FI110944B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo-, pyratsolo- ja imidatso[2,1-c][1,4]diatsepiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo-, pyratsolo- ja imidatso[2,1-c][1,4]diatsepiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI110944B
FI110944B FI943543A FI943543A FI110944B FI 110944 B FI110944 B FI 110944B FI 943543 A FI943543 A FI 943543A FI 943543 A FI943543 A FI 943543A FI 110944 B FI110944 B FI 110944B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyrrolo
benzodiazepine
ylcarbonyl
phenyl
give
Prior art date
Application number
FI943543A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943543A (fi
FI943543A0 (fi
Inventor
Jay D Albright
Marvin F Reich
Fuk-Wah Sum
Efren Guillermo Delos Santos
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of FI943543A0 publication Critical patent/FI943543A0/fi
Publication of FI943543A publication Critical patent/FI943543A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI110944B publication Critical patent/FI110944B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

'\1l944
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo-, pyrat-solo- ja imidatso[2,l-c] [l,4]diatsepiinien valmistamiseksi 1. Keksinnön ala 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, tera
peuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo-, pyratsolo- ja imi-datso[2,1-c] [1,4]diatsepiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I
@CP
N-' 15
Ar j ossa 0 Y on -CH2- tai -C-;
Ar on 20 «· R7 R5 on vety, alempi (C1-3) alkyyli, alempi (Ci-3) al-25 koksi tai halogeeni; R6 on (a) ryhmä, jolla on kaava
Ra Rb Rfl R, Dl 1° 1 1° l“ Ib 30 -H CO A r ' , -CONAr', -NC0CH2Ar', -NC0HA r 1 ,
Ie -CHjCOAr', -HC0-(CH2) „*t sykloalkyyli, R1 R1 35 I3 ^N“S02 \_L/ · -N-S02CH2-V , y , R2 R2 2 R1 f1 R a 0 — —. ^ β P. i— "Ί il'j.-Ql , -J-ϊ g> R2 R2 0 -NH-C-o-(alempi alkyyli) (Ci-s) , haarautumaton tai haarautunut 10 0 j -NH-C-(alempi alkyyli) (Ci-s) / haarautumaton tai haarautunut tai -NHSO2- (alempi alkyyli) (Ci-s) , haarautumaton tai haarautunut, jolloin 15 sykloalkyyli on Ca-e-sy^l^l^yyH' sykloheksenyyli tai syklopentenyyli; n on kokonaisluku 0 - 2; R1 ja R2 ovat vety, Ci-3_älkyyli, Ci-3_alkoksi tai halogeeni; 20 Ra on vety, -CH3, -C2H5r _ R1 tal ~^CH2 25 q on 1 tai 2, ja
Rb on toisista riippumatta vety, -CH3 tai -C2H5; tai (b) ryhmä, jolla on kaava v 11C944 3
Ra -N-COCHAr1 5 Rc 0 ft jossa Rc on halogeeni, OH, -O-C- (alempi alkyyli) (C1-3) , 10 -s-{CH2)2-<“b ,, -KH(CH2) -C0K^Rb 8W uai ’ I · *> ja Ra ja Rb ovat edellä määriteltyjä; 15 jolloin Ar' on ryhmä, jolla on kaava f "·
-/Y , τγ H
20 ' 3 S's\ *///' i \\ \ X==/ R9 W \ // tai jolloin W on S tai NH; R7 on vety, alempi (C1-3) alkyyli, halogeeni, O-(alempi (C1-3) alkyyli) tai CF3; R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety, alempi . · 30 (C1-3) alkyyli, -S-(alempi (C1-3) alkyyli), halogeeni, -NH-(alempi (C1-3) alkyyli), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3f -NO2, -NH2, O-(alempi (C1-3) alkyyli), 4 ne 544
O
-0-C- (C1-3) tai CF3; ja R10 on vety, halogeeni tai alempi (C1-3) alkyyli; j a ryhmä © on (1) fuusioitunut fenyyli tai fuusioitunut 10 substituoitu fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on alempi (C1-3) alkyyli, halo- geeni, alempi (C1-3) alkoksi, alempi (C1-3) alkoksikarbonyyli tai alempi (C1-3) alkyleenidioksialkyyliamino; tai (2) furanyyli- tai tienyylirengas; 15 ja ryhmä
^»"VE
20 ' on viisijäseninen, aromaattinen (tyydyttymätön), fuusioitunut, typpeä sisältävä heterosyklinen rengas, jossa D, E ja F ovat CH tai N ja jossa hiiliatomit voivat olla mahdollisesti substituoituja substituentilla, joka on halogeeni, ' 25 alempi (C1-3) alkyyli, hydroksi, -COCI3, -COCF3,
0 R
11 - f CH i * -C-0-.(alempi alkyyli) (C-j_3) , ^ ’ 30 -CCHjV ~CCH2),0H'
O
- C - C(Hai)3, jossa Hai on halogeeni, .°. /=\ 35 -c-(alempi alkyyli) (C1_3) , .
^ 'C944 5 -(CHZ^-X^ {CH2)q ta^ “CH0 5 jolloin q on 1 tai 2; ja Rb on toisista riippumatta vety, —CH3 tai -C2H5; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen 10 valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat uudet trisykli- set yhdisteet ovat ei-peptidivasopressiiniantagonisteja, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tiloja, joissa toivotaan alhaisempia vasopressiinitasoja, kuten 15 kongestiivista sydämen toiminnanvajavuutta, sairaustiloissa, joissa esiintyy liiallista munuaisten veden uudelleen imeytymistä, ja tiloissa, joissa esiintyy lisääntynyttä ve-risuoniresistenssiä ja sepelvaltimon vasokonstriktiota.
Vasopressiiniä vapautuu taka-aivolisäkkeestä joko 20 vasteessa aivojen osmoreseptorien havaitsemalle lisääntyneelle plasmaosmoottisuudelle tai alhaisen paineen/tila-vuuden reseptorien ja valtimon baroreseptorien aistimalle pienentyneelle veren tilavuudelle ja verenpaineelle. Hormo-,· ni toteuttaa toimintonsa kahden hyvin määritellyn resepto- 25 rialatyypin avulla: verisuoni-Vi- ja munuaisepiteeli-V2-re-septorien avulla. Vasopressiinin indusoima antidiureesi, jota välittävät munuaisepiteeli-V2-reseptorit, auttaa ylläpitämään normaalin plasman osmoottisuuden, veren tilavuuden ja verenpaineen.
30 Vasopressiini liittyy joihinkin kongestiivisen sy- dämen toiminnanvajavuuden tapauksiin, joissa perifeerinen resistenssi on kasvanut. Vi-antagonistit voivat vähentää systeemistä verisuoniresistenssiä, lisätä sydämen tehoa ja estää vasopressiinin indusoimaa sepelvaltimon vaso-35 konstriktiota. Siten tiloissa, joissa esiintyy vasopressiinin indusoimaa kasvua perifeerisessä kokonaisresistenssissä 11C944 6 ja muuttunutta paikallista veren virtausta, Vi-antagonistit voivat olla terapeuttisia aineita.
V2~reseptorien salpaaminen on käyttökelpoista hoidettaessa sairauksia, joille on luonteenomaista vapaan ve-5 den liiallinen munuaisiin uudelleen imeytyminen. Antidi-ureesia säätelee vasopressiinin (antidiureettinen hormoni) vapautuminen hypotalamuksesta, joka vasopressiini sitoutuu spesifisiin reseptoreihin munuaisten kerääjätiehytsoluissa.
Tämä sitoutuminen stimuloi adenylyylisyklaasia ja edistää 10 cAMP-välitteistä vesihuokosten liittymistä näiden solujen luminaalipinnalle. V2-antagonistit voivat korjata nesteen ) pidättymistä kongestiivisessa sydämen toiminnanvajavuudessa, maksakirroosissa, nefroottisessa oireyhtymässä, keskushermoston vaurioissa, keuhkosairaudessa ja hyponatremiassa.
15 Kohonneita vasopressiiniarvoja esiintyy kongestii visessa sydämen toiminnanvajavuudessa, joka on tavallisempi vanhemmilla potilailla, joilla on krooninen sydämen toiminnanvajavuus. Potilailla, joilla on hyponatreeminen konges-tiivinen sydämen toiminnanvajavuus ja kohonneet vasopres-20 siiniarvot, Vi-antagonisti voi olla edullinen vapaan veden erityksen edistämisessä antidiureettisen hormonin toiminnan antagonisoimisen vuoksi. Hormonien biokemiallisten ja farmakologisten vaikutusten perusteella vasopressiinin antagonistien odotetaan olevan terapeuttisesti käyttökelpoisia ^ 25 kohonneen verenpaineen, sydämen toiminnanvajavuuden, sepel-valtimovasospasmin, sydäniskemian, munuaisvasospasmin, maksakirroosin, kongestiivisen sydämen toiminnanvajavuuden, nefroottisen oireyhtymän, aivoödeeman, aivoiskemian, aivo-verenvuotokohtauksen, tromboosiverenvuodon ja veden pidät-30 tymisen poikkeavien tilojen hoidossa ja/tai ennaltaehkäisyssä.
Seuraavissa tekniikan tason viitteissä kuvataan peptidivasopressiiniantagonisteja: M. Manning et ai., J.
Med. Chem., 35, 382 (1992); M. Manning et ai., J. Med.
35 Chem., 35, 3895 (1992); H. Gavras ja B. Lammek, US-patentti 5 070 187 (1991); M. Manning ja W.H. Sawyer, US-patentti 1 K944 7 5 055 448 (1991); F.E. Ali, US-patentti 4 766 108 (1988); R.R. Ruffolo et ai., Drug News and Perspective, _4(4), 217, (May) (1991). P.D. Williams et ai. ovat raportoineet tehokkaista heksapeptidioksitosiiniantagonisteista [J. Med.
5 Chem., 35, 3905 (1992)], joilla on myös heikko vasopressii-niantagonistiaktiivisuus Vi- ja V2-reseptoreihin sitoutumisessa. Peptidivasopressiiniantagonistien haittana on oraalisen aktiivisuuden puute, ja monet näistä peptideistä eivät ole selektiivisiä antagonisteja, koska niillä on myös 10 osittainen agonistiaktiivisuus.
Ei-peptidivasopressiiniantagonisteja on kuvattu hiljattain, Y. Yamamura et al·., Science, 252, 579 (1991); Y. Yamamura et ai., Br. J. Pharmacol, 105, 787 (1992);
Ogawa et ai., (Otsuka Pharm Co., LTD.) julkaisut EP-15 0 514 667-AI; JP-04 154 765-A; EP-0 382 185-A2 ja WO- 9 105 549. Ogawa et ai. (Otsuka Pharm. Co.) kuvaavat julkaisussa EP-470 514A karbostyriilijohdannaisia ja niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia. Ei-peptidioksitosii-ni- ja vasopressiiniantagonistin ovat kuvanneet Merck and 20 Co.; M.G. Bock ja P.D. Williams, EP-0 533 242A; M.G. Bock et ai., EP-0 533 244A; J.M. Erb, D.F. Verber, P.D.
Williams, EP-0 533 240A; K. Gilbert et ai., EP-0 533 243A.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavilla uusilla tri-syklisillä johdannaisilla on antagonistiaktiivisuus Vi-25 ja/tai V2~reseptoreissa ja in vivo -vasopressiiniantago-nistiaktiivisuus.
Ennenaikainen syntymä voi aiheuttaa pikkulapselle terveysongelmia ja kuolleisuutta ja tärkeä välittäjä synnytyksen mekanismissa on peptidihormoni, oksitosiini. Oksito-30 siinin farmakologisen toiminnan perusteella tämän hormonin antagonistit ovat käyttökelpoisia ennenaikaisen synnytyksen ehkäisemisessä, B.E. Evans et ai., J. Med. Chem. 3_5, 3919 (1992), J. Med. Chem., 3_6, 3993 (1993) ja niiden viitteet. Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat myös 35 peptidihormonin, oksitosiinin, antagonisteja ja ne ovat käyttökelpoisia ennenaikaisen syntymän kontrolloimisessa.
8 71C944
Edullisia kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat yhdisteet, joissa Y on -CH2-;
Ar on R5 -φ-· i:7 R6 on 10 R. *« I, R« Rb 1 I* I I Γ l" -NC0A r ' , -CONAr', -NC0CH,Ar', -NC0KA r ' , -CHjCOAr1. -HCO-CCHj) - sykloalkyyli, 15
O
U
-NH-C-O-(alempi alkyyli) (Ci_s), haarautumaton tai haarau tunut,
O
II
20 -NH-C- (alempi alkyyli) (Ci-e) , haarautumaton tai haarautunut tai -NHSO2-(alempi alkyyli) (Ci-s) / haarautumaton tai haarautunut, jolloin sykloalkyyli on C3-6~sykloalkyyli, sykloheksenyyli tai syklopentenyyli; n, Ra ja Rb ovat edellä määritellyt; 1 25 ja Ar' on R8 I /R5 30 jossa R5, R8 ja R9 ovat edellä määritellyt.
11C544 9
Kaikkein yleisimmin edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa Y on -CH2- ja ryhmä © on fuusioitunut fenyyli-, substituoitu fenyyli-, tiofeeni- tai furaanirengas; 10 Ar on 5 R5 ©· I!7
15 R
D, E, F, R1, R2, R5, R7, R8, R9 ja R10 ovat edellä kaavassa I
määritellyt; ja R6 on 20 i, «. i tb I I Γ Γ I" -NCOAr ', -COMAr·, -NCOCHjAr·, -HCONAr ', f* -CHjCOAr ·. -nco-tCH,),- sykloalkyyli,
25 O
n -NH-C-O- (alempi alkyyli) (Ci-β) , haarautumaton tai haarautunut,
O
n -NH-C-(alempi alkyyli) (Ci-s) , haarautumaton tai haarautunut 30 tai -NHSO2-(alempi alkyyli) (Ci-g) , haarautumaton tai haarautunut, jolloin Ar' on 11C944 10 ja W , Ra, Rb ja sykloalkyyli ovat edellä kaavassa I määritellyt.
Erityisimmin edullisia ovat yhdisteet, joilla on kaava: 5 r12 R11 H-' 10 [i ) jossa ryhmä: is {$) on fuusioitunut fenyyli-, tiofeeni- tai furaanirengas; R3 on
O
20 -CAr jossa Ar on ryhmä: R5
2S
R7 R6 on 30 r. R. R. Ϊ- f- -N COA r', -COHAr*. -HCOCHjAr’, -H CO NA r ’ , I* -CHjCOAr , -nco-CcHj^-sykloalkyyli,
O
u 35 -NH-C-O- (alempi alkyyli) (Ci-g) , haarautumaton tai haarautunut , 11 nc944 o it -NH-C-(alempi alkyyli) (Ci-β) # haarautumaton tai haarautunut tai -NHSO2- (alempi alkyyli) (Ci-s), haarautumaton tai haarautunut, 5 ja Ar' on -4;: - & 10 jolloin Ra/ Rb, R5, R7, R8, R9, sykloalkyyli ja W ovat edellä kuvatut; R11 on vety, halogeeni, alempi alkyyli (C1-3) , hydroksi 15 -(CH2)
Rb o H 12* -C- (alempi alkyyli) (C1-3) tai -CHO; ja R on vety, alempi 20 alkyyli (C1-3) , halogeeni tai alempi alkoksi (C1-3) -
Aivan erityisen edullisia ovat yhdisteet, joilla on kaava: R13 I R3 30 jossa R3 on
O
II
-CAr 11C944 12 jossa Ar on ryhmä: r5 -0- 5 7 R7 R6 on R„ R. Ro Ra R b -NCOA r ' , -CONAr*. -MCOCHjAr*. -NCONA r * ,
10 B
Γ -CHjCOar', -NCO-iCHjJ^-sykloalkyyli, ) 0
It -NH-C-O-(alempi alkyyli) (Ci-β), haarautumaton tai haarautunut,
15 O
II
-NH-C- (alempi alkyyli) (Ci-a) , haarautumaton tai haarautunut tai -NHSO2- (alempi alkyyli) (Ci-s) , haarautumaton tai haarautunut, jolloin sykloalkyyli on C3-6~sykloalkyyli, sykloheksenyyli 20 tai syklopentenyyli; Rb on vety; Ra on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, -CH3, -C2H5 ja -(CH2)qN(CH3)2; Ar' on
8 RS
; ” -ά£. - ^ jolloin q, R5, R7, R8, R9, R11 ja W ovat edellä määritellyt; 30 ja R12 ja R13 ovat toisistaan riippumatta vety, alempi alkyyli (C1-3) , halogeeni tai alempi alkoksi (C1-3) .
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ja 35 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 1K544 13 a) yhdiste, jolla on kaava:
(oT tV
5 \-'
H
jossa Y, Z, D, E ja F merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka on aroyylijohdannai-10 nen, jolla on kaava
' O
Ar-C-Q
jossa Q on halogeeni ja Ar merkitsee samaa kuin edellä, tai 15 aktivoitu aryylikarboksyylihappo, joka on aktivoitu konversiolla seka-anhydridiksi tai joka on aktivoitu peptidikyt-kentäreagenssilla, tai b) yhdiste, jolla on kaava ( 25 r5”~c^~r7 nh2 jossa Y, Z, D, E, F, R5 ja R7merkitsevät samaa kuin edellä, 30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 11C944 14
Ar'COX,
Ar' CH2COX, sykloalkyyli (CH2) nCOX,
Ar'N=C=0 tai 5 Ar'N-COX
Rb jolloin X on poistuva ryhmä, kuten kloori, n on kokonais-10 luku 0 - 2 ja Ar' , Rb ja sykloalkyyli merkitsevät samaa kuin edellä, tai ) c) yhdiste, jolla on kaava
/-X
'OI * 15 R5
j. y- cooE
R7 jossa Y, Z, D, E, F, R5 ja R7 merkitsevät samaa kuin edel-20 lä tai sen aktivoitu johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava
Ar'-N - H
) 25 Ra jossa Ra ja Ar' merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuten kaaviossa 1 on esitetty saattamalla kaavan 3b mukaiset tri-sykliset johdannaiset reagoimaan substituoidun tai substi-tuoimattoman 4-nitrobentsoyylikloridin 4 kanssa, jolloin saadaan välituotteet 5b. Nitroryhmän pelkistyksellä väli-35 tuotteissa 5b saadaan 4-aminobentsoyylijohdannaiset 6b. Nitroryhmän pelkistys välituotteissa 5b voidaan toteuttaa 1K544 15 katalyyttisen pelkistyksen olosuhteissa (vety-Pd/C; Pd/C-hydratsiini-etanoli) tai kemiallisen pelkistyksen olosuhteissa (SnCl2~etanoli; Zn-etikkahappo; TiCl3) ja niiden kaltaisissa pelkistysolosuhteissa, joita tunnetaan alalla 5 nitroryhmän muuttamiselle aminoryhmäksi. Olosuhteet nitro-ryhmän muuttamiselle aminoryhmäksi valitaan sen perusteella, miten ne sopivat yhteen molekyylin muiden funktionaalisten ryhmien säilymisen kanssa.
Menetelmän b) mukaisesti kaavan 6b mukaisten yhdis-10 teiden reaktiolla aroyylikloridin tai sen kaltaisten akti-. voitujen aryylikarboksyylihappojen kanssa liuottimissa, ku ten kloroformissa, dikloorimetaanissa, dioksaanissa, tetra-hydrofuraanissa, tolueenissa ja niiden kaltaisissa, terti-äärisen emäksen, kuten trietyyliamiinin ja di-isopropyyli-15 etyyliamiinin tai pyridiinin ja niiden kaltaisten, läsnä ollessa saadaan yhdisteitä 8b, jotka ovat kaavan I mukaisia vasopressiiniantagonisteja.
Seuraavissa kaavioissa m on 1 ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa I, mikäli muuta ei ole 20 esitetty.
« I1C944
Kaavio 1 16 ΓνΝΛ,
'θί H
\y h-(ch2)„
H
5 b 10 C!\^° , A , R5—-)---R7
T
NO-
15 Z
i 20 ΓΥ'^Ι 0 = ' 25 R5—
T
no2 30
5 b V
\ 35
Kaavio 1 (jatkoa) 11C944 17 5 /VV\
a H
0 = 10
T
nh2 15 6b
Ar · COCI Ar’CH2C0CI
sykloalkyyli-( CH2)nC0C I
Ar’NCOCl ,, - i ryvs
<8k H
*-l**i)m ' « rM^-R7 1
T
R6 30 8b R6 - NHCOAr ’ ; -NHC0CH2A r ’ ; -NHC0(CH2)n -sykloalkyyli; -NHCON-Ar '
35 I
Rb 11C944 18
Menetelmän b) mukaisesti kaavan 6b mukaisten trisyklisten johdannaisten reaktiolla joko karbamoyylijoh-dannaisen 9 tai isosyanaattijohdannaisen 10 kanssa saadaan kaavan 11b mukaisia yhdisteitä (kaavio 2), jotka ovat vaso-5 pressiiniantagonisteja, joilla on kaava I, jossa R6 on -NHCONAr'
Rb
Kaavio 2 10 6 b x 0 -
II
9 CI-C-NAr’
— I
tai Rb 15 0-C-NAr' 1 0 n 20 \S\ h* V/ \-(CH2)b 0 = R5-jf4-R7 } ·: 25 K H CO N A r 1
Rb 1 1 b 30
Menetelmän b) mukaisesti kaavan 6b mukaisten trisyklisten johdannaisten reaktiolla aryylietikkahappojen kanssa, jotka on aktivoitu happoklorideiksi 12, anhydri-deiksi tai seka-anhydrideiksi tai jotka on aktivoitu tunne-35 tuilla aktivointireagensseilla, ' saadaan yhdisteet 13b (kaavio 3) 0 1TC544 19
Kaavio 3 6b
5 II
CI-C-CH2Ar' 1 2 10 ___ y p.
ryvDN\ h o = 15 NHC0CH2A r ' 20 13b
Vaihtoehtoisena menetelmänä a) edellä kaavassa I · 25 kuvattujen yhdisteiden synteesille on kytkentäreaktion suo rittaminen aryylikarboksyylihapoille 20 trisyklisten johdannaisten 3b kanssa, jolloin saadaan yhdisteet 21b.
Aryylikarboksyylihapot aktivoidaan kytkentäreaktio-ta varten muuttamalla ne happokloridiksi, -bromidiksi tai 30 -anhydridiksi tai saattamalla ne ensin reagoimaan aktivoin-· tireagenssin kanssa, kuten N,N-disyklokarbodi-imidin, di- etyylisyaanifosfonaatin ja niiden kaltaisen "peptidityyp-pisten" aktivointireagenssien kanssa. Happojen 20 aktivoin-timenetelmä trisyklisiin johdannaisiin 3b liittämistä var- 35 ten valitaan sen perusteella, kuinka se sopii yhteen molekyylin muiden substituenttiryhmien kanssa. Paras menetelmä 11C 944 20 on aryylikarboksyylihappojen 20 muuttaminen vastaavaksi aroyylikloridiksi. Aryylihappokloridit 22 voidaan valmistaa tavanomaisilla alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten reaktiolla tionyylikloridin, oksalyylikloridin ja niiden kal-5 täisten kanssa. Kytkentäreaktio suoritetaan liuottimissa, kuten halogenoiduissa hiilivedyissä, tolueenissa, ksylee-nissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, pyridiinin tai tertiääristen emästen, kuten trietyyliamiinin, ja niiden kaltaisten, läsnä ollessa (kaavio 4). Vaihtoehtoisesti 10 aroyylikloridit 22, jotka on valmistettu aryylikarboksyyli- hapoista 20, voidaan saattaa reagoimaan johdannaisten 3b , kanssa pyridiinissä 4-(dimetyyliamino)pyridiinin kanssa tai ilman sitä.
Yleisesti kun aryylikarboksyylihapot 20 aktivoidaan 15 N,N-karbonyylidi-imidatsolilla ja muilla "peptidityyppisil-lä" aktivointireagensseilla, tarvitaan korkeampia lämpötiloja kuin silloin, kun käytetään aroyyliklorideja. Reaktio voidaan toteuttaa korkeammassa lämpötilassa kiehuvassa liuottimessa, ksyleenissä, tai ilman liuotinta (100 -20 150 °C) .
) 71CS44
Kaavio 4 21 5 0 0 3b
Il II -
ArC-OH ArC-CI
20 22 joissa Ar on edellä määritelty 15 0 = A r 21b H i n 1.......
20 R5 R5
Ar - Ar'COK—^ , Ar'CH2C0N—^ R° T7 R« 7 R R7 25 R5 R5 sykloalkyyli-(CH2)„C0H--^^— , A r ’ COCHj—·
Ro R7 R7 R5 R5 30 /——v _
Ar'-NCON-A Λ- , Ar‘-NC0-/riV)_ R0 Rb R.
«V „7 T1C944 22 Lähtöaineet 3b edellisissä kaavioissa 1-4 voidaan valmistaa seuraavasti. Kaavion 5 mukaisesti rakennetyypin 24 omaavien heterosyklien alkyloinnilla alkylointiryhmällä, kuten yhdisteellä 23, saadaan välituotteet 25. Heterosykli 5 24 voi sisältää α-karboksialdehydifunktionaalisuuden tai α-karboksyylihappo- ja/tai -esterifunktionaalisuuden, kuten kaaviossa 5 on esitetty. Kun välituote 25 (R15 = H) sisäl tää oi-karboksialdehydiryhmän, hydrauksella käyttäen palladiumia hiilellä aikaansaadaan pelkistyminen ja renkaanmuo-10 dostus yhdessä vaiheessa, jolloin saadaan yhdiste 29.
Johdannaisissa 25, joissa R15 on α-karboksyyli-hap- > po-ja/tai α-karboksyylihappoesterifunktionaalisuus, väli-tuoteaminohappojohdannainen 27 eristetään ensin ja sitten muodostetaan rengas. Johdannaisten 27 renkaanmuodostus voi-15 daan toteuttaa kuumentamalla tai aktivoimalla happofunktio-naalisuus (27:R15 = H) renkaanmuodostusta varten. Sykliset laktaamit 28 pelkistetään sopivasti diboraanilla tai li-tiumalumiinihydridillä, jolloin saadaan välituotteet 29.
) 1 · 1 ^9-44
Kaavio 5 23 5 (oT 1 «o — (¾ Ly ^/ F ^—'''''N 0 2 c-0
R15C-0 I
23 11 5 — i± 25
R 1 5 - H
10 15 25 : R -OH : 0-alkyyl^A Pd/C:H2
Pd/C; H2 v \°I W/ ιοί y- CO.R'5
H
11 29 20 _ - m4 tai
▼ LAH
25 _ /VE
z ° I L-r ^-ίγΛ 30 28 11C944 24
Menetelmän a) mukaisesti sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R6 on ryhmä 0 R.
Il I
5 -C-N-Ar’ jolloin Y, Z, D, E, F, Ar, Ra, R5, R7 ja Ar' ovat edellä kaavassa I määritellyt, voidaan syntetisoida kuten kaaviossa 6 on esitetty. Trisykliset johdannaiset 47 saatetaan 10 reagoimaan monometyylitereftaloyylikloridin 48 kanssa, jolloin saadaan aroyloituja metyyliesteriyhdisteitä 50. Metyy-liesterien 50 hydrolyysillä saadaan happoja 52, jotka aktivoidaan kytkentäreaktiota varten muuttamalla ne aktivoiduksi esteriksi tai ne muutetaan happoklorideiksi 54. Hap-15 pokloridien 54 reaktiolla amiinien f- HN-Ar1, 20 kanssa, joissa Ra ja Ar' on edellä määritelty, saadaan johdannaiset 56.
)
Kaavio 6 1109-44.
25
GtP
CJ o NN—(CHa).
H
10 R7 — ( COR20 48 R20 - OCHj : v 15 y n <st& N—(CHi)„ ^5 20 ^-COR20 R7 50 : R20-OCH3
ί 52 : R20-OH
25 54 : R20-CI H-N-Ar' r„ V o 30 _5B_ : R20-NAr '
Ra 26 110544
Joidenkin trisyklisten diatsepiinien valmistus, jotka diatsepiinit ovat käyttökelpoisia kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesin lähtöaineita varten, on esitetty kaaviossa 5. Muut trisykliset diatsepiinit valmistetaan kir-5 jallisuuden menetelmillä tai alalla tunnetuilla menetelmillä tai menetelmillä, jotka on esitetty spesifisten tunnettujen trisyklisten diatsepiinien synteesille. Kun nämä edellä esitetyt diatsepiinirengassysteemit saatetaan kaavioissa 1, 2, 3, 4 ja 6 esitettyihin olosuhteisiin, saadaan 10 kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Trisyklisestä diatsepiinirengassysteemistä, 10,11- j dihydro-5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinistä
H
15
N-r^\ JJ
20 ovat raportoineet G. Stefancich, R. Silvestri ja M. Artico, J. Het. Chem., 30, 529 (1993), rengassubstituutiosta samassa rengassysteemissä ovat raportoineet G. Stefancich, M.
Artico, F. Carelli, R. Silvestri, G. deFeo, G. Mazzanti, I. ·, 25 Durando, M. Palmery, IL Farmaco, Ed. Se., 4_0, 429 (1985).
X - H, -0 C H j , -OCHjCjHj j Y-H, \ il /
Cl, -0 CHj ; X.Y - 0-CHj-O-
30 H
t « 9,10-dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diat sepin- 9-onin 11C944 27 5
H
synteesistä ovat raportoineet F. Povazunec, B. Decroix ja J. Morel, J. Het. Chem. 29, 1507 (1992), ja se pelkiste- 10 tään, jolloin saadaan trisyklinen heterosykli 9,10-dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiini.
0 I
H
Trisyklisestä 5,10-dihydro-4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4] -20 bentsodiatsepiinirengassysteemistä ovat raportoineet L. Cecchi ja G. Filacchioni, J. Het. Chem., 2£, 871 (1983); cl?
w I
H
9-okso-9,10-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]-[1,4]diatsepiinin synteesistä ovat raportoineet A. Daich ja 30 B. Decroix, Bull. Soc. Chim. Fr 129, 360 (1992); cd? 35 S |
H
11D944 28 ja se pelkistetään boori-dimetyylisulfidillä, jolloin saadaan 9,10-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno [2,3-e] [l,4]diatse-piini.
cf? s 1
H
10 A. Daich ja B. Decroix ovat myös raportoineet 5-ok- ) so-4,5-dihydropyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiinista 15
H
20 joka myös pelkistetään, jolloin saadaan 4,10-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini N-/ l
H
B. Decroix ja J. Morel, J. Het. Chem. , 2_8, 81 30 (1991) ovat raportoineet pyrrolo[1,2-a]tieno [3,2-e] [ 1,4 ]- diatsepiinista
^ /"O
35 ^ 71C944 29 ja pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepiinista. Pelkis- · tyksellä vety-Pd/C:llä tai kemiallisella pelkistyksellä sellaisilla reagensseilla, kuin esimerkiksi natriumsyaani-boorihydri ja etikkahappo, saadaan trisyklisiä dihydrohete-5 rosyklejä
H SI
10 Tämän keksinnön mukaisesti saatavista yhdisteistä tutkitaan biologinen aktiivisuus seuraavasti:
Roban maksan Vi-reseptoreihin sitoutumisen analyysi
Rotan maksan plasmamembraanit, jotka ilmentävät va-15 sopressiini-Vi-reseptorialatyyppejä, eristetään sakkaroosi-tiheysgradientilla Lesko et al.:n (1973) kuvaaman menetelmän mukaisesti. Nämä membraanit suspendoidaan nopeasti
50,0 mM Tris-HCl-puskuriin, pH 7,4, joka sisältää 0,2 % naudan seerumin albumiinia (BSA) ja 0,1 mM fenyylimetyyli-20 sulfonyylifluoridia (PMSF) ja pidetään jäädytettyinä -70 °C:ssa, kunnes ne käytetään seuraavissa sitoutumisko-keissa. Sitoutumiskokeita varten 96 kuopan kokoisen mikro-tiitterilevyn kuoppiin lisätään seuraavaa: 100 μΐ 100,0 mM
Tris.HCl-puskuria, joka sisältää 10,0 mM MgCl2:a, 0,2 % läm-• 25 möllä inaktivoitua BSArta ja proteaasi-inhibiittorien seos: leupeptiiniä 1,0 mg %; aprotiniinia 1,0 mg %; 1,10- fenantroliinia 2,0 mg %; trypsiini-inhibiittoria 10,0 mg % ja 0,1 mM PMSF:a, 20 μΐ [fenyylialanyyli-3,4,5,-3H]-vaso-pressiiniä (S.A. 45,1 Ci/mmol) 0,8 nM:n pitoisuutena, ja 30 reaktio aloitetaan lisäämällä 80 μΐ kudosmembraaneja, jotka sisältävät 20 pg kudosproteiinia. Levyjen annetaan olla rauhassa pöydän päällä huoneenlämpötilassa 120 minuuttia tasapainon saavuttamiseksi. Ei-spesifiset näytteet analysoidaan niin, että läsnä on 0,1 μΜ leimaamatonta antagonis-35 tifenyylialanyylivasopressiiniä lisättynä 20 μ1:η tilavuuteen.
i1C944 30
Kun kyseessä ovat koeyhdisteet, nämä solubilisoi-daan 50 %:iin dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja lisätään 20.0 μ1:η tilavuutena 200 μ1:η lopulliseen inkubointitila-vuuteen. Kun sitoutuminen on täydellinen, kunkin kuopan si- 5 sältö suodatetaan käyttäen BrandelR-solukerääjää (Gaithersburg, MD) . Ligandireseptorikompleksin suodatinlevylle pidättämä radioaktiivisuus arvioidaan nestetuikelaskennalla Packard LS -laskimella käyttäen 65 %:n tehokkuutta tritiumille. Tuloksista analysoidaan IC5o~arvot LUNDON-2-ohjel-10 maila kilpailua varten (LUNDON SOFTWARE, OH).
Rotan munuaisytimen VI-reseptoreihin sitoutumisen , analyysi
Rotan munuaisista leikataan ydinkudokset, ne paloitellaan pieniksi paloiksi ja liotetaan 0,154 mM natriumklo-15 ridiliuoksessa, joka sisältää 1,0 mM EDTA:a, vaihtaen nestefaasia monta kertaa, kunnes liuoksessa ei ole verta. Kudos homogenisoidaan 0,25 M sakkaroosiliuoksessa, joka sisältää 1,0 mM EDTA:a ja 0,1 mM PMSF:a, käyttäen Potter-Elvehjem-homogenisaattoria, jossa on teflon-survin. Homoge-20 naatti suodatetaan useiden juustokangaskerrosten (4 kerrosta) läpi. Suodos homogenisoidaan uudelleen käyttäen dounce-homogenisaattoria, jossa on tiiviisti asennettu survin. Lopullista homogenaattia sentrifugoidaan 1 500 x g:llä 15 minuuttia. Ydinpelletti heitetään pois ja superna- ) 25 tanttinestettä sentrifugoidaan uudelleen 40 000 x g:llä 30 minuuttia. Saatu muodostunut pelletti sisältää tummaa sisempää osaa sekä ulompaa, vaaleanpunertavaa osaa. Vaaleanpunainen ulompi osa suspendoidaan pieneen määrään 50.0 mM Tris.HCl-puskuria, pH 7,4. Proteiinipitoisuus mää-30 ritetään Lowryn menetelmällä (Lowry et ai., J. Biol. Chem., 1953). Membraanisuspensiota varastoidaan -70 °C:ssa 50 mM Tris.HCl: ssa, joka sisältää 0,2 % inaktivoitua BSA:ta ja 0,1 mM PMSF:a, 1,0 ml:n annoksina, jotka sisältävät 10,0 mg proteiinia ml:aa kohti suspensiota, kunnes se käytetään 35 seuraavissa sitoutumiskokeissa.
11C944 31
Sitoutumiskokeita varten 96 kuopan kokoisen mikro-tiitterilevyn μ1:η tilavuuden kuoppiin lisätään seuraavaa: 100 μΐ 100,0 mM Tris.HCl-puskuria, joka sisältää 0,2 % lämmöllä inaktivoitua BSA:ta, .10,0 mM MgCl2*.a ja proteaasi-in-5 hibiittorien seos: leupeptiiniä 1,0 mg %; aprotiniinia 1.0 mg %; 1,10-fenantroliinia 2,0 mg %; trypsiini-inhibiit-toria 10,0 mg % ja 0,1 mM PMSF:a, 20 μΐ [3H]-arginiinia8, vasopressiiniä (S.A. 75,0 Ci/mmol) 0,8 nM:n pitoisuutena, ja reaktio aloitetaan lisäämällä 80,0 μΐ kudosmembraaneja 10 (200,0 pg kudosproteiinia). Levyjen annetaan olla rauhassa ^ pöydän päällä 120 minuuttia tasapainon saavuttamiseksi. Ei- spesifinen sitoutuminen arvioidaan niin, että läsnä on 1.0 μΜ leimaamatonta ligandia lisättynä 20 μ1:η tilavuuteen. Kun kyseessä ovat koeyhdisteet, nämä solubilisoidaan 15 50 %:iin dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja lisätään 20,0 μ1:η tilavuutena 200 μ1:η lopulliseen inkubointitilavuuteen. Kun sitoutuminen on täydellinen, kunkin kuopan sisältö suodate-taan käyttäen Brandel -solukerääjää (Gaithersburg, MD) . Li-gandireseptorikompleksin suodatinlevylle pidättämä radioak-20 tiivisuus arvioidaan nestetuikelaskennalla Packard LS-las-kimella käyttäen 65 %:n tehokkuutta tritiumille. Tuloksista analysoidaan ICso-arvot LUND0N-2-ohjelmalla kilpailua varten (LUNDON SOFTWARE, OH). Tämän kokeen tulokset keksinnön mukaisesti saatavilla esimerkkiyhdisteillä on esitetty jäl-·; 25 jempänä taulukossa XIII.
Radioligandisitoutumiskokeet ihmisen verihiutale-mexnbraaneilla (a) Verihiutalemembraanipreparaatti:
Pakastettu verihiutalepitoinen plasma (PRP) (veri-30 hiutalelähde: Hudson Valley Blood Services, Westchester
Medical Center, Valhalla, NY) sulatetaan huoneenlämpötilaan. Putkia, jotka sisältävät PRP:tä, sentrifugoidaan 16 000 x g:11a 10 minuuttia 4 °C:ssa ja supernatanttineste heitetään pois. Verihiutaleet suspendoidaan uudelleen yhtä 35 suureen tilavuuteen 50,0 mM Tris.HCl:a, pH 7,5, joka sisältää 120 mM NaCl:a ja 20,0 mM EDTA:a. Suspensiota sentri- 32 11C544 fugoidaan uudelleen 16 000 x g:llä 10 minuuttia. Tämä pesu-vaihe toistetaan vielä kerran. Pesuliuos heitetään pois ja hajotetut pelletit homogenisoidaan alhaisen ionivahvuuden omaavassa puskurissa, jonka muodostaa Tris.HCl, 5,0 mM, pH 5 7,5, joka sisältää 5,0 mM EDTA:a. Homogenaattia
sentrifugoidaan 39 000 x g:llä 10 minuuttia. Saatu pelletti suspendoidaan uudelleen Tris.HCl-puskuriin, 70,0 mM, pH
7,5, ja sentrifugoidaan uudelleen 39 000 x g:llä 10 minuuttia. Lopullinen pelletti suspendoidaan uudelleen 50,0 mM 10 Tris.HCl-puskuriin, pH 7,4, joka sisältää 120 mM NaClra ja 5,0 mM KCl:a, jolloin saadaan 1,0 - 2,0 mg proteiinia ml:aa , kohti suspensiota.
(b) Sitoutuminen vasopressiini-Vi-resept.orialat.yyp-piin ihmisen verihiutalemembraaneissa: 15 Lisää 96 kuopan kokoisen mikrotiitterilevyn kuop piin 100 μΐ 50,0 mM Tris.HCl-puskuria, joka sisältää 0,2 % BSA:ta ja proteaasi-inhibiittorien (aprotiniinin, leupep-tiinin, jne.) seosta. Lisää sitten 20 μΐ [3H]-ligandia (Manning- tai Arg8-vasopressiiniä), jolloin saadaan lopul-20 liset pitoisuudet, jotka ovat välillä 0,01 - 10,0 nM. Aloita sitoutuminen lisäämällä 80,0 μΐ verihiutalesuspensiota (suunn. 100 gg proteiinia). Sekoita kaikki reagenssit pipe-toimalla seosta ylös alas muutaman kerran. Ei-spesifinen sitoutuminen mitataan niin, että läsnä on 1,0 μΜ leimaama- i 25 tonta ligandia (Manning- tai Arg8-vasopressiiniä) . Anna seoksen seistä rauhassa huoneenlämpötilassa yhdeksänkymmentä (90) minuuttia. Suodata tämän jälkeen inkubaatti tyhjö-imussa nopeasti GF/B-suodattimien läpi käyttäen Brandel-ke-rääjää. Määritä suodatinlevyille pidättynyt radioaktiivi-30 suus lisäämällä nestetuikelaskenta-ainetta ja suorittamalla laskenta nestetuikelaskurilla.
11C944 33
Sitoutuminen hiiren fibroblastisolulinjan (LV-2) membraaneihin, joka solulinja on transfektoitu ihmisen V2-vasopressiinireseptoria ilmentävällä cDNA:lla (a) Membraanipreparaatti 5 Kolvit, joiden tilavuus on 175 ml ja jotka sisältä vät kiinnittyneinä yhteen kasvaneita soluja, puhdistetaan viljelmäelatusaineesta imulla. Kolvit, jotka sisältävät kiinnittyneitä soluja, huuhdotaan 2x5 ml:11a fosfaat-tipuskuroitua suolaliuosta (PBS) ja neste poistetaan imulla 10 joka kerta. Lopuksi lisätään 5 ml Hankin entsyymivapaadis-sosiaatioperusliuosta (Specialty Media, Inc., Lafayette,
NJ) ja kolvien annetaan olla rauhassa 2 minuuttia. Kaikkien kolvien sisältö kaadetaan sentrifugiputkeen ja soluja pel-letoidaan 300 x g:llä 15 minuuttia. Hankin perusliuos pois-15 tetaan imulla ja soluja homogenisoidaan polytronilla asetuksella nro 6 10 sekuntia 10,0 mM Tris.HCl-puskurissa, pH
7,4, joka sisältää 0,25 M sakkaroosia ja 1,0 mM EDTA:a. Homogenaattia sentrifugoidaan 1 500 x g:llä 10 minuuttia membraanijäänteiden poistamiseksi. Supernatanttinestettä 20 sentrifugoidaan 100 000 x g:llä 60 minuuttia reseptoripro-teiinin pelletoimiseksi. Kun sentrifugointi on suoritettu, pelletti suspendoidaan uudelleen pieneen tilavuuteen 50,0 mM Tris.HCl-puskuria, pH 7,4. Proteiinipitoisuus määritetään Lowry-menetelmällä ja reseptorimembraanit suspen-25 doidaan 50,0 mM Tris.HCl-puskuriin, joka sisältää 0,1 mM fenyylimetyylisulfonyylifluoridia (PMSF) ja 0,2 % naudan seerumin albumiinia (BSA), jolloin saadaan 2,5 mg resepto-riproteiinia ml:aa kohti suspensiota.
(b) Reseptorisitoutuminen 30 Sitoutumiskokeita varten 96 kuopan kokoisen mikro- tiitterilevyn kuoppiin lisätään yl:n tilavuutena seuraavaa: 100 μΐ 100,0 mM Tris.HCl-puskuria, joka sisältää 0,2 % lämmöllä inaktivoitua BSA:ta, 10,0 mM MgCl2:a ja proteaasi-in-hibiittorien seos: leupeptiiniä 1,0 mg %; aprotiniinia 35 1,0 mg %; 1,10-fenantroliinia 2,0 mg %; trypsiini-inhibiit- toria 10,0 mg % ja 0,1 mM PMSF:a, 20,0 μΐ [3H] -arginiinia8, 7 W944 34 vasopressiiniä (S.Δ. 75,0 Ci/mmol) 0,8 nM:n pitoisuutena, ja reaktio aloitetaan lisäämällä 80,0 pl kudosmembraaneja (200,0 pg kudosproteiinia). Levyjen annetaan olla rauhassa pöydän päällä 120 minuuttia tasapainon saavuttamiseksi. Ei-5 spesifinen sitoutuminen arvioidaan niin, että läsnä on 1,0 μΜ leimaamatonta ligandia lisättynä 20 μ1:η tilavuuteen. Kun kyseessä ovat koeyhdisteet, nämä solubilisoidaan 50 %:iin dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja lisätään 20,0 μ1:η tilavuutena 200 μ1:η lopulliseen inkubointitilavuuteen. Kun 10 sitoutuminen on täydellinen, kunkin kuopan sisältö suodatetaan käyttäen Brandel®-solukerääjää (Gaithersburg, MD). Ligandireseptorikompleksin suodatinlevylle pidättämä radioaktiivisuus arvioidaan nestetuikelaskennalla Packard LS laskimella käyttäen 65 %:n tehokkuutta tritiumille. Tulok-15 sista analysoidaan ICso-arvot LUNDON-2-ohjelmalla kilpailua varten (LUNDON SOFTWARE, OH).
Jäljempänä esitetyissä taulukoissa XIII-XVII mainituista esimerkeistä seuraavat eivät varsinaisesti kuvaa keksintöä: 14-37, 42-48, 154-180, 294-353, 412, 414, 415, 20 486, 487, 601-659 ja 680-683.
Vasopressiini-V2-antagonistiaktiivisuus tajuissaan olevissa hydratoiduissa rotissa:
Tajuissaan olevia hydratoituja rottia käsitellään tutkittavilla yhdisteillä 0,1 - 100 mg/kg:lla oraalisesti } 25 tai vehikkelillä. Kullekin yhdisteelle käytetään 2-4 rottaa. Tunnin kuluttua annetaan arginiinivasopressiini (AVP, antidiureettinen hormoni, ADH) liuotettuna maapähkinäöljyyn 0,4 pg/kg:n annoksena vatsakalvonsisäisesti. Kussakin kokeessa kaksi rottaa ei saa arginiinivasopressiinia, vaan 30 ainoastaan vehikkeliä (maapähkinäöljyä), joka toimii vesi-kuormitusvertailuna. Kahdenkymmenen minuutin kuluttua kullekin rotalle annetaan 30 ml/kg deionisoitua vettä oraalisesti (by gavage) ja ne pannaan yksittäin aineenvaihdunta-häkkiin, joka on varustettu suppilolla ja mittalasisylinte-35 rillä virtsan keräämistä varten, neljäksi tunniksi. Virtsan tilavuus mitataan ja osmoottisuus analysoidaan käyttämällä 35 *10944
Fiske One-Ten -osmometriä (Fiske Assoc., Norwood, MA, USA). Virtsan natrium, kalium ja kloridi analysoidaan käyttämällä ionispesifisiä elektrodeja Beckman E3 (elektrolyytti 3)-a-nalysaattorissa. Seuraavissa tuloksissa vähentynyt virtsan 5 tilavuus ja vähentynyt osmoottisuus AVP-vertailun suhteen osoittaa aktiivisuuden. Tämän kokeen tulokset tämän keksinnön mukaisesti saatavilla esimerkkiyhdisteillä on esitetty jäljempänä taulukossa XIV.
Vasopressiini-Vi-antagonistiaktiivisuus -tajuissaan 10 olevissa rotissa
Tajuissaan olevat rotat vangitaan selinmakuulle elastisella teipillä. Hännän tyven alue puudutetaan paikallisesti ihonalaisella infiltraatiolla käyttäen 2-%:ista prokaiinia (0,2 ml). Ventraalikaudaalinen häntävaltimo 15 eristetään käyttäen aseptista tekniikkaa ja kanyyli, joka on valmistettu PE 10:stä ja 20:stä (lämpöfuusioitu) putkesta, viedään alempaan vatsa-aorttaan. Kanyyli kiinnitetään, heparinisoidaan (1 000 i.u./ml), suljetaan ja haava suljetaan yhdellä tai kahdella Dexon 4-0 -tikillä. Häntälaski-20 moon pannaan kanyyli samalla tavalla laskimonsisäistä lääkkeen antamista varten. Leikkaus kestää suunnilleen 5 minuuttia. Paikallispuudutetta (2-%:ista prokaiinia tai lidokaiinia) annetaan lisää tarpeen mukaan.
Eläimet pannaan muovisiin liikuntarajoitushäkkeihin ; _ 25 pystyyn. Kanyyli kiinnitetään Statham P23Db-painemuuntimeen ja sykintäverenpaine rekisteröidään. Systolisen verenpaineen vasteiden suureneminen, jotka vasteet aiheutuvat argi-niinivasopressiinin 0,01 ja 0,2 kansainvälisen yksikön (I.U.) (350 I.U. = 1 mg) injektioista, rekisteröidään ennen 30 minkään lääkkeen (yhdisteen) antamista, minkä jälkeen kul-" lekin rotalle annetaan tutkittavia yhdisteitä oraalisesti 0,1 - 100 mg/kg (10 ml/kg) tai laskimonsisäisesti 0,1 - 30 mg/kg (1 ml/kg). Vasopressiini-injektiot toistetaan 30, 60, 90, 120, 180, 240 ja 300 minuutin kuluttua. Yhdisteen 35 antagonismin prosentuaalinen osuus lasketaan käyttäen esi- 11C944 36 lääkitysvasopressiinin verisuonten verenpainetta kohottavaa vastetta 100 %:na.
Tämän kokeen tulokset tämän keksinnön mukaisesti saatavilla esimerkkiyhdisteillä on esitetty taulukossa XV.
5 Tämän kokeen tulokset tämän keksinnön mukaisesti saatavilla esimerkkiyhdisteillä, joissa tuloksissa on annettu annos, maksimi-inhibitio-% ja aika minuutteina, on esitetty jäljempänä taulukossa XVI.
Oksitosiinireseptorisitoutuminen 10 (a) Membraanipreparaatti
Naaraspuolisiin Sprague-Dawley-rottiin, jotka painavat suunnilleen 200 - 250 g, injektoidaan lihaksensisäisesti (i.m.) 0,3 mg/kg kehon painosta dietyylistilbestrolia (DES). Rotat tapetaan 18 tuntia myöhemmin pentobarbitaali-15 nukutuksessa. Kohdut leikataan, puhdistetaan rasvasta ja sidekudoksesta ja huuhdotaan 50 ml:ssa tavallista suolaliuosta. Kuudesta rotasta yhdistetty kudos homogenisoidaan 50 ml:ssa 0,01 mM Tris.HCl:a, joka sisältää 0,5 mM ditio-treitolia ja 1,0 mM EDTA:a, pH säädetty arvoon 7,4, käyt-20 taen polytronia asetuksella 6 ja kolmea aina 10 s:n läpiajoa. Homogenaatti viedään kahden (2) juustokangaskerroksen läpi ja suodosta sentrifugoidaan 1 000 x g:llä 10 minuuttia. Kirkas supernatantti poistetaan ja sentrifugoidaan uudelleen 165 000 x g:llä 30 minuuttia. Saatu pelletti, joka ) 25 sisältää oksitosiinireseptorit, suspendoidaan uudelleen 50,0 mM Tris.HCl: iin, joka sisältää 5,0 mM MgCl2:a, pH 7,4, jolloin kudossuspensiolle saadaan 2,5 mg/ml:n proteiinipitoisuus. Tämä preparaatti käytetään seuraavissa sitoutumis-analyyseissä [3H]-oksitosiinin kanssa.
11C944 37 (b) Radioligandisitoutuminen 3,5-[3H]-oksitosiinin ([3H]-OT:n) sitoutuminen re-septoreihinsa suoritetaan mikrotiitterilevyillä käyttäen [3H]-OT:a erilaisina pitoisuuksina analyysipuskurissa, jon-5 ka muodostavat 50,0 mM Tris-HCl, pH 7,4, joka sisältää 5,0 mM MgCl2:a, ja proteaasi-inhibiittorien seos: BSA:a 0,1 mg; aprotiniinia 1,0 mg; 1,10-fenantroliinia 2,0 mg; trypsiiniä 10,0 mg ja PMSF:a 0,3 mg 100 ml:aa kohti puskuriliuosta. Ei-spesifinen sitoutuminen määritetään niin, et-10 tä läsnä on 1,0 μΜ leimaamatonta 0T:a. Sitoutumisreaktio lopetetaan 60 minuutin kuluttua 22 °C:ssa nopealla suodatuksella lasikuitusuodattimien läpi käyttäen Brandel®-solu-kerääjää (Biomedical Research and Development Laboratories,
Inc., Gaithersburg, MD). Kilpailukokeet suoritetaan tasa-15 painossa käyttäen 1,0 nM [3H]-OT:a ja vaihtelemalla syrjäyttävien aineiden pitoisuutta. 50 % [3H]-OT:sta sen sitoutumiskohdissa syrjäyttävän aineen pitoisuudet (IC50) lasketaan tietokoneavusteisella LUND0N-2-ohjelmalla (LONDON SOFTWARE INC., Ohio, USA).
20 Tämän analyysin tulokset esimerkkiyhdisteille on esitetty jäljempänä taulukossa XVII.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisesti tai fysiologisesti hyväksyttävistä hapoista tai emäksistä johdettujen suolojen muodos-• 25 sa. Näitä suoloja ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta seu- raavat: suolat epäorgaanisten happojen, kuten vetykloridi-hapon, rikkihapon, typpihapon ja ortofosforihapon, kanssa ja tapauksesta riippuen sellaisten orgaanisten happojen, kuin etikkahappo, oksaalihappo, meripihkahappo ja maleiini-30 happo, kanssa. Muita suoloja ovat mm. suolat alkali-*’ metallien tai maa-alkalimetallien, kuten natriumin, kaliu min, kalsiumin tai magnesiumin, kanssa tai orgaanisten emästen kanssa. Yhdisteitä voidaan myös käyttää esterien, karbamaattien ja muiden tavanomaisten "lääke-esiasteiden" 35 muodossa, jotka tällaisessa muodossa annettaessa muuttuvat aktiiviseksi ryhmäksi in vivo.
11C944 38
Kun yhdisteitä käytetään edellä mainittuun käyttötarkoitukseen, ne voidaan yhdistää yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, esimerkiksi liuottimien, laimentimien ja niiden kaltaisten, kanssa ja ne voi-5 daan antaa oraalisesti sellaisissa muodoissa kuin tabletit, kapselit, dispergoituvat jauheet, rakeet tai suspensiot, jotka sisältävät esimerkiksi noin 0,05 - 5 % suspendointi-ainetta, siirapit, jotka sisältävät esimerkiksi noin 10 -50 % sokeria, ja eliksiirit, jotka sisältävät esimerkiksi 10 noin 20 - 50 % etanolia, ja niiden kaltaisissa muodoissa tai parenteraalisesti steriilin injektoitavan liuoksen tai suspension muodossa, joka sisältää noin 0,05 - 5 % suspen-dointiainetta isotonisessa väliaineessa. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää esimerkiksi noin 15 0,05:stä enintään noin 90 %:iin aktiivista aineosaa yhdessä kantajan kanssa, tavallisemmin noin 5-60 paino-%.
Käytetty aktiivisen aineosan tehokas annostus voi vaihdella riippuen kyseessä olevasta käytettävästä yhdisteestä, antotavasta ja hoidettavan tilan vakavuudesta.
20 Yleensä kuitenkin saavutetaan tyydyttäviä tuloksia, kun kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan vuorokausiannostuksi-na, jotka ovat noin 0,5 - noin 500 mg/kg eläimen kehon painosta, annettuina edullisesti jaettuina annoksina 2-4 kertaa vuorokaudessa tai jatkuvan vapautumisen muodossa. ; , ' 25 Suurimmille nisäkkäille kokonaisvuorokausiannostus on noin 1 - 100 mg, edullisesti noin 2-80 mg. Sisäiseen käyttöön sopivat annostusmuodot sisältävät noin 0,5 - 500 mg aktiivista yhdistettä hyvin sekoitettuna seoksena kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.
30 Tätä annostusohjetta voidaan säädellä niin, että saadaan optimaalinen terapeuttinen vaste. Esimerkiksi useat jaetut annokset voidaan antaa päivittäin tai annosta voidaan pienentää sitä mukaan, kuin terapeuttisen tilanteen tarve niin osoittaa.
39 110544 Nämä aktiiviset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti sekä laskimonsisäisillä, lihaksensisäisillä tai ihonalaisilla tavoilla. Kiinteitä kantajia ovat mm. tärkkelys, laktoosi, dikalsiumfosfaatti, mikrokiteinen selluloosa, sakka-5 roosi ja kaoliini, kun taas nestemäisiä kantajia ovat mm. steriili vesi, polyetyleeniglykolit, ei-ioniset pinta-ak-tiiviset aineet ja ravintoöljyt, kuten maissi-, maapähkinä-ja seesamiöljyt, kuten aktiivisen aineosan luonteelle ja kyseessä olevalle halutulle antomuodolle sopii. Mukaan voi-10 daan edullisesti sisällyttää farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa tavallisesti käytettyjä adjuvantteja, kuten f aromiaineita, väriaineita, säilöntäaineita ja antioksidant-teja, esimerkiksi E-vitamiinia, askorbiinihappoa, BHT:a ja BHA:a.
15 Edullisia farmaseuttisia koostumuksia käytön ja an tamisen helppouden kannalta ovat kiinteät koostumukset, erityisesti tabletit ja kovatäytetyt tai nestetäytetyt kapselit. Yhdisteiden oraalinen antaminen on edullista.
Nämä aktiiviset yhdisteet voidaan myös antaa paren-20 teraalisesti tai vatsakalvonsisäisesti. Näiden vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana olevien aktiivisten yhdisteiden liuokset tai suspensiot voidaan valmistaa veteen, joka on sopivasti sekoitettu pinta-. aktiivisen aineen, kuten hydroksipropyyliselluloosan, kans- ; , 25 sa. Dispersiot voidaan myös valmistaa glyseroliin, neste mäisiin polyetyleeniglykoleihin ja niiden seoksiin öljyissä. Tavallisissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa nämä valmisteet sisältävät säilöntäainetta mikro-organismien kasvun estämiseksi.
30 Injektointikäyttöön sopivia farmaseuttisia muotoja ovat mm. steriilit vesipitoiset liuokset tai dispersiot ja steriilit jauheet steriilien injektoitavien liuosten tai dispersioiden käyttötilanteessa valmistusta varten. Kaikissa tapauksissa muodon täytyy olla steriili ja sen täytyy 35 olla siinä määrin nestemäistä, että sen ruiskuttaminen on helppoa. Sen täytyy olla stabiili valmistus- ja varastoin- 40 110944 tiolosuhteissa ja sen täytyy olla suojattu mikro-organismien, kuten bakteerien ja sienten, kontaminoivaa vaikutusta vastaan. Kantaja voi olla liuotin tai dispersioväliaine, joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esim.
5 glyserolia, propyleeniglykolia ja nestemäistä polyetyleeni-glykolia) , niiden sopivia seoksia ja kasviöljyjä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden valmistusta voidaan edelleen ymmärtää seuraavien esimerkkien avulla, joista seuraavat eivät varsinaisesti kuvaa keksintöä; 14-10 37, 42-48, 154-180, 294-353, 412, 414, 415, 486, 487, 601- 659 ja 680-683.
Esimerkki 1 N- [4- (5H-pyrrolo[2,1-σ] [1,4]bentsondiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-difluoribentsamidi 15 Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,350 g 2,3-difluoribentsoyylikloridia 5 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 0,346 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii-20 nia ja sekoittamista jatketaan 72 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja kiinteä aine pestään metyleenikloridilla. Kiinteä aine säästetään. Yhdistetty suodos pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHCCbrlla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2SO/i:lla, suodatetaan ja haihdutetaan , 25 tyhjössä, jolloin saadaan 100 mg kiinteää ainetta. Nämä kaksi kiinteää ainetta yhdistetään ja kuivataan, jolloin saadaan 790 mg haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp.
252 - 258 °C.
Esimerkki 2 30 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metoksibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,362 g 2-metoksibentsoyylikloridia 5 ml:ssa metyleeni- kloridia, lisätään 0,346 g trietyyliamiinia 0 °C:ssa.
35 Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 11C944 41 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 45 ml :11a metyleenikloridia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 5 IM NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2SC>4:lla, suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan kiteyttämällä etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,430 g haluttua tuotetta kiteisenä aineena, 10 sp. 185 - 188 °C.
Esimerkki 3 2-metyyli-N- [4- (5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiat.se-pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli]bentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 1,93 g 4-[(2-metyyli-15 bentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia 15 mlrssa metyleenikloridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 1,13 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään seos, jonka muodostaa 1,0 g 10,ll-dihydro-5H-pyr-rolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 5 mlrssa metyleeniklori-20 dia. Jäähdytyshaude poistetaan ja noin 30 minuutin kuluttua saadaan täydellinen liuos. Reaktioseoksen annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 48 tuntia ja haihtuvat aineet väke-vöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N 25 sitruunahapolla, vesipitoisella NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Liuos kuivataan Na2SC>4:lla ja haihtuvat aineet väke-vöidään tyhjössä, jolloin saadaan 3,0 g jäännöstä. 300 mg:n erä jäännöstä puhdistetaan paksukerroskromatografiällä käyttäen 10-%:ista etyyliasetaattia metyleenikloridissa, 30 jolloin saadaan 160 mg haluttua tuotetta. Loppuosa raaka-tuotteesta puhdistetaan flash-kromatografiällä käyttäen 10-%:ista etyyliasetaattia metyleenikloridissa, jolloin saadaan haluttu tuote jäännöksenä, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 800 mg haluttua tuotetta val-35 koisina kiteinä, sp. 212 - 215 °C.
1W944 42
Esimerkki 4 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5-diklooribentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 414,5 mg 2,5-dikloori-5 bentsoyylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 276 μΐ trietyyliamiinia. Sekoitetaan 0 °C:ssa 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 400 mg 10,ll-dihydro-10-(4-amino-bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia. Haude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 10 3 tuntia. Haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHCChilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka puhdistetaan paksuker-15 roskromatografiällä eluoiden 1:1-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanien seoksella, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 220 mg haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 218 - 220 °C.
Esimerkki 5 20 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-tiofeenikarbok-siamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 318 mg 3-metyyli-2-tio-feenikarbonyylikloridia 5 mlrssa metyleenikloridia i 25 0 °C:ssa, lisätään 346 μΐ trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 500 mg 10,ll-dihydro-10- (4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse piinia. Haude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Haihtuvat aineet väkevöidään 30 tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään etyyli-λ. asetaatista, jolloin saadaan 800 mg kiinteää ainetta. Kiin teä aine liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHCC>3:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros suodatetaan vedettömän magnesiumsilikaatin 1Ί0944 43 läpi, kuivataan Na2S04:lla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 400 mg haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 232 - 235 °C.
5 Esimerkki 6 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 415 mg 2,4-dikloori-bentsoyylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia 0 °C:ssa, li-10 sätään 346 μΐ trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 500 mg 10, ll-dihydro-10-(4-amino-bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia. Haude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä, jolloin 15 saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHCChilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 420 mg halut-20 tua tuotetta kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 210 - 212 °C.
Esimerkki 7 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-klooribentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 347 mg 2-klooribentsoyy-25 likloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia 0 °C:ssa, lisätään 346 μΐ trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 500 mg 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyy-li)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepii-nia. Haude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 30 tuntia. Haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä, jolloin saa-! daan jäännös, joka liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka ki- 11C944 44 teytetään metyleenikloridista, jolloin saadaan 525 mg haluttua tuotetta valkoisena kiteisenä aineena, sp. 228 -230 °C.
Esimerkki 8 5 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-fluoribentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 314 mg 2-fluoribentsoyy-likloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia 0 °C:ssa, lisätään 346 μΐ trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä 10 jälkeen lisätään 500 mg 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyy-li)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia. Haude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan metyleenikloridiin, pestään 15 vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHCCbilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2SO4-.Ha, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 620 mg haluttua tuotetta kiteisenä aineena, sp. 257 - 260 °C.
Esimerkki 9 20 2-kloori-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentseeniasetamidi
Seosta, jonka muodostaa 0,273 g 2-kloorifenyyli-etikkahappoa, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia.
Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan ) 25 jäännös, joka tislataan tolueenin kanssa useita kertoja.
Jäännös liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia, joka sisältää 0,26 ml trietyyliamiinia, ja samalla, kun sekoitetaan, lisätään 0,485 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia. Reaktioseosta sekoi-30 tetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, joka pestään vedellä, 1 N HCl:lla, 1 M NaHCCbzlla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan jäännök- 45 1IC944 seksi, joka puhdistetaan flash-kromatografialla käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan haluttu tuote keltaisena kiinteänä aineena, sp.
99 - 103 °C.
5 Esimerkki 10 1- (2-nitrofenyyli) -lH-pyrroli-2-karboksialdehydi
Liuokseen, jonka muodostaa 3,76 g 1-(2-nitro-fenyy-li)pyrrolia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia 0 °C:ssa, lisätään tipoittain ja sekoittaen 3 ml fosforioksikloridia.
10 Sekoittamista jatketaan 30 minuuttia ja reaktioseosta kuumennetaan 90 °C:ssa 1 tunti. Jäähdytetään huoneenlämpöti-^ laan, minkä jälkeen seosta käsitellään murskatulla jäällä ja pH säädetään arvoon 12 2 N natriumhydroksidilla. Muodostunut suspensio suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, 15 jolloin saadaan 5,81 g haluttua tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 119 - 122 °C.
Esimerkki 11 4,5-dihydropyrrolo[1,2-a]kinoksaliini
Liuokseen, jonka muodostaa 1,0 g 1-(2-nitro-fenyy-20 li)-lH-pyrroli-2-karboksialdehydiä 40 ml:ssa etyylialkoholia ja 40 ml:ssa etyyliasetaattia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 40 mg 10-%:ista Pd/C:tä. Seosta hydrataan 276 kPa:n (40 psi:n) paineessa 2 tuntia ja suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä jään-. 25 nökseksi, joka liuotetaan eetteriin ja käsitellään heksaa- neilla, jolloin saadaan 0,35 g haluttua tuotetta beigenvä-risenä kiinteänä aineena, sp. 108 - 110 °C.
Esimerkki 12 4- [ (2-metyylibentsoyyli) amino]bentsoehappo 30 Seos, jonka muodostavat 43,42 g etyyli-4-aminobent- soaattia ja 40,8 g 2-metyylibentsoyylikloridia 150 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään tipoittain 26,56 g trietyyliamiinia. Lisäyksen jälkeen liuos- Ί^944 46 ta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Seos kaadetaan veteen ja orgaaninen kerros erotetaan. Orgaaninen kerros pestään vedellä, 1 N HCl:lla, 1 M NaHC03:lla ja kuivataan Na2SO<i:lla. Liuotin poistetaan ja kiinteä aine lietetään 5 etyyliasetaatilla ja suodatetaan, jolloin saadaan 57 g etyyli-4- [ (2-metyylibentso-yyli)amino]-bentsoaattia kiteinä, sp. 110 - 115 °C. Seosta, jonka muodostaa 50,7 g edellistä yhdistettä 280 ml:ssa etyylialkoholia ja 55 ml 10 N NaOH:a, refluksoidaan 5 minuuttia. Seos jäähdytetään huo-10 neenlämpötilaan, laimennetaan 200 ml:11a vettä ja tehdään happamaksi väkevällä vetykloridihapolla (pH 1 - 2) . Seos suodatetaan ja kiinteä aine pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 51 g haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 270 - 275 °C.
15 Esimerkki 13 4 - [ (2-metyylibentsoyyli) amino] bentsoyylikloridi
Seosta, jonka muodostavat 10,3 g 4-[(2-metyylibentsoyyli) amino] bentsoehappoa ja 32 ml tionyylikloridia, ref-luksoidaan 1,5 tuntia. Liuos väkevöidään tyhjössä. Lisätään 20 tolueenia ja liuotin poistetaan tyhjössä. Lisätään toluee-nia ja seos jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan haluttu tuote keltaisena kiinteänä aineena, 135 - 141 °C.
Esimerkki 14 2-metyyli-N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yy- , 25 likarbonyyli)fenyyli]bentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,51 g 4-[(2-metyylibentsoyyli ) amino] bentsoyylikloridia ja 0,36 g l,l'-karbon-yylidi-imidatsolia 6 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti. Reaktioseokseen lisätään 30 0,17 g 4,5-dihydropyrrolo[1,2-a]kinoksaliinia, minkä jäl keen kuumennetaan palautusjäähdyttäen 60 tuntia. Haihtuvat 7 η·0944 47 aineet väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros pestään 1 N HCl:lla, 1 M NaHC03:lla, suolaliuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi. Haihtu-5 vat aineet väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka kromato-grafoidaan eluoiden 1:2-suhteisella etyyliasetaatin ja hek-saanien seoksella, jolloin saadaan 0,14 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 206 - 207 °C.
Massaspektri (CI) 408 (MH+) .
10
Taulukko I
(
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 14 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia. Esimerkki 15 nro Yhdiste 15 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2-klooribentsamidi 16 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- 20 karbonyyli)fenyyli]-2,5-diklooribentsamidi
17 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli] -2,4-diklooribentsamidi, sp. 200 - 202 °C
18 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- ; 25 karbonyyli)fenyyli]-2-kloori-4-metyylibents- amidi 19 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-4-klooribents-amidi 30 20 N-[4-(pyrrolo[l, 2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- karbonyyli)fenyyli]-2,4-dimetyylibentsamidi 21 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-
karbonyyli)fenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi, sp. 216 - 220 °C
n 0944 48 22 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4 H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2-metoksibentsamidi 23 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2-trifluorimetoksibents- 5 amidi 24 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4 H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2,4-dimetoksibentsamidi 25 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2,6-dimetoksibentsamidi 10 26 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- karbonyyli)fenyyli]bentsamidi 27 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2,6-diklooribentsamidi 28 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- 15 karbonyyli)fenyyli]-2,6-dimetyylibentsamidi 2 9 N- [4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- karbonyyli)fenyyli]-2-(metyylitio)bentsamidi 30 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeenikar- 20 boksiamidi 31 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikarbonyyli )fenyyli]-3-metyyli-2-trofeenikarboksiamidi 32 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- s 25 bonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-furaanikarboksi- amidi 33 N-[4 - (pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikarbonyyli) fenyyli]-3-metyyli-2-furaanikarboksi-amidi 30 34 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- karbonyyli)fenyyli]bentseeniasetamidi 35 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4 H)-yyli- karbonyyli)fenyyli]-2-klooribentseeniasetami-di 49 7 70944 36 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentseeniaset-amidi (keltainen vaahto); analyysi, laskettu yhdisteelle C27H23N3O2'. C 7 6,9; H 5,5; N 10,0; 5 todettu: C 75,6; H 6,0; N 9,4 37 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeeniaset-amidi 10 Esimerkki 38 N- (2-nitrobentsoyyli)pyrroli-2-karboksialdehydi ' Liuokseen, joka on jäähdytetty jäähauteella ja jon ka muodostaa 5,6 g 2-pyrrolikarboksialdehydiä 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 2,4 g 60-%:ista natriumhydri-15 diä mineraaliöljyssä. Lämpötila nousee 40 °C:seen. Sekoitetaan 20 minuuttia, minkä jälkeen lisätään tipoittain 20 minuutin aikana liuos, jonka muodostaa 11,0 g 2-nitro-bent-soyylikloridia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan kylmässä 45 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan 20 jääveteen ja eetteriin, sitten suodatetaan. Kakku pestään lisäeetterillä. Kaksifaasinen suodos erotetaan ja eetteri-kerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 10 g jäännöstä tummana siirappimaisena aineena, jota raaputetaan etanolin kanssa, jolloin saadaan kiteitä, jotka ote- • 25 taan talteen suodattamalla, pestään eetterillä ja sitten kuivataan, jolloin saadaan 3,2 g kiinteää ainetta, sp. 95 -99 °C.
Esimerkki 39 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-30 pin-5-oni
Seosta, jonka muodostavat 1,5 g N-(2-nitrobentso-yyli)pyrroli-2-karboksialdehydiä 50 ml:ssa etyyliasetaattia, 2 tippaa väkevää HC1:a ja 0,3 g 10-%:ista Pd/C:tä, ra- ΪΧ944 50 vistetaan Parr-laitteessa vetypaineessa 1,75 tuntia. Seos suodatetaan, lisätään 0,4 g 10-%:ista Pd/C:tä ja seosta ravistetaan Parr-laitteessa vetypaineessa 2 tuntia. Reaktio-seos suodatetaan piimään läpi ja suodos väkevöidään tyhjös-5 sä, jolloin saadaan 1,0 g keltaista öljyä. Jäännös puhdistetaan paksukerroskromatografialevyillä eluoiden 4:l-suh-teisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan 107 mg haluttua tuotetta öljymäisenä kiinteänä aineena .
10 Esimerkki 40 2-metyyli-N-[4-[(5-okso-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bent-sodiatsepin-10(11H)-yyli)karbonyyli]fenyyli]bentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 107 mg 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-15 5-onia 3 mlrssa metyleenikloridia, joka sisältää 0,084 ml trietyyliamiinia, lisätään 165 mg 4-[(2-metyylibentsoyy-li)amino]bentsoyylikloridia, ja sekoittamista jatketaan 6 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka puhdistetaan paksukerroskromatografiale-20 vyillä käyttäen 7:3-suhteista heksaanin ja etyyliasetaatin seosta, jolloin saadaan haluttu tuote vaahtona.
Esimerkki 41 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiat-se-piini-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi , ' 25 Suspensioon, joka on jäähdytetty jäävedellä ja jon ka muodostaa 211 mg 2-metyyli-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4 ] -bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 67 mg N-kloorisuk-kinimidiä, minkä jälkeen jatketaan sekoittamista kylmässä 30 10 minuuttia. Haude poistetaan ja sekoittamista jatketaan " 2,25 tuntia. Reaktioseos lisätään jääveteen ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan vaahto, joka kiteytetään etyyliase- 1K944 51 taattiheksaanista, jolloin saadaan 157 mg haluttua tuotetta oranssinvaaleanpunaisena kiinteänä aineena, sp. 185 -187 °C.
Esimerkki 42 5 2-metyyli-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2-a]kinoksalin- 5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidi
Suspensioon, joka on jäähdytetty jäävedellä ja jonka muodostaa 5 mmol 2-metyyli-N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksa-lin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidia 5 ml:ssa tet-10 rahydrofuraania, lisätään 5,5 mmol N-kloorisukkinimidiä, minkä jälkeen sekoittamista jatketaan kylmässä 10 minuuttia. Haude poistetaan ja sekoittamista jatketaan 2,25 tuntia. Reaktioseos lisätään jääveteen ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jol-15 loin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Taulukko II
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 42 olosuhteita.
20 Esimerkki nro Yhdiste 43 2-kloori-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2-a]kinok- salin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidi 25 44 2,4-dikloori-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2-a]ki- noksalin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidi 45 2,5-dikloori-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2-a]ki- noksalin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bents-30 amidi '· 46 2,3-dimetyyli-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2- a]kinoksalin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-bentsamidi 47 2,4-dimetyyli-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2-a]ki- 35 noksalin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsa midi 52 Π 094 4 48 2,5-dimetyyli-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2-a]ki- noksalin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsa-midi 5 Esimerkki 49 3-kloori-10,11-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, joka on jäähdytetty jäävedellä ja jonka muodostaa 250 mg 10,ll-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-5H-10 pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 6 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään 100 mg N-kloorisukkinimidiä. Reaktio-seosta sekoitetaan kylmässä 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, sekoitetaan 5 minuuttia ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen kerros 15 kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,2 g keltaista vaahtoa. Trituroidaan etyylialkoholilla, jolloin saadaan 66 mg haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp. 119 - 125 °C.
Esimerkki 50 2 0 3-kloori-10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H- pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 1 mmol 3-kloori-10,ll-dihydro-10- (4-nitroaminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]-bentsodiatsepiinia, 2,5 mmol vedetöntä hydratsiinia, 50 mg , | 25 palladiumia hiilellä ja 10 ml etyylialkoholia, refluksoi- daan 1,5 tuntia. Seos suodatetaan piimään läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 51 30 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 1 mmol 3-kloori-10,ll-dihydro-10- (4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso-diatsepiinia, 2 mmol trietyyliamiinia ja 1,1 mmol 2-me-35 tyylibentsoyylikloridia 8 ml:ssa dikloorimetaania, sekoite- 53 Ί j» * 1 ‘1944 taan huoneenlämpötilassa yön yli. Seos pestään vedellä ja 1 M NaHCCbilla ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka uudelleenki-teytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan ki-5 teitä, 185 - 187 °C.
Taulukko III
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 51 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia 10 Esimerkki nro Yhdiste 52 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso-diatsepin-10 (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2- 15 klooribentsamidi 53 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2,5-diklooribentsamidi 54 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- 20 diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2,4-diklooribentsamidi (kiinteä vaahto), analyysi, laskettu yhdisteelle C26H18CI3N3O2:
C 61,1; H 3,6; N 8,2; Cl 20,8; todettu: C
, 60,0; H 3,5; N 7,7; Cl 20,3 25 55 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-fluoribentsamidi 56 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-30 kloori-4-metyylibentsamidi *. 57 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-4-klooribentsamidi '1C944 54 58 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2,4-dimetyylibentsamidi 59 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso- 5 diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2,3-dimetyylibentsamidi 60 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metoksibentsamidi 10 61 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-trifluorimetoksibentsamidi 62 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 15 2,4-dimetoksibentsamidi 63 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2.6- dimetoksibentsamidi 64 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- 20 diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- bentsamidi 65 N- [4-(3-kloori-5H-pyrroio[2,1-c] [l,4]bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2.6- diklooribentsamidi ,* 25 66 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2, 6-dimetyylibentsamidi 67 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- 30 metyylitiobentsamidi 68 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo [2,1-c] [1, 4 ] bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeenikarboksiamidi 1W944 55 69 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-tiofeenikarboksiamidi 70 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso- 5 diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- metyyli-3-furaanikarboksiamidi 71 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-furaanikarboksiamidi 10 72 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]fe- ( nyyliasetamidi 73 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- 15 kloorifenyyliasetamidi 74 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentseeniasetamidi 75 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso- 20 diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- metyyli-3-tiofeeniasetamidi 76 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- , metyyli-3-furaaniasetamidi !. 25
Esimerkki 77 1- (2-nitrobentsyyli) -2-pyrrolikarboksialdehydi 5,56 g:aan 60-%:ista natriumhydridiä mineraaliöljyssä, joka on pesty kolme kertaa heksaanilla, lisätään 30 300 ml N,N-dimetyyliformamidia käyttäen argonia suojakaasu- na. Reaktioseos jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään hitaasti 13,2 g pyrroli-2-karboksialdehydiä. Reaktioseos muuttuu täydelliseksi liuokseksi ja sitä sekoitetaan vielä 1 W944 56 10 minuuttia. Samalla, kun sekoitetaan, lisätään hitaasti 30.0 g 2-nitrobentsyylibromidia. Kun lisäys on suoritettu, reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia.
5 N,N-dimetyyliformamidi väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota sekoitetaan jääveden kanssa 1 tunti. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen, kuivataan ilmalla, sitten kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 30,64 g haluttua tuotetta kullanruskeana kiinteänä aineena, sp. 128 -10 132 °C.
Esimerkki 78 10.11- dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- piini
Seosta, jonka muodostavat 30,6 g 1-(2-nitrobentsyy-15 li)-2-pyrrolikarboksialdehydiä ja 3,06 g 10-%:ista Pd/C:tä 400 ml:ssa etyyliasetaattia ja 400 ml:ssa etyylialkoholia, hydrataan 18 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimään läpi ja suodosta käsitellään aktivoidulla hiilellä ja suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin 20 saadaan jäännös, joka liuotetaan metyleenikloridiin, joka sisältää etyylialkoholia. Liuos viedään silikageelikerrok-sen läpi ja kerros pestään 7:1-suhteisella heksaani-etyyli-asetaattiliuoksella, jolloin saadaan 16,31 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp. 145 - 148 °C. , 25 Esimerkki 79 10.11- dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 3,3 g 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 50 ml:ssa metyleeni-30 kloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 5.0 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jäähau-teella. Lisätään tipoittaan liuos, jonka muodostaa 4,0 g 4-nitrobentsoyylikloridia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Kun 11C944 57 lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, 1 N HCl:lla, 5 NaHCCbilla, suolaliuoksella, kuivataan Na2SC>4:lla ja suodatetaan. Suodos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin, viedään silikageelin läpi ja kerros pestään etyyliasetaatilla. Yhdistetty suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 5,3 g haluttua tuo-10 tetta keltaisena kiinteänä aineena, sp. 188 - 190 °C.
Esimerkki 80 10, ll-dihydro-10- (4-aminobentsoyyli) -5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostaa 2,00 g 10,ll-dihydro-10-(4-15 nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 15 ml:ssa etyylialkoholia ja 15 ml:ssa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka liuotetaan mety-20 leenikloridiin, viedään silikageelin läpi ja kerros pestään 3:1-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 1,5 g haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp. 166 - 168 °C.
Esimerkki 81 , 25 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 21,58 g 10, ll-dihydro-10- (4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 325 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 2,15 g 30 10-%:ista Pd/C:tä ja 5,16 g hydratsiinia, minkä jälkeen se- koitetaan ja kuumennetaan palautus j äähdyttäen 15 tuntia. Huoneenlämpötilassa oleva reaktioseos suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin ja viedään vesipitoisesta 'HC944 58 magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos vä-kevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 19,2 g haluttua tuotetta kullanruskeana kiinteänä aineena. Kiinteä aine puhdistetaan flash-kromatografiällä käyttäen 7:1-suhteista etyyli-5 asetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan 17,97 g haluttua tuotetta, sp. 166 - 168 °C.
Esimerkki 82 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-klooribentso[b]tiofeeni-2-10 karboksiamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,440 g 3-klooribentso[b]tiofeeni-2-karbonyylikloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,33 ml trietyyli-amiinia. Sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 15 0,485 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä, 1 N HCl:lla, NaHCCbtlla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2SCU:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin 20 saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatogra-fiällä käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan 0,49 g kiinteää ainetta, sp. 220 -222 °C.
Esimerkki 83 i 25 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,320 g 2,3-dimetyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metylee-nikloridia, lisätään 0,33 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan 30 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,485 g 10,ll-dihydro- 10- (4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 5 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä, 1 N HCl:lla, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2SO4-.Ha, suodatetaan ja 35 haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka 59 ι ici-44 puhdistetaan flash-kromatografiällä käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan 0,39 g kiinteää ainetta, sp. 168 - 170 °C.
Esimerkki 84 5 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-etoksibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,362 g 2-etoksibentsoyylikloridia 5 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisätään 0,346 g trietyyliamiinia 0 °C:ssa. Sekoite-10 taan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10,11-di-hydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1, 4]bentso-diatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 72 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 45 ml:11a metyleeni-kloridia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 15 NaHCCbtlla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2SC>4:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatogra-fialla käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan 0,890 g kiinteää ainetta, joka ki-20 teytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,540 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 160 -176 °C.
Esimerkki 85 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-, 25 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(metyylitio)bentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,364 g 2-(metyylitio)bentsoyylikloridia 5 ml:ssa metylee-nikloridia, lisätään 0,346 g trietyyliamiinia 0 °C:ssa. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 30 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c]- [1,4] bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 72 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 45 ml:11a metyleenikloridia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, NaHCC>3:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan 35 Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin IK944 60 saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatogra-fialla käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään etyylialkoholista, jolloin saadaan 0,480 g haluttua tuotet-5 ta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 171 - 174 °C.
Esimerkki 86 3-metyylibentso[b]tiofeeni-2-asetyylikloridi
Seosta, jonka muodostavat 2,0 g 3-metyylibentso[b]-tiofeeni-2-etikkahappoa ja 19,4 ml tionyylikloridia, kuulo mennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunti. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka väke-vöidään tolueenista kolme kertaa ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,25 g haluttua tuotetta jäännöksenä.
Esimerkki 87 15 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyylibentso[b]tiofeeni-2-asetamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,445 g 3-metyylibentso[b]tiofeeni-2-asetyylikloridia 20 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,346 g trietyyliamii- nia 0 °C:ssa. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrro-lo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 72 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisätään vielä 0,445 g 3-me- ) 25 tyylibentso[b]tiofeeni-2-asetyylikloridia, 0,346 g trietyy-liamiinia ja 30 mg dimetyyliaminopyridiiniä ja sekoittamista jatketaan vielä 18 tuntia. Reaktioseos laimennetaan 45 ml:lla metyleenikloridia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHCCbrlla ja suolaliuoksella. Reaktioseos 30 kuivataan Na2SC>4:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kro-matografiällä käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan 0,320 g haluttua tuotetta keltaisena vaahtona.
61 i1C£44
Esimerkki 88 4-kloori-2-metoksibentsoyylikloridi
Liuosta, jonka muodostaa 2,0 g 4-kloori-o-anishap-poa 22 ml:ssa tionyylikloridia, kuumennetaan palautusjääh-5 dyttäen 1 tunti. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka väkevöidään tolueenista kolme kertaa ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,0 g haluttua tuotetta jäännöksenä.
Esimerkki 89 10 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -4-kloori-2-metoksibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,406 g 4-kloori-2-metoksibentsoyylikloridia 5 ml:ssa mety-leenikloridia, lisätään 0,346 g trietyyliamiinia 0 °C:ssa.
15 Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10, ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c]-1,4]bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisätään vielä 0,406 g 4-kloori-2-me-toksibentsoyylikloridia ja 0,346 g trietyyliamiinia ja se- 20 koittamista jatketaan 2 tuntia. Reaktioseos laimennetaan 45 ml:11a metyleenikloridia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHCCbilla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka puhdistetaan flash-kromato-! 25 grafialla käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaa- nin seosta, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,320 g haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 222 - 224 °C.
Esimerkki 90 30 2-(trifluorimetyyli)bentsoyylikloridi , Liuosta, jonka muodostaa 2,0 g o-trifluorimetyyli- bentsoehappoa 21 ml:ssa tionyylikloridia, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 1 tunti. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka väkevöidään toluee- 35 nista kolme kertaa ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,1 g haluttua tuotetta jäännöksenä.
62 1 K544
Esimerkki 91 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(trifluorimetyyli)bents-amidi 5 Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,413 g 2-trifluorimetyylibentsoyylikloridia 5 ml:ssa mety-leenikloridia, lisätään 0,346 g trietyyliamiinia 0 °C:ssa. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c]-10 [1,4]bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 18 tun tia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 50 ml :11a etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, NaHCC>3:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2SCh:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin 15 saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,5 g kiinteää ainetta, joka liuotetaan me-tyleenikloridiin ja viedään vesipitoisesta magnesiumsili-kaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään etyy-20 liasetaatista, jolloin saadaan 0,210 g haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 226 - 228 °C.
Esimerkki 92 2-metyylifenyyliasetyylikloridi
Liuosta, jonka muodostaa 2,0 g o-tolyylietikkahap- , 25 poa 27 ml:ssa tionyylikloridia, kuumennetaan palautusjääh-dyttäen 1 tunti. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka väkevöidään tolueenista kolme kertaa ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,1 g haluttua tuotetta vaaleanruskeana öljynä.
30 Esimerkki 93 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentseeniasetamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,334 g 2-metyylifenyyliasetyylikloridia 5 mlrssa metylee-35 nikloridia, lisätään 0,346 g trietyyliamiinia 0 °C:ssa. Se- 63 f* -m.
1 ILZ44 koitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10.11- dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c]- [1,4]bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 72 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 45 ml :11a 5 metyleenikloridia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan NaiSCurlla, suodatetaan vesipitoisesta magnesiumsilikaatis-ta koostuvan kerroksen läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromato- 10 grafialla käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaa-nin seosta, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,385 g haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 198 - 200 °C.
Esimerkki 94 15 10 , ll-dihydro-10- (3-metyyli-4-nitrobentsoyyli) -5H- pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 1,81 g 3-metyyli-4-nitro-bentsoehappoa ja 1,25 g tionyylikloridia 75 ml:ssa kloroformia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja käyttäen argo- 20 nia suojakaasuna 48 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka haihdutetaan to-lueenista useita kertoja tyhjössä. Jäännös osittain liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan vapaaksi kiinteästä aineesta ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saa- i 25 daan 1,47 g haluttua happokloridia. 1,36 g:n erän happoklo-ridia, 0,90 g:n N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 1,25 g:n 10.11- dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia, jotka ovat 25 ml:ssa metyleenikloridia, annetaan seistä huoneenlämpötilassa 8 tuntia. Reaktioseokseen lisätään vet- 30 tä, orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan Na2SO<i:lla, suodatetaan ja suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpö-tilassa, jolloin saadaan 1,4 g haluttua tuotetta kiteinä, sp. 246 - 248 °C.
TK944 64
Esimerkki 95 10,ll-dihydro-10-(4-amino-3-metyylibentsoyyli)-5H-pyrrolö[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 1,22 g 10,ll-dihydro-10-5 (3-metyyli-4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso- diatsepiinia, 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 0,35 g vedetöntä hydratsiinia 50 ml:ssa absoluuttista etyylialkoholia, kuumennetaan höyryhauteella 1 tunti. Reaktioseos suodatetaan kuumana piimään läpi ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi.
10 Jäännös kiteytetään metyleenikloridi-heksaanista, jolloin
saadaan 0,95 g haluttua tuotetta kiteinä, sp. 232 - 234 °C. I
Esimerkki 96 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-2-metyylibentsamidi 15 Liuosta, jonka muodostavat 0,83 g 10,ll-dihydro-10- (4-amino-3-metyylibentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-bent-sodiatsepiinia, 0,5 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,6 g 2-metyylibentsoyylikloridia 50 ml:ssa metyieeniklori-dia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos 20 pestään vedellä, orgaaninen kerros kuivataan Na2SC>4:lla ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 0,75 g kiinteää ainetta, joka kiteytetään metyleenikloridi-heksaanista, jolloin saadaan 0,61 g haluttua 25 tuotetta, sp. 125 - 130 °C.
Taulukko IV
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 96 olosuhteista ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
30 Esimerkki nro Yhdiste 97 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 10 (11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-2-35 klooribentsamidi 1KS44 65 98 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]- 2.5- diklooribentsamidi 99 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 5 10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-
2.4- diklooribentsamidi, sp. 213 - 215 °C
100 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-2-kloori-4-metyylibentsamidi 10 101 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-2-' metyyli-4-klooribentsamidi 102 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10 (UH) -yylikarbonyyli) -2-metyylifenyyli] - 15 2,3-dimetyylibentsamidi 103 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-2-metoksibentsamidi 104 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 20 10 (11H)-yylikarbonyyli) -2-metyylifenyyli]-2- trifluorimetoksibentsamidi 105 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]- 2.4- dimetoksibentsamidi 25 106 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]bentsamidi 107 N-[4-(5H-pyrrolo[2, 1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-2- 30 metyylitiobentsamidi 108 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]- 2.6- diklooribentsamidi 109 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 35 10(11H)-yylikarbonyyli) -2-metyylifenyyli]-2- metyyli-3-tiofeenikarboksiamidi Ίί^44 66 110 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-2~ metyyli-3-tiofeenikarboksiamidi 111 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 5 10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-2- metyyli-3-furaanikarboksiamidi 112 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli] - 3-metyyli-2-furaanikarboksiamidi 10 113 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 10 (11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-fe-nyyliasetamidi 114 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-2- 15 kloorifenyyliasetamidi 115 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-2-metyylifenyyliasetamidi 20 Esimerkki 116 10,ll-dihydro-10-[4-[[[(2-metyylifenyyli]amino]kar-bonyyli]amino]bentsoyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiat-sepiini
Seosta, jonka muodostavat 0,93 g 10,ll-dihydro-10- ) 25 (4-amino-3-metyylibentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso- diatsepiinia ja 0,37 g o-tolyyli-isosyanaattia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja käyttäen argonia suojakaasuna 24 tuntia. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuo- 30 tetaan metyleenikloridiin ja viedään vesipitoisesta magne-siumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 0,68 g haluttua tuotetta kiteinä, sp. 155 - 158 °C.
67 Λ ·* y —* f itt44
Esimerkki 117 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-lH-indoli-5-karboksiamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 319 mg indoli-5-karbok-5 syylihappoa 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 418,4 mg 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia käyttäen argonia suojakaasuna ja jäähdyttäen jäähauteella. Jäähdytyshaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 10 jäännös, joka liuotetaan 3 ml:aan ksyleeniä, minkä jälkeen lisätään 500 mg 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H- ( pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia ja kuumennetaan 120 °C:ssa 18 tuntia. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota jakouutetaan 40 ml:11a 15 etyyliasetaattia ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka puhdistetaan kromatografiällä preparatiivisilla levyillä eluoiden 1:1-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan 140 mg 20 haluttua tuotetta oranssina kiinteänä aineena, sp. 130 -170 °C.
Esimerkki 118 1- (o-nitrobentsyyli) -imidatsoli-2-karboksialdehydi 2,0 g:n erä natriumhydridiä (60 % öljyssä) pestään 25 pentaanilla kaksi kertaa. Jäännökseen lisätään 110 ml N,N-dimetyyliformamidia käyttäen argonia suojakaasuna. Samalla, kun sekoitetaan ja jäähdytetään ulkoisesti, lisätään 4,80 g 2-imidatsolikarboksialdehydiä ja jäähdytyshaude poistetaan. Lievällä ulkoisella kuumennuksella aikaansaadaan keltainen 30 liuos. Reaktioseos jäähdytetään jäässä ja lisätään 10,8 g 2-nitrobentsyylibromidia. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 18 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota sekoitetaan jääveden kanssa, suodatetaan ja kakku pestään hyvin vedellä ja kuivataan 35 imulla, jolloin saadaan 10,9 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp. 141 - 144 °C. MH+ 232.
n'CS44 68
Esimerkki 119 10,ll-dihydro-5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatse- piini 5,0 g:n erä 1-(o-nitrobentsyyli)-imidatsoli-2-kar-5 boksialdehydiä liuotetaan 150 ml:aan kuumaa etyylialkoholia, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja suodatetaan. Suo-dokseen lisätään 0,5 g 10-%:ista Pd/C:tä ja seosta hydra-taan 331 kPa:n (48 psi:n) paineessa 4 tuntia. Lisätään vielä 0,5 g 10-%:ista Pd/C:tä ja hydrausta jatketaan 25 10 tuntia 448 kPa:n (65 psi:n) paineessa. Seos suodatetaan piimään läpi ja kakku pestään etyyliasetaatilla. Suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan mety-leenikloridiin, käsitellään aktivoidulla hiilellä, suodatetaan piimään läpi ja suodokseen lisätään heksaaneja kiehu-15 mislämpötilassa, jolloin saadaan 1,86 g haluttua tuotetta kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 164 - 170 °C.
Esimerkki 120 10 , ll-dihydro-5H-imidat.so [2,1-c] [1,4]benfcsodiatse- piini 20 Suspensioon, jonka muodostaa 4 mmol litiumalumiini- hydridiä 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 1 mmoi 10,ii-dihydro-li-okso-5H-imidatso[2, 1-c] [1,4jbent-sodiatsepiinin liuosta ja seosta refluksoidaan 24 tuntia ja jäähdytetään 0 °C:seen. Seokseen lisätään tipoittain 25 0,12 ml vettä ja 6 ml 1 N natriumhydroksidia. Seosta uute taan etyyliasetaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytetään metyleenikloridi-heksaanista, jolloin saadaan kiteitä, sp. 164 - 170 °C.
30 Esimerkki 121 .. N-[4-(5H-imidatso [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 1,37 g (5 mmol) 4 — [ (2 — metyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia 15 ml:ssa mety-35 leenikloridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 69 η * r 1 iL944 1,5 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 5 mmol 10,ll-dihydro-5H-imidatso[2,1-c]-[1,4]bentsodiatsepiinia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Jäähdy-tyshaude poistetaan ja noin 30 minuutin kuluttua saadaan 5 täydellinen liuos. Reaktioseoksen annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 1 tunti ja haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla ja suolaliuoksella. Liuos kuivataan Na2SC>4:lla ja haihtuvat aineet väkevöidään 10 tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 122 i 10, ll-dihydro-10- (4-nitrobentsoyyli) -5H-imidatso-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 10 mmol 10,11-dihydro-15 5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 50 ml:ssa metyleenikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 15 mmol trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jäähauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 10 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklori-20 dia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reak-tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2SO/i:lla, 25 suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 123 10, ll-dihydro-10- (4-aminobentsoyyli) -5H-imidatso-30 [2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostaa 5 mmol 10,ll-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 10 ml:ssa etyylialkoholia ja 10 mlrssa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia 35 Parrin hydrauslaitteessa 241 kPa:n (35 psi:n) vetypainees- TWO 44 70 sa. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdistetaan flash-kromatografialla, jolloin saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 124 5 10, ll-dihydro-10- (4-aminobentsoyyli) -5H-imidatso- [2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 5 mmol 10, 11-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-5H-imidatso[2,1-c][l,4]bentsodiat-sepiinia 100 mlrssa etyylialkoholia, lisätään 0,5 g 10 10-%:ista Pd/C:tä ja 10 mmol hydratsiinia, minkä jälkeen sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. )
Reaktioseos suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan 15 kerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote, joka puhdistetaan flash-kromatografialla, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 125 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-20 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 1 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisätään 1,5 mmol trietyyliamiinia. Sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 1 mmol 10,ll-dihydro-10- ) ’’ 25 (4-aminobentsoyyli)-5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii- nia ja seosta sekoitetaan 5 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2SC>4:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografialla, jolloin 30 saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Taulukko V
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 125 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
35 HC944 71
Esimerkki nro Yhdiste 126 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 5 10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloori- bentsamidi 127 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5-dikloori-bentsamidi 10 128 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dikloori-bentsamidi 129 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-fluori- 15 bentsamidi 130 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli) fenyyli]-2-kloori-4-metyylibentsamidi 131 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 20 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-4- klooribentsanaidi 132 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2,4-dimetyy-libentsamidi 25 133 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-dimetyy-libentsamidi 134 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 10 (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-metoksi-30 bentsamidi . 135 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 10 (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-trifluori-metoksibentsamidi 136 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 35 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dimetok- sibentsamidi 11CS44 72 137 N-[4-(5H-imidatso[2, 1-c] [ 1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-dimetok-sibentsamidi 138 N-[4-(5H-imidatso[2, 1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 5 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidi 139 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][ 1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-dikloori-bentsamidi 140 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 10 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-dimetyy- libentsamidi 141 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylitio-bentsamidi 15 142 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeenikarboksiamidi 143 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2- 20 tiofeenikarboksiamidi 144 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-furaanikarboksiamidi 145 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 25 10(llH)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2- furaanikarboksiamidi 146 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]fenyyliaset-amidi 30 147 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloorife-nyyliasetamidi 148 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylife-35 nyyliasetamidi 7 70944 73 149 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [ 1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeeniasetamidi 150 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 5 10(11H)-yylikarbonyyli) fenyyli]-2-metyyli-3- furaaniasetamidi
Esimerkki 151 N-[4-(7-kloori-5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiat-10 sepin-10 (11H) -yylikarbonyyli] fenyyli] -2-metyylibentsamidi
Kuten esimerkissä 125 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 1 mmol 7-kloori-10, ll-dihydro-5H-imidatso-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia, 1,1 mmol 4-[(2-metyyli-bentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 1,5 mmol trietyyli-15 amiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja käsitellään, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 152 N-[4- (7-metoksi-5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiat-2 0 sepin-10 (11H) -yylikarbonyyli] fenyyli] -2-metyylibentsamidi
Kuten esimerkissä 125 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 1,0 mmol 7-metoksi-10,ll-dihydro-5H-imidatso-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia, 1,1 mmol 4-[(2-metyyli-. bentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 1,5 mmol trietyyli- 25 amiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja käsitellään, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 153 N-[4- (7,8-metyleenidioksi-5H-imidatso[2,1-c] [1,4]-30 bentsodiatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli] fenyyli] -2-metyyli-]. bentsamidi
Kuten esimerkissä 125 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 1,0 mmol 7,8-metyleenidioksi-10,ll-dihydro-5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia, 1,1 mmol 4-[(2-me-35 tyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 1,5 mmol tri- ^0944 74 etyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja käsitellään, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 154 5 4,5-dihydro-5-(4-nitrobentsoyyli)pyrrolo[1,2-a]ki- noksaliini
Liuokseen, jonka muodostaa 5 mmol 4,5-dihydropyr-rolo[1,2-a]kinoksaliinia 50 ml:ssa metyleenikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 10 mmol tri-10 etyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jäähauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 5 mmol 4-nitro-bentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtuvat aineet pois-15 tetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, 1 N HCl:lla, NaHCC>3:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatogra-20 fialla, jolloin saadaan haluttu tuote (etyyliasetaatista) kiinteänä aineena, sp. 174 - 178 °C.
Esimerkki 155 4,5-dihydro-5-(4-aminobentsoyyli)pyrrolo[1,2-a] ki-noksaliini , 25 Seosta, jonka muodostaa 1 mmol 4,5-dihydro-5-(4- nitrobentsoyyli)pyrrolo[1,2-a]kinoksaliinia 10 ml:ssa etyylialkoholia ja 10 ml:ssa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyh-30 jössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdistetaan flash-kromato-grafialla, jolloin saadaan haluttu tuote, sp. 225 - 228 °C.
75
Esimerkki 156 4,5-dihydro-5- (4-aminobentsoyyli)pyrrolo[1,2-a] ki-noksaliini
Liuokseen, jonka muodostaa 1 mmol 4,5-dihydro-5-(4-5 nitrobentsoyyli)pyrrolo[1,2-a]kinoksaliinia 20 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 2,5 mmol hydratsiinia, minkä jälkeen sekoitetaan ja kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatetaan piimään läpi ja suodatuskakku pestään kuumalla kloroformil-10 la ja suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä trituroidaan etyyliasetaatilla ja seos suodatetaan, jolloin saadaan ha-' luttu tuote kiteinä, sp. 225 - 228 °C.
Esimerkki 157 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikarbonyy-15 li)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 1,5 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisätään 3 mmol trietyyliamiinia. Sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 1,5 mmol 4,5-dihydro-5-20 (4-aminobentsoyyli)pyrrolo[1,2-a]kinoksaliinia ja seosta sekoitetaan 5 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä, 1 N HClrlla, NaHCCbilla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kro-25 matografiällä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena, sp. 206 - 207 °C.
Taulukko VI
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 30 157 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
Esimerkki nro Yhdiste 158 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- 35 karbonyyli)fenyyli]-2-klooribentsamidi T1C944 76 159 N-[4-(pyrrolo[1,2-a ]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2,5-diklooribentsamidi 160 N- [4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi,
5 sp. 200 - 202 °C
161 N-[4 -(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2-kloori-4-metyylibents-amidi 162 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- 10 karbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-4-klooribents- amidi i 163 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2,4-dimetyylibentsamidi 164 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- 15 karbonyyli)fenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi,
sp. 216 - 220 °C
165 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2-metoksibentsamidi 166 N- [4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- 20 karbonyyli)fenyyli]-2-trifluorimetoksibents- amidi 167 N-[4-(pyrrolo[l,2-a]kinoksaiin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2,4-dimetoksibentsamidi 168 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- 25 karbonyyli)fenyyli]-2,6-dimetoksibentsamidi 169 N-[4-(pyrrolo[l,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]bentsamidi 170 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2,6-diklooribentsamidi 30 171 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- ,, karbonyyli)fenyyli]-2,6-dimetyylibentsamidi 172 N- [4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-2-(metyylitio)bentsamidi 173 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- 35 karbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeenikar- boksiamidi i'C£44 11 174 N-[4-(pyrrolo[1, 2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-tiofeenikar-boksiamidi 175 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- 5 karbonyyli)fenyyli]-3-metyyli-3-furaanikar- boksiamidi 176 N-[4- (pyrrolo[l,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli-karbonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-furaanikar-boksiamidi 10 177 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- karbonyyli)fenyyli]bentseeniasetamidi 178 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- karbonyyli)fenyyli]-2-klooribentseeniaseta-midi 15 179 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- karbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentseeniasetamidi, keltainen vaahto 180 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yyli- karbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeeniaset- 20 amidi
Esimerkki 181 9,10-dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diat- sepiini 25 Suspensioon, jonka muodostaa 4 mmol litiumalumiini- hydridiä 25 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 1 mmol 9,10-dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [1,4]diat-sepin-9-onia. Seosta refluksoidaan 12 tuntia ja sen annetaan seistä yön yli. Seokseen lisätään tipoittain 0,12 ml 30 vettä ja sitten 6 ml 1 N natriumhydroksidia. Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uute kuivataan (Na2SO«5) . Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
78 "J -Ί .- 1 ‘C944
Esimerkki 182 9,10-dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diat- sepiini
Liuosta, jonka muodostaa 1 mmol 4H-furo[2,3-e]pyr-5 rolo[l,2-a][1,4]diatsepiinia ja 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä 10 ml:ssa etanolia, hydrataan 18 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimään läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 183 10 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepin- 10 - (9H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 1,1 mmol 4-[(2-metyyli-bentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklo-ridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 1,5 mmol 15 trietyyliamiinia. Seokseen lisätään 1 mmol 9,10-dihydro-4H-furo [2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiinia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos väkevöi-dään tyhjössä ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, vesipitoi-20 sella NaHCChilla ja suolaliuoksella. Liuos kuivataan Na2SCh:11a ja haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromato-grafialla, jolloin saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 184 j 25 9,10-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-4H-furo[2,3-e]- pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 1,0 mmol 9,10-dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo [1,2-a] [1,4]diatsepiinia 10 ml:ssa me-tyleenikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, 30 lisätään 1,5 mmol trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jäähauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 1,1 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 35 2 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos •J ' ‘C944 79 pestään vedellä, 1 N HCl:lla, NaHCOsilla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puh-5 distetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 185 9,10-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-4H-furo[2,3-e]-pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiini 10 Seosta, jonka muodostaa 1 mmol 9,10-dihydro-10-(4- nitrobentsoyyli)-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diatse- i piinia 10 ml:ssa etyylialkoholia ja 10 ml:ssa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. 15 Suodos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdistetaan flash-kromato-grafialla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 186 9, lO-dihydro-10- (4-aminobentsoyyli) -4H-furo [2,3-e] -20 pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 1 mmol 9,10-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diat-sepiinia 20 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 2,5 mmol hydratsiinia, minkä jälkeen . 25 sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia.
Huoneenlämpötilassa oleva reaktioseos suodatetaan piimään läpi ja suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan me-tyleenikloridiin ja viedään ohuen vesipitoisesta magnesium-silikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään 30 tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote, joka puhdistetaan .. flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
7 Ί0944 80
Esimerkki 187 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepin-10 (9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 1,1 5 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisätään 1,5 mmol trietyyliamiinia. Seokseen lisätään 1,1 mmol 9,10-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-4H-furo-[2,3- e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiinia ja seosta sekoitetaan 5 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä, 1 N sitruunahapolla, 10 NaHCChrlla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2SO/j:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatogra-fialla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti-heksaania liuottimena, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä ainee-15 na.
Taulukko VII
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 187 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
2 0 Esimerkki nro Yhdiste 188 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbon-yyli)fenyyli]-2-kloo- 25 ribentsamidi 189 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5-di-klooribentsamidi 190 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [l,4]diat- 30 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di- klooribentsamidi 191 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [l,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloo-ri-4-metyylibentsamidi j - I ±44 81 192 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2—a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- li-4-klooribentsamidi 193 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][l,4]diat- 5 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di- metyylibentsamidi 194 N- [4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-dime tyylibentsamidi 10 195 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok-sibentsamidi 196 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-tri- 15 fluorimetoksibentsamidi 197 N-[ 4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di-metoksibentsamidi 198 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [l,4]diat- 20 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok- si-4-klooribentsamidi 199 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-di-klooribentsamidi 25 200 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [1,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylit iobentsamidi 201 N-[ 4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- 30 li-3-tiofeenikarboksiamidi 202 N- [4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [1,4]diat-sepin-10 (9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-me- tyyli-2-tiofeenikarboksiamidi 203 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [l,4]diat- 35 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- li-3-furaanikarboksiamidi 1 ie944 82 204 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyy-li-2-furaanikarboksiamidi 205 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][l,4]diat- 5 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloo- ribentseeniasetamidi 206 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-libentseeniasetamidi 10 207 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-li-3-tiofeeniasetamidi 208 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]syklo- 15 heksaanikarboksiamidi 209 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]syklo-heksyyliasetamidi 20 Esimerkki 210 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepin-5-(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 1,37 g 4-[(2-metyylibent-soyyli)amino]bentsoyylikloridia 15 ml:ssa metyleenikloridia 25 ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 1,5 ml trietyy-liamiinia. Seokseen lisätään 5 mmol 5,10-dihydro-4H-pyrat-solo[5,1-c] [ 1,4]bentsodiatsepiinia. Reaktioseoksen annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 48 tuntia ja haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuo-30 tetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, vesipitoisella NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Liuos kuivataan Na2SC>4:lla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan flash-kromatografiällä sili-kageelillä käyttäen etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saa-35 daan haluttu tuote, sp. 142 - 146 °C.
ne 944 83
Esimerkki 211 5.10- dihydro-5- (4-nitrobentsoyyli) -4H-pyratsolo-[5,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 10 mmol 5,10-dihydro-4H-5 pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 50 ml:ssa metylee-nikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 15 mmol trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jäähauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 11 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklori-10 dia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reak-tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka pestään vedellä, NaHCChilla ja suolaliuoksella. Reak-tioseos kuivataan Na2S04illa, suodatetaan ja haihdutetaan 15 tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena, sp. 227 - 229 °C.
Esimerkki 212 5.10- dihydro-5- (4-aminobentsoyyli) -4H-pyratsolo- 20 [5,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostaa 5 mmol 5,10-dihydro-5-(4-nitrobentsoyyli)-4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 25 ml:ssa etyylialkoholia ja 10 ml:ssa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia.
, 25 Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suodos väke- vöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kullanruskeana kiinteänä aineena.
Esimerkki 213 30 5,10-dihydro-5- (4-aminobentsoyyli) -4H-pyratsolo- ·· [5,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 5 mmol 5,10-dihydro-5-(4-nitrobentsoyyli)-4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 25 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,3 g 10-%:ista 35 Pd/C:tä ja 15 mmol hydratsiinia. Seosta kuumennetaan palau- 84 1,4 < Λ ' ·1$44 tusjäähdyttäen 3 tuntia ja seos suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin ja viedään ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos vä-5 kevöidään tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena, tarkka massa massaspektrometrian mukaan: 305,1402 (M+H).
Esimerkki 214 10 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepin-5- (10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 3 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisätään 5 mmol trietyyliamiinia ja 3 mmol 5,10-di-15 hydro-5-(4-aminobentsoyyli)-4H-pyratsolo[5, 1-c] [l,4]bentso-diatsepiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 tuntia ja sitten pestään vedellä, NaHCChilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä 20 aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena, sp. 142 - 146 °C.
Taulukko VIII
25 Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 214 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia. Esimerkki nro Yhdiste 30 215 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- >> pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok- sibentseeniasetamidi, sp. 185 - 188 °C 216 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5-di-35 klooribentsamidi 85 Ί f r . , i . L l, *d ^ 217 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-5 (10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di-klooribentsamidi, väritön vaahto; tarkka massa massaspektrometrian mukaan: 479,0896 (M+H) 5 218 N- [4 - (4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloori- 4-metyylibentsamidi 219 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli- 10 4-klooribentsamidi 220 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dime-tyylibentsamidi 221 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- 15 pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-dime- tyylibentsamidi 222 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metoksi-bentsamidi 20 223 N- [4-(4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-trifluo-rimetoksibentsamidi 224 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dime- i 25 toksibentsamidi 225 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbon-yyli)fenyyli]-2,6-dime-toksibentsamidi 226 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- 30 pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-bentsamidi 227 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-di-klooribentsamidi 228 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- 35 pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-di- metyylibentsamidi 11C944 86 229 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][ 1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-litiobentsamidi 230 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- 5 pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli- 3-tiofeenikarboksiamidi 231 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyyli- 2- tiofeenikarboksiamidi 10 232 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-5 (10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli- , 3- furaanikarboksiamidi 233 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyyli- 15 2-furaanikarboksiamidi 234 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(1OH)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-syklo-hekseenikarboksiamidi 235 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- 20 pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloori- bentseeniasetamidi 236 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-bentseeniasetamidi , 25 237 N-[4-(4H-pyratsolo [ 5,1-c] [1, 4 ] bentsodiatse- pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeeniasetamidi
Esimerkki 238 30 9,10-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][l,4]-di- atsepiini
Seokseen, jonka muodostaa 7,0 g 9-okso-9,10-dihyd-ro-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepiinia 25 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 9 ml 10 M boori-di-35 metyylisulfidia tetrahydrofuraanissa. Seosta refluksoidaan 6 tuntia. Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja lisätään 110944 87 tipoittain 25 ml metanolia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 100 ml 2 N NaOH:a. Seosta refluksoidaan 5 tuntia ja suodatetaan. Kiinteää ainetta uutetaan dikloorimetaanilla ja uute pestään 2 N sitruuna-5 hapolla, vedellä ja kuivataan (Na2SC>4) . Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 239 N-[4-(4H-pyratsolo[1,2-a]tieno[2,3-a][1,4]diatse-pin-10 (9H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-metyylibentsamidi 10 Seokseen, jonka muodostaa 1,37 g (5 mmol) 4-[(2-me- tyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia 15 mlrssa metylee-nikloridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 1,5 ml trietyyliamiinia. Seokseen lisätään 5 mmol 9,10-di-hydro-4H-pyratsolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepiinia.
15 Jäähdytyshaude poistetaan ja reaktioseoksen annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, vesipitoisella NaHCCbilla ja suolaliuok-20 sella. Liuos kuivataan NaaSChrlla ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 240 ( 25 9,10-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-4H-pyrrolo- [1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 10 mmol 9,10-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [1,4]diatsepiinia 50 ml:ssa mety-leenikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, 30 lisätään 15 mmol trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jäähauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 11 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 10 mlrssa metyleenikloridia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 35 2 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin 88 ' a S 44 saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, 1 N HCl:lla, NaHCChrlla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka 5 puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 241 9.10- dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-4H-pyrrolo-[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepiini 10 Seosta, jonka muodostaa 2 g 9,10-dihydro-10-(4-nit- robentsoyyli)-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepiini 20 ml:ssa etyylialkoholia ja 20 ml:ssa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suodos väke-15 vöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä, jolloin saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 242 9.10- dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-4H-pyrrolo-[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepiini 20 Liuokseen, jonka muodostaa 5 mmol 9,10-dihydro-10- (4-nitrobentsoyyli)-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diat-sepiinia 25 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,13 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 15 mmol hydratsiinia, minkä jälkeen sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. , , 25 Jäähtynyt reaktioseos suodatetaan piimään läpi. Suodos vä- kevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan metyleeni-kloridiin ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote, joka puhdistetaan flash-kroma-30 tografialla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
TW944 89
Esimerkki 243 N-[4-(4H-pyrrolo[1, 2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 5 5 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklo- ridia, lisätään 7 mmol trietyyliamiinia ja 5 mmol 9,10-di-hydro-10-(4-aminobentsoyyli)-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] -[1,4]diatsepiinia ja seosta sekoitetaan 5 tuntia. Reaktio-seos pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, NaHCCbtlla ja 10 suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, ( suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiin teä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silika-geelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
15 Taulukko IX
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 243 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia. Esimerkki nro Yhdiste 20 _ 244 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloo-ribentsamidi 245 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diat- . 25 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5-di- klooribentsamidi 246 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di-klooribentsamidi 30 247 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [1,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloo-ri-4-metyylibentsamidi 248 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [l,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- 35 li-4-klooribentsamidi 4 90 110944 249 N- [4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dime tyylibent s amidi 250 N-[4- (4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [l,4]diat- 5 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-di- metyylibentsamidi 251 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok-sibentsamidi 10 252 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-tri- , fluorimetoksibentsamidi 253 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di- 15 metoksibentsamidi 254 N-[ 4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-di-metoksibentsamidi 255 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [l,4]diat- 20 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-di- klooribentsamidi 256 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-di-metyylibentsamidi . 25 257 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [1,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok-si-4-klooribentsamidi 258 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok- 30 sibentseeniasetamidi 259 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(me-tyylitio)bentsamidi 260 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][l,4]diat- 35 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- li-3-tiofeenikarboksiamidi 91 110544 261 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyy-li-2-tiofeenikarboksiamidi 262 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2, 3-e][l,4]diat- 5 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyy- li-2-furaanikarboksiamidi 263 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-kloorit enyyliasetamidi 10 264 N- [4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [1,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- libentseeniasetamidi 265 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [l,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-15 li-3-tiofeeniasetamidi
Esimerkki 266 4,10-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]di-atsepiini 20 Suspensioon, jonka muodostaa 7,0 g 5-okso-4,5-di- hydropyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiinia 25 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 9 ml 10 M boraani dimetyylisulfidia tetrahydrofuraanissa. Seosta refluksoi-f daan 6 tuntia. Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja li- 25 sätään tipoittain 25 ml metanolia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 100 ml 2 N NaOH:a. Seosta refluksoidaan 5 tuntia ja suodatetaan. Kiinteää ainetta uutetaan dikloorimetaanilla ja uute pestään 2 N sitruunahapolla, vedellä ja kuivataan (Na2SC>4) . Liuotin pois-30 tetaan, jolloin saadaan kiinteä aine.
A
92 110944
Esimerkki 267 N-[4-(5H-pyratsolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatse-pin-4(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 5,5 mmol 4-[(2-metyyli-5 bentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia 20 ml:ssa metyleeniklo-ridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 7,5 mmol trietyyliamiinia ja 5 mmol 4,10-dihydro-5H-pyratsolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiinia. Jäähdytyshaude poistetaan ja reaktioseoksen annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 48 10 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, vesipitoisella NaHCChilla ja suolaliuoksella. Liuos kuivataan Na2S04:lla ja liuotin väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 15 kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistetaan flash-kromatografi-alla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena ja vaahtona, sp. 162 - 188 °C, analyysi, laskettu yhdisteelle C25H21N3O2S: C 70,2; H 5,0; N9,8; S7,5.
20 Todettu: C 69,5; H 5,2, N 9,6; S 7,0.
Esimerkki 268 4,10-dihydro-4-(4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo-[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 3 mmol 4,lO-dihydro-5H- j . 25 pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiinia 10 ml:ssa mety- leenikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 5 mmol trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jäähauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 3,3 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 3 mlrssa metyleeniklori-30 dia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reak- tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtu vat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, NaHCCbrlla ja suolaliuoksella. Reak-35 tioseos kuivataan Na2SC>4:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan 93 >10544 flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 269 4,10-dihydro-4- (4-aminobentsoyyli) -5H-pyrrolo-5 [1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini
Seosta, jonka muodostaa 5 mmol 4,10-dihydro-4-(4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatse-piinia 25 ml:ssa etyylialkoholia ja 25 ml:ssa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 10 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suo-^ dos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdis tetaan flash-kromatografialla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 270 15 4,10-dihydro-4- (4- (aminobentsoyyli) -5H-pyrrolo- [1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini
Seokseen, jonka muodostaa 5 mmol 4,10-dihydro-4-(4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diatse-piinia 25 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,3 g 10-%:ista 20 Pd/C:tä ja 15 mmol hydratsiinia, minkä jälkeen sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin , ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan 25 kerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote, joka puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 271 30 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin- 4(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 3 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 mlrssa metyleenikloridia, lisätään 5 mmol trietyyliamiinia ja 3 mmol 4,10-di-35 hydro-4-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e]-[1,4]diatsepiinia. Seosta sekoitetaan 5 tuntia. Reaktioseos 94 n 094 4 pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, NaHCChrlla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S0<i:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jol-5 loin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena, sp. 162 -188 °C (amorfinen).
Taulukko X
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 271 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
10 Esimerkki nro Yhdiste i 272 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diat-sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloori- 15 bentsamidi 273 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diat-sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5-di-klooribentsamidi 274 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [l,4]diat- 20 sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di- klooribentsamidi (kiinteä vaahto), sp. 105 - 190 °C, analyysi, laskettu yhdisteelle C24H17N3CI2O2S: C 59,8; H 3,6; N 8,7; S 6,6; Cl 14,7, todettu: C 59,6; H 3,8; N 8,1; S 5,5; 25 Cl 14,0 275 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [l,4]diat- sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloori- 4-metyylibentsamidi 276 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diat- 30 sepin-4 (1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- li-4-klooribentsamidi 277 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [l,4]diat- sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dime-tyylibentsamidi 95 1IC944 278 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diat-sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-dime-tyylibentsamidi 279 N-[4-(5H-pyrrolo[l,2-a]tieno[3,2-e] [l,4]diat- 5 sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok- sibentsamidi 280 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [l,4]diat- sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2trifluo-rimetoksibentsamidi 10 281 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [1,4]diat- ^ sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dime- toksibentsamidi 282 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diat-sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-dime- 15 toksibentsamidi 283 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diat-sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-di-klooribentsamidi 284 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diat- 20 sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-dime- tyylibentsamidi 285 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [l,4]diat- sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-litiobentsamidi f 25 286 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diat- sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-li-3-tiofeenikarboksiamidi 287 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [l,4]diat-sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyy- 30 li-2-tiofeenikarboksiamidi 288 N- [4-(5H-pyrrolo [1,2-a] tieno [3,2-e] [1,4] diat-sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyy-li-2-furaanikarboksiamidi 289 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [l,4]diat- 35 sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-kloori- bentseeniasetamidi 96 Π0944 290 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diat-sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok-sibentseeniasetamidi 291 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diat- 5 sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok- si-4-klooribentsamidi 292 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diat-sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-1ibentseeniasetamidi 10 293 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diat- sepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeeniasetamidi
Esimerkki 294 15 6,7-dihydro-5-(4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo- [1,2-a][1,5]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 10 mmol 6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]bentsodiatsepiinia 30 mltssa metyleeni-kloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 20 15 mmol trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jää- hauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 11 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklori-dia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reak-tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtu- , 25 vat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, NaHCCbilla ja suolaliuoksella. Reak-tioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan 30 flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan ha-... luttu tuote kiinteänä aineena.
.97 > 70944
Esimerkki 295 6.7- dihydro-5- (4-aminobentsoyyli) -5H-pyrrolo-[1,2-a][l,5]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 2,0 g 6,7-dihydro-5-(4-5 nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiinia, 20 ml etyylialkoholia ja 20 ml etyyliasetaattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia. Reak-tioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suodos väkevöi-dään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdistetaan flash-10 kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 296 6.7- dihydro-5- (4-aminobentsoyyli) -5H-pyrrolo-[1,2-a][l,5]bentsodiatsepiini 15 Liuokseen, jonka muodostaa 5 mmol 6,7-dihydro-5-(4- nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiinia 25 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,3 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 15 mmol hydratsiinia, minkä jälkeen sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos suoda-20 tetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote, ( joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, 25 jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 297 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodi-atsepin-5-yyli) karbonyyli] fenyyli] -2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 1,37 g (5 mmol) 4-[(2-me-30 tyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia 10 ml:ssa metylee-nikloridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 7 mmol trietyyliamiinia ja 5 mmol 6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[1,2-a] [ 1,5]bentsodiatsepiinia. Jäähdytyshaude poistetaan ja reaktioseoksen annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 48 35 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saa- 110944 98 daan jäännös. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, vesipitoisella NaHCChtlla ja suolaliuoksella. Liuos kuivataan Nä2S04:lla ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine.
5 Kiinteää ainetta trituroidaan eetteri-heksaanin kanssa, jolloin saadaan haluttu tuote, massaspektri (CI): 422 (M+H).
Esimerkki 298 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodi-10 atsepin-5-yyli) karbonyyli) fenyyli] -2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa j 5 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisätään 7 mmol trietyyliamiinia ja 5 mmol 6,7-di-hydro-5-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodi-15 atsepiinia. Reaktioseos pestään vedellä, 2 M sitruunahapolla, NaHCChtlla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromato-grafialla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote 20 kiinteänä aineena, massaspektri (CI): 422 (M+H).
Taulukko XI
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 298 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia. ) 2 5 Esimerkki nro Yhdiste 299 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2- 30 klooribentsamidi 300 N-[4-[ (6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- 2,5-diklooribentsamidi 301 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]— 35 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- 2,4-diklooribentsamidi 99 710944 302 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-kloori-4-metyylibentsamidi 303 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 5 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2- metyyli-4-klooribentsamidi 304 N- [4- [ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- 2,4-dimetyylibentsamidi 10 305 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- 2.3- dimetyylibentsamidi 306 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2- 15 metoksibentsamidi 307 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-trifluorimetoksibentsamidi 308 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 20 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- 2.4- dimetoksibentsamidi 309 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- 2.6- dimetoksibentsamidi , 25 310 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- 2.6- diklooribentsamidi 311 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- 30 2,6-dimetyylibentsamidi 312 N-[4-[ (6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylitiobentsamidi 313 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 35 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2- metyyli-3-tiofeenikarboksiamidi « 100 710944 314 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-3-metyyli-2-tiofeenikarboksiamidi 315 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 5 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2- metyyli-3-furaanikarboksiamidi 316 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-3-metyyli-2-furaanikarboksiamidi 10 317 N-[4-[(6, 7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- ^ bentseeniasetamidi 318 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2- 15 klooribentseeniasetamidi 319 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentseeniasetamidi 320 N—[4—[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]- 20 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2- metyyli-3-tiofeeniasetamidi
Esimerkki 321 5,6-dihydro-4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][l,5]bentso- ) " 25 diatsepiini
Seokseen, jonka muodostaa 7,0 g 5,6-dihydro-4H- [1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentsodiatsepin-5-onia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 9 ml 10 M boraani-dime-tyylisulfidia tetrahydrofuraanissa. Seosta refluksoidaan 6 30 tuntia, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja lisätään tipoit-tain 25 ml metanolia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä ja jäännökseen lisätään 100 ml 2 N natriumhydroksidia.
Seosta refluksoidaan 5 tuntia, jäähdytetään ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään 2 N sitruunahapolla, ve- 35 dellä ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan tyhjössä, 110944 101 jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 322 5 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][l,5]bentsodiatse- pin-6 (5H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 5 mmol 5,6-dihydro-4H- [1.2.4] triatsolo[4,3-a][1,5]bentsodiatsepiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 5,5 mmol 4-[(2-metyylibentsoyy- 10 li)amino]bentsoyylikloridia ja sitten 7,5 ml trietyyliamii-. nia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 8 tuntia ja sitten pestään vedellä, vesipitoisella NaHCChrlla ja suolaliuoksella. Liuos kuivataan (NaaSCh) ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine puh-15 distetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyy-liasetaatti-heksaania liuottimena, jolloin saadaan haluttu tuote lasimaisena aineena.
Esimerkki 323 5,6-dihydro-6- (4-nitrobentsyyli) -4H- [1,2,4] triatso-20 lo[4,3-a][1,5]bentsodiatsepiini
Seokseen, jonka muodostaa 3 mmol 5,6-dihydro-4H- [1.2.4] triatsolo [4,3-a] [1,5]bentsodiatsepiinia 10 mlrssa dikloorimetaania ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 5 mmol trietyyliamiinia. Seokseen lisätään tipoit- '· 25 tain 3,3 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 3 ml:ssa dikloori metaania. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja sitten pestään vedellä, vesipitoisella NaHCC>3:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S0<]) ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromato-30 grafoimalla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
110944 102
Esimerkki 324 5,6-dihydro-6-(aminobentsoyyli)-4H-[1,2,4]triatso-lo[4,3-a][1,5]bentsodiatsepiini
Seokseen, jonka muodostaa 5 mmol 5,6-dihydro-6- (4-5 nitrobentsoyyli)-4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentsodiat-sepiinia 25 ml:ssa etanolia, lisätään 0,3 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 15 mmol hydratsiinia. Seosta refluksoidaan 3 tuntia, jäähdytetään ja suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatografoi-10 maila silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena. ^
Taulukko XII
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 15 322 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
Esimerkki nro Yhdiste 325 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso- 20 diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- klooribentsamidi 326 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][l,5]bentso- diatsepin-β(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5-diklooribentsamidi ) 25 327 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi 328 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-30 difluoribentsamidi !. 329 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [1,5]bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloori-4-metyylibentsamidi 330 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentso- 35 diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-me- tyyli-4-klooribentsamidi 103 i 10944 331 N-[4-(4H-[l,2,4]triatsolo[4,3-a][l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dimetyylibentsamidi 332 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso- 5 diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3- dimetyylibentsamidi 333 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-β(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-me-toksibentsamidi 10 334 N- [4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [1,5]bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-trifluorimetoksibentsamidi 335 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][l,5]bentso-diatsepin-β(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3- 15 dimetoksibentsamidi 336 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dimetoksibentsamidi 337 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso- 20 diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6- dimetoksibentsamidi 338 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-me-toksi-4-klooribentsamidi 25 339 N- [4-(4H- [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5]bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-trifluorimetyylibentsamidi 340 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6- 30 diklooribentsamidi 341 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [1,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-dimetyylibentsamidi < ·* r ' :0944 104 342 N-[4-(4Η-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylit iobentsamidi 343 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][l,5]bentso- 5 diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-me- tyyli-3-tiofeenikarboksiamidi 344 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [1,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-me-tyyli-2-tiofeenikarboksiamidi 10 345 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-me- ^ tyyli-3-furaanikarboksiamidi 346 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-me- 15 tyyli-3-furaanikarboksiamidi 347 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-me-tyyli-2-furaanikarboksiamidi 348 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso- 20 diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-me- toksibentseeniasetamidi 349 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-me-tyylibentseeniasetamidi j 25 350 N-[4-(4H-[ 1,2,4 ] triatsolo [4,3-a] [ 1,5] bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-klooribentseeniasetamidi 351 N- [4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-me- 30 tyyli-3-tiofeeniasetamidi 105 1KS44 -
Esimerkki 352 N-[4-(l-metyyli-4H-[1,2,4] triatsolo[4,3-a] [1,5]-bentsodiatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli) fenyyli]-2-metyyli-bentsamidi 5 Seokseen, jonka muodostaa 5 mmol 5,6-dihydro-l-me- tyyli-4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentsodiatsepiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 5,5 mmol 4-[(2-metyy-libentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 7,5 mmol trietyy-liamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 8 tuntia 10 ja sitten pestään vedellä, vesipitoisella NaHCCbtlla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S0<i) ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti-heksaania liuottimena, jolloin 15 saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 353 N-[4-(l-metyyli-4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]-bentsodiatsepin-6 (5H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2,4-dikloori-bentsamidi 20 Seokseen, jonka muodostaa 5 mmol 5,6-dihydro-l-me- tyyli-4H- [1,2,4]triatsolo[4,3-a] [1,5]bentsodiatsepiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 5,5 mmol 4-[(2,4-di-klooribentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 7,5 mmol tri-etyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 8 25 tuntia ja sitten pestään vedellä, vesipitoisella NaHCChilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan (NaaSOi) ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistetaan kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
30 Esimerkki 354 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-syklohekseenikarboksiamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepii-35 nia, 0,286 g 3-syklohekseenikarbonyylikloridia ja 346 μΐ 110944 106 trietyyliamiinia 5 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Seos laimennetaan 50 ml:11a dikloorimetaania ja liuos pestään 20 ml:11a vettä, 2 N sitruunahapolla, 1 N NaHCC>3:lla, suolaliuoksella ja kuivataan 5 (Na2SO<j) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesium-silikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan paksukerrossilika-geelilevyillä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,34 g kiteitä, sp.
10 216 - 218 °C.
Esimerkki 355 \
J
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11)-yylikarbonyyli)fenyyli]-5-metyyli-2-tiofeenikarboksiamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,318 g 5-metyyli-2-tio-15 feenikarbonyylikloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja 346 μΐ trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja laimennetaan 50 ml:11a dikloorime-20 taania. Liuos pestään 20 ml :11a vettä, 2 N sitruunahappoa, 1 M NaHCC>3:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2S04) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine kiteytetään etyyliase- j 25 taatista, jolloin saadaan 0,53 g kiteitä, sp. 235 - 238 °C.
Esimerkki 356 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11) -yylikarbonyyli)fenyyli]sykloheksyyliasetamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,318 g sykloheksyyli-30 asetyylikloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-ami-nobentsoyyli-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja 346 μΐ trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja laimennetaan 50 ml :11a dikloorimetaania.
35 Liuos pestään 20 ml:11a vettä, 2 N sitruunahappoa, 1 M
110944 107
NaHCC^ia, suolaliuosta ja kuivataan (NasSCh) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine kiteytetään etyyliase-5 taatista, jolloin saadaan 0,52 g kiteitä, sp. 231 - 234 °C.
Esimerkki 357 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10 (11)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-fluoribentseeniasetamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,342 g 2-fluorifenyyli-10 asetyylikloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jääh- dytetty 0 °C:seen, lisätään 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-ami- nobentsoyyli-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja 346 μΐ trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja laimennetaan 50 ml:11a dikloorimetaania.
15 Liuos pestään 20 ml :11a vettä, 2 N sitruunahappoa, 1 M NaHCC>3:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2SC>4) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine kiteytetään etyyliase-20 taatista, jolloin saadaan 0,43 g kiteitä, sp. 204 - 207 °C.
Esimerkki 358 N-[4- (5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11) -yylikarbonyyli) fenyyli] sykloheksaanikarboksiamidi , Liuokseen, jonka muodostaa 0,342 g sykloheksaani- 25 karbonyylikloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 0,50 g 10, ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja 346 μΐ trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja laimennetaan 50 ml:11a dikloorime-30 taania. Liuos pestään 20 ml:11a vettä, 2 N sitruunahappoa, << IM NaHC03:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2SC>4) . Liuos suo datetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine kiteytetään etyyliase-35 taatista, jolloin saadaan 0,54 g kiteitä, sp. 202 - 204 °C.
108 τ10944
Esimerkki 359 4- [N-metyyli-N- (2-metyylibentsoyyliamino]bentsoyy-likloridi
Liuosta, jonka muodostaa 6,72 g 4-[N-metyyli-N-(2-5 metyylibentsoyyli)amino]bentsoehappoa 20 mlrssa tionyyli-kloridia, refluksoidaan yksi tunti. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään tolueenia ja sitten tolueeni poistetaan tyhjössä (toistetaan useita kertoja), jolloin saadaan 7,3 g tuotetta ruskeana öljynä.
10 Esimerkki 360 4- [N-metyyli-N- (2-metyylibentsoyyli) amino]bentsoe- ^ happo 1,51 g:n erä natriumhydridiä (60 % öljyssä) pestään heksaanilla käyttäen argonia suojakaasuna öljy poistamisek-15 si. Pestyyn natriumhydridiin lisätään 5 ml N,N-dimetyyli-formamidia. Tähän seokseen lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 8,69 g etyyli-4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]bent-soaattia 20 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja sitten lisätään 20 5,23 g metyylijodidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpöti lassa 16 tuntia. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan di-kloorimetaanilla. Uute kuivataan (Na2S04), väkevöidään tilavuuden pienentämiseksi ja liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. ) 25 Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 11 g öljyä (1:1-suhteinen tuotteen ja N,N-dimetyyliformamidin seos).
Edellinen tuote, etyyli-4-[N-metyyli-N-(2-metyylibentsoyy-li)amino]bentsoaatti, (11 g) liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja lisätään 25 ml 2 N NaOH:a. Seosta refluksoidaan 2 tuntia 30 ja liuotin poistetaan. Jäännöstä uutetaan eetterillä (hei-*· tetään pois) ja jäljelle jäävä jäännös liuotetaan 50 mitään vettä. Emäksinen liuos tehdään happamaksi 2 N sitruunahapolla ja kiinteä aine suodatetaan ja pestään vedellä. Tuote kuivataan ilmalla, jolloin saadaan 6,72 g kiteitä, sp.
35 187 - 190 °C.
« 110944 109
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 360 on kuvattu, mutta käyttämällä sopivaa etyyli-4-[(N-aro-yyli)amino]bentsoaattia.
Esimerkki 361 5 4- [N-metyyli-N- (2-klooribentsoyyli) amino] bentsoe- happo
Esimerkki 362 4- [N-metyyli-N- (2,5-diklooribentsoyyli) amino]bent- soehappo 10 Esimerkki 363 4- [N-metyyli-N- (2,4-diklooribentsoyyli) amino]bent- soehappo
Esimerkki 364 4- [N-metyyli-N- (2-kloori-4-metyylibentsoyyli) ami-15 no]bentsoehappo
Esimerkki 365 4- [N-metyyli-N- (2-metyyli-4-klooribentsoyyli) amino ]bentsoehappo
Esimerkki 366 20 4- [N-metyyli-N- (2,4-dimetyylibentsoyyli) amino] bent- soehappo
Esimerkki 367 4- [N-metyyli-N- (2,3-dimetyylibentsoyyli) amino]bent- soehappo 25 Esimerkki 368 4- [N-metyyli-N- (2-metoksibentsoyyli) amino]bentsoe- happo
Esimerkki 369 4- [N-metyyli-N- (2-trifluorimetoksibentsoyyli) ami-30 no]bentsoehappo
Esimerkki 370 4- [N-metyyli-N- (2,4-dimetoksibentsoyyli) amino]bent- soehappo
Esimerkki 371 35 4-[N-metyyli-N-(2-metoksi-4-klooribentsoyyli)ami no] ben tsoehappo 710944 110
Esimerkki 372 4- [N-metyyli-N- (2-metyylitiobentsoyyli) amino]bent- soehappo
Esimerkki 373 5 4-[N-metyyli-N-(2-metyylitiofen-3-yylikarbonyyli)- amino]bentsoehappo
Esimerkki 374 4-[N-metyyli-N-(3-metyylitiofen-2-yylikarbonyyli)-amino]bentsoehappo 10 Esimerkki 375 4-[N-metyyli-N-(3-metyylifuran-3-yylikarbonyyli)- ^ amino]bentsoehappo
Esimerkki 376 4-[N-metyyli-N-(3-metyylifuran-2-yylikarbonyyli)-15 amino]bentsoehappo
Esimerkki 377 4-[N-metyyli-N-(fenyyliasetyyli)amino]bentsoehappo Esimerkki 378 4-[N-metyyli-N-(2-kloorifenyyliasetyyli)amino]bent- 2 0 soehappo
Esimerkki 379 4-[N-metyyli-N-(2-metoksifenyyliasetyyli)amino]-bentsoehappo
Esimerkki 380 ) 25 4-[N-metyyli-N-(2-metyylifenyyliasetyyli) amino] - bentsoehappo
Esimerkki 381 4- [N-metyyli-N- (sykloheksyylikarbonyyli) amino]bent- soehappo 30 Esimerkki 382 • 4-[N-metyyli-N-(3-syklohekseenikarbonyyli)amino]- bentsoehappo
Esimerkki 383 4-[N-metyyli-N-(sykloheksyyliasetyyli)amino]bent- 3 5 soehappo 110944 111
Esimerkki 384 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2-metyylibentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,27 g 10,ll-dihydro-5H-5 pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia, 0,518 g 4-[N-metyy-li-N-(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia, 0,182 g trietyyliamiinia ja 7 ml tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seokseen lisätään 0,29 g 4-[N-metyyli-N-(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoyyliklori-10 dia ja 0,10 g trietyyliamiinia 2 ml:ssa dikloorimetaania ja seosta sekoitetaan 2 vuorokautta. Seos kaadetaan veteen ja ( uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, 1 N HClilla, 1 N NaHCC>3:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2SC>4) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesium-15 silikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään dikloorimetaani-heksaanis-ta, jolloin saadaan 0,38 g kiteitä, sp. 168 - 170 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 384 on kuvattu, mutta käyttämällä sopivaa aroyylikloridia.
20 Esimerkki 385 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2-klooribentsamidi
Esimerkki 386 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-25 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2,5-diklooribents- amidi
Esimerkki 387 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli] -N-metyyli-2-kloori-4-metyyli-30 bentsamidi
Esimerkki 388 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2-metyyli-4-kloori-bentsamidi 110944 112
Esimerkki 389 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2,4-dimetyylibents-amidi 5 Esimerkki 390 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2,3-dimetyylibents-amidi
Esimerkki 391 10 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-metoksibentsamidi ^
Esimerkki 392 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-trifluorimetoksi-15 bentsamidi
Esimerkki 393 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2,4-dimetoksibents-amidi 20 Esimerkki 394 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-metoksi-4-kloori-bentsamidi
Esimerkki 395 ^ 25 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2-metyylitiobents-amidi
Esimerkki 396 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-30 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-metyyli-3-tiofee- nikarboksiamidi
Esimerkki 397 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-3-metyyli-2-tiofee-35 nikarboksiamidi 113 7 70944
Esimerkki 398 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2-metyyli-3-furaa-nikarboksiamidi 5 Esimerkki 399 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyylibentseeniasetamidi
Esimerkki. 400 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-klooribentseeni- asetamidi
Esimerkki 401 N-[4- (5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2-metoksibentseeni-15 asetamidi
Esimerkki 402 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2-metyylibentseeni-asetamidi 20 Esimerkki 403 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2-metyyli-3-tiofee-niasetamidi
Esimerkki 404 i 25 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10- (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyylisykloheksaanikarbok-siamidi
Esimerkki 405 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10-30 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyylisykloheksyyliaset- .. amidi
Esimerkki 406 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-3-sykloheksaanikar-35 boksiamidi 114 Π0944
Esimerkki 407 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsoatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-2,4-diklooribentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,40 g 10,ll-dihydro-10-5 (3-metyyli-4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso-diatsepiinia, 0,40 g 2,4-diklooribentsoyylikloridia ja 0,75 g di-isopropyylietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaa-nia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Seos pestään vedellä, kuivataan (MgS04) ja liuos viedään ohuen ve-10 sipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään ja lisätään heksaania, jolloin saa- ^ daan kiteitä. Uudelleenkiteytetään dikloorimetaani-heksaa-nista, jolloin saadaan 0,52 g kiteitä, sp. 213 - 215 °C.
Esimerkki 408 15 1- (2-nitrofenyyli)-lH-pyrroli-2-karboksialdehydi 4,7 g:n erä natriumhydridiä (60 % öljyssä) pestään heksaanilla (käyttäen argonia suojakaasuna). Natriumhydri-diin lisätään 200 ml kuivaa N,N-dimetyyliformamidia ja seos jäähdytetään 0 °C:seen. Seokseen lisätän 10,11 g pyrroli-2-20 karboksialdehydiä pieninä annoksina. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia ja lisätään tipoittain 15,0 g l-fluori-2-nitro-bentseeniä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja seos väkevöidään (65 °C) suurtyh-jössä. Jäännökseen lisätään 400 ml dikloorimetaania ja seos ) 25 pestään 150 ml:11a H^Oita, suolaliuosta ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan keltainen kiinteä aine. Kiteytetään etyyliasetaatin ja heksaa-nin seoksesta (9:1), jolloin saadaan 17,0 g vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 119 - 122 °C.
30 Esimerkki 409 4,10-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]di-atsepiini
Seokseen, joka on jäähdytetty jäällä ja jonka muodostavat 2,1 g pyrroli-2-karboksyylihappoa ja 3,2 g 35 metyyli-3-aminotiofeeni-2-karboksylaattia 40 ml:ssa kuivaa 110944 115 dikloorimetaania, lisätään 4 g N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja suodatetaan. Suodatuskakku pestään dikloorimetaanilla ja sitten uutetaan kaksi kertaa 60 ml:11a asetonia. Asetoniuu-5 te haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,8 g kiinteää ainetta, sp. 214 - 218 °C. Suspensioon, jonka muodostaa edellinen yhdiste (1,19 g) 20 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 0,2 g natriumhydridiä (60 % öljyssä). Vedyn kehityksen jälkeen seosta sekoitetaan ja refluksoidaan 4,5 tun-10 tia, jäähdytetään ja kaadetaan jääveteen. Saostunut kiinteä aine suodatetaan ja kiinteää ainetta trituroidaan petroli- ( eetterillä (kp. 30 - 60 °C), jolloin saadaan 0,75 g 4,10-dihydro-4,10-diokso-5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [1,4]diat-sepiinia kiinteänä aineena, sp. 280 - 290 °C. Edellinen yh-15 diste (0,362 g) lisätään jäävedellä jäähdytettyyn diboraa-nin 1 M liuokseen tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 65 tuntia. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään jäävettä. Seos tehdään happamaksi laimealla HCl:lla, sekoitetaan ja sitten tehdään emäksisek-20 si kiinteällä NaHCChrlla. Seos suodatetaan, jolloin saadaan 0,223 g kiinteää ainetta (vaahtoa), sp. 80 - 85 °C.
Esimerkki 410 10,ll-dihydro-5H-l,2,4-triatsolo[3,4-c][1,4]bentso-diatsepiini 25 Seosta, jonka muodostavat 2,2 g 2-syaanianiliinia, 2,0 g metyylibromiasetaattia ja 1,3 g kaliumkarbonaattia 12 ml:ssa kuivaa N,N-dimetyyliformamidia, kuumennetaan 150 - 155 °C:ssa 40 minuuttia. Jäähtynyt seos kaadetaan jääveteen ja seos suodatetaan, jolloin saadaan 2 g metyyli-30 [N-(2-syaanifenyyli)amino]asetaattia keltaisena kiinteänä .. aineena, sp. 70 - 78 °C. Edellinen yhdiste (2,0 g) lisätään liuokseen, jonka muodostaa 0,5 g natriummetoksidia 50 ml:ssa metanolia. Seosta ravistetaan vetyatmosfäärissä käyttäen Raney-Ni-katalyyttiä 19 tuntia. Seos suodatetaan 35 piimään läpi ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 110944 116 vettä ja seos suodatetaan, jolloin saadaan 2,3,4,5-tetra-hydro-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-oni keltaisena kiinteänä aineena, sp. 167 - 170 °C.
Seosta, jonka muodostavat edellinen yhdiste (1,6 g) 5 ja 0,84 g fosforipentasulfidia 10 ml:ssa kuivaa (kuivattu käyttäen KOH:a) pyridiiniä, sekoitetaan ja kuumennetaan 80 - 85 °C:ssa 15 minuuttia. Seos kaadetaan veteen ja sekoitetaan 30 minuuttia. Suodatetaan, jolloin saadaan 1,0 g 1.2.4.5- tetrahydro-3H-l,4-bentsodiatsepiini-3-tionia kel-10 täisenä kiinteänä aineena, sp. 150 - 153 °C.
Edellistä yhdistettä (0,5 g) ja 0,5 g: aa N-formyy- ^ lihydratsiinia, jotka ovat 6 ml:ssa kuivaa n-butanolia, refluksoidaan 16 tuntia ja liuotin poistetaan. Kumimaista jäännöstä trituroidaan kylmällä vedellä ja seos suodate-15 taan. Kiinteää ainetta trituroidaan asetonilla, jolloin saadaan 0,19 g keltaista kiinteää ainetta, sp. 232 -237 °C.
Esimerkki 411 4.5- dihydro-6H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentso-20 diatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1.5- bentsodiatsepin-2-tioni (0,8 g) ja 0,80 g N-formyyli- hydratsiinia 8 ml:ssa n-butanolia, sekoitetaan ja refluk-soidaan 18 tuntia ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäljelle ^ , 25 jäävään kiinteään aineeseen lisätään vettä ja seos suodate taan, jolloin saadaan 0,312 g harmaata kiinteää ainetta, sp. 162 - 165 °C.
Esimerkki 412 4.5- dihydro-6H-imidatso[1,2-a][1,5]bentsodiatsepii- 30 ni
Seosta, jonka muodostavat 30 g akryylihappoa ja 33 g o-fenyleenidiamiinia, kuumennetaan höyryhauteella 1,5 tuntia ja jäähtynyttä mustaa seosta trituroidaan jäävedel-lä. Vesifaasi dekantoidaan ja jäännökseen lisätään jäätä ja 35 vesipitoista ammoniumhydroksidia. Seosta uutetaan dikloori-metaanilla ja uute haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä tritu- 110944 117 roidaan hiilitetrakloridilla ja suodatetaan. Öljymäistä kiinteää ainetta trituroidaan pienellä määrällä etanolia, jolloin saadaan 9,7 g kiinteää ainetta. Kiinteää ainetta trituroidaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 2,3,4,5-5 tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepin-2-oni epäpuhtaana kiinteänä aineena, sp. 75 - 107 °C.
Seosta, jonka muodostavat edellinen yhdiste (11,3 g) ja 5,9 g fosforipentasulfidia 70 ml:ssa kuivaa py-ridiiniä, sekoitetaan ja kuumennetaan suunnilleen 80 °C:ssa 10 20 minuuttia. Seos kaadetaan veteen ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Suodatetaan, jolloin saadaan 8,6 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepiini-2-tionia kiinteänä aineena, sp. 154 - 157 °C.
Seosta, jonka muodostavat edellinen yhdiste 15 (0,70 g), 1,0 g aminoasetaldehydidimetyyliasetaalia ja 15 mg 4-metyylibentseenisulfonihappomonohydraattia 6 mlrssa kuivaa n-butanolia, refluksoidaan 4 tuntia ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännöstä kuumennetaan (refluksoidaan) 10 ml: n kanssa 3 N vetykloridihappoa 55 minuuttia. Jäähty-20 neeseen seokseen lisätään jäätä ja seos tehdään emäksiseksi kiinteällä NaHCÖ3:lla. Seosta uutetaan dikloorimetaanilla ja uute kuivataan (Na2SÖ4) . Liuotin poistetaan, jolloin saadaan oranssi siirappimainen aine, joka muuttuu kiinteäksi, kun sen annetaan seistä. Öljymäistä kiinteää ainetta _ 25 trituroidaan asetonilla, jolloin saadaan vaaleankeltainen kiinteä aine (0,185 g), sp. 119 - 122 °C.
Esimerkki 413 1- (2-nitrofenyyli) -2-pyrrolietikkahapon etyylieste-ri 30 Seokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostavat « 1,88 g 1-(2-nitrofenyyli) pyrrolia, 4,80 g etyylijodiase-taattia ja 2,22 g FeSÖ4.7H2Ö:ta 40 ml:ssa dimetyylisulfoksi-dia, lisätään tipoittain 10 ml 30-%:ista vetyperoksidia pitäen samalla reaktioseos huoneenlämpötilassa kylmävesihau-35 teella. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yksi vuorokausi. Lisätään vielä 2,4 g etyylijodiasetaattia, 1,1 g t 110944 118
FeSC>4.7H20: ta ja 5 ml 30^-%:ista vetyperoksidia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 vuorokausi. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen uute pestään vedellä, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2SC>4) .
5 Liuotin poistetaan ja jäännös (2,12 g) kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:4) liuottimena, jolloin saadaan 0,30 g tuotetta ruskeana kumimaisena aineena.
Esimerkki 414 10 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][1/5]bentsodiatsepin- 6-oni ^
Liuokseen, jonka muodostaa 0,8 mmol 1-(2-nitrofe-nyyli)-2-pyrrolietikkahapon etyyliesteriä 3 ml:ssa etanolia, lisätään tina (II) klorididihydraattia (SnCl2.H20) 15 2 ml:ssa väkevää vetykloridihappoa (jäähdyttäen vesihau teessa) . Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 tuntia ja jäähdytetään jäähauteessa. Seokseen lisätään hitaasti kylläistä natriumkarbonaattiliuosta. Saostuva kiinteä aine suodatetaan ja kiinteä aine pestään vedellä ja sitten uute-20 taan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivataan (Na2S04) ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan 0,16 g kiinteää ainetta, jota trituroidaan eetterillä, jolloin saadaan 0,11 g.tuotetta luonnonvalkoisena kiinteänä aineena . ) 25 Esimerkki 415 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 0,070 g 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepin-6-onia 2 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisätään 0,45 ml diboraani-dimetyylisulfidin 30 2,0 M liuosta tetrahydrofuraanissa. Seosta refluksoidaan 3 '· tuntia, kaadetaan veteen ja tehdään emäksiseksi 2 N
NaOH:lla. Tetrahydrofuraani poistetaan tyhjössä ja jäljelle jäävää vesipitoista seosta uutetaan dietyylieetterillä. Uute pestään suolaliuoksella, kuivataan (Na2S04) ja liuotin 35 poistetaan, jolloin saadaan 0,065 g väritöntä öljyä; yksi 110944 119 täplä ohutkerroskromatografiällä (silikageeli) käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:2) liuottimena (Rf 0,81). '
Esimerkki 416 5 10,ll-dihydro-10-(2-kloori-4-aminobentsoyyli)-5H- pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 5,0 g 10,ll-dihydro-10-(2-kloorinitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiat-sepiinia, 15,4 g tina (II)kloridia ja 170 ml etanolia, kuu-10 mennetaan 70 - 80 °C:ssa 1 tunti. Seos jäähdytetään (jää-haude) ja tehdään emäksiseksi 1 M NaHCC^-liuoksella (350 ml) ja sitten sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti. Seoksen pH säädetään arvoon 5 etikkahapolla ja uutetaan 500 ml:lla etyyliasetaattia ja 300 ml:11a etyyliasetaattia.
15 Yhdistettu uute pestään 250 ml:11a suolaliuosta ja kuivataan (Na2SC>4) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodatus-kerros pestään etyyliasetaatilla. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 200 ml:aan kuumaa kloroformin ja 20 metanolin seosta (1:1) ja liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 4,36 g (kun on kuivattu tyhjössä 60 °C:ssa yön yli) tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. Erä uudelleenkiteytetään kloroformi-me-‘ 25 metanolista, jolloin saadaan valkoisia kiteitä, sp. 210 - 212 °C.
Esimerkki 417 4- [ (5-f luori-2-metyylibentsoyyli) amino]bentsoehappo
Seosta, jonka muodostavat 0,60 g etyyli-4-[(5-fluo-30 ri-2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoaattia, 0,60 ml 10 N
»
NaOH:a, 25 ml vettä ja 50 ml absoluuttista etyylialkoholia, kuumennetaan höyryhauteella 1 tunti, jäähdytetään ja tehdään happamaksi etikkahapolla. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan tyhjössä 60 - 80 °C:ssa, jolloin 35 saadaan 0,47 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp.
272 - 275 °C.
110944 120
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 417 olosuhteita.
Esimerkki 5 nro Yhdiste
418 4-[(3-fluori-2-metyylibentsoyyli)amino]bent-soehappo, sp. 309 - 311 °C
419 4-[(5-fluori-2-metyylibentsoyyli)amino]-2-
10 klooribentsoehappo, sp. 247 - 249 °C
420 4-[3-fluori-2-metyylibentsoyyli)amino]-2- ^
klooribentsoehappo, sp. 260 - 263 °C
421 4-[[4-fluori-3-(trifluorimetyyli)]bentsoyy-li]amino]-2-klooribentsoehappo 15 422 4-[[2-fluori-3-(trifluorimetyyli)]bentsoyy- li]amino]-2-klooribentsoehappo 423 4-[(2,5-difluoribentsoyyli)amino]-2-klooribentsoehappo 424 4-[(2,5-diklooribentsoyyli)amino]-2-kloori- 20 bentsoehappo 425 4-[(2,3-dimetyylibentsoyyli)amino]-2-klooribentsoehappo 426 4-[(2,3-diklooribentsoyyli)amino]-2-klooribentsoehappo ) 25 427 4-[(2,5-dimetyylibentsoyyli)amino]-2-kloori bentsoehappo 428 4-[2,3-difluoribentsoyyli)amino]-2-kloori bentsoehappo 30 Esimerkki 429 4-[(2,4-diklooribentsoyyli)amino]-2-klooribentsoehappo
Seokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 5,19 g 2-kloori-4-aminobentsoehappoa 150 ml:ssa metyleeniklo-35 ridia, lisätään 7,86 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 110944 121 12,67 g 2,4-diklooribentsyylikloridia ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia. Suodokseen lisätään vettä ja orgaaninen kerros kuivataan N2SC>4:lla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 13,68 g haluttua tuotetta, sp. 171 - 175 °C.
5 Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 429 olosuhteita.
Esimerkki nro Yhdiste 10 _ 430 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]-2-klooribent- (
soehappo, sp. 196 - 199 °C
431 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]-3,5-dimetyyli-bentsoehappo, sp. 286 - 289 °C
15 432 4-[(2,4-diklooribentsoyyli)amino]-3,5-dime-
tyylibentsoehappo, sp. 209 - 212 °C
433 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]-3-klooribent-soehappo, sp. 199 - 202 °C
434 4-[(2,5-diklooribentsoyyli)amino]-2-kloori- 20 bentsoehappo
435 4-[ (3—fluori-2-metyylibentsoyyli)amino]-3-klooribentsoehappo, sp. 225 - 227 °C
436 4-[ (5-fluori-2-metyylibentsoyyli)amino]-3-klooribentsoehappo, sp. 182 - 185 °C
25 437 4-[(2,3-dimetyylibentsoyyli)amino]-3-kloori- bentsoehappo 438 4-[(2,3-diklooribentsoyyli)amino]-3-kloori-bentsoehappo 439 4-[(2,5-dimetyylibentsoyyli)amino]-3-kloori- 30 bentsoehappo 440 4-[[4-fluori-2-(trifluorimetyyli)bentsoyyli]-amino]-3-klooribentsoehappo
441 4- [ [3-fluoribentsoyyli]amino]-2-klooribent-soehappo, sp. 249 - 252 °C
170544 122 442 4-[[2-(trifluorimetyyli)bentsoyyli]amino]-3- klooribentsoehappo
Esimerkki 443 5 Etyyli-10,ll-dihydro-10-(2-kloori-4-nitrobentsoyy- li)-5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksylaat-ti 25 ml:aan absoluuttista etanolia lisätään sekoittaen 0,12 g natriummetallia ja sen jälkeen 0,68 g 10,11-di-10 hydro-10-(2-kloori-4-nitrobentsoyyli)-[3-(triklooriasetyy- li)]-5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepiinia. ^
Sekoittamista jatketaan 18 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota jakouu-tetaan metyleenikloridilla ja vedellä. Orgaaninen kerros 15 erotetaan, kuivataan Na2SCv.Ha ja suodosta kuumennetaan höyryhauteella samalla, kun lisätään heksaania, jolloin saadaan 0,45 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp.
165 - 166 °C.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 20 443 olosuhteita.
Esimerkki nro Yhdiste 444 etyyli-10,ll-dihydro-10-(3-metyyli-4-nitro- ) _ 25 bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiat-
sepiini-3-karboksylaatti, sp. 200 - 202 °C
445 etyyli-10,ll-dihydro-10-(2-metyyli-4-nitro-bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiat-sepiini-3-karboksylaatti 30 446 etyyli-10,ll-dihydro-10-(2-kloori-4-nitro- bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]bentsodiat-sepiini-3-karboksylaatti 447 etyyli-10,ll-dihydro-10-(3-kloori-4-nitro- bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiat-35 sepiini-3-karboksylaatti 710944 123
Esimerkki 448 10, ll-dihydro-10- (3-metyyli-4-nitrobentsoyyli) - [3-triklooriasetyyli)]-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 5 3,47 g 10,ll-dihydro-10-(4-nitro-3-metyylibentsoyyli)-5H- pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 50 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 3,40 g trikloorietikkahappoanhydridiä ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia. Lisätään vettä ja erotettu orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumbikarbo-10 naatilla, kuivataan Na2SC>4:lla ja viedään lyhyen vesipitoi-^ sesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suo- dokseen lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 4,07 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena. Massa-spektri (CI) 491 (MH+) .
15 Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 448 olosuhteita.
Esimerkki nro Yhdiste 20 449 10,ll-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-[3-(tri- klooriasetyyli)]-5H-pyratsolo[2,1-c][1,4]-bentsodiatsepiini, sp. 122 - 123 °C 450 10,ll-dihydro-10-(2-kloori-4-nitrobentsoyy- li)-[3-(triklooriasetyyli)]-5H-pyrrolo-25 [2,1-c] [ 1,4]bentsodiatsepiini, sp. 149 -
151 °C
Esimerkki 451 10, ll-dihydro-10- (4-nitrobentsoyyli) - [3- (trifluori-30 asetyyli)]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seos, jonka muodostaa 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 10 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään 2,0 g trifluorietikkahappoanhydridiä. Haude pois-35 tetaan ja reagensseja sekoitetaan 18 tuntia, jakouutetaan kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja erotettu orgaaninen 110944 124 kerros kuivataan Na2S0/j:lla, sitten viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi.
Suodosta kuumennetaan kiehumislämpötilassa samalla, kun lisätään heksaania, jolloin saadaan 0,40 g haluttua tuotetta, 5 sp. 169 - 170 °C.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 451 olosuhteita.
Esimerkki 10 nro Yhdiste - ) 452 10, ll-dihydro-10-(2-kloori-4-nitrobentsoyy-
li)- [3-(trifluoriasetyyli)]-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini, sp. 151 -15 153 °C
453 10,ll-dihydro-10-(3-kloori-4-nitrobentsoyy-li)- [3- (trifluoriasetyyli)]-5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini 454 10,ll-dihydro-10-(2-metyyli-4-nitrobentsoyy- 20 li)-[3-(trifluoriasetyyli)]-5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Esimerkki 455 10,ll-dihydro-10-(3-metoksi-4-nitrobentsoyyli)-5H- ) 25 pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 5,0 g 3-metoksi-4-nitro-bentsoehappoa ja 5,0 g tionyylikloridia, kuumennetaan käyttäen argonia suojakaasuna 1 tunti. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,85 g 3-metoksi-4-nitro-30 bentsoyylikloridia jäännöksenä, joka liuotetaan 50 ml:aan ”, metyleenikloridia. Edelliseen liuokseen lisätään sekoittaen 1,75 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja sen jälkeen 1,84 g 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii-nia. Reaktioseosta sekoitetaan käyttäen argonia suojakaasu-35 na 18 tuntia ja laimennetaan kylläisellä natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04tlla ja viedään 110944 125 lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisätään kiehumislämpötilassa hek-saania, jolloin saadaan jäähdyttämisen jälkeen 3,39 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp. 191 - 192 °C.
5 Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 455 olosuhteita.
Esimerkki nro Yhdiste 10 _ 456 10,ll-dihydro-10-(2-metoksi-4-nitrobentsoyy-li)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini 457 10,ll-dihydro-10-(2-metyyli-4-nitrobentsoyy-li)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1, 4]bentsodiatsepiini 15 458 10,ll-dihydro-10-(3-metoksi-6-kloori-4-nitro- bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiat-sepiirii 459 10,ll-dihydro-10-(3-metoksi-6-metyyli-4-nit- robentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi-20 atsepiini
Esimerkki 460 10 , ll-dihydro-10- (4-amino-3-metoksibentsoyyli) -5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini 25 Seosta, jonka muodostavat 3,24 g 10,ll-dihydro-10- (4-nitro-3-metoksibentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso-diatsepiinia, 0,35 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 0,60 g vedetöntä hydratsiinia 100 ml:ssa absoluuttista etyylialkoholia, kuumennetaan höyryhauteella 1 tunti. Kuuma reaktioseos suoda-30 tetaan piimään läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota jakouutetaan metyleenikloridilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisätään heksaania kuumentaen samalla höy-35 ryhauteella, jolloin saadaan 2 g kiteitä, 184 - 185 °C.
« 126 94 4
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 460 olosuhteita.
Esimerkki 5 nro Yhdiste 461 10,ll-dihydro-10-(4-amino-2-klooribentsoyy-
li)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini, sp. 197 - 199 °C
10 462 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-[3-(tri- fluoriasetyyli)]-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bent- ^
sodiatsepiini, sp. 200 - 206 °C
463 etyyli-10,ll-dihydro-10-(4-amino-3-metyyli-bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiat-
15 sepiini-3-karboksylaatti, sp. 210 - 211 °C
464 etyyli-10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti, sp. 174 - 175 °C
20 Esimerkki 465 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 500 mg 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo- j 25 [2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 3 ml:ssa metyleenikloridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 346 μΐ trietyyliamiinia, minkä jälkeen lisätään 340 mg 2-metyyli-5-fluoribentsoyylikloridia 2 ml:ssa metyleenikloridia. Jäähdytyshaude poistetaan ja 30 sekoittamista jatketaan 18 tuntia. Jäähdytetään 0 °C:seen, minkä jälkeen lisätään vielä 342 mg 2-metyyli-5-fluoribentsoyylikloridia 2 ml:ssa metyleenikloridia. Jäähdytyshaude poistetaan ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka 35 liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja pestään 20 ml:ila 127 11CS44 vettä, 2 N sitruunahappoa, 1 M natriumbikarbonaattia ja suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jo-5 ka kiteytetään etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saadaan 295 mg haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 170 - 180 °C.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 465 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
10 Esimerkki nro Yhdiste ( 466 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-fluori-2-
15 metyylibentsamidi, sp. 194 - 208 °C
467 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-dimetyy-libentsamidi, sp. 168 - 170 °C
468 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 20 10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-dikloori-
bentsamidi, sp. 219 - 222 °C
469 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-dikloori-bentsamidi, sp. 174 - 182 °C
25 470 N- [4 - (5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-
10 (11H)-yylikarbonyyli-3-kloorifenyyli]-2-me-tyylibentsamidi, sp. 190 - 195 °C
471 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yylikarbonyyli-3-kloorifenyyli]-2,4-
30 diklooribentsamidi, sp. 144 - 160 °C
472 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli-2,6-dimetyylifenyyli]- 2-metyylibentsamidi, amorfinen kiinteä aine 35 128 i ;C944 473 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 10(11H)-yylikarbonyyli-2,6-dimetyylifenyy-li]-2,4-diklooribentsamidi, amorfinen kiinteä aine 5 474 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli] -3-(trifluo-rimetyyli)bentsamidi, amorfinen kiinteä aine 475 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- 10 li]-3-metyylitiofeeni-2-karboksiamidi 476 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli] -3-klooritio- ^ feeni-2-karboksiamidi, kiinteä aine; massa-spektri (CI): 448 (M+H) 15 477 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-
10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-2-metyylibentsamidi, sp. 184 - 186 °C
478 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-
20 2,4-diklooribentsamidi, sp. 192 - 194 °C
479 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metoksifenyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi, sp. 203 - 204 °C
480 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- · 25 10 (11H)-yylikarbonyyli)-2-kloori-5-nitro- bentsamidi, sp. 110 - 160 °C (amorfinen kiinteä aine) 267 N-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diatse- pin-4(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- 30 libentsamidi, sp. 162 - 188 °C (amorfinen kiinteä aine) 274 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]di-
atsepin-4(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi, sp. 105 - 190 °C
110944 129
Esimerkki 481 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) -3-kloorifenyyli] -3-fluori-2-metyyli-bentsamidi 5 Liuokseen, jonka muoodostaa 1,50 g 10,11-dihydro- 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 25 mlrssa mety-leenikloridia, lisätään 1,23 g N,N-di-isopropyylietyyli-amiinia. Samalla, kun jäähdytetään jäähauteessa, lisätään liuos, jonka muodostaa 3,08 g [4-[(2-metyyli-5-fluoribent-10 soyyli)amino]-2-klooribentsoyylikloridia 50 ml:ssa mety- leenikloridia. Reaktioseos muuttuu homogeeniseksi ja sitä ' sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Lisätään vettä ja erotettu orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kuivataan Na2SC>4:lla ja viedään lyhyen 15 vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi kaksi kertaa. Metyleenikloridi poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 3,81 g lasimaista ainetta. Erä kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan kiteinen kiinteä aine, sp. 200 - 205 °C.
20 Esimerkki 482 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) -3-kloorifenyyli] -5-fluori-2-metyyli-bentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 1,84 g 10,11-dihydro-25 5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 25 ml:ssa mety- leenikloridia, lisätään 1,30 g N,N-di-isopropyylietyyli-amiinia. Samalla, kun jäähdytetään jäähauteessa, lisätään liuos, jonka muodostaa 3,45 g [4-[ (2-metyyli-5-fluoribent-soyyli)amino]-2-klooribentsoyylikloridia 50 mlrssa mety-30 leenikloridia. Reaktioseos muuttuu homogeeniseksi 5 minuu-tin kuluttua ja sitä sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Lisätään vettä ja erotettu orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kuivataan Na2S04:lla ja viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsili- 110944 130 kaatista koostuvan kerroksen läpi. Metyleenikloridi poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 4,60 g haluttua tuotetta lasimaisena aineena. Erä kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan kiteinen kiinteä aine, sp. 191 - 195 °C.
5 Esimerkki 483 4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)bentsoehappo
Liuosta, jonka muodostavat 0,92 g 10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja 1,19 g monome-10 tyylitereftaloyylikloridia 20 mlrssa pyridiiniä, refluk-soidaan 2 tuntia. Seos jäähdytetään ja lisätään 1 N HCl:a, kunnes pH on 5. Seos suodatetaan ja pestään vedellä, joi- loin saadaan 1,53 g kiinteää ainetta. Uudelleenkiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan kiteitä, sp.
15 186 - 188 °C, metyyli-4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiat- sepin-10(11H)-yylikarbonyyli)bentsoaattia.
Seosta, jon-ka muodostavat 1,83 g edellistä yhdistettä, 8 ml 2 N NaOH:a ja 14 ml metanolia, refluksoidaan 0,5 tuntia ja sitten väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä uute-20 taan eetterillä ja vesipitoinen kerros tehdään happamaksi 2 N sitruunahapolla. Seos suodatetaan ja kiinteä aine pestään vedellä ja kuivataan (60 °C tyhjössä), jolloin saadaan 1,61 g kiteitä, sp. 210 - 214 °C.
Esimerkki 484 ) 25 N-(2-metyylifenyyli)-4-(5H~pyrrolo[2,1-c][1,4]- bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)bentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,332 g 4-(5H-pyrrolo-(2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)bent-soehappoa, 0,111 g trietyyliamiinia, 0,107 g o-toluidiinia 30 ja 0,15 ml dietyylifosforyylisyanidia 20 ml:ssa dikloori-‘ metaania, kuumennetaan höyryhauteella yön yli. Seos pes tään vedellä, 1 M NaHCC>3:lla, 1 N HCl:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Dikloorimetaaniliuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan ker-35 roksen läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kitey- 131 1 10944 tetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 0,23 g valkoisia kiteitä, sp. 228 - 231 °C.
Esimerkki 485 N-(2,3-dimetyylifenyyli) -4-(5H-pyrrolo[2,1-c]-5 [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli)bentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,332 g 4-(5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)bent-soehappoa, 0,222 g trietyyliamiinia, 0,157 g 2,3-dimetyy-lianiliinivetykloridia ja 0,15 ml dietyylifosforyylisyani-10 dia 20 ml:ssa dikloorimetaania, kuumennetaan höyryhautees-sa 3 tuntia. Seos pestään H20:lla, 1 M NaHCChilla, H^Oilla, ( 1 N HCl:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2SC>4) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodatuskakku pestään dikloo-15 rimetaanilla. Suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 0,11 g kiteitä, sp. 239 - 240 °C.
Esimerkki 486 N-[4-[(4,5-dihydro-6H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a]-20 [1,5]bentsodiatsepin-6-yyli) karbonyyli) fenyyli] -2-metyyli- bentsoaatti
Seosta, jonka muodostavat 0,246 g [4-(2-metyyli-bentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia, 0,14 g 4,5-dihydro-6H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentsodiatsepiinia ja 2 ml 25 pyridiiniä, kuumennetaan höyryhauteella 4,5 tuntia ja kuumennetaan (öljyhaude) 110 °C:ssa yön yli. Seos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Seos neutraloidaan 1 N HCl:lla ja suodatetaan. Kiinteä aine pestään dikloorimetaanilla ja dikloorimetaanisuodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saa-30 daan 0,151 g tuotetta, massaspektri (FAB) 424,2 (M+H).
132 ϊ1C944
Esimerkki 487 N-[4- (pyrrolo[l,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikarbonyy-li)fenyyli]-2,3-diklooribentsamidi
Kuten esimerkissä 157 on kuvattu, 0,47 g 5 4,5-dihydro-5-(4-aminobentsoyyli)pyrrolo[1,2-a]kinoksalii- nia, 346 μΐ trietyyliamiinia ja 5 ml dikloorimetaania jäähdytetään (jäähaude) ja lisätään 0,415 g 2,3-dikloori-bentsoyylikloridia 2 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoitetaan yön yli, minkä jälkeen lisätään vielä 346 μΐ trietyyli-10 amiinia ja vielä 0,415 g 2,3-diklooribentsoyylikloridia.
Seosta sekoitetaan 2 tuntia, laimennetaan 50 ml:11a dikloorimetaania ja liuos pestään 20 ml :11a H20:ta, 2 N sit- ' ruunahappoa, 1 M NaHC03:a ja suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2SC)4) ja suodatetaan ohuen vesipitoisesta 15 magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan paksuker-rossilikageelilevyillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaa-nin seosta (1:1) liuottimena, jolloin saadaan 0,100 g valkoista kiinteää ainetta, sp. 230 - 240 °C.
20 Esimerkki 488 10-[4- [ [ (2-kloorifenyyli)sulfonyyli]amino]bentso-yyli]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii-ni
Liuokseen, jonka muodostaa 0,418 g 2-klooribent-25 seenisulfonyylikloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 0,50 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-piinia ja 0,346 μΐ trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli ja laimennetaan 50 ml:11a di-30 kloorimetaania. Seos pestään 20 ml:lla H20:ta, 2 N sitruunahappoa, 1 M NaHC03:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2SC>4) .
Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan paksukerrossilikageelile- 110944 133 vyillä (4) käyttäen liuottimena etyyliasetaatin ja heksaa-nin seosta (1:1), jolloin saadaan kiinteä aine. Kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,165 g valkoisia kiteitä, sp. 206 - 210 °C.
5 Esimerkki 489
Metyyli-4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10 (UH) -yylikarbonyyli)bentsoaatti
Liuokseen, joka on jäähdytetty ja jonka muodostavat 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrro-10 lo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia ja 346 μΐ trietyyliamii- nia 5 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 0,394 g monometyy-! litereftaloyylikloridia. Seosta sekoitetaan yön yli käyt täen argonia suojakaasuna ja laimennetaan 50 ml:11a dikloorimetaania. Seos pestään 20 ml :11a H20:ta, 2 N sitruu-15 nahappoa, 1 M NaHC03:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2SC>4) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaa-tista koostuvan kerroksen läpi ja suodatuskakku pestään dikloorimetaanilla. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,50 g val-20 koisia kiteitä, sp. 224 - 228 °C.
Esimerkki 490 N- [ (dimetyyliamino)metyyli] -N- [4- (5H-pyrrolo-[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H) -yylikarbonyyli)fenyy-li]-2,4-diklooribentsamidi 25 Suspensioon, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,072 g natriumhydridiä (60 % öljyssä) 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,71 g N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli) fenyyli] -2, 4-diklooribentsamidia ja seosta sekoitetaan 30 huoneenlämpötilassa 1 tunti. Seokseen lisätään N,N-dime-tyylimetyleeniammoniumjodidia ja seosta sekoitetaan 20 tuntia. Seos laimennetaan dietyylieetterillä (30 ml), suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä tritu-roidaan heksaanilla, jolloin saadaan 0,76 g valkoista 110944 134 kiinteää ainetta, sp. 126 - 129 °C.
Esimerkki 491 10-[4-[(difenyylifosfinyyli)amino]bentsoyyli]- 10.11- dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini 5 Seosta, jonka muodostavat 0,10 g 10,ll-dihydro-10- (4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii-nia, 0,060 g trietyyliamiinia ja 0,12 g difenyylifosfinyy-likloridia 2 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sitten lisätään 1 N NaOH. Seosta 10 uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään suolaliuoksella ja kuivataan (Na2SC>4) . Liuotin poistetaan ja jäännöstä trituroidaan eetteri-heksaanilla, jolloin saadaan 0,16 g ) valkoista kiinteää ainetta.
Esimerkki 492 15 10-[4-[difenoksifosfinyyli)amino]bentsoyyli]- 10.11- dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostavat 0,10 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-piinia ja 0,060 g trietyyliamiinia 2 ml:ssa dikloorimetaa-20 nia, lisätään 0,14 g difenoksifosfinyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja lisätään 1 N NaOH:a. Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan, jolloin saadaan kiinteä aine. Trituroidaan eetteri-heksaa-25 nilla, jolloin saadaan 0,20 g tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 493 10-[4-[[(2,5-dikloorifenyyli)sulfonyyli]amino]-bentsoyyli]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi-30 atsepiini
Seosta, jonka muodostavat 0,10 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii-nia, 0,050 g trietyyliamiinia ja 0,083 g 2,5-diklooribent-seenisulfonyylikloridia 2 mlrssa dikloorimetaania, sekoi- 110944 135 tetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti ja sitten lisätään 4 mg 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä. Vielä tunnin kuluttua lisätään 93 mg 2,5-diklooribents.eenisulfonyylikloridia 50 mg:n kanssa trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huo-5 neenlämpötilassa 2 vuorokautta ja lisätään 1 N NaOH:a. Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään 50-%:isella ammoniumkloridiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan, jolloin saadaan 0,30 g kiinteää ainetta. Trituroidaan eetteri-heksaanilla, 10 jolloin saadaan 0,26 g kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine liuotetaan seokseen, jonka muodostavat 5 ml tetrahydrofu-( raania, 1 ml metanolia ja 1 ml 1 N NaOH:a ja seosta sekoi tetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Orgaaniset liuottimet poistetaan ja seosta uutetaan eetteriasetaatilla. Uute 15 pestään NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan ja jäännöstä (0,16 g) trituroidaan eetterillä, jolloin saadaan 0,14 g keltaista kiinteää ainetta .
Esimerkki 494 20 10- [4- [ [ (fenyylimetyyli) sulfonyyli] amino]bentsoyy- li] -10 , ll-dihydro-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodi.atsepiini
Liuokseen, jonka muodostavat 0,10 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-piinia ja 0,060 g trietyyliamiinia 2 ml:ssa dikloorimetaa-' 25 nia, lisätään 0,10 g α-tolueenisulfonyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja lisätään 1 N NaOH:a. Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan ja jäännös (0,20 g) kromatografoidaan silikageelillä käyt-30 täen liuottimena etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (3:2), jolloin saadaan 0,080 g tuotetta valkoisena kiinteänä aineena ja 0,080 g 10-[4-[[bis-(fenyylimetyyli) sulfonyyli] amino]bentsoyyli]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]bentsodiatsepiinia valkoisena kiinteänä aineena.
110944 136
Edellistä yhdistettä, joka on metanolissa, 2 N NaOH:ssa, kuumennetaan höyryhauteella, liuotin poistetaan ja emäksistä vesipitoista jäännöstä uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan lisäerä tuotetta.
5 Esimerkki 495
Etyyli-4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]-3-kloori-bentsoaatti
Seosta, jonka muodostavat 8,26 g etyyli-4-amino-bentsoaattia ja 8,26 g N-kloorisukkinimidiä 50 ml:ssa di-10 kloorimetaania, refluksoidaan yön yli. Seos pestään kylläisellä NaHCC>3-liuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuos viedään ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostu- ^ van kerroksen läpi ja suodatuskakku pestään dikloorimetaa-nilla. Suodos väkevöidään ja lisätään heksaania. Jäähdyte-15 tään, jolloin saadaan 7,38 g etyyli-3-kloori-4-aminobent-soaattia, sp. 82 - 83 °C.
Edelliseen yhdisteeseen (3,66 g) ja 3,0 g:aan di-isopropyylietyyliamiinia, jotka ovat 50 ml:ssa dikloorime-taania, lisätään 3,55 g 2-metyylibentsoyylikloridia 20 10 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan huoneenläm pötilassa yön yli, pestään PbOilla, NaHCCLilla ja kuivataan (Na2S04) . Liuos viedään ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodatuskakku pestään dikloorimetaanilla. Suodos väkevöidään ja lairnen-25 netaan heksaanilla. Jäähdytetään, jolloin saadaan 4,71 g ) tuotetta kiteinä, 129 - 130 °C.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 495 olosuhteita.
30 Esimerkki nro Yhdiste 496 Etyyli-4-[(2-klooribentsoyyli)amino]-3- klooribentsoaatti 110944 137 497 Etyyli-4-[(2,5-diklooribentsoyyli)amino]-3-klooribentsoaatti 498 Etyyli-4-[(2,4-diklooribentsoyyli) amino]-3-klooribentsoaatti 5 499 Etyyli-4-[(3,5-diklooribentsoyyli)amino]-3- klooribentsoaatti 500 Etyyli-4-[(2-metyyli-4-klooribentsoyyli)-amino]-3-klooribentsoaatti 501 Etyyli-4-[ (2,3-dimetyylibentsoyyli) amino]- 10 3-klooribentsoaatti 502 Etyyli-4-[(2-metoksibentsoyyli) amino]-3- ( klooribentsoaatti 503 Etyyli-4-[(2-trifluorimetoksi)bentsoyyli]-amino]-3-klooribentsoaatti 15 504 Etyyli-4-[(2-metoksi-4-klooribentsoyyli)- amino]-3-klooribentsoaatti 505 Etyyli-4-[[2-(metyylitio)bentsoyyli]amino]- 3-klooribentsoaatti 506 Etyyli-4-[(2-metyylibentseeniasetyyli]ami- 20 no]-3-klooribentsoaatti 507 Etyyli-4-[[4-fluori-2-(trifluorimetyyli) -bentsoyyli]amino]-3-klooribentsoaatti 508 Etyyli-4-[[4-fluori-3-(trifluorimetyyli)-bentsoyyli]amino]-3-klooribentsoaatti 25 509 Etyyli-4-[[2-fluori-3-(trifluorimetyyli)- bentsoyyli]amino]-3-klooribentsoaatti 510 Etyyli-4-[ (3-fluori-2-metyylibentsoyyli)-amino]-3-klooribentsoaatti 511 Etyyli-4-[(2,3-diklooribentsoyyli) amino]-3- 30 klooribentsoaatti 512 Etyyli-4-[(4-fluori-2-metyylibentsoyyli)-amino]-3-klooribentsoaatti 110944 138 513 Etyyli-4-[(5-fluori-2-metyylibentsoyyli) -amino]-3-klooribentsoaatti 514 Etyyli-4-[[2-fluori-5-(trifluorimetyyli)-bentsoyyli)amino]-3-klooribentsoaatti 5 515 Etyyli-4-[[2-(trifluorimetyyli)bentsoyyli)- amino]-3-klooribentsoaatti 516 Etyyli-4-[[3-(trifluorimetyyli)bentsoyyli)- amino]-3-klooribentsoaatti 10 Esimerkki 517 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepin-5-(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi
Liuosta, jonka muodostaa 2,87 g 3-fluori-2-metyy-libentsoehappoa 25 ml:ssa tionyylikloridia, refluksoidaan 15 1,75 tuntia ja ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään tolueenia (useita kertoja) ja tolueeni poistetaan tyhjössä jokaisen lisäyksen jälkeen, jolloin saadaan 3-fluori-2-metyylibentsoyylikloridi.
Liuokseen, jonka muodostavat 0,25 g 5,10-dihydro-20 5-(4-aminobentsoyyli)-4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiat- sepiinia ja 0,0914 g trietyyliamiinia 6 ml:ssa dikloorime-taania ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään liuos, jonka muodostaa 0,156 g 3-fluori-2-metyylibentsoyy-likloridia 1,5 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan ^ 25 yön yli huoneenlämpötilassa ja pestään H20:lla ja kylläisellä NaHCC>3:lla. Orgaanista kerrosta käsitellään aktivoidulla hiilellä ja suodatetaan magnesiumsulfaatin läpi.
Suodos haihdutetaan, lisätään etyyliasetaattia ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan 0,38 g valkoisia kiteitä, sp.
30 245 - 250 °C, tarkka massa massaspektrometrian mukaan 441,1720 (M+H).
>·ίί44 139
Esimerkki 518 N-[4-(4H-pyratsolo[5,l-c][1,4]bentsodiatsepin-5-(10H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyyli]-5-fluori-2-metyyli-bentsamidi 5 Seosta, jonka muodostavat 0,185 g 5,10-dihydro-4H- pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia, 0,391 g 4 —[(5— fluori-2-metyylibentsoyyli)amino]-2-klooribentsoyyliklori-dia ja 0,158 g di-isopropyylietyyliamiinia 10 mlrssa di-kloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. 10 Seos pestään H20:lla, 1 N HCl:lla, H20:lla, 1 M NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2SC>4) . Liuos viedään ohuen f vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodatuskakku pestään dikloorimetaanilla. Suodos viedään jälleen ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista 15 koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään ja kiinteä aine kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan kiteistä sp. 137 - 140 °C.
Esimerkki 519 N-[4-(4H-pyratsolo[5,l-c][1,4]bentsodiatsepin-5-20 (10H) -yylikarbonyyli) -3-kloorifenyyli] -2-metyylibentsamidi
Kuten esimerkissä 518 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 0,185 g 5,10-dihydro-4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4] -bentsodiatsepiinia, 0,369 g 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino] -2-klooribentsoyylikloridia ja 0,158 g di-isopropyyli-25 etyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan kiteitä (etyyliasetaatista) , sp. 241 - 244 °C.
Esimerkki 520 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepin-5-30 (10H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyyli]-2,4-diklooribents- amidi
Kuten esimerkissä 518 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 0,185 g 5,10-dihydro-4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]-bentsodiatsepiinia, 0,472 g 4-[(2,4-diklooribentsoyyli)- > 110944 140 amino]bentsoyylikloridia ja 0,158 g di-isopropyylietyyli-amiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, jolloin saadaan tuote (0,27-g) vaaleankeltaisena lasimaisena aineena; analyysi, laskettu: 5 C 58,7; H 3,4; N 11,0; Cl 20,8; todettu: C 57,3; H 3,3; N 9,5; Cl 21,3.
Esimerkki 521 5.10- dihydro-5-(4-nitro-2-klooribentsoyyli)-4H)-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepiini 10 Liuokseen, jonka muodostavat 1,85 g 5,10-dihydro- 4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja 1,60 g di-isopropyylietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania ja jo- ) ka on jäähdytetty jäähauteessa, lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 2,64 g 4-nitro-2-klooribentsoyyli-15 kloridia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli ja kaadetaan veteen. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään H20:lla, kylläisellä NaHC03:lla, H20:lla ja kuivataan (Na2S04) . Liuos viedään ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan ker-20 roksen läpi ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 3,0 g kiteitä, sp. 197 - 199 °C.
Esimerkki 522 5.10- dihydro-5-(4-amino-2-klooribentsoyyli)-4H-py-25 ratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 0,553 g 5,10-dihydro-5-(4-nitro-2-klooribentsoyyli)-4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja 1,70 g tina(II)klorididihydraattia 20 ml:ssa etanolia, kuumennetaan 70 - 80 °C:ssa 1 tunti.
30 Seos jäähdytetään, tehdään emäksiseksi 1 M NaHC03:lla ja • sitten sekoitetaan huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia. Seoksen pH säädetään arvoon 5 etikkahapolla ja uutetaan (useita kertoja) etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan (Na2SC>4) ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista 141 ; ίΡ44 koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja liuos viedään ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,40 g lasi-5 maista ainetta, sp. 98 - 117 °C; analyysi, laskettu: C 62,9; H 4,7; N 16,3; Cl 11,6.
Todettu: C 62,4; H 4,3; N 15,6; Cl 11,7.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 465 olosuhteita.
10
Esimerkki ( nro Yhdiste 523 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 15 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-
li]-2-fluoribentsamidi, sp. 223 - 226 °C
524 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2-(tiometyylibentsamidi), valkoinen 20 vaahto
525 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2,3-dimetyylibentsamidi, sp. 189 -192 °C
25 526 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c] [1,4]bentsodiatse-
pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2-klooribentsamidi, sp. 198 - 203 °C
527 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy- 30 li]-4-fluori-2-klooribentsamidi, sp. 139 -
141 °C
528 N- [4-(5H-pyrrolo[2,l-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi, valkoi- 142 Π0944 nen vaahto 529 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2,6-diklooribentsamidi, sp. 246 - 248 °C 5
Esimerkki 530 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) -2-kloorifenyyli] -2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostavat 1,38 g 10,ll-dihydro~5H-10 pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja 1,11 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 2,61 g 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]-3-klooribentso- ^ yylikloridia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli ja sitten pestään H20:lla 15 ja kylläisellä NaHCCbilla. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään, jäännös (4,0 g) liuotetaan dikloorimetaaniin ja suodatetaan jälleen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan ker-20 roksen läpi. Suodos haihdutetaan, jolloin saadaan tuote lasimaisena aineena (3,62 g). 1,8 g:n näyte lasimaista ainetta kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1,4 g kiteitä, sp. 176 - 178 °C.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimer- 25 kin 530 olosuhteita.
Esimerkki nro Yhdiste 30 531 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyyli] -2, 3-dimetyylibentsamidi 143 Ί10944 532 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2,5-dimetyylibentsamidi 533 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 5 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- li]-2,6-dimetyylibentsamidi 534 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10 (UH) -yylikarbonyyli) -2-kloorifenyy-li]-2-klooribentsamidi 10 535 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-10 (UH) -yylikarbonyyli) -2-kloorifenyy-1 li]-2,4-diklooribentsamidi 536 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- 15 li]-2,5-diklooribentsamidi 537 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-3,5-diklooribentsamidi 538 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 20 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy- li]-3-fluoribentsamidi, amorfinen kiinteä aine 539 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- 25 li]-2-kloori-4-fluoribentsamidi 540 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-metyyli-4-klooribentsamidi 541 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 30 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- * li]-2-(metyylitio)bentsamidi 542 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-klooribentseeniasetamidi 144 Π0944 543 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-metyylibentseeniasetamidi 544 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 5 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- li]-2-metyylitiofeeni-3-karboksiamidi 545 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-3-metyylitiofeeni-2-karboksiamidi 10 546 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- li]-3-fluori-2-metyylibentsamidi, sp. 230 - )
231 °C
547 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 15 pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- li]-5-fluori-2-metyylibentsamidi, sp. 178 -
180 °C
548 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][ 1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- 20 li]-2,3-diklooribentsamidi 549 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1, 4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2,3-difluoribentsamidi 550 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 25 pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- ' li]-4-fluori-2-metyylibentsamidi 551 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-metoksibentsamidi 30 552 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-(trifluorimetoksi)bentsamidi 145 ! 10944 553 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-metoksi-4-klooribentsamidi 554 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 5 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- li]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi 555 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-3-(trifluorimetyyli)bentsamidi 10 556 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-1 li]-2,6-diklooribentsamidi 557 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- 15 li]-3,3,5-triklooribentsamidi 558 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-fluori-5-(trifluorimetyyli)bentsamidi 559 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 20 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- li]-4-fluori-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi 560 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-fluori-3-(trifluorimetyyli)bentsamidi 25 561 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2,5-difluoribentsamidi 562 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,3-dikloorife- 30 nyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi • 563 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,3-dikloorife-nyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 110944 146 564 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][ 1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,3-dikloorife-nyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi 565 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 5 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2, 3-dikloorife- nyyli]-2,4-diklooribentsamidi 566 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,3-dikloorife-nyyli]-2,3-diklooribentsamidi 10 567 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,3-dikloorife- nyyli]-2-metyylibentsamidi ^ 568 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloorife- 15 nyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi 569 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloorife-nyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 570 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 20 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2, 5-dikloorife- nyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi 571 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloorife- nyyli]-2,4-diklooribentsamidi ^ 25 572 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloorife-nyyli]-2,3-diklooribentsamidi 573 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloorife- 30 nyyli]-2-metyylibentsamidi 574 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloorife-nyyli]-2,3-diklooribentsamidi 147 ilo944 575 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloorife-nyyli]-2,5-diklooribentsamidi 576 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 5 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloorife- nyyli]-2-(metyylitio)bentsamidi 577 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloorife-nyyli]-2-klooribentsamidi 10 578 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloorife-* nyyli]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi 579 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10 (UH) -yylikarbonyyli) -2,5-dikloorife-15 nyyli]-2-(trifluorimetoksi)bentsamidi
Esimerkki 580 2,4-dikloori-N-[4-[(3-formyyli-5H-pyrrolo[2,1-c]- [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H) -yyli) karbonyyli] fenyyli] -2 0 bentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,48 g 2,4-dikloori-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli)-karbonyyli)fenyyli]bentsamidia 2 ml:ssa N,N-dimetyyliform-amidia 0 °C:ssa, lisätään hitaasti 0,3 ml P0Cl3ia. Seosta 1 25 sekoitetaan 0 °C:ssa 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 1 tunti. Lopullisen seoksen reaktio pysäytetään jäällä ja seos tehdään alkaliseksi 2 N NaOH:lla pH-arvoon 12. Muodostunut sakka otetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 0,55 g kiinteää ainetta. 30 Pestään vielä 1:2-suhteisella eetterin ja isopropanolin ; _ seoksella, jolloin saadaan 0,50 g valkoista kiinteää ai netta. MS (CI), laskettu 503,0774; todettu 503,0789.
110944 148
Esimerkki 581 2.4- dikloori-N-[4-[[3-(hydroksimetyyli)-5H-pyrro-lo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]karbonyyli]fe-nyyli]bentsamidi 5 Suspensioon, jonka muodostaa 39 mg NaBH^iä 1 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,42 g 2,4-dikloori-N-[4-[(3-formyyli-5H-pyrrolo[2,1-a][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli) karbonyyli]fenyyli]bentsamidia ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja sitten reaktio py-10 säytetään vedellä. Tetrahydrofuraani haihdutetaan tyhjössä ja vesipitoista jäännöstä käsitellään 5 ml:11a 1 N NaOH:a ja uutetaan 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute pestään suolaliuoksella, kuivataan Na2SC>4:lla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,47 g vaahtoa. Preparatiivisella 15 paksukerroskromatografialla eluoiden 2:1-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella saadaan 0,24 g valkoista kiinteää ainetta. MS (FAB): 488 (MH+-OH).
Esimerkki 582 2.4- dikloori-N-[4-[[3-(1H-imidatsol-1-yylimetyy-20 li)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin~10(11H)-yyli]- karbonyyli]fenyyli]bentsamidi
Suspensioon, jonka muodostaa 0,28 g N,N-dimetyyli-glysiinivetykloridia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,21 g trietyyliamiinia ja 0,35 g karbonyylidi-imidatso-25 lia. Kun on sekoitettu huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen kuumennettu palautusjäähdyttäen 18 tuntia, tetrahydrofuraani haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään vedellä, kylläisellä NaHCCbilla ja suolaliuoksella ja kuiva-30 taan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännös pestään eetterin ja heksaanien seoksella (1:1), jolloin saadaan 0,17 g valkoista kiinteää ainetta. MS (FAB): 556 (M+H).
149 >** Jg.
‘ -CT44
Esimerkki 583 α-kloori-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1t4]bentsodiatse-pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli]bentseeniasetamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,61 g 10,11-dihydro-5 10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1, 4]bentsodiatse- piinia 8 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,30 g tri-etyyliamiinia ja sen jälkeen 0,47 g (±)-2-kloori-2-fenyy-liasetyylikloridia 2 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti ja sitten laimenne-10 taan 10 ml:11a 50-%:ista NaHCCbia. Metyleenikloridi haihdutetaan ja jäännöstä uutetaan etyyliasetaatilla. Erotettu ( orgaaninen kerros pestään kylläisellä NaHCCbtlla ja suola liuoksella ja sitten kuivataan Na2SC>4:lla, minkä jälkeen suodatetaan vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan 15 kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan jäännökseksi, jota sekoitetaan eetteri-heksaanin kanssa, jolloin saadaan 0,98 g vaaleanpunaista kiinteää ainetta. MS (CI): 456 (M+H).
Esimerkki 584 a- [ [2- (dimetyyliamino) etyyli] tio] -N- [4- (5H-pyrro-20 lo[2,l-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yylikarbonyyli) fe- nyyli]bentseeniasetamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,14 g a-kloori-N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli) fenyyli] bentseeniasetamidia, 0,47 g 2-dimetyyliami-; 25 noetaanitiolivetykloridia 2 ml:ssa metyylialkoholia, 0,30 g trietyyliamiinia ja 3 ml 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tet-rahydro-2(1H)-pyrimidinonia, kuumennetaan 60 °C:ssa 48 tuntia. Metyylialkoholi haihdutetaan ja jäännös laimennetaan vedellä. Muodostunut suspensio suodatetaan ja sakka 30 pestään vedellä. Kiinteä aine liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään kylläisellä NaHCC>3:lla, suolaliuoksella ja kuivataan Na2SC>4:lla. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota sekoitetaan eetteri-heksaanin kanssa, jolloin saadaan 0,15 g beigenväristä kiinteää ai- 110944 150 netta. MS (Cl): 525 (M+H).
Esimerkki 585 a- [N- (asetamido) amino] -N- [4- (5H-pyrrolo [2,1-c] - [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyldjbent-5 seeniasetamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,14 g α-kloori-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli) fenyyli]bentseeniasetamidia, 0,17 g glysiiniami-di-HCl:a, 0,15 g trietyyliamiinia, 3 ml 1,3-dimetyyli-10 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonia ja 1 ml metyylial koholia, kuumennetaan 75 °C:ssa 2 vuorokautta. Metyylialkoholi haihdutetaan ja jäännös laimennetaan vedellä. Muo- ) dostunut suspensio suodatetaan ja sakka pestään vedellä.
Kiinteä aine liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään kyl-15 Iäisellä NaHCC>3:lla, suolaliuoksella ja kuivataan Na2S04:lla. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota sekoitetaan eetteri-heksaanien kanssa, jolloin saadaan 0,13 g kullanruskeaa kiinteää ainetta. MS (CI): 494 (M+H).
20 Esimerkki 586 a-(dimetyyliamino)-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-bentsodiatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli]bentseeni-asetamidi
Osittaista liuosta, jonka muodostaa ?? g a-kloori- ϊ 25 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli) fenyyli]bentseeniasetamidia 1 ml:ssa metanolia, käsitellään 0,5 ml:11a dimetyyliamiinia ja 1 ml:11a 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonia j a sekoittamista jatketaan 20 tuntia. Metanoli haihdutetaan ja 30 jäännös laimennetaan vedellä. Muodostunut kiinteä aine pestään vedellä, liuotetaan etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros pestään kylläisellä NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan Na2S04:lla. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota sekoite- 151 11C944 taan etyyliasetaatti-heksaanin kanssa, jolloin saadaan 0,15 g beigenväristä kiinteää ainetta. MS (CI): 465 (M+H).
Esimerkki 587 a-(asetyylioksi)-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bent-5 sodiatsepin-10 (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli]bentseeniaset-amidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,30 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-piinia 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,15 g tri-10 etyyliamiinia ja sen jälkeen 0,27 g O-asetyylimantelihap-pokloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti ( ja sitten laimennetaan 50-%:isella NaHCCbtlla. Metyleeni- kloridi haihdutetaan ja jäännöstä uutetaan etyyliasetaatilla. Erotettu orgaaninen kerros pestään kylläisellä 15 NaHCC>3:lla ja suolaliuoksella ja sitten kuivataan Na2SC>4:lla, minkä jälkeen suodatetaan vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan jäännökseksi, jota sekoitetaan eetteri-hek-saanin kanssa, jolloin saadaan 0,54 g beigenväristä kiin-20 teää ainetta. MS (CI): 480 (M+H).
Esimerkki 588 (±)α-hydroksi-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso-diatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli]bentseeniasetami-di ! 25 Liuosta, jonka muodostaa 0,34 g a-(asetyylioksi)- N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli) fenyyli] bent seeniasetamidia 2 ml:ssa 1 N NaOH:a ja 4 mlrssa metyylialkoholia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, laimennetaan 2 ml :11a vettä ja 30 haihdutetaan tyhjössä. Vesipitoista suspensiota uutetaan '* ' 30 ml:11a etyyliasetaattia ja uute pestään suolaliuoksel la, kuivataan Na2SO.a:lla ja suodatetaan vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännöstä sekoitetaan eette- 110944 152 ri-heksaaneissa, jolloin saadaan 0,26 g kermanväristä kiinteää ainetta. MS (CI): 438 (M+H).
Esimerkki 589 2-kloori-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-5 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]asetamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,91 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 10 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisätään 0,46 g trietyyliamiinia ja 36 mg dimetyyli-10 aminopyridiiniä, minkä jälkeen lisätään hitaasti 0,42 g klooriasetyylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Muodostunutta seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia, ) sitten jakouutetaan 10 ml:11a 50-%:ista NaHCC>3:a ja mety-leenikloridi haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäävä suspen-15 sio suodatetaan, pestään 50-%:isella NaHC03:lla, H20:lla, EtOAc:lla (2x2 ml), eetterillä (2x5 ml) ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 1,14 g beigenväristä kiinteää ainetta. MS (CI): 380 (M+H).
Esimerkki 590 20 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-4-morfoliiniasetamidi
Suspensioon, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,19 g 2-kloori-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]asetamidia 1 ml:ssa me-25 tyleenikloridia, lisätään 0,44 g morfoliinia ja sen jäi- ^ keen 1 ml 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidi-nonia ja sekoittamista jatketaan 20 tuntia. Metyleeniklo-ridi haihdutetaan ja jäännös laimennetaan vedellä. Muodostunut suspensio suodatetaan ja sakka pestään vedellä. Rus-30 kea kiinteä aine liuotetaan 15 ml:aan etyyliasetaattia ja *_ pestään kylläisellä NaHCCbilla, suolaliuoksella ja kuiva taan Na2SCh:lla. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,23 g väritöntä kumimaista ainetta, jota sekoitetaan etyyliasetaatti-heksaanien kanssa, 110944 153 jolloin saadaan 0,21 g valkoista kiinteää ainetta. MS (CI): 431 (M+H).
Esimerkki 591 N-[(2-kloorifenyyli)metyyli] -N-[4-(5H-pyrrolo-5 [2,1-c] [l,4]bentsodiatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyy- li]-4-morfoliiniasetamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,11 g N-[4-(5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyy-li]-4-morfoliiniasetamidia, 56 mg O-klooribentsyylibromi-10 dia ja 0,41 g K2C03:a 5 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Lisätään vielä 30 mg ( O-klooribentsyylibromidia ja 0,4 mmol natriumhydridiä, minkä jälkeen kuumennetaan 24 tuntia. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen 15 kerros kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,18 g jäännöstä, joka puhdistetaan kromatografoimal-la silikageelillä .käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seosta, jolloin saadaan 80 mg luonnonvalkoista kiinteää ainetta. MS (CI): 555 (M+H).
20 Esimerkki 592
Etyyli-10-[4-[(2,4-diklooribentsoyyli)amino]-3-me-tyylibentsoyyli]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bent-sodiatsepiini-3-karboksylaatti
Liuokseen, jonka muodostaa 0,30 g etyyli-10,11-di-25 hydro-10-(4-amino-3-metyylibentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c]- [1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia 20 ml:ssa mety-leenikloridia, lisätään 0,15 g N,N-di-isopropyylietyyli-amiinia ja 0,24 g 2,4-diklooribentsoyylikloridia. Reaktio-seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja pes-30 tään vedellä, kylläisellä NaHCCbrlla ja kuivataan Na2SO/):lla. Orgaaninen kerros viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 0,24 g kiinteää ainetta, sp. 174 - 184 °C.
110944 154
Esimerkki 593
Metyyli-10-[4-(2,4-diklooribentsoyyli)amino]bent-soyyli]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse~ piini-3-karboksylaatti 5 50 ml:aan absoluuttista metyylialkoholia lisätään 0,15 g natriummetallia. Kun lisäys on suoritettu, lisätään 1,0 g N-[4-[[3-(triklooriasetyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-bentsodiatsepin-10(11H)-yyli)]karbonyyli]fenyyli]-2,4-di-klooribentsamidia ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli 10 huoneenlämpötilassa. Lisätään metyleenikloridia ja sen jälkeen Na2S04:a. Orgaaninen kerros suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi. Suodokseen lisätään heksaa- ) nia kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 0,29 g kiinteää ainetta.
15 Esimerkki 594 N-[4-[[3-(trifluoriasetyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c]- [1.4] bentsodiatsepin-10(11H)-yyli)]karbonyyli]fenyyli]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 1,0 g N-[4-(5H-pyrrolo-20 [2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyy li] -2-(trifluorimetyyli)bentsamidia 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 1,0 ml trifluorietikkahappoanhydridiä, minkä jälkeen sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestään kylläisellä NaHC03:lla, kuivataan 25 Na2S04:lla, suodatetaan ja lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään metyleenikloridi-heksaanista, jolloin saadaan 0,89 g kiinteää ainetta, sp. 248 - 250 °C.
Esimerkki 595 30 N-[4-[[3-(trifluoriasetyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c]- [1.4] bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]karbonyyli]-3-kloorife-nyyli] -2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,30 g N-[4-(5H-pyrro-lo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3- 110944 155 kloorifenyyli]-2-metyylibentsamidia 25 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 0,5 ml trifluorietikkahappoanhydridiä, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos pestään kylläisellä NaHCC>3:lla, kuivataan 5 Na2SC>4:lla, suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi ja suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 0,22 g väritöntä kiinteää ainetta. MS: M+551.
Esimerkki 596 10 Etyyli-10- [4- [ (2,4-diklooribentsoyyli)amino]bent- soyyli] -10, ll-dihydro-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatse-! piini-3-karboksylaatti 50 ml:aan absoluuttista etyylialkoholia lisätään 0,30 g natriummetallia, minkä jälkeen lisätään 2,0 g N-[4-15 [[3-(triklooriasetyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiat- sepin-10(11H)-yyli]karbonyyli] fenyyli]-2,4-diklooribents-amidia ja seosta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan metyleenikloridiin ja pes-20 tään H20:lla. Orgaaninen kerros kuivataan Na2SC>4:lla ja suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi. Suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään metyleenikloridi-hek-saanista, jolloin saadaan 0,57 g kiinteää ainetta. MS (. 25 (M+) : 548,2.
Esimerkki 597 N-[4-[[3-(triklooriasetyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c]- [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]karbonyyli]fenyyli]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi 30 Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,48 g N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(trifluorimetyyli)bents-amidia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,40 g tri-kloorietikkahappoanhydridiä, minkä jälkeen sekoitetaan 156 1^0944 huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä ja kylläisellä NaHCC>3:lla, kuivataan Na2S04:lla ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin 5 saadaan 0,37 g kiinteää ainetta, sp. 219 - 221 °C.
Esimerkki 598 N-[4-[[3-(triklooriasetyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c]- [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi 10 Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 4,76 g N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsamidia ^ 150 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 3,75 g trikloori-etikkahappoanhydridiä, minkä jälkeen sekoitetaan 18 tun- 15 tia. Reaktioseos pestään vedellä ja kylläisellä NaHCCbrlla, kuivataan Na2S04:lla ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,91 g kiinteää ainetta .
20 Esimerkki 599 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3,5-triklooribentsamidi 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia saatetaan reagoi- 25 maan, kuten esimerkissä 8 on kuvattu, 0,483 g:n kanssa 2,3,5-triklooribentsoyylikloridia, jolloin saadaan lasi-mainen aine, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0, 686 g kiteitä, sp. 231 - 234 °C.
Esimerkki 600 30 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]tetrahydrofuraani-2-karboksi-amidi 0,500 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia saatetaan reagoi-
^ Λ09 AA
157 maan, kuten esimerkissä 8 on kuvattu, 0,267 g:n kanssa tetrahydrofuraani-2-karbonyylikloridia, jolloin saadaan lasimainen aine, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,22 g kiteitä, sp. 208 - 214 °C.
5 Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 297 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
Esimerkki 10 nro Yhdiste ( 601 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] - bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2,5-di-kloorifenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 15 602 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2,5-di-kloorifenyyli]-2-klooribentsamidi 603 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2,5-di- 20 kloorifenyyli]-2, 4-diklooribentsamidi 604 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]— bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2,5-di-kloorifenyyli]-3,5-diklooribentsamidi 605 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] — 25 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2,5-di- kloorifenyyli]-2-metyyli-4-klooribentsamidi 606 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] — bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2-metoksibentsamidi 30 607 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]- . bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- rifenyyli]-2-(trifluorimetoksi)bentsamidi 608 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- 110944 158 rifenyyli]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi 609 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2,4-diklooribentsamidi, 5 amorfinen valkoinen kiinteä aine, sp. 134 -
137 °C
610 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2-(metyylitio)bentsamidi 10 611 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi, ) amorfinen valkoinen kiinteä aine, sp. 136 -
138 °C
15 612 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-
bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi, amorfinen kiinteä aine, sp. 132 - 135 °C
613 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]— 20 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- rifenyyli]-4-fluori-2-metyylibentsamidi 614 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-4-fluori-2-(trifluorimetyy- 25 li)bentsamidi ' 615 N—[4—[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2,3-diklooribentsamidi 616 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 30 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- , ' rifenyyli]-2,3-difluoribentsamidi 159 710944 617 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2-fluori-5-(trifluorimetyy-li)bentsamidi 5 618 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2-fluori-3-(trifluorimetyy-li)bentsamidi 619 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 10 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- rifenyyli]-4-fluori-2-(trifluorimetyy-li)bentsamidi 620 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- 15 rifenyyli]-2,5-difluoribentsamidi 621 N—[4—[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2,3-difluoribentsamidi 622 N- [4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 20 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- rifenyyli]-2,5-dimetyylibentsamidi 623 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]— bentsodiatsepin-5-yyli) karbonyyli] -3-kloo-rifenyyli]-3-metyyli-2-tiofeenikarboksiami- 25 di 624 N- [4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2-metyyli-3-tiofeenikarboksiamidi 30 625 N-[ 4-[ ( 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2-metyyli-3-furaanikarboksiamidi 110944 160 626 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-3-metyyli-2-furaanikarboksiamidi 627 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 5 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- rifenyyli]-2-klooribentseeniasetamidi 628 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2-metyylibentseeniasetamidi 10 629 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-4-fluori-3-(trifluorimetyy- ^ li)bentsamidi 630 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]- 15 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- rifenyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi 631 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-2,3-diklooribentsamidi 20 632 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-2,3-difluoribentsamidi 633 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- 25 rifenyyli]-4-fluori-2-metyylibentsamidi ^ 634 N—[4—[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi 635 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] — 30 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- , rifenyyli]-2-fluori-5-(trifluorimetyy- li)bentsamidi 110944 161 636 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-2-metyylibentsamidi 637 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] - 5 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- rifenyyli]-2-klooribentsamidi 638 N- [4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 10 639 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] - bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-( rifenyyli]-2,5-dimetyylibentsamidi 640 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- 15 rifenyyli]-2-metoksibentsamidi 641 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-2-(trifluorimetoksi)bentsamidi 642 N—[4—[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]— 20 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- rifenyyli]-2-metoksi-4-klooribentsamidi 643 N—[4—[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-2,6-diklooribentsamidi 25 644 N- [4-[ ( 6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [ 1,2-a] [ 1,5 ] - bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-2-(metyylitio)bentsamidi 645 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] — bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- 30 rifenyyli]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi 646 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [ 1,2-a] [1,5] — bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-3-(trifluorimetyyli)bentsamidi 110944 162 647 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] -bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-2,3,5-triklooribentsamidi 648 N-[4-[.(6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5] — 5 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-metok- sifenyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi 64 9 N- [4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-metok-sifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi 10 650 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-metok-sifenyyli]-4-fluori-2-metyylibentsamidi ^ 651 N- [4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-metok- 15 sifenyyli]-2,4-diklooribentsamidi 652 N-[4 - [ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-metok-sifenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 653 N- [4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 20 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-metok- sifenyyli]-3-fluori-5-(trifluorimetyyli)-bentsamidi 654 N-[4 - [ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] — bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-metok- 25 sifenyyli]-3-f luori-2-metyylibentsamidi 655 N- [4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] — bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-metok-sifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi 656 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 30 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-metok- ' sifenyyli]-4-fluori-2-metyylibentsamidi 657 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] — bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-metok-sifenyyli]-2,4-diklooribentsamidi 110944 163 658 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-metok-sifenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 659 N- [4- [ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 5 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-metok- sifenyyli]-3-fluori-5-(trifluorimetyyli)-bentsamidi
Esimerkki 660 10 N- [4- [ [ [3- [- [ (dimetyyliamino)metyyli] -5H-pyrrolo- [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H) -yyli] karbonyyli] fenyy-( li]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0, 842 g 2-metyyli-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiat-15 sepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidia 25 mlrssa 1:1-suhteista metanolin ja tetrahydrofuraanin seosta, lisätään 10 ml 35-% : ista formaldehydiä ja 10 ml 30-%:ista N,N-dimetyyliamiinia 0 °C:ssa. Kun on lisätty 2 tippaa etikkahappoa, reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilas-20 sa 16 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan kloroformiin ja pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan Na2SO<i:lla ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä käyttäen 10:1-suhteista etyyliasetaatin ja metanolin 25 seosta eluenttina, jolloin saadaan 0,800 g haluttua tuotetta, M+H: 479.
Seuraavat tuotteet valmistetaan käyttäen esimerkin 660 olosuhteita ja käyttäen sopivasti substituoitua bentsamidia .
30 110944 164
Esimerkki nro Yhdiste 661 N-[4-[[3-(1-piperidinyylimetyyli)-5H-pyrro- 5 lo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yy- li]karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 518 662 N-[4-[[3-(4-morfolinometyyli)-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]- 10 karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 521 663 N-[4-[[3-[[4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsi- ) nyyli]metyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yyli]karbonyyli]fenyy- 15 li]-2-metyylibentsamidi, kiinteä aine; mas saspektri (M+H) 610 664 N-[4-[[3-[(dimetyyliaminometyyli]-5H-pyrro-lo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli] karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribents- 20 amidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 535 665 N- [ 4 - [ [3-(1-pyrrolidinyylimetyyli)-5H-pyr-rolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli] karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribents-amidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 561 25 666 N-[4-[ [3-(4-morfolinometyyli)-5H-pyrrolo- [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]-karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 576 667 N—[4—[[3—[(dietyyliamino)metyyli)-5H-pyrro- 30 lo[2,l-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yy- . li]karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribents amidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 562 110944 165 668 N-[4-[[3-[(dimetyyliamino)metyyli)-5H-pyr-rolo [2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yy-li]karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi, kiinteä aine; massa- 5 spektri (M+H) 531 669 N-[4-[ [3-[(dimetyyliamino)metyyli)-5H-pyr-rolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yy-li]karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-metyyli-bentsamidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 10 513
Esimerkki 670 N-[4-[ (3-asetyyli-5H-pyrrolo[2,l-c] [1,4]bentsodi-atsepin-10 (UH) -yyli] karbonyyli] fenyyli] -2,4-dikloori-15 bentsamidi
Liuosta, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,954 g N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yy-likarbonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsamidia 25 ml:ssa metyleenikloridia ja 5 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, kuu-20 mennetaan palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (7:3), jolloin saadaan 0,800 g valkoista kiinteää ainetta; massaspektri (, 25 (M+H) 519.
Esimerkki 671 1- [2-nitro-5- (etoksikarbonyyli)bentsyyli]pyrroli- 2-karboksialdehydi
Lietteeseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 30 2,2 g natriumhydridiä (60 % öljyssä, pesty heksaanilla) tetrahydrofuraanissa, lisätään 0 °C:ssa liuos, jonka muodostaa 4,5 g pyrroli-2-karboksialdehydiä 25 mlrssa tetra-hydrofuraania. Kun lisäys on suoritettu, lisätään hitaasti liuos, jonka muodostaa 15 g etyyli-4-nitro-3-bromimetyyli- 110944 166 bentsoaattia 30 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, käyttäen typpeä suojakaasuna. Reaktioseosta sekoitetaan 20 °C:ssa 8 tuntia ja reaktio pysäytetään varovasti vedellä. Reaktio-seosta uutetaan kloroformilla, joka on pesty vedellä, kui-5 vataan Na2S04:lla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 12 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena; massaspektri (M+H) 349.
Esimerkki 672 1- [2-nitro-4- (etoksikarbonyyli) bentsyyli ]pyrroli-10 2-karboksialdehydi Käytetään esimerkin 671 olosuhteita ja etyyli-3-nitro-4-bromimetyylibentsoaattia, jolloin saadaan 13,0 g ^ haluttua tuotetta kiinteänä aineena; massaspektri (M+H) 349.
15 Esimerkki 673
Etyyli-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso-diatsepiini-7-karboksylaatti
Liuosta, jonka muodostaa 10,0 g 1-[2-nitro-5-(etoksikarbonyyli)bentsyyli]pyrroli-2-karboksialdehydiä 20 150 ml:ssa absoluuttista etanolia, joka sisältää 1,0 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan Parrin laitteessa 16 tuntia 276 kPa:n (40 psi:n) vetypaineessa. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi ja suodos väkevöidään tyhjössä 5,5 g:n jäännökseksi haluttua tuotetta kiinteänä aineena; 25 massaspektri (M+H) 255.
Esimerkki 674
Etyyli-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso-diatsepiini-8-karboksylaatti Käytetään esimerkin 673 hydrausolosuhteita ja 30 1-[2-nitro-4-(etoksikarbonyyli)bentsyyli]pyrroli-2-karbok-• sialdehydiä, jolloin saadaan 5,0 g haluttua tuotetta kiin teänä aineena; massaspektri (M+) 255.
110944 167
Esimerkki 675
Etyyli-10, ll-dihydro-10- [4- [ (2-metyylibentsoyyli) -amino]bentsoyyli] -5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini- 7-karboksylaatti 5 Liuos, jonka muodostaa 1,2 g etyyli-10,11-dihydro- 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-7-karboksylaattia 100 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään 10 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 1,5 g 4-[ (2-metyylibentsoyyli)amino)bentsoyylikloridia. Reaktio-10 seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja väke-vöidään tyhjössä jäännökseksi, jota jakouutetaan vedellä f ja kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivataan Na2SC>4:lla ja väkevöidään tyhjössä jäännökseksi. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelillä eluoiden 40-%:isella 15 etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan 1,0 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena; massaspektri (M+H) 494.
Esimerkki 676
Etyyli-10,ll-dihydro-10-[4-[(2-metyylibentsoyyli)-amino]bentsoyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-20 8-karboksylaatti Käytetään esimerkin 675 olosuhteita ja etyyli-10, ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [1, 4]bentsodiatsepiini-8-karboksylaattia, jolloin saadaan 1,2 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena; massaspektri (M+H) 494.
„ 25 Esimerkki 677 10, ll-dihydro-10- (4-nitrobentsoyyli) -5H-imidatso-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini 292 mg:n erä natriumhydridiä, joka on öljyssä, pestään pentaanilla käyttäen argonia suojakaasuna. Jäännös 30 laimennetaan 17 ml :11a dioksaania ja sitten lisätään • 1,35 g 10,ll-dihydro-5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- piinia. Reaktioseosta lämmitetään hiukan, kunnes vedyn kehitys lakkaa. Jäähtyneeseen reaktioseokseen lisätään liuos, jonka muodostaa 1,36 g p-nitrobentsoyylikloridia 110944 168 45 ml:ssa dioksaania, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 18 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä kuumennetaan CHCl3:n kanssa, suodatetaan kuumana ja suodatuskakku pestään kuumalla CHCl3:lla. Yhdistetyt 5 CHCl3-kerrokset pestään vedellä, kylläisellä NaHCCbilla, käsitellään aktivoidulla puuhiilellä, suodatetaan MgS04-kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1,82 g ruskeaa kiinteää jäännöstä. Jäännös puhdistetaan flash-kromatografialla eluoiden CHCl3-MeOH:11a, 10 jolloin saadaan 630 mg haluttua tuotetta kiinteänä aineena. HR FABMS: (M+H) = 335,3433.
Esimerkki 678 10, ll-dihydro-10- (4-aminobentsoyyli) -5H-imidatso-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini 15 Seosta, jonka muodostavat 0,550 g 10, ll-dihydro- 10- (4-nitrobentsoyyli)-5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiat-sepiinia ja 1,86 g SnCl2-2H20:a 22 ml:ssa etyylialkoholia, refluksoidaan 1 tunti käyttäen argonia suojakaasuna. Seos laimennetaan vedellä ja sitten lisätään 10-%:ista NaHCC>3-20 liuosta, kunnes reaktioseos on emäksinen. Lisätään vielä etyylialkoholia ja reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota trituroidaan 1:1-suhteisella CHCI3-CH3OH: 11a useita kertoja ja suodatetaan. Suodokset yhdistetään, käsitellään aktivoidulla hiilellä ja suodate-25 taan piimään läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin ^ saadaan 680 mg kullanruskeaa kiteistä ainetta. Kiinteää ainetta sekoitetaan etanolissa, vedessä ja 10-%:isessa NaHCC>3:ssa, pH-arvo 8,5 tuntia ja uutetaan CHCl3:lla kolme kertaa. Yhdistettyjä uutteita käsitellään aktivoidulla 30 hiilellä, suodatetaan MgS04:n läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 370 mg kullanruskeaa kiteistä ainetta.
CIMS (CH4) : MH+ = 305.
"\Λ09 A A
169
Esimerkki 679 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi
Lietettä, jonka muodostaa 0, 330 g 10,11-dihydro-5 10-(4-aminobentsoyyli)-5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiat- sepiinia 15 ml:ssa dioksaania, sekoitetaan ja lämmitetään hiukan lähes täydellisen liuoksen aikaansaamiseksi. Reak-tioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja lisätään 43 mg natriumhydridiä öljyssä. Seosta lämmitetään hiukan. Kaasun 10 kehitys lakkaa muutamassa minuutissa. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja lisätään 153 μΐ 2,4-dikloori-( bentsoyylikloridia 2,5 ml:ssa dioksaania. Lisätään vielä 3,5 ml dioksaania ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 vuorokautta. Haihtuvat aineet haihdutetaan 15 tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota jakouutetaan vedellä ja kloroformilla. Orgaaninen kerros erotetaan ja ve-sifaasia uutetaan kloroformilla vielä kaksi kertaa. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia käsitellään aktivoidulla hiilellä ja suodatetaan MgSO^lla. Suodos haihdutetaan tyh-20 jössä kullanruskeaksi vaahdoksi, joka puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelillä eluoiden CHCl3:lla ja 3 -7-%:isella CH30H:lla kloroformissa, jolloin saadaan 310 mg kullanruskeaa vaahtoa.
Esimerkki 680 25 6,7-dihydro-5- (2-kloori-4-nitrobentsoyyli) -5H-pyr- rolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 0,28 g 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiinia 6 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 0,30 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen 30 0,50 g 2-kloori-4-nitrobentsoyylikloridia 0,5 ml:ssa mety- leenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti, sitten reaktio pysäytetään 5 ml :11a kylläistä NaHCC>3:a. Metyleenikloridi haihdutetaan tyhjössä ja jäännös laimennetaan 5 ml :11a vettä ja uutetaan 20 ml :11a 170 Ή0944 etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään kylläisellä NaHCC>3:lla ja suolaliuoksella, kuivataan Na2S04.:lla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,59 g keltaista vaahtoa, jota trituroidaan eetteri-hek-5 saaneilla, jolloin saadaan 0,56 g haluttua tuotetta luonnonvalkoisena kiinteänä aineena. MS (CI): 368 (M+H) (Cl35) ; 370 (M+H) (Cl37)
Esimerkki 681 6,7-dihydro-5- (4-amino-2-klooribentsoyyli) -5H-pyr-10 rolo[1,2-a][lfSJbentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 0,50 g 6,7-dihydro-5-(2-kloori-4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a][l,5]bentso- ' diatsepiinia 10 ml:ssa etyylialkoholia ja 2 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisätään 2,35 g SnCl2-H20:a ja seosta sekoi-15 tetaan 55 °C:ssa 30 minuuttia. Liuottimet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota sekoitetaan 20 ml:n kanssa 1 N NaOH:a ja 40 ml:n kanssa etyyliasetaattia 15 minuuttia ja suodatetaan piimään läpi. Suodatuskak-ku pestään 2 x 10 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt 20 uutteet pestään suolaliuoksella, kuivataan (Na2SO.j) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,47 g kiinteää jäännöstä, jota trituroidaan eetteri-heksaanilla, jolloin saadaan 0,43 g vaaleankeltaista kiteistä ainetta. MS (CI) : 338 (M+H, Cl35); 340 (M+H, Cl37) , 25 Esimerkki 682 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodi-atsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-3-fluori-2-me-tyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostavat 0,10 g 6,7-dihydro-5-30 (4-amino-2-klooribentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a][l,5]bentso- • diatsepiinia ja 0,06 g trietyyliamiinia 6 ml:ssa dikloori-
metaania, lisätään 0,08 g 3-fluori-2-metyylibentsoyyliklo-ridia 0,5 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten lisätään 2 ml 1 N
110944 171
NaOHra. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 2 ml:aan tetrahydrofuraania ja 1 ml:aan metano-lia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia ja haihdutetaan ja jäännös laimennetaan 2 ml:11a 1 N NaOH:a ja 5 ml:11a vettä.
5 Seosta uutetaan etyyliasetaatilla (15 ml) ja uute pestään suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan ja jäännöstä trituroidaan dietyylieetteri-heksaanilla, jolloin saadaan 0,15 g valkoista kiinteää ainetta; massa-spetkri (CI) 474 (M+H, Cl35); 476 (M+H, Cl37).
10 Esimerkki 683 N- [4- [ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]bentsodi-( atsepin-5-yyli) karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2,4-dikloori- bentsamidi
Seokseen, jonka muodostavat 0,10 g 6,7-dihydro-5-15 (4-amino-2-klooribentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a][l,5]bentso-diatsepiinia ja 0,06 g trietyyliamiinia 6 ml:ssa dikloori-metaania, lisätään 0,10 g 2,4-diklooribentsoyylikloridia 0,5 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja lisätään 2 ml 1 N NaOH:a. Haihtu-20 vat aineet poistetaan tyhjössä ja jäännökseen lisätään 2 ml tetrahydrofuraania ja 1 ml metanolia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja haihtuvat aineet poistetaan. Jäännökseen lisätään 2 ml 1 N NaOH:a ja 5 ml H20:ta. Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään 25 suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan ja kiinteää ainetta trituroidaan dietyylieetteri-heksaanin kanssa, jolloin saadaan 0,15 g valkoista kiinteää ainetta, massaspektri (CI) : 510 (M+H, Cl35) .
Esimerkki 684 30 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(1H-[1,2,4-triatsol-l-yy-li)asetamidi
Suspensioon, jonka muodostaa 0,20 g 1,2,4-triatso-linatriumia 1 ml:ssa 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2- 172
^q9 AA
(1H)-pyrimidinonia, lisätään 0,10 g 2-kloori-N-[4-(5H-pyr-rolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fe-nyyli]asetamidia 1 ml:ssa 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahyd-ro-2(1H)-pyrimidinonia, minkä jälkeen sekoitetaan huoneen-5 lämpötilassa 3 tuntia. Reaktio pysäytetään 15 ml:11a vettä ja muodostunut kiinteä aine otetaan talteen, pestään vedellä ja heksaaneilla, jolloin saadaan 70 mg haluttua tuotetta kullanruskeana kiinteänä aineena. MS (CI): 413 (M+H) .
10 Esimerkki 685 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(2-formyyli-l-pyrrolo]- ^ asetamidi
Suspensioon, jonka muodostaa 72 mg natriumhydridiä 15 (60 % öljyssä) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,14 g pyrroli-2-karboksialdehydiä. Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa ja lisätään 94 mg 1,3-dimetyy-li-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonia ja 0,19 g 2-kloori-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-20 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]asetamidia. Seosta sekoite taan huoneenlämpötilassa, lisätään vettä ja tetrahydrofu-raani haihdutetaan tyhjössä. Muodostunut suspensio suodatetaan ja sakka pestään vedellä ja heksaaneilla. Talteen otettu kiinteä aine puhdistetaan pylväskromatografiällä 25 silikageelillä eluoiden 3:2-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanien seoksella, jolloin saadaan 50 mg vaaleanpunaista kiinteää ainetta. MS (CI): 439 (M+H).
Esimerkki 686 N- [4- (3-kloori-4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiat-30 sepin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-5-fluori-bentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 356 mg N-[4H-pyratsolo-[5,1-c][1,4]bentsodiatsepin-5(10H)-yylikarbonyyli)-3-kloo-rifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidia ja 122 mg N-kloo- 173
^09 A A
risukkinimidiä 5 mlrssa metyleenikloridia, refluksoidaan höyryhauteella 3 tuntia. Reaktioseos pestään kylläisellä NaHCC>3:la, H20:lla ja suolaliuoksella, sitten kuivataan Na2S04:lla ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista 5 koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 190 mg haluttua tuotetta kiinteänä aineena .
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 465 olosuhteita.
10 Esimerkki nro Yhdiste ( _ 687 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-bro- 15 mibentsamidi, valkoinen kiinteä aine 688 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10 (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2- (ase-toksi)bentsamidi, vaaleankeltainen kiinteä aine 20 689 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-hyd-roksibentsamidi, vaaleankeltainen kiinteä aine 690 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 25 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-1-naf- tyylikarboksiamidi, valkoinen kiinteä aine 691 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-metyylifenyy-li]-2-metyylibentsamidi, amorfinen kiinteä 30 aine 692 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloo-ri-4-fluoribentsamidi, valkoinen vaahto 174 693 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(tri-fluorimetyyli)-4-fluoribentsamidi, valkoi nen kiinteä aine 5 694 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-
pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-metyylifenyy-li]-5-fluori-2-metyylibentsamidi, sp. 180 -182 °C
695 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]bentsodiatse- 10 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-metoksifenyy- li]-5-fluori-2-metyylibentsamidi, amorfinen kiinteä aine ^ 696 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy- 15 li]-2-fluori~4-(trifluorimetyyli)bentsami-
di, sp. 140 - 154 °C
697 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2-metyylibentseeniasetamidi, valkoinen 20 lasimainen aine
698 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2-fluori-6-(trifluorimetyyli)bentsami-di, valkoinen kiinteä aine, sp. 150 - 230 °C
25 699 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2-fluori-3-(trifluorimetyyli) bentsamidi, valkoinen lasimainen aine 700 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 30 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-
li]-2-kloori-5-(metyylitio)bentsamidi, valkoisia kiteitä, sp. 124 - 134 °C
175 Y\&*k 701 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-
pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2,5-dimetyylibentsamidi, kiteinen aine, sp. 253 - 255 °C
5 702 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2-kloori-3,4-dimetoksibentsamidi, keltainen vaahto 703 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][ 1,4]bentsodiatse- 10 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-6-kloori-3-me- toksifenyyli]-2-metyylibentsamidi, kiteitä,
(' sp. 214 - 215 °C
704 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metoksifenyy- 15 li]-2,5-dimetyylibentsamidi, kiteitä, sp.
174 - 175 °C
705 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-di-kloori-3,4-dimetoksibentsamidi, valkoisia
20 kiteitä, sp. 242 - 244 °C
706 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5-di-metyylibentsamidi, kiteitä, sp. 158 - 160 °C
707 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- ' 25 pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy- li]-2-(trimetyylimetyyli)-4-fluoribentsami-di, valkoinen lasimainen aine
Esimerkki 708 30 Metyyli-4-[2-(2-kloorifenyyli)-2-syaani-2- (4-mor- folinyyli)etyyli]bentsoaatti 0,876 g:n erä 60-%:ista natriumhydridiä öljyssä pestään heksaanilla, minkä jälkeen lisätään 60 ml kuivaa N,N-dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 110944 176 käyttäen argonia suojakaasuna huoneenlämpötilassa, kun on lisätty 4,73 g a-(2-kloorifenyyli)-4-morfoliiniasetonit-riiliä. Reaktioseokseen lisätään 4,58 g metyyli-4-(bromi-metyyli) bent soaatt ia ja sekoittamista jatketaan 3 tuntia.
5 Jääveteen lisätään useita tippoja etikkahappoa ja reaktio pysäytetään. pH on 3 - 4 ja lisätään kylläistä NaHC03-.a pH: n säätämiseksi välille 6 - 7. Jäähdyttämisen jälkeen muodostuu kiinteä aine, joka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 5,92 g keltaista kiinteää 10 ainetta. Kiteytetään metyleenikloridi-heksaanista, jolloin saadaan 2,10 g haluttua tuotetta kiteisenä kiinteänä ai- ) neena, sp. 116 - 118 °C.
Esimerkki 709
Metyyli-4-[2-(2-kloorifenyyli)-2-oksoetyyli]bent- 15 soaatti
Seosta, jonka muodostavat 1,0 g metyyli-4-[2-(2-kloorifenyyli)-2-syaani-2-(4-morfolinyyli)etyyli]bentso-aattia ja 14 ml vettä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 minuuttia, sitten kaadetaan murskattuun jäähän. Sekoi- i 20 tetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen muodostunut kiinteä aine otetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan ilmalla, jolloin saadaan 0,63 g kullanruskeaa kiinteää ainetta, sp.
40 - 42 °C.
Esimerkki 710 ^ 25 4-[2-(2-kloorifenyyli)-2-oksoetyyli]bentsoehappo * * ΐ
Seosta, jonka muodostavat 18,78 g metyyli-4-[2-(2-kloorifenyyli)-2-oksoetyyli]bentsoaattia 288,8 ml:ssa CH30H:a, 72,2 ml vettä ja 5,2 g NaOH:a, refluksoidaan 3 tuntia, sitten tehdään happamaksi 2 N sitruunahapolla.
30 Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä CH3OH:n poistamiseksi.
Vesif aasia uutetaan CH2Cl2:Ha ja tehdään happamaksi 1 N HCl:lla. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 17,27 g haluttua tuotetta, sp. 168 - 172 °C.
il 177 Π0944
Esimerkki 711 3-metoksi-4-nitrobentsoyylikloridi
Suspensioon, jonka muodostavat 1,0 g 3-metoksi-4-nitrobentsoehappoa ja 1,40 ml tionyylikloridia, kuumenne-5 taan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, lisätään 2 ml iso-oktaania ja seos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä jäännös. Jäännös pestään iso-oktaanilla (2x2 ml), kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 1,08 g kermanväristä kiinteää ainetta.
10 Esimerkki 712 10,ll-dihydro-10-(4-nitro-3-metoksibentsoyyli)-5H-f pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 0,55 g 10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 8 ml:ssa metylee-15 nikloridia, lisätään 0,55 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,97 g 3-metoksi-4-nitrobentsoyylikloridia. Reaktio-seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sitten reaktio pysäytetään 10 ml:11a 1 N NaOHtlla. Metyleeniklo-ridikerros haihdutetaan ja muodostunut suspensio suodate-20 taan. Sakka pestään 1 N NaOH:lla (2x5 ml), vedellä (3 x 5 ml) ja heksaanilla (2x5 ml) . Talteen otettu kiinteä aine kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 1,13 g luonnonvalkoista kiinteää ainetta. MS (CI): 364 (M+H).
Esimerkki 713 ) 25 10,ll-dihydro-10-(4-amino-3-metoksibentsoyyli)-5H- pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 0,91 g 10,ll-dihydro-10-(4-nitro-3-metoksibentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia, 4,51 g SnCl2-2H20: a, 6 ml etyylialkoholia, 30 6 ml tetrahydrofuraania ja 16 ml metyleenikloridia, sekoi tetaan 50 °C:ssa 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 80 ml:aan etyyliasetaattia. Liuosta käsitellään 50 ml:11a 1 N NaOH:a sekoittaen 30 minuutin aikana. Muodostunut suspensio suodatetaan piimään 110944 178 läpi. Kerros pestään etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset pestään suolaliuoksella, kuivataan (Na2S04) , suodatetaan vesipitoisen magnesiumsi-likaatin läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 5 0,99 g jäännöstä, jota sekoitetaan eetteri-heksaanien kanssa, jolloin saadaan 0,90 g kermanväristä kiinteää ainetta. MS (CI): 334 (M+H).
Esimerkki 714 10,ll-dihydro-10-[4-[(3-metyylipropyylioksikarbo-10 nyyli) aminoJbentsoyyli] -5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiat-sepiini
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa ^ 0,15 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 2 ml:ssa metyleenikloridia, 15 lisätään 0,10 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,10 g isobutyylikloroformaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia ja sitten reaktio pysäytetään 1 N NaOHrlla. Orgaaninen kerros haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota sekoitetaan 5 ml:ssa tetrahydrofuraania 1 tunti, sitten 20 haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännöstä uutetaan etyyliasetaatti-metyleenikloridilla, pestään suolaliuoksella, kuivataan (Na2SC>4) , suodatetaan vesipitoisen magnesiums! likaat in läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota sekoitetaan etyyliasetaatti-metyleeni-25 kloridin kanssa, jolloin saadaan 0,22 g kermanväristä kiinteää ainetta. MS (CI): 404 (M+H).
Esimerkki 715 10, ll-dihydro-10- [4- (pentanoyyli) aminobentsoyy-li)]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini 30 Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,15 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 2 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,10 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,09 g va-leryylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia ja 110944 179 sitten reaktio pysäytetään 4 ml :11a 1 N NaOH:a. Metyleeni-kloridi haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 5 ml:aan tetrahydrofuraania 1 tunnin aikana ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännöstä uutetaan etyyliase-5 taatti-metyleenikloridilla, pestään suolaliuoksella ja orgaaninen kerros kuivataan (Na2SO,j), suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,23 g jäännöstä, jota sekoitetaan eette-ri-heksaanien kanssa, jolloin saadaan 0,19 g valkoista 10 kiinteää ainetta. MS (CI): 388 (M+H).
Esimerkki 716 1 10, ll-dihydro-10- [4- [ (3-metyy 1 ibutanoyy 1 i) amino] - bentsoyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 15 0,10 g 10,ll-dihydro-10-(4-amino-3-metoksibentsoyyli)-5H- pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 1 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 0,06 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,05 g isovaleryylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia ja sitten reaktio pysäytetään 1 N NaOH:lla. Or-20 gaaninen kerros haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota sekoitetaan 5 ml:ssa tetrahydrofuraania 1 tunti, sitten haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännöstä uutetaan etyyliasetaatti-metyleenikloridilla, pestään suolaliuoksella, kuivataan (Na2S04) , suodatetaan vesipitoisen magne-1 25 siumsilikaatin läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saa daan 0,15 g jäännöstä, jota sekoitetaan eetteri-heksaanin kanssa, jolloin saadaan 0,13 g vaaleankeltaista kiinteää ainetta. MS (CI): 418 (M+H).
Esimerkki 717 30 10, ll-dihydro-10- [3-metoksi-4- [ (butyylisulfonyy- li)amino]bentsoyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-piini
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,10 g 10,ll-dihydro-10-(4-amino-3-metoksibentsoyyli)-5H- 110944 180 pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 2 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 60 mg trietyyliamiinia ja sen jälkeen 56 mg. n-butyylisulfonyylikloridia 0,5 ml:ssa metyleeniklo-ridia. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia, minkä 5 jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan metyylialkoholiin, sekoitetaan 1 tunti ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota käsitellään 2 ml:11a NH/jClia ja uutetaan 15 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute pestään kylläisellä NaHC03:lla, suola-10 liuoksella, kuivataan (Na2S04) , suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi ja suodos haihdutetaan jäännökseksi. Jäännöstä sekoitetaan eetteri-heksaanien kanssa, ' jolloin saadaan 0,14 g vaaleankeltaista kiinteää ainetta.
MS (CI): 454 (M+H).
15 ) 110944 181
Taulukko XIII
Rotan maksan Vi-reseptoreihin ja rotan munuaisten medullaarislin V2-reseptoreihin sitoutumisen analyysi tai ♦sitoutuminen Vi-reseptorialatyyppiin ihmisen verihiuta-5 leessa ja **sitoutuminen hiiren fibroblastisolulinjan (LV-2) membraaneihin, joka solulinja on transfektoitu ihmisen V2-reseptoria ilmentävällä cDNA:11a
Vi V2 10 Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (μΜ) 1 0,097 0,029
ccP
215 J 0,016 0,022 : - " <CK « J\ NH-C- ch2—( y
. ” CCP
3 N 0,038 0,004
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC5o (pM) IC5o (pM) 5 182
Taulukko XIII (jatkoa) 770944 crp * 0,12 0,014 10 nh-c-/ y x i
" crP
5 0,0 1 5 0 , 025 20 '[Λ ch,
: P CCP
6 _J 0,023 0,003 3° ci x^ \ 11 // Vv
NH-C-PP—C I
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (pM) 183 110944
Taulukko XIII (jatkoa)
1 nrP
7 / o,oi 0,005 '^XX s k ( NH-c-v^_y 8 0,056 0 ,035
"XX »K
20 KH"C"\_/ ' 9n 14 j 0, 1 7 0 ,0 66
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 5 184 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 0 40 I \ 1 2,4 0,12 ‘5u S>-s-ö 41 0,037 0 , 0 1 7 s k NH-C-^y
CCP
82 / ( 1 0/fM) 23* ( 1 0//M) 71 *
30 °^X s'irO
kh-c-\
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (μΜ) 185 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5
rrP
84 J 0 , 045 0,077 0 15 .. ccp ö J 0,009 0,013 N--- 20 NH-c-r y 87 (LA / ( 1 0//M) 6 3 * (10//M)80« 30 c\3 /=λ A-\ n )r\ 3 KH-c- ch2-A Vy s 1 Κζ44
Vi V2
Esim. nro Rakenne ICso (μΜ) ICso (μΜ) 186
Taulukko XIII (jatkoa) 5 ίΎ~Ρ 89 J 0 ,023 0,008 \ch>
15 CCP
91 J 0,026 0 , 0 22
crP
93 J 0 ^ 0 0 0 9 0 ,0 0 07
,JXk s ‘K
NH-C-CHj-^ y
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC5o (pM) ICso (μΜ) 187 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 ιΓΥ~0 96 U / 0,056 0 , 0 1 1 • ” ‘‘ΧΟκ NH-C-ί' y 15 116 0 / 0,28 0,085 ,JXk g 1λ NH-C-NH—y 117 2,77 0,377 ,JXk nH-C—j
H
Vi V2
Esim. nro Rakenne ICso (μΜ) ICso (μΜ) 5 188
Taulukko XIII (jatkoa) 710944 rrp 354 J o ? 0 1 2 0 ,007 " X. ,r,
N H-C—kSs^J
15 Γ 3 55 0 , 1 65 0,3 5 25 ίΥ'Ρ
3 5 6 J
N" 0 , 0 B 7 0,053 » -¾ » 0 nh-c-ch2-^)
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (μΜ) 189 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 357 I > 0,019 0,017 --' 10
, M
NH-C-CH2 y 15 / 358 H f" 0,011 0,016 •^XX «n
NH-C—XX
c*cP
2 5 3 g i * ^ / ___/ 0 , 1 8 8 0 , 059 '"^X t k 30 7"c'\_/ CHj '-'
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 5 190
Taulukko XIII (jatkoa) 710944 7 0.031 0,014 N— •^Vi) ....
15 ^ f 0,007 0,004 20 / Cl * NH-C- CH2—V y 25 ^ 160 j1 1,2 0,11 M. «K.
NH-C-/ y—Cl
Vi Vz
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (μΜ) 191 110944
Taulukko XIII (jatkoa) rv’? 21 / 0,93 °>087 ' ” ,JXk s H" 15 rvNi 3 6 0.1 0 0 , 054 179 i s nh-c-ch2-v y c 1
” „ ccP
H 0,31* 0,007** »K.
NH-C-^ y—Cl
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) ICso (μΜ)
Taulukko XIII (jatkoa) 192 110944 5 99 M f 0,027 0 ,0 1 0 10 0 ^NH-C-/ y- ci “ cc? 210 N J 0,058 0,016 214 J ’ ’ r^r~Ö
25 I W
2 17 J
N— 0,0 68 0,005 0,19* 0,01*· ° Cl 0 )—\
30 NH-C-v^ y—c I
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (pM) 193 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 271 \vj- 0;22 0,028
,JXk · K
NH-C-/y 15 274 0,24* 0,031** XX «k NH-c-r y-ci 25 297 / ,e„ 0,27 0 ,033 298 1 7 ? '"^X. ,·,κ
""“'W
5
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (pM) 194 110944
Taulukko XIII (jatkoa)
trY~P
465 U / 0,020* 0,0015** 10 XX λ NH-C-^ y
CCP
46 6 N'— 0,026 0,004 ” ’^XX · 'H :: » 0f'p 4 6 7 __/ N""^ 0,031 0,005 °"Vx 0 C\l_/CH3 30
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (pM) 195 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 ,r*rp 468 li / 0,027 0,029 10 469 0,094 0 ,0 1 5
Cl
CCP
470 / N"— 0,054 0,0045 30 C'^\NH-'c'-0>
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) ICso (μΜ) . 196 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 ,τγ~0 471 H [ 0 j 0 4 5 0,0083
J
10 °^ϊ^
fi J
KH-c-/ y—c i 472 0;89 ( 1 0//M) 2 2 * 0^\^s/CHi x^b
“ CC'P
4 7 3 V
V N— (10 //M) 90 k (10 //M) 5 6*
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (pM) 197 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 474 0,087 0,038
ccP
476 -- 0?0B4 0 , 069 20 s X,
NH-C-</ I S
; 25 477 J 0;003 · 0; 0032 ·* N'—/
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (pM) 198 110944
Taulukko XIII (jatkoa)
rrP
478 U /A f 0,032* 0,0019** N""7 •’Vy""· v 479 0; 023 * 0,0 08 o^N<^x/OCH3 u. »P< 20 NH“C"\_J) 4 8 0 k. <i>k / 0.54* 0,026*· ) 25 N-— '^Ok »k kh-c-/ y 30 N^\ NOj
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (pM) 199 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 ^ 481 y 1;0 0;0034 ' "5a. ,n NH-C-/ y CCp 48 2 N 0,4 1 0 , 0 0 23 -
20 eAA^ iH
NH-C-r y ch3
“ CT"P
4 8 4 / 0,097 0,025 N— ^^cokh^Q)
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (pM) 200 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5
... (fY'P
J 0 J 24 0 ? 01 3 N 7 10 15 CÖ‘ 48 6 ( 1 0//M ) 3 9 * { 1 0//M ) 7 7 * . 25 488 __' ( 1 0//M) 9 6 * ( 1 0^ M ) 8 7 *
Ύ .K
NHS02-// \\
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) ICso (μΜ)
Taulukko XIII (jatkoa) 201 110944 5 489 J 1 (10//M)61i ( 1 0//M) B 2 * 11 ‘^Y\ .
1 AA Ί/ΓΛ NH-C—/' y-C02CH3 15 490 0,0 1 4 0 , 005 '\k ik N_C_// \V_C| { CH3 ) jN"^ 2 5 491 ( 1 Q//M) B2 * (10//W)B3i •ba ,υο NH-P.
30 \_
: O
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 1W$44 202
Taulukko XIII (jatkoa) 5
- OCP
«/O
N H - P 7 '-' erp ^ 4 9 3 --- 0 51 4 ( 1 0// M) 6 8 * 20 ^ >Λ
N H - S 0 2—'V-c I
: ” ccP
<S1 5,8 30 Λ-\ nhso2-ch2—Z' 'm
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (pM) 203 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 51 7 τ' 0 ,21 0.015 - cc? 518 N-^ 0,22* 0,0017·· N H - C —y y - ίΥ^Φ 519 / 0,12· 0,0032**
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (μΜ) 710944 204
Taulukko XIII (jatkoa) 5 520 U f 0,85* 0.00 44** 10 0 γν' X c 1 cAA °!> c Nih-c--/' y-ci
” CCP
5 23 N""^ 0 ? 1 1 * 0^0028** (γ-ρ 524 J °?17* 0,0012*· N-- SCH3 3°
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC5o (μΜ) IC5o (μΜ) 205 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 525 0,^3* 0;00042·· " •ta.Jt)
ccP
52 6 XN—-7 0,05* 0 j 0 0 3 3 * ♦ “ "ixx »k NH-C—r Λ
25 ccP
527 0 j 0 2 6 * 0^00067**
N
30 ci^^\ M
HH-c—r NW
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (jjM) IC50 (pM) 206 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 5 2 B ! V-- 0,20 * 0,006*· " X,l5
” ccP
5 38 XN^ 0,052* 0,001·* ,JX1 _/
- “ crP
546 / 0 066* 0,073**
I li \Hi /F
: " Χ-Ϊ-5 ^0944
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) ICso (μΜ) 207
Taulukko XIII (jatkoa) 5 547 [Af f °>ou‘ °)°o<·· lu VLi^ 15 529 Tl""7 0,99* 0 , 0 02 *·
Cl : 25 ΑΑ0 530 / 0 ,003 * 0,0 0 3 7 N--- 9 H 3 30 SA I°|J\
: ci W
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 208
Taulukko XIII (jatkoa) 7 T0944 5
—H
580 0,2 0?08
'^ΧΚ "JX
nNH-C-// y—ci
pOH \=S
15 ^--- 58 1 7 o ? 0 21 0,0053 °UL · ·α n _X~\
NH-C-// n-CI
• 25 ccP^ XN-^ 0^13 0,014 ik
NH-C-// y—C I
710944 209 y
Taulukko XIII (jatkoa)
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (pM) 5 583 0 J 0 5 4 0,027 ,Jxx« ( nkh-c^^i 584 1,2 0,48 1°, £- 20 NH-C^^s ^CH3 585 \ -<>L / ^ 1 °>28 0 , 083 30 °
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (μΜ)
Taulukko XIII (jatkoa) 210 110944 5 586 ϋ 0,45 0}23 N""7 10 '^Vn ZX r.
5 87 J 0,0 67 0,022 » Λ 0 δ 2 5 5 B 8 v ) ^--7 0,040 0,0 1 2 ^a,, nh-c^^oh 30 Jl 710944
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (pM) 211
Taulukko XIII (jatkoa) 5 58 9 (10//M)9I* ( 1 O^M) 8 2 * Λχ.„ XNH-C^"C 1 15 590 Ν'"”' (1041089* ( 1 O4U ) 8 1 * NH-C-CH, -N 0 V__/
» crP
591 (10//MJ45* ( 1 O^M) 6-t*
JU N-C-CH2N^_Q
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (pM) 212 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 COjCjHj 592 (i ^ ) 3>3 °y24 1° 15 C 0 2 C H j 593 I ^ y ' 0;21 0,0/2 N""7 20
Il _^~V
N H-C-γ XVd j-OCFj \_/ 59/ ( 1 0/UU) 7 8 * (I0y/M)23% oJXl o ^
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (pM) 213
Taulukko XIII (jatkoa) 1T0944 5 COCFj 59 5 ( 1 0/VM ) 57* ( 1 O^M ) 93* 15 687 0,002* 0,007*·
" 'o. .K
o
Il '—' c-cci3 597 il Ί W (10/^0 10 0* ( 1 0/7M) S 7 x —7 30 °^0i ° ~.
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (pM) 214
Taulukko XIII (jatkoa) 770944 5 COCCI.
598 I y (10^U)58* (10^M)93* X „ 15 '/^Ί 5 89 I Jjf V 0,046 0,014 20 " c|
X I
25 —‘n/^ 600 j °;42 °j74 >· · N ΓΛ NH-C—^ 0
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC5o (μΜ) IC5o (μΜ) 215
Taulukko XIII (jatkoa) 770944 5
D
609 (ί T ) 2>41 0,021·· N--' cr^J\ l“l\_ nnh-c-// n-ci 611 |j ^ ) 0 ,5 · 0 ; 0 0 4 · ·
J
20 CHj-N(CH,)2 * 25 >nW^) 6 6 0 rT \__/ | 0,073 0,064 fi J\ NH-C-r y 5 216 110944
Taulukko XIII (jatkoa)
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 661 I \ 0^ 057 0,057
CH2 —NO
662 0)04 °i035 25 663 fH2~\_} '-' 0 , 009 0 . 025 k-""7 30
Taulukko XIII (jatkoa)
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) ,,0*<4 5 CHj-Nr'CH3 \h3 6 6 4 [I I V ^ 0 j 1 2 0.048
,JXX »K
H-C-/' y-c I
s~°~ 665 ö .^1 / J °j°56 °>°3fl
"W. jjU
NH-C-/' y—C I
I O,- CHj-N 0 25 666 I 2 \_/ 0,16 0,013 —'
, ” '^XX . V
11 NH-C-(/ \\-ci
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) ICso (μΜ) 5 218 110944
Taulukko XIII (jatkoa) CHj-K^ 667 I Jjf ) 0,17 0,013 N--/ 10 ‘a »k \\-ci 15 CHaN(CH3)Ä 6 68 y} 0 ) 1 7 * 0?029·* k""'
20 CH
L.11 o 25 869 CH2N(CH3)2 ) y<_^ 0,071· 0, 035 ·*
N
30 JLA o
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (μΜ) 219 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 689 0,0B5* 0,54·* 10 0 15 0 / (10/^Μ)41* (10^14)89 1 C2H5° N"^ 676 ÄJI^ 25 670 ΟΓ y 1,1 0,29 N"""7
30 °"^0l 0 \L
cl^"\ n • KH-c—^ y—c 1
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (pM) 5 220 110944
Taulukko XIII (jatkoa)
10 I jT \=J
6 8 5 \ λ N 0,061· 0,061·* ' - °kXpp
O^H
20 ") 6 12 * 1 » 7* 0,01·· ; - OOiaa:
V
F
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) IC50 (μΜ)
Taulukko XIII (jatkoa) 221 110944 5
CCP
6 8 8. XN—-/ 0,069* 0,034** 0 0C0CH3 15
ccP
----J
20 690 J 0,22* 0^022** ' w «n u 25 cc? 30 691 j 0,072* 0,0029** C H j
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (pM) 222 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 69 2 — 0 j 0 0 7 · 0^004«* 693 J 0;02 1 * 0^005** ‘u «fr N H - C — <^3
CCP
69i 1 2 0 ? 0 0 1 7 · * "CO, JL^
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC5o (μΜ) IC5o (μΜ) 170944 223
Taulukko XIII (jatkoa) 5 6 9 5 y N— 0 j 015· 0j0018·* 15 6 9 6 12)4* 0; 0 6 5 ·* 20 °"ΐ^Χΐ 0 ..VL...;jnr
F
f 25 y^/ 6 9 7 N- \ 0 7 6 2 * 0 ; 0 03 *· 0 ch3 . 30 XX " J\
Cl \^^khcch2-// n
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) ICso (pM) 224 110944
Taulukko XIII (jatkoa) 5 698 1,3· 0,013*· 15 699 I (1^M)19* ( 1//U) 1 0 0 * 20 C —L^n. JLrr CF3
F
700 J (1//M ) 7 7 * · (1 0>^M) 1 00*·· SCHj
Taulukko XIII (jatkoa)
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) ICso (μΜ) 225 110944 5 701 0?34· (1//M) 1 0 0 s
10 °^ίγί:ΓΝ 0 l_L
( c I NH-C —^ ^ 'ch3 15 702 j (1^M)9*· (1 JtfU ) B 5 * * * - °\XXjXX°CH5
C I
: “ ccP
703 J ( \/()i ) 3 5 * · (\flU) 87 * * * o^^S^yC! o
30 CHjQ-^^^KH-C
CH3 Π0944
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (pM) IC50 (pM) 226
Taulukko XIII (jatkoa) 5
10 ocP
7 04 (1//M)100x* (1^U)92x** ^ ^ OOH, β ^CH3
“ OCP
707 7 0,20* 0;006*· 0 i'll 0 25 !
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50 (μΜ) ICso (μΜ) 227
Taulukko XIII (jatkoa) 7 70944 5 CC9 714 °.°23· 0,041" ‘ -¾ . „ 15 0,0078 * 0 , 073** 7 1 5 j } f 716 P^qCH, 0'ί02* °t°31** 110944 228
Taulukko XIV
Vasopressiini-V2-antagonistiaktiivisuus tajuissaan olevissa hydratoiduissa rotissa 5 Esim. nro Annos N Virtsan tilavuus Osmoottisuus _(mg/kg)_(ml/4 tuntia)_(mOsm/kg)_ * 78 13,3 ± 0,3 229 ± 6 ** 6 12,1 + 1 497 ± 53 4 12,4 + 0,8 361 ± 30 10 *** 76 2 + 0,2 1226 ± 58 1 30 2 1,1 1504 215 30 2 0,7 1520 3 10 7 15,8 ±1 567 ± 33 3 8 9, 6 ± 0, 9 584 ± 56 15 1 5 6,5 ± 1 515 ± 79 4 10 2 16,9 571 3 4 9,5 ± 1,2 646 ± 115 122 1129 5 30 2 7,7 955 20 10 2 8,5 1079 6 30 5 17,9 ± 1,3 616 ± 87 10 8 20,4+1,1 346 ± 25 3 4 15 ± 1,6 519 ± 30 126 970 ) 25 7 30 2 12,4 815 10 2 9 780 8 30 2 9,1 1010 10 2 3,4 1211 14 10 2 5,2 836 30 32 4,5 1000 ; 82 30 2 1,7 1808 84 30 2 6,5 425 10 2 4,4 416 1109/
Taulukko XIV (jatkoa) 229
Esim. nro Annos N Virtsan tilavuus Osmoottisuus _(mg/kg)_(ml/4 tuntia)_(mOsm/kg)_ 5 85 30 2 12,5 383 10 2 2 1123 87 20 2 4,3 1300 10 2 3 1488 89 30 2 3,3 1320 10 91 10 2 12,5 414 3 2 2,3 1267 ( 93 30 2 5,1 594 94 10 4 10,3 ± 1,3 647 ± 63 3 2 4,4 716 15 116 30 2 8 1295 10 2 5,5 1242 354 10 2 8,8 1010 356 10 2 5,8 1023 358 30 2 5,5 875 20 2 10 2 9,3 1015 9 10 2 5,8 702 99 30 2 15,2 334 467 10 2 18 365 . 466 10 2 14,1 522 ;· 25 17, 160 30 2 4,1 1374 489 10 2 6,1 1194 490 10 4 71,5 ± 1,6 487 ± 38 590 10 2 3 1355 581 10 4 4 ± 1,2 941 ± 219 30 469 10 2 11,3 548 599 10 2 18 407 470 10 3 17 387 484 10 2 8 785 485 10 2 4 961 35 471 10 4 14,1 ± 1,9 507 ± 38 110944 230 ^
Taulukko XIV (jatkoa)
Esim. nro Annos N Virtsan tilavuus Osmoottisuus _(mg/kg)_(ml/4 tuntia)_(mOsm/kg)_ 5 479 10 2 6 1042 482 10 4 22 ± 0,9 372 ± 17 54 10 2 5 1275 274 10 2 3 1177 465 10 2 21,8 361 10 480 10 2 8,8 827 528 10 2 11,3 647 529 10 2 10,5 569 520 10 2 18,5 394 519 10 2 19,9 399 15 523 10 2 5 1218 524 10 2 10 528 525 10 2 13 557 526 10 2 17,8 455 527 10 2 19,5 430 20 530 10 2 6 914 518 10 2 17,5 363 668 10 2 20,7 378 609 611 ^ 25 472 10 2 4,3 1453 582 10 2 9,5 604 473 10 2 2,3 1493 474 10 2 11,5 619 594 10 4 4, 9 ± 1,2 1172 ± 182 30 586 10 2 4,3 1196 584 10 2 2,5 1718 595 10 2 8,3 1474 588 10 2 9,5 687 587 10 2 9 868
Taulukko XIV (jatkoa) 231 110944
Esim. nro Annos N Virtsan tilavuus Osmoottisuus _(mg/kg)_(ml/4 tuntia)_(mOsm/kg)_ 5 210, 214 10 2 15,2 451 597 10 2 5, 3 1250 517 10 2 14,7 411 217 10 2 14,3 466 585 10 2 3,3 1483 10 476 10 2 5 1233 593 10 2 11,8 577 ( 596 10 2 2,8 1347 297 (298) 10 2 7 796 477 10 2 5,3 701 15 478 10 2 3 1399 481 10 3 17,2 473 267, 271 592 20 * Vesikuormitusvertailu ** Vesikuormitusvertailu + DMSO (10 %) (20 %) *** AVP-vertailu ( 25 » 77 0944 232 fr-? 0
•H
4-1 ,ο coinr-toir-cnmcnmcricnin^in
h cocoinvon-^fnMi-i hm M
Λ
R
M
:td :§ c a in in in in in in in •H aJ O »·» ·- *- ·- •^rt^nM-tfcoiooHf-Mr-cncor-cnMcy» ^ ^ n in HMMMMcoM«ifMmnr> M Vt Θ £
« S
> 3 η'<ί·οιη'ί'·^ΗΐηΌΓ--ιηιηιηι^ο·<τηΓ^ι-ΐ'ίί·σισ\α)οοθ'«ι,σ\οο'ί·σ4θ «9 n n v> *r h HHMHMHnNNN^nniNinnnnufnnrmn «3 *-< > rt on u \
4-1 O
O 'CO
^ rt <f o ai A! <u c <u Λ nj wöoH lOonoin^ONnHMnicio^ainoiHiOhifoiniiHnonnDinoN 00 4J rt<!:rt «MJiHrMOhhhhrorocnhMotor-MMMNiooohhOCJihcootTi o 4-i Jo» 3* -o ΗΗΜΜΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΜΜΗΗΜΗΗΗΠΗ o 0) · <3"
R
Ή * * cd ^ > P- u X R rt ^ R o O M rt 00 rt rtd rt m <3 rtj
iy» »> .J CO
3 rt tnioninHocnr-f^^r^eoHen^inor^oMcoinHtnvoHHMvcHHM (¾
ή rt m c inininioior^tniDiniDinr-inintnioinininio-tininio-tfininO^ininiD
3 rt R R ΗΗΗΗΗΗΗΗΗι“ΙΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγ—IHHHHHrHH rt rt 4-J ai rt rt H R > C -3 o a) rt 3 ^ en
CNJ
rt > rt 11 qj Ci ^ S rt 3
00R3<irto o O O O O O O
5'i!2r: ro m en m co ί· o 4-i HHlN nrt
Ci 4-* e 1-1 o ) •S * ; •H rt £ •rt O 00 $ “1 C AI “ w rt ^ · H M H (N H M H OI H (N H M H M H M > M 3-] rt o O O O O O O O O O O O O O O O -rt
CX en · I—I ** *- *- -H
o <; -rt OOOOOOOOOOOOOOOO “
Is"- S
^ rt ai > a ^ . Prt rt oo -rt ^ O ^ . , r - o n 5 g* ^
S
2 S
Ά e g
•rt CX
rt ä ^ R g
rt -H
a; «
> W
110544 o
♦H
4-»
•H
5 cri'tf^^^oaiOinvor-OTrr- λ r-cot-^t-vDr-vDr-tntn^in^n c
M
Λ 1 ps » 10 in in w Ήιυο m ·- in ^
^ c 4J h o co ω n o in •»in-^Nioinr^H
C0-H3ninVD HHHChHHCJHrjt-ln 0) :3 3
X 3 S
g s S 3 r'inc^Hroincrir-'r^cTiovoT}-r-inincoHvO'<a‘oooHnCT\^rinincor'U)r-'
5 (N 10 rl H rl rHrH rHHrHr^rHOifMrHrHfNJf^iHr^COCvJ
rt s > rt
/ 4J bO
1 4-»
O O
rC C CO
^ q 0) <“
Φ G (D
3 inr/i^ coojo^rino^ertn^rHincMcoof-eoocoo^cMinoin^reoconjinvooo “ a! J S iy |Jh ΰσισιΗηω^ω^ω'ίσιηω^Ο'ΐΜηω^Μηω^ΜηίΛ^Μ^σι ™
ti 4-1 3>3>-t-) rlrlrHNrlrlHHrlHrlHrlrlrlrlHrtrlririrlrlHHHHHHHHrl O
« (U CO
^ C -3· w -H ^ 3 t> 3.
X 3 3 4-1 0)
O 3 3 CO O
<U Ή C 3 3 ^ Hf-Hnr-inincof^cMinvD^rcofNininr^^ro^tnovcNin^or^r^ov^rm ’d rH 3 *j s nvDr>3-(Nr-or-'fnr'nr-'fNr'nr'nu5nr-'CNVocNVDCM'i)nvo(N)innvo p, 2 ω 1-1 ω ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγΙΗΗΗΗΗΗρΙΗΗΗΗγΙΗγΙΗγΙγΙΗγΙγΙΗ π) 4-1 Q) 3 . 3
H 3 > 3 O
O a) ,3
3 CD
en ,3 ♦rt rt
rt CM
> C
ω rt il rt rt
W3AJcuO O O O O O O O C
3 £ 2 :¾ n vo σ\ oj oo o ^3^ H H (N Π 2„ 110944
0 ♦H
U
•H
5 or-incoinnoHO o λ t^inr-uJior^vo^^ocNin a
M
:3 :2CW in in in in in in y4 a) o ^ s K m o ^cwOininfnMt^r'HorgOLnv cn in ·η 3 m tn H in H H h fsnnm in rt :3 3
W 3 B
S » .
“ ° § 3 ooininooinoi ooinoinooinininoooininooino r’ 3 iftfininHNNNinNrlNrlMHNriOlN^N^ininniniftfl rt s S )
Is /__ O <L) q fl) G d) fr) 3 rt ““^lniftoinominhooinoinoinininooiflinininoinoinifl <3 r* S rt<e^rt Hn^iiioioioooiOoiHeoffiOfflOOMffiOirffairKN^ tj 4-i NtMNNHrlNNriNHNHNriNHNriNHClNNHMMN ^ •o "
w 3 O
rt 2 ro X 3 rt 3 ^ o M 3 en 4j
Ai rt r-H <3 -M !> -h > o
h e 5 pj inininooinoininoininininininoininmininoininooin .S
3 <u 3rt rt'r'COOcor-cocooocooocor'r'Cocor^r-r'Cor--vDcocoi£)'Xicoco rt 4-i rt 3 HHrlNHHHHHrlHriHHrlrlrlHHrlrlrirlrlrirlrlH rt.
H 3 >3 o rt rt 3 o w .rt ‘H rt 3 Ai rt >3 o rt 3 cn /-s tn rt
en 3 Ai rt O O O O O O O H
-rt-HOAi n ίο σ> cn oo H H CN 3 cd ·Γ-> »v 3 rt d 3 3 rt
•H tn O
*H O 00 j_i cn rt Ai tn rt · rt rt 3*>H<Nf“llNHCNHCNr-ICNHCNrHCN rt 3 13*00000000000000 tn £ £ ‘rt oooooooooooooo >
3 -H
*> U) a Q) • ^ > u • W ÖO m O ^ ·Η ex $ *öO ro ^ e e
^ *H
m 4_j h g e
-3 3 CO
"d 3 3 · rt 3 d e
3 -H O
rt tn o.
> ω en 235 110944
0 •H U •H
5 ojrgr-r^HojHVDHt^HH
-S r^vominco\ocor^coO<T\co p
M
:rt g s m m in in in in tn rl β O s s ·» O ·—
^äcuroriinotNNOMOMor^in » i 2 in tn H tS M O H Hr-trHH O
rt :rt 2 H
«ne s s ° 2 p tnrjoinootntntnooinooooin o in tn o tn ,3 'mO'flOrlNHNNNNDrlrlNNHininNinrlHlMinininrl ta ^ S 00 ( -u 1 u o O I <! λ p ^ o ai O « 1) 0 0) " 3 m ^l"3iinintninoinoinoooininoinoinooinotnintnininoin
Ai u ^J.„,'i-itNrotnoor-t^cocr\r'CT>coh'r'Coroh-r^r'CoooTOcon3h-vDr'r' o n-1 4-i >>·π(Ί(Ί(Ν(ΊΗΗΗγΙΗΗγΙγΙγΙγΙΗΗΗΗΗΗγΙγΙΗΗΗΗΗΗ <f ro a) n ZJ ö
v_y ,H
rt £· > en tt WC rt rt 2
o >-i e to P
Ai rt .H < > οπιηοοιηιηοιηοοοιηοιηοοιηιηιηιηοοιηοοιηο p, i—i a 4Jrt r'-vocochr'int^OOinh-tovoviJvovotovDVDtDr-r-t^tor^vDtDto
3 rt rt rt rlrlHHrlHHrlrlrtHHHrlrlrlrlrlHHHrlrlrlHHrlH P
rt a rt rt 2 H C > rt ^ O rt rt C ^ tn •H 7 l-l Oi % » tn rt O O O O O O O p co e Ai ω n vo m ra co rr ^ 'd 9 ^ HrHra u r> S P H, t; W rt irt 2
1 rt rt ^ O
-H P
... e J.
•H en ti
•H O Ö0 P
W e Ai 3 tn c"^’HraHraHrjHra*~traHrjHra rt rt *>oooooooooooooo .3 o ^α ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ tn CQ > p rt rt > ti . rt o en tn bo en «e O Ai .. rt Ό O ·Η rt ω e° p* 5 s 2 V-· ·Η ro e rt O rt 3 rt nj
rrt P C
•H 2 rt * en u e co
rt -H
rt « > w 110944 236
0 ♦H
U
*r(
5 coinoinHo^romoH
,ρ- t^cor-incoMr-Hvonioin p s«> If) '•5 „ ,. ud m in in in .5 S Ϊ k o Min ^ρ^Γ'ΟΜΓ'Γ'Μΐηνιηιη o in m *- W-HiininHHHMlO Η-^ΜΠ Γ-
<U :t0 P
fai Μ Θ
U W
“J ° R p oinoomooinoininooinoominininoooooinino > p l£)in^MfiHrlNr(rl«NNNHinOr(rlinnMM«inWN^ir)
(0 S
% ) u 4-) O 00 P p O <U ,-, ^ Λ! O) C ¢) 2 3 p ·* a- inooininininoooooomininininoinininoinininoin cn 3 ™ HtsnmowMn'CootctohhOtoiohrionchCMJiiotoOr) 4-) jj ί> ·η MtNNNHHrirlrlHHHHHNHHHOJrlHrlrlrlrlrlOiM " P OJ 011
C? .5 O
> p.
r*a Fa ¢0 , O) O M P tO ,, ,Ρ <0 rH <! C, AS > -rl > n 3 to 2
'Zl R R R minoinoinininoininoinoininooinoininoininoinin .H
2 R R R miocnr-inn-inr^inininin^iöinininioinvD-^ininioxfvöinio to H p >p HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH Pa
g ω P
.¾ £ U $ <D ^ > c <1> P CSj C/J 0)
i2 .R ^ S O O o O o o O II
> a OH CP CO σ\ m CO . ,
W ^ p -.CO H H Oi c J
π3 μ~ϊ 'rt J-* fj « •H U) q to pj? HCMHMHmHMHMHMHM u ω Ρ'-,.ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ tu — oj
Pato3. M0000000000000° ”
ο < -π R
r > -3 a tn
P
. 0) • ^ o u
Li -Si? * g.
Ιϊ Ξ £
^ -H
ΟΊ ^ tn
p O ‘R
rH P R
Rh p 5 L: CÖ Π3 · 4_j
u B C
R -H O
" w P.
> W to 110944 237
0 •H
AJ
5 HVDO\OHVOO\Ht^lT»VDO\ x t^vot^vominincor^r^r^in
P
M
:ra :g m id id id id in ia in in .355 ^ id ^ — — in ^ ου in ·* o ω o co cm m· o neo *-
cn-rlPniDHHHHIO rt H CO H CM
«:2 I " S o S «
g 3 CM CO CM f" CM ID CM tf o in n O 01 n VD CO H O ID
? 3 MOIliMIOHHriCMHHCMIihNNrtHCOHOHOlHOHHn rt » P> / rt \ 4-1 4-> 60
O
X C o O 01 Ό O X Q> Π 0) ΓΟ
3 . ^1" ^ OltOCMMMMCOOMMnOnHinOCMMCOMNOinrKOHOO
X n 2 72 o^ncMCMCocMaiCMconcocM'M'cooir'COioi^iDcoiomiocor-H h„
4j t> !> "n CMHNNrlrlrlrlrlHrlrlrlrlHHrlrlririHrlrlrirlriHN * <0 O
O P =0
•rl CO
CO
> . Cu ^ ö CÖ
<D ·· 4J
O l-l 3 CO w
r*S 0) rH <3 O
ia ^ hOOMOnnrainoiirain^OMNinoriNtMcnNOOin 3 rH e *jp lOt^r^f^Ht^HiöHr-HiOHcoiovDcoioyjvovovoinioiot^iDt^ 'e 3 0) Hra HrlrlHrlHHHHHHHHrlrlrlrlHrlHrlrlrlrlrlrlHH rv ra h ω p H P > P d ora o S· -ra ΐ ^ 0) Λ
> G CM
Q) C
cd Q) O O O O O O O n cocasu n vo σι (N co *«?
^ -H O ^ H H CM P
I — P
ra ·ι-) h > P ra , Ή 4-1 P o •h tn h
•H O H
tn d ''l · *“ICMrtCMrtfMHCMrHfMrHCMrHCM qj ω ra*>oooooooooooooo tn
M 13* ·>% s ►· k, ►s ►v c-w #-»- «H
o <j-HM° 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -H
tn > -H
ra en
> P
• ra
O H
. u . <—' a, ra tn ω cu, · ° ^ O ίο C 'o. ^-i x: S f
^ 4J
en CO
•H
_ O P
3 u ra Π p ra •H jj rap ra H H e, ra tn en ;> w 110944 238 o *rl
4J
,Ο moHCDOCOOlCDH^H^CftVf) -g r^r^r^inr^votDinvoininminin
M
IS m *o gfiw in in *-if>iow ·-.
•rt CD O ·,·, k k A Ifl 11)
Xl G rt 0 ·<· H V£> H M (M H OJ (N · 10 tn H
S:g2*<fir)HHHrjH hcnhcm id m < w 'm e n H es S «0 rt °
> 3 minmooiMsooNri «Jcsesr^ooinocor^nco^vocoH^rt^onr-H Ä n^^D^HHHHHHC^DHHHrlHHCSrlHrlCSC^HOJ^CNCNHriN
cd s δ ) U 1 4-»
O ÖO
iU _
O 0) O
^ ^ a) c: ω σ\ s nj mmm (NHnH^-^fsrsmr^oo^rififscoTfn^^foeoeoconriCOMvct^oin^ xl rt rt <i :rt fflBHOiiii'iioinifls'^MAmOiiins'ics'ionioiiMO'ittinvDnttin - ti rt >>-·!-) γΙγΙΝΗγΙΗΗγΙΗγΙΗΗγΙγΙΗγΙΗΗΗγΙγΙγΙγΙγΙγΙγΙρΙγΙΗγΙγΙγΙ W>
CO CD
•1-1 e O
w -H O
rt en > ΟΧ! rt rt 4) -"-· 0 M rt C/D Ί-1 01 rt -H <ΰ ^ rt > rt ^ MDOioxNffl^nioH'iNninooinioxxoifNinN'iicics'ntr rt ή rt -o rt ^ΜίΟ’ί'ίη^Λιίηιηη'ίΡχηηηηΝ^Ν'ίΝ^Ν'ίΝΐίΝΐίΐη^ 2 2 t Ϊ HHHHHHrtrHrlHHrlHrlrlrlHrlHHrlrli—IHHHHrlrtrlHrl ™ rt 4-1 <U rt O- H rt > rt _ O CD rt G 2 CD Xl •rt 0) rt Xl cu > rt " a) rt ^ ^CDCUO o O O O O O O „ 52 5 n Ϊ n 'O o» es ω o >2rtH H H rs n s •^ rt :rt ) £ ‘e 5 •rt tn 2
rl OM M
cd rt xi “ C •HCSHfSHf'JHOJi-lr\JHC'JHC'it-tiS tl
rt >0000000000000000 CD
Ci* CO * hH ·*- ·** ·*«. *·». ·«. ·*»» »k, »k. *H
o <; -rt oooooooooooooooo > CD > . -j CO ‘rt
> CD
rt 01 ° 2 SJ? ^ g Ιΐ 2 * *ri co 2 rt ° 'rt -h £ rt . 2 rt e rt rt ’rt rt 5 CD rt- p> ω ex 110944 239
0 •H 4J *rH
•h cnr^r^^'D^co^fh'inin^HH
•S voinin^t^^in^iD^ffo^rvD^r
M
M
JCÖ :a ö w in in in in •hojo·-» ►- ··- -. in in rWCij^HinoiHoi'pneoco'Hcocs — *- “idS^inHrjnjnjHtNfsiHMnjnh-CTiO |S -2 i ηα H n £
® S
> 3 ττττΓ'νοιηιηΗηωττωοο ^Puonn^MOiDHioxfonOHMie
3 in^in^rlrlNNHNnNN'fnNHNNrlrlNnNN'fHnNrlnN
rt s < 2
o ' M
ja e o O 0) _, ^ Crf a) rt a) u", 3 (H oninrjtotftvomHinincoeonjcoininHiHfNojinffioivDtNininoimoin ,5 4-1 rtC:rt ocoooiinnvDcovoinmin^ineotninr^voioiovot^r^yjr^^rr^vDiDn-n' Λ
4-1 4J t> t> *i ) NrlNrtrtHHrtHrtHHrlrtrtpIrtrlrlrlrtrtrlrlHrlrlHHrtrlH
rt rt O
•r-ι rt i—( ^ -H in rt > αχ rt λ ^
<υ 4J
ο )-ι rt w Λ a> rH <! o
S »r-i fc> X
3 ni vDnavenmnonHt^notoiinMseeiDnttiDPicnDtnrMOtfin .p rH c! wrt 'fn'T^TfN^«3^rtrt,nN<ilinnnrt'nTMfn^rt,'fnNn'i’i|,'f'f ce 3 (U l-1 a) rlHrlrlrlrlHHHHHHHrtrtHrtrlrliHrlHrlrlrlrfrlrlHrlHH dc rt 4-1 a) rt h s > ö rt o <u o s· -s •2 ω
> ö . IN
a) rt <-n » a) O O O O O O O O m
w rt ® n m cr» «n co -e* O
HHfMn c ( ^ rt :rt rt -r-ι w 3 rt
Ti « c o
H CO S-I
•H OM
CO rt ^ o CO C · · H m H OJ H M H (\ H OJ H ΓΊ H ΓΊ H N <u u «J >0000000000000000 rt O <.ηΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ >
w > -H
rt to > c a> u • )-l > ' Q) w iso cu “ o -H >, rt --- λ rt M 01
C 0 -H
·< 4-1 m co
H
M ° G
rt d rt 'drt « H u rt J rt f .5 o μ m O·
j" M W
110944 240 0
4J
♦H
5 voh.cooovincMNinrtovt'* x «NnHHInlNHn-n· β
H
:3 :2 ö ω tn tn in tn in tn tn in tn •H 3 O *~ *» ^ *v ^c+jt^cn^voo^rrargiMOin^cuuJ » ·η 3 tj τί n η ί· n tn n in n ^j· ojm ω :« 3
W M B
S CO .
“ s g 3 inoavooo^fcoHococnr^ococo^Hnco^r^r^Hnir^vo
? p PHflrnO'i^N'fpK'NiopiinnwnnrnonnninNnN
m a 2 } J-> 00 o
rG & O
OH) f—t O Ai <u 3 oi m p m u " ^ ifiM^^neeHhNnoOrKhoehirifnaiinNeiOfl a; 2 3 22 Γ2 r^ochrtr-cor^Of-coeooeoovovcsovf-ovHep-coovvor-eo " U 4j ί> t> *r—i HNrlNrtrtrtNHHHNriHHNHpIrlNpirlHrlHptrl
,2, «I O
rl o- 3 > a X 3 ca ^ 0) μ O μ 3 co —'
Ai 01 r-l < O
-Ϊ > -h> onin^noiflmoNiDifinHnN^MOrMcmHtoHtonm S
rH c *jc »'iifMnnnininin^inmruiMOifMOTfiO'f^^^'if^nin S
3 0) μ <u HrlrlrlrlrlHHrirlHHrlrlrlHHHHrlHrlHrlrlHH (¾ 3 μ <u c H 3 > 3 3 O CU o 3 J= 03 0) •H id μ αι >3 es a) 3 /--n 03 3 _ _ Il oo 3 Ai oj O O O O o o o < ·μ o a: ro vo σ\ a ω ^ 3
£ * g 53 H H N
• 3 -r~> μ 3 3 Ή μ
3 O
•H tn μ •H O C>0 w ^-il.HrjHCNHNrHMHtNHcsHCMaj a) 3*t>OOOOOOOOOOOOOO03 μ 13·*- r~- —*— ·— ^ ·μ ^^•^οοοοοοοοοοοοοο > ϋ <ζ ·Η ·Η te > - -μ 3 03 > 3 3 . μ
Ο A
<~Η . Ο) m ω 3, a 3 q ,3 βω 2 < η ·μ
^ U
2 3 2 3 Ή μ 3 •rl C μ 3 · 3 μ 6 Ο
μ -rl (A
03 3 V) > w 110944 241 ε-s 0
♦H
5 ncMV>eoHcooio\CMOvoH co
xi cor-r-r-^r^coinvoioio^in H
3 M If) :c0 :2 - „ ,w in in .5 § g ~ in ~ in -» in in ij Ö μ H CO »'Π ·- O Γΐ in CM Ο t"* »- »- tfl *H 3 Π TfinHt^HClCOHHHHHclOCTi <u :« 3 cm n n
W n B
s co « ° 2 3 n o n v cm in ho h -«rcMUSMfnHoioicoioincMHoiiMr···
^ 3 iCOrOin'a'iniDHHCOl^HHt^HOi^HHHHHHHHHHCMCMrOCM^fO
3 ^ ( 3 •u 2 00 o
.3 3 O
ο ω ^ Q Ai 0) 3 3 ^- 3 u ·· xi oainioioioinfMCMom^iincMincMcoin^tovoin^icMincnooHHHio 3 2 MOOMO'iMininioninninininininrMO'iiflniOM'innioMMOM'ioin 4J 4_i *>>·!^ hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhHhhhhhhhhhh 00
4» O
os S
3 *
> CU
X 3 3
0) O
o u p oi C- 3s; a) η <; 0 -2 > 'ä> iMUHPiHonhMTiM-^eH^tnMncetfn^innMMneooNOia c fH 3 Sc nn^NMN-ilViNMTlMM^^MN^N^N^NnHnHnHnH ‘d 3 a) μι ω hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhh 2 3 w a) 3
H 3 i> S C
ο ω o S· -g TJ * a> #.
ϊ> d . CM
^ w 5 I ° ° ° O o o o o ..
σι c χί ai ri vo σι cm co o <3·ηολ; H h cm · n c
, > S c H
I --1 c :3 „
. CÖ ·Γ-> · IJ
ζ to
d O
•H W ij
•H O GO
S S:^.h<mhcmhcmhcmhcmhcmhcmHcm 2
a) 3*>0 0 OOOOOOOO OOOOOO J
M I J3 * *^· ·*· *»». ►» ·>» ♦*«. ·*» *-*_ <(_l 3-ΙΛ-ΜΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ > ο <ς *h ,_j
“ > -H
^ 3 3 . 3 > u . (-1 , 3 Ö0 H Cl.
a Pi ^ £ 3 O p 3 g* . -3
3 ° S
H U 2 •H e 2 2 * 3 2 6 o 2 -3 a ^3 ΙΛ > w 110944 242 0 •H 4-> 5 inNcriinmiooio^r^^rm .G ΟΟνΟΓ^'ΐΌΠΐηη'^ΗΠΗ CS O'*
m r> H
:rt :g ^ in m in in S So*' m «n — ►- — m m
Cj e £ *® rn ·-. vo — nr>r~incrtOin*r ·- -~ ίΟ·Η3θ^·ΐηΗΓ^(ΜΗΜΗ«ίΜΠΓ4ΐηΐηΐΟ oi m es n m n « M 6 s s
rt a ΰ h Tf o H H rt «JO'fnnHMoi'Mor'^HmnioeopiNOiHH
> a UN'if^MOintMHHNPINHplNnHHnMMHifrinHM'Nnrtin
Λ S
rt ) 4-1 ! 4-1 O 00
^ G
o ω o M CU c cnj p 4J-^ c^c^incscoraincococnoojncottmor^vor-in^ocnvDtno^^a^io^fo^ m 3 3 2¾ d ωωσ^οιηνονοιτ>^Γ^Γ'®ΐΓ>\0^ωΦνοΓ^Γ^νονοω«>Γ^Γ^σ\ωΓ^ωσνθ [> ^ *r~j ΗΗΗΜΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγΙΗΗγΙΗΗΗΗΗΗΗγΙγΙγΙΗΗΜ ω d Ί) •Γ-) G o ' »H 00 cd
> P
X rt rt <u ^ OP p co 4-i A! rt i—I <! w
Aj > -h> noQHMtsr''ih-ot-'^j,fM04inin'ir,)ri,n«Hcoojcor--nr)rHVDr)in(Nr) 2 3 ,-. 2 - 'crvoinvDinin^f-crinH^ionin^tn^in^innin^in^voioio-ctiDinr-.b a 4j P4J HrirlrtHHrirlHrlHHHHHriHHriHrlHririHrlrtHHHHH g g a a) p p HP > e
o CD P
f O
en · AS
•H CD
μ as
CD
> p 7 ^ S S O o o o o o o o ™
CO p AS rt Π m · σ\ es CO -d1 O II
<S -h o as , h h n o > S g h - ^ P :rt
Cd *l~l p -e H rt p -y
•H en P
•H O M P
S Η^.ηγμηγίηνηνηνηνημηγί p cd Π). >0000000000000000 rt
J-4 I 3 · N »s K K. K K *v *--w W
&C0-MOOOOOOOOOOOOOOOO Γ O <5 «H P”
(/)>-. *H
cO ‘H
> (O
e • <0 > ^ • ✓""v · J-l .. en ω ·μ rt o as p P "" o is oo h a: <j e
w Λ »H
\£> -^-1
CO
_ O ‘2
3 μ S
Ho rt •h rt rt p “
4-1 B P
μ H O
5 » P
> ω co 243 Π0944 0
+J
•H
5 t^t^f-voiMcootx.cnoimiorx-oi ,3 coeococoeotx-cor-iDinm-ifinin c
M
:Φ :S - M m w w 5 S 5 in m - in -in ii C u h· ·— *» CM — nf-MO—- co-HS^tniöf^voeocoHOiHHiMCMOOm
m:«)3 Π CM (N
« u a S g
2 S
5 a o cm o in n cm n o vioinON-iM^MMoincoNMH
? 3 nininvOHfMHOint^Olt^H^HHHOlHHHCMfMCMHCMCMnHMHCM
CÖ ^ / > I 3
4J
o “ o S o /-. M Φ 3 ω lx 3 - -u··^ ΗΗΟΓΜΗ-^ΓΜσιηιηιηιηΓ'ΐοεΛΓΜίΜΐηοΗΗοοωωνοιοΓ^ωνοωι-ΐ'ί 3 2 2 :2 Ij οοσι£ΛΗΐηιηνοιη·>ί·ιη«ιΐ'ΐη·Μ··»ι··Μ·ιη·«ί'Μ·ιηιηιηιηιηιη·Μ·ιηιηι-·«ίΐηιηΡ' 2 4_i t> 3» '—i HHHNHHHHrlHHHrlHrlrlrlrlrtHHHHHplHHHHrlrtH öi)
Cfl 0) _ o a § Π3 ^ > £3 ><: c m “ QJ ·· £ Ο μ 3 tn *·
Ai Φ Η <ί ^ ^ ^ ‘d> xrxfOOHcMt^cricorococotffMrxcncMVDriHvDcovDrfcncMHnco^xtin 3 τη e (J 3 M'nM'inM'inM'inn^nifnM'nnnnnM'nnnnNnnM'Nnn^ ·η 3 φ μ φ ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγΗΗΗΗΗΗΗγΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ 3 3 -υ φ 3 ^ H C > 3 Ο Φ ο « φ Μ *
<W
ί* £ OJ
Λ S 5 Ο ο ο ο ο ο ο ο „ <Λ 3 α! φ Π VO Oi CM CO Ί· Ο < ·Η ο * Η Η CM η 3 ' C :c0 Λ
Φ -n 4J
.5 3 3 Ο
•η w R
•H O Ö0 Η
Μ 3 —1 · H N «H CM i-lCM H CM ι-l CM H CM H CM H CM -R
Φ φ·>00 OOOOOOOOOO OO OO £
l-* IP*KV. *s KV^K K fc. K KK
0<·ΗΜοΟΟΟΟΟΟ°ΟΟΟΟ°ΟΟΟ > “ > in 2 cn > c . Φ t; 3 'm ^ ft 3 ^ 0 b 3 &0 ^
< S -H
r- « tn 0 ‘2
3 P S
rH 3 2 •H . 2 2 b e
u ·Η O
0> 05 ^
> W
110944 244 ^ 0 *ri
U
•H
•η H^HC0Cn^C\O(N^a\ H VO
x voinvotor^vD^r^^xfin in ^ - 5 :ctf 'spw in in in in m in in in *H <y O *»» *s *>» *— ·*.
AäC^tv.H-irn^Hor^Hin^ein “:”3ηιηΗίΜΗΓΊΗΗΗΗΗίΊ.-ισ>ωα> S m S cm h cm
Z
“ 3 > g min H n in vo h o mo cMcot-cnoinvor-r-icM-tfmr-incncocoovo
3 'iNO^MNNNOlNrlPICOHHHHrlrlrlrlrinNHrMnMHHnN
Λ ^ K) I ' 4-1 ! 40 O οβ # d O Q) o Λ Ai 0) 0 « m 3 ni μιλη ΗΟοΛβΡίιοο'ίοοίΝ'^ΝοαίΊ'νι^ΒϊκοΓΚΝΗΐηαηηΗΐηηη 3 4-1 rt <c ;rt ovr-Hcot-mr-voint-vocoinr-vot—invomr-invot—coinvot-t-vovococo 4_i 4J ϊ> £> τι rlHNHHHHrlrlrlHrlrlHrtHHHHHHHHrlHHHHHHHH 60 rt e* •n g 10 - ·" oo - ^ ui > p.
X p rt rt ·· ^ O M 3 CO 4-1
Ai rt r-4 < w
Ai t> -H ΐ> n 3 rt CMincNt-vDinocninoincoiOöcMr-ir-iiocncNCor-ocococomrjror-ror- ^ i—i p 4Jp "i^p^io^inrt^iiri^in^iOrfUJ^innrtnin^inn^^p^^pin -h 3 rt M rt HHrlHrlHMrlHrlrlHMHrjrirlMHHrlHHHrlHHHMHriH rt « 4J rt P rv H P > P ^ o rt c 2 o
,J5 -C
M S
rt
> C
rt p cm
/—stOrtO O O O O O O O
oopAirt n vo σι (n co »* o n > S c H H H CM n c ) v—^ £ jcö
’ Oj *r-) #S
g 40 ‘d rt P 40 •H tn o
•rl O OO M
tn p Ai en P —- · | H CM H CM H (M H CM H CM H CM iH CM H CM 40 rt « · >0 O O O O O O O O O O O O O O O rt o <r.H OOOOOOOOOOOOOOOO d tn > -rl
rt -H
> tn
P
• rt > 40
·—· · M
“ ti) M tI (1) O Ali cp
P -- o X
p OO —I M
e e —' ·> -rl 00 40 tn
O -H
PM C
rM P rt
•rl CD
Ρ · 40
4A S P
M ·Η O
rt tn cp . P> W en 110944 245 6-¾ 0 H 4-1 !o innm^voinvor^ovenncMt- h 'crininvoninnvonm^ino'* 33 3
M
in in in in in m in .
'g g oi ·- n ·> ·»·**.
•Haionj o n n ov © -m· cm vo n H cm n in t"
-ϋ C tl N in H CM HHCMHHHCMHCMHCM
CO *rl 3 rt :rt 3 m m a
Zm tn ° $ 3 vitooHHrm^oisicoinnehoeifm^movri-irvifinino-i
p jjj dNIOhrlHDrlH HnHHNrlrlHrlrlrlrtrtNrlriNNHHCIN
rt ^ ( rt 4->
U
O 00 33 s _ O Q) o 's ^ ?{ ‘t S nonmMMOMOvHhNnouMJiOOovnnhovNmrtifldiNOinoa^ 3 rt nm h rocjvovrMvor^ovvDi^iDh-r^vor^t^r^vovoiottvovor-r-vovor^rovovo®^ 4-1 rt ^ :rt HrlrlCjHrlHriHHHriHHrlrlrlrlrirlHrlHrlrlrlrlrlrlHHrH * 3 -U >· J> T-) 00 rt 04 ·>-) rt o
w -H O
rt 3*· 3< ><: e rt QJ *· >—- 0 1-13® 3 ^ > !h > MNnvfnnHinHtusn'fVOHnOHm^nvO'iinHHvDcoinooin'o rt rt ιοιοΐΰιηιηιοιοιηιοιηιηιηιηνοιηιηιηιηχί'ίοιηιηιηιηιηιηιηιη'β'ΐηιηιη e i—I 3 4-i 3 Hi—It—IHHHHrHHHHHHHHrHrHi—IHHHt—(«—Ir-lrHHHi—IrHHi—(H '3 3 rt 3 rt 3 rt 4-) o) C P< H 3 > 3 O 0) 3 3 o CO 33
T1 S
rt >3 *
rt 3 CM
ω rt O O O O O O O O „ ®3^« n vo ov cm ® ·<* o " ? H H · CM n c 1 - 3 :rt rt -1-4 *> c ti •h rt 3 3 •h cn o H O 00 3
CD rt A! HCMHCMHCMHCMHIMHCMHCMHCM
cn 3 "-· · O O O O O O O O O O O O O O O O 3 3 ‘'•'cn
Η, ^ Moooooooooooooooo .H
O <J -H !>
cn ;> - -H
rt -3 >· cn • c > rt 3 • \ -H 3 j , CO OO <0 O 3ä O Λ 3--. —i >> 3 00 33 <3 e
w ^-| -H
-if -3
CO
O ‘jj 3 3 £ i—i rt ^ •H 3 rt . 3
3 e S
3 -H 2 rt CO .£* > ω w 110944 246 0 •rl
U
5 ^rinr'-cor-tninifJHvocncofon
^ oj I votNiDinvorj^rHnHn I
β
H
:cd ;g in in in in in in in in OSSt^Hio^fint^n^riocooo cn σ» cm cm m M-H^'fl'inninHnnjrjHnH^fN'cnin <U :« 3 W )-i Θ 5 in °
as t; inoooc^r^nineorocovon^Hr^vnr^oxcoiNint^oHn-ro^mHouJ
> a flin^ionpuninHrinnNnnpiririnnNH^flnn^nnninin Π) ^ % ) s o m js a , ο οι , o Γ" 3 4J-Ai motJiicinirno^oomhHcoinonoooHTfNO^oairjinMon -<r 3 "? S'Sd oHfMHcncoHHcov£)c^coco'nr--vor--vooCT)r'incnr-'r'r-cT\cocou300 4_i t> ^ *r~i ^f^MOJHHCSOJrlrlHHHHrlHrlHiNHHHHHHHHHHHMiN ^ nJ <y
Γ? β O
^ Ή r-^ cd 'tf*
P> A
X β cO
<U /-s ο μ 3 c/3 -u ^ a) i-i -< ' d ^ •»i,oi£)vovDrgincT>njr'HHco<«i,^,for'nHiso\{^oo<<rnoii>NUJiDn' o 3 _, ™ ,_ (oioatnininicinio^iominM'TrM'in'fiein^ninn'i'fin'ifinnin'i .5 3 dj )jd) HrlHHrirlHHHHHrlHHHrHHHrlHHHHHHHHHrlHrlH ^
Cl) -IJ OJ G &,
H C > C
o a) β
3 O
in .g
•H QJ
)-< Jxi 0) > p a) G cm S S o o o o o o o o n
<* -rt Ο ,ϋ Cl ID <Jl CM CO M1 O
>SCrH HHCMtn \ ^ P :rt j Π) 'r—i a w H cl) a -u •H tn o •HOW) !-i „ Sci.HtMHCMHlNHCMHCMHCMHCMHCM u 0) Jo . > 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 qj Μ 1 p · ^ k *<- CXCO-MOOOOOOOOOOOOOOOO ·Η O <j ·Η > tn > . ·Η π! ·Η > in
• · C
> > a) • · w
y—\ Ή Ή G
in oo qj O Ai O O PL, C "" -1 CM >, 5 ^ < S * *
^ CM CN *H
CO CO 4-)
CO
Ο Ο Ή puu c rH β β cd *H β
β · 4-J
G G g β
M ·Η ·Η O
qj en tn o, , ρ> ω ω co 7109*4 247 J ^ e-·? i
0 «H U •H
r^vo^rinr^r-cor-r^corocrvHO •g r^r- vö^r-inin^^-tf^rjinr·)
M
:cd :ni 0öw in in in in in in m in in •HOJO K K.
'^StivoHO'ifiDnniooirJ^fHiDr^cNn ".Qg^rioHHHnHMHncMnwnni'^ W Vi θ s g . .
« s
> 2 TftotoirtJiNioninon^^NHrliimnOhNNrinffiNhiHinH
y! xf <t in VO rl HHrlHxfNriHNnHNnxfNNNxfNNnnnnvf^ cd ^ ( s
Id 00 O e) e-, Q ^ II) ti OI iti ti j_j ·· ^ “? 3 cd ww h HHoj^io^coojh-raHincoinnr^vovoinr^coHoc^^ravoinHoinH ^ ^ 4J cd<d:cd cnr(Hojvr»r^vx)r-v£>r-ocoin^>r^covou>r^co\£)r-r-ooLor-coaDV£>r-cha> gj ί>ϊ>Ό HfM(N(NHMHrMHHCMr~tHHHHMr-irHHHr-fHHHr-4HHMHHH ^0 Ό .§ ti g > P.
X! ti ti ti ·· o l-ι ti w 4_i
Ai ti iH <! w
M > -rl > O
ti ti xnvioiDNNCiNxfraHxftirjiOOriOhHoitiaiHnticoxHtiio c d 2 VS TiioinvoxixtnininininO'fininininxfinxrxfxfxrxfnxrxrxfninxfin -h ti S ti ti HHrlHHHrlrlrlHrlHrlrlHHrlrlHHrlrlrlHrlrlHrlHHrlH ti H ti > ti o oj a ti o tn .0 *H dj
M M
ω i> C ·*
0) Ci CM
✓-N (/) CU
<3 Ej 5 o 0 0 o o o o o n >sch « * <* n « * o ti ti :ti H H (N Π ti ·<—> ·>
ti -M
1 -rl ti
ti -H
•rl tn o •H o bO u tn ti Ai “ ti'^'HOJ'-IOlHOJHfSrHfNJi-IrMHlNH (N ^ JJ OOOOOOOOOOOOOOOO gj -rl O < H O OOOOOOOOOOOOOOO > tn > *h
ti ' -H
> en • e > <u • ti /-x -rl J_l tn bc ai O Ai O Cti ti ^ r-t 3 g> <r -h 00 ti en
O *H
3 X ti t—I ti ti •rl ti ti * *-> ti B ti ti *H o a) “ tiu > W tn 110944 248
O
•H
U
»H
*d ntn^n^nvvDCMCMininovinov
H
:rt :rt ecmininin in in in ininin
‘il Ϊ f] ^ ^ S
'rt.5t;voin'<ro\r-o\0\t-'Cr\voir>(j\cMcocMco rt :rt 3 M O HHHHHH
*4 u e " g . .
“ £ > 3 rinncoHiDOaMocONMjiOMorTieinvoinaiHiiiffiMJundiMJi
S CN O ^ OJ H rH t-4 (H H H H N H rl H H rH »M
cg ^ S ) u
4J
o 00 J3 C „ o Q) o a; ai e a) ro O u .. Ai uo 5 rt MW H SDCTvOintnt^VDOOraoiCOVDOinOfMM^t^fMrHnt^t^^VDOar^^VOOir' a: -m rt<ä:rt φίησινο'ΟίΝ'ϋη'ΰηΦΠ'ΰηιίιηιηη^Π'ίη^'Ν’ΤΗίηΜ'ΤΗΐτΐΜ „7, -rt *2 ί^’Ρ3-·'-! ΗΗΗΗΗΗγΙΗΗγΙΗΗΗΗΗΗΗγΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗιΗΗ .* c Ή -rt rt m > p.
X rt rt rt ^ O P 3 CO p
Ai rt .-H <3 ^
Ai > -rt > 2 3 _ "> •<s,i---r-f'CMovvDovo><3,vDo\Htnn«<i,tr>no\r'incoa>usovt'-'incoo\f-ir>co 5
m S tiS ^(Μ^ηΰΗΐηηιηΝΐΠΝΐοηιίη^οιηΝηΗΝθ«θηθΝθηο S
rt rt rt rt HrlHrlHHHHrlpIrlrtHHHrtHHrlHHrlHHHiHrlHHHrlH ft
H C > C
o rt g s i ΐ .2 0) > ö * p S a ^ < 5 "o £ ° ° ° O o o o o " > ;ö rt .h n vo σ\ cm co -m· o o \ w Ö :rt H H CM n „ / •' G ^ t{ C 5
•rt m P
•H OM μ tn C A! ^ rt S^^HCMHCMHCMHCMHCMHCMHCMHCM rt A 13 .0000000000000000 ” ft· CO · I—I ·~~· ·^ ^ ►- »>. ·ή ·. »s, 'rt o <4 -rl OOOOOOOOOOOOOOOO .2 tn > 3 rt - > 3, i> rt
. A
t» M g ° Ai 2 & c "» p rt 00 ^
CO J-J
CO
O -H
3 u c 'Ti · £ u B g
p *rt O
rt tn a.
> W to 110944 249
0 ‘H U •H
•h o^r^HHoeot^co^^cofJt·' •g MHt^invDintn^inTj-inninoi
H
:rt :g rt tn tn in in in in tn in in in in m
•H U O *s_ K, K *V
^cJ^j^toot^^ri^rmvDtntor^eoHOco g .¾ g to ^ 10 10 H n N n °* n ^ cv n "# n <?
W 'm S
S ® “ S i · S 3 !τ}·Η{Λ^·5}·ΐί)θΊίΓ'θΐΗ·ΐτονοσ»ω«>νο^'ΐ^ηο·^,Ηΐ^οιηι^Γ^ηη'ί 3, AD'XJCo^f-tNf^'cfHHri'fNjnoi'THCNOi'^'r^moi'i'nooiiriojriCMvOn rt ** ! f rt ! u
o M
o 5 g j<i rt rt a) ^ rt rt h llKhNrOHtMOOinHh-nt'^ONNWNnftNnNNHOr'rlHe J«i 4-> rtC:rt ΟίΛΝωΗΓ'ΜωΐηΐηΐΜΟΌΦΙΜΟνΟΜΛΜΟΙίΗΛΜ'ΐηΐΛωΜηΟΙΟ Λ
<-* 4-J ;>>··γ-) NHNHNrlnHHHHHHHHHHrlrlHHrlrlHHHrlrlHHOIH
rt o) 0 3? S § rt ^ > P- l X! rt rt _ rt ·· ; Zj O M 3 (Λ rt", J*i 0) rrt <j _
s »rl fc» i O
3 λ |Hcoen»inh^nnonoHoin®eNOO(MO'NinNiDnoOKi'# g r-ι rt 4-) rt flnriTfriTfiiitfnfifi^^itf^n^iOinnn^TiTmnnifNnn Ti rt rt rt rt HrlHHrtHrtrtrtHHHrlHrfHHrtHrlHHHHHHHHHHrHH rv rt 4-) rt rt ^ H g >£ g H « H Jäi M ^ rt
r* rt CSJ
rt rt : tn rt ,, tfirtJ-irto o o o o o o o 5 5 St n vd o\ tN co *<r O rt ! wSgw H H fM Π rt -ι-i jj 5 rt rt w rt o •H M η •h o ω 6 a ^ jj w £ ^ · H (N H <N H (N H (N H (N H CM H <N H ω £ ^3^0000000000(5000°° tn O <| -H oooooooooooooooo > g > - 3 5 I tn ^ c > > £ • <;> ·Η" ä
.. tn ω _ S
o J<ä O o £
S
< 5 rT rC -H
00 00 rt o o t!
3 J-ι U Z
h C rt g
‘H 4J
2 g E g VJ 1-4 ·Η 2 5 5 S » 250 T10944 0 •rt
M
•rt -9 ωηΗ^ΗοηΌβωω^Ηω 2 cocrt cocococovoinmvn^ioxi·
C
M
:rt :n) in in in in in in in ÖCW' ·*. ·-> V. ·-·-·.
g R ° : o rs in in n* o n- rs in r- in cm in in n- ra 3 »*· to H HHcMtNnnjnfMo a) :rt 3
^ n B
9 tn
tn R
te q σΐΗπΗίηιηοοοιηιηιηιηοιηοιηιηοιηιηιηοιηιηιηοοιηοιηο > 3 M in VO VD H H H HHHHrInNNtMmnNMnifMrmCl
rt S
δ ) u u o *c e ^ ° Q) R cocnmrsoinoooinoomoinoinoooooooooootnooo 3 rt Btn-H r^oHojtoior'tor-ior--coinr'Vor'-inf-r'-coio,cot''<7\v£>cor'-ff>incor-ot 4_) f·* HCJfStNHHHHHHHHHrlHHHrlHHHHHHHHHHHHrlrl crt *> P* Ό
<U
- -5 rt > P* X rt rt &)
OM rt CO
^ <D H < rM > -m> ^cooHioooooointnoooooinoiotnmoinininooooino
_3 ^ fö ^ ^finiOKOinvp^vDVDvoinr-io^iftvD^tin^ionin^tinntn^inninfnvD
O 5 M S ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγΙΗΗΗΗΗΗγΙΗγΙΗΗ rt M a> rt H rt > rt
O (U
rt w •H M a> > rt S rt ^
w rt JS Ϊ ° o O O O O O O II
<j -h o ^ tn to o\ m co o > a e rH H h rs n c \ ’ C :rt i - 03 rt
•H R
rt ^ H tn o
•H O M M
R S^.HrsHmHrsHtNHrsHiNHtsHMjj
ω R . > O O ° ° O ° O ° o O O O O O O OdJöD
J^*·^ *»· ·*- ·-- *- »v *v *v »s. ·"*« CO
η, οο·μο o o o o o o o o o o o o o o o f 2 O <5 -rl > o en > Ή rt
M -H
> tn « . e ω > 0) . rt o . » ή t-1
tn no X
o Ai ° R* e ^ p "
d 60 ac O
C S "
v_/ *H —J
00 rt o
en C
O Ή -H
-5 VJ C rt H e R Λ •H to
rt ^ C
2 s CO
l. *h o x; 3 tn e dj > w to Ai 110944 251 ε-e
0 •H
Ρ •rl & ocor^ttHOmcsm^ttn^co -g σ^ωωωωωί^Γ^ιηιηιηιηνο^·
M
:ctj 'g rt « m in in in in in in in m •H O O ·-. w ^ ·*_ k *v ·“- '^BtJcoojinr^vor^c^csnr'oamoc^^cj *g :¾ g ^ vd HHHnjnjnJNHn X 'm Θ
S
S ° > ES ιοΗοιηιηιηοιηποοιοοΜίΛΟΟίίΜΟΝΝίοοσιΗΝΜΟίηηΜ Ä ^ in Mn H H H rl H M rirlNNrl^rlN^HrlHN^ rt Ä ( rt
4-i I
o I 00 ^ e o O rt ro ^ m rt <u ^ rt rt »öin οιηοίΛοιηοιηοιηβΗΐηοιηοοιοιηο'ίίηΜηιηοοίΝιίΗΓ'αι a: j-ι rtC:rt σιΟΜΗΐηιηιοιηιηΐΰΐηιοιοιοιονοΓ'Ίΐ'ίοιοιοιοιοεοιοιηωιηιοιοιοω ω U 4-1 ί> f> "i-1 rlNNNHrlHHHHrlrlriiHrlrlrlHrlHrlHHrlHrlrlrlHrlrtrl rt οι o
T? c· VD
*2 m rt > p.
X rt rt
a) 4J
o rt rt to s—- ,μ aj iH <; o ^ *rH f—* rt rt if^ooinoooMnoininNooooioNMnoiiniDiJiMflieioifh ·η π c we ^ininic^inininininininuiinininin-if^^ifirir^^N^rtii^rt·^ « 3 ,0¾ Si HrlHHHrlHHrlHHHHHrlHrlrlHrtHrlrlHHHriHHrlriH (¾ rt 4-1 <u rt h rt > c c
o ai S
rt .n 3' <u •rt rt <u ^ S r- nj
<D C
cn rt || i2 S π ϊ ° ° ° ° o o o o § S 23 m 10 σι cn co it 0
( wrtlrt rl t—( CN CO
rt M~1 U
' C rt •rt 4-1 rt 0 •H C0 l •H O 60
W rt a! 4J
“ «'^••HCNHCNrlCNHcNHCNrlCNHCNHlN rt g l_J.O O O O O O O O O O O O O O O O rt Ο ·Η οοοοοοοοοοοοοοοο .2 rt > - -rt rt m > . c ·> ω . 4-1
_ -rt M
’' rt M Ϊ 2 g : - s o -rt rt rt 5 C rt n rt H . u rt 0 rt ϋ I g.
i 3 « 110944 252 0
*H
4J
•H
5 VD^^NOOCOOnCO^tVOVD^l· .c ^oioxc^tnoxcooii^f^t^t^r^t** β
M
:rt :2 — m tn in in in in in ^ 1) O N *V K *" ^β^«ΛΜΓϊ^,ηιηιηΓ~ιθΓ'ηιηο^(Νω
ra ·Η 3 *<J· f·· H rH rH rH «—I H
ai :rt rt
W rt B
S w “ ° ξ rt ιΠ’τσιΐηριοιιΟ'ίΟίοιη'ΰΐηιηαιοιηΜηΛΟΜηωηηκΜΟίΝΝοοσι d ΙΛ VD t" HHrlHrlrlrlrlrlHHrl rt ^ > « \ rt 4-1 y O 00 -C rt o ai o .-s ,m <u rt ω oo 2 m 2 Λ7 li neeuiNHNt'iUKOoiniriMMOinooiHeO'fnenW'fcoeiNn ^ 3 S oonjoiD^ioioinioior^iniovovoiniovovoLDioior^inioior^inioiDt·- 4J 4-1 fMNNNrlrlrH r-1 HrlrlrlHrlrlrlrlHrtrlHrlrlHHHrlrlrlHHH 60 rt rt -l—i rt Jp?
^ -H CO
rt ^ > CL.
X 0 rt aj o rt rt oo ·*->
rt rH <J
rti > 'd> e^OLOOtfiM'i’inH^OrMfHHlOinOHHHininiOHlKMDLO^^ § h r) i! β intniniDiDniniDtniDiDVDtnvDtnvDtnintnLDinininin^in-tfin^rin-tfin -h rt rt i-ι tu γΙΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγΙΗΗ rt rt 4-i rt c n· H c > rt ^ o rt g s 5 Ϊ 3 rt > ö “ rt rt ^ /-¾ tn rt _ „
cort^irtO O O O O O O O II
<i -H o n ID (Ti CN CO TT O ä H H (N m ^ p :rt \
Cd Ό ! ) 5 1 w
e ! O
•n tn 2
•H o bO M
U3 pj .HfMHOiHOirMriJrHOJr-trNjrHOjHCN ^ CU td · >- O O O O O O O O O O O O O O O O “ ^ I ^3 · »s. fc* k k »n k k *-· fc» k ·»*, «s» ,,_j o ^.^nCDOOOOOOOOOOOOOOO > 2 > 3 4Ϊ ra ^ c . 0) > rt ra 'bo -H 2 get O g rt öo ^ ^
^5 -H
ΓΊ j-1 o\ ra rt 2 *
H a S
*rH , j-J
g a S
Γ, -rt o 2 ra frt rt ω w > w 253 Π0944
0 •H U •H
5 tncor^cooHf-mco^n^fvooi g
M
:rt :gctnin in win ww w ww •hSo*'- - V — ·- -- — — ^q^inHoiioino^fn^xfcon^H^-iii^ cnHS'twcMinHHHrMCMnjnjroninfsn rt :rt 3
X U B
£ to « ° ™ 3 r--'i,inr-oo\inr-r-'nr^oi'<j,r)<T>aiOtDHvo(Nininnr-wvDMr)U)ino ? s ^^iflinnNininHHrtMriHHNnNiNnMNnnrinnnNN^n
CtJ ^ ( δ 4-1 ^ 00 o 3-3 o Λ q <u f: Q ^ mc S <f 3 4-t··^ NoiinownMftNHfti'^oot'nMJK'MiHth^eoOijiMnMon ,5 5 25 5 oorjojcntftmcMi^-vot^eoiocor^cniDcon-chiocorooiioeDrocnior-cncn - 4J 4-1 -> § "n nJCMmCNrHHnjtNHHHHHHHrHrHi—IHi—l<—IrHHrHHHrHi—(HHHH ^ 10 3 0 - .5 ° rt
> CX
X 3 CO
rt ·· O 1-4 3 00 ___
Ai 3 r-1 <J o -¾ > -rj> UlinOnnOlOOiftDON^MOTflNrlnHdMD^HHifninNHlOn 3 a 4-) d uitfiCMiMDhMniriCMiiiniDinio-iMCinOiiininioimfiinO^inifio '5 3 a) Ι-ια) HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH p, (0 4-1 01 o
H 3 > 3 C
o rt o g -s •H * 0) *0
k*· C CN
Q> G
v—* CO CL) _ II
LOGr^OJO o O O O O O O
<i -n o r* n w o\ cn co o 3 I b rHHmn
„ rt T-) 4J
3 rt ' *rl 4-1
3 O
*H (Λ μ •rl O 00 cn p ίΐ .HOJHCMHCNHfNr-ltNHrvJHCMHCM ^ 0) nj->0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 OOOO to ^ 1 £3 · ·*»· K. *»_ »s. »«s ·** *κ. ·*, -«h_ ·Η θ”^·Η ΜΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ° ^ tn > - ·Η rt tn > 3 * . rt > > «
• · . M
. <—> -H . . rt tn oo p, 2 * ° O ^ S —t r, jz $ e . ^ 1Λ ^ * ~ .5 s ° g «
H Ö ä G
•rl c 4j
CO J G
V -H ° ^ m *H Cl, > W W °° 254 Π0944
O
♦H
U
•H
_Q
•H inVDCOCOCOMCOOMCNOHCSr- rC vovor-r-mr-inr-ior-^ninoj 0
M
:2 »n g - w ia in n in in in in in in *- m w ή o) o K K ^ ^ * ~ ~·~ vo ·»» #s. co *"
n w cn r-~ H Oi NnHnr-invoHCTiiocM
tn ·Η rt η IT) H H f·* H H H H H H d H V
rt :rt rt W M 0 s » . .
rt ° S d avoifloinodm inoincNinr-vmxrHr-^xrcoovcor^ojvoinr-r' 5 NnlfllflrlHHNCOWHHHHHHHrlHNHHrlrlrlrln'fHHPl'f
rt S
> ) rt ’ u
S
o S 5 rt<i rt G rt 5 g m w!tn^ n.onNMnoiDounintDfflOHntoffirKMi'frM'Dionh'fM'rin ö u rt-^^rt ^•coaiHinininr-^Lninin-^uDin^TfininuJinininminirir-coinincoco 4-» 4_» £> p> »i—j ΗΗγΙΝγΙΗΗΗΗΗγΙΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγΙΗΗΗΗΗΗΗγΙΗΗ ^ rt <U _
•n rt O
-rt nj ^ > ex x e co :: QJ · · '' o rt rt en ϋ ^ rt rH e 55 rt cd ^<ih-n<trt(MiiH^oconcfl'i>\n'<finM£nnocnu)nrt'öinrthM£i e h rt -Prt n^nin^^n^^^flifn^ncfncfrKfrt-fnnnpificinn^n rt 0) rt rt ΗγΙγΙΗγΙγΙΗγΙΗγΙγΙγΙΗΗΗΗΗγΙΗΗγΙγΙΗγΙγΙγΙγΙγΙγΙγΙΗΗ rv rt -U 4) rt ^ h a > e rt g ω o » -s
, M
M ^
<D
> C ^ rt e ^ r-v en ω 1 O o o o o o o o ..
tn G A! rt I Π VO Οι ΓΜ CO -t* o > s e H H H CN ne, ’ G :rt „ ' . . rt •'-i u
•H tO
rt O
3 S co S
w CM
M rt'— ·ΗίΊ HCJ H CS H (NrH CN i-( OJ H (N H ti rt rt«>000000000000000 5 q, Λ g J -v rt- ~ - - - -rt O <ζ.Η 0 ° o o o o o o o o o o o o o > tn > rt ^ . e > rt . . rt . . r-v -H t! rt 00 ^ o o g; rt oo
3 0 I
w v£> H
CT\ ^
CO
° e d rt 5 h rt 5 ._j rt id . rt rt · rt rt 0 g
M rt S
rt tn g" > W ω 110944 255
0 •H
4J
•H
5 cNjxiooo^nnr-cor^inovv
x rargronnnroHror-i^cMNH
e
M
;g in m m m egg -- - -- m m
CjcijCrtenjiocoocrtisototoovo -- —
en -H 3 Ν N ro fH ro H ro H H *T H CO CN «H
rt :nJ 3 n OJ Ί·
W M B
s rt 2 «J g ηΐΠΜΛΗ^ΗΝΟΜ'ΝΟηΐηΐΟΌΙΟΗΟιΗΜΜΟΐϊΜΙΜΟΗηΓίΗΝ <* 3 NPininNnn^NHnnNHnNHiN^nrirlinrirlPHiNNinn
(0 S
( > ! 1 rt
4-1 4J
o -C C ! 00 o a) _ Q ^ rt rt ω p 3 ^ ^ HroroOHvoHrooot-ONNHroinairorooioHocntNrot-ioroinin 5: 2 rorocnHroromcncor-cncnror^oror-r-ocnr-t-OHior-.rocnr^-tfOin 4-1 jj i 5 L HHHCMHHr-IrHHHt-IHHHmHHHmHHi-HfNiNHHHrHHr-lfSH ->
rt ÖO
•ro a ^ -3 o rt '•p > ft -rt X E3 rt rt O 1-4 3 ro ^ A! rt iH <! ^
> ·η > ®KHHONOioioiDOOo\Mn(>iMO'<fhnt' iniDroiorovoror-Tro 3T
P d 2d in^OinvoiovoinininvovoininioiDinininOinininr-inininininMinio <- 3 a) !-irt Ηγ-Ι»-ΙΗΗΗΗγΗΗγΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗιΗΗ ·Η rt 4J m rt rt H c > rt Λ 0 rt _ rt c m o
μ "S
rt ·* i* c IS £ O o o o o o o o wpj^rt ro vo en m ro τ o n c ·η o ^ h h m ro i > a e h c -- Ö :rt
· 10 'ro 4J
rt 2
•H 03 P
•μ o öo M
ω dCl.HojHnjHcNr-iroHcMi-icMHrjHni 4j 01 5·>0000000000000000 rt μ 13·—- v rt ft ro · I I | o o o o o oo o o o o o o o o o Ti O c -H I > ω > Tj π) Ή > . rt > Ö . rt -μ u H μ ω oo o rt O Λ H p G K^l c 60 -rt B \D .
_, *H
- s rt μ g - c. s
Se c
μ -H O
0) rt ft > ω ro 110944 256 0
*H
4-»
*i—I
,Ο 03 •h h cnooc^t^r>r^cT\fMco in 5 Hi.HcaoHomnjf-inoj cn Ξ cr\ M cn :<r) gcminin in in in in H 0) O . *~l£> in *» *~~ ό id r> u> o <n ττ n to ιο ιο in o vo cn ^j^gninmioonriN γν n cm "t γν x m a !
S
» s > 2 ΜΐηΝΊΛΗΓίΦοαχΌοιοοια^οιοηηΜΟΜΟηΗΝΛΜηηιο 5 nnO'TTiPuovDtM't'if'rHoi^^oiNn'fMNN'inMNnTfNMnif rt *·* > rt ) w )
•rt M
o rt o oa) vd -M a> rt a) 3 a) tnOäin 'fHO(j>innoNMtohtvfl,ricooirionHcoiotnHcoMnin'f'<fnin 3 4J te <J :t0 OOCDrHOaiaiOlfNOOOCDrHr^aiOOr^COCOOVDr-COOvDVDr-fTiVDr^COiTi Λ ~u rt !> ί> ·η ΗΗΓιΙΝΗΗΝ(ΝγΙΝγΙΝΗΗ(Ί(ΜΗΗΗΝγΙι-ΙΗΝΗΗΗγΙγ(ΗΗγΙ rt 2 ° •t—) rt r-' ^ '3 i m
TO
> P- i X C rt ^ a) ·· I 4_) O )-1 rt CO w
Jii 0) tH <J O
,ν > ·Η > ; rt 3 π) loiovJO'iNifNii'i'hnioiNOinH'fOeHonHmenioMrxOi .¾ ή ϋ 4-) rt ίΐηττνοιη'βΐηιοιηιοιπΜηνοΐβ<ίΜη^ιηιη^ιη'<Μηη'ί'Μίη·<τ'ί^ nj 2 3 ^ 3 HHHHHrtHHHHHrtHHrHHHHHHHHHHHHHHHHrlH ft
co 4-) a) C
H rt > rt d o a) o en ijj •rt a) > rt 04 a) d
O noo O O O O O O O II
td rt Pi rt n ΙΟ σι CN CO ·& o > gon HHiNcnrt ^ Ö :nj \
Cd *r-J ‘ ) e •d ^ 5 o •H en u
•H OM
CO d Pi 4-1 tn C · H fN H fN H {N H CN H ΓΝ H CN H CN i-H 0) rt rt->0 000 00 00000 0 000 en (ft, CO * I—I ·— ·— — — ·— »— ‘rt O <J-H OOOOOOOOOOOOOOO .5
en > -H
rt · en
> . C
> (D
4J
•H t-i a) . , en M (-. ft o ^ Ξ ^ rt ^ jo § ω -¾ Θ r~. -h w J-)
•H
rt g § ’—! e rt
•H 4-J
rt * rt 4-1 E o 4j *H ft ai tn c/o > td 110944 257 t
0 •H U •H
»h inon^crtvonr* tn vo vo
-S oicviCNnnHcNHvo i H cg r* H
e
H
icö ® β « in in in in minin in •hojov.·^ *-·-- ·*«-.·. — in m .idc-u^r-'VDcoiDH HovccncMrjco “’dSn^NnmnN.^NnninNinino S m i n m 2 “ 5 5 3 vomioifii^cni-iinch-itr-ioJCNOr-mtncoriiomnjcomt^OcncN^r-oo 3 nn^MMiHinNNnnnNNiviNci^nnn^inNnN^nnirun n) s ( nj
4J
4-1 ÖO
o
rC S O
O 0) r—· J'- r*! a) 3 a) -fr a rt rtwii r-(Tr^ininincnrocncnHinr'HininHi£)r»in'tfT}‘inmr-inr-in<Ncovi)vx> 4-i rt<fl:rt r^mcoor-iocnr^r^maicoiococoaivDVDcoeoioiDooiTvioeoiocoioiot-^o &n 3 3 3» > ·γ-| rt a) o •ι-l 3 o s—' *H *<j" cd > Ά ^ ö ctf <U ·· 4j O U $ 00 w M QJ ϊ—| <J o
> cä> mi-icoveionjconomonini-iooiNiocoooHfMr^oomconcoHiDii) .S
h p 4-13 nniminmtnTrininmioin^vo^rinmm^innomor-itinm^fnv^in 3 3 a) l-ι rt HHHHHrlHrlHrtrlrlrirlHrlrtrlHrlHHHHHHHrlHHHH Pj
rt 3 rt C
H 3 > 3 3 o ai o 3 Λ 10' rt •H Xi 3 rt > e cn n 3 j~.C0rtO O O O O O O o 11 60 P rt n ID CT) CM CO -j· o £ £ £ 3 H h N n ö
( —' 33 :nJ
rt ·η 3 1 C rt
- -rt 4J
C O
•H 3 3 •rt O 60 tn 3 ^ u m Ρ'-.'ΗΝΗΜγ-ΙΙΝΗΓ'ΙΗΙΝΗΓΊι-ΙΓΜΗΜ rt rt rt*>0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 OO tn 0<.H OOOOOOOO°OOOOOOO .g W > . -rt rt tn > . 3 > rt . 4-1
•rt P
j—\ rt tn 00 o P.
o M >, p --. x: 3 60 -¾ Ei Γ— "rt v—/ LT) 3 1—t tn
•H
o p 33 rt
I—13 P
•rt 3
rt J P
3 § O
k m a
rt * CO
> w 110944 258 0
•H
U
»H
•H OCO(T>0\0(T»OCOr»COVD HHCO
-g (Dvorot^ro^rocot^r-ior-iovo
M
:rt gem in tn in in in in
*H rt O
^ C -y . H O 10 ID o GO O CO ID O» H ·*? l£> «D
2 :¾ § in H H H H HHHHrH
Jarf W S
2 rt °
> g int^ooine^roTfin^t^HinHOHinnait^r^nJo^^r^MiDiDHH
.3 <j n in tn h ri n h h h h h rHrHHHHrHHHfHcjH
rt ** S )
4J
o ω "o S g ^ Ai οι rt <u ^5 3 oi mwh HtohnounuiNOcnOiHnruicoHOiJuf'if'if'fl'NChnifN^MMJi
7“ u nj <j :rt oiaiOHincoiot^iDVDinr-inr-inr-inr^nr-inr-inr^inr^r-r-iovDioio M
d rlrlNCMHrirlrlHHHrlHrlHHHrlrlrlHHrlrlHrlHHrlHHH
•n 2 o ^ -H ° cd > o.
X C CO ^
0) 4J
O M 3 Crt w ^ Q) rH <0 r> rLi > *rl ?> r« 3 ^ vDHt^m^r-ifl^uj^to^oar^ncooinvoinr^cNacNNtncftr^ocoHcoco .¾ h e 4jc •«tKDinvD^^^rsoioO^vo^^^^^^onviJ^vD^xo^ioio^^inTfin co 3 ?! H Ϊ HrlHrlHHHHrlHHHrlHHHriHrlHHHHHHrlHHHrirlH P-r rt -M <y s h e > e rt o ai o 3 , -g ΐ I ·* rt *,
^ G CM
0) C
✓—^ co <u il o o o o o o o 5 vei n vo en in ro ·<τ o £ C 3 g ^ H H CM n . )
. , rt -r-j 4J
e ccl ö ^ rt o •H rt li
•H OM
ω e ^ rt “ rt^-τΗ CN rH CM H CN H (N H OJ <H rs) H C\ H tN a) “ ™’^0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 tn
O e -H oooooooooooooooo Z
<2 f> ' -h rt w ^ · e > ai rt ’ ·η μ " · <^v Q) CO Ö0 o n, O Λ £ P i;
β öO
2 e t- -h
m 4J
en w
•H
- o C
3 ^ cd ne e
. 4J
2 £ c i .2 o ^ r} Cu
rt to JT
t > w 03 259 770944
0 •H 4J •H
•5 f^OV^rtnCNOjeOinOJmf^HeOOV
|2 vom.vor^inr^r*u>into\ovo«ein c
M
•oi tn in tn tn tn tn 6 C ® . s s k. ·—. ·- *-
'diHSvnovM^mor^Hco^rr^^rjtnovvo '5.5ρΓΊΠΗ<ΝΗΗΗΗ H H H H H H H
qj :td 3
W n E
Jj g rt tj Hfsr-ravocoooororonr^inon^cnr-votN^fHvon^roeonvocNro'·}·
> 0 in N tn M H Mts H H PJ H rl rlHpJrlHHHHrlrlPJrlrlH
rt ^ ( rt 4-1 4-> O 00 •C e O rt m Q ^ 2 it JS OHrjtonuimonHinM'OHOnOinh'Cotorjt'nnpJrtnmmin [d rt rt «ΐΛ.-ισνωΗσονονονοσϊΐηΓ^ιηνοιηνονΟΓ-'ΐηνοιηνοιηιηνονοιηιηνοιηνοττιηιη rt<i 4-i nXlW HrlPlrlrlrlHrlrlHrlrlHrlrlrlrlrlrlrlrlrlHrlHHrlHrlHHH " 4J 4J > t> ·η - 00 rt rt
1-1 rt I O
L—' Ή i INI
rt i m > (X !
Ixi ö rt ! <U ** o M 3 tn 4-) rti rt crt <! ' m > -h> mminiOhrinNinnpioPiiOKri^nmin^MO^nn^int'r'OH o rt rt ntniniorMiMno-itin^MO^in^vo^inninntfirinnifif^nnTffl' c
rt rt tjrt HrlrlrlrlHHHrlHHrlrlHrlrlHrlHHHrlHHrlrlrlrlrlrlrlH
rt 4J a; c ex h e > e O rt e rt o to Λ tH rt rt rti rt > rt
rt C CM
m,-J2£0 ° ° ° ° ° ° ° H
^.ho^ tn vo σι <\ ro -¾1 o >Srt>H H H cm n rt l ^ rt :rt CO 'Γ~η * e ti rt rt e t! rt to o •H o no rt “g-^HrJHtNHNHMHoJHOJrrtfNJHCJ ,, 2 2^>‘oooooooooo OOOOOO Ϊ fXt0-wOOOOOOOOOOOOOOOO -rt O <! -rt > tn t> - 'rt cd -rt > to > rt
• 4J
^ *rt rt *' to 00 „ rt O Xi ° Λ • rt -— Ό1 rt bO Λ ^ 3 CO -rt LO 4-1 ro tn rt ^ o e ^ rt 2 •rt rt td cd · -rt 4J e n rt -rt g rt to > w m 260 ΊΤ0944 0
•H
P
•H
f) (ΝΗΝΝθ*ωιησ*η^τησ\σ\«ι· 2 vcvovor^viomvDiriVDiniOrrtfi e
M
:rt :2_m m tr> mmm »n ^ i 5¾ k *— *·-. ^ ^ OSRnr-^xiCftONinoHHcnHincj^ w ·η 3 N (*> H ΗΗγΗΗγΗγΗΗΗΗγΗΗ 0) :« 3 X M 0 ^ g M £1 rt i= ^nr'r^rJVDroHCft(J\OHVDOOOHOHr4HNOHVDHHVO^r<<ror-r' 3* P N N Ο n H H »H H rl H NHHHHHrlHHrlrlrlHHrlHHpl rt ^ > ) rt / O rt q ^ aj rt rt £3 p 4-1·. a: inooojor-fMcocnor-fNjHOcor-rocncNojincNcor^^vovDHrrfNifNoom ^ ρ κι tncoH «3νο'α>σ»ιηνονονονονοΌΓ^ι>*νοΐ'·Γ'ΐηΊ,'£»Γ''ονονοΓ^ΐΓ)νονοΓ''ί)νονθΓ' ^ ti ,5 5? :n* rirtrlHrlHrirlrlrlHrlHHHrlHrlHHHrlHrlHHrirlrlHrtH · 4J 4J > t> -Γ-) (jq rt rt •ι-i g m ^ ’d m rt <r > P.
X G rt ω „ o rt rt co 4j rM d) 1-1 <ί ·__, ^ > -Hp> HlfltOninOOfflrKOMO^OMSilrlOtOCOOOinininOBNHO o 3 fj ^•^•Ίτιη^'ΐηιηιηιηιηίΛνοιηνοιηνο^ηΐοΌΐηιηιηνο^ιΟ'τνοτίιΐΓίΐηΐΛ c rt rt Prt γΙγΙγΙγΙγΙγΙΗγΗΗγΙΗρΙγΙΗΗγΙγΙγΙΗγΙΗΗΗΗγΙΗΗγΙγΙγΙΗγΙ "rt
rt 4-i rt rt S
H n > c o <» c 2 o rt r; •rt rt K Λ! rt t> c ω rt ( cnj
co rt JS rt O o O O O O O O
< -h o Λ n vo σ\ cn co «er o " >SrtrH H H (N n c1! ' ö :rt 1 rt -i-i « S ^ d rt
rt 4J
•H (Λ O
•rl O Ö0 ^
2 S^.HnHNHtNjHiNHrnHfNjHfMHN
rt 15. >00 00 0 000 000 0 0 0 0 0 g J-l | ^ ^ ^ ^ ^ K w
(ico.HOOOOOOOOOOOOOOOO -H
o < ·π >
rt > -H
rt *h > rt rt rt 4-1 ^ > rt rt QO . 0) 2 ^ -H Cl· s s> ^ < E -<r 00 Ή CO 4-1 rt rt ° ‘d 3 rt a d c 2 rt rt rt * jj
4-1 6 C
rt -rt g η O tO o, > ω co 110944 261
0 •H
•U
*rl ,0 •ζ r^voojr^^fc^t^iovo^fin^xrn g
H
:cö :§ c a, in in in in in m in •H rt O ·"· *- ►-·>.·- ·-.·--.
^c-uiovooinmooiiocor'HoeHOM ω·Η3<ηη H <N H H N H H M H CM M N
Hl M 3 «Mg s s rt ° S s tM'ifloiHaoicr'ifnt'^^intotOiroNHooioowMninHv
3 OnNif rl H rl N (N rl N H n H rirl«rlrl(MNHNHMrlM«N
n) a ( rt 4-1 O 00 *0 5 ° O ^ 3 3 rt m
S rt ^ m 5 in'tTff^HttMOlUl'U'HrHxflDCMNr'inr'r^'^NOimOrHmoiOinr-O
a: 4j rtc-rt cncoinonm-ifiont^nt^HiocNr-MincNiOfMintMinnincnioninnO "
•U 4_» t> t> *r-j HHHrirlrlHHHHHHHrlHrlHHrlrlHHHHrlrlHHHHHH
<$ Q) 0 - -S ° rt > Ph x 3 rt ^ rt ·· l) o m rt m ^ « rt h <; 0 0 > 'ri> OHHöOONnrjoco^ONh^omnhojH^in^Horjino^^ 5 »n c 4J p3 o^ioninojirininHinoJLnouncoLnfNitrH^H^onHntN^rinHr) ·£ 3 rt M rt HHHHHHHHHHH H HrHHHHHHHHHHHHHHHH Λ rt 4-i rt rt ^ H c > rt c o rt o
3· -S
•H
M
rt r* 3 ps]
rt C
^ CO rt il
co rt « rt O O O O O O O O
tn vo en m oo *<r o rt - S rt w H H CM n cd *r-> jj • 3 n)
> ' -H 4J
3 O
*|—| CO Lj •H o 60 tn ö -X 4j tn rt-^-^nJr-IOJr-ICMHfMHCMr-ICJHiNr-llN nj rt rt*!>0 O O O O O O O O O O O O O O O tn S rL 3, J *^ ** *- **·*-··* — K. *- ·- *- ^ ^ ^ ^ Ή o^.h OOOOOOOOOOOOOOOO > S > - "h 3 rt > · rt > rt • 4-1
’ -rl M
• I r-* (1) tn bO o Λ O « Γ—I >-, 3 X.
3 c
<J 6 r» -H
w O 4J
<j· tn
•H
- ° 3 3 M rt J 3 « •H 4-1 rt · rt ** E o M *H n
rt « W
« J> w 110944 262
Taulukko XVI
Vasopressiinin (VAS) verisuonten verenpainetta kohottava vaste
Esim. nro Annos, mg/kg Maksimi-inhi- Aika (min) 5 bitio-% 2 30 i. v. 74 120 9 10 i.v. 95 60 17 30 i.v. 50 60 36 30 i.v. 71 60 10 99 10 i.v. 76 120 210 10 i.v. 78 90 217 30 i.v. 57 90 ) 271 10 i.v. 56 60 274 10 i.v. 59 300 15 465 10 i.v. 85 90 466 30 i.v. 94 94 467 10 i.v. 65 120 468 10 i.v. 68 30 469 10 i.v. 69 30 20 470 10 i.v. 87 180 30 p.o. 69 180 471 30 i.v. 85 90 472 30 i.v. 36 90 474 30 i.v. 80 60 25 476 10 i.v. 78 30 ^ 30 p.o. 19 180 477 10 i.v. 88 180 30 p.o. 82 30 478 10 i.v. 76 120 30 479 10 i.v. 83 60 30 p.o. 69 90 480 10 i.v. 29 300 481 30 p.o. 58 80 482 10 i.v. 40 60 110944 263
Taulukko XVI (jatkoa)
Esim. nro Annos, mg/kg Maksimi-inhi- Aika (min) bitio-% 5 484 10 i.v. 79 300 30 p.o. 22 180 485 30 i.v. 64 60 488 30 i.v. 43 60 489 30 i.v. 39 120 10 490 10 i.v. 74 90 10 p.o. 65 120 f 517 10 i.v. 81 90 525 30 i.v. 70 60 527 30 i.v. 85 180 15 528 30 i.v. 66 300 530 30 i.v. 89 120 581 10 i.v. 94 30 30 p.o. 79 30 582 10 i.v. 75 180 20 585 10 i.v. 56 30 587 10 i.v. 75 60 588 10 i.v. 65 90 30 p.o. 80 120 590 30 i.v. 89 120 25 592 30 i.v. 37 90 593 30 i.v. 67 60 594 30 i.v. 36 180 595 30 i.v. 44 90 599 30 i.v. 86 90 30 600 30 i.v. 78 60 264 Π 094 4
Taulukko XVII Oksitosiini
Esim. nro Annos Inhibitio-% IC50 (μΜ) 10 ·μΜ:η pi- 5 toisuutena 3 10 90 0,36 4 10 98 0, 66 6 10 92 0,35 10 7 10 97 0,13 17 10 31 36 10 67 2,45 } 54 10 94 0,16 85 10 98 0,46 15 93 10 87 0,06 96 10 94 1,2 160 10 31 164 10 67 2,45 210 10 64 4 20 214 10 64 4 215 10 74 0,57 217 10 87 1,2 274 10 95 1 297 10 76 4 ) 25 298 10 76 4 416 10 44,6 7,4 417 10 21 418 10 39 419 10 28 30 420 10 16 429 10 11 430 10 16 110944 265
Taulukko XVII (jatkoa)
Esim. nro Annos Inhibitio-% IC50 (μΜ) 10 μΜ:η pi toisuutena 5 _ 431 10 18 432 10 19 433 10 12 435 10 10 10 436 10 32 441 1 22 ( 443 10 70 444 10 21 448 10 11 15 449 10 14 450 10 22 451 10 43 452 10 36 455 10 75 2,9 20 460 10 77 3,1 461 10 44,6 7,4 462 10 14 463 10 55 8,5 464 10 71 2,4 ' 25 465 10 93 0,033 468 10 96 0,26 469 10 96 0,265 470 2,5 92 0,22 471 10 99 0,35 30 472 10 0 473 10 20 474 10 18 476 10 94 0,82 477 1,25 97 0,029 266 110944
Taulukko XVII (jatkoa)
Esim. nro Annos Inhibitio-% IC50 (μΜ) 10 μΜ:η pi toisuutena 5 _ 478 1,25 97 0,04 479 10 76 0,15 480 10 98 0,15 481 10 88 0,24 10 482 10 97 0,126 485 10 86 2,2 486 10 18 ) 489 10 44 490 10 99 0,3 15 491 10 46 517 10 91 0,32 519 10 97 0,48 520 10 79 2,2 524 10 84 1,8 20 525 10 98 0,28 526 10 97 0,47 527 10 92 0,45 528 10 90 1,17 529 10 92 0,45 ) 25 530 10 99 0,31 538 10 90 0,9 546 10 91 0,99 547 5 97 0,26 580 10 79 2,96 30 581 10 99 0,2 582 10 96 0,675 583 10 61 4 584 10 26 585 10 70 4,7 110944 267
Taulukko XVII (jatkoa)
Esim. nro Annos Inhibitio-% IC50 (μΜ) 10 pM:n pi toisuutena 5 _ 586 10 61 4,7 587 10 56 8 588 10 90 2 589 10 79 2,9 10 590 10 12 591 10 29 ( 592 10 41 593 10 82 1,1 594 10 19 15 595 10 49 596 10 86 4 597 1-0 42 598 10 2 599 10 92 0,35 20 609 10 66 2,7 664 10 95 1,4 665 10 97 1 666 10 83 2,1 667 10 89 1,6 25 676 10 32

Claims (4)

110944 268
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyr-rolo-, pyratsolo- ja imidatso[2,1-c][1,4]diatsepiinien val-5 mistamiseksi, joilla on kaava I . (°r;'p "-7 ) C=0 Ar 15 jossa 0 Y on -CH2- tai -C-; Ar on .. -Cd; R7 R5 on vety, alempi (C1-3) alkyyli, alempi (C1-3) ai-koksi tai halogeeni; R6 on ) 25 (a) ryhmä, jolla on kaava 1° i° |° la lb -H C 0 A r ’ , -CO N A r ' , --N C 0 C H2 A r ’ , -NCOHA r ’ , R
30 I -CHjCOA r ' , -NC0-(CH2)„- sykloalkyyli, R1 R1 -φ . 1.....,-φ. R2 RZ 110944 269 R1 R1 R 0 _ _ R „ 0 _ — 5. yfk '" Λ _H-P o—r y -N-P R2 R2 10 0 ( >1 -NH-C-O- (alempi alkyyli) (Ci-8) , haarautumaton tai haa-rautunut, 15 0 u -NH-C- (alempi alkyyli) (Ci_8) , haarautumaton tai haarautunut tai -NHS02- (alempi alkyyli) (Ci_8) , haarautumaton tai haa-rautunut, jolloin 20 sykloalkyyli on C3.6-sykloalkyyli, sykloheksenyyli tai syklopentenyyli; n on kokonaisluku 0-2; R1 ja R2 ovat vety, Ci_3-alkyyli, Ci-3-alkoksi tai halogeeni;
25 Ra on vety, -CH3, -C2H5, __ R1 '(CH2),1-N^fib tai ~CCH2)g^Öy Rb. N—/ 30 q on 1 tai 2, ja Rb on toisista riippumatta vety, -CH3 tai -C2H5; tai (b) ryhmä, jolla on kaava 270 110944 Ra -N-COCHAr1 5 O If jossa Rc on halogeeni, OH, -O-C- (alempi alkyyli) (Ci_3) ,
10. R -S-(CH2)2-H^ b , -HH(CHj) -CON^T b ) Rb tai < ja Ra ja Rb ovat edellä määriteltyjä; 15 jolloin Ar' on ryhmä, jolla on kaava * _ „ '/'O, 20 —\ i . / \ \=/^R9 W ’ tai _/Rl° ) 25. jolloin W on S tai NH; R7 on vety, alempi (C1-3) alkyyli, halogeeni, O-(alempi (C1-3) alkyyli) tai CF3; • 30 R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety, alempi (C1-3) alkyyli, -S-(alempi (Ci_3) alkyyli), halogeeni, -NH-(alempi (Ci_3) alkyyli), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -N02, -NH2, O-(alempi (C1-3) alkyyli), O -O-C- (C1-3) tai CF3; ja
35 R10 on vety, halogeeni tai alempi (Ci_3) alkyyli; 110944 271 i a ryhmä on (1) fuusioitunut fenyyli tai fuusioitunut substi-tuoitu fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on alempi (C1-3) alkyyli, halogeeni, 10 alempi (C1-3) alkoksi, alempi (C1-3) alkoksikarbonyyli tai alempi (Ci_3) alkyleenidioksialkyyliamino; tai (2) furanyyli- tai tienyylirengas; ja ryhmä is /^F' on viisijäseninen, aromaattinen (tyydyttymätön), fuusioitu- 20 nut, typpeä sisältävä heterosyklinen rengas, jossa D, E ja F ovat CH tai N ja jossa hiiliatomit voivat olla mahdollisesti substituoituja substituentilla, joka on halogeeni, alempi (Ci_3) alkyyli, hydroksi, -C0C13, -COCF3,
25 R -C-0-.(alempi alkyyli) (C-j^), CHj^M>>,Rh ’ -[η,Ι,-Λ . -Cc>*>-0H' O
30. C - C(Hal)3, jossa Hai on halogeeni, s /=\ —c-(alempi alkyyli) (C-^), · 110944 272 — (CH2)r (CH2)q^/Q^ tai -CHO jolloin q on 1 tai 2; ja Rb on toisista riippumatta vety,
5 -CH3 tai -C2H5; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava: 10 (oT v v i H 15 jossa Y, Z, D, E ja F merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka on aroyylijohdannainen, jolla on kaava O Ar-C-Q 20 jossa Q on halogeeni ja Ar merkitsee samaa kuin edellä, tai aktivoitu aryylikarboksyylihappo, joka on aktivoitu konversiolla seka-anhydridiksi tai joka on aktivoitu peptidikyt-kentäreagenssilla, tai ^ 25 b) yhdiste, jolla on kaava <sC£ 30 0 “ nh2 35 jossa Y, Z, D, E, F, R5 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, • saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 110944 273 Ar'COX, Ar' CH2COX, sykloalkyyli (CH2)nC0X,
5 Ar'N=C=0 tai Ar'N-COX Rb 10 jolloin X on poistuva ryhmä, kuten kloori, n on kokonaisluku 0 - 2 ja Ar', Rb ja sykloalkyyli merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jolla on kaava /-X /.T /0 vV H 15 H[ ** y- cdoh R7 20 jossa Y, Z, D, E, F, R5 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä tai sen aktivoitu johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava Ar'-N - H 25 Ra jossa Ra ja Ar' merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseutti- 30 sesti hyväksyttäväksi suolakseen. ·· 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-[4-(5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyy-li]-2,4-diklooribentsamidi. 21A 110944
2. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck-nat därav, att man framställer N-[4-(5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]bensodiazepin-10(11H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-diklorbensamid. 5 3. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- nat därav, att man framställer N-[4-(5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]bensodiazepin-10(11H)-ylkarbonyl)-3-klorfenyl]- 5-fluor-2-metylbensamid.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[4-(5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloo-rifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[4-[ [3-[ (dimetyy-liamino)metyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yyli]karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-5-fluori-2-metyy-libentsamidi. ) ) no 944 275 1.Förfarande för framställning av terapeutisk användbara pyrrolo-, pyrazolo- och imidazo[2,1-c]-5 [1,4]diazepiner med formeln I iro
10 N-' Γ Ar väri O
15 Y är -CH2- eller -C-; Ar är ^Sr·/
20 R R5 är väte, lägre (Ci_3) alkyl, lägre (Ci_3) alkoxi eller halogen; R6 är (a) en grupp med formeln !β I" Ie 1“ lb -N COAr ’ , -CONAr', -XCOCHjAr', -NOO N A r ’ , Ie -CHjCOAr ' , -NC0-(CH2)„- cykloalkyl, • 30 P ‘ P.1 35 ** 110944 276 R2 R2 10 0 “ ) -NH-C-O- (lägre alkyl) (Ci-8) , rak eller förgrenad, 0 II
15 -NH-C-(lägre alkyl) (Cx_8) , rak eller förgrenad eller -NHS02- (lägre alkyl) (Ci_8) , rak eller förgrenad, varvid cykloalkyl är C3_6-cykloalkyl, cyklohexanyl eller cyklopentenyl ; 20 n är ett heltal 0-2; R1 och R2 är väte, Ci-3-alkyl, Ci_3-alkoxi eller halogen; Ra är väte, -CH3, -C2H5, eller q är 1 eller 2, och
30 Rb är självständigt väte, -CH3 eller -02Η5; eller (b) en grupp med formeln 110944 277 Ra -Ν-COCHAr1 5 Rc o rr väri Rc är halogen, OH, -0-C-(lägre alkyl) (Ci_3) , 10 ( -S-(CH2)2-<^ eller -HH(CH2),-C0K^*b 15 och Ra och Rb är ovan definierade; varvid Ar' är en grupp med formeln * R. 'f\ ” -ίΥ. TY M w ’ \ / oiler pio varvid W är S eller NH;
30 R7 är väte, lägre (Ci_3) alkyl, halogen, 0-(lägre (Ci_3) alkyl) eller CF3; R8 och R9 är självständigt väte, lägre (Ch-3) alkyl, -S-(lägre (Ci-3) alkyl), halogen, -NH-(lägre (Ci_3) alkyl), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -N02, 35 —NH2, O-(lägre (Ci_3) alkyl), 110944 278 O -0-C-(Ci-3) eller CF3; och R10 är väte, halogen eller lägre (Ci_3) alkyl; och gruppen /ib är (1) fusionerad fenyl eller fusionerad substituerad 10 fenyl som är substituerad med en eller tvä substituenter valda bland lägre (Ci_3) alkyl, halogen, lägre (Ci-3) alkoxi, lägre (Ci_3) alkoxikarbonyl och lägre (Ci_3) alkylendioxial-kylamino; eller (2) en furanyl- eller tienylring; 15 och gruppen 20 / är en 5-ledad, aromatiskt (omättad), fusionerad, kvävehaltig heterocyklisk ring, väri D, E och F är CH eller N och väri kolatomerna kan eventuellt vara substituerade ^ med en substituent som är halogen, lägre (Ci-3) alkyl, hyd-25 roxi, -C0C13, -COCF3, o Λ * -C-ο- (lägre alkyl) (£3..3)/ ' j—\ 3. f ru- \ u f C H 1 - X 0 o - c - C(Hal)3, väri Hai är halogen, 35 n /=\ C- (lägre alkyl) ^1-3) / * 7 ΊΟ944 279 / \ /—ν -CCHt),-l^_(CH2)q /q \ eller -CHO varvid q är 1 eller 2; och Rb är självständigt väte, -CH3 5 eller -C2H5; och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln N-/ H 15 väri Y, Z, D, E och F betecknar samma som ovan, omsätts med en förening som är ett aroylderivat med formeln 0 Ar-C-Q 20 väri Q är halogen och Ar betecknar samma som ovan, eller en aktiverad arylkarboxylsyra som genom konversion aktiverats tili en blandad anhydrid eller som aktiverats med en pep-tidkopplingsreagens; eller 25 b) en förening med formeln GCP 30 0 — *5-φ-'7
35 KH2 n 0944 280 väri Y, Z, D, E, F, R5 och R7 betecknar samma som ovan, om-sätts raed en förening med formeln Ar'COX,
5 Ar'CH2C0X, cykloalkyl (CH2)nC0X, Ar'N=C=0 eller Ar'N-COX
10 Rb .) varvid X är en avlägsnande grupp säsom klor, n är ett hel-tal 0 - 2 ja Ar', Rb och cykloalkyl betecknar samma som ovan, eller 15 c) en förening med formeln (oT o rS 20 cooh R7 väri Y, Z, D, E, F, R5 och R7 betecknar samma som ovan eller ett aktiverat derivat därav, omsätts med en amin med formeln ) 25 Ar'-N - H Ra 30 väri Ra och Ar' betecknar samma som ovan, och • om sä önskas, omvandlas den erhällna föreningen tili ett farmaceutiskt godtagbart sait därav. Tl 0944 281
4. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck-10 nat därav, att man framställer N-[4-[ [3-[ (dimetylami-^ no)metyl]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bensodiazepin-10(11H)-yl]- karbonyl]-3-klorfenyl]-5-fluor-2-metylbensamid.
FI943543A 1993-07-29 1994-07-28 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo-, pyratsolo- ja imidatso[2,1-c][1,4]diatsepiinien valmistamiseksi FI110944B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10000493A 1993-07-29 1993-07-29
US10000493 1993-07-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943543A0 FI943543A0 (fi) 1994-07-28
FI943543A FI943543A (fi) 1995-01-30
FI110944B true FI110944B (fi) 2003-04-30

Family

ID=22277643

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943543A FI110944B (fi) 1993-07-29 1994-07-28 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo-, pyratsolo- ja imidatso[2,1-c][1,4]diatsepiinien valmistamiseksi
FI20011206A FI113867B (fi) 1993-07-29 2001-06-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] kinoksaliinien valmistamiseksi
FI20011207A FI113868B (fi) 1993-07-29 2001-06-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] [1,5] bentsodiatsepiinien ja [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentsodiatsepiinien valmistamiseksi

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20011206A FI113867B (fi) 1993-07-29 2001-06-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] kinoksaliinien valmistamiseksi
FI20011207A FI113868B (fi) 1993-07-29 2001-06-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] [1,5] bentsodiatsepiinien ja [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentsodiatsepiinien valmistamiseksi

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5516774A (fi)
EP (1) EP0636625B1 (fi)
JP (1) JP3782475B2 (fi)
KR (1) KR100347479B1 (fi)
CN (2) CN1039908C (fi)
AT (1) ATE176234T1 (fi)
AU (1) AU683660B2 (fi)
BR (1) BR1100563A (fi)
CA (1) CA2128956C (fi)
CZ (1) CZ291322B6 (fi)
DE (1) DE69416211T2 (fi)
DK (1) DK0636625T3 (fi)
EC (1) ECSP941137A (fi)
ES (1) ES2129090T3 (fi)
FI (3) FI110944B (fi)
GR (1) GR3030069T3 (fi)
HK (1) HK1011363A1 (fi)
HU (1) HU220707B1 (fi)
IL (1) IL110435A (fi)
LV (1) LV12497B (fi)
NO (1) NO301827B1 (fi)
NZ (1) NZ264115A (fi)
PE (1) PE17895A1 (fi)
PH (1) PH31469A (fi)
PL (1) PL178563B1 (fi)
RU (1) RU2126006C1 (fi)
SG (1) SG47522A1 (fi)
SK (1) SK280836B6 (fi)
ZA (1) ZA945603B (fi)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889001A (en) * 1993-07-29 1999-03-30 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5968930A (en) * 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5733905A (en) * 1993-07-29 1998-03-31 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5753648A (en) * 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AR002459A1 (es) * 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5521173A (en) * 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5536718A (en) * 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5756497A (en) * 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
BR9713253A (pt) * 1996-11-01 1999-11-03 American Home Prod Derivados de 3-carboxamida de 5h-pirrol [2,1-c][1,4]-benzodiazepinas
US5880122A (en) * 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
US6194407B1 (en) 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
BR9811585A (pt) * 1997-07-30 2000-09-26 American Home Prod Agonistas de vasopressinas tricìclicas
US6511974B1 (en) 1997-07-30 2003-01-28 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
AR018818A1 (es) * 1998-04-03 2001-12-12 Yamano Masaki Una composicion farmaceutica para la terapia de un edema.
US7138393B2 (en) * 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
WO2000043398A2 (en) * 1999-01-19 2000-07-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tricyclic benzodiazepines as vasopressin receptor antagonists
US6235900B1 (en) 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
US6620807B1 (en) 1999-02-04 2003-09-16 Wyeth Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6344451B1 (en) 1999-02-04 2002-02-05 American Home Products Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6297234B1 (en) 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
EP1149104B1 (en) * 1999-02-04 2002-12-11 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6437006B1 (en) 1999-09-27 2002-08-20 American Cyanamid Company Pharmaceutical carrier formulation
US6420358B1 (en) 1999-09-27 2002-07-16 American Cyanamid Company Vasopressin antagonist and diuretic combination
US6352718B1 (en) 1999-09-27 2002-03-05 American Cyanamid Company Vasopressin antagonist formulation and process
MXPA02003189A (es) * 1999-09-27 2002-09-30 American Cyanamid Co Formulacion antagonista de vasopresina y proceso para elaborar la misma.
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
HUP0301146A3 (en) * 2000-04-28 2004-08-30 Sankyo Co 2-chlor-5-nitrophenyl carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
US6977254B2 (en) * 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
EP1381370B1 (en) 2001-04-12 2007-03-07 Wyeth N-biphenylcarbonyl- and n-phenylpyridylcarbonyl substituted bi- and tricyclic azepines and diazepines as vasopressing agonists
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
CA2443870A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Wyeth Cyclohexylphenyl vasopressin agonists
US7064120B2 (en) * 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7202239B2 (en) * 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7109193B2 (en) * 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
WO2003035602A1 (fr) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) * 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GB0412874D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
EP2113178A1 (en) 2008-04-30 2009-11-04 Philip Morris Products S.A. An electrically heated smoking system having a liquid storage portion
US8420633B2 (en) * 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) * 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) * 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) * 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
RU2623209C9 (ru) * 2010-07-01 2018-01-22 Азеван Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения посттравматического стрессового расстройства
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9399110B2 (en) 2011-03-09 2016-07-26 Chong Corporation Medicant delivery system
US8903228B2 (en) 2011-03-09 2014-12-02 Chong Corporation Vapor delivery devices and methods
BR112013022757A2 (pt) 2011-03-09 2021-01-05 Chong Corporation Sistema de entrega de medicamento
WO2012151512A2 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2721031B1 (en) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP3892125A3 (en) 2011-09-06 2022-01-05 Nicoventures Trading Limited Heating smokable material
BR112013032558B1 (pt) 2011-09-06 2021-01-12 British American Tobacco (Investments) Limited aparelho para aquecer material fumável
CN103288829A (zh) * 2012-02-24 2013-09-11 中国科学院大连化学物理研究所 一种合成手性二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5-酮的方法
GB201207039D0 (en) 2012-04-23 2012-06-06 British American Tobacco Co Heating smokeable material
WO2013184878A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
CN104379561B (zh) * 2012-06-22 2016-12-21 住友化学株式会社 酰胺化合物及其有害生物防除用途
EP2765128A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-13 Almirall, S.A. Substituted benzamides with activity towards EP4 receptors
CN104059070B (zh) * 2013-09-17 2016-02-10 天津药物研究院有限公司 利希普坦晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN103755707B (zh) * 2013-09-17 2015-11-18 天津药物研究院 利希普坦晶型ⅱ及其制备方法和用途
CN103694240B (zh) * 2013-09-18 2015-11-18 天津药物研究院 利希普坦的溶剂合物及其制备方法和用途
US9969747B2 (en) 2014-06-20 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[C]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
CN104140429B (zh) * 2014-07-25 2015-11-18 天津药物研究院 利希普坦晶型ⅴ及其制备方法和用途
CN104710429B (zh) * 2015-02-04 2017-02-22 浙江大学 手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法
US11924930B2 (en) 2015-08-31 2024-03-05 Nicoventures Trading Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US20170055584A1 (en) 2015-08-31 2017-03-02 British American Tobacco (Investments) Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
JP2020523305A (ja) * 2017-06-09 2020-08-06 パッラディオ バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド 多発性嚢胞疾患を処置するためのリキシバプタン製剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860600A (en) * 1972-07-10 1975-01-14 Sterling Drug Inc Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
DE69009785T2 (de) * 1989-02-10 1994-11-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate.
KR0167349B1 (ko) * 1989-10-20 1999-02-18 오스카 아끼히꼬 벤조헤테로 고리 화합물
TW199153B (fi) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
TW198715B (fi) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5204349A (en) * 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533243B1 (en) * 1991-09-16 1997-12-17 Merck & Co. Inc. Hydantoin and succinimide-substituted spiroindanylcamphorsulfonyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ264115A (en) 1997-10-24
RU94027583A (ru) 1996-07-20
DK0636625T3 (da) 1999-09-13
GR3030069T3 (en) 1999-07-30
ES2129090T3 (es) 1999-06-01
FI113867B (fi) 2004-06-30
US5516774A (en) 1996-05-14
US5624923A (en) 1997-04-29
CA2128956C (en) 2004-10-05
CN1106812A (zh) 1995-08-16
PE17895A1 (es) 1995-07-18
EP0636625B1 (en) 1999-01-27
FI20011207A (fi) 2001-06-07
IL110435A (en) 2003-11-23
ECSP941137A (es) 1995-02-27
CN1056374C (zh) 2000-09-13
EP0636625A2 (en) 1995-02-01
KR950003295A (ko) 1995-02-16
JP3782475B2 (ja) 2006-06-07
FI20011206A (fi) 2001-06-07
HUT71495A (en) 1995-11-28
CZ291322B6 (cs) 2003-02-12
AU683660B2 (en) 1997-11-20
LV12497A (en) 2000-06-20
LV12497B (lv) 2000-09-20
KR100347479B1 (ko) 2002-12-06
HK1011363A1 (en) 1999-07-09
EP0636625A3 (en) 1995-05-17
PL178563B1 (pl) 2000-05-31
IL110435A0 (en) 1994-10-21
ATE176234T1 (de) 1999-02-15
NO301827B1 (no) 1997-12-15
CN1205335A (zh) 1999-01-20
SK88194A3 (en) 1995-04-12
FI943543A (fi) 1995-01-30
HU220707B1 (hu) 2002-04-29
CA2128956A1 (en) 1995-01-30
SK280836B6 (sk) 2000-08-14
CN1039908C (zh) 1998-09-23
PH31469A (en) 1998-11-03
CZ179994A3 (en) 1995-02-15
HU9402219D0 (en) 1994-09-28
PL304498A1 (en) 1995-02-06
RU2126006C1 (ru) 1999-02-10
SG47522A1 (en) 1998-04-17
NO942816L (no) 1995-01-30
FI943543A0 (fi) 1994-07-28
AU6877794A (en) 1995-02-09
JPH07157486A (ja) 1995-06-20
DE69416211T2 (de) 1999-09-02
ZA945603B (en) 1995-03-09
NO942816D0 (no) 1994-07-28
FI113868B (fi) 2004-06-30
DE69416211D1 (de) 1999-03-11
BR1100563A (pt) 2000-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI110944B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo-, pyratsolo- ja imidatso[2,1-c][1,4]diatsepiinien valmistamiseksi
FI111077B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi
JP4163252B2 (ja) 三環式ベンゾアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト類
FI112487B (fi) Imidatsobentso- ja -tieno[1,4]diatsepiinit
KR20070049635A (ko) Ｈｃｖ 복제 저해제
EA000056B1 (ru) Трициклические диазепины в качестве антагонистов вазопрессина, способ их получения и способ лечения с использованием трициклических диазепинов
KR20000022297A (ko) 트리사이클릭 벤즈아제핀 바소프레신 길항제
US6900200B2 (en) Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5968930A (en) Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
WO1997049708A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JP5526040B2 (ja) Ｐａｒ１阻害剤としてのトリアゾロピリダジン類、その製造法および薬剤としての使用
US5885986A (en) Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed