ES2693756T3 - Emulsiones de enjuague bucal - Google Patents

Abstract

Una composiciones de enjuague bucal para el cuidado bucal que comprenden: (a) de 0,025 % a 0,1 % en peso de cloruro de cetilpiridinio como agente antimicrobiano, (b) al menos 0,05 % en peso de un aceite saborizante prácticamente insoluble en agua, (c) un vehículo oralmente aceptable que comprende agua a un nivel de al menos 50 % en peso de la composición, y (d) menos de 0,1 % de tensioactivo adicional total en peso de la composición, en donde la composición es una nanoemulsión aceite/agua estable que tiene una fase dispersa que comprende gotículas de aceite que tienen un tamaño medio de partículas promedio de 30 a 350 nm, en donde la nanoemulsión no se forma espontáneamente, sino que requiere entrada de energía para la formación, y no son termodinámicamente estables una vez formadas.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

DESCRIPCION

Emulsiones de enjuague bucal Campo tecnico

La presente invencion se refiere a composiciones de enjuague bucal que contienen una o mas sustancias activas para el cuidado bucal y aceites saborizantes formulados en forma de emulsiones aceite/agua.

Antecedentes de la invencion

Los productos de cuidado bucal tales como enjuagues bucales se utilizan de forma rutinaria por los consumidores como parte de sus pautas de higiene bucal para proporcionar ventajas terapeuticas, higienicas y cosmeticas. Las ventajas terapeuticas incluyen la prevencion de la caries, que se obtiene de forma tipica mediante el uso de diversas sales fluoruro; prevencion de la gingivitis y la enfermedad periodontal mediante el uso de agentes antimicrobianos tales como triclosano, fluoruro estannoso, compuestos de amonio cuaternario o aceites esenciales; o el control de la hipersensibilidad mediante el uso de ingredientes tales como cloruro de estroncio, fluoruro estannoso o nitrato potasico. Las ventajas higienicas y cosmeticas incluyen el control de la placa y de la formacion de calculos, retirada y prevencion de las manchas dentales, blanqueamiento dental, frescor del aliento, y mejoras globales en la impresion de tacto bucal que se pueden caracterizar en su conjunto como estetica del tacto bucal. Los calculos y la placa junto con factores de comportamiento y ambientales dan lugar a la formacion de manchas dentales que afectan negativamente al aspecto estetico de los dientes. Entre los patrones de conducta y factores ambientales que contribuyen a la formacion de manchas en los dientes se incluyen el uso regular de cafe, te, refrescos de cola o productos de tabaco, y tambien el uso de diversos productos de consumo oral que contienen ingredientes que favorecen la formacion de manchas tales como los agentes antimicrobianos cationicos.

Por lo tanto, los enjuagues bucales se formulan para contener uno o mas agentes para el cuidado bucal para abordar las necesidades anteriores en un vehiculo liquido que contiene, tipicamente, uno o mas de agua como el componente disolvente principal, otro(s) disolvente(s) tales como etanol, tensioactivo(s), humectante(s), agente(s) saborizante(s) y agente(s) edulcorante(s). Ademas de las consideraciones de seguridad del producto, la formulacion de productos de enjuague bucal requiere un balance cuidadoso de muchos factores que incluyen: (1) estabilidad quimica, compatibilidad y biodisponibilidad de los componentes activos para suministrar las ventajas terapeuticas y/o cosmeticas previstas; (2) caracteristicas de sabor y sensacion en la boca del producto para la aceptacion del consumidor y tambien para alentar el cumplimiento del usuario con el uso repetido y la retencion mas prolongada en la boca para su eficacia; (3) evitar o mitigar los efectos negativos durante el uso, tales como manchas que pueden derivarse de componentes antimicrobianos cationicos; y (4) estabilidad fisica del producto para un periodo de validez aceptable y viabilidad comercial.

Los enjuagues bucales del mercado son, por lo general, productos “claros” o transparentes, es decir, productos homogeneos o de una sola fase, en donde todos los componentes se solubilizan completamente en el vehiculo liquido que son agua o mezclas de agua/disolvente. Se cree que los productos que tienen un aspecto transparente y homogeneo son esteticamente agradables y preferidos por los consumidores. Por ejemplo, WO 2012/076309 Al describe composiciones antimicrobianas en formato de microemulsion que son capaces de formar suspensiones turbias tras su dilucion con agua y WO 2012/076295 A1 describe composiciones de colutorios que estan practicamente exentos de alcohol C1 a C3. WO 2008/005705 A1 describe materiales que contienen metales asi como formulaciones y usos de los mismos. Ademas, los productos no homogeneos o con separacion de fases pueden dar como resultado un suministro inconsistente de sustancias activas durante el uso. Los enjuagues bucales pueden contener uno o mas componentes practicamente insolubles en agua, tales como agentes aromatizantes o saborizantes para transmitir un sabor agradable. Ejemplos de saborizantes son los aceites saborizantes tales como menta piperita, hierbabuena, gaulteria y canela. Los aceites saborizantes pertenecen a la clase de materiales denominados “aceites volatiles”, que pueden variar en su solubilidad en agua pero, generalmente, no son facilmente solubles en un sistema acuoso a concentraciones para proporcionar los efectos o el impacto de sabor deseados. Por ello, para crear soluciones transparentes se requieren agentes de solubilizacion. Estos agentes de solubilizacion incluyen disolventes tales como etanol, propilenglicol o polietilenglicol y tensioactivos, tales como poloxameros y polisorbatos. Los disolventes no siempre son deseables porque pueden trasmitir un sabor o sensacion desagradable -especificamente un sabor quimico, amargor o ardor. Los disolventes tambien pueden ser caros y no son ideales para su manipulacion en plantas de procesamiento en grandes cantidades. Por ejemplo, el etanol es inflamable. Los tensioactivos usados en altos niveles tambien pueden trasmitir un sabor amargo o jabonoso asi como tener el potencial para causar irritacion del tejido y descamacion de la cavidad bucal. Ademas, los tensioactivos pueden tener efectos negativos sobre la biodisponibilidad de algunos ingredientes activos. Por ejemplo, los tensioactivos pueden disminuir la biodisponibilidad de antimicrobianos cationicos tales como cloruro de cetilpiridinio (CPC) y clorhexidina mediante la formacion de micelas mixtas en un vehiculo acuoso, estas micelas afectan la biodisponibilidad. Ademas, la biodisponibilidad del CPC puede reducirse por los propios aceites saborizantes y mediante la adicion de electrolitos u otros componentes solubles en agua, tales como fluoruro y sacarina. En el caso de aceites saborizantes, los niveles elevados y el uso de sabores relativamente mas insolubles en agua, tales como la menta piperita y la hierbabuena, son muy dificiles de formular como soluciones transparentes con alta biodisponibilidad de CPC. Las formulas de CPC transparentes estan generalmente restringidas al uso de aromas mas hidrosolubles tales como sabores de gaulteria y canela en niveles modestos, tipicamente no superiores a aproximadamente 0,15 %.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Aunque son satisfactorias en muchos aspectos, persiste la necesidad de mejoras adicionales en la formulacion de enjuagues bucales acuosos, que contengan especfficamente niveles mucho mas altos a los habitualmente utilizados de componentes practicamente insolubles en agua, tales como los aceites saborizantes. Los aceites saborizantes son componentes claves de los enjuagues bucales, debido a sus ventajas de sabor y antimicrobianas. La presente invencion aborda las dificultades asociadas con la formulacion de altos niveles de aceites saborizantes junto con otras sustancias activas mediante el uso de emulsiones, especfficamente, emulsiones aceite/agua.

Sumario de la invencion

La presente invencion esta dirigida a composiciones de enjuague bucal para el cuidado bucal, formuladas como emulsiones aceite/agua estables que comprenden:

(a) de 0,025 % a 0,1 % en peso de cloruro de cetilpiridinio como agente antimicrobiano,

(b) al menos 0,05 % en peso de un aceite volatil practicamente insoluble en agua, y

(c) un vehfculo oralmente aceptable que comprende agua a un nivel de al menos 50 % en peso de la composicion, y,

(d) menos de 0,1 % de tensioactivo adicional total en peso de la composicion, en donde la composicion es una nanoemulsion aceite/agua estable que tiene una fase dispersa que comprende gotfculas de aceite que tienen un tamano medio de partfculas promedio de 30 a 350 nm o menos, en donde la nanoemulsion no se forma espontaneamente, sino que requiere entrada de energfa para la formacion y no es termodinamicamente estable una vez formada.

Los ejemplos de agentes antimicrobianos de amonio cuaternario incluyen cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de tetradecilpiridinio, cloruro de N-tetradecil-4-etilpiridinio o bromuro de domifeno.

Estas y otras caracterfsticas, aspectos y ventajas de la presente invencion resultaran evidentes para el experto en la tecnica a la vista de la siguiente descripcion detallada.

Descripcion detallada de la invencion

Aunque la memoria descriptiva concluye con reivindicaciones que describen especialmente y reivindican de forma especffica la invencion, se cree que la presente invencion se entendera mejor a partir de la siguiente descripcion.

Todos los porcentajes y los cocientes utilizados a continuacion son en peso de la composicion total, salvo que se indique lo contrario. Todos los porcentajes, cocientes y niveles de ingredientes citados en la presente memoria estan basados en la cantidad real del ingrediente y no incluyen disolventes, cargas u otros materiales con los cuales se pueda combinar el ingrediente como un producto comercial, salvo que se indique lo contrario. Todas las mediciones a las que se hace referencia en la presente memoria se llevan a cabo a aproximadamente 25 °C salvo que se indique lo contrario.

En la presente memoria, “que comprende” significa que se pueden anadir otras etapas y otros componentes que no afectan al resultado final. Este termino abarca los terminos “que consiste en” y “que esencialmente consiste en.”

Como se utiliza en la presente memoria, la palabra “incluye”, y sus variantes, deben considerarse como no limitativas, de modo que la enumeracion de elementos de una lista no es excluyente de otros elementos que pueden tambien ser utiles en los materiales, composiciones, dispositivos, y metodos de esta invencion.

En la presente memoria, las palabras “preferido”, “preferiblemente” y variantes se refieren a las realizaciones de la invencion que proporcionan determinadas ventajas, bajo determinadas circunstancias. No obstante, otras realizaciones tambien pueden ser preferidas en las mismas u otras circunstancias. Ademas, la enumeracion de una o mas realizaciones preferidas no implica que otras realizaciones no sean utiles y no se preve que excluyan otras realizaciones del alcance de la invencion.

El termino “composicion para el cuidado bucal” significa un producto que, durante el uso habitual, no es intencionadamente ingerido para los fines de una administracion sistemica de determinados agentes terapeuticos pero que se mantiene en la cavidad oral durante un tiempo suficiente para entrar en contacto practicamente con todas las superficies dentales y/o tejidos bucales para los fines de la actividad oral. La composicion para el cuidado bucal puede presentar diversas formas, incluidas pasta de dientes, dentffrico, gel dental, gel subgingival, enjuague bucal, mousse, espuma, producto para dentaduras postizas, spray bucal, gominola, comprimido masticable o goma de mascar. La composicion para el cuidado bucal tambien puede incorporarse sobre tiras o pelfculas para su aplicacion o union directa a la superficie oral.

El termino “enjuague bucal”, como se utiliza en la presente memoria, incluye formulaciones lfquidas conocidas en la industria como enjuagues bucales o enjuagues dentales, pulverizadores bucales, soluciones dentales y fluidos de irrigacion.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

El termino “dentifrico”, en la presente memoria, significa formulaciones en pasta, gel o liquido, salvo que se indique lo contrario. La composicion dentifrica puede ser una composicion monofase o puede ser una combinacion de dos o mas composiciones dentifricas separadas. La composicion dentifrica puede estar en cualquier forma deseada tales como rayas pronunciadas, superficie rayada, multicapas, con el gel rodeando la pasta, o cualquier combinacion de los mismos. Cada composicion dentifrica de un dentifrico que comprende dos o mas composiciones dentifricas separadas puede estar contenida en un compartimento fisicamente separado de un dispensador para poder ser dispensadas una al lado de la otra.

El termino “dispensador”, en la presente memoria, significa cualquier bomba, tubo o recipiente adecuado para dispensar composiciones tales como dentifricos.

El termino “dientes” en la presente memoria se refiere a dientes naturales, asi como a dientes artificiales o protesis dentales.

Los terminos “vehiculo farmaceuticamente aceptable”, “vehiculo oralmente aceptable” o “excipientes” incluyen materiales seguros y eficaces y aditivos convencionales tales como los usados en composiciones para el cuidado bucal incluidos, aunque no de forma limitativa, fuentes de ion fluoruro, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, agentes anticalculos o antisarro, agentes desensibilizantes, fuentes de peroxidos, materiales abrasivos, tales como la silice, agentes tamponadores, sales de bicarbonato de metal alcalino, materiales espesantes, humectantes, agua, tensioactivos, agentes emulsionantes, agentes antimanchas, agentes persistentes en los dientes, dioxido de titanio, xilitol, aceites esenciales, un refrescante, agentes edulcorantes u otros agentes de percepcion y agentes colorantes.

El termino “aceites esenciales”, como se usa en la presente memoria, se refiere a aceites volatiles destilados o exprimidos de plantas y constituyentes de estos aceites volatiles. Los aceites esenciales tipicos y sus principales constituyentes son los obtenidos, por ejemplo, del tomillo (timol, carvacrol), oregano (carvacrol, terpenos), limon (limoneno, terpineno, felandreno, pineno, citral), hierba limon (citral, metilheptenona, citronelal, geraniol), flor de azahar (linalol, p-pineno, limoneno), naranja (limoneno, citral), anis (anetol, safrol), clavo (eugenol, acetato de eugenilo, cariofileno), rosa (geraniol, citronelol), romero (borneol, esteres de bornilo, alcanfor), geranio (geraniol, citronelol, linalol), lavanda (acetato de linalilo, linalol), citronela (geraniol, citronelol, citronelal, canfeno), eucalipto (eucaliptol); menta piperita (mentol, esteres de mentilo), menta verde (carvona, limoneno, pineno); gaulteria (salicilato de metilo), alcanfor (safrol, acetaldehido, alcanfor), laurel (eugenol, mirceno, cavicol), canela (cinamaldehido, acetato de cinamilo, eugenol), arbol del te (terpinen-4-ol, cineol), y hoja de cedro (a-tuyona, p-tuyona, fenchona). Los aceites esenciales son ampliamente utilizados en perfumeria y como saborizantes, medicina y disolventes [vease la Encyclopedia of Chemical Technology de Kirk-Othmer, 4a edicion y el indice Merck, 13s edicion].

En la presente memoria, por “practicamente insoluble en agua” en referencia a los aceites saborizantes (tambien denominados aceites volatiles o aceites esenciales) y otros solutos, se entiende que el aceite saborizante o el soluto tiene una solubilidad en agua no superior a 0,1 % a aproximadamente 25 °C.

Las sustancias activas y otros ingredientes utiles en la presente invencion pueden categorizarse o describirse en funcion de su ventaja terapeutica y/o cosmetica o de su modo de accion o funcion presupuesto. Sin embargo, la sustancia activa y otros ingredientes utiles en la presente invencion, en algunos casos, pueden proporcionar mas de una ventaja cosmetica y/o terapeutica o actuar u operar mediante mas de un modo de accion. Por consiguiente, las clasificaciones en la presente memoria se han realizado por comodidad de uso y no se pretende limitarlas a un ingrediente para la aplicacion o aplicaciones especialmente descritas.

El termino “emulsion”, como se utiliza en la presente memoria, significa una suspension o dispersion de pequenas “goticulas” de un primer liquido (fase dispersa o interna) en un segundo liquido (fase continua o externa), en donde el primer liquido y el segundo liquido son normalmente inmiscibles (no se pueden mezclar). Las emulsiones son parte de una clase mas general de sistemas de dos fases de materia denominados coloides. Aunque los terminos “coloide” y “emulsion ” se usan a veces indistintamente, “emulsion ” se utiliza cuando tanto la fase dispersa como la fase continua son liquidos. Los tipos de emulsiones incluyen (1) aceite/agua, en donde un aceite es la fase dispersa mientras que el agua es la fase continua, (2) agua/aceite, en donde el agua es la fase dispersa mientras que el aceite es la fase continua, y (3) multiples emulsiones tales como aceite/agua/aceite. Que una emulsion se convierta en una emulsion agua/aceite o una emulsion aceite/agua depende de la fraccion en volumen de ambas fases y del tipo de emulsionante o tensioactivo. Tipicamente, las emulsiones no se forman espontaneamente y son termodinamicamente inestables. Se necesita una entrada de energia mediante batido, agitacion, homogeneizacion o exposicion a energia de ultrasonidos para formar una emulsion. Con el tiempo, las emulsiones tienden a revertir al estado estable de las fases individuales que comprenden la emulsion.

Los terminos “solucion micelar” y “microemulsion” son sinonimos y son sistemas coloidales que pueden formarse espontaneamente “solubilizando” moleculas de aceite con una mezcla de tensioactivos, cotensioactivos y disolventes. Las microemulsiones no requieren aporte de energia para la formacion y son termodinamicamente estables una vez formadas. El tamano de una “goticula” en una solucion micelar o microemulsion es aproximadamente < 10 nm.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

El termino “nanoemulsion”, como se utiliza en la presente memoria, significa un sistema coloidal que no se forma espontaneamente; requiere entrada de energfa para la formacion y no es termodinamicamente estable. El tamano de gotfcula en una nanoemulsion es de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 nm.

Los terminos “macroemulsion” o “emulsion gruesa” son sinonimos y son sistemas coloidales que no se pueden formar espontaneamente. Requieren aporte de energfa para la formacion y no son termodinamicamente estables una vez formadas. El tamano de una “gotfcula” en una macro emulsion serfa >500 nm.

En una realizacion de la presente invencion, se proporcionan composiciones de enjuague bucal formuladas como emulsiones aceite/agua que comprenden al menos aproximadamente 0,025 % de un agente antimicrobiano cationico, tal como cloruro de cetilpiridinio, fluoruro de cetilpiridinio, cloruro de tetradecilpiridinio, cloruro de N-tetradecil-4- etilpiridinio, bromuro de domifeno, cloruro de benzalconio, o cloruro de bencetonio y al menos aproximadamente 0,1 % de un aceite saborizante practicamente insoluble en agua, en donde el tamano medio de partfcula de las gotfculas de aceite en la emulsion es de aproximadamente 350 nm o inferior, y la relacion de aceite al agua es de aproximadamente 0,05:99,5 a aproximadamente 5:95. Las presentes emulsiones son emulsiones “verdaderas” segun se define en la presente memoria, es decir, son sistemas de dos fases y no homogeneos, en lugar de ser soluciones micelares, que se forman solubilizando moleculas de aceite con una mezcla de tensioactivos y/o disolventes. Para preparar las presentes emulsiones, se utiliza alguna forma de aporte de energfa mecanica para crear gotfculas de aceite en el intervalo de tamano medio deseado de aproximadamente 30 a aproximadamente 350 nm, preferiblemente de 30 a 200 nm. Las presentes emulsiones no requieren las concentraciones de tensioactivo tfpicamente necesarias para formar soluciones micelares o microemulsiones. Debido a los muchos efectos secundarios no deseables producidos por los tensioactivos, estos son inconvenientes o prohibitivos para muchas aplicaciones.

Los agentes antimicrobianos cationicos usados en la presente memoria fomentan eficazmente la higiene y la salud bucal, especialmente, al controlar la proliferacion de placa y calculos y tambien funcionan como tensioactivo o agente emulsionante. La formulacion de enjuagues bucales como emulsiones en oposicion a soluciones transparentes es ventajosa porque elimina muchas de las limitaciones de los enjuagues transparentes y proporcionan otras ventajas como se indica a continuacion:

• No hay necesidad de altos niveles de tensioactivo adicional, evitando asf los efectos negativos del tensioactivo, tal como la biodisponibilidad del agente antimicrobiano de amonio cuaternario cationico

• No hay necesidad de altos niveles de alcohol u otro disolvente, reduciendo asf el coste y evitando los aspectos negativos de estos disolventes, incluidas las preocupaciones por la seguridad y el sabor,

• Capacidad para saborizar con una gama mas amplia de aceites saborizantes que incluyen aquellos que son mas hidrofobos y menos solubles en agua, tales como hierbabuena y menta verde,

• Capacidad de usar niveles mayores que los utilizados actualmente de aceites saborizantes para impacto del sabor u otras ventajas sin utilizar altos niveles de alcohol u otro disolvente,

• Capacidad de proporcionar un aspecto transparente asf como turbio/traslucido, del cual este ultimo puede ser una senal visual de ser diferente y/o eficaces,

• Proporcionar una experiencia de enjuague en la boca diferente,

• Proporciona una mejora en la deposicion de sustancia(s) activa(s) antimicrobiana(s) para una eficacia mejorada, y

• Capacidad de incluir electrolitos tales como fluoruro, nitrato, fosfato, pirofosfato y otras sales que normalmente tendrfan un impacto negativo sobre la biodisponibilidad del agente antimicrobiano cationico de amonio cuaternario y/o la estabilidad del enjuague bucal.

La formulacion y el procesamiento de emulsiones es un aspecto importante de la estabilizacion de la emulsion. La reduccion de la tension superficial en la interfase aceite-agua es necesaria para estabilizar las emulsiones que son termodinamicamente inestables en comparacion con las soluciones micelares de aceites de los cuales muchos son enjuagues “transparentes”. Ademas, con frecuencia se necesita alguna forma de aporte de energfa mecanica para crear gotfculas de emulsion de tamanos de partfcula pequenos, en particular <500 nm. Un agente tensioactivo o tensioactivo se concentrarfa en interfases aceite/agua, reduciendo asf la tension superficial lo que es deseable para permitir la dispersion de la fase oleosa y la creacion de gotfculas de aceite pequenas para formar una emulsion aceite/agua. La entrada de energfa mecanica por medio de un equipo tfpico de procesamiento en emulsion (tal como un dispositivo mezclador de rotor/estator o un homogeneizador) tambien puede disgregar la fase oleosa para producir gotfculas mas pequenas. A continuacion, el tensioactivo ayuda a estabilizar y mantener el tamano de partfculas pequeno. Incluso con adicion de energfa mecanica, las emulsiones no son termodinamicamente estables y las fases se separaran con el tiempo. Las emulsiones solamente son “cineticamente” estables y esta estabilidad puede variar de minutos a anos.

Los efectos de energfa qufmica tambien pueden aprovecharse para mejorar la formacion de la emulsion, minimizando asf el nivel de aporte de energfa para producir gotfculas de aceite pequenas. Por ejemplo, 1) seleccion de tensioactivos y otros emulsionantes para la reduccion optima de la tension superficial, 2) uso de disolventes optimos para solubilizar los ingredientes de las fases oleosa y acuosa antes de la combinacion de las fases, 3) procedimiento de dilucion de fases y 4) orden de adicion. La optimizacion de la formulacion y el metodo de elaboracion pueden dar como resultado emulsiones de un tamano de gotfcula muy pequeno con una entrada de energfa relativamente pequena.

Para producir una formula de uso comercial practico como enjuague bucal, es ideal tener al menos un perfodo de validez o estabilidad de 1 a 2 anos. En la presente memoria, por estabilidad se entiende que la emulsion es estable

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

frente a la separacion de fases en condiciones de almacenamiento hasta aproximadamente 40 - 50 0C, ciclos de congelacion-descongelacion y fuerzas de vibracion tales como durante el transporte. Esto es especialmente diffcil en el caso de un enjuague bucal que tiene baja viscosidad, es decir, la viscosidad de la fase acuosa externa. La viscosidad de la fase acuosa en el caso de una emulsion aceite/agua afecta la estabilidad cinetica de la emulsion. Por lo general, esto se acerca al espesamiento y estructuracion de la fase externa con el fin de desacelerar el movimiento de la gotfcula de aceite y reducir las colisiones, lo que puede dar como resultado la coalescencia de las gotfculas y la formacion de menos gotfculas pero mayores. El espesamiento/estructuracion de la fase externa por lo general no es deseable en enjuagues bucales porque las viscosidades deseadas para el enjuagado de la cavidad oral son generalmente de aproximadamente 1 - 5 cps. Por lo tanto, es especialmente importante y supone un desaffo mantener un pequeno tamano de gotfcula en ausencia de espesamiento y estructuracion externa.

La naturaleza de la fase oleosa tiene un efecto significativo sobre la capacidad de formular emulsiones que son cineticamente estables a largo plazo. Las emulsiones comunes, tales como las lociones o cremas para el cuerpo y las manos y las emulsiones de alimentos tales como mayonesa y aderezos para ensaladas, tfpicamente usan “aceites fijos”, que incluyen materiales tales como aceite mineral, vaselina y aceites vegetales. Los aceites fijos son relativamente mas faciles de formular y estabilizar debido al hecho de que no tienen practicamente ninguna solubilidad en agua, lo cual es ventajoso para emulsiones aceite/agua en donde la fase continua o externa es acuosa. Por el contrario, los aceites volatiles, aunque generalmente se consideran insolubles en agua, tienen cierto nivel de solubilidad en agua. Esta pequena solubilidad en agua dificulta la formulacion y estabilizacion de las emulsiones que contienen aceites volatiles, tales como aceites saborizantes. Esto se debe principalmente al efecto denominado maduracion de Ostwald, que es un fenomeno que requiere energfa y del que se tiene constancia en emulsiones aceite/agua cuando las moleculas de aceite tienen una solubilidad en agua apreciable. La maduracion de Ostwald se produce sin colision y sin coalescencia de las gotfculas de aceite. Esto se produce porque las moleculas de aceites saborizantes pueden difundirse fuera de la fase de la gotfcula de aceite hacia la fase acuosa externa y luego se difunden formando gotfculas mas grandes. Se trata de un fenomeno espontanea y termodinamicamente inevitable porque las partfculas mas grandes estan energeticamente favorecidas.

La combinacion de la desestabilizacion derivada de las colisiones y coalescencia de las gotfculas, junto con la maduracion Ostwald de los aceites volatiles, puede conducir a que la fase oleosa se convierta posiblemente en una gotfcula grande para minimizar el area superficial total (menor energfa superficial). Cuando esto sucede, la emulsion se convierte en dos fases separadas. Dependiendo de la composicion y el procesamiento, esto puede tardar de minutos a decenas de anos. Estos desaffos de formulacion han sido resueltos por la presente invencion, que proporciona una emulsion aceite/agua estable durante su almacenamiento, con una fase externa de baja viscosidad y no estructurada que utiliza niveles relativamente altos de aceites volatiles o saborizantes.

Demostracion de la estabilidad de la emulsion

Para demostrar la importancia del tamano de partfcula en relacion con la estabilidad, se realizo un experimento mediante el procesamiento de un prototipo de CPC + formula de aceite saborizante con entrada de energfa diferente. El procesamiento de energfa inferior se logro al usar un dispositivo de rotor-estator tfpico (IKA T25 UltraTorrex). Se evaluaron varios tiempos de entrada de energfa y velocidades. La entrada de alta energfa se consiguio utilizando un homogeneizador especializado (microfluidizador Microfluidics). Se evaluaron distintas presiones.

Se consiguio un intervalo de tamanos de partfcula dependiendo de las condiciones de procesamiento -el tamano medio de partfcula estuvo comprendido de ~ 100 - 8000 nm. Las mediciones del tamano de partfcula se realizaron con el instrumento Zetasizer Nano descrito a continuacion. Todas las muestras se expusieron a 3 ciclos de congelacion/descongelacion para evaluar la estabilidad ffsica. La congelacion/descongelacion es una condicion acelerada convencional para evaluar la estabilidad de la emulsion. Las emulsiones acabadas de diversos tamanos de gotfculas de aceite se colocaron en un congelador a~ - 18 0C y se dejaron congelar durante 2 dfas. Despues, las muestras se retiraron y se descongelaron a temperatura ambiente. Este procedimiento se repitio durante dos ciclos mas y a continuacion se evaluo el tamano y se realizo un examen visual. La siguiente tabla resume el tamano de partfcula medio antes y despues, asf como una valoracion visual de las muestras.

Condiciones del proceso

Parti'cula inicial Tamano(nm) Tamano de la parti'cula despues de congelacion/descongelacion(nm) Despues de congelacion/descongelacion Valoracion visual

IKA baja RPM, 1 min

7450 6968 Separacion de fases - delineacion perceptible

IKA, RPM, 1 min

5850 8048 Separacion de fases - delineacion perceptible

IKA alta RPM, 1 min

2144 4793 Separacion de fases - delineacion perceptible

IKA baja RPM, 5 min

7592 6655 Separacion de fases - delineacion perceptible

IKA, med RPM, 5 min

828 2323 Separacion de fases - delineacion perceptible

5

10

15

20

25

30

35

40

45

IKA alta RPM, 5 min

489 478 Separacion de fases - delineacion perceptible

MicroFluidizer 7 MPA (1000 PSI)

245 286 Crema con algo de inversion

MicroFluidizer 48 MPA (7000 PSI)

156 200 Crema con algo de inversion

MicroFluidizer 90 MPA (13.000 PSI)

131 155 Crema con algo de inversion

MicroFluidizer 203 MPA (29.500 PSI)

115 122 Crema con algo de inversion

La crema (o cremosidad con inversion) se asocia con el ascenso o sedimentacion de las goticulas de aceite dependiendo de la densidad de las goticulas y no implica coalescencia real, cambio significativo en la media del tamano de particula o separacion de fases real (separacion apreciable de la fase oleosa). La cremosidad es reversible con poca agitacion. La separacion de fases indica una coalescencia significativa y la separacion real del aceite. Como muestran los datos, para un tamano de particula inicial de~250 nm o menos, se observaron pocos cambios en el tamano de particulas medio y solamente resultados de crema con algo de inversion. Los tamanos de partida muy grandes ~7000 - 8000 nm no se emulsionaron bien para empezar, ya que eran muy inestables. Los tamanos en el intervalo de 800 - 6000 mostraron un gran aumento en el tamano de particulas medio con los ciclos de congelacion/descongelacion.

Comparacion de tamano de particula y distribucion

La siguiente tabla compara emulsiones del CPC prototipo en comparacion con emulsiones de baja viscosidad habituales que tienen niveles bajos de aceites volatiles, especificamente bebidas. Algunas bebidas son “transparentes” y utilizan extractos solubles en agua como saborizantes; otras utilizan esencialmente sabores insolubles en agua y son emulsiones -tambien denominadas “nubes”. Las emulsiones para bebida tienen de forma tipica > 0,5 um de tamano promedio de goticula. Tampoco son tan estables fisicamente con el tiempo con respecto a la emulsificacion. Esto es aceptable en la industria de la bebida ya que las bebidas no requieren estabilidad a largo plazo, en comparacion con un producto tipo farmaco/medicamento, porque la renovacion de las bebidas en los canales de distribucion es rapida.

Como se muestra a continuacion, los prototipos de emulsion CPC presentes tienen un tamano de particulas significativamente mas pequeno (Z) y una distribucion del tamano de particulas mucho mas estrecha (indicada como polydispersity index [indice de polidispersidad - PDI])

Producto

Z promedio D(nm) PDI

Enjuague bucal en emulsion n.° 1 (0,1 % CPC + 0,3 % de aceite)

188,63 0,082

Enjuague bucal en emulsion n.° 2 (0,1 % CPC + 0,3 % de aceite)

120,03 0,04

Gatorade

568,33 0,20

Diet Orange Crush

519,17 0,34

Diet Mountain Dew

620,1 0,36

Vitamin Water

715,7 0,24

Las mediciones del tamano de particulas se realizaron con el Zetasizer Nano, que utiliza un proceso denominado Dynamic Light Scattering (Dispersion de luz dinamica - DSL). La dispersion de luz dinamica (tambien denominada como PCS - Photon Correlation Spectroscopy [Espectroscopia de correlacion de fotones]) mide el movimiento browniano y lo relaciona con el tamano de la particula. Esto se realiza mediante iluminacion de la particula con un laser y el analisis de las fluctuaciones de la intensidad en la luz dispersada. Si una particula pequena se ilumina con una fuente de luz tal como un laser, la particula dispersara la luz en todas las direcciones. Si se pone una pantalla cerca de la particula, la pantalla quedara iluminada por la luz dispersada. Cuando la particula unica se sustituye por miles de particulas fijas, la pantalla mostraria un patron moteado. El patron moteado consistira en areas de luz intensa y areas oscuras. Una caracteristica importante del movimiento browniano en la DSL es que las particulas pequenas se mueven rapidamente y las particulas grandes se mueven lentamente. La relacion entre el tamano de la particula y la velocidad debido al movimiento browniano se define en la ecuacion de Stokes - Einstein. Como las particulas estan constantemente en movimiento, el patron moteado tambien parece moverse. Como las particulas estan constantemente en movimiento, la adicion de fase constructiva y destructiva de la dispersion de luz hara que las areas claras y oscuras crezcan y disminuyan de intensidad - o dicho de otro modo, las intensidades parecen fluctuar. El sistema Zetasizer Nano mide la velocidad de las fluctuaciones de intensidad y luego utiliza este valor para calcular el tamano de las particulas por medio de algoritmos matematicos.

Se calculan las estadisticas maximas con las expresiones indicadas a continuacion donde Yi es el valor Y de la iesima clase del eje Y/contenedor, y Xi es el valor del eje X en el centro de la clase del eje X/contenedor. Aqui, el eje Y es la intensidad (%) mientras que el eje X es el diametro (nm). El area se define como el area bajo cada pico, con respecto al area total de la distribucion. La media se define como el valor promedio del pico, ponderado segun el parametro del eje Y.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

% Area = £ Yi

Media = £ S(i)I(i)/ Area

Polidispersidad o anchura del pico = raiz cuadrada ((£xi2Y/% Area) - Media 2)

El Polydispersity Index (Indice de polidispersidad - PDI) es un numero calculado a partir de un simple ajuste de 2 parametros de los datos de correlacion (el analisis de acumulados). El indice de polidispersidad es adimensional y esta escalado de tal forma que los valores inferiores a 0,05 se ven con patrones fuertemente monodispersos. Los valores superiores a 0,7 indican que la muestra tiene una distribucion de tamano muy amplia y probablemente no es adecuada para la tecnica de dynamic light scattering (dispersion de luz dinamica - DLS). Los diversos algoritmos de distribucion de tamanos funcionan con datos que estan comprendidos entre estos dos extremos. Los calculos para estos parametros se definen en los documentos de la norma ISO 13321:1996 E e ISO 22412:2008.

Efectos del tamano de particula sobre el aspecto visual de las emulsiones

Ademas de afectar a la estabilidad de las emulsiones, el tamano de particula tambien afecta a su aspecto visual. Los tamanos de particula de ~200 nm o menos tienen poco efecto sobre la forma en que la luz pasa a traves de un producto, dando como resultado que la emulsion aparezca transparente o traslucida. Las emulsiones con tamanos de goticula de aceite inferiores a ~200 nm pueden parecer traslucidas porque la luz puede penetrar a traves de la emulsion sin que se disperse. Los tamanos de las particulas de ~250 nm y superiores parecen opacos debido a la dispersion de luz. La polidispersidad (o distribucion del tamano de particula) es importante porque incluso aunque el tamano medio de particula sea inferior a 200 nm (150 nm, por ejemplo), puede haber particulas mas grandes en la distribucion, es decir, superiores a 200 nm, o superiores a 250 nm, lo que da como resultado que el producto aparezca opaco. Si se desea que la emulsion no parezca opaca o turbia, las particulas mas grandes de la distribucion no deben ser ~> 250 nm. El producto puede parecer opaco/turbio incluso si solo una pequena fraccion de particulas supera el limite de tamano para la dispersion de luz. Por lo tanto, las emulsiones proporcionan la capacidad de crear diferentes aspectos finales de un producto para diferentes aplicaciones, que van desde transparentes a diversos grados de translucencia y opacidad a traves de la manipulacion de tamanos de particula de las goticulas. Esto es importante para disenar un producto distinto y visualmente agradable.

Evaluacion del comportamiento tecnico del enjuague bucal en emulsion

Las emulsiones pueden ofrecer un mejor comportamiento en comparacion con sus analogos transparentes. Esto se cree porque: 1) las emulsiones son mejores sistemas de suministro basados en desestabilizacion cuando interactuan con las superficies y biopeliculas orales ya que las emulsiones son sistemas termodinamicamente inestables (frente a soluciones micelares termodinamicamente estables), y 2) la elevada carga de aceite ofrecida por las emulsiones proporcionan mayor dispersion de la biopelicula y/o efectos antimicrobianos que dan como resultado un mejor comportamiento y potencialmente mejor penetracion en la biopelicula de otros ingredientes antimicrobianos tales como CPC. La eficacia mejorada de los enjuagues bucales de la presente emulsion se demuestra en las siguientes pruebas.

Dos enjuagues comercializados para la salud de las encias son Listerine (Johnson & Johnson) y Crest Pro Health (Procter & Gamble). Ambos son enjuagues transparentes, no emulsiones segun se define en la presente memoria. Los ingredientes antimicrobianos activos en el producto Listerine incluyen una mezcla de cuatro componentes de los aceites volatiles -timol, eucaliptol, mentol y salicilato de metilo a un nivel total de ~ 0,27 %. Tambien se anaden aceites saborizantes adicionales. Los aceites se solubilizan utilizando un alto nivel de etanol (aproximadamente 20 %) y un tensioactivo. El ingrediente activo de Crest Pro Health es 0,07 % de CPC. La formula tambien contiene ~ 0,12 % de aceites saborizantes, un bajo nivel de tensioactivo no ionico y no contiene alcohol. Ambos productos proporcionan un rendimiento similar al probarlas clinicamente.

En un ensayo clinico sobre placa de 6 meses de duracion, se demostro que los enjuagues Listerine y Crest Pro Health eran estadisticamente equivalentes, proporcionando 26,8 % y 31,1 % de reduccion de placa frente a los valores iniciales, respectivamente. Este estudio fue un ensayo aleatorizado con doble enmascaramiento de grupos paralelos en un unico centro de estudio. Se inscribieron setenta y ocho adultos sanos en el estudio. Los tratamientos incluyeron los enjuagues Listerine Cool Mint (aceites esenciales + alcohol), y Crest Pro Health (700 ppm de CPC, 0 % alcohol). Cuatro semanas antes de la visita inicial, los sujetos recibieron una profilaxis y se les indico que se cepillaran dos veces al dia como forma de acercarse a una salud gingival optima. Al final del periodo de 4 semanas, los sujetos se asignaron al tratamiento y se les indico que usaran 20 ml de su producto asignado durante 30 segundos despues de cepillarse dos veces al dia durante una fase de tratamiento de 21 dias. La eliminacion de placa mediante cepillado se evito durante la fase de tratamiento para un cuadrante mandibular (region de gingivitis experimental) por medio de una proteccion dental especialmente fabricada. Las mediciones de eficacia obtenidas al principio y al final del tratamiento incluian el indice de placa de Quigley-Hein modificado (AmJ. Denf.2005;18:15A-17A).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

El rendimiento clfnico en la reduccion de la placa de las emulsiones prototipo que contienen 1000 ppm de CPC y una alta carga de aceites saborizantes se evaluaron en un ensayo de 6 semanas y 12 semanas en comparacion con un producto comercial como Cool Mint Listerine.

El estudio de 6 semanas fue un estudio aleatorizado, controlado, con el examinador enmascarado, de 3 tratamientos paralelos con medidas que incluyen recrecimiento de placa. Los tratamientos incluyen: 1) un enjuague bucal de emulsion prototipo que contiene 1000 ppm de CPC y 0,3 % de aceites saborizantes, 2) Cool Mint Listerine, y agua (solamente cepillado). El estudio incluyo ~ 150 sujetos que se asignaron a los tratamientos y se les indico que usaran 20 ml de su producto asignado durante 30 segundos despues de cepillarse dos veces al dia durante el periodo de 6 semanas. La placa se evaluo usando la modificacion de Rustogi del indice de placa Navy. Las mediciones de eficacia se obtuvieron al principio y al final del tratamiento. No se proporciono a los sujetos una profilaxis antes del estudio.

El estudio de 12 semanas fue un estudio aleatorizado, controlado, con el examinador enmascarado de tres meses de duracion, de 3 tratamientos paralelos con medidas que incluyen recrecimiento de placa. Los tratamientos incluyen: 1) un enjuague bucal de emulsion prototipo que contiene 1000 ppm de CpC y 0,3 % de aceites saborizantes, 2) Listerine Cool Mint, y agua (solamente cepillado). El estudio incluyo ~ 150 sujetos que se asignaron a los tratamientos y se les indico que usaran 20 ml de su producto asignado durante 30 segundos despues de cepillarse dos veces al dia durante el periodo de tratamiento de 3 meses. La placa se evaluo usando la modificacion de Turesky del indice de placa Quigley-Hein. Las mediciones de eficacia se obtuvieron al principio y al final del tratamiento. No se proporciono a los sujetos una profilaxis antes del estudio.

En ambos estudios, el prototipo en emulsion fue estadistica y significativamente mejor que Listerine. La Emulsion A contenia 1000 ppm CPC + 0,3 % de aceites saborizantes (menta piperita + otros aceites esenciales); La Emulsion B contenia 1000 ppm CPC + 0,3 % de aceites saborizantes (menta piperita + otros aceites esenciales). Los otros aceites esenciales de las dos emulsiones tenian diferentes componentes. La emulsion A proporciono 41 % de reduccion de placa frente a los valores iniciales despues de 6 semanas en comparacion con 31 % de reduccion de placa para el enjuague Listerine. La emulsion A proporciono 48 % de reduccion de placa frente a los valores iniciales despues de 12 semanas en comparacion con 29 % para el enjuague Listerine.

Se describe en el siguiente Ejemplo 2 otro estudio para evaluar los efectos antimicrobianos de las presentes emulsiones de enjuague bucal con alta carga de aceite saborizante comparado con enjuagues transparentes tradicionales.

Agentes antimicrobianos cationicos

Los agentes antimicrobianos cationicos incluidos en las presentes composiciones incluyen sales de amonio cuaternario que proporcionan eficacia para destruir y/o alterar el metabolismo, y/o suprimir el crecimiento de microorganismos que ocasionan infecciones y enfermedades de la cavidad oral que se pueden tratar topicamente tales como la placa, la caries, la gingivitis, y la enfermedad periodontal. El nivel de agente antimicrobiano depende de las propiedades quimicas del agente y de otros factores, y puede comprender de forma tipica de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5,0 %, en peso de la composicion.

Los compuestos de amonio cuaternario en las composiciones de la presente invencion incluyen aquellos en los que uno o dos de los sustituyentes del nitrogeno cuaternario tienen una longitud de cadena de carbono (de forma tipica grupo alquilo) de aproximadamente 8 a aproximadamente 20, de forma tipica de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 atomos de carbono, mientras que los sustituyentes restantes (de forma tipica grupo alquilo o bencilo) tienen un numero menor de atomos de carbono, tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 atomos de carbono, de forma tipica grupos metilo o etilo. Cloruro de cetilpiridinio, fluoruro de cetilpiridinio, cloruro de tetradecilpiridinio, cloruro de N-tetradecil-4-etil- piridinio, bromuro de domifeno, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de metilbencetonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de dodecildimetil (2-fenoxietil) amonio, cloruro de bencildimetoxiestearilamonio, 5-amino- 1,3-bis(2-etil-hexil)-5-metilhexa hidropirimidina cuaternizada, cloruro de lauril trimetilamonio, cloruro de cocoalquiltrimetilamonio, bromuro de cetil trimetilamonio, cloruro de di-isobutilfenoxietil-dimetilbencilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, son ejemplos de agentes antimicrobianos de amonio cuaternario tipicos. Otros compuestos son bis[4-(R-amino)-1-piridinio]alcanos segun se describe en la US-4.206.215, concedida a Bailey. Los compuestos de piridinio son los compuestos de amonio cuaternario preferidos, siendo especialmente preferidas las sales de haluro de cetilpiridinio o tetradecilpiridinio (es decir, cloruro, bromuro, fluoruro y yoduro). Especialmente preferido es el cloruro de cetilpiridinio. Los agentes antimicrobianos de amonio cuaternario se incluyen en la presente invencion en niveles de al menos aproximadamente 0,025 %, al menos aproximadamente 0,035 %, al menos aproximadamente 0,045 %, al menos aproximadamente 0,05 % o al menos aproximadamente 0,07 % en peso de la composicion, dependiendo de la aplicacion especifica. En aplicaciones destinadas a proporcionar alta eficacia antimicrobiana, el nivel de agente de amonio cuaternario variara, por lo general, de aproximadamente 0,025 % a aproximadamente 0,1 %, teniendo en cuenta factores tales como la biodisponibilidad asi como las manchas dentales que puedan estar causadas por estos agentes.

La biodisponibilidad de un agente de amonio cuaternario tal como CPC en formulaciones de enjuagues se mide utilizando el Disk Retention Assay (Ensayo de retencion de disco - DRA) in vitro. El metodo DRA se describe en la solicitud de titularidad compartida WO 05/072693 y en “Evaluation of Cetylpyridinium Chloride-Containing Mouthwashes Using In Vitro Disk Retention and Ex Vivo Plaque Glycolysis Methods”, de S. J. Hunter-Rinderle y col., J. Clin. Den.,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

1997, 8:107-113. Estos ensayos estan recomendados para usar en la monografia de la OTC propuesta (Federal Register Vol. 68, N.° 103 Parte 356, “Oral Health Care Drug Products For Over-The-Counter Human Use; Antigingivitis/Antiplaque Drug Products; Establishment of a Monograph: Proposed Rules”). Este metodo esta disenado como un ensayo de eficacia para analizar formulaciones de enjuague bucal que contienen de aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 0,1 % de CPC para determinar cuantitativamente el nivel de CPC “libre” (“no unido”) o “biodisponible” necesario para una eficacia clinica. El DRA mide la cantidad de “union” del CPC a discos de filtro de celulosa normalizados durante la filtracion de una muestra de enjuague bucal sin diluir. El CPC “biodisponible” se une a los grupos hidroxilo de la fibra de celulosa durante la filtracion mientras que el CPC, que se ha vuelto “no biodisponible”(o “unido”) por las interacciones con los componentes del enjuague bucal, simplemente atraviesa el papel de filtro, es decir, la carga positiva del compuesto ya no esta disponible para unirse a los discos de celulosa cargados negativamente. De esta forma, el ensayo DRA proporciona una estimacion de la cantidad de CPC disponible para la actividad, es decir, unirse a la bacteria y a las superficies mucosas durante el uso del enjuague bucal. Las mediciones mediante DRA de la disponibilidad del CPC se han correlacionado positivamente con los resultados de los ensayos microbiologicos in vitro y los ensayos de destruccion de germenes in vivo. Historicamente, las fibras de celulosa se han utilizado en otras aplicaciones para supervisar analogamente la actividad biologica de principios activos (“Dairy Products” en Official Methods of Analysis of the Association of Chemical Analytical Chemists. 13a ed., 1980, Capitulo 16:256). El metodo se ha validado y muestra comportarse con una exactitud, precision y selectividad aceptables.

Las formulaciones de enjuague bucal que comprenden de aproximadamente 0,035 a aproximadamente 0,1 % de CPC pasarian el ensayo DRA si los resultados del ensayo mostrasen que el nivel de biodisponible de CPC fuese >324 ppm. Por ejemplo, una formulacion que comprende 0,05 % de CPC a una biodisponibilidad de 72 % proporcionaria 360 ppm de CPC. El ensayo de los productos que contienen niveles biodisponibles de CPC de >324 ppm demuestra resultados clinicos positivos (antigingivitis, antiplaca). La determinacion de la biodisponibilidad del CPC en un producto terminado es importante para producir el comportamiento ya que define facilmente la cantidad (concentracion) de principio activo disponible para su deposicion en el sitio de accion. Puesto que la region hidrofila cargada positivamente (cationica) es fundamental para la accion antimicrobiana, cualquier componente de la formulacion que disminuya la actividad de este grupo cationico o que compita con el grupo puede inactivar el producto. De forma deseable, una formulacion que contenga 0,05 % de CPC deberia tener al menos aproximadamente 65 % de biodisponibilidad para suministrar al menos aproximadamente 324 ppm del CPC biodisponible. Una formulacion que contenga un nivel inferior de CPC tal como 0,04 % necesitaria tener al menos una biodisponibilidad de al menos aproximadamente 81 % para suministrar el minimo nivel necesario de CPC biodisponible para la eficacia antigingivitis. Dependiendo de la aplicacion particular y la concentracion de CPC u otro agente de amonio cuaternario, puede ser aceptable aproximadamente 50 % de biodisponibilidad.

Agentes antimicrobianos adicionales

Las presentes composiciones pueden comprender antimicrobianos cationicos adicionales tales como fuentes de iones de metal que proporcionen iones estannosos, iones de cinc, iones de cobre o mezclas de los mismos. La fuente de iones metalicos puede ser un soluble o un compuesto moderadamente soluble de estannoso, cinc, o cobre con contra-iones inorganicos u organicos. Los ejemplos incluyen el fluoruro, cloruro, clorofluoruro, acetato, hexafluorocirconato, sulfato, tartrato, gluconato, citrato, malato, glicinato, pirofosfato, metafosfato, oxalato, fosfato, sales de carbonato y oxidos de estannoso, cinc, y cobre.

Se ha descubierto que los iones de estannoso, cinc y cobre contribuyen a reducir la gingivitis, la placa, la sensibilidad y tienen ventajas en la mejora del aliento. La composicion puede comprender de aproximadamente 50 ppm a aproximadamente 20.000 ppm de ion metalico de la composicion total, de aproximadamente 500 ppm a aproximadamente 15.000 ppm o de aproximadamente 3000 ppm a aproximadamente 10.000 ppm. Esta es la cantidad total de iones metalicos (estannoso, de cinc, de cobre y mezclas de los mismos) para su suministro a la superficie dental.

Los dentifricos que contienen sales estannosas, tales como fluoruro estannoso y cloruro estannoso, se describen en la patente US-5.004.597, concedida a Majeti y col. Otras descripciones de sales estannosas se encuentran en la patente US-5.578.293 concedida a Prencipe y col. y en la patente US-5.281.410 concedida a Lukacovic y col. Ademas de la fuente de ion estannoso, se pueden incluir ingredientes necesarios para estabilizar el estannoso, tales como los descritos en Majeti y col. y Prencipe y col.

Las sales estannosas utiles en la presente memoria incluyen fluoruro estannoso y cloruro estannoso dihidratado, acetato estannoso, tartrato estannoso y citrato estannoso sodico. Ejemplos de fuentes de iones de cinc adecuadas son oxido de cinc, sulfato de cinc, cloruro de cinc, citrato de cinc, lactato de cinc, gluconato de cinc, malato de cinc, tartrato de cinc, carbonato de cinc, fosfato de cinc y otras sales que se indican en US-4.022.880. Ejemplos de fuentes de iones de cobre adecuadas se indican en US- 5.534.243 e incluyen las sales de cloruro, sulfato, gluconato y glicinato. La una o varias fuentes de iones metalicos combinados estaran presentes de forma tipica en una cantidad de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 11 %, en peso de la composicion final, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 7 %, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 %. Las sales estannosas estaran presentes de forma tipica en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 7 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 %, o de aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 3 %, en peso

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

de la composicion total. La cantidad de sales de cinc o cobre utilizada en la presente invencion puede estar tipicamente comprendida de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 4 %, o de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3,0 %. Las fuentes de iones metalicos preferidas incluyen fluoruro estannoso, cloruro estannoso, cloruro estannoso dihidrato, citrato de zinc, lactato de zinc, sulfato de zinc, cloruro de zinc, acetato de zinc, oxido de zinc, sulfato de cobre y gluconato de cobre.

La presente invencion puede adicionalmente comprender otros agentes antimicrobianos oralmente eficaces que incluyen agentes no cationicos tales como eteres difenilicos halogenados, compuestos fenolicos que incluyen fenol y sus homologos, mono-alquil y poli-alquilhalofenoles y halofenoles aromaticos, resorcinol y derivados de los mismos, compuestos bisfenolicos y salicilanilidas halogenadas, esteres benzoicos y carbanilidas halogenadas, aceites esenciales; enzimas tales como endoglicosidasa, papaina, dextranasa, mutanasa y mezclas de las mismas. El nivel de otro agente antimicrobiano dependera tambien del tipo de agente antimicrobiano y de otros factores, y de forma tipica sera de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5,0 %, en peso de la composicion.

Aceites esenciales eficaces como agentes antimicrobianos incluyen una o mas sustancias quimicas saborizantes/fragancias tales como citral, neral, geranial, geraniol, nerol, eucaliptol, eugenol, acetato de eugenilo, carvacrol, timol, o-cimen-5-ol (isopropilmetilfenol, IPMP), farnesol, alcohol bencilico, benzaldehido, hinokitiol (isopropiltropolona), terpinen-4-ol, zingerona, isotiocaniato de alilo, dipenteno, a-pineno, p-pineno, mentol, salicilato de mentilo, anetol, carvona, limoneno, ocimeno, alcohol n-decilico, citronellal, citronellol, acetato de metilo, acetato de citronelilo, metileugenol, linalool, linalool etilico, alcanfor, safrol, clorotimol, guaiacol, fenol, silicilato de fenilo, acido cinamico, guaiacol, isoeugenol, dihidroeugenol, vanillilbutileter, 5-propenolguaetol, 4-etil-2-metoxifenol, acetato de 4-alil-2- metoxifenol, y 4-metilguaiacol. Pueden utilizarse fuentes naturales de estas sustancias quimicas. La seleccion de los aceites esenciales se basa en la demostracion de su actividad contra microorganismos conocidos por participar en condiciones indeseables en la cavidad oral, tales como gingivitis, enfermedad periodontal y mal aliento. Por ejemplo, en la presente es util una mezcla de aceites esenciales que comprende al menos dos componentes, un primer componente seleccionado de estructuras aciclicas o sin anillos, tales como citral, neral, geranial, geraniol, nerol o derivados de los mismos y un segundo componente seleccionado de estructuras que contienen anillos, tales como eucaliptol, eugenol, carvacrol o derivados de los mismos. Estas mezclas de aceites esenciales se describen en la solicitud de patente de titularidad compartida publicada como US-20080253976A1. La mezcla de aceites esenciales se utiliza a un nivel de al menos aproximadamente 0,02 % en peso de la composicion para proporcionar una actividad antimicrobiana eficaz.

Las sustancias quimicas de aceites esenciales anteriores son preferidas para su uso en la presente memoria por su actividad antimicrobiana y su uso como saborizantes. Ademas, varios aldehidos y cetonas de sabor anteriores son utiles como agentes antimanchas, como se describe en la solicitud de patente presentada por los inventores junto con la presente, titulada REDUCTION OF TOOTH STAINING DERIVED FROM CATIONIC ANTIMICROBIALS.

Carga de aceite volatil

El nivel total de aceites volatiles, es decir, aceites saborizantes, otros aceites esenciales y aceites de comportamiento tales como los estimulantes sensoriales en la composicion sera de al menos aproximadamente 0,05 % hasta aproximadamente 5 %. Por lo general, para enjuagues bucales, el intervalo sera de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % para crear una experiencia mas saborizada por medio de un mayor impacto/intensidad y la inclusion de una variedad de tipos de saborizantes. La formulacion de enjuagues transparentes en donde los aceites saborizantes se solubilizan (es decir, las soluciones micelares) esta limitadas por el nivel y tipo de aceite que puede usarse. Por ejemplo, los caramelos de menta piperita y hierbabuena son menos solubles que la gaulteria y las canelas, y estas ultimas son mas faciles de formular en un enjuague transparente tipico. Sin embargo, es un reto formular una experiencia optima con hierbabuena o menta piperita en un enjuague transparente, en lo que respecta a la solubilidad. Los sabores de menta piperita y hierbabuena son los sabores mas comunes y globalmente aceptables en las composiciones para el cuidado bucal. Las emulsiones permiten una flexibilidad definitiva para poder utilizar los aceites saborizantes mas insolubles y otros materiales de sensacion insolubles tales como los refrescantes.

Disolventes

De forma deseable, las presentes emulsiones incluiran ninguno o bajos niveles de disolventes tales como etanol y otros disolventes auxiliares. De 0 a aproximadamente 10 % es el nivel de etanol preferido segun el coste, sabor, “ardor de alcohol” y el deseo de tener una opcion “sin alcohol”. Los ejemplos de disolventes auxiliares que se pueden usar incluyen glicerina, propilenglicol y polietilenglicol a niveles de hasta aproximadamente 20 %.

Electrolitos

El electrolito, especialmente los que producen iones multivalentes, tienen el potencial de afectar negativamente la biodisponibilidad del agente de amonio cuaternario y “romper” o hacer que las fases emulsionadas se separaren, especialmente cuando el agente de amonio cuaternario tal como CPC es el principal emulsionante. Sin embargo, muchos electrolitos pueden ser valiosos para proporcionar ventajas esteticas o funcionales. Los ejemplos incluyen las sales de fluoruro usadas como agentes anticaries, el pirofosfato y otras sales de fosfato utilizadas como agente anticalculos y antimanchas y la sacarina utilizada como edulcorante. Las emulsiones permiten cierta flexibilidad al

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

permitir la adicion de electrolitos pero requieren un equilibrio cuidadoso de la cantidad y especies del electrolito para proporcionar la ventaja sin romper la emulsion o afectar negativamente la biodisponibilidad del CPC.

Tensioactivos auxiliares y agentes emulsionantes

Los tensioactivos auxiliares pueden ayudar a estabilizar emulsiones pero tienen el potencial de afectar negativamente la biodisponibilidad del agente antimicrobiano de amonio cuaternario tal como CPC, que tambien funciona como tensioactivo y agente emulsionante. Por lo general, los tensioactivos de HLB bajo (<7) generalmente no afectaran a la biodisponibilidad del CPC en gran medida porque el tensioactivo estara principalmente en la fase oleosa y tendra una interaccion limitada con el CPC. Los tensioactivos de mayor HLB pueden afectar la biodisponibilidad en mayor grado. Los ejemplos de tensioactivos auxiliares adecuados son los tensioactivos de tipo alcohol lineal no ionicos etoxilados que tienen 18 o mas atomos de carbono en la cadena de alcohol, aproximadamente 35 o mas unidades OE (oxido de etileno) y peso molecular entre aproximadamente 2000 a aproximadamente 15.000. Estos tensioactivos se describen en la solicitud presentada junto con la presente, REDUCTION OF TOOTH STAINING DERIVED FROM CATIONIC ANTIMICROBIALS, ya que proporciona una ventaja antimanchas sin comprometer la biodisponibilidad del CPC.

Los tensioactivos cationicos utiles en la presente invencion incluyen derivados de los compuestos de amonio cuaternario alifaticos descritos anteriormente como agentes antimicrobianos, tales como cloruro de lauriltrimetilamonio; cloruro de cetil piridinio; bromuro de cetil trimetilamonio; cloruro de di-isobutilfenoxietil- dimetilbencilamonio; cloruro de cocoalquiltrimetilamonio; fluoruro de cetil piridinio; etc. Los fluoruros de amonio cuaternario que tienen propiedades detergentes se describen en US-3.535.421 concedida a Briner y col.

Las presentes composiciones estaran practicamente exentas de tensioactivos anionicos, no ionicos o anfoteros, de los que se ha descubierto que tienen un efecto negativo sobre la biodisponibilidad del agente antimicrobiano de amonio cuaternario y, por tanto, de su eficacia bactericida. El termino “practicamente exenta de tensioactivos anionicos, no ionicos o anfoteros”, en la presente memoria, significa que la composicion puede comprender unicamente una cantidad de tensioactivo tal que no afecte negativamente de forma sustancial la actividad del agente antimicrobiano de amonio cuaternario. Por lo general, esto significa que la composicion contendra menos de aproximadamente 0,1 % de tensioactivo total adicional en peso de la composicion. Preferiblemente, la composicion contendra menos de 0,05 %, mas preferiblemente menos de 0,01 % y con maxima preferencia 0 % de tensioactivo anionico o tensioactivo anfotero. Preferiblemente, la composicion contendra menos de aproximadamente 0,1 %, mas preferiblemente menos de 0,06 % de tensioactivo no ionico.

Si esta presente en la composicion, los tensioactivos no ionicos preferidos incluyen poloxameros (comercializados con el nombre comercial Pluronic). Otros tensioactivos no ionicos adecuados incluyen alcoholes grasos etoxilados polioxietilenados, condensados de poli(oxido de etileno) de alquilfenoles, productos derivados de la condensacion de oxido de etileno con el producto de reaccion de oxido de propileno y etilendiamina, condensados de oxido de etileno de alcoholes alifaticos, oxidos de amina terciaria de cadena larga, oxidos de fosfina terciaria de cadena larga, dialquilsulfoxidos de cadena larga, esteres de sorbitan (comercializados con el nombre comercial Tweens) y mezclas de tales materiales.

Si estan presentes, los tensioactivos anfoteros o de ion hibrido que se pueden usar incluyen derivados de amonio cuaternario alifatico, fosfonio y sulfonio, en los que los radicales alifaticos pueden ser de cadena lineal o ramificada y en los que uno de los sustituyentes alifaticos contiene de aproximadamente 8 a 18 atomos de carbono y uno contiene un grupo hidrosoluble anionico, p. ej., carboxi, sulfonato, sulfato, fosfato o fosfonato. Son ejemplos los tensioactivos de tipo betaina tales como los descritos en la patente US-5.180.577, de Polefka y col. Las alquildimetlbetainas tipicas incluyen decilbetaina o acetato de 2-(N-decil-N,N-dimetilamonio), betaina de coco, miristilbetaina, palmitilbetaina, laurilbetainea, cetilbetaina, cetilbetaina, estearilbetaina, etc. Las amidobetainas vienen ilustradas por la cocoamidoetilbetaina, cocoamidopropilbetaina, lauramidopropilbetaina y similares.

Si estan presentes, los tensioactivos anionicos adecuados incluyen sales solubles en agua de alquilsulfatos que tengan de 8 a 20 atomos de carbono en el radical alquilo (p. ej., alquilsulfato sodico) y sales solubles en agua de monogliceridos sulfonados de acidos grasos que tengan de 8 a 20 atomos de carbono. El laurilsulfato sodico y los sulfonatos de monogliceridos de coco sodicos son ejemplos de tensioactivos anionicos de este tipo. Otros tensioactivos anionicos adecuados son sarcosinatos, tales como lauroilsarcosinato de sodio, tauratos, lauril sulfoacetato de sodio, lauroilisetionato de sodio, carboxilato laurato de sodio y dodecilbencenosulfonato de sodio.

Los agentes emulsionantes tambien pueden ayudar a estabilizar las presentes emulsiones. Los ejemplos de agentes emulsionantes incluyen poloxameros descritos anteriormente como un tensioactivo no ionico, que tambien puede funcionar como aglutinante, estabilizador y otras funciones relacionadas. Los poloxameros son polimeros de bloque difuncionales que terminan en grupos hidroxilo primarios con pesos moleculares en el intervalo de 1000 a mas de 15.000. Los poloxameros se comercializan con el nombre comercial de Pluronics y Pluraflo por BASF, tales como Poloxamer 407 y Pluraflo L4370. Otros agentes emulsionantes adecuados incluyen la serie del acido poliacrilico Pemulen® comercializada por B.F. Goodrich; Vitamina E acetato; Vitamina E succinato y vitamina E pegilada.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Otros componentes opcionales, referidos en forma colectiva como materiales vehiculo oralmente aceptables, se describen en los parrafos siguientes.

Materiales de vehiculo aceptables por via oral

Los materiales tipo vehiculo oralmente aceptables comprenden uno o mas excipientes o diluyentes solidos o liquidos compatibles que son adecuados para la administracion oral topica. El termino “compatible”, en la presente memoria, significa que los componentes de la composicion son capaces de ser mezclados sin interaccionar de manera que sustancialmente se reduzca la estabilidad y/o la eficacia de la composicion. En particular, los materiales de vehiculo no deben tener un efecto negativo sobre la estabilidad de las presentes emulsiones, la biodisponibilidad de los agentes antimicrobianos cationicos o en la actividad antimanchas de los agentes antimanchas utilizados en la presente memoria.

Los vehiculos o excipientes utilizados en la presente invencion pueden incluir los componentes habituales y convencionales de colutorios o enjuagues bucales, pulverizadores bucales, dentifricos, geles no abrasivos, geles subgingivales, gomas de mascar, pastillas y gominolas de menta para el aliento como se describe mas detalladamente a continuacion.

La eleccion del vehiculo que se va a usar viene determinada basicamente por el modo en que la composicion se va a introducir en la cavidad oral. Realizaciones preferidas de la presente invencion son productos liquidos, incluidos colutorios o enjuagues bucales, pulverizadores bucales, soluciones dentales y fluidos de irrigacion. Los materiales vehiculo para el colutorio, enjuague bucal o pulverizador bucal se describen en, la patente US- 3.988.433, concedida a Benedict. Los componentes de tales colutorios y pulverizadores bucales incluyen de forma tipica uno o mas de: agua (de aproximadamente 45 % a aproximadamente 95 %), etanol (de aproximadamente 0 % a aproximadamente 25 %), un humectante (de aproximadamente 0 % a aproximadamente 50 %), un tensioactivo (de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 7 %), un agente saborizante (de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 2 %), un agente edulcorante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %) y un agente colorante (de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 %). Tales colutorios y pulverizadores bucales pueden incluir tambien uno o mas de un agente anticaries (de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,3 % como ion fluoruro) y un agente anticalculos (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %). Los componentes de las soluciones dentales incluyen generalmente uno o mas de agua (de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99 %), conservante (de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %), agente espesante (de 0 % a aproximadamente 5 %), agente saborizante (de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 2 %), agente edulcorante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %) y tensioactivo (de 0 % a aproximadamente 5 %).

Las presentes emulsiones aceite/agua tambien pueden incorporarse a otras formas de cuidado bucal tales como dentifricos o pastas dentales, por ejemplo, como el componente antimicrobiano y/o saborizante.

Materiales de vehiculo para pasta de dientes, gel dental o similares incluyen materiales abrasivos, agentes de formacion de jabonaduras, aglutinantes, humectantes, agentes saborizantes y edulcorantes, etc., segun se describe, p. ej., en la patente US-3.988.433, concedida a Benedict. Materiales de vehiculo para formulaciones de dentifrico de dos fases se describen en las patentes US-5.213.790, concedida el 23 de mayo de 1993, US-5.145.666 y US-5.281.410 todas concedidas a Lukacovic y col., y en US-4.849.213 y US-4.528.180, concedidas a Schaeffer. Los materiales de vehiculo para gominola de forma tipica incluyen una base para caramelo; materiales de vehiculo para goma de mascar incluyen una base de goma, agentes aromatizantes y edulcorantes como, p. ej., en la patente US-4.083.955, concedida a Grabenstetter y col. Materiales de vehiculo para bolsitas incluyen de forma tipica una bolsa en forma de bolsita, agentes saborizantes y edulcorantes. Para geles subgingivales utilizados para administrar sustancias activas a las bolsas periodontales o alrededor de las bolsas periodontales, se selecciona un “vehiculo para gel subgingival” segun se describe, p. ej., en las patentes US-5.198.220 y US-5.242.910, ambas concedidas a Damani. Los vehiculos adecuados para preparar las composiciones de la presente invencion son bien conocidos en la tecnica. Su seleccion dependera de consideraciones secundarias como sabor, coste, estabilidad durante el almacenamiento, etc.

Las composiciones de la presente invencion pueden tambien estar en forma de geles no abrasivos y geles subgingivales que pueden ser acuosos o practicamente no acuosos. En otro aspecto, la invencion proporciona un utensilio dental impregnado con la presente composicion. El utensilio dental comprende un utensilio que se pone en contacto con los dientes y otros tejidos de la cavidad oral, estando dicho utensilio impregnado con la presente composicion. El utensilio dental puede consistir en fibras impregnadas, incluidos hilo o cinta dental, pastillas, tiras, peliculas y fibras polimericas.

En una realizacion, las composiciones de la presente invencion estan en forma de dentifricos como, por ejemplo, pastas dentales, geles dentales y polvos dentales. Los componentes de tales pastas y geles dentales incluyen generalmente uno o mas abrasivos dentales (de aproximadamente 6 % a aproximadamente 50 %), un tensioactivo (de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 %), un agente espesante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %), un humectante (de aproximadamente 10 % a aproximadamente 55 %), un agente saborizante (de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 2 %), un agente edulcorante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %), un agente colorante (de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %) y agua (de aproximadamente 2 % a aproximadamente 45 %). Tales pastas o geles dentales pueden tambien incluir uno o mas agentes anticaries (de aproximadamente 0,05 % a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

aproximadamente 0,3 % como ion fluoruro) y un agente anticalculo (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 13 %). Los polvos dentales, logicamente, contienen sustancialmente en su totalidad componentes no liquidos.

En los siguientes parrafos se describen tipos de materiales de vehiculo o excipientes aceptables por via oral que se pueden incluir de forma opcional en composiciones de la presente invencion, junto con ejemplos no limitativos especificos.

Agentes desensibilizantes

Las presentes composiciones pueden contener de forma opcional un agente desensibilizante de la dentina para controlar la hipersensibilidad, tal como sales de potasio, calcio, estroncio y estano que incluyen nitrato, cloruro, fluoruro, fosfatos, pirofosfato, polifosfato, citrato, oxalato y sulfato.

Agentes antiinflamatorios

Los agentes antiinflamatorios tambien pueden utilizarse en las presentes composiciones en emulsion para mejorar aun mas la eficacia frente a las enfermedades mediadas por bacterias, especificamente la placa dental, la gingivitis y la enfermedad periodontal. Ademas de la infeccion bacteriana, la enfermedad periodontal puede implicar una o mas de las siguientes dolencias: inflamacion de la encia, formacion de bolsas periodontales, sangrado y/o descarga de pus de las bolsas periodontales, resorcion de hueso alveolar, dientes sueltos y perdida de dientes. Las bacterias presentes en la placa dental que se forma sobre la superficie de los dientes y en la bolsa periodontal contribuyen tanto al comienzo como al avance de la enfermedad periodontal. La enfermedad periodontal severa comprende la destruccion del tejido periodontal a causa principalmente de los efectos indirectos ocasionados por la reaccion del hospedador a la bacteria en el periodonto y el surco gingival, especificamente la inflamacion, que es un proceso celular y bioquimico no especifico que implica multiples agentes proinflamatorios. Una vez que ha comenzado la inflamacion, el proceso puede autopropagarse incluso cuando se elimina el agente causante, es decir, las bacterias. Por lo tanto, un agente antibacteriano (o antimicrobiano), tal como estannoso, cinc, CPC y peroxido, junto con un agente antiinflamatorio, seria una terapia mas eficaz para la gingivitis y la enfermedad periodontal que el metodo convencional de usar agentes antibacterianos unicamente.

Los agentes antiinflamatorios utiles en la presente memoria incluyen los descritos en WO2008/057136A1 de Procter & Gamble, de Doyle, y col. Los ensayos descritos en dicho documento permitieron identificar agentes con potente actividad antiinflamatoria incluidos compuestos vitaminicos tales como riboflavina, fosfato de riboflavina, acido folico, cianocobalamina (vitamina B12), y menadiona (vitamina K3); curcuminoides como, por ejemplo, curcumina, demetoxicurcumina, bismetoxicurcumina y tetrahidrocurcumina; aceites y extractos obtenidos a partir de especias y plantas como, por ejemplo, clavo, canela, cassia, jengibre, albahaca, coriandro, cilantro y pimienta de Jamaica que contienen compuestos de tipo sustancia activa incluidos cinamaldehido, acido cinamico, guaiacol y derivados como, por ejemplo, eugenol, isoeugenol, dihidroeugenol, vanillilbutileter, vainillina (4-formilguaiacol), 5-propenilguaetol, 4-etil-2-metoxifenol, 4-alil-2-metoxifenolacetato, y 4-metilguaiacol; aceites o extractos de tomillo, oregano y salvia que contienen timol, carvacrol y carvacriletileter; aceite de nim; flavonoides y flavonas como, por ejemplo, baicaleina, baicalina, wogonosida, wogonina, y quercetina; compuestos fenolicos de fuentes vegetales tales como te y arandano rojo, incluidos la catequina, el galato de galocatequina, la epicatequina (EC), la epigalocatequina (EGC), el galato de epigalocatequina (EGCG), el galato de epicatequina (ECG), la teaflavina, tearubiginas, antocianidinas/proantocianidinas y antocianinas (p. ej., cianidina, delfinidina, pelargonidina, peonidina, malvidina y petunidina); acido tanico; acido galico; acido elagico; elagitaninos; hexamidina; y berberina.

Entre los agentes utiles adicionales que se han identificado por tener actividad antiinflamatoria se incluyen antranilato de mentilo, (usado comercialmente en balsamo labial como agente de filtro solar); isobutirato de hexilo (saborizante con sabor a uva); 4-hidroxibenzaldehido (componente de sabor del extracto de vainilla); un amplio grupo de polifenoles incluidos resveratrol (componente de los vinos tintos que se encuentra presente en el hollejo de la uva), isoliquertigenina (presente en el regaliz), apigenina (presente en la camomila), pratol (presente en el trebol rojo), 4’- metoxiflavona, 8-metil-4’-metoxiflavona y 6-metil -4’-metoxiflavona. Los agentes adicionales con actividad inhibitoria incluyen: brasilina y quercetina; extractos de te verde y Echinacea; canela; curcumina; ester fenetilico del acido cafeico; preparaciones de propoleos de abeja; silimarina; fisetina; quercetina; luteolina; apigenina; diosmetina; y una amplia variedad de sustancias quimicas derivadas de plantas: flavonoides, isoflavonoides y otros compuestos fenolicos (p. ej., miricetina, kaempferol, luteolina, hesperitina, naringenina, pterostilbeno, rutina, acido rosmarinico, glabridina); carotenoides (p. ej., licopeno, luteina, zeaxantina, astaxantina, beta-caroteno); limonoides y terpenoides (p. ej., limoneno, geraniol, farnesol); fitosteroles (p. ej., beta-sitosterol, estigmasterol, campesterol, acido ursolico); alicina; acido clorogenico; acido ferulico; emodina; isotiocanatos (p. ej., sulforafano); N-acetilcisteina; acido fitico; y betaina.

Otros agentes antiinflamatorios adicionales que se pueden utilizar incluyen inhibidores de lipoxigenasa, tales como acido nordihidroguayaretico; inhibidores de la ciclo-oxigenasa como, por ejemplo, flurbiprofeno; y agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como aspirina, ketorolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, aspirina, ketoprofeno, piroxicam y acido meclofenamico, rofecoxib, y celecoxib.

De los agentes antiinflamatorios anteriores, se prefieren los materiales de aceites esenciales naturales ya conocidos como seguros para su ingestion. Por ejemplo, un numero de los polifenoles anteriores con potente actividad antiinflamatoria son componentes naturales del te (Camelliasinensis) que son consumidos por los humanos con regularidad. Ademas, muchos

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

de estos materiales de aceites esenciales tambien tienen potencia antimicrobiana. El agente antiinflamatorio estara presente de forma tfpica de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 % en peso de la composicion.

Ademas, se ha descubierto que agentes antimicrobianos tales como CPC, fluoruro estannoso, citrato de cinc, lactato de cinc, oxido de cinc, sulfato de cobre, gluconato de cobre y triclosano tambien proporcionan actividad antiinflamatoria. Por lo tanto, la ventaja contra la gingivitis de estos activos antimicrobianos esta mediada, en parte, por su accion antiinflamatoria y prevencion de la destruccion tisular ademas de su accion antibacteriana.

Agente anticalculos

Las composiciones de la presente invencion pueden opcionalmente incluir un agente anticalculo como, por ejemplo, una sal pirofosfato como fuente de ion pirofosfato. Las sales pirofosfato utiles en las presentes composiciones incluyen las sales pirofosfato secundarias de metal alcalino, las sales pirofosfato cuaternarias de metal alcalino y mezclas de las mismas. Las especies preferidas son pirofosfato disodico dihidrogenado (Na2H2P2O7), pirofosfato tetrasodico (Na4P2O7) y pirofosfato tetrapotasico (K4P2O7) en sus formas no hidratadas e hidratadas. En las composiciones de la presente invencion, la sal de pirofosfato puede estar presente en una de tres formas: predominantemente disuelta, predominantemente no disuelta, o una mezcla de pirofosfato disuelto y no disuelto.

Las composiciones que comprenden pirofosfato predominantemente disuelto corresponden a composiciones donde al menos una fuente de ion pirofosfato esta en una cantidad suficiente como para proporcionar al menos aproximadamente 1,0 % de iones de pirofosfato libres. La cantidad de iones pirofosfato libres puede ser de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 10 % en una realizacion, y de aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 % en otra realizacion. Los iones pirofosfato libres pueden estar presentes en una variedad de estados protonados dependiendo del pH de la composicion.

Las composiciones que comprenden predominantemente pirofosfato no disuelto se refieren a composiciones que no contienen mas de aproximadamente 20 % de la sal pirofosfato total disuelta en la composicion, o menos de aproximadamente 10 % del pirofosfato total disuelto en la composicion. La sal pirofosfato tetrasodica es una sal pirofosfato preferida en estas composiciones. El pirofosfato tetrasodico puede estar en forma de sal anhidra o en forma decahidratada, o cualquier otro tipo estable en forma solida en las composiciones dentffricas. La sal esta en su forma de partfculas solidas, que puede ser su estado cristalino y/o amorfo, teniendo las partfculas de la sal preferiblemente un tamano lo suficientemente pequeno como para ser esteticamente aceptables y facilmente solubles durante el uso. La cantidad de sal pirofosfato util para elaborar estas composiciones es cualquier cantidad eficaz para controlar el sarro, generalmente de aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % o de aproximadamente 3 % a aproximadamente 8 %, en peso de la composicion de dentffrico.

Las composiciones tambien pueden comprender una mezcla de sales pirofosfato disueltas y no disueltas. Puede utilizarse cualquiera de las sales pirofosfato antes mencionadas.

Las sales pirofosfato se describen con mayor detalle en Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 3a edicion, volumen 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).

Los agentes opcionales que pueden usarse en lugar o junto con la sal de pirofosfato incluyen los materiales conocidos como polfmeros anionicos sinteticos incluidos poliacrilatos y copolfmeros de anhfdrido o de acido maleico y metilvinileter (p. ej., Gantrez), como se describe, por ejemplo, en US-4.627.977, concedida a Gaffar y col., asf como, p. ej., acido poliaminopropanosulfonico (AMPS), difosfonatos (p. ej., EHDP; AHP), polipeptidos (tales como los acidos poliaspartico y poliglutamico), y mezclas de los mismos.

Fuente de ion fluoruro

Es habitual tener un compuesto de tipo fluoruro soluble en agua presente en dentffricos y en otras composiciones orales en una cantidad suficiente para proporcionar una concentracion de ion fluoruro en la composicion, y/o cuando se usa de aproximadamente 0,0025 % a aproximadamente 5,0 % en peso, o de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 2,0 % en peso, para proporcionar eficacia anticaries. En las presentes composiciones se puede emplear una amplia variedad de materiales que producen ion fluoruro como fuentes de fluoruro soluble. Ejemplos de materiales que producen ion fluoruro adecuados se encuentran en las patentes US- 3.535.421 , concedida el 20 de octubre de 1970 a Briner y col., y US-3.678.154, concedida el 18 de julio de 1972 a Widder y col. Fuentes de ion fluoruro representativas incluyen: fluoruro estannoso, fluoruro de sodio, fluoruro potasico, monofluorofosfato sodico, fluoruro de indio, fluoruro de amina y muchas otras fuentes. Entre las fuentes preferidas se hallan el fluoruro estannoso y el fluoruro de sodio, asf como mezclas de los mismos.

Abrasivos

Los abrasivos dentales utiles en las composiciones de la presente invencion incluyen muchos materiales diferentes. El material seleccionado tiene que ser compatible dentro de la composicion de interes y no erosionar excesivamente la dentina. Los abrasivos adecuados incluyen, por ejemplo, sflices que incluyen geles y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

precipitados, polimetafosfato de sodio insoluble, alumina hidratada, carbonato de calcio, ortofosfato dicalcicodihidratado, pirofosfato calcico, fosfato tricalcico, polimetafosfato calcico y materiales abrasivos de tipo resina como los productos en forma de particulas de la condensacion de urea y formaldehido.

Otra clase de abrasivos para usar en las presentes composiciones son las resinas en forma de particulas polimerizadas termoendurecibles como se describe en US-3.070.510, concedida a Cooley y Grabenstetter. Las resinas adecuadas incluyen, por ejemplo, melaminas, resinas fenolicas, ureas, melamina-ureas, melamina- formaldehidos, urea-formaldehido, melamina-urea-formaldehidos, epoxidos reticulados y poliesteres reticulados.

Se prefieren los abrasivos dentales de silice de diferentes tipos debido a sus ventajas unicas de excepcional capacidad de limpieza y pulido dental sin desgastar excesivamente el esmalte dental o la dentina. Los materiales de pulido abrasivo de tipo silice en la presente invencion, asi como otros abrasivos, generalmente tienen un tamano de particulas promedio en el intervalo de aproximadamente 0,1 micrometros a aproximadamente 30 micrometros, y preferiblemente de aproximadamente 5 micrometros a aproximadamente 15 micrometros. El abrasivo puede ser silice precipitado o geles de silice tales como los xerogeles de silice descritos en Pader y col., US-3.538.230, y en DiGiulio, US-3.862.307. Entre los ejemplos se incluyen los xerogeles de silice comercializados con el nombre comercial “Syloid” por W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division y materiales de silice precipitada tales como los comercializados por J. M. Huber Corporationc con el nombre comercial, Zeodent®, especialmente las silices que llevan la designacion Zeodent® 119, Zeodent® 118, Zeodent® 109 y Zeodent® 129. Los tipos de abrasivos dentales de tipo silice utiles en las pastas dentifricas de la presente invencion se describen mas detalladamente en US-4.340.583; y en las patentes de titularidad compartida US-5.603.920; US-5.589.160; US-5.658.553; US-5.651.958; y US-6.740.311.

Pueden usarse mezclas de abrasivos como, por ejemplo, mezclas de las silices de los diversos grados de abrasion Zeodent® citados anteriormente en la presente memoria. La cantidad total de abrasivo en las composiciones dentifricas de la presente invencion de forma tipica estan comprendidas en el intervalo de aproximadamente 6 % a aproximadamente 70 % en peso; las pastas dentifricas generalmente contienen de aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 % de abrasivos, en peso de la composicion. Las composiciones de solucion dental, pulverizador bucal, colutorio y gel no abrasivo de la presente invencion contienen de forma tipica poco o ningun abrasivo.

Agente persistente en los dientes

La presente invencion puede incluir un agente persistente en los dientes tal como agentes tensioactivos polimericos (PMSA), que son polielectrolitos, mas especificamente polimeros anionicos. Los PMSA contienen grupos anionicos, p. ej., fosfato, fosfonato, carboxi, o mezclas de los mismos, y por lo tanto, tienen la capacidad de interactuar con entidades cationicas o cargadas positivamente. Esta previsto que el descriptor “mineral” indique que la actividad de superficie o persistencia del polimero va referida a las superficies minerales como, por ejemplo, los minerales de tipo fosfato calcico o los dientes.

Los PMSA son utiles en las composiciones de la presente invencion debido a su ventaja de prevencion de manchas. Los PMSA pueden proporcionar una ventaja de prevencion de manchas debido a su reactividad o persistencia en las superficies minerales, resultando en la desorcion de partes de proteinas de pelicula adsorbidas no deseables, en particular las asociadas con los cuerpos coloreados de union que manchan los dientes, con el desarrollo de calculos y con la atraccion de especies microbianas no deseables. La retencion de estos PMSA sobre los dientes puede tambien evitar que las manchas se acumulen debido a la disrupcion de posiciones de uniones de cuerpos coloreados sobre las superficies dentales.

Se cree que la capacidad de los PMSA de union a ingredientes de productos para el cuidado bucal, por ejemplo, iones estannoso y compuestos antimicrobianos cationicos es tambien beneficiosa. Los PMSA proporcionaran tambien efectos de acondicionado de la superficie dental, lo que produce efectos deseados en las propiedades termodinamicas de superficie y en las propiedades peliculares de la superficie, lo que transmite mejores propiedades esteticas de tacto limpio tanto durante como, lo que es mas importante, despues del aclarado o cepillado. Muchos de estos agentes polimericos son tambien conocidos o se espera que proporcionen ventajas de control del sarro cuando se aplican a composiciones orales, proporcionando con ello una mejora tanto en el aspecto de los dientes como en la impresion tactil percibida por los consumidores.

Los agentes tensioactivos minerales polimericos incluyen agentes que tienen una gran afinidad por la superficie dental, depositan una capa o recubrimiento polimerica sobre la superficie dental y producen los efectos de modificacion de superficie deseados. Son ejemplos adecuados de dichos polimeros los polielectrolitos como, por ejemplo, polimeros fosforilados condensados; polifosfonatos; copolimeros de monomeros que contienen fosfato o fosfonato o polimeros con otros monomeros tales como, monomeros y aminoacidos etilenicamente insaturados o con otros polimeros tales como proteinas, polipeptidos, polisacaridos, poli(acrilato), poli(acrilamida), poli(metacrilato), poli(etacrilato), poli(hidroxialquilmetacrilati), poli(alcohol vinilico), poli(anhidrido maleico), poli(maleato) poli(amida), poli(etilenamina), poli(etilenglicol), poli(propilenglicol), poli(acetato de vinilo) y poli(bencilcloruro de vinilo); policarboxilatos y polimeros sustituidos con carboxi; y mezclas de los mismos. Entre los agentes tensioactivos minerales polimericos adecuados se incluyen los polimeros de tipo alcohol sustituidos con carboxi descritos en US- 5.292.501; US-5.213.789, US-5.093.170; US-5.009.882; y US-4.939.284; concedidas todas a Degenhardt y col., y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

los polimeros derivados de difosfonato en US-5.011.913, concedida a Benedict y col.; los polimeros anionicos sinteticos incluidos poliacrilatos y copolimeros de anhidrido maleico o acido y metil-vinil-eter (p. ej., Gantrez), como se describe, por ejemplo, en US-4.627.977, concedida a Gaffar y col. El acido poliacrilico modificado con difosfonato es otro ejemplo. Los polimeros con actividad deben tener suficiente propension a unirse a las superficies para poder desorber las proteinas de pelicula y permanecer unidos a las superficies de esmalte. Para las superficies dentales, son preferidos los polimeros con funciones fosfato o fosfonato de cadena lateral, aunque pueden resultar eficaces otros polimeros con actividad de union a minerales dependiendo de su afinidad en terminos de adsorcion.

Otros ejemplos de agentes tensioactivos minerales polimericos que contienen fosfonato incluyen los polimeros de tipo difosfonato geminales descritos como agente anticalculos en US-4.877.603, concedida a Degenhardt y col.; copolimeros que contienen el grupo fosfonato descritos en US-4.749.758, concedida a Dursch y col. y GB-1.290.724 (ambas concedidas a Hoechst) y que son adecuados para usar en composiciones detergentes y composiciones limpiadoras; y los copolimeros y cotelomeros descritos como utiles para las aplicaciones que incluyen inhibicion del sarro y de la corrosion, recubrimientos, cementos y resinas de intercambio ionico en US-5.980.776 concedida a Zakikhani y col. y US-6.071.434 concedida a Davis y col. Entre los polimeros adicionales se incluyen copolimeros solubles en agua de acido vinilfosfonico y acido acrilico y sales de los mismos descritos en GB-1.290.724 en la que los copolimeros contienen de aproximadamente 10 % a aproximadamente 90 % en peso de acido vinilfosfonico y de aproximadamente 90 % a aproximadamente 10 % en peso de acido acrilico, mas especialmente en la que los copolimeros tienen una relacion de peso de acido vinilfosfonico a acido acrilico de 70 % de acido vinilfosfonico a 30 % de acido acrilico; de 50 % de acido vinilfosfonico a 50 % de acido acrilico; o de 30 % de acido vinilfosfonico a 70 % de acido acrilico. Otros polimeros adecuados incluyen los polimeros solubles en agua descritos por Zakikhani y Davis que se preparan copolimerizando los monomeros de difosfonato o de polifosfonato que tienen uno o mas enlaces C=C insaturados (p. ej., acido viniliden-1,1 -difosfonico y acido 2- (hidroxifosfinil)etiliden-1,1 -difosfonico) con, al menos, otro compuesto que tenga enlaces C=C insaturados (p. ej., monomeros de acrilato y metacrilato). Entre los polimeros adecuados se incluyen los polimeros de difosfonato/acrilato proporcionados por Rhodia con la designacion ITC 1087 (PM promedio 3000-60.000) y Polymer 1154 (PM 6000-55.000).

Los PMSA adecuados seran estables y compatibles con otros componentes de la composicion para el cuidado bucal tales como fluoruro ionico, agentes antimicrobianos cationicos e iones metalicos, y son estables a la hidrolisis en formulaciones de alto contenido en agua, lo que permite una simple formulacion de dentifrico o enjuague bucal de fase unica simple. Si el PMSA no tiene estas propiedades de estabilidad y compatibilidad, una opcion es una formulacion de fase dual con el PMSA separado del fluoruro o de otro componente incompatible. Otra opcion es formular las composiciones no acuosas, practicamente no acuosas o de contenido limitado en agua para minimizar la reaccion entre el PMSA y otros componentes.

Un PMSA preferido es un polifosfato. Generalmente se entiende que un polifosfato consiste en dos o mas moleculas de fosfato dispuestas principalmente en una configuracion lineal, aunque pueden estar presentes algunos derivados ciclicos. Los polifosfatos preferidos son los que tienen alrededor de tres o mas grupos fosfato de modo que la adsorcion superficial en las concentraciones eficaces produzca suficientes funcionalidades fosfato no unidas que potencien la carga anionica superficial, asi como el caracter hidrofilo de las superficies. Las sales de polifosfato deseadas incluyen tripolifosfato tetrapolifosfato y hexametafosfato, entre otras. Los polifosfatos mayores que los tetrapolifosfatos se encuentran usualmente como productos vitreos amorfos. En esta invencion, se prefieren los polifosfatos lineales que tienen la formula: XO(XPO3)nX, en donde X es sodio, potasio o amonio y n es un promedio de aproximadamente 3 a aproximadamente 125. Son polifosfatos preferidos los que tienen un valor de n de aproximadamente 6 a aproximadamente 21 en promedio, tales como los conocidos comercialmente como (n=6), Hexaphos (n=13), y Glass H (n=21) y fabricados por FMC Corporation y Astaris. Estos polifosfatos se pueden usar solos o en combinacion. Algunos polifosfatos son susceptibles de experimentar hidrolisis en formulaciones de alto contenido en agua a pH acido, especialmente a pH inferior a 5. Por lo tanto, se prefiere utilizar polifosfatos de cadena mas larga, tales como Glass H, que tiene un promedio de longitud de cadena de aproximadamente 21. Dichos polifosfatos de cadena mas larga, cuando experimentan hidrolisis, producen polifosfatos de cadena mas corta que siguen siendo eficaces para depositarse sobre los dientes y que proporcionan una ventaja de prevencion de manchas.

Pueden usarse otros compuestos polifosforilados ademas de, o en lugar del, polifosfato, en particular compuestos de inositol polifosforilados como, por ejemplo, acido fitico, mio-inositol pentakis(dihidrogeno fosfato); mio-inositol tetraquis(dihidrogeno fosfato), mio-inositol triquis(dihidrogeno fosfato), y un metal alcalino, metal alcalinoterreo o sal de amonio de los mismos. En la presente memoria se prefiere el acido fitico, tambien conocido como mio- inositol-1,2,3,4,5,6-hexakis (dihidrogeno fosfato) o acido inositol hexafosforico, y sus sales de metal alcalino, metal alcalinoterreo o de amonio. En la presente memoria, el termino “fitato” incluye acido fitico y sus sales, asi como otros compuestos de tipo inositol polifosforilados.

La cantidad de agente persistente en los dientes puede ser de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 35 % en peso de la composicion de uso oral total. En las formulaciones de dentifrico, la cantidad es de forma tipica de aproximadamente 2 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 % y, o de aproximadamente 6 % a aproximadamente 20 %. En composiciones de enjuague bucal, la cantidad de agente persistente en los dientes es de forma tipica de aproximadamente 0,1 % a 5 % o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 3 %.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Ademas de crear los efectos modificadores de la superficie, el agente persistente en los dientes puede tambien ejercer la funcion de solubilizar las sales insolubles. Por ejemplo, se ha descubierto que Glass H solubiliza sales estannoso insolubles. Por lo tanto, en las composiciones que contienen fluoruro estannoso, por ejemplo, el Glass H contribuye a disminuir el efecto promotor de manchas que tienen los compuestos estannosos.

Agentes quelantes

Otro agente opcional es un agente quelante, tambien llamados secuestrantes como, por ejemplo, el acido gluconico, el acido tartarico, el acido citrico y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los agentes quelantes pueden formar complejos con el calcio que se encuentra en las paredes celulares de las bacterias. Los agentes quelantes tambien pueden atacar la placa eliminando calcio de los puentes de calcio, lo que ayuda a mantener esta biomasa intacta. Sin embargo, no es deseable utilizar un agente quelante que tenga una afinidad por el calcio demasiado elevada ya que esto puede provocar una desmineralizacion de los dientes, lo que iria en contra del objeto y la intencion de la presente invencion. Los agentes quelantes adecuados generalmente tendran una constante de union de calcio de aproximadamente 101 a 105 para proporcionar una limpieza mejorada con una formacion de placa y de calculos reducida. Los agentes quelantes tambien tienen la capacidad de formar complejos con iones metalicos y, por lo tanto, ayudar a prevenir sus efectos adversos sobre la estabilidad o aspecto de los productos. La quelacion de iones como, por ejemplo, el hierro o el cobre, ayuda a retardar el deterioro oxidativo de los productos acabados.

Son ejemplos de agentes quelantes adecuados el gluconato y el citrato sodico o potasico; combinacion de acido citrico/metal alcalino; tartrato disodico; tartrato dipotasico; tartrato sodio potasico; hidrogenotartrato de sodio; hidrogeno tartrato de potasio; polifosfatos de sodio, potasio o amonio, y mezclas de los mismos. Las cantidades de agente quelante adecuado para su uso en la presente invencion seran de forma tipica de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2,5 %, o de aproximadamente 1,0 % a aproximadamente 2,5 %.

Otros agentes quelantes adecuados para su uso en la presente invencion son los policarboxilatos polimericos anionicos. Dichos materiales son bien conocidos en la tecnica y se emplean en forma de sus acidos libres o sales de amonio o metal alcalino (p. ej., potasio y preferiblemente sodio) solubles en agua parcialmente o preferiblemente totalmente neutralizadas. Son ejemplos de los mismos los copolimeros de anhidrido maleico o de acido maleico con otro monomero insaturado etilenicamente polimerizable en relacion 1:4 a 4:1, preferiblemente metilvinileter (metoxietileno), que tienen un peso molecular (PM) de aproximadamente 30.000 a aproximadamente 1.000.000. Estos copolimeros se encuentran disponibles, por ejemplo, como Gantrez AN 139 (PM 500.000), AN 119 (PM 250.000) y grado farmaceutico S-97 (PM 70.000), de GAF Chemicals Corporation.

Otros policarboxilatos polimericos incluyen los copolimeros 1:1 de anhidrido maleico con acrilato de etilo, metacrilato de hidroxietilo, N-vinil-2-pirrolidona, o etileno, siendo comercializado el ultimo, por ejemplo, como Monsanto EMA n.° 1103, PM. 10.000 y EMA de grado 61, y los copolimeros 1:1 de acido acrilico con metilo o metacrilato de hidroxietilo, acrilato de metilo o de etilo, isobutivinileter o N-vinil-2-pirrolidona.

Se describen policarboxilatos polimericos operativos adicionales en US- 4.138.477 y US-4.183.914, concedida a Gaffar y col., e incluyen copolimeros de anhidrido maleico con estireno, isobutileno o etilvinileter; acidos poliacrilico, poliitaconico y polimaleico; y oligomeros sulfoacrilicos con un PM de tan solo 1000, comercializados por Uniroyal ND-2.

Agentes espesantes

Al preparar pasta o geles dentales, los agentes espesantes se anaden para proporcionar una consistencia deseada a la composicion, para proporcionar caracteristicas de liberacion activas deseadas con el uso, para proporcionar estabilidad durante el almacenamiento, y para proporcionar estabilidad a la composicion, etc. Los agentes espesantes adecuados contienen uno de, o una combinacion de polimeros carboxivinilicos, carragenato, hidroxietilcelulosa (HEC), arcillas naturales y sinteticas (p. ej., Veegum y laponita) y sales solubles en agua de eteres de celulosa como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio (CMC) y carboximetilhidroxietilcelulosa de sodio. Tambien se pueden utilizar gomas naturales tales como goma karaya, goma xantano, goma arabiga y goma tragacanto. Para mejorar aun mas la textura, se puede utilizar silicato de magnesio y aluminio coloidal o silice finamente dividida como parte del espesante.

Los polimeros de tipo carboxivinilo adecuados utiles como agentes espesantes o agentes gelificantes contienen carbomeros que son homopolimeros de acido acrilico reticulados con un alquileter de pentaeritritol o un alquileter de sacarosa. Los carbomeros son comercializados por B.F. Goodrich como serie Carbopol®, incluidos Carbopol 934, 940, 941, 956, y mezclas de los mismos.

Se pueden usar los agentes espesantes que estan de forma tipica presentes en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 %, o de aproximadamente 4 % a aproximadamente 8 %, en peso de la composicion de pasta o gel dental total. Pueden utilizarse concentraciones mas elevadas para gomas de mascar, gominolas y pastillas de menta para el aliento, bolsitas, geles no abrasivos y geles subgingivales.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Humectantes

Otro material de vehiculo opcional de las composiciones de la presente invencion es un humectante. El humectante sirve para evitar que las composiciones de pasta de dientes se endurezcan al ser expuestas al aire y para proporcionar a las composiciones un tacto humedo en la boca y, en determinados humectantes, transmitir un dulzor de sabor deseable a las composiciones de pasta de dientes. El humectante, basado en humectante puro, comprende generalmente de aproximadamente 0 % a aproximadamente 70 %, o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, en peso de las composiciones de la presente memoria. Los humectantes adecuados para usar en las composiciones de la presente invencion incluyen alcoholes polihidroxilados comestibles como, por ejemplo, glicerina, sorbitol, xilitol, butilenglicol, polietilenglicol, propilenglicol y trimetilglicina.

Sistema saborizante

Un sistema saborizante se anade de forma tipica a composiciones para el cuidado bucal para proporcionar una composicion de sabor agradable y enmascarar eficazmente cualquier sabor y sensacion desagradable debidos a determinados componentes de la composicion tales como sustancias activas antimicrobianas o peroxido. Las composiciones con un gusto agradable mejoran el cumplimiento del usuario de los productos para el cuidado bucal prescritos o recomendados. El presente sistema de sabor comprendera componentes de sabor tradicionales, tales como los que se ha descubierto son relativamente estables en presencia de las sustancias activas de producto para el cuidado bucal, materiales de vehiculo o excipientes. El sistema de sabor puede comprender ingredientes aromaticos incluidos, aunque no de forma limitativa, aceite de menta piperita, aceite de hierbabuena, aceite de menta verde, aceite de gaulteria, aceite de clavo de olor, cassia, salvia, aceite de perejil, mejorana, limon, lima, naranja, c/s-jasmona, 2,5-dimetil-4-hidroxi-3(2H)-furanona, 5-etil-3-hidroxi-4-metil -2(5H)-furanona, vainillina, etilvainillina, 2-metoxibenzaldehido, benzaldehido; cinamaldehido, hexilcinamaldehido, a-metilcinamaldehido, orto- metoxicinamaldehido, a-amilcinamaldehido propenilguaetol, heliotropina, 4-c/s-heptenal, diacetilo, fenilacetato de metil-p-ferc-butilo, mentol, salicilato de metilo, salicilato de etilo, acetato de 1-mentilo, oxanona, a-irisona, cinamato de metilo, cinamato de etilo, cinamato de butilo, butirato de etilo, acetato de etilo, antranilato de metilo, acetato de /so-amilo, butirato de iso-amilo, caproato de alilo, eugenol, eucaliptol, timol, alcohol cinamico, octanol, octanal, decanol, decanal, alcohol feniletilico, alcohol bencilico, a-terpineol, linalol, limoneno, citral, maltol, etilmaltol, anetol, dihidroanetol, carvona, mentona, p-damascenona, ionona, gamma decalactona, gamma nonalactona, gamma undecalactona y mezclas de los mismos. Generalmente son ingredientes saborizantes adecuados los que contienen caracteristicas estructurales y grupos funcionales que tienen menor tendencia a intervenir en reacciones redox. Estos contienen derivados de sustancias quimicas saborizantes que estan saturadas o contienen anillos aromaticos estables o grupos ester. Son tambien adecuadas sustancias quimicas saborizantes que pueden sufrir algun tipo de oxidacion o de degradacion sin dar lugar a un cambio significativo en el caracter o perfil de sabor. Los ingredientes saborizantes se pueden suministrar a la composicion como sustancias simples o purificadas o por adicion aceites o extractos naturales que se han sometido preferiblemente un tratamiento de refinado para eliminar componentes que son relativamente inestables y pueden degradar y alterar el perfil de sabor deseado, resultando en un producto menos aceptable desde el punto de vista organoleptico. Los agentes saborizantes se utilizan generalmente en las composiciones a niveles de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 5 %, en peso de la composicion.

El sistema saborizante incluira de forma tipica un agente edulcorante. Edulcorantes adecuados incluyen aquellos conocidos en la tecnica, que incluyen edulcorantes tanto naturales como artificiales. Algunos edulcorantes solubles en agua adecuados incluyen monosacaridos, disacaridos y polisacaridos tales como xilosa, ribosa, glucosa (dextrosa), manosa, galactosa, fructosa (levulosa), sacarosa (azucar), maltosa, azucar invertido (una mezcla de fructosa y glucosa derivada de sacarosa), almidon parcialmente hidrolizado, solidos de jarabe de maiz, dihidrochalconas, monellina, esteviosidos y glicirrizina. Los edulcorantes artificiales solubles en agua adecuados incluyen sales de tipo sacarina solubles, es decir, sales de tipo sacarina sodica o calcica, sales ciclamato, la sal sodica, amonica o calcica de 3,4- dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dioxido, la sal potasica de 3,4-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2- dioxido (acesulfamo-K), la forma libre de acidos de sacarina y similares. Otros edulcorantes adecuados incluyen edulcorantes basados en dipeptidos, como edulcorantes derivados del acido aspartico L, como ester metilico (aspartamo) L-aspartil-L-fenilalanina y materiales que se describen en la patente US- 3.492.131, hidrato de L-alfa- aspartil-N-(2,2,4,4-tetrametil-3-tietanil)-D-alaninamida, esteres metilicos de L-aspartil-L-fenilglicerina y L-aspartil-L- 2,5,dihidrofenil-glicina, L-aspartil-2,5-dihidro-L-fenilalanina, L-aspartil-L-(1-ciclohexilen)-alanina, y similares. Se pueden utilizar edulcorantes solubles en agua derivados de edulcorantes solubles en agua naturales, tales como un derivado clorado de azucar ordinario (sacarosa) conocido, por ejemplo, bajo la descripcion de producto de sacaralosa asi como edulcorantes basados en proteinas tales como Thaumatococcusdanielli (taumatina I y II). Una composicion contiene preferiblemente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % de edulcorante, en peso.

Los agentes refrescantes o refrescantes adecuados incluyen una amplia variedad de materiales tales como mentol y derivados de los mismos. Entre los refrescantes sinteticos, muchos se derivan de o estan relacionados estructuralmente con el mentol, es decir, contienen la entidad ciclohexano, y se derivan con grupos funcionales que incluyen carboxamida, quetal, ester, eter y alcohol. Los ejemplos incluyen los compuestos de p-mentanocarboxamida, tales como N-etil-p- mentano-3-carboxamida, conocido comercialmente como “WS-3” y otros de la serie, tales como WS-5, WS-11, WS-14 y WS-30. Un ejemplo de un refrigerante sintetico de carboxamida que no se relaciona estructuralmente con el mentol es N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, conocida como WS-23. Ejemplos adicionales de refrescantes incluyen el 3-(-1-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

mentoxipropano-1,2-diol conocido como TK-10, isopulegol (con el nombre comercial Coolact P) y p-mentano-3,8-diol (con el nombre comercial Coolact 38D), todos ellos distribuidos por Takasago; acetal de mentona glicerol conocido como MGA; esteres de mentilo, tales como acetato de mentilo, acetoacetato de mentilo, lactato de mentilo conocido como Frescolat® suministrado por Haarmann and Reimer, y succinato de monomentilo bajo el nombre comercial Physcool de V. Mane. Los terminos “mentol” y “mentilo” en la presente memoria incluyen isomeros dextrogiros y levogiros de estos componentes y mezclas racemicas de los mismos. TK-10 se describe en US-4.459.425, Amano y col. El WS-3 y otros agentes refrescantes de carboxamida se describen, por ejemplo, en las patentes US-4.136.163; US-4.150.052; US-4.153.679; US- 4.157.384; US-4.178.459 y US-4.230.688. En la solicitud WO 2005/049553A1 se describen p-mentanocarboxamidas N- sustituidas incluidas N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-sulfamoilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4- cianofenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-acetilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-hidroximetilfenil)-p-

mentanocarboxamida y N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-p-mentanocarboxamida.

El sistema saborizante puede incluir tambien otros agentes organolepticos, tales como agentes de salivacion, agentes de hidratacion y humectacion, agentes de calentamiento, y agentes de adormecimiento. Estos agentes estan presentes en las composiciones a un nivel de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 %, o de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 %, en peso de la composicion. Los agentes de salivacion adecuados incluyen Jambu® fabricado por Takasago y Optaflow® de Symrise. Los agentes de hidratacion incluyen polioles tales como eritritol. Los agentes desensibilizantes incluyen benzocaina, lidocaina, aceite de clavo de olor y etanol. Los ejemplos de agentes termicos incluyen etanol, el pimenton y esteres nicotinato como, por ejemplo, el nicotinato de bencilo.

Materiales de vehiculo diversos

El agua empleada en la preparacion de composiciones orales comercialmente adecuadas seria de forma deseable de bajo contenido en iones y exenta de impurezas organicas. El agua puede comprender hasta aproximadamente 99 % en peso de las composiciones acuosas de la presente invencion. Estas cantidades de agua incluyen el agua que se anade sola mas la que se introduce con otros materiales, por ejemplo, con el sorbitol.

La presente invencion puede tambien contener una sal de tipo bicarbonato de metal alcalino que puede desempenar diversas funciones, incluida una funcion efervescente, abrasiva, desodorante, tamponadora y ajustadora del pH. La presente composicion puede contener de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 15 % o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % de un bicarbonato de metal alcalino tal como el bicarbonato sodico.

El pH de las presentes composiciones puede ajustarse utilizando agentes tamponadores. Agentes tamponadores, en la presente memoria, se refiere a agentes que pueden usarse para ajustar el pH de composiciones acuosas como, por ejemplo, enjuagues bucales y soluciones dentales, de forma tipica en un intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8, preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6. Los agentes tamponadores contienen bicarbonato sodico, fosfato monosodico, fosfato trisodico, hidroxido sodico, carbonato sodico, pirofosfato acido de sodio, acido citrico, y citrato sodico. Los agentes tamponadores se incluyen de forma tipica a un nivel de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 %, en peso de las composiciones de la presente invencion.

Tambien se puede anadir dioxido de titanio a la presente composicion para anadir opacidad a las composiciones. El dioxido de titanio de forma general comprende de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 5 % en peso de las composiciones de dentifrico.

Otros agentes opcionales que se pueden utilizar en las composiciones de la presente invencion incluyen copoliol dimeticonas seleccionadas de alquil y alcoxi copoliol dimeticonas, tales como alquil C12 a C20 copoliol dimeticonas y mezclas de las mismas. Un ejemplo es cetil copoliol dimeticona comercializada con el nombre comercial de Abil EM90. Los copolioles de dimeticona ayudan a proporcionar ventajas positivas de sensacion dental y pueden estar presentes a un nivel de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 25 %.

Metodo de uso

La presente invencion tambien se refiere al uso de las composiciones para el control de manchas y para el control de la actividad bacteriana en la cavidad oral que causa afecciones no deseables, incluidas placa, caries, calculos, gingivitis, y enfermedad periodontal. Las ventajas de estas composiciones pueden aumentar a lo largo del tiempo cuando la composicion se utiliza repetidamente.

El metodo de uso o tratamiento de la presente memoria comprende poner en contacto las superficies del esmalte dental y la mucosa bucal del sujeto con las composiciones para el cuidado bucal segun la presente invencion. El metodo puede comprender cepillar con un dentifrico o enjuagar con una suspension acuosa de dentifrico o enjuague bucal. Otros metodos incluyen poner en contacto el gel, el producto topico para dentaduras postizas, pulverizador bucal u otra forma con los dientes y la mucosa bucal del sujeto. El sujeto puede ser cualquier persona o animal que necesite cuidado bucal. La palabra animal incluye mascotas domesticas u otros animales domesticos o animales mantenidos en cautividad.

5

10

15

20

25

30

Por ejemplo, un metodo de tratamiento puede incluir que una persona cepille los dientes de un perro con una de las composiciones dentifricas. Otro ejemplo seria enjuagar la boca de un gato con una composicion oral durante una cantidad de tiempo suficiente para observar una ventaja. Los productos para el cuidado de mascotas tales como objetos masticables y juguetes tambien se pueden formular para que contengan las presentes composiciones orales. La composicion se puede incorporar a un material relativamente flexible pero fuerte y duradero como, por ejemplo, cuero crudo, cuerdas hechas de fibras naturales o sinteticas y articulos polimericos realizados en nylon, poliester o poliuretano termoplastico. Cuando el animal mastica, lame o roe el producto, los elementos activos incorporados se liberan en la cavidad oral del animal al medio salivar, de forma comparable a un cepillado o aclarado eficaces.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes describen y demuestran mas detalladamente realizaciones dentro del ambito de la presente invencion. Estos ejemplos son unicamente a titulo ilustrativo y no deben interpretarse como limitaciones a la presente invencion.

Ejemplo 1. Composiciones de enjuague bucal

A continuacion se muestran composiciones de enjuague bucal en emulsion A - F segun la presente invencion con cantidades de componentes en % en peso.

Componentes

A B C D E F

Agua

C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S.

Glicerina

5 5 5 5 7,5 10

Propilenglicol

- 2 - 3 - -

Etanol

- - 5 - 3 10

Metilparaben

- 0,02 0,02 - - -

Propilparabeno

- 0,005 0,005 - - -

CPC

0,03 0,07 0,1 0,05 0,07 0,1

Sacaralosa

0,03 0,04 0,06 0,05 0,05 0,07

Anisaldehido

0,1 - 0,1

CM Dextrano

0,05 0,05 0,1

Aceites saborizantes/agentes organolepticos

0,05 0,2 0,1 0,3 0,3 0,4

Performathox 490

0,075 - 0,05 0,1 0,05 0,05

Ejemplo 2. Reduccion de biopeliculas in vitro

Los efectos de las presentes emulsiones de enjuague bucal con alta carga de aceite saborizante se compararon con los enjuagues transparentes tradicionales con el uso de un modelo de Particle Based Biofilm (Biopelicula basado en particulas - PBB) in vitro descrito a continuacion. Las muestras estudiadas se muestran a continuacion en la TABLA 1 y los resultados de los ensayos en las Tablas 2 y 3.

Tabla 1

Muestras

Descripcion de la muestra

Solucion salina

Solucion salina a 0,9 % esteril (control nulo)

Base de emulsion

Emulsion base que comprende 2,8 % de etanol, 7,5 % de glicerina, 0,075 % de sucralosa, 89,625 % de agua USP

ProHealth

Enjuague bucal Crest Pro Health transparente que comprende 0,12 % de aceite saborizante y 0,07 % ppm de CPC; N.° de lote 00615395UA, fecha de caducidad 01/2012

Emulsion Lo

Un enjuague en emulsion con un tamano de particulas bajo [115 d.nm] que comprende 99,6 % de emulsion base, 0,3 % de aceite, 0,1 % de CPC

Emulsion Md

Un enjuague en emulsion con un tamano de particulas intermedio [828 d.nm] que comprende 99,6 % de emulsion base, 0,3 % de aceite, 0,1 % de CPC

Emulsion Hi

Un enjuague en emulsion con un tamano de particulas alto [5850 d.nm] que comprende 99,6 % de emulsion base, 0,3 % de aceite, 0,1 % de CPC

Se recogio saliva humana diariamente de cinco a siete donantes para cultivo de las PBB. Se pedia que los donantes de saliva cumplieran criterios de seleccion minimos, que incluian, aunque no de forma limitativa:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

• Entre las edades de 18 y 50 anos

• Sin profilaxis dentro de las 4 semanas anteriores ni en tratamiento para ninguna enfermedad bucal ni dental

• Sin uso de ningun tipo de enjuague bucal, hilo dental o palillo de dientes en las ultimas 48 h o durante el periodo de recogida de muestras

• Sin uso de pasta dental antibacteriana de ningun tipo en las ultimas 48 h o durante el periodo de recogida de muestras

• Sin fiebre (>38 0C/ 100 0F) y/o una enfermedad comunicable o infeccion oral en las ultimas 48 h o durante el periodo de recogida de muestras

• Sin uso de antihistaminicos, descongestivos u otras medicinas para resfriado/gripe/alergia en las ultimas 48 h o durante el periodo de recogida de muestras

• Sin uso de antibioticos orales en los ultimos 7 dias o durante la recogida de muestras

• Sin uso de productos de tabaco de cualquier tipo

• Las mujeres no pueden quedarse embarazadas ni amamantar ni tomar medicamentos de tipo esteroides orales dentro en los ultimos 7 dias o durante la recogida de muestras

Al menos 48 h antes de comenzar y durante la recogida de saliva, se pide a los donantes que realicen la siguiente higiene bucal, que incluye, aunque no de forma limitativa:

• Cepillar los dientes con el dentifrico Cavity Protection suministrado que contiene fluoruro de sodio y un cepillo dental manual estandar suministrado no mas de dos veces al dia durante un periodo de “descanso terapeutico” que se inicia al menos 48 horas antes del primer dia de recogida y continua durante la totalidad del periodo de recogida de saliva

• Sin uso de pasta dental antibacteriana, enjuagues bucales, hilo dental o palillos dentales durante los periodos de lavado y recogida de saliva

Se recolecto saliva tres dias consecutivos. Cada manana, la recogida de saliva se realizo despues del despertar de los donantes y antes de comer, beber, o realizar la higiene bucodental. Para estimular el flujo de saliva, los donantes masticaron una pieza esteril de parafina con cera de abejas o tubo de polipropileno suministrada. Los donantes bien calentaron el mascador de parafina durante 10 a 20 s en un microondas o colocandolo entre la mejilla y la encia durante al menos 1 min antes del mascado para reducir la descamacion del mascador. Los donantes periodicamente escupen la saliva directamente en un recipiente esteril para recogida de boca de 100 ml hasta que se recogieron al menos 25 ml de saliva. El recipiente de recogida se sello con su tapa y el recipiente se coloco en hielo para transportarlo al laboratorio de microbiologia adecuado. La parafina o tubo utilizado se desecho despues de cada uso diario.

La saliva fue preparada para su uso como sigue. La saliva de los donantes se conservo en hielo o se refrigero hasta que todas las muestras se obtuvieron en el laboratorio de microbiologia. Cantidades iguales, por lo general 20 ml, de saliva de cada uno de al menos cinco donantes se combinaron en un matraz Erlenmeyer esteril (>500 ml de volumen) con 10 o mas cuentas de vidrio esteriles de 5 a 6 mm de diametro. Cualquier material solido sedimentado en los recipientes de saliva se evito durante la transferencia de saliva. La saliva combinada se sometio a vortizacion a alta velocidad, al menos 200 rpm, suficiente para circular las perlas de vidrio a traves de la saliva combinada durante al menos 60 s para homogeneizar la saliva y disgregar los posibles globulos viscosos. El producto de este procedimiento fue sheared pooled saliva (saliva combinada cizallada - SPS). La SPS se diluyo con una cantidad identica de solucion salina esteril a 0,9 % para formar sheared pooled saliva diluted (saliva combinada cizallada diluida - SPSD). Para el primer dia del cultivo de las PBB, la SPSD se modifico para contener sacarosa a 1 %.

Para cultivar las PBB, se agregaron 20 ml de SPSD con sacarosa a 1 % en ocho tubos de centrifuga de 50 ml que contenian de 725 a 775 mg de steril ehydroxyapatite powder (polvo de hidroxiapatita esteril - HAP). El HAP tenia un diametro medio de 53 a 124 pm y se obtuvo de Clarkson Chromatography Products Inc., South Williamsport, PA USA 17702. El HAP se esterilizo primero diseminando de 10 a 40 g del polvo en una placa petri de vidrio de 100 mm abierta. La placa petri con HAP se transfirio a una vitrina de bioseguridad y se esterilizo bajo una fuente de luz ultravioleta (UV). Se uso un asa de siembra esteril para redistribuir el HAP cada 1 a 3 h durante la jornada laboral con una exposicion UV minima continua de 48 h antes del uso.

Los tubos de centrifuga de 50 ml se sellaron con sus tapas y se transfirieron a un incubador aerobio de 31 a 35 0C. Los tubos de centrifuga de 50 ml se colocaron sobre un lado en una plataforma basculante modelo 200 (VWR Scientific Products, Radnor, PA) y se mantuvieron en su lugar con cordones elasticos. La plataforma basculante se ajusto a una velocidad suficiente para mantener la mayoria de las particulas en movimiento constante -desplazandose desde el fondo de los tubos de centrifuga de 50 ml hasta el extremo tapado con cada balanceo de la plataforma.

Despues de 22 a 24 h, los tubos de centrifuga de 50 ml se extrajeron de la incubadora y el medio de cultivo SPSD se sustituyo como sigue: Los tubos de centrifuga de 50 ml se dejaron en posicion vertical a temperatura ambiente de laboratorio durante al menos 1 min para sedimentar el volumen de PBB en el fondo de los tubos de centrifuga de 50 ml. Todo el sobrenadante de SPSD, excepto por aproximadamente 1 ml de cada tubo de centrifuga de 50 ml se aspiro con una pipeta esteril y se desecho. A cada tubo de centrifuga de 50 ml se anadieron 20 ml de SPSD fresca recogida dicha manana sin ninguna enmienda de sacarosa. Los tubos de centrifuga de 50 ml se sellaron con sus tapas y se colocaron como antes en el incubador sobre la plataforma oscilante para la incubacion. Despues de 22 a 24 h mas de incubacion, el medio de cultivo se renovo de la misma manera que despues del primer periodo de incubacion y los tubos de centrifuga de 50 ml con PBB se devolvieron al incubador para una incubacion adicional de 22 a 24 horas en la plataforma oscilante.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Despues de 68 a 70 h de incubacion total, los tubos de centrifuga de 50 ml se retiraron del incubador. Los tubos de centrifuga de 50 ml se dejaron en posicion vertical a temperatura ambiente de laboratorio durante al menos 1 min para sedimentar el volumen de PBB en el fondo de los tubos de centrifuga de 50 ml. Todo el sobrenadante de SPSD, excepto por aproximadamente 1 ml de cada tubo de centrifuga de 50 ml se aspiro con una pipeta esteril y se desecho. A cada tubo de centrifuga de 50 ml se anadieron 20 ml de solucion salina esteril y se sustituyeron las tapas de la camara. Cada camara se invirtio cinco veces aproximadamente una vez por segundo para efectuar el primer lavado de PBB. Los tubos de centrifuga de 50 ml se dejaron en posicion vertical a temperatura ambiente de laboratorio durante al menos 1 min para sedimentar el volumen de PBB en el fondo de los tubos de centrifuga de 50 ml. Todo el sobrenadante del lavado salino, excepto por aproximadamente 1 ml de cada tubo de centrifuga de 50 ml se aspiro con una pipeta esteril y se desecho. Se realizo un segundo lavado con solucion salina repitiendo la adicion de solucion salina, inversiones de la camara y aspiracion del sobrenadante. Despues de dos lavados de solucion salina, a cada tubo de centrifuga de 50 ml se agregaron 10 ml de solucion salina esteril para resuspender las PBB lavadas.

Despues del lavado y resuspension de las PBB todas las PBB mas el medio de resuspension se transfirieron a un receptaculo Eppendorf de 100 ml para usar en un sistema de pipeteado automatizado epMotion 5075 (Eppendorf, Hamburgo, Alemania). Se ejecutaron programas patentados para el epMotion 5075 para realizar el metodo PBB para evaluar la reduccion de biopelicula tras un unico tratamiento de 1 min.

El metodo PBB comenzo con la transferencia de cuatro muestras aleatorias de 50 pl de las PBB lavadas a todos los pocillos de una placa de dosis esteril de 96 pocillos (2,2 ml de capacidad) profundos. Se transfirieron 400 pl adicionales del sobrenadante del deposito de medio a cada pocillo de la placa de dosis. Para exponer todas las PBB a la solucion de dosificacion, se anadio 1 ml de solucion salina de control u otro tratamiento de la muestra a cada uno de los seis pocillos de la placa con mezclado. Despues de 10 a 15 seg, se retiro 1 ml de sobrenadante de los pocillos dosificados y se desecho. Un ml de Dey Engley Neutralizing Broth (Caldo de neutralizacion Dey Engley - DEB) se anadio con mezclado a todos los pocillos dosificados 55 a 65 s despues de anadir primero la una o varias soluciones de dosificacion a la placa de dosis. Se anadio DEB para mitigar cualquier otra actividad bactericida o bacteriostatica derivada de sustancias anionicas, cationicas y no ionicas remanentes en los pocillos de la placa de dosis procedentes de la una o varias soluciones de dosificacion y para proporcionar nutrientes a las bacterias supervivientes para permitir su recuperacion de la dosificacion. Despues de un periodo de recuperacion de 30 a 45 minutos, se retiro 1 ml del sobrenadante de los pocillos de la placa de dosis y se agrego 1 ml de solucion salina esteril con mezclado para lavar las PBB dosificadas y neutralizadas. Despues de 10 a 15 seg, se retiro 1 ml de sobrenadante de los pocillos de la placa de dosis y se desecho. Otro 1 ml de solucion salina esteril se anadio con mezclado para lavar las PBB dosificadas y neutralizadas por segunda vez. Despues de 10 a 15 seg, se retiro 1 ml de sobrenadante de los pocillos de la placa de dosis y se desecho. Las PBB Dosed, neutralized and washed (Dosificadas, neutralizadas y lavadas - DNR) se transfirieron como dos muestras aleatorias de 50 pl desde cada pocillo de la placa de dosis a un pocillo respectivo en una placa de ensayo de 96 pocillos opaca esteril.

Se uso BacTiter-Glo® (BTG) (Promega Corporation, Madison, WI) para determinar el ATP bacteriano (trifosfato de adenosina) en los pocillos de la placa de ensayo que contenian DNR PBB (biopelicula intacta). El ATP es una medida del estado funcional de la biopelicula; especificamente, energia metabolica bacteriana. El ATP de biopelicula intacta inferior significa que las bacterias de la biopelicula fueron destruidas y/o su metabolismo reducido y/o la biopelicula se disperso (sin destruir, necesariamente, las bacterias). A todos los pocillos de la placa de ensayo se anadieron 95 pl de BTG. La ATP de la placa de ensayo se incubo a temperatura ambiente, 20 a 22 °C, durante 10 min en la plataforma de un agitador orbital a 750 rpm en la oscuridad. Despues de la incubacion, el ensayo se transfirio a un lector de placas y se leyo la luminiscencia de cada pocillo como relative luminescence units (unidades relativas de luminiscencia - RLU).

Los resultados de ATP (RLU) para la biopelicula intacta se transformaron en log 10 antes de la representacion grafica y el analisis estadistico. Los datos promedio de la muestra transformados de forma logaritmica con confidence limits (limites de confianza - CL) de 95 % se representan a continuacion en la TABLA 3. El logaritmo del promedio de la muestra y los standard errors (errores estandar - SE) se muestran a continuacion en la TABLA 2, asi como el porcentaje de reduccion de la biopelicula respecto al control de solucion salina para cada muestra. Los datos con transformacion logaritmica tambien se analizaron estadisticamente usando el programa JMP version 9.01 (SAS Corporation) mediante ANOVA y se realizaron las comparaciones de todas las medias con el HSD de Tukey.

Como se muestra en la TABLA 2 y la TABLA 3, un enjuague transparente de alto rendimiento comercial, Crest Pro Health, redujo el ATP de la biopelicula significativamente (p<0,05) mas que el control de solucion salina. En terminos relativos, las PBB tratadas con Crest Pro Health tuvieron aproximadamente 34 % menos de actividad de ATP en comparacion con las PBB tratadas con solucion salina. Esto es aproximadamente equivalente a las reducciones relativas de las biopeliculas orales in vivo despues del enjuague con Crest Pro Health en comparacion con el agua. Es importante destacar que todas las formas de la presente emulsion redujeron el ATP de la biopelicula significativamente (p<0,05) mas que Crest Pro Health. En terminos relativos, los enjuagues en emulsion prototipo doblaron la reduccion realizada por Crest Pro Health en la actividad de ATP de la biopelicula en comparacion con la solucion salina. Ademas, la muestra Emulsion Lo con los tamanos de particula mas pequenos de goticulas de aceite redujo significativamente el ATP de la biopelicula (p<0,05) mas que las emulsiones con tamanos de particula de goticula de aceite mayores.

Tabla 2

Muestra

N.° de muestras Media de biopelicula intacta, Log10 RLU + SE Porcentaje de reduccion medio de biopelicula frente a la solucion salina

Solucion salina

12 5,697+ 0,014 (A) -

Base de emulsion

6 5,725+ 0,012 (A) NA

ProHealth

6 5,515+ 0,019 (B) 34 %

Emulsion Lo

6 5,123+ 0,016 (D) 73 %

Emulsion Md

6 5,211+ 0,030 (C) 67 %

Emulsion Hi

6 5,239+ 0,011 (C) 65 %

Las medias de ATP Log10 con distintas letras son significativamente diferentes a un nivel de p<0,05 basado en la comparacion de todas las medias con HSD de Tukey.

5

Las dimensiones y valores descritos en la presente memoria no deben entenderse como estrictamente limitados a los valores numericos exactos indicados. Sino que, salvo que se indique lo contrario, debe considerarse que cada dimension significa tanto el valor indicado como un intervalo funcionalmente equivalente en torno a ese valor. Por ejemplo, una dimension descrita como “40 mm” se refiere a “aproximadamente 40 mm”.

10

Todos los documentos citados en la Descripcion detallada de la invencion se incorporan, en su parte relevante, como referencia en la presente memoria; la cita de cualquier documento no debe interpretarse como una admision de que se trata de una tecnica anterior con respecto a la presente invencion. En el caso de que algun significado o definicion de un termino del presente documento escrito entre en conflicto con algun significado o definicion del termino de un documento 15 incluido a titulo de referencia, prevalecera el significado o definicion concedido al termino del presente documento escrito.

Aunque se han ilustrado y descrito realizaciones determinadas de la presente invencion, resulta obvio para el experto en la tecnica que es posible realizar diferentes cambios y modificaciones sin abandonar por ello el ambito de la invencion. El alcance de las reivindicaciones no debe limitarse por las realizaciones definidas en los 20 ejemplos, sino que deben recibir la interpretacion mas amplia consistente con la descripcion en su conjunto.

Claims (9)

1. 1.

   10

   15
2. 2.
3. 3.

   20
4. 4.

   25 5.
5. 6.

   30

   35 7.
6. 8.

   40
7. 9.

   45
8. 10.

   50
9. 11.

   REIVINDICACIONES

   Una composiciones de enjuague bucal para el cuidado bucal que comprenden:

   (a) de 0,025 % a 0,1 % en peso de cloruro de cetilpiridinio como agente antimicrobiano,

   (b) al menos 0,05 % en peso de un aceite saborizante practicamente insoluble en agua,

   (c) un vehiculo oralmente aceptable que comprende agua a un nivel de al menos 50 % en peso de la composicion, y

   (d) menos de 0,1 % de tensioactivo adicional total en peso de la composicion,

   en donde la composicion es una nanoemulsion aceite/agua estable que tiene una fase dispersa que comprende goticulas de aceite que tienen un tamano medio de particulas promedio de 30 a 350 nm, en donde la nanoemulsion no se forma espontaneamente, sino que requiere entrada de energia para la formacion, y no son termodinamicamente estables una vez formadas.

   Una composicion de enjuague bucal para el cuidado bucal segun la reivindicacion 1, que comprende de 0,05 % a 5 % en peso del aceite saborizante volatil practicamente insoluble en agua.

   Una composicion de enjuague bucal para el cuidado bucal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a

   2, que comprende de 50 % a 95 % de agua.

   Una composicion de enjuague bucal para el cuidado bucal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a

   3, que comprende de 0 a 10 % en peso de etanol.

   Una composicion de enjuague bucal para el cuidado bucal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a

   4, en donde las goticulas de aceite tienen un tamano medio de particula promedio de 30 a 200 nm.

   Una composicion de enjuague bucal para el cuidado bucal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que ademas comprende uno o mas materiales vehiculo seleccionados de una fuente de ion fluoruro, agente antimicrobiano adicional, un agente antiinflamatorio, un agente anticalculo, un agente desensibilizante, una fuente de peroxido, un agente sustancial para los dientes, un tensioactivo, un agente emulsionante, un agente antimanchas, humectantes, aceites esenciales, un refrescante, un agente edulcorante u otros agentes organolepticos.

   Una composicion de enjuague bucal para el cuidado bucal segun la reivindicacion 6, en donde el agente antimicrobiano adicional comprende uno o una mezcla de fuentes de ion de metal para proporcionar iones estannosos, de cinc o cobre.

   Una composicion de enjuague bucal para el cuidado bucal segun la reivindicacion 7, en donde las fuentes de iones de metal comprenden una o una mezcla de fluoruro estannoso, cloruro estannoso, cloruro estannoso dihidrato, citrato de zinc, lactato de zinc, sulfato de zinc, cloruro de zinc, acetato de zinc, oxido de zinc, sulfato de cobre, y gluconato de cobre.

   Una composicion de enjuague bucal para el cuidado bucal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que tiene una biodisponibilidad del agente de amonio cuaternario de al menos 50 % segun se mide con un Disk Retention Assay (Ensayo de retencion de disco - DRA) in vitro.

   Una composicion de enjuague bucal para el cuidado bucal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene una reduccion de la actividad del trifosfato de adenosina (ATP) en la biopelicula de al menos 30 % segun se mide en un ensayo de Particle Based Biofilm (Biopelicula basado en particulas - PBB) in vitro.

   Composicion para usar en un metodo para controlar la placa dental y los calculos en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a la cavidad oral del sujeto un enjuague bucal para el cuidado bucal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.