CN102309424B

CN102309424B - 制备无醇生物活性精油漱口液的方法

Info

Publication number: CN102309424B
Application number: CN201110192608.5A
Authority: CN
Inventors: C·J·莫达斯; D·R·凯罗斯; P·B·蔡
Original assignee: 麦克内尔-Ppc股份有限公司
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 2010-06-30
Filing date: 2011-06-29
Publication date: 2015-07-29
Anticipated expiration: 2031-06-29
Also published as: EP2401999B1; BRPI1102829A2; AR082052A1; US9693944B2; BRPI1102829B1; ES2637836T3; JP5944117B2; US20170216173A1; MX342354B; CA2744676A1; BRPI1102829B8; EP2401999A3; AU2011202511B2; JP2012012393A; US10434050B2; MX2011007096A; RU2011126881A; US20210085578A9; CN102309424A; US20120003162A1

Abstract

本发明总体上涉及用于预防和消除口臭以及用于减少造成牙菌斑和龋齿形成的口腔微生物的诸如漱口液之类的液体。具体地讲，本发明涉及制备可有效预防上述问题的无醇或低醇的漱口液的方法。

Description

制备无醇生物活性精油漱口液的方法

技术领域

背景技术

多年来人们已使用漱口液或口腔清洗剂来预防口臭和消除造成口臭以及龋齿、牙菌斑和诸如齿龈炎和牙周炎之类的齿龈疾病的细菌和其他口腔微生物。为此，此前已设计了抗菌口腔清洗剂来清洁口腔，保持口气清新和杀死这些病原微生物。

主要的抗菌漱口液通常含有含量相当高的醇(即乙醇)，以总口腔清洗剂体积计，含量范围在大约20体积％至最高约30体积％(下文称为“％v/v”)。醇既被用做溶媒又被用作溶剂，活性成分以及诸如收敛剂、氟化物、颜色添加剂、风味油等之类的添加剂可溶解于其中并随后分散成溶液。在保存和使用过程中醇还为漱口液提供防腐作用，并增强风味油感官信号。

然而，使用高含量的醇有时候对某些口腔清洗剂使用者来说是不可接受的。老年人还抱怨与用这类漱口液漱口相关的问题，并且已发现慢性暴露可导致因高浓度醇引起的齿龈“灼烧”感觉。还有报道说，含醇漱口液可导致令人不快的“口干”感觉。

另一方面，减少这些漱口液组合物中的醇含量可具有显著的缺点。这些缺点包括漱口液活性物质和/或其他漱口液成分溶解度降低。

例如，已经发现的是，降低市售漱口液组合物中的醇浓度(即用水替换醇)可导致形成浑浊或混沌的组合物。从美学观点来看，浑浊或混沌的组合物具有明显的缺点，因为澄清的漱口剂溶液显然比浑浊混沌的或者说是异质的漱口液更受消费者喜欢。

另外，已经发现的是，较低的醇浓度会导致组合物杀死造成口臭、牙斑和齿龈疾病的口腔微生物的能力明显降低。抗微生物活性的损失不仅仅是由于作为溶媒的醇减少，而且还由于所增溶的活性物质的生物利用率降低。

例如，百里酚是一种熟知的抗菌化合物，也称为精油，因为其抗微生物活性而被用于各种口腔清洗剂或漱口液制剂中。具体地讲，百里酚可以足以提供所需的有益治疗效果的量用于诸如漱口液之类的口腔卫生用组合物中。含百里酚的口腔清洗剂是众所周知的，并且上百年来已为人们所用。它们已被证明可有效杀死口腔中造成牙斑、齿龈炎和口臭的微生物。百里酚与诸如水杨酸甲酯、薄荷醇和桉油脑之类的其他精油一起构成了某些抗菌漱口液中的活性组分。这些精油尽管以小量存在，但实现了良好的功效。不受任何具体的理论限制，现在据信抗菌漱口液的功效和口味可能是由于这些精油分散或溶解的改善和这四种活性成分的这种分散或溶解后生物利用率的改善。

那么显然，存在着对开发低醇和/或无醇的漱口液，以及制备这些漱口液或其他液体的方法的明显需求，这种液体应在美学上令消费者愉悦并且具有改善的精油分散度或溶解度而仍保持用于预防口臭、杀死口腔细菌以及减少或消除牙斑的精油的生物利用率。

因此，本发明的一个方面是关于含有油或油性组分的液体组合物，该组合物具有低的浊度或浑浊度。

本发明的另一个方面是提供漱口液组合物，这种组合物在美学上令消费者愉悦并且具有改善的精油分散度或溶解度而仍保持精油用于预防口臭、杀死口腔细菌以及减少或消除牙斑的生物利用率。

发明内容

在某些实施例中，本发明涉及制备液体组合物或漱口液的方法，包括如下步骤：

a.)制备第一预混组合物，其包含：

i.第一油或油性组分；

ii.任选地，第一多元醇溶剂，和

iii.任选地，风味剂；

b.)制备第二预混组合物，其包含：

i.第二油或油性组分，其疏水度低于所述第一油或油性组分的疏水度，和

ii.第二多元醇溶剂；

c.)制备第三预混组合物，其包含：

i.至少一种表面活性剂，和

ii.包含水的水相；

d.)将所述第一预混物添加至所述第三预混物；

e.)混合步骤d.)的组合物直至均匀和均质；

f.)将所述第二预混物添加至步骤e.)的组合物并混合直至均匀和均质。

g.)任选地，添加糖醇溶剂；以及

h.)任选地，混合步骤g.)的组合物直至均匀和均质。

在某些实施例中，液体组合物或漱口液是低醇或无醇组合物。

在另外的实施例中，公开了制备低醇或无醇的抗微生物漱口液组合物的方法，所述组合物显示具有高水平的抗微生物活性，该抗微生物活性水平通过M因子来衡量，其大于0.5(或约0.5)，任选大于1.0(或约1.0)，任选大于2.0(或约2.0)，任选大于3.0(或约3.0)，其中“M因子”等于用作阴性对照的水的log RLU值减去所测试的漱口液组合物的logRLU值。此外，本发明的漱口液组合物是澄清的(对于肉眼而言)并且在美学上吸引人的产品。

具体实施方式

本发明的液体或漱口液组合物可包含由本文所描述的本发明的基本要素和限制以及本文所描述的任何额外的或任选的成分、组分或限制，或者由或基本上由本文所描述的本发明的基本要素和限制以及本文所描述的任何额外的或任选的成分、组分或限制组成。本文所用的术语“包含(及其语法上的变型)”是以“具有”或“包括”的涵括意义而非以“仅包含”的排他意义使用。

本文所用的术语“一种”和“所述”应该理解为涵盖复数形式以及单数形式。

除非另外指明，否则将所有引用的文献的相关部分以引用的方式并入本文；对任何文献的引用不应该理解为是承认就本发明而言其为现有技术。此外，仅将所有以引用方式全文并入本文的文献以它们与本说明书一致的程度并入本文。

本文描述的低醇或无醇口腔清洗剂和漱口液组合物提供了抗微生物有效量的一种或多种抗微生物精油，所述精油针对造成口腔恶臭和牙斑和牙结石形成以及可能随之而来的所导致的牙齿和牙龈疾病的口腔微生物。

术语“抗微生物有效量的”意指可因为对口腔微生物具有毒性而达到特定医学目的的本发明化合物的浓度或量或水平。

短语“经口可接受的”意指载体适合施用于口腔表面或被活生物体(包括但不限于哺乳动物和人类)摄取而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、变应性反应等。

除非另外说明，否则所有百分比、份数及比率均是以本发明组合物的总重量计。除非另外指明，否则所有与所列成分相关的这类重量均是基于所描述的具体成分的水平，因此不包括可能包含在市售原料中的载体或副产物。

短语“低醇”或“低水平的醇”指液体组合物基本上不含醇，基本上不含醇意指以总组合物的体积计，本发明的液体组合物或漱口液含有的C₂-C₄一元醇的量最多为10％v/v(或约10％v/v)，任选最多为5％v/v(或约5％v/v)，任选最多为1.0％v/v(或约1.0％v/v)，任选最多为0.1％v/v(或约0.1％v/v)。任选地，本发明的组合物不含C₂-C₄一元醇。

本文所用的术语“无菌水”意指用于灌洗/注射的无菌水U.S.P。USP意指用于灌洗/注射的无菌水是当前(到本专利申请的提交日期止)的美国药典正文(official monograph)的主题。

除非另外指明，否则短语“油(类)或“油性组分”意指任何疏水的不能与水混溶的化合物，包括(但不限于)精油(如薄荷醇、百里酚、桉油脑和水杨酸甲酯)、其他风味油、不饱和的脂族长链醇和/或醛(如1-癸烯-3-醇、顺式-2-壬烯-1-醇、反式-2-癸烯醛及它们的混合物)、其他疏水性化合物(如有机酸、维生素E、维生素E醋酸酯、芹菜素和三氯生及它们的混合物)以及任何上面公开的疏水性的与水不混溶的化合物的混合物。

关于本发明的油或油性组分或这类油或油性组分的任何混合物的术语“疏水的”、“疏水性”或“疏水度”是由辛醇-水分配系数(K_ow)来表示的。K_ow是辛醇-水双相体系中在平衡时特定温度下，辛醇相中油或油性组分的重量浓度和水相中油或油性组分的重量浓度之比。K_ow的对数称为logP。用于计算K_ow的实验值通常是在20℃至25℃的温度下测得。

作为另外一种选择，log P值可方便地用“C LOG P”程序计算，该程序也可得自Daylight CIS。当实验log P值存在于Pomona92数据库中时，该程序还列出了该值。“log P计算值”(C log P)是通过Hansch和Leo的片段法(fragment approach)(参见A.Leo的Comprehensive MedicinalChemistry，第4卷，C.Hansch,P.G.Sammens,J.B.Taylor和C.A.Ramsden(编辑)，第295页，Pergamon Press,1990，将该文献以引用方式并入本文)测定。这种片段法是基于每种油或油性组分的化学结构，并且考虑了原子的数目和类型、原子连接和化学键合。C log P值(其被视为是对这种物化性质的可靠和广泛使用的估计)可用于替代用来测量log P值的实验K_ow方法。

油或油性组分的log P越高，则油或油性组分更疏水(或其疏水度越高)。

本文所用的术语“浊度”意指由通常肉眼不可见的单独粒子(悬浮的固体和液体)所引起的液体的浑浊和朦胧。液体可含有具有各种粒度的悬浮固体和液体物质。虽然在让液体样品静置时某些悬浮物质会大得或重得足以快速沉降至容器底部(或分为不同的层)，但如果定期搅拌样品或粒子为胶态时十分小的粒子将仅缓慢地沉降(或分层)或者根本不沉降(或分层)。这些小的固体或液体粒子导致液体看起来是浑浊的。

这种粒子的一种性质是它们会使聚焦在其之上的光束散射。这种光散射效果被视为是对水中浊度的很好度量。以这种方式测量的浊度使用称为浊度计的仪器，其具有处于光束一侧的检测器装置。越多粒子漂浮在水中，则越多光被散射向检测器，检测到的光的值就越高。所检测到的光值越低表明溶液越澄清或者越不浑浊。得自校准过的浊度计的浊度单位称为比浊法浊度单位(NTU)。澄清制剂定义为NTU小于12(或约12)的制剂。

第一预混组合物

本发明的液体或漱口液组合物包含第一预混组合物。

在某些实施例中，第一预混组合物包括第一油或油性组分和第一多元醇溶剂。

第一油或油性组分

本发明的第一预混组合物包含第一油或油性组分，第一油或油性组分是任何油或油性组分或这类油或油性组分的混合物。在某些实施例中，第一油或油性组分的log P不低于或高于2.1(或约2.1)，任选不低于或高于2.2(或约2.2)。在某些实施例中，例如某些漱口液实施例中，本发明的第一油或油性组分包含至少一种抗微生物精油。

抗微生物精油

在某些实施例中，本文所述的无醇漱口液组合物的增强的抗微生物效力归因于微量的一种或多种抗微生物或生物活性精油(即百里酚、桉油脑、薄荷醇和水杨酸甲酯)的存在。

百里酚[(CH₃)₂CHC₆H₃(CH₃)OH，也称为异丙基-间甲酚]仅微溶于水但可溶于醇，它的存在是已广泛为人接受的高醇市售漱口液中有必要存在醇的原因之一。水杨酸甲酯[C₆H₄OHCOOCH₃，也称为冬绿油]除了提供抗微生物功能外另外还提供调味功能。桉油脑(C₁₀H₁₈O，也称为桉油酚)是一种萜烯醚，提供清凉、辛辣味道。如果需要，可将相同量的桉油脑用于替代某些制剂中的百里酚。薄荷醇(CH₃C₆H₉(C₃H₇)OH)，也称为六氢百里香酚)也仅微溶于醇并且具有相当的挥发性。薄荷醇除了任何抗菌性质外，还提供清凉、麻刺感。

在某些实施例中，精油以可有效在口腔中提供抗微生物活性的量使用。在具体的实施例中，本发明所公开的组合物中存在的精油总量可为本组合物的0.001％(或约0.001％)至0.35％(或约0.35％)w/v，或任选为0.16％(或约0.16％)至0.28％(或约0.28％)w/v。

在一些实施例中，本发明的组合物含有百里酚以及额外还含有桉油脑、薄荷醇或水杨酸甲酯或它的混合物。任选地，所述组合物含有所有这四种精油。

在某些实施例中，百里酚以0.001％(或约0.001％)至0.25％(或约0.25％)w/v，或任选以0.04％(或约0.04％)至0.07％(或约0.07％)w/v的量使用。在某些实施例中，桉油脑可以0.001％(或约0.001％)至0.11％(或约0.11％)w/v，或任选以0.085％(或约0.085％)至0.10％(或约0.10％)w/v的量使用。在某些实施例中，薄荷醇以0.001％(或约0.001％)至0.25％(或约0.25％)w/v，或任选以0.035％(或约0.035％)至0.05％(或约0.05％)w/v的量使用。在某些实施例中，水杨酸甲酯以0.001％(或约0.001％)至0.08％(或约0.08)w/v，或任选以0.04％(或约0.04％)至0.07％(或约0.07％)w/v的量使用。

在一些实施例中，精油(活性成分)的载体通常是水-醇混合物，通常是水-乙醇。在过去，某些抗菌漱口液组合物需要高达约27％v/v的醇水平。这种高水平是帮助活性物质提供必要的抗微生物功能以及提供澄清的在美学上吸引人的液体介质所必需的。仅仅降低醇水平而不添加其他配方组分会导致浑浊的有效性较低的产品。

不受任何理论限制，据信在这些高醇水平的口腔用组合物中，醇使抗微生物精油增溶并这样一来起到了保持精油生物活性的作用。抗微生物精油更易于分散于整个溶液中并保持游离或未结合以攻击整个口腔中的病原微生物。降低醇水平据信可不利地影响该增强机制。然而根据本发明，令人惊奇地且出乎意料地发现，如果漱口液组合物含有本文所教导的溶剂体系和表面活性剂，则可降低醇水平或消除醇而不损失抗微生物效力或澄清度。

第一多元醇溶剂

在某些实施例中，将第一多元醇溶剂添加至第一预混组合物。第一多元醇溶剂包含多元醇或多羟基化合物，所述多元醇或多羟基化合物选自多羟基烷烃(如丙二醇、甘油、丁二醇、己二醇、1,3-丙二醇)；多羟基烷烃酯(双丙甘醇、乙氧基二甘醇)；聚亚烷基二醇(如聚乙二醇、聚丙二醇)以及它们的混合物。在某些实施例中，多元醇可以组合物的0％至20.0％(或约20.0％)w/v、任选1.0％(或约1.0％)至15.0％(或约15.0％)w/v或任选2.5％(或约2.5％)至8.0％(或约8.0％)w/v存在。

风味剂或香料

在某些实施例中，第一预混组合物还包含风味剂或香料以修饰或放大液体组合物或漱口液的味道，或者减少或掩盖诸如百里酚之类的成分的尖锐的“刺激”或“灼烧”。可掺入的合适的风味剂包括但不限于茴香油、对丙烯基茴香醚、苄醇、留兰香油、柑橘油、香草醛等等。在这些实施例中，添加至组合物的风味油的量可为总组合物的0.001％(或约0.001％)至1.0％(或约1.0％)w/v，或任选0.01％(或约0.010％)至0.30％(或约0.30％)w/v。

取决于所需的具体口味和口感，所采用的具体风味剂或香料以及其他改善口味的成分将有所变化。本领域的技术人员可选择和定制这些类型的成分来提供所需的结果。

第二预混组合物

本发明的组合物还包含第二预混组合物。

在某些实施例中，第二预混组合物包含水不溶性组分和第二溶剂或溶剂体系，所述溶剂或溶剂体系包含至少一种多元醇溶剂或由至少一种多元醇溶剂组成或基本上由其组成。

第二油或油性组分

本发明的第二预混组合物包含第二油或油性组分，第二油或油性组分是任何油或油性组分或这类油或油性组分的混合物，使得第二油或油性组分的疏水性(或疏水度)低于第一油或油性组分的疏水性(或疏水度)。在某些实施例中，第二油或油性组分的log P不高于或低于2.1(或约2.1)，任选不高于或低于2.0(或约2.0)。在某些实施例中，第二油或油性组分是至少一种有机酸或包含至少一种有机酸。在某些实施例中，有机酸用作缓冲剂或缓冲体系的一部分。

有机酸

适用于本发明组合物的有机酸包括但不限于抗坏血酸、山梨酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸和乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、苯酚磺酸、琥珀酸以及它们的混合物，任选地，有机酸选自苯甲酸、山梨酸、琥珀酸、柠檬酸以及它们的混合物，或者任选地，有机酸选自苯甲酸。在某些实施例中，有机酸缓冲剂以组合物的0.001％(或约0.001％w/v)至1.0％w/v(或约1.0％w/v)的量存在。

当用作缓冲剂或作为缓冲体系的部分时，掺入的有机酸的量可保持pH处于3.0(或约3.0)至8.0(或约8.0)、任选3.5(或约3.5)至6.5(或约6.5)、任选3.5(或约3.5)至5.0(或约5.0)的水平。不受任何理论的限制，据信这些pH水平可为精油提供还使得其抗微生物活性最佳以及促进稳定的环境。

在某些实施例中，所公开的本发明组合物中存在的任何油或油性组分的总量应该不超过总组合物的1.35％w/v(或约1.35％w/v)。任选地，全部油或油性组分可以总组合物的0.04％(或约0.04％)至1.35％(或约1.35％)w/v，或任选0.10％(或约0.10％)至0.4％(或约0.4％)w/v的量存在。

第二多元醇溶剂

可将第二多元醇溶剂添加至第二预混物。在某些实施例中，第二多元醇溶剂可与第一多元醇溶剂相同或不同，包含多元醇或多羟基化合物，选自多羟基烷烃(如丙二醇、甘油、丁二醇、己二醇、1,3-丙二醇)；多羟基烷烃酯(双丙甘醇、乙氧基二甘醇)；聚亚烷基二醇(如聚乙二醇、聚丙二醇)以及它们的混合物。在某些实施例中，多元醇溶剂可以组合物的1％(或约1％)至15.0％(或约15.0％)w/v，或任选2.5％(或约2.5％)至8.0％(或约8.0％)w/v的量存在。

在某些实施例中如果不将第一多元醇溶剂添加至第一预混物，则第二多元醇溶剂可以组合物的1.0％(或约1.0％)至30.0％(或约30.0％)w/v，或任选5.0％(或约5.0％)至15.0％(或约15.0％)w/v的量存在。

第三预混组合物

本发明的组合物还包含第三预混组合物。在某些实施例中，第三预混组合物包含表面活性剂并且处于水相中。

表面活性剂

可用于本发明组合物的表面活性剂的合适例子包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂以及它们的混合物。

可用于本发明的阴离子表面活性剂包括(但不限于)肌氨酸型表面活性剂或肌氨酸盐；牛磺酸盐，如甲基椰油酰基牛磺酸钠；烷基硫酸盐，如十三烷基聚氧乙烯醚硫酸钠或月桂基硫酸钠；月桂基磺基乙酸钠；月桂酰羟乙基磺酸钠；月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠；十二烷基苯磺酸钠以及它们的混合物。在颁给Agricola等人的美国专利No.3,959,458中公开了许多合适的阴离子表面活性剂，藉此将该专利全文以引用的方式并入本文。

可用于本发明组合物的非离子表面活性剂包括(但不限于)由烯化氧基团(本身为亲水性的)与有机疏水化合物(本身可以是脂族的或烷基芳族的)缩合而制备的化合物。合适的非离子表面活性剂的例子包括(但不限于)烷基多糖苷；嵌段共聚物如环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，例如泊洛沙姆；乙氧基化的氢化蓖麻油，可以商品名CRODURET(Croda Inc.,Edison,NJ)商购获得；烷基聚氧化乙烯，例如聚山梨酸酯，和/或；脂肪醇乙氧基化物；烷基酚的聚环氧乙烷缩合物；环氧丙烷和乙二胺的反应产物与环氧乙烷缩合而衍生的产物；脂肪醇的环氧乙烷缩合物；长链叔胺氧化物；长链叔膦氧化物；长链二烷基亚砜；以及它们的混合物。

可用于本发明的两性表面活性剂包括(但不限于)脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基可以是直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一者含有约8至约18个碳原子，一者含有阴离子水增溶性基团，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。合适的两性表面活性剂的例子包括(但不限于)烷基亚氨基-二丙酸盐、烷基两性甘氨酸盐(一甘氨酸盐或二甘氨酸盐)、烷基两性丙酸盐(一丙酸盐或二丙酸盐)、烷基两性醋酸盐(一醋酸盐或二醋酸盐)、N-烷基β-氨基丙酸、烷基聚氨基羧酸盐、磷酰化的咪唑啉、烷基甜菜碱、烷基酰胺基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱、烷基磺基甜菜碱、烷基酰胺基磺基甜菜碱以及它们的混合物。在某些实施例中，两性表面活性剂选自烷基酰胺丙基甜菜碱、两性乙酸盐(例如月桂酰两性乙酸钠)以及它们的混合物。也可使用任何上述表面活性剂的混合物。关于阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂的更详细论述可见于美国专利No.7,087,650(颁给Lennon)；No.7,084,104(颁给Martin等人)；No.5,190,747(颁给Sekiguchi等人；和4,051,234(颁给Gieske等人)，藉此将上述专利每一者的以引用方式全文并入本文。

在某些实施例中，液体或漱口液组合物仅含有至少一种烷基硫酸盐表面活性剂或除了至少一种其他的上述表面活性剂外还含有至少一种烷基硫酸盐表面活性剂。在某些实施例中，合适的烷基硫酸盐表面活性剂包括但不限于用合适的碱性盐例如碳酸钠或氢氧化钠以及它们的混合物中和的硫酸化的C₈至C₁₈偶数碳链长度的醇，任选硫酸化的C₁₀至C₁₆偶数碳链长度的醇，使得烷基硫酸盐表面活性剂具有偶数C₈至C₁₈链长，任选偶数C₁₀至C₁₆链长。在某些实施例中，烷基硫酸盐选自月桂基硫酸钠、十六烷基硫酸盐或它们的混合物。在某些实施例中，使用市售的烷基硫酸盐混合物。市售的月桂基硫酸钠(SLS)中根据烷基链长度来划分的烷基硫酸盐的典型百分比如下：

烷基链长度	SLS中组分的百分比
		C₁₂	>60％
C₁₄	20％-35％
		C₁₆	<10％
C₁₀	<1％
		C₁₈	<1％

合适的市售混合物包括Stepanol WA-100NF USP(Stepan,Northfield,IL)、Texapon K12G PH(Texapon,Cognis,Germany)和它们的混合物。

在某些实施例中，添加至组合物的烷基硫酸盐表面活性剂的量可为组合物的0.05％(或约0.05％)至2.0％(或约2.0％)w/v，或任选为0.1％(或约0.1％)至0.5％(或约0.5％)w/v。

总表面活性剂浓度不应超过或应低于2％(或约2％)，任选地，总表面活性剂浓度不应超过或应低于1.5％(或约1.5％)，任选地，总表面活性剂浓度不应超过或应低于1.0％(或约1.0％)，任选地，总表面活性剂浓度不应超过或应低于0.5％(或约0.5％)。

水相

将第一预混物和第二预混物添加至包含水的水相以形成水包油或油包水分散体、微乳液或乳状液。

在某些实施例中，以组合物的重量计，水相占约60％至约95％，或任选占约75％至约93％。

或者，可将本发明的液体或漱口液组合物配制成干粉、口香糖、半固体、固体或液体浓缩物形式。在这类实施例中，例如，就液体浓缩物或粉末状制剂而言，在必要时添加适量的水，或者可用本领域已知的标准蒸发方法除去水以制备干粉形式的组合物。脱水的或冻干的形式对存储和运输有利。

糖醇溶剂

在某些实施例中，还将糖醇添加至本发明的液体或漱口液组合物。糖醇溶剂可选自常规用于口腔用产品和可摄入产品中的多羟基官能团化合物。在某些实施例中，糖醇应该是非代谢性糖醇和非发酵性糖醇。在具体的实施例中，糖醇包括但不限于山梨醇、木糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、卫矛醇、半乳糖醇、葡糖醇、己糖醇、艾杜糖醇、戊糖醇、核糖醇、赤藓醇以及它们的混合物。可任选地，糖醇选自山梨醇和木糖醇或它们的混合物。可任选地，糖醇是山梨醇。

在某些实施例中，添加用于有效帮助漱口液或其他成分分散或溶解的糖醇的总量应不超过组合物的20％w/v(或约20％w/v)。任选地，糖醇的总量应不超过组合物的17％w/v(或约17％w/v)。任选地，糖醇的总量应不超过组合物的10％w/v(或约10％w/v)。糖醇的量可为总组合物的1.0％(或约1.0％)至20.0％(或约20.0％)w/v，任选2.5％(或约2.5％)至17.0％(或约17.0％)w/v，或任选5.0％(或约5.0％)至15.0％(或约15.0％)w/v。

在某些实施例中，以重量计，组合物中糖醇与总多元醇溶剂组分的比率应为10:1(或约10:10)至1:10(或约1:10)，任选5:1(或约5:1)至1:5(或约1:5)，任选1:1(或约1:1)。

在某些实施例中，添加用以有效帮助漱口液或其他组分溶解或分散的溶剂(包括所有的多元醇溶剂和所有的糖醇溶剂)的总量应不超过总组合物的47％w/v(或约47％w/v)。任选地，溶剂体系的总量应不超过总组合物的20％w/v(或约20％w/v)。溶剂体系的含量可为总组合物的2％(或约2％)至47％(或约47％)w/v，或任选10％(或约10％)至20％(或约20％)w/v。

在某些实施例中，以重量计，组合物中总溶剂(即多元醇溶剂和糖醇溶剂)与总表面活性剂的比率应为360:1(或约360:1)至10:1(或约10:1)，任选100:1(或约100:1)至20:1(或约20:1)。

制备方法

将上述预混物每一者进行混合直至均匀或均质。一旦混合每种预混物直至均匀或均质后，将第一预混物添加至第三预混物并混合直至均匀和均质。一旦将第一预混物和第三预混物的混合物混合直至均匀和均质后，将第二预混物添加至第一预混物和第三预混物的混合物并混合直至均匀或均质。

不受理论的限制，据信第一油或油性组分和第二油或油性组分会在本发明的水相中竞争表面活性剂和溶剂。通过在将较低疏水度的第二油或油性组分的多元醇溶剂预混物添加至含有表面活性剂的水相之前首先将作为多元醇溶剂预混物的较高疏水度的第一油或油性组分与含有表面活性剂的水相混合，将较高疏水度的第一油或油性组分与表面活性剂和/或溶剂混合以实现在水相中的分散和/或溶解，在水相中的分散和/或溶解是制备浊度低于12(或约12)比浊法浊度单位(NTU)的组合物所需的。在已将第一和第二油或油性组分添加至水相后通过添加任何糖醇溶剂来进一步降低液体组合物或漱口液的浊度。

在某些实施例中，本发明的液体或漱口液组合物的NTU值低于10(或约10)、任选低于8(或约8)、任选低于6(或约6)或任选低于4(或约4)。

任选成分

不溶性颗粒

在某些实施例中，本发明的口腔护理组合物任选包含安全有效量的水不溶性颗粒。水不溶性颗粒可以是磨粒(例如牙科可接受的磨料)或非磨料颗粒。

在某些实施例中，牙科可接受的磨料包括(但不限于)水不溶性钙盐(例如碳酸钙和多种磷酸钙)、氧化铝、二氧化硅、合成树脂以及它们的混合物。合适的牙科可接受的磨料通常可定义为那些在本发明组合物中所使用的浓度下放射性牙本质磨损值(RDA)为约30至约250的磨料。在某些实施例中，磨料为非结晶的二氧化硅水合物磨料，尤其是沉淀二氧化硅或研磨的硅胶的形式，其可分别以(例如)商品名ZEODENT(J.M.HuberCorporation,Edison,NJ)和SYLODENT(W.R.Grace&Co.(New York,NY))商购获得。在某些实施例中，根据本发明的组合物包含约1重量％至约20重量％、或任选约5重量％至约10重量％的磨料。

作为另外一种选择，不溶性颗粒为肉眼可见的并且在本发明的组合物中稳定的非磨料颗粒。

根据所需的产品特性，非磨料颗粒可具有任何尺寸、性质或颜色。非磨料颗粒通常具有小的圆形或基本上圆形的球或球体的形状，然而，本文还设想了片状或杆状构型。一般来讲，非磨料颗粒的平均直径为约50μm至约5000μm，任选为约100μm至约3000μm，或任选为约300μm至约1000μm。所谓术语“稳定”和/或“稳定性”，其意指磨料或非磨料颗粒在正常搁置条件下不会碎裂、凝聚或分离。在某些实施例中，术语“稳定”和/或“稳定性”还意指本发明的组合物在室温下8周、任选26周、任选52周后，不含(肉眼)可见的或稍可见的不溶性颗粒沉淀迹象。

通常将本文的非磨料颗粒掺入本发明的组合物中，以组合物的重量计其掺入量为约0.01％至约25％，任选为约0.01％至约5％，或任选为约0.05％至约3％。

本文的非磨料颗粒通常包含结构材料和/或任选包含包封材料(encompassed material)。

结构材料可为非磨料颗粒提供一定的强度，以使得非磨料颗粒可在正常搁置条件下在本发明的组合物中保持其可特征性地检测的结构。在一个实施例中，结构材料还可在使用时用牙齿、舌头或口腔粘膜上的极小剪切力进行破裂和分解。

非磨料颗粒可以是固体或液体、填充或未填充的，只要它们在本发明的组合物中能稳定。取决于与其他组分的相容性以及待包封在非磨粒颗粒中的材料(如果有的话)，用于制备非磨料颗粒的结构材料有所变化。用于制备本发明非磨料颗粒的示例性材料包括：多糖和糖衍生物，例如结晶纤维素、醋酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、硝酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶(阿拉伯胶)、琼脂、琼脂糖、麦芽糖糊精、藻酸钠、海藻酸钙、葡聚糖、淀粉、半乳糖、葡糖胺、环糊精、甲壳质、直链淀粉、支链淀粉、糖原、昆布多糖、地衣多糖、凝胶多糖、菊粉、果聚糖、果胶、甘露聚糖、木聚糖、藻酸、阿拉伯酸、葡甘露聚糖、琼脂糖、琼脂胶、紫菜聚糖、角叉菜胶、墨角藻聚糖、糖胺聚糖、透明质酸、软骨素、肽聚糖、脂多糖、瓜耳胶、淀粉和淀粉衍生物；低聚糖，例如蔗糖、乳糖、麦芽糖、糖醛酸、胞壁酸、纤维二糖、异麦芽糖、车前糖、松三糖、龙胆三糖、麦芽三糖、水苏糖、葡糖苷和多葡糖苷；单糖，例如葡萄糖、果糖和甘露糖；合成聚合物，例如丙烯酸类聚合物和共聚物，包括聚丙烯酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)和聚(乙烯-醋酸乙烯)，以及羧乙烯基聚合物、聚酰胺、聚(甲基乙烯基醚-马来酸酐)、聚(己二酰-L-赖氨酸)、聚碳酸酯、聚对苯二甲酰胺、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、聚(对苯二甲酰-L-赖氨酸)、聚芳基砜、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(ε-己内酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚二甲基硅氧烷、聚氧乙烯、聚酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚苯乙烯、聚(苯乙烯-丙烯腈)、聚酰亚胺和聚(乙烯醇)；以及其他材料，例如脂肪、脂肪酸、脂肪醇、乳固形物、糖蜜、明胶、谷蛋白、白蛋白、紫胶、酪蛋白酸盐、蜂蜡、卡洛巴蜡、鲸蜡、氢化牛油、单棕榈酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、12-羟基硬脂基醇、蛋白质及蛋白质衍生物；以及它们的混合物。本文的组分可在其他部分中作为本发明组合物的可用组分进行描述。在某些实施例中，该部分所述的组分可形成非磨料颗粒的结构，从而在正常搁置条件下基本上不会从颗粒溶解或分散到本发明的组合物中。

在其他实施例中，本文的结构材料包含选自多糖及其衍生物、糖类及其衍生物、低聚糖、单糖以及它们的混合物的组分，或者任选包含具有多种水溶性程度的组分。在一些实施例中，结构材料包含乳糖、纤维素和羟丙基甲基纤维素。

合适的非磨料颗粒还包括如美国专利No.6,797,683中所详细描述的有机凝胶粒子。为有机凝胶颗粒的非磨料颗粒通常包含选自以下物质的结构材料：蜡(例如蜂蜡、石蜡、水不溶性的蜡、碳基蜡、硅酮蜡、微晶蜡等)、甘油三酯、酸甘油三酯、聚合物、(甲基)丙烯酯氟代烷基酯聚合物和共聚物、丙烯酸酯聚合物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、聚乙烯、聚丙烯聚合物和共聚物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸醚、脂肪酸酰胺、亚烷基多元醇、链烷醇胺的脂肪酸酰胺、单硬脂酸甘油酯、(芳基取代的)糖、二苄基山梨糖醇(或甘露醇、rabbitol等)、低级一元醇、三元醇、低级聚二醇的缩合物和预缩合物、丙烯/乙烯缩聚物等。任选地，为有机凝胶颗粒的非磨料颗粒的结构材料包括蜂蜡、卡洛巴蜡、低分子量乙烯均聚物(如得自Baker Petrolite Corp.的Polywax 500、Polywax 1000或Polywax 2000聚乙烯材料)或石蜡。

本文的非磨料颗粒可包封有、含有或填充有包封材料。此类被包封材料可以是水溶性的或水不溶性的。合适的被包封材料包括本文所述的有益剂，例如：口腔护理活性物质、维生素、颜料、染料、抗微生物剂、螯合剂、荧光增白剂、风味剂、香料、湿润剂、矿物质以及它们的混合物。本文的被包封材料基本上保留在非磨料颗粒内，并且在正常搁置条件下基本上不会从颗粒中溶解出来并进入本发明的组合物中。

本文中尤其可用的可商购获得的非磨料颗粒为那些以商品名Unisphere和Unicerin得自Induchem AG(Switzerland)和以商品名Confetti DermalEssentials得自United-Guardian Inc.(NY,USA)的非磨料颗粒。Unisphere和Unicerin颗粒是由微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、维生素、颜料和蛋白质制成的。使用时，Unisphere和Unicerin颗粒在极小的剪切力下就会发生碎裂，几乎没有抵抗力，并且易于分散在本发明的组合物中。

如下文献中详细描述了适用于掺入本发明组合物中的非磨料颗粒：美国专利No.6,797,683(有机凝胶粒子)；美国专利No.6,045,813(可破裂小珠)；美国专利公布2004/0047822A1(可见的胶囊)；和美国专利No.6,106,815(胶囊化的或粒化的油性物质)，藉此将上述专利文献中的每一者以引用的方式全文并入本文。

在某些实施例中，磨料和/或非磨料颗粒的密度与这些颗粒在其中配制的载体不同，或任选基本上不同。

释放氟化物的化合物

在某些实施例中，提供氟化物的化合物可存在于本发明的漱口液组合物中。这些化合物可微溶于水或可完全溶于水，特征在于其在水中释放氟离子或含氟离子的能力。典型的提供氟化物的化合物是无机氟化盐如可溶性碱金属盐、碱土金属盐和重金属盐，例如氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化铜、氟化锌、氟化锡、氟化亚锡、氟化钡、六氟硅酸钠、六氟硅酸铵、氟锆酸钠、单氟磷酸钠、单氟磷酸铝和二氟磷酸铝以及氟化焦磷酸钠钙。还可使用氟化胺类，例如N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物和9-十八烯胺-二氢氟化物)。

在某些实施例中，以组合物的重量计，提供氟化物的化合物通常以足以释放最多0.15％(或约0.15％)、任选0.001％(或约0.001％)至0.1％(或约0.1％)、任选0.001％(或约0.001％)至0.05％(或约0.05％)的氟化物的量存在。

锌盐

在某些实施例中，可添加锌盐如氯化锌、醋酸锌或柠檬酸锌作为“消毒清洁”感觉的收敛剂、作为呼吸保护增强剂或作为抗牙结石剂，用量为组合物的0.0025％w/v(或约0.0025％w/v)至0.1％w/v(或约0.1％w/v)。

敏感减轻剂

在某些实施例中，可将量为组合物的0.1％(或约0.1％)至5.0％(或约5.0％)w/v的敏感减轻剂(即硝酸钾盐和草酸钾盐)掺入本发明中。其他钾释放化合物也是可行的(如KCl)。高浓度的磷酸钙还可提供某些额外的敏感减轻效果。这些试剂据信通过在牙齿表面上形成封闭表面的矿物沉积或通过为牙齿内的神经提供钾以使神经去极化来发挥作用。关于合适的敏感减轻剂的更详细论述可见于颁给Hodosh的US 20060013778和颁给Markowitz等人的美国专利6,416,745，藉此将这两篇文献以引用的方式全文并入本文。

抗牙结石剂

在某些实施例中，可将具有抗牙结石有益效果的化合物(如多磷酸盐、膦酸酯、多种羧酸盐、多天冬氨酸、磷酸肌醇等)掺入本发明。也可用作抗牙结石剂的是阴离子聚合物型聚羧酸盐。这种材料是本领域所熟知的，以它们的游离酸形式或者部分中和的或优选完全中和的水溶性碱金属(如钾，优选钠)盐或铵盐的形式采用。优选的是分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的马来酸酐或马来酸与另一可聚合的烯键式不饱和单体(优选甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的以重量计1:4至4:1的共聚物。这些共聚物可例如以GAF Chemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和优选的S-97药品级(M.W.70,000)获得。

额外的成分

尽管可将本发明的液体或漱口液组合物配制成对肉眼来说基本澄清的和/或无色的，优选将验收合格的食品染料用于为本发明组合物提供令人愉悦的颜色。这些可选自但不限于一系列可接受的食品染料。适用于该目的的染料包括FD&C黄色5号、FD&C黄色10号、FD&C蓝色1号和FD&C绿色3号。可添加常规量的这些物质，通常各用量为组合物的0.00001％w/v(或约0.00001％w/v)至0.0008％w/v(或约0.0008％w/v)，任选0.00035％w/v(或约0.00035％w/v)至0.0005％w/v(或约0.0005％w/v)。

本发明的液体或漱口液组合物可使用其他常规的成分，包括本领域已知和使用的那些。这种成分的例子包括增稠剂、助悬剂和软化剂。可用于本发明的增稠剂和助悬剂可见于颁给Pullen等人的美国专利5,328,682，藉此将该文献以引用的方式全文并入本文。在某些实施例中，可将这些物质以组合物的0.1％w/v(约0.1％w/v)至0.6％w/v(或约0.6％w/v)、任选0.5％w/v(或约0.5％w/v)的量掺入。

关于可用的口腔护理活性物质和/或非活性成分的更详细描述及其进一步的例子可见于颁给Majeti等人的美国专利6,682,722和颁给Nair等人的美国专利6,121,315，藉此将上述文献以引用的方式全文并入本文。

在某些实施例中，本发明的组合物不含或基本上不含影响生物利用率的化合物。本文所用的“影响生物利用率的化合物”意指例如通过结合精油或换句话说使精油失活来负面影响任何掺入的精油的生物利用率的化合物。就影响生物利用率的化合物而言使用的“基本上不含”定义为以总组合物的重量计，制剂具有少于5％(或约5％)，任选3％(或约3％)，任选1％(或约1％)，或任选0.01，或任选0.01重量％(或约0.01％)的影响生物利用率的化合物。在某些实施例中，影响生物利用率的化合物可包括但不限于聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物如泊洛沙姆；环糊精；聚山梨酸酯如吐温；以及它们的混合物。

实施本发明的方法

本文示例性公开的本发明可在无本文未具体公开的任何组分、成分或步骤的情况下实施。

在某些实施例中，将本发明的组合物涂敷至牙齿和/或口腔的柔软表面，进行至少两次连续的涂敷，任选进行至少(或超过)3(或约3)次，或者任选至少(或超过)5(或约5)次连续的涂敷。

当涂敷至牙齿和/或口腔的柔软表面时，在某些实施例中，让组合物保持与牙齿和/或口腔的柔软表面接触至少(或超过)10(或约10)秒，任选20(或约20)秒，任选30(或约30)秒，任选50(或约50)秒，或任选60(或约60)秒。

上文已经阐述了本发明的多个实施例。每个实施例都通过解释本发明而非限制本发明的方式提供。事实上，对于本领域的技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明范围或精神的前提下对本发明作出多种修改和变化。例如，作为一个实施例的部分示出或描述的特征可用于另一个实施例，从而形成又一个实施例。因而，旨在本发明涵盖这些修改和变化，只要这些修改和变化落入随附的权利要求书及其等同物的范围内。

实例

如下实例仅为示例性目的，不应该理解为以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将会知道，变化形式是可能的，这些变化涵盖在所附权利要求书的精神和范围内。

实施例1：多种形成制剂以及增加表面活性剂水平的方法的效果

使用多种已批准用于口腔护理产品的表面活性剂，通过多种方法制备了九种丙二醇基漱口液制剂。测试这些制剂的浊度和抗微生物活性。使用购自Hach Company(Loveland,CO)的2100N型实验室浊度计测试浊度。还使用体外单物种变形链球菌(S.mutans)生物膜模型对这些制剂进行了测试。将22小时的变形链球菌生物膜进行培养(N＝96)并将其暴露于所述制剂以及阳性对照和阴性对照30秒。无菌水用作阴性对照。处理后，中和生物膜并冲洗。用Misonix XL-2000超声处理器(Qsonica,LLC,Newtown,CT)通过超声处理来收获生物膜。使用Celsis Rapid Detection RapiScreen试剂盒(Celsis International PLC,Chicago)。将细胞用Celsis Luminex裂解并用生物发光标记器Celsis LuminATE测量来自细菌的ATP。降低的log RLU(相对发光单位)指示处理后较少细菌存活。表1示出了这九种制剂。如有必要，用0.1M NaOH或0.1M HCl将最终制剂调节为pH 4.2。

表1

混合制剂的工序如下：

制剂1A：将水装入合适大小的槽(或容器)中，然后将所有其余成分添加至这些水中并混合直至分散。不形成单独的预混物。

制剂1B：在步骤1中，将多元醇溶剂(即丙二醇)装入合适大小的槽(或容器)中。将活性油和风味剂添加至槽中的多元醇溶剂并混合直至均质和均匀以形成预混物。在步骤2中，不是将糖醇作为最终组分在配制方法的最后步骤中添加，而是在添加表面活性剂、水、有机酸缓冲剂、防腐剂、甜味剂和染料之前将糖醇添加至该预混物并混合直至制剂均质和均匀。在步骤3中，将表面活性剂添加至该预混物并混合直至制剂均质和均匀。在步骤4中，将水添加至该预混物并混合直至制剂均质和均匀。在步骤5中，将有机酸缓冲剂、防腐剂和甜味剂添加至该预混物，并混合直至均质和均匀。在步骤6中，将染料添加至该预混物并混合直至制剂均质和均匀。

制剂1C、1D和1E：在步骤1中，将多元醇溶剂(即丙二醇)装入合适大小的槽(或容器)中。将有机酸缓冲剂添加至该多元醇溶剂以形成第一预混物并混合直至均质和均匀。在步骤2中，不是形成活性油和第二多元醇溶剂的第二预混物并将第二预混物添加至包含水、表面活性剂、防腐剂和甜味剂的第三预混物，而是将活性油和风味剂直接添加至第一预混物并混合直至均质和均匀。在步骤3中，将糖醇共溶剂添加至第一预混物并混合直至制剂均质和均匀。在步骤4中，将表面活性剂添加至第一预混物并混合直至制剂均质和均匀。在步骤5中，将水、甜味剂和防腐剂添加至第一预混物，并混合直至均质和均匀。在步骤6中，将染料添加至第一预混物并混合直至制剂均质和均匀。与制剂1C相比，在制剂1D和1E中，添加了较高水平的表面活性剂。

制剂1F：在步骤1中，于第一合适大小的槽(或容器)中，通过添加5％的第一多元醇溶剂(即丙二醇)至活性油和风味剂来形成第一预混物并混合直至均质和均匀。在步骤2中，于第二合适大小的槽(或容器)中，通过添加2.0％的第二多元醇溶剂(其与第一多元醇溶剂相同)至有机酸缓冲剂来形成第二预混物并在第二槽中混合直至均质和均匀。在步骤3中，不是将糖醇作为最终组分在配制方法的最后步骤中添加，而是在添加表面活性剂、水、防腐剂、甜味剂和染料之前将糖醇溶剂直接添加进第一预混物中并混合直至均质和均匀。在步骤4中，将表面活性剂添加进第一预混物中并混合直至制剂均质和均匀。在步骤5中，将水添加进第一预混物中并混合直至制剂均质和均匀。在步骤6中，将第二预混物添加至第一预混物并混合直至制剂均质和均匀。在步骤7中，添加防腐剂和甜味剂，并混合直至均质和均匀。在步骤8中，添加染料并混合直至制剂均质和均匀。

制剂1G(采用本发明的方法)：在步骤1中，于第一合适大小的槽(或容器)中，通过添加5.0％的第一多元醇溶剂(即丙二醇)、活性油和风味剂来形成预混物并混合直至均质和均匀。在步骤2中，于第二合适大小的槽(或容器)中，通过添加有机酸缓冲剂、2.0％的第二多元醇溶剂(其与第一多元醇溶剂相同)来形成第二预混物并混合直至均质和均匀。在步骤3中，于合适大小的槽(或容器)中，通过添加表面活性剂、防腐剂和甜味剂至水中并混合直至均质和均匀来形成第三预混物。在步骤4中，将第一预混物添加至第三预混物并混合直至均质和均匀。在步骤5中，将第二预混物添加至第一预混物和第三预混物的混合物并混合直至均质和均匀。在步骤6中，将染料添加至这三种预混物的混合物并混合直至均质和均匀。在步骤7中，将糖醇作为最终的组分添加至这三种预混物的混合物并混合直至最终的混合物均质和均匀。

制剂1H：在步骤1中，于第一合适大小的槽(或容器)中，不是形成单独的预混物(一种含有活性油的预混物和另一种含有有机酸缓冲剂的预混物)，而是通过将有机酸缓冲剂和活性油二者添加至多元醇溶剂(即丙二醇)和风味剂并混合直至均质和均匀来形成第一预混物。在步骤2中，于合适大小的槽(或容器)中，不是将糖醇溶剂作为最终的组分在配制方法的最后步骤中添加，而是将糖醇溶剂添加至表面活性剂、防腐剂、甜味剂和水并混合直至均质和均匀以形成第二预混物。在步骤3中，将第一预混物添加至第二预混物并混合直至均质和均匀。在步骤4中，将染料添加至这两种预混物的混合物并混合直至均质和均匀。

制剂1I：在步骤1中，于第一合适大小的槽(或容器)中，通过添加5.0％法第一多元醇溶剂(即丙二醇)至活性油和风味剂来形成第一预混物并混合直至均质和均匀。在步骤2中，于第二合适大小的槽(或容器)中，通过添加2.0％的第二多元醇溶剂(其与第一多元醇溶剂相同)至有机酸缓冲剂来形成第二预混物并混合直至均质和均匀。在步骤3中，于合适大小的槽(或容器)中，通过添加表面活性剂、山梨醇、防腐剂和甜味剂至水并混合直至均质和均匀来形成第三预混物。在步骤4中，不是将第一预混物添加至第三预混物，而是将第二预混物添加至第三预混物并混合直至均质和均匀。在步骤5中，将第一预混物添加至第二预混物和第三预混物的混合物并混合直至均质和均匀。在步骤6中，添加染料并混合直至均匀。

除了列出的制剂成分，表1还示出了浊度测试的结果(表示为比浊法浊度单位(NTU))、变形链球菌生物膜杀灭实验的结果(表示为log RLU和M因子单位)。在该模型中，市售的含醇精油漱口液的典型M因子为约1.87(log RLU为5.8)。

表1还显示所有含月桂基硫酸钠的制剂(制剂1A、1B、1C和1F-1I)展示出高的抗微生物活性(M因子在1.66至2.22之间)。然而，三种月桂基硫酸钠制剂(1A、1B和1C)全部的浊度都高(NTU大于约10.5)。当总的表面活性剂浓度水平上升至2.0％时(制剂1D和1E)，浊度得到改善，然而，处于这样高的表面活性剂水平时，抗微生物活性(由M因子衡量)显著降低(M因子分别＝0.03和-0.01)。只有通过本发明的独创方法形成的制剂(制剂1G)既具有良好的效力(M因子＝2.05)又具有最低的浊度(NTU低于4.0)。

Claims

1.一种制备液体组合物的方法，所述方法包括如下步骤：

a.)制备第一预混组合物，其包含：

i.第一油或油性组分；

ii.可任选的第一多元醇溶剂，

iii.可任选的风味剂；

b.)制备第二预混组合物，其包含：

i.第二油或油性组分，所述第二油或油性组分的疏水度低于所述第一油或油性组分的疏水度；和

ii.第二多元醇溶剂；

c.)制备第三预混组合物，其包含：

i.至少一种表面活性剂；和

ii.包含水的水相；

d.)将所述第一预混物添加至所述第三预混物；

e.)混合所述步骤d.)的组合物直至均匀和均质；以及

f.)将所述第二预混物添加至所述步骤e.)的组合物并混合直至均匀和均质；

g.)添加糖醇溶剂；以及

h.)混合步骤g.)的组合物直至均匀和均质；

其中所述第二油或油性组分是选自抗坏血酸、山梨酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸和乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、苯酚磺酸、琥珀酸以及它们的混合物的有机酸；

其中所述第一多元醇溶剂和第二多元醇溶剂选自多羟基烷烃、多羟基烷烃酯、聚亚烷基二醇以及它们的混合物；

其中所述第一油或油性组分是选自薄荷醇、桉油脑、水杨酸甲酯、百里酚以及它们的混合物的抗微生物精油；

其中所述糖醇溶剂选自木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、肌醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、卫矛醇、半乳糖醇、葡糖醇、己糖醇、艾杜糖醇、戊糖醇、核糖醇、赤藓醇以及它们的混合物。

2.根据权利要求1所述的方法，所述液体组合物中，以总组合物的体积计，C2至C4一元醇最多10％v/v。

3.根据权利要求1所述的方法，其中将糖醇溶剂添加至所述步骤f.)的组合物并混合所述组合物直至均匀和均质。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗微生物精油是薄荷醇、桉油脑、水杨酸甲酯和百里酚的混合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二油或油性组分是选自苯甲酸的有机酸。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一多元醇溶剂和第二多元醇溶剂是多羟基烷烃。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述多羟基烷烃是丙二醇。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述糖醇溶剂是山梨醇。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤g.)的组合物的浊度低于12比浊法浊度单位。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述步骤g.)的组合物的浊度低于10比浊法浊度单位。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述步骤g.)的组合物的浊度低于8比浊法浊度单位。

12.一种液体组合物，所述液体组合物是根据权利要求1所述的方法制备的。