲基甘氨酸。
风味剂体系
通常将调味剂体系加入到口腔护理组合物中以提供合意的可口组合物，并且有效地掩蔽因所述组合物中某些组分如抗微生物活性物质或过氧化物造成的任何令人不悦的味道和感觉。合意的可口组合物改善了使用者对使用所规定或推荐的口腔护理产品的依从性。本发明的调味剂体系将包含调味剂组分，如已发现在常见口腔护理产品活性物质、载体材料或赋形剂的存在下较稳定的那些。所述调味剂体系可包含调味剂成分，包括但不限于薄荷油、玉米薄荷油、留兰香油、冬青油、丁香芽油、桂皮、鼠尾草、欧芹油、牛至属植物、柠檬、酸橙、橙、顺式-茉莉酮、2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮、5-乙基-3-羟基-4-甲基-2(5H)-呋喃酮、香草醛、乙基香草醛、2-甲氧基苯甲醛、苯甲醛；肉桂醛、己基肉桂醛、α-甲基肉桂醛、邻甲氧基肉桂醛、α-戊基肉桂醛、丙烯基乙基愈创木酚、洋茉莉醛、4-顺式-庚醛、双乙酰、对叔丁基苯基乙酸甲酯、薄荷醇、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、乙酸1-薄荷酯、烷酮、α-紫罗兰酮、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、氨茴酸甲酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁子香酚、桉叶油素、百里酚、肉桂醇、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、苄醇、α-萜品醇、里哪醇、柠檬烯、柠檬醛、麦芽糖醇、乙基麦芽酚、茴香脑、二氢茴香脑、香芹酮、薄荷酮、β-大马烯酮、紫罗酮、γ-癸内酯、γ-壬内酯、γ-十一烷酸内酯以及它们的混合物。一般来说，适宜的风味成分是所包含结构特征和官能团较不倾向于氧化还原反应的那些。这些包括饱和的或包含稳定芳环或酯基的风味剂化合物的衍生物。可经历某些氧化或降解反应而不导致风味剂特性或特征显著变化的风味剂化合物也是适宜的。所述风味剂成分可以单一或纯化合物的形式，或者通过加入天然油或提取物，提供到组合物中，所述天然油或提取物优选已经过精炼处理以除去某些组分，所述组分较不稳定，并且可能会降解和改变所期望的风味特征,获得影响器官感觉方面较不可接受的产物。调味剂通常以按所述组合物的重量计约0.001％至约5％的含量用于该组合物中。
所述调味剂体系通常包含甜味剂。合适的甜味剂包括本领域所熟知的那些，包括天然的和人造的甜味剂。一些合适的水溶性甜味剂包括单糖、二糖和多糖，例如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(食糖)、麦芽糖、转化糖(衍生自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖浆固体、二氢查尔酮、应乐果甜蛋白、蛇菊苷和甘草素。适宜的水溶性人造甜味剂包括可溶解的糖精盐，即糖精钠或糖精钙盐、环磺酸盐、3,4-二氢-6-甲基-1,2,3-噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐、3,4-二氢-6-甲基-1,2,3-噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钾盐(安赛蜜-K)、游离酸形式的糖精等。其它适宜的甜味剂包括基于二肽的甜味剂，例如L-天冬氨酸衍生的甜味剂，如L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(天冬甜素)和美国专利No.3,492,131中描述的物质，L-α-天冬氨酰基-N-(2,2,4,4-四甲基-3-三乙基)-D-丙氨酸酰胺水合物，L-天冬氨酰基-L-苯基甘油和L-天冬氨酰基-L-2,5-二氢苯基甘氨酸的甲酯，L-天冬氨酰基-2,5-二氢-L-苯丙氨酸，L-天冬氨酰基-L-(1-环己烯基)-丙氨酸等等。可使用衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，例如普通食糖(蔗糖)的氯化衍生物(例如在三氯蔗糖的产品描述下已知的)，以及蛋白质基甜味剂例如西非竹竽素(索马甜I和II)。组合物优选包含约0.1重量％至约10重量％的甜味剂。
合适的凉爽剂或冷却剂包括多种物质如薄荷醇及其衍生物。在合成的凉爽剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者与薄荷醇结构上相关的，即包含环己烷部分并且是官能团衍生的，所述官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。例子包括对薄荷烷羧酰胺化合物如N-乙基对薄荷烷-3-甲酰胺，商业上已知为“WS-3”，以及该系列的其它物质如WS-5、WS-11、WS-14和WS-30。结构上与薄荷醇无关的合成甲酰胺冷却剂的例子是被称为“WS-23”的N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。附加的适宜冷却剂包括均购自Takasago的称为TK-10的3-1-薄荷氧基丙-1,2-二醇、异蒲勒醇(商品名为Coolact P)和对薄荷烷-3,8-二醇(商品名为Coolact 38D)；薄荷酮甘油缩酮(称为MGA)；薄荷基酯如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯(称为，由Haarmann and Reimer提供)、以及琥珀酸单薄荷酯(商品名为Physcool，得自V.Mane)。如本文所用的术语薄荷醇和薄荷基包括这些化合物的右旋异构体和左旋异构体、以及它们的外消旋混合物。TK-10描述于Amano等人的美国专利4,459,425中。WS-3和其它甲酰胺凉爽剂描述于例如美国专利4,136,163；4,150,052；4,153,679；4,157,384；4,178,459和4,230,688中。附加的N-取代的对薄荷烷羧酰胺描述于WO2005/049553A1中，包括N-(4-氰甲基苯基)对薄荷烷羧酰胺、N-(4-氨磺酰苯基)对薄荷烷羧酰胺、N-(4-氰基苯基)对薄荷烷羧酰胺、N-(4-乙酰基苯基)对薄荷烷羧酰胺、N-(4-羟甲基苯基)对薄荷烷羧酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧苯基)对薄荷烷羧酰胺。
所述调味剂体系还可包含其它感觉剂，如流涎剂、水合剂和润湿剂、加温剂和麻木剂。这些试剂以按所述组合物的重量计约0.001％至约10％，或约0.1％至约1％的含量存在于组合物中。适宜的流涎剂包括由Takasago生产的和得自Symrise的。水合剂的例子包括多元醇如赤藓醇。适宜的麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇。加温剂的例子包括乙醇、辣椒和烟酸酯，如烟酸苄酯。
混杂载体材料
期望在制备商业上适宜的口腔组合物时使用的水应为低离子含量的并且不含有机杂质。水占本文所述的含水组合物的最多约99重量％。这些量的水包括加入的游离水和由其它物质(如山梨醇)引入的水。
本发明还可包含碱金属碳酸氢盐，它可以提供许多功能，包括发泡、研磨、除臭、缓冲和调节pH值。本发明的组合物可包含约0.5％至约30％，约0.5％至约15％，或约0.5％至约5％的碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠。
通过使用缓冲剂可调节本发明组合物的pH值。如本文所用，缓冲剂是指可用于将含水组合物如漱口水和牙用溶液的pH调节至通常约3至约8范围内，优选约3至约6范围内的试剂。缓冲剂包括碳酸氢钠、磷酸一钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、焦磷酸钠、柠檬酸和柠檬酸钠。按本发明组合物的重量计，缓冲剂通常以约0.5％至约10％的含量被包含在内。，
还可将二氧化钛加入到本发明组合物中，以增加组合物的不透明度。二氧化钛通常占所述洁齿剂组合物的约0.25重量％至约5重量％。
可用于本发明组合物中的其它任选试剂包括选自烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇和烷氧基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇，如C12至C20烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇以及它们的混合物。例子是以商品名Abil EM90市售的鲸蜡基聚二甲硅氧烷共聚多元醇。所述聚二甲基硅氧烷共聚多元醇有助于提供积极的牙齿感觉有益效果，并且可以约0.01％至约25％的含量存在。
使用方法
本发明还涉及所述组合物控制变色和控制口腔中细菌活性的用途，所述细菌造成不可取的病症，包括牙斑、龋齿、牙结石、齿龈炎和牙周病。当反复使用所述组合物时，这些组合物的有益效果可随时间而增加。
本文使用或处理方法包括使受试者的牙釉质表面和口腔黏膜与如本发明所述的口腔组合物接触。所述方法可包括用洁齿剂刷洗，或用洁齿剂浆液或漱口水漱洗。其它方法包括使局部用口腔凝胶、假牙产品、口喷剂或其它形式与受试者的牙齿和口腔粘膜接触。受试者可为需要口腔护理的任何人或动物。所谓“动物”旨在包括家庭宠物或其它家畜，或关在笼中的动物。
例如，处理方法可包括某个人使用一种洁齿剂组合物来刷洗狗的牙齿。另一个实例将包括用口腔组合物将猫的嘴漱洗足够长的时间以观察有益效果。可以配制包含本口腔组合物的宠物护理产品如咀嚼物和玩具。可将所述组合物掺入相对柔软但坚固且耐用的材料中，如生皮、由天然或合成纤维制成的绳索、以及由尼龙、聚酯或热塑性聚氨酯制成的聚合物制品。当动物咀嚼、舌舔或啃咬上述产品时，所含的活性组分被释放到动物的口腔中的唾液基质中，这相当于有效的刷洗或漂洗。
实例
以下实例进一步描述并展示了本发明范围内的实施例。这些实例仅以举例说明目的给出，并不可将其理解成是对本发明的限制。
实例1：漱口水组合物
下文示出根据本发明的漱口水乳液组合物A–F，其中组分的量以重量％为单位。
组分 A B C D E F
水 适量 适量 适量 适量 适量 适量
甘油 5 5 5 5 7.5 10
丙二醇 - 2 - 3 - -
乙醇 - - 5 - 3 10
对羟基苯甲酸甲酯 - 0.02 0.02 - - -
对羟基苯甲酸丙酯 - 0.005 0.005 - - -
CPC 0.03 0.07 0.1 0.05 0.07 0.1
三氯蔗糖 0.03 0.04 0.06 0.05 0.05 0.07
茴香醛 0.1 - 0.1
CM葡聚糖 0.05 0.05 0.1
调味剂/增感油 0.05 0.2 0.1 0.3 0.3 0.4
Performathox 490 0.075 - 0.05 0.1 0.05 0.05
实例2：体外生物膜减少
使用下文所述的体外颗粒基生物膜(PBB)模型，将具有高风味油荷载的本发明漱口水乳液功效与传统透明漱口液进行比较。测试的样品示于下表1中，并且测试结果示于表2和3中。
表1
每日从五至七位供体收集人唾液以培养PBB。唾液供体需要满足最低选择标准，包括但不限于：
·年龄介于18和50岁之间
·在过去4周内没有预防，也没有经历任何口腔或牙科疾病的治疗
·在过去48h内或收集阶段期间没有使用任何类型的漱口水、牙线或牙签
·在过去48h内或收集阶段期间没有使用任何类型的抗菌牙膏
·在过去48h内或收集阶段期间没有发烧(>38℃或100)和/或传染性疾病或腔感染
·在过去48h内或收集阶段期间没有使用抗组胺剂、减充血剂或其它感冒/流感/过敏药物
·在过去7天内或收集期间没有使用口腔抗生素
·没有使用任何类型的烟草产品
·女性没有怀孕或泌乳，在过去7天内或收集期间也没有摄入口腔甾体化合物药物
在开始前至少48h并且在唾液收集期间，需要供体实施以下口腔卫生，包括但不限于：
·在第一收集日前至少48小时开始的“清除”期间，每日不超过两次用提供的包含氟化钠的防龋齿洁齿剂和提供的标准手动牙刷刷牙，并且在整个唾液收集阶段持续进行
·在清除和唾液收集阶段期间，不使用抗菌牙膏、漱口水、牙线或牙签
在三个连续早晨，收集唾液。每个早晨，在供体醒来之后，并且在进食、饮用或进行口腔卫生之前，完成唾液收集。为刺激唾液流动，供体咀嚼提供的具有蜂蜡的无菌石蜡片或聚丙烯管。供体将石蜡咀嚼物在微波炉中加热10至20秒，或在脸颊和齿龈之间放置至少1分钟，然后咀嚼以降低咀嚼物片状剥落。供体定期将它们的唾液直接吐到100mL无菌广口收集容器中，直至收集至少25mL唾液。收集容器用其封盖密封，并且将容器放置在冰上以运送至适当的微生物学实验室。每天使用后，将所用的石蜡或管弃去。
如下准备唾液以供使用。将供体唾液在冰上保存或冷冻保存，直至微生物学实验室获得所有样品。将至少五位供体中每一位的等量(通常20mL)唾液倒入到具有10或更多个5至6mm直径无菌玻璃小珠的无菌锥形烧瓶(>500mL体积)中。在转移的唾液中，防止唾液容器中任何沉降的固体物质。将混合唾液以至少200rpm的高速涡旋，足以使玻璃小珠穿过混合唾液运行至少60秒，以匀化唾液，并且破碎任何粘稠的小球。该步骤的产物为剪切过的混合唾液(SPS)。SPS用等量的无菌0.9％盐水溶液稀释，以形成剪切稀释过的混合唾液(SPSD)。对于培养PBB的第一天，改良SPSD以包含1％蔗糖。
为培养PBB，将20mL具有1％蔗糖的SPSD加入到八个50mL离心管中，所述离心管包含725至775mg无菌羟基磷灰石粉末(HAP)。HAP具有53至124μm平均直径，并且得自Clarkson Chromatography Products Inc.(South Williamsport，PA USA 17702)。首先将HAP消毒：将10至40g粉末铺展在敞开的100mm玻璃培养皿上。将具有HAP的培养皿转移到生物安全柜中，并且在紫外(UV)光源下消毒。工作日期间，使用细胞涂布器，每1至3小时重新分配HAP，使用前进行最少48h连续紫外线照射。
将50mL离心管用它们的盖子密封并且转移到31至35℃有氧温育箱中。使50mL离心管平躺放在Rocking Platform 200型(VWR ScientificProducts，Radnor，PA)上，并且用弹力绳固定。设定摇臂台速度，以足以使大部分颗粒保持恒定运动-平台每次振动，从50mL离心管底部移动至封端的端部。
22至24h后，将50mL离心管从温育箱中取出，并且如下替换SPSD培养基：使50mL离心管在实验室环境温度下竖直静置至少1分钟，以使大部分PBB沉降到50mL离心管底部。用无菌吸移管从每个50mL离心管中抽吸除约1mL以外的所有SPSD上清液，并且弃去。向每个50mL离心管中加入20mL无任何蔗糖改良的该早晨收集的新鲜SPSD。将50mL离心管用它们的盖子密封，并且如以前一样放置到摇臂台上的温育箱中进行温育。再温育22至24h后，以第一温育阶段后所用相同的方式更新培养基，并且将PBB 50mL离心管放回到温育箱中，在摇臂台上再温育22至24h。
共温育68至70h后，将50mL离心管从温育箱中取出。使50mL离心管在实验室环境温度下竖直静置至少1分钟，以使大部分PBB沉降到50mL离心管底部。用无菌吸移管从每个50mL离心管中抽吸除约1mL以外的所有SPSD上清液，并且弃去。向每个50mL离心管中加入20mL无菌盐水溶液，并且将腔室封盖放回原位。将每个腔室每秒一次倒置五次，以实现PBB第一次洗涤。使50mL离心管在实验室环境温度下竖直静置至少1分钟，以使大部分PBB沉降到50mL离心管底部。用无菌吸移管从每个50mL离心管中抽吸除约1mL以外的所有盐水溶液洗涤上清液，并且弃去。通过替换盐水溶液，将腔室倒置并且抽吸上清液，进行第二次盐水溶液洗涤。在两次盐水溶液洗涤后，向每个50mL离心管中加入10mL无菌盐水溶液，以重悬洗涤过的PBB。
在PBB洗涤和重悬后，将所有PBB和重悬培养基转移到100mLEppendorf贮存器中，以用于epMotion 5075自动吸移体系(Eppendorf，Hamburg，Germany)。执行epMotion 5075的专有程序，实施PBB方法，以测定1分钟单次处理后的生物膜减少。
PBB方法以将四份50μl洗涤过的随机PBB样本转移到无菌96-深孔(2.2mL孔容量)投配板的所有孔中开始。将附加的400μL贮存器培养基上清液转移到投配板的每个孔中。为使所有PBB接触投配溶液，将1mL盐水溶液对照物或其它处理样本在搅拌下加入到六个投配板孔的每一个中。10至15秒后，从投配孔中取出1mL上清液并且弃去。首先将一种或多种投配溶液加入到投配板中后55至65秒，在搅拌下将1mL Dey Engley中和液体培养基(DEB)加入到所有投配孔中。加入DEB以减弱保留于投配板孔中的来自一种或多种投配溶液的阴离子、阳离子和非离子物质的任何其它杀菌或抑菌活性，并且提供向继续存在细菌提供营养物质，以使它们能够从投配中恢复。在30至45分钟恢复时间后，从投配板孔取出1mL上清液，并且搅拌下加入1mL无菌盐水溶液，以洗涤投配且经中和的PBB。10至15秒后，从投配板孔中取出1mL上清液并且弃去。在搅拌下再加入1mL无菌盐水溶液，以第二次洗涤投配且经中和的PBB。10至15秒后，从投配板孔中取出1mL上清液并且弃去。从每个投配板孔中将两份50μL随机样本形式的投配、经中和且洗涤过(DNR)的PBB转移到其无菌不透明96孔测定板的相应孔中。
使用BacTiter-(BTG)(Promega Corporation，Madison，WI)测定包含DNR PBB(未受损生物膜)的测定板孔中的细菌ATP(三磷酸腺苷)。ATP为生物膜功能状态的量度；具体为细菌新陈代谢能量。较低的未受损生物膜ATP是指生物膜细菌被杀灭和/或它们的代谢减慢和/或所述生物膜被分散(不必须杀灭细菌)。向测定板中的所有孔中加入95μLBTG。在750rpm的速率的轨道摇动器台上，在20至22℃的环境室温下将ATP测定板在暗处温育10分钟。温育后，将试样转移至读板器，并且读取每个孔的发光作为相对发光单位(RLU)。
制表并且统计分析前，将未受损生物膜的ATP(RLU)结果进行Log10转化。具有95％置信界限(CL)的样品平均对数转化数据作图于下表3中。样品对数平均值和标准误差(SE)以及每个样品相对于盐水溶液对照物的生物膜减少百分比示于下表2中。还使用得自ANOVA的JMP9.01版(SAS Corporation)统计分析对数转化的数据，并且使用TukeyHSD进行所有平均值比较。
如下表2和表3中所示，市售高性能透明漱口液Crest Pro Health比盐水溶液对照物更显著(p<0.05)减少生物膜ATP。相对而言，用Crest ProHealth处理的PBB具有比用盐水溶液处理的PBB低约34％的ATP活性。这大致等同于与水相比的用Crest Pro Health漱洗后相对体内口腔生物膜减少。重要的是，所有的本发明乳液形成显著(p<0.05)大于Crest Pro Health的减少的生物膜ATP。相对而言，原型乳液漱口液在相对于盐水溶液的生物膜ATP活性降低方面是Crest Pro Health的两倍。此外，具有最小油滴粒度的乳液Lo样品比具有较大油滴粒度的乳液更显著(p<0.05)减少生物膜ATP。
表2
具有不同字母的Log10ATP平均值在基于Tukey HSD所有平均值比较的p<0.05水平下是显著不同的。
本文所公开的尺寸和值不应被理解为严格限于所引用的精确值。相反，除非另外指明，每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
在具体实施方式中引用的所有文献都在相关部分中以引用方式并入本文。任何文献的引用均不可解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。如果此书面文献中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中术语的任何含义或定义相冲突，则以此书面文献中赋予所述术语的含义或定义为准。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，但对本领域的技术人员显而易见的是，在不脱离本发明范围的情况下可以对其进行各种其它的改变和变型。权利要求的范畴不应限于实例中所描述的实施例，而是应赋予符合整个说明书的最广义解释。

Claims (13)

1.一种口腔护理漱口水组合物，包含：
(a)至少约0.025重量％的季铵抗微生物剂，
(b)至少约0.05重量％的基本上水不溶性挥发性风味油，和
(c)口服用载体，所述口服用载体以按所述组合物的重量计至少约50％的含量包含水，
其中所述组合物是具有分散相的稳定水包油乳液，所述分散相包含具有约30至约350nm平均粒度的油滴。
2.根据权利要求1所述的口腔护理漱口水组合物，包含约0.025％至约0.1％的所述季铵抗微生物剂，所述季铵抗微生物剂包含以下中的一种或以下的混合物：十六烷基氯化吡啶、十六烷基氟化吡啶、十四烷基氯化吡啶、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶、杜灭芬、苯扎氯铵、苄索氯铵、甲基苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基二甲基(2-苯氧基乙基)溴化铵、苄基二甲氧基硬脂基氯化铵、季铵化5-氨基-1,3-双(2-乙基-己基)-5-甲基六氢嘧啶、月桂基三甲基氯化铵、椰油烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、或二异丁基苯氧乙基二甲基苄基氯化铵。
3.根据权利要求1或2所述的口腔护理漱口水组合物，包含约0.05重量％至约5重量％的所述基本上水不溶性挥发性风味油。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的口腔护理漱口水组合物，包含约50％至约95％的水。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的口腔护理漱口水组合物，包含0至10重量％的乙醇。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的口腔护理漱口水组合物，其中所述油滴具有约30至200nm的平均粒度。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的口腔护理漱口水组合物，还包含一种或多种载体材料，所述载体材料选自氟离子源、附加的抗微生物剂、抗炎剂、抗牙结石剂、脱敏剂、过氧化物源、牙齿亲和剂、表面活性剂、乳化剂、抗变色剂、湿润剂、精油、凉爽剂、甜味剂或其它感觉剂。
8.根据权利要求7所述的口腔护理漱口水组合物，其中所述附加的抗微生物剂包含一种金属离子源或其混合物，以提供亚锡、锌或铜离子。
9.根据权利要求8所述的口腔护理漱口水组合物，其中所述金属离子源包含以下中的一种或以下的混合物：氟化亚锡、氯化亚锡、二水合氯化亚锡、柠檬酸锌、乳酸锌、硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、硫酸铜和葡糖酸铜。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的口腔护理漱口水组合物，所述组合物具有如采用体外盘保持测定法(DRA)测量的至少约50％的所述季铵试剂的生物利用率。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的口腔护理漱口水组合物，所述组合物具有如采用体外颗粒基生物膜(PBB)测定法测量的至少约30％的生物膜三磷酸腺苷(ATP)活性的下降。
12.一种评定包含抗微生物剂的口腔护理组合物抵抗牙斑生物膜的活性的方法，所述方法测定用所述口腔护理组合物处理后颗粒基口腔生物膜(PBB)中三磷酸腺苷(ATP)活性的变化。
13.一种对需要控制的受试者控制牙斑、牙结石、齿龈炎和牙周病的方法，包括向所述受试者的口腔施用口腔护理漱口水组合物，所述组合物包含：
(a)至少约0.025重量％的季铵抗微生物剂，
(b)至少约0.05重量％的基本上水不溶性挥发性风味油，和
(c)口服用载体，所述口服用载体以按所述组合物的重量计至少约50％的含量包含水，
其中所述组合物是具有分散相的稳定水包油乳液，所述分散相包含具有约30至约350nm平均粒度的油滴。
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