PL178563B1 - Nowe tricykliczne diazepiny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe tricykliczne diazepiny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL178563B1
PL178563B1 PL94304498A PL30449894A PL178563B1 PL 178563 B1 PL178563 B1 PL 178563B1 PL 94304498 A PL94304498 A PL 94304498A PL 30449894 A PL30449894 A PL 30449894A PL 178563 B1 PL178563 B1 PL 178563B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
lower alkyl
formula
group
branched
halogen
Prior art date
Application number
PL94304498A
Other languages
English (en)
Other versions
PL304498A1 (en
Inventor
Jay D. Albright
Marvin F. Reich
Fuk-Wah Sum
Santos Efren G. Delos
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL304498A1 publication Critical patent/PL304498A1/xx
Publication of PL178563B1 publication Critical patent/PL178563B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1 Nowe tricykliczne diazepiny o ogólnym wz o rze 1, w którym Y oznacza grupe -(CH2 )n ,-, w której n jest liczba calkowita od 0 do 2, grupe o wzorze 57 lub 58, A-B oznacza grupe o wzorze 59 lub 60, w którym m oznacza liczbe calkowita od 1 do 2, z zastrzezeniem, ze gdy Y oznacza grupe -(CH2)n -, a n oz- nacza 2, m moze takze oznaczac zero, a gdy n oznacza zero, m moze takze oz- naczac 3, oraz z zastrzezeniem, ze gdy Y oznacza -(CH2)n - m oznacza 2, m nie moze oznaczac 2, a reszta o wzorze 2 oznacza ( 1) skondensowany fenyl ewen- tualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi sposród grup (C 1 -C3) nizszych alkilowych, atomów chlorowcow, grupy aminowej, grup (C 1 ,-C3) n izszych alkoksylowych lub (C 1 -C3) nizszych alialoaminowych, (2) 5-czlonowy aromatyczny (nienasycony) pierscien heterocykliczny zawie- rajacy heteroatom wybrany sposród O, N , S, (3) 6-czlonowy aromatyczny (nienasycony) pierscien heterocykliczny zawierajacy jeden atom azotu (4) 5- lub 6-czlonowy aromatyczny (nienasycony) pierscien heterocykliczny zawie- rajacy dwa atomy azotu, (5) 5-czlonowy aromatyczny (nienasycony) pier- scien heterocykliczny zawierajacy jeden atom azotu razem z jednym atomem tlenu lub z jednym atomem siarki, przy czym 5- lub 6-czlonowe pierscienie heterocykliczne sa ewentualnie podstawione (C 1 -C 3 ) nizszym alkilem, chlo- rowcem lub (C 1 -C3 ) nizszym alkoksylem, reszta o wzorze 61 jest 5-czlono- wym aromatycznym (nienasyconym) skondensowanym pierscieniem heterocyklicznym zawierajacym azot, w którym D, E , F sa wybrane sposrod atomów wegla 1 azotu 1 w którym atomy wegla moga byc ewentualnie podsta- wione podstawnikiem wybranym sposrod atomów chlorowców, (C1 -C3 ) niz- szych grup alkilowych, grupy hydroksylowej, -COCl3, -C O C F, grup o wzorze 6 2 ,6 3 ,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74, 75, grupy -CHO, ami- nowe), (C 1 -C3) nizszej alkoksylowej, (C 1 -C3) nizszej alkiloaminowej, grupy CONH-nizszy alkil (C1 -C3 ) i -CON) nizszy alkil (C 1 -C3)]2, q oznacza 1 lub 2, R* niezaleznie oznacza atom wodoru, -CH3 lub -C2 H5, R 3 oznacza grupe o wzorze 76 w którym Ar oznacza grupe o wzorze 77,78,79, w którym X ozna- cza O, S, NH, NCH3 lub NCOCH3 R'1 oznacza atom wodoru, nizszy alkil (C1 -C3 ), -CO-nizszy alkil (C 1 -C3), g r u pe o wzorze 80,81 lub grupe -SO2-niz- szy alkil (C 1 -C3 ), R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, (C 1 -C3 ) nizszy alkil, (C 1 -C3) nizszy alkoksyl lub atom chlorowca, R 5 oznacza atom wodoru, (C 1 -C3) nizszy alkil, (C 1 -C3 ) nizszy akoksyl lub atom chlorowca, R6 jest wy- brany sposród (a) grup o wzorach 82,83,84,85, o wzorze -CH2 COAr', o wzo- rach 86, 88, 89, 90, 91, grupy -NH-C(O)-O-nizszy alkil (C 1 -C8) prosty lub rozgaleziony, -NH-C(O)-nizszy alkil (C 1 -C8 ) prosty lub rozgaleziony, -NHSO2 -nizszy alkil (C 1 -C8) prosty lub rozgaleziony, -NHC(O)-O-nizszy al- kenyl (C 1 -C8) prosty lub rozgaleziony, -NH-C(O)-nizszy alkenyl (C1 -C8 ) pro- sty lub rozgaleziony, -NHSO2-nizszy alkenyl (C 1 -C8) prosty lub rozgaleziony, w których cykloalkiloznacza C3-C 6 ; cykloalkil, cykloheksenyl lub cyklopentenyl, R2 niezaleznie oznacza atom wodoru, . Wzór 1 P L 178563 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe tricykliazeρ eippeptedowp związki, które są antagonistami wazcprpsyee i nadają się do leczenia stanów, w których pożądany jest obniżony poziom wazoprpseee, takich jak zastoieowa niewydolność serca, stanów chorobowych z nadmiernym wchłanianiem zwrotnym wody w nerkach i stanów ze zwiększonym oporem naczyniowym i zwężeniem naczyń wieńcowych.
W zakresie wynalazku wchodzą środki farmacputeazep i sposoby wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1.
Wazopresynajest uwalniana w tylnym płacie przysadki albo w odpowiedzi na zwiększoną osmolaleość osocza wykrywaną przez ysmorpcpptory w mózgu albo na zm^i^j^zoną objętość krwi i ciśnienie krwi wyczuwane przez receptory objętościowe niskociśnieniowe i barorpcpptory tętnicze. Hormon ten wywiera działanie poprzez dwa dobrze określone podtypy receptorów: receptor naaoeniowy V, i receptor nabłonkowy nerkowy V2. Aetyniureza indukowana przez wazopresynę, poprzez receptory nabłonkowe V2 pomaga utrzymać normalną osmolaleość osocza, objętość krwi i ciśnienie krwi.
Wazopresyna występuje w niektórych przypadkach zastoinowej niewydolność serca, gdy wzrasta opór obwodowy. Antagoniści receptorów V, mogą obniżać ogóleoustrojowy opór naczyniowy, zwiększać pojemność minutową serca i zapobiegać zwężeniu naczyń wieńcowych wywołanemu przez wazopresynę. Zatem w stanach, w których wzrost całkowitego oporu obwodowego i zmieniony miejscowy przepływ krwi są indukowane przez waoopresyeę, antagoniści V, mogą służyć jako środki leczeiaze. Blokada receptorów V2 jest użyteczna przy leczeniu chorób charakteryzujących się nadmiernym wchłanianiem zwrotnym wolnej wody w nerkach. Aetediureoa jest regulowana przez uwalnianie w podwzgórzu wazopresyny (hormonu antydiuretyckeρgo), która wiąże się ze specyficznymi receptorami na nerkowych cewkach zbiorczych. Wiązanie to stymuluje cyklazę adpnylylowąi promuje przy udziale AMP wytwarzanie porów dla wody na powierzchni luminalnej tych komórek.
Antagoniści receptorów V2 mogą korygować zatrzymywanie płynu w zastoinowej niewydolności serca, marskości wątroby, w zespole eprczyccwym, w uszkodzeniach ośrodkowego układu nerwowego, w chorobach płuc i hiponatremii.
Podwyższony poziom waoopresyny występuje w oastoinowpj niewydolności serca, która zwykle występuje w starszym wieku u pacjentów z przewlekła niewydolnością serca. U pacjen10
178 563 tów z hiponatremiczną gaztoiyową niewydolnością serca i podwzSzznnzm poziomem wagnrreszyz antagoniści receptorów V2 mogą być bardzo kougzziyi w promowaniu wydzielania wolnej wody przez ayiagoyiztycgye działanie wobec hormonu antydiuretzczyego. W oparciu o biochemiczne i farmakologiczne efekty działania tego hormonu należy się spodziewać, że antagoniści wagopuezyny będą użytecznymi związkami w leczeniu i/lub zapobieganiu nadciśnieniu, niewydolności serca, skurczom naczyń wieńcowych, niedokrwieniu serca, skurczom naczyń nerkowych, marskości wątroby, gastoinnwej niewydolności serca, zespołowi yeucyzcowemu, obrzękowi mózgu, niedokrwieniu mózgu, udarowi mózgu, krwawieniu zakrzepowemu i nienormalnym stanom gatuzzmzwayia wody.
Następująca literatura dotyczy peptydowzch antagonistów wazopuesyyz: M. Manning i in., J. Med. Chem., 35,382(1992); M. Manning i in., J. Med. Chem., 35,3895(1992); H. Gavras i B. Lammek, opis patentowy USA nr 5070187(1991); M. Manning i W. H. Sawyer, opis patentowy USA nr 5055448(1991); F.E. Ali opis patentowy USA nr 4766108 (1988); R.R. Ruffolo i in., Drug News and Peusreciive, 4(4), 217, (Maj, 1991). RD. Williams i in. donosili o silnych heksapeptydowzch antagonistach oksztoczyy [J. Med. Chem., 35,3905(1992)], które wykazujątakże słabą aktywność ayiagoyistycznąworec wagopuezzyy w wiązaniu się z receptorami V] i V2. Pepd-dy, które są antagonistami wagopuezyyz, nie mająęednak aktywności przy podawaniu doustnym i wiele z tych peptydów nie stanowi antagonistów selektywn-ch, bowiem wyka5zjąiαkże częściową aktywność agonistyczną.
Ostatnio ujawniono też niepept-dowe związki aytagonlstycgye wobec wagopresyn, Y. Yamamurai in., Science 252,579(1991); Y. Yamamurai in., Br. J. Pharmacol, 105,787 (1992); Ogawa i in., (Otsuka Pharm Co. LTD.) europejski opis patentowy nr EP 0514667-A1; japoński opis patentowy nr JP 04154765-A; Ep 0382185-A2; i WO9105549 Ogawa i in. (Otsuka Pharm., Co.) w europejskim opisie patentowym nr EP 470514A ujawni ają karbostrylowe pochodne i zawierające je środki farmaceutyczne. Niepept-dowe związki aytagonistycgye wobec aks-toczny i wazoprezyyz został- ujawnione przez firmę Merck and Co., M. G. Bock i P. D. Williams, Ep 0533242A; M. G. Bock i in., EP 0533244A; J. M. Erb, D. F. Verber, P. D. Williams, EP 0533240A; K. Gilbert i in., EP 0533243A.
Przedwczesny poród może powodować problemy zdrowotne i śmertelność noworodków, a kluczowym mediatorem w mechanizmie porodu jest peptydow- hormon - nkzztoczya. Na podstawie farmakologicznego działania oks-toc-n- stwierdzono, że antagonistów tego hormonu można używać do zapobiegania przedwczesnym porodom: B. E. Evłyz i in., J. Med. Chem., 35, 3919(1992), J. Med. Chem., 363993(1993) i powołana tam literatura. Związki według niniejszego wynalazku ząaniagoylsiaml peptydowego hormonu - oks-toc-ny i nadąjąsię do zapobiegania przedwczesnym porodom.
Wynalazek niniejszy dotycz- nowych tricyklicgyych pochodnych, które wykazują aktywność antagonistyczną wobec receptorów Vj i/lub V2 i wykazują in vivo aktywność antagonistów wagnprezznz. Związki te wyka:gljąiakże antagonist-cz^ aktywność wobec receptorów oks-toc-ny.
Wynalazek dotyczy nowych związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę-fUl·/),,-, w której n jest liczbą całkowitą od 0 do 2, grupę o wzorze 57 lub 58; A-B oznacza grupę o wzorze 59 lub 60, w których m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2, z zastrzeżeniem, że gdy Y oznacza grupę -(CH2)n-, a n oznacza 2, m może także oznaczać zero, a gdy n oznacza zero, m może także oznaczać 3, oraz z zastrzeżeniem, że gdy Y oznacza -(C©/ i n oznacza 2, m nie może oznaczać 2; a reszta o wzorze 2 oznacza: (1) skondensowany fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród grup (C1-C3) niższych alkilowych; atomów chlorowców, grup- aminowej, grup (C1-C3) niższych alkokszlowych lub (CrC3) niższych alkiloaminow-ch; (2) ó-członowy aromatyczny (nienasycony) pierścień heterocykliczny zawierającheteroatom w-brany spośród O, N i S; (3) 6-człoyowz aromatyczny (nienasycony) pierścień heterocykliczny zawierając- jeden atom azotu; (4) 5- lub 6-człoyowy aromatyczn- (nienasycony) pierścień heterocykliczny zawierając- dwa atom- azotu; (5) 5-cgłoynwy aromatyczn- (nienasycony) pierścień heieroc-kliczy- zawierający jeden atom azotu razem z jednym atomem
178 563 tlenu lub z jednym atomem siarki; przy czym 5- lub 6-członowe pierścienie heterocykliczne są ewentualnie podstawione (C1-C3) niższym alkilem, chlorowcem lub (C1-C3) niższym alkoksylem;
reszta o wzorze 61 jest 5-członowym aromatycznym (nienasyconym) skondensowanym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym azot, w którym D, E i F są wybrane spośród atomów węgla i azotu i w którym atomy węgla mogą być ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym spośród atomów chlorowców, (C1-C3) niższych grup alkilowych, grupy hydroksylowej, -COCl3, -COCF3, grup o wzorze 62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74 i 75, grupy -CHO, aminowej, (C1-C3) niższej alkoksylowej, (C1-C3) niższej alkiloaminowej, grupy CONHniższy alkil (C1-C3) i -CON [niższy alkil (Cj^)^; q oznacza 1 lub 2; Rj, niezależnie oznacza atom wodoru, -CH3 lub -C2H5; R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 77,78,79, w których X oznacza O, S, NH, NCH3 lub NCOCH3; R4 oznacza atom wodoru, niższy alkil (C1-C3) -CO-niższy alkil (C1-C3), grupę o wzorze 80, 81 lub grupę -SO2-niższy alkil (C1-C3); R1 i R2 oznaczająatom wodoru, (C1-C3) niższy alkil, (C1-C3) niższy alkoksyl lub atom chlorowca; R5 oznacza atom wodoru, (C1-C3) niższy alkil, (C1-C3) niższy alkoksyl lub atom chlorowca;
R6jest wybrany spośród (a) grup o wzorach 82,83,84,85, o wzorze -CH^COAr7, o wzorach 86,88,89,90,91, grupy -NH-C(0)-0 niższy alkil (C,-C8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(0)-0 niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHC(O)-O niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O) niższy alkenyl (C1-C8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, w których cykloalkil oznacza C3-C6 cykloalkil; cykloheksenyl lub cyklopentenyl; Ra niezależnie oznacza atom wodoru, grupę o wzorze 92, 93, 94, 95, grupę -(CH2) q-O-niższy alkil (ą^) lub -CH2CH2OH, przy czym q oznacza 1 lub 2, a R1i R2 i Rj mają znaczenia jak uprzednio określone;
(b) reszty o wzorze 96, w którym R2 ma wyżej określone znaczenie;
(c) reszty o wzorze 97, w którym J oznacza Ra, niższy alkil (C^) rozgałęziony lub nierozgałęziony, niższy alkenyl (CrC8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, O-niższy alkil (CrC8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, O-niższy alkenyl (CrC8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, grupę ietrahydrofurαnową, iei^^^l^^^<^I^ot^ii^^c^mt^w^lub -CH2-K, w której K oznacza (C1-C3) niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę tetrahydrofuranową, tetrahyćhOtiofenowąlub pierścień heterocykliczny o wzorze 98, w którym D, E, F i G oznaczaa/atom węgla lub azotu i w którym atomy węgla mogą być ewentualnie podstawione chlorowcem, (C1-C3) niższym alkilem, grupą hydroksylową, grupą-CO- niższy alkil (C1-C3), CHO, (C1-C3) niższą alkoksylową, grupą-CO2-niższy alkil (C1-C3); a Ra i Rb mają wyżej określone znaczenia;
(d) reszty o wzorze 99, w którym R,. oznacza atom chlorowca, (C1-C3) niższy alkil, grupę -O-niższy alkil (C1-C3), OH, grupę -0-C(0)-niższy alkil (C1-C3), -S-niższy alkil (C1-C3), grupę o wzorze 100,101,102, lub 103, w których Rj Rj mają wyżej określone znaczenia, a Ar' jest wybrany spośrod grup o wzorze 77,78,104,105 i 106, w których W'oznacza O, S,NH, grupę N-niższy alkil (CrC3), grupę NHCO-niższy alkil (C1-C3) lub NSO2-niższy alkil (C-C3);
R7 oznacza atom wodoru, niższy alkil (C1-C3), atom chlorowca grupę O-niższy alkil (ą-ey lub CF3;
R81 R9 są niezależnie wybrane spośrod atomów wodoru, niższych grup alkilowych (C1-C3), grupy -S-niższy alkilCC^), atomów chlorowców, grupy-NH-niższy alkil (C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2 -NH2, O-niższy alkil(C1-C3), grupy o wzorze -0-C(0)-(CrC3) i CF3;
a R10 oznacza atom wodoru, chlorowca lub niższy alkil(C1-C3), i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
W obrębie grupy związków o wzorze 1 pewne podgrupy związków są wyraźnie korzystne.
Wyraźnie korzystne są związki, w których R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107, w której R5, R6 i R7 mają znaczenie określone powyżej.
Szczególnie korzystne są związki, w których R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107, w którym R6 oznacza grupę o wzorze 82, 83, 84, 85, grupę
178 563
-CH/COAr', grupę o wzorze 86, grupę -NH-C(O)-O-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, grupę -NH-C(O)-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, grupę NHSO2-niżsy alkil (CrC8> prosty lub rozgałęziony, grupę -NH-C(O)-O-niższy alkenyKC,^) prosty lub rozgałęziony, grupę -NH-C(0)-niższy alkenyl(CrC8) prosty lub rozgałęziony lub grupę -NHSO2-niższy alkenyl(CrC8) prosty lub rozgałęziony, w których cykloalkil oznacza C3-C6 cykloalkil, cykloheksenyl lub cyklopentenyl;
Ra i Rb maj^znaczeniajak określone powyżej; a Ar' oznacza resztę o wzorze 77 lub 104, w których R8, R9 i W' mają znaczenia jak określone powyżej.
Szczególnie korzystne są także związki o wzorze 1, w którym Y oznacza -(CH2)--, w której n oznacza zero lub 1; A-B oznacza grupę o wzorze 108 lub 109, a R4, R5, R6, R7, r8, r9 i R10 mają znaczenie jak określone powyżej, a m oznacza liczbę całkowitą 1-2.
Najkorzystniejsze ze związków o wzorze 1 są te związki, w których Y oznacza (CR)-- a n oznacza 1; A-B oznacza grupę o wzorze 110 lub 111, w których R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107, w którym z kolei R6 oznacza grupę o wzorze 82,83,84, 85, grupę -CH2COAf. grupę o wzorze 86, grupę -NH-C(O)-0-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alkil (CpiR) prosty lub rozgałęziony, -NHSO/- niższy alkil(CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-0-niższy alkeny l(CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(0)-niższy alkenyl(C1-C8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkenyl(C1-C8) prosty lub rozgałęziony lub grupę -(CH/)-- cykloalkil, przy czym cykloalkil oznacza C3-C6 cykloalkil, cykloheksenyl lub cyklopentenyl; R^ i Rb mają znaczenie jak określone powyżej;
a Ar' oznacza grupę o wzorze 77, w którym R5, r8 i R9 mają znaczenia jak określone powyżej.
Najbardziej wyraźnie korzystne są te związki o wzorze 1, w którym Y oznacza -(CH/)-, a n oznacza zero lub 1; a reszta o wzorze 2 oznacza skondensowany pierścień fenylowy, podstawiony fenylowy, tiofenowy, furanowy, pirolowy lub pirydynowy; A-B oznacza grupę o wzorze 108 lub 109, m oznacza 1 gdy n oznacza 1, a m oznacza 2 gdy n oznacza zero; D, E, F, R1, R2, r4, r5, R7, R8, r9, r1° maaąznaczenia jak uprzednio określone,
R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107, w którym z kolei R6 jest wybrane z grupy obejmującej grupę o wzorze 82,83, 84,85, grupę -CRCOAr', grupę o wzorze 86, grupę-NH-C(O)-0-niższy alkil (C1-C8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(0)-niższy alkil (C1-C8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO/miższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-O-niższy alkenyl (C-C8 prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHISO/miższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, w których Απ' oznacza grupę o wzorze 77 lub 104, w których, W, Ra, Rb i cykloalkil mają znaczenie jak uprzednio określone.
Szczególnie korzystne są związki z wzorach 112 i 113, w których reszta o wzorze 2 oznacza pierścień fenylowy, tiofenowy, furanowy, pirolowy lub pirydynowy; R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107, w którym z kolei R6oznacza grupę o wzorze 82,83, 84,85, grupę -CH/COAr7, grupę o wzorze 86, grupę -NH-C(O)-0-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony -NHC(O)-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony -NHSO2-niższy alkil (CrC3) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-O-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O) niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkenyl (C-Cg) prosty lub rozgałęziony, a Απ' oznacza grupę o wzorze 77 lub 104, w których Ra, Rj, R5, R7, R8, R9, cykloalkil i W' mają wyżej określone znaczenia;
R oznacza atom wodoru, chlorowca, (C1-C3) niższy alkil, grupę hydroksylową, grupę o wzorze 92, grupę -C(O)-niższy alkil (CrC3), -CHO lub (C1-C3) niższy alkoksyl; a Ru oznacza atom wodoru, (CrC3) niższy alkil, atom chlorowca lub (C1-C3) niższy alkoksyl.
Szczególnie korzystne są także związki o wzorach 114 i 115, w których m oznacza 1 lub 2;
reszta o wzorze 2 oznacza pierścień fenylowy, tiofenowy, furanowy, pirolowy lub pirydynowy;
R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107, w którym z kolei Rg oznacza grupę o wzorze 82,83,84,85, grupę -CH/COAr', grupę o wzorze 86, grupę -NH-C(0)-0niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(0)-niższy alkil (CrC8) prosty lub roz178 563 gałęziony, NHSO2-niższy alkil (C^) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-O-niższy alkenyl (C1-C8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkenyl (C^) prosty lub rozgałęziony lub (CH^n cykloalkil; AZ oznacza grupę o wzorze 77 lub 104, w których Ra, Rb, R5, R6, R8, R9, cykiloalkil i W' mająwyżej określone znaczenia; R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, (C pC/ niższy alkil, grupę hydroksylową, grupę -C(O)-niższy alkil (C1-C3), grupę -CHO lub (C1-C3) niższy alkoksyl, a R12 oznacza atom wodoru (C^) alkil, atom chlorowca lub (C^) niższy alkoksyl.
Bardziej korzystne sąowiąoki o wzorach 112a i 113a, w których R3 cznaaoj grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107, w którym R6 oznacza grupę o wzorze 82,83, 84, 85, grupę -CłlCOAr', grupę o wzorze 86, grupę -NH-C(O)-niższy alkil (CrCg) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(0)-niższy alkil (C^) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niżsoy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-O-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alkenyl (C-Cg prosty lub rozgałęziony lub -NHSO2-eiżske alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, w których cykloalkil oznacza C3-C6 cykloalkil, ceklohekspnyl lub cyklopeetpnyl; Rb oznacza atom wodoru; Ra niezależnie oznacza atom wodoru, -CH3, -C2H5 lub -(CH2)qN(CH3)2; Ar' oznacza grupę o wzorze 77 lub 104, a q, Ra, Rb, R5, R7, R8, R111 W' mająznaazpn1a jak określone powyżej; R1 i RB niezależnie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C3) niższy alkil,, atom chlorowca, grupę aminową, (C1-C3) niższy alkoksyl i grupę (CrC3) niższą alkllojminową.
Szczególnie korzystne są związki o wzorach n4a i H5a, w których m oonjaoa 1 lub 2; R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107, w którym z kolei R6 oznacza grupę o wzorze 82,83,84,85, grupę -C^COAr', grupę o wzorze 86, grupę -NH-C(O)-O-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alkil (ĆrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkil ^^8 prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-O-niżsyz alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alkenyl ^^) prosty lub rozgałęziony lub NHSO2-eiższy alkeny/C^) prosty lub rozgałęziony, w których cykloalkil oznacza Ć3-Ć6cykloalkil, ceklyhekspeel lub cykloppnteeyl; Rb oznacza atom wodoru; Ra oznacza niezależnie atom wodoru, -CH3, -C2H5 lub (CH2)qN(CH3)2 a Ar' oznacza grupę o wzorze 77 lub 104, w których q, R5, R7, R8, R9, Rh i W' mąjąwyżρj określone kejazenia;
R12 i R13 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, ^-05) niższy alkil, atom chlorowca, grupę aminową, (ĆrĆ3) niższy alkoksyl i grupę (ĆrC5) niższą jlkilyaminową.
Związki według wynalazku można wytwarzacjak przedstawiono na schemacie 1, przez reakcję triaykl1ckeych pochodnych o wzorze 3a i 3b z podstawionym lub n1epodstjw1ynym chlorkiem 4-nitrobenzoilu o wzorze 4, w wyniku której otrzymuje się związki przejściowe o woyrzp 5a 15b. Redukcja grupy nitrowej w tych związkjah przejściowych prowadzi do pochodnych 4-aminobenooilowych o wzorach 6a i 6b. Redukcję tę można prowadzić w warunkach redukcji katalitycznej (wodór-Pd/C; Pd/C-hedraoynj-etanol) lub w warunkach redukcji chemicznej (SnC^-etanol; Zn-kwas octowy; TiCD i w zbliżonych, znanych w technice warunkach przeprowadzania grupy nitrowej w grupę aminową. Warunki przekształcania grupy nitrowej w aminową dobiera się mając na uwadze zabezpieczenie innych grup funkcyjnych w azątρaznp.
Związki o wzorze 6a i 6b poddaje się reakcji z chlorkiem aroilu lub z pokrewnymi aktywnymi pochodnymi kwasów arelokjrboksylowyah w rozpuszczalnikach takich jak chloroform, dichlorometan, dioksan, tetrahydrofuran, toluen itp. w obecności trzeciorzędowej zasady takiej jak triptylojm1ej i diizopropeloeteloamiej lub pirydyna itp. i otrzymuje się związki o wzorze 8a i 8b, w R6 oznacza grupę NHCGAT, -NHCOC^Af, -lN^ÓO(CH2>n- cykloalkil lub grupę o wzorze 87, które są antagonistami wjoopresyny
Reakcja tricyklicznych pochodnych o wzorze 6a i 6b z pochodną karbamoilową o wzcrop 9 lub z pochodną izoae'jaeijeowąo wzorze 10 prowadzi do związków (schemat 2) o wzorop 1la i 11b, które są antagonistami wazopresyny o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę o wzorze 87.
Natomiast gdy triaekl1aznp pochodne o wzorze 6a i 6b poddaje się reakcji z kwasami arylooctowymi w postaci aktywnej jak chlorki kwasowe o wzorze 12, bezwodniki mieszane,
178 563 bezwodniki lub kwasy aktywowane znanymi odczynnikami aktywującymi, wytwarza się związki o wzorze 13a i 13b (Schemat 3).
Związki o wzorze 1, w którym Y, A-B, Z, R, R? i R3 mają wyżej określone znaczeniu, a Ar w podstawniku R3 (-COAr) oznacza grupę o wzorze 78, można wytwarzać, juk przedstawiono na schemacie 4, przez reakcje aktywnych estrów kwasów inZolo-5-karbokdóΊowóch o wzorze 14 z tricykliczzymi pochodnymi o wzorze 3u i 3b. Kwasy indolo^-karboksylowe o wzorze 14 można aktywować przez wytwarzanie bezwodzika, mieszanego bezwodnika lub przez reakcję z cyjanofosfonianem Ziohólu. N,N-karbonylodiimicluzolem lub pokrewnymi odczynnikami stosowanymi do sprzęgania pe-lydów. Nu przykład pochodną o wzorze 15 możnu wytwarzać z kwasu o wzorze 14 i N,N-karbonylodiimiZazoIu w tetyahyZrofuranio; rozpuszczalnik usuwa się, a pochodna poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3a i 3b w 100°C do 120°C bez rozpuszczalnika. Alternatywnie, związek o wzorze 3u i 3b można podać reakcji ze związkiem o wzorze 15 w rozpuszczalniku takim jak toluen lub ksylen w temperaturze wrzenia. Odczynnik aktywujący dla kwasów inZolowóch o wzorze 14 wybiera się zu prZdtuwio jego zgodności z grupą R4 i reaktywności z pochodnymi tricóklicznómi o wzorze 3a i 3b tak, aby otrzymać antagonistów wazopresyny o wzorze 16a i 16b.
Związki o wzorze 1, w którym Y, A-B, Z, R1 i R2 mają wyżej określone znaczenia, u Ar w podstawniku R3 (-COAr) oznacza grupę o wzorze 107, w której R6 oznacza grupę o wzorze k6, można wytwarzać jak przedstawiono nu schemacie 5, najpierw przez przeprowadzenie pochodnych o wzorze 8a i 8b w związki przejściowe o wzorze 17a i 17b i następnie reakcję tych związków przejściowych z azydkiem sodu lub litu, w wyniku której otrzymuje się produkty o wzorze 18a i 18b.
Alternatywnie, produkty o wzorze 18u i 18b można wytwarzać przez sprzęganie pochodnych tetrazolowych o wzorze 1k z tricóklicznymi pochodnymi o wzorze 3u i 3b (Schemat 6). Kwasy tetrazolokarboksylowe aktywuje się przed sprzęganiem ze związkami tricókl1cznymi o wzorze 3a i 3b przez reakcję z odczynnikami do sprzęgania peptóZąw, przez konwersję do chlorków, bezwodników lub mieszanych bezwodników kwasowych.
Alternatywną metodą syntezy związków o wzorze 1, w których Y, A-B, D, E, F i Z mają znaczenie jak określone uprzednio, a R3 oznacza grupę o wzorze 76, jest sprzęganie kwasów arylrkurboksylowych o wzorze 20 z tric^klicznymi pochodnymi o wzorze 3a i 3b z wytworzeniem związków o wzorze 21 u i 21b, w których Ar oznacza grupy o wzorach 116-121.
Kwasy arólokarbrksólowe aktywuje się przed sprzęganiem przez konwersję do chlorku, bromku lub bezwodnika kwasowego lub najpierw przez reakcję z odczynnikiem aktywującym takim juk N,N-Z1cóklokarboZiim1Z, cyjanofosfonian Motylu i pokrewne odczynniki aktywujące typu „do peptydów”. Sposób aktywowania kwasów o wzorze 20, w którym Ar ma wyżej określone znaczenie przed sprzęganiem z tric^klicznymi pochodnymi o wzorze 3a i 3b wybiera się na podstawie jego zgodności z innymi podstawnikumi w cząsteczce. Jedną z metod jest konwersja kwasów arylokayboksólrwóch o wzorze 20 do odpowiedniego chlorku aroilu. Chlorki kwasów arólowóch o wzorze 22, w którym Ar mu wyżej określone znaczenie, można wytwarzać shanZarZowooI metodami znanymi w technice, takimi jak reakcja z chlorkiem tionylu, chlorkiem oksalilu itp. Reakcję sprzęgania przeprowadza się w rozpuszczalnikach takich jak węglowodory chlorowcowane, toluen, ksylen, tetrahydrofuran, dioksan, w obecności piróZynó lub trzeciorzędowej zasady takiej jak trietyloaminu itp. (schemat 7). Alternatywnie, chlorek aroilu o wzorze 22, wytwarzany z kwasów arólokaybokdylowych o wzorze 20, można poddać reakcji z pochodnymi o wzorze 3a i 3b w pirydynie z lub bez 4- (Zimeho,]oamino)pii^ydyny.
Na ogół gdy kwasy arolokarboksolowe o wzorze 20 aktywuje się N,Nikarbonólodi1miZazolem i innymi oZczonnikami aktywującymi typu „do pepZodów”, wymagane są wyższe temperatury niż wówczas, gdy stosuje się chlorki ariolu. Reakcję można prowadzić w wyżej wrzącym rozpuszczalniku, w ksylenie, lub bez rozpuszczalnika (100° Zo 150°C).
Związki wyjściowe o wzorze 3a i 3b stosowane w reakcji według schematów 1-7, można wytwarzać następującymi sposobami. Zgodnie ze schematem 8, w wyniku alkilowania związków heterocyklicznych o wzorze 24 oZczónnikami alkilującymi takimi jak związek o wzo178 563 rzc 23, otrzymuje się związki przejściowe o wzorze 25. Związek heterocykliczny o wzorze 24 może zawierać grupę funkcyjną α-karboksaldehydową lub grupę funkcyjną a-karboksylową i/lub estrową, jak przedstawiono na schemacie 8. Gdy związek przejściowy o wzorze 25 (R15=H) zawiera grupę α-karboksyaldehydową uwodornienie za pomocą palladu na węglu pozwala na przeprowadzenie redukcji i zamknięcia pierścienia wjednym etapie z wytworzeniem związku o wzorze 29.
W przypadku pochodnych o wzorze 25, w którym R15 oznacza grupę funkcyjną a-karboksylową i/lub α-estrową, najpierw wydziela się przejściową pochodną aminokwasową o wzorze 27, a następnie zamyka się pierścień. Zamknięcie pierścienia w pochodnej o wzorze 27 można przeprowadzić przez ogrzewanie lub aktywację kwasowej grupy funkcyjnej (wzór 27: R]5=H) przed zamknięciem pierścienia. Cykliczne laktamy o wzorze 28 dogodnie redukuje się boroetanem lub wodorkiem litowo-glinowym i otrzymuje się związek przejściowy o wzorze 29. Reakcja tricyklicznych pochodnych o wzorze 29 z chlorkiem aroilu (ArCOCl), w których Ar ma wyżej określone znaczenie, prowadzi do diazepin o wzorze 26.
Tricykliczne pochodne o wzorze 36 można wytworzyć jak to przedstawiono na schemacie 9. W wyniku formylowania związku o wzorze 32 w znanych warunkach, takiejak formylowanie Vilsemeiera, wytwarza się związki przejściowe o wzorze 35, z których po redukcji i zamknięciu pierścienia otrzymuje się związki tricykliczne o wzorze 37.
Gdy stanowi skondensowaną podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową sposób prowadzi do pirolo [ 1,2-a]chinoksalin o wzorze 36. Pochodne o wzorze 36 i 37 można poddawać reakcji z chlorkiem aroilu (ArCOCl), w których Ar ma wyżej określone znaczenie lub z podstawionym lub niepodstawionym chlorkiem 4-nitrobenzoilu lub ze związkiem wprowadzającym grupę ochronną dla azotu, takim jak chlorek benzyloksykarbonylu i otrzymać związki o wzorze 38 i 39. Związki o wzorze 38 i 39 można poddawać reakcji z chlorem, bromem lub odczynnikami chlorowcującymi, takimi jak N-chlorosukcynoimid, N-bromosukcynoimid itp. i wytwarzać związki o wzorze 40 i 41, w którym R17 oznacza atom chlorowca. Pochodne o wzorze 38 i 39 można formylować i acetylować otrzymując produkty o wzorze 40 i 41, w którym R17 oznacza grupę -CHO lub -COCH3. Chlorowcowanie, formylowanie i acetylowanie pochodnych o wzorze 36 daje 1-podstawione pirolo[l,2-a]chinoksaliny. Pochodne o wzorze 38, 39,40, 41, w których R16 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę 4-nitrobenzoilową redukuje się do pochodnych 4-aminobenzoilowych 42d i 43d, które poddaje się reakcji ze związkami AYCOCl, A#CH2COC1 lub ze związkiem o wzorze 9, w których Af i Rb mają znaczenie jak określone uprzednio i otrzymuje się tricykliczne diazepiny o wzorze 44 i 45.
Związki wedbig wynalazku, w których R3 oznacza resztę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107, a R6 oznacza grupę o wzorze 83, w którym Ra, R5, R7 i Ar mająznaczenie jak określone uprzednio, syntetyzuje się jak to przedstawiono na schemacie 10. Tricykliczne pochodne o wzorze 46 i 47 poddaje się reakcji z chlorkiem monometylotereftaloilu o wzorze 48 i otrzymuje się aroilowane estry metylowe o wzorze 49 i 50. Hydroliza estrów metylowych o wzorze 49 i 50 daje kwasy o wzorze 51 i 52, które przed sprzęganiem są aktywowane przez konwersję do aktywnego estru lub są przeprowadzane w chlorki kwasowe o wzorze 53 i 54. W wyniku reakcji chlorków kwasowych o wzorze 53 i 54 z aminami o wzorze 122, w którym Ra i Af mająznaczenie jak określone uprzednio, otrzymuje się pochodne o wzorze 55 i 56.
Wytwarzanie niektórych tricyklicznych diazepin, które stosuje się jako związki wyjściowe w syntezie związków według wynalazku, jest przedstawione na schemacie 8 i 9. Inne tricykliczne diazepiny wytwarza się sposobami opisanymi w literaturze lub znanymi ze stanu techniki lub metodami opisanymi w odniesieniu do syntezy określonych znanych tricyklicznych diazepin. Gdy omawiane poniżej układy pierścieniowe diazepinowe poddaje się reakcjom przedstawionym na schematach 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 9 i 10, wytwarza się związki według wynalazku.
Tricykliczny diazepinowy układ pierścieniowy, 10, ll-dihydro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]
-benzodiazepina o wzorze 123, jest opisana przez G. Stefancich, R. Silvestri i M. Artico, J. Het.
Chem., 30,529 (1993); taki sam układ pierścieniowy podstawiony o wzorze 124, w którym X oznacza H, -OCH3, -OCH2C6H5, a Y oznacza H, Cl, -OCH3; X, Y=O-CH2-O-, jest opisany przez G.
178 563
Stefancich, M. Artico, F. Carelli, R. Silvestri, G.deFeo, G. Mozzanti, I. Durando, M. Palmery, IL Farmaco, Ed. sc., 40,429 (1985).
Synteza 9,10-dihydro-4H-furo[2,3H2]pirolo[l,2-a][lA]diazepm-9-onu- o wzorze 125, który redukuje się do tricyklicznego związku heterocyklicznego -9,10-dihydro-4H-furo[2,3-e] -pirolo [1,2-a][1,4]diazepiny o wzorze 126, jest opisana przez F. Povazunec, B. Decroix i J. Morel, J. Het. Chem., 29,1507 (1992).
O tricykliczykm piemcienroweon układzie a,Z0-dihydro-4H-pir4Zoiorl5,l-c][l,4]benzodiazepiny o wzorze 127 informuje publikacja L. Cecchi i G. Filacchoni, J. Het. Chem., 20, 871 (1983).
Synteza 9-okso-9.10-dihydro-4H-pirolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diaznpiny o wzorze 128, którą redukuje się stosując bor-sulfid dimetylowy do 9,10-dihydro-4H-pirolo[1,2-a]tinno[2,3-n][1,4]diaznpiny o wzorze 129, jest opisana przez A. Daich i B. Decroix, Buli. Soc. Chim. Fr. 129, 360 (1992). Również A. Diach i B. Decroix donoszą o 5-okso-4,5-dihydropirolo[1,2-a]tieno[3,2e][1,4]diazepinie o wzorzeC30, którą także redukuje się do 4,10-dihydro5H-pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepiny o wzorze 131.
B. Decroix i J. Morel w publikacji J. Het. Chem., 28,81 (1991) donoszą o pirolo[1,2-a]tinno[3,2-n][1,4]diaznpinie i pirolo[ 1,2-a]tieno[2,3-[1,4]diazepinie o wzorach 132 i 133.
W wyniku redukcji za pomocą wodoru z Pd/C lub redukcji chemicznej za pomocą takich środków jak cyjanoborowodorek i kwas octowy, wytwarza się związki dibydroheterozeelizzne o wzorach 134 i 135.
W publikacji F. Chimenti, S. Vomnro, R. Giuliano i M. Artico, IL Farmaco, Ed. Sc., 32,339 (1977) opisana jest synteza tricyklicznego 1,5-benzodiazepinowngo układu pierscieniowngo-6,7-dihydro-5H-pirolol[,2-a][1,5]-benzodiazepiny. Przegląd pierścieniowy 1,5-bnnzodiaznpin zawierających 5-członown pierścienie przedstawiony jest w A. Chimirri, R. Gitto, S. Grasso, A. M. Monfortn, G. Romeo i M. Zappala, Hntnrocyclns, 36, nr 3,604 (1993), gdzie opisana jest tnż 6,7-dehydΓo-5H-pirolo[1,2-a][1,5]bnnzodiazepina o wzorze 136.
Wytwarzanie 5,6-dihydro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,5]benzodiazepin-5-onów z 1,2-dihedro-3H-4dimetyloamino-1,5-benzodiaznpm-2-onów opisane zostało przez M. DiBraccio, G. Roma, G, Grossi, M. Ghia i F. Mattioli, Eur. J. Med. Chnm., 26,489 (1991). Redukcja 5,6-dihedro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,5]benzodiazepin-5-onów za pomocąboroetanu lub wodorku litu prowadzi do triceklizznech 5,6-dihedropochodnech o wzorze 137 i 138, w którym R21 oznacza H lub CH3.
Związki według wynalazku i sposób ich wytwarzania i lustrują następujące przykłady, które nin ograniczają zakresu wynalazku.
Przykład 1. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiaznpin-10(11H)-elokarbonelo)fnnelo]-2,3-difluorobenzamid
Do mieszanego roztworu 0,350 g chlorku 2,3-difluorobnnzoilu w 5 ml chlorku metylenu dodano 0,346 ml trintyloaminy. Po mieszaniu prznz 3 minuty dodano 0,500 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobenzoilo)-5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepiny i mieszanie kontynuowano przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i substancję stałą przemyto chlorkiem metylenu. Substancję stałą zachowano. Połączone przesącze przemyto wodą, 2N kwasem cytrynowym, 1M NaHCO3 i solanką. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 100 mg substancji stałej. Dwie substancje stałe połączono i wysuszono otrzymując 790 mg pożądanego produktu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 252-258°C.
Przykład 2. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiaznpin-10(11H)-ylokarbonelofenylo]-2-mntoksebenzamid
Do mieszanego roztworu 0,362 g chlorku 2-mntoksebenzoilu w 5 ml chlorku metylenu dodano 0,346 g trietyloamme w 0°C. Po mieszaniu przez 3 minuty dodano 0,500 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobenzoilol)5H-pirolol2,l-c][l,4]bnnzodiazepiny i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej.
178 563
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 45 ml chlorku metylenu i przem-to wodą, 2N kwasem cytrynowym, 1M NaHCO3 i solanką. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nad Na2SO4, przesączono przez wilgotny krzemian magnezowy i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą oczyszczono na drodze krystalizacji z octanu et-lu otrzymując 0,430 g pożądanego produktu w postaci kryzialicgyej substancji stałej o temperaturze topnienia 185-188°C.
Przykład 3. 2-metylo-N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]beyzodiazepin-10(11H)-zlokarbonylo)fenylo]bengamid
Do mieszaniny 1,93 g chlorku 4-[(2-metylorenzollo)amlyo]bengnilu w 15 ml chlorku metylenu, schłodzonego do 0°C dodano 1,13 ml trietzloamlyz. Po mieszaniu przez 3 minuty dodano mieszaninę 1,0 g 10,11-dihydro-5H-prroloS2,l-c][l,4]-reyzodlłyeriyy w 5 ml chlorku metylenu. Łaźnię chłodzącą usunięto i po około 30 minutach uzyskano pełne rozpuszczenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, po cz-m części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu i rrgemzto wodą, 2N kwasem c-tu-ynwzm, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Roztwór wysuszono nad Na2SO4 i składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,0 g pozostałość. Próbkę 300 mg pozostałości ocz-zzczoyo metodą grurnwarztwowej chromatografii stosując 10% octanu etylu/chlorek metylenu, uzyskując 160 mg pożądanego produktu. Resztę surowego materiału oczyszczano metodą ch^<^^^^<sgrafϊl rzutowej stosując 10% octan etylu w chlorku metylenu, otrzymując pożądan- produkt w postaci pozostałości, którą krystalignwayo z octanu et-lu uzyskując 800 mg pożądanego produktu w postaci krzsziαłów o barwie białej, o temperaturze topnienia 212-215°C.
Przykład 4. N-[4-(5H-piroloS2,l-c][1,4]reyzodiazeriιn-10(11H)--lokarrnyylo)fey-ln]2,5-dlchlorobeyzamid
Do roztworu 414,5 mg chlorku 2,5-dlchlororeygollu w 5 ml dichlorometanu dodano 276 pl trietyloamin-. Po mieszaniu w 0°C przez 3 minut- dodano 400 mg 10,1 1-dlhydro-10-(4-amiyorenzoiloj5H-pirolo[2,1-c][1,4]beyzodlazeplyy. Łaźnię usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godzin-· Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którarogpuszcgoyo w octanie et-lu i przemyto wodą, 2N kwasem c-tr-nowym, 1M NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczano metodą grubowarstwowej chromatografii stosując do eluowania mieszaninę 1:1 octan etylu/heksan-, otrzymując pozostałość. Pozostałość kU-stallzowayo z octanu et-lu uzzskując 220 mg pożądanego produktu w postaci kr-ształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 218-220°C.
Przykład 5. N-[4-(5H-riunlo[2,1-c][1,4]benzodiagepin-10(11H)-ylokarroyylo)feyzln]-S-metyln-2-tiofeyokarrnks-αmid
Do roztworu 318 mg chlorku 3-met-lo-2-tiofenokauboy-lu w 5 ml chlorku metylenu w 0°C dodano 346 pl iriet-loammy. Po przez 3 minuty dodano 400 mg 10,11 -dihydro-10-(4-amlyorengnllo)-5H-pirolo[2,1-c][1,4]beygodiłgeriny. Łaźnię usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uz-skując pozostałość, którąkrystaliyowαyo z octanu et-lu otrzymując 800 mg substancji stałej. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto wodą, 2N kwasem c-iryyowym, 1M NaHCO3 i solanką. Warstwę organicznąprgesączoyo przez wilgotny krzemian magnezowy, wysuszono yad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, kiórą kr-stalizowayo z octanem et-lu uzyskując 400 mg pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 232-235°C.
Przykład 6. N-[4-(5H-rirolo[2,1-c][1,4]beyzodiagepiy-10(11H)-zlokarbonylo)feyyln]-2,4-dichlorobenzamid
Do roztworu 415 mg chlorku 2,4-dichlornbeyzoilu w 5 ml chlorku metylenu w 0°C dodano
346 pl iriet-loaminy. Po wymieszaniu przez 3 minut- dodano 500 mg 10,11 -dihydro-10-(4-aIoinobenzoiio)-5H-pirolo[2,1-c][1,4]reyzodlazerin-. Łaźnię usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Składniki lotne usunięto pod zmniejszo18
178 563 nym ciśnieniem uzyskując pozostałość, któr^ rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno wodą, 2N kwasem cytrynowym, 1M NoHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą krystalizowano z octanu etylu uzyskując 420 mg pożądanego produktu w postaci krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 210-2ł2°C.
Przykład 7. N-[4-5H-pirolo[2,a-c][U,4]benzoZiozdpin-10(alH)-olokarbonolo)fdnolo]-2-chlorobdnzamiZ
Do roztworu 347 mg chlorku 2-chlorobenzoilu w 5 ml chlorku metylenu w 0°C dodano 346 pl Po wymieszaniu przez 3 minuty dodano 500 mg 10,11-Ζ±οΖ™-10(4-οminobenzoilo)-5H-plroIo[2,1-c][1,4]bdnząZiazepino. Łaźnię usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którąroepuszczono w chlorku metylenu i przemyto kolejno wodą, 2N kwasem cytrynowym, 1M NaHCO3 i solanką. Warstwę organicznąwosuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą krostalieąwano z chlorku metylenu uzyskując 525 mg pożądanego produktu w postaci krystalicznej substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 228-230°C.
Przykład 8.N-[4-(5H-piΓotot2,l-c][1,4]bdnzodiazdpin-10(alH)-yląkarbonylo)fdnolą]-2-fluąrobdneomiZ
Do roztworu 314 mg chlorku 2-fluorobenzoilu w 5 ml chlorku metylenu w 0°C dodano 346 μΐ irietoloamίny. Po wymieszaniu przez 3 minuty dodano 500 mg 10,11-ZihoZro-10-(4-aminobeneoilo)-5H-pirolo[2,1-c][a,4]beneoZiazdpmo. Łaźnię usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuj ąc pozostałość, którąrozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto kolejno wodą, 2N kwasem cytrynowym, 1M NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 620 mg pożądanego produktu w postaci krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 257-260°C.
Przykazd9.2-ląioro-N-44(55H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]bdnzoZiozepin-10(11 H)-ylokarbonolo)fdnylo]benzenoocdtomid
Mieszaninę 0,273 mg kwasu 2-chlorofdnolooctoydgo mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą destylowano szereg razy z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu zawierającego 0,26 ml trietyloaminy i przy stałym mieszaniu dodano 0,485 g 10,11 -dihoZro-a0-(4-ammobenzotlo)-5H-piroto[2,1-c][U,4]benząZiozdpino. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Składniki lotne usunięto, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno wodą, 1N Hcl, 1M NaHCO3 i solanką, warstwę organiczną wysuszono i odparowano otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując mieszaninę 1: 1 octan etylu/heksan, uzyskując pożądany produkt w postaci substancji stałej o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 99-103°C.
Przykład 10. 1-(2-nibOfenylo)- 1H-pirolo-2-korbooldehyZ
Do roztworu 3,76 g 1 -(2-n^^<^:fen^lo)pirolu w 20 ml NN-dimetyloformamidu w 0°C wkroplono z mieszaniem 3 ml tlenochlorku fosforu. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90°C przez 1 godzinę. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny dodano pokruszony lód i pH doprowadzono do 12 2N wodorotlenkiem sodowym. Uzyskaną zawiesinę przesączono, przemyto wodą i wysuszony uzyskując 5,81 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie jasno żółtej, o temperaturze topnienia 119-122°^
Przykład 11. 4,5-Zihydropirolą-[a,2-a]-chinoksolino
Do roztworu 1,0 g 1-(2-ni1τofdnylo)-lH-pirolo-2-korboolZdhyZu w 40 ml alkoholu etylowego i 40 ml octanu etylu w atmosferze argonu dodano 40 mg 10% Pd/C. Mieszaninę uwodorniono pod ciśnieniem 0,28 Mpa przez 2 godziny, po czym przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą
178 563 rozpuszczono w eterze i zadano heksanami otrzymując 0,35 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie beżowej, o temperaturze topnienia 108-110°C.
Przykład 12. Kwas 4-[(2-metylobenzoilo)aminobenzoesowy
Mieszaninę 43,42 g 4-aminobenzoesanu etylu i 40,8 g chlorku 2-metylobenzoilu w 150 ml dichlorometanu schłodzono w łaźni z lodem i wkroplono 26,56 g trietyloaminy. Po zakończeniu wkraplania roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano do wody i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą, 1N HCl i 1M NaHCO3, po czym wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto, z substancją stałą zawieszono w octanie etylu i przesączono otrzymując 57 g 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoesanu etylu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 110-115°C. Mieszaninę 50,7 g tego związku w 280 ml alkoholu etylowego i 55 ml 10N NaOH ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotaąprzez 5 minut. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 200 ml wody i zakwaszono stężonym kwasem solnym (do pH 1-2). Mieszaninę przesączono, po czym stałąprzemyto wodąi wysuszono otrzymując 51 g pożądanego produktu w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 270-275°C.
Przykład 13. Chlorek 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoilu
Mieszaninę 10,3 g kwasu 4-[(2-metylobenzoilo)amino]-benzoesowego i 32 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano toluen i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejsoznym ciśnieniem. Dodano toluen i mieszaninę oziębiono, a następnie przesączono uzyskują pożądany produkt w postaci substancji stałej o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 135-141°C.
Przykład 14. 2-metylo-N-[4-(pirolo[1,2-a]chinoksalin-5-(4H)-ylokarbonylo)fenylo]benzamid
Mieszaninę 0,51 g chlorku 4-[(2-metylobenzoilo)amino]-benzoilu i 0,36 g 1,1'-karbonylodiimidazolu w 6 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,17 g 4,5-dihydropirolo[ 1,2-a]-chinoksaliny i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 60 godzin. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w octanie etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno 1NHC1, 1MNaHCO3 i solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono przez wilgotny krzemian magnezowy. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą chromatografowano z zastosowaniem mieszaniny 1:2 octan etylu/heksany, otrzymując 0,14 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 206-207°C. Widmo masowe (Cl): 408 (MH+).
Tabela 1
Następujące związki wytworzono w sposób opisany w przykładzie 14 stosując odpowiednio podstawiony chlorek aroilu.
Przykład nr Związek
15 N-[4-(pirolo[1,2-a]chinoksalin-5-(4H)-ylokarbonylo)fenylo]-2,4-dichlorobenzamid, temperatura topnienia 200-202°C
16 N-[4-(pirolo[1,2-a]chinoksalm-5-(4H)-ylokarbonylo)fenylo]-2,3-dimetylobenzamid, temperatura topnienia 216-220°C
17 N-[4-(pirolo[1,2-a]chinoksalin-5-(4H)-ylokarbonylo)fenylo]-2-metylobenzenoacetamid (pianka o barwie żółtej); Analiza - wliczono dla C27H23N3O2: C 76,9; H 5,5; N 10,0; stwierdzono: C 75,6; H 6,0; N 9,4
Przykład 18. N-(2-nitrobenzoilo)pirolo-2-karboaldehyd
Do schłodzonego w łaźni z lodem roztworu 5,6 g 2-p1rolokjrboaldehydu w 40 ml tetrahydrofuranu dodano 2,4 g 60% wodorku sodowego w oleju mineralnym. Temperatura wzrosła do
40°C. Po mieszaniu przez 20 minut wkroplono w ciągu 20 minut roztwór 11,0 g chlorku 2-nitrobenzoilu w 20 ml tetrahydrofuranu. po mieszaniu na zimno 45 minut mieszaninę reakcyjną wyła20
178 563 no do wody z lodem i eterem, po czym przesączono. Placek filtracyjn- przemyto dodatkową ilością eieru. Dwie faz- z przesączu rozdzielono, po cz-m warstwę eterową wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem u.g-skując 10 g pozostałość w postaci ciemnego syropu, którpocierano w etanolu otrzymując kryształ-, które odsączono, przemyto eterem i wysuszono. Otrz-mano 3,2 g substancji stałej o temperaturze topnienia 95-99°C.
Przykład 19. 2-metylo-N-[4-(5-okso-5H-pŁrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-10 (11H)-yln)karronylo]feyzlo]reygamid
Do mieszanego roztworu 107 mg 10,11-dlh-dro-5H-pirolo[2,1-c][1,4]beyzndlazepiy-5-nnu w 3 ml chlorku metylenu zawierającego 0,084 ml irietyloammy dodano 165 mg chlorku 4-[(2-metylobeyzollo)amiyo]renzoilu i mieszanie kontynuowano przez 6 godzin. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą oczyszczono na płytkach do chromatografii grubowarstwowej z zastosowaniem mieszanin- 7:3 heksan/ocian etylu, ntrgymując pożądany produkt w postaci pianki.
Przykład 20. N-[4-(3-chloro-5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10(l (H)y]Όkαrrnnylo)fen-lo]-2-meiyloreygamid
Do schłodzonej w mieszaninie lodu z wodą zawiesiny 211 mg 2-met-(o-N-[4-(5H-rirnlo[2,1-c] [ 1,4]reygodlαzepiy-10(11 H)--lokarbonylo)fey-lo]beyzamidu w 5 ml ieirah-droUurαyu dodano 67 mg N-chlorosukcznimidu, po cz-m całość mieszano na zimno przez 10 minut. Łaźnię usunięto i mieszanie kontynuowano przez 2,25 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano do wod- z lodem i wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując piankę, którą krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymując 157 mg pożądanego produktu w postaci substancji siałej o barwie pomarańczowo-różowej, o temperaturze topnienia 185-187°C.
Przykład 21.3-chloro-10.1 1-dlh—dro-10-(4-yίtrobenzoiio)-5H-piroIo[2, 1-ο][1,4],ο,zndiagepina
Do schłodzonego w mieszaninie lodu z wodąroztworu 250 mg 10,11 -dihydro-10-(4-ylirnreyznilo)-5H-rirolo[2,1-c][1,4]-bengodiazepiyz w 6 ml ieirahydrofuranu dodano 100 mg N-chlorosukcynimidu. Mieszaninę reakcyjna mieszano na zimno przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, mieszano przez 5 minut i wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną wysuszono i zαięSoyo pod zmniejszonym ciśnieniem ug-skując 0,2 g piankę o barwie żółtej. W wyniku ucierania z octanem etylu otrzymano 66 mg pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 119-125°C.
Przykład 22. N-[4-(3-chlorn-5H-pirolo[2,1-c][1,4]renzodiazerin-10(11H)--lokarrnn-ln)fey-lo] -2-meiylobenzamid
Mieszaninę 1 mmola 3-chloro-1 0,11-dihydro-10-(4-aminobenzoilo)-5H-pirolo[2,1-c] [1,4]beygodiazeriyz, 2 mmoli iriei-loamiy- i 1,1 mmola chlorku 2-met-lobenzoilu w 8 ml dichlorometanu mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przem-io wodą i 1M NaHCO3, po cz-m wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą rekrystαlizowayo z mieszaniny dichlorometan/heksan oirgymując kryształ- o temperaturze topnienia 185-187°C.
Tabela 2
Następujące związki w-iwnrgoyn w sposób opisany w prz-kładzie 22 stosując odpowiednio podstawiony chlorek aroilu
Przykład nr Związek
23 N-[4-(3-chloro-5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]reygsdiαgerin-10(11 H)-y(okarbny-lo)feyylo]-2,4-dichlororeyzłmid (stała pianka). Analiza - w-(icgnyo dla C26 HnCl3N3O2: C 61,1; H 3,6, N 8,2; Cl 20,8. Stwierdzono: C 60,0; H 3,5; N 7,7; Cl 20,3.
178 563
Przykład 24. 1-(2-zitrobenzylo)-2-pirolokarboalZehyZ
Do 5,56 g 60% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym, przemytego 3 razy heksanem, dodano 300 ml N,N-dimetóloformumidu w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni z lodom i powoli dodano 13,2 g p1rolo-2ikarboaldehydu. Po uzyskaniu z mieszaniny reakcyjnej roztworu mieszanie kontynuowano przez 10 minut. Kontynuując mieszanie powoli dodano 30,0 g bromku 2inihrobenzylu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reukcyj:^^mieszazo w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. N,N-dimetyloformamid oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą mieszano z lodem i wodą przez 1 godzinę. Uzyskaną substancję stułą oddzielono, wysuszono na powietrzu, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 30,64 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie brązowej, o temperaturze topnienia 128-132°)
Przykład 25. 10,11-dihyZo-5H-piroIo[2,1-c][1,4]bonzodiazepina
Mieszaninę 30,6 g l-(2inityobenzylo)i2-p1rolokarboulZehydu i 3,06 g 10% Pd/C w 400 ml octanu etylu i 400 ml alkoholu etylowego uwodorniano przez 18 godzin. Mieszuninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową, po czym przesącz poddano obróbce węglem aktywnym i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w chlorku metylenu zawierającym alkohol etylowy. Roztwór przesączono przez wkład z żelu krzemionkowego, po czym wkład ten przemyto roztworom7:l heksan/octan etylu uzyskując 16,31 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 145-148°)
Pyzókład26.10,11 -Ζι1^γο-1 0-(4-n1hΌbenzoi1o)-5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]bonzodiuzopina
Do roztworu 3,3 g 10,11-dihydro-5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepmy w 50 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu dodano 5,0 ml hriehólraminó, po czym m1edzaniny schłodzono w łaźni z lodem. Wkroplono roztwór 4,0 g chlorku 4inihΌbenzoilu w 20 ml chlorku metylenu. Po zakończeniu wkruplaniu łaźnię z lodom usunięto i mieszu-izę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godzino. Składniki lotne usunięto pod zmniejszo-ym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w octuzie etylu, roztwór przemyto 1N HCl, NUHCO3 i solanką, wysuszono -ud Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężo-o pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stułą, którą rozpuszczono w chlorku metyle-u i przesączono przez żel krzemionkowy; wkład przemyto octa-em etylu. Połączone przesącze zahęnono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 5,3 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie żółtej, o temperaturze topnie-ia 188-190°C.
Przykład 27. 10,ł1-Zihydro-10-(4-am1nobezzo1lo)-5H-pirolo[2,1-c][1,4]bo-zod1uzepina
Miedzaziny 2,00 g 10,11-ZihyZro-10-(4-nihΌbeetaoiio(-5H-pπΌlo[[2,1-c][1,4]bonzoZ1uzepizy w 15 ml alkoholu etylowego i 15 ml octanu etylu, zuwieraaącą0,2 g 10% Pd/C uwodorniano przez 5 godzin. Miesza-inę reakcyjną przesączono przez wkład z ziemi okrzemkowej. Przesącz zatężozo pod zm-iejszozom ciśnieniem uzyskując substu-cję stałą, którą rozpuszczono w chlorku metylenu i przesączono przez żel krzemio-kowo; wkład przemyto mieszanizą 3:1 octan ehólu/hekdaz. Przesącz zutężono pod zmziejszo-ym ciśnieniom uzyskując 1,5 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie żółtej, o temperaturze topnieniu 166-168°C.
Przykład 28. 10,11-Zihydro-i0-(4-aminobel-loilo)-5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzoZiuzepiza
Do roztworu 21,58 g 10,11-Zihydro-10-(4-nittΌbenzoi1o(-55H-p-rolo[2,1-c][1,4]benzrdiuzepizy w 325 ml alkoholu etylowego doda-o 2,15 g 10% Pd/C i 5,16 g hydrazyny, po czym całość mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzozia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Mieszuninę reakcyjną schłodzoną Zo temperatury pokojowej i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz zatynozo pod zmniejszonym ciśnieniom uzyskując substancję stałą, którą rozpuszczono w chlorku metylenu i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezowego. Przesącz zahęnono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1 k,2 g pożądanogo produktu w postaci substancji stałej o barwie brązowej. Substancję tą oczyszczano metodą chromatografii rzu22
178 563 towej stosując mieszaninę 7:1 octan etylu/heksan; otrzymano 17,97 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 166-168°C.
Przykł a d 29.N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]berzlodlίz]epin-10(11H)-yiokarbonylofnenylo]-3-chlorobenzo[b]tiofeno-2-karbokseamid
Do mieszanego roztworu 0,440 g chlorku 3-chlorobnnzo[b]t1ofnno-2-karbonelu w 10 ml chlorku metylenu dodano 0,33 ml trietyloaminy. Po mieszaniu przez 15 minut dodano 0,485 g 10,1 1-dihycdo-10--4-aminobenzoi1o)-5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzod1aznpiny i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą 1N HCl, NaHCO3 i solanką. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nadNa2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując substancję stawią którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując mieszaninę 1:1 octan etylu/heksan; uzyskano 0,49 g substancji stałej o temperaturze topnienia 220-222°C.
Przykład 30. N-[4-(5H-pirolol2,l-c][1,4]benzod1aznpm-10(11H)-ylokarbonelo)fnnelo]-2,3-dimetelobnnzamid
Do mieszanego roztworu 0,320 g chlorku 2,3-dimntylobnnzoilu w 10 ml chlorku metylenu dodano 0,33 ml trieteloamine. Po mieszaniu przez 15 minut dodano 0,485 g 10,11-dihydro-10-(4-ammobenzoilo)-5H-pirolo[2.,1-z][1,4]bnnzodiaznpiny i mieszanie kontynuowano przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, 1N HCl, NaHCO3 i solanką. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując substancję stałą, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując mieszaninę 1:1 octan etylu/heksan; uzyskano 0,39 g substancji stałej o temperaturze topnienia 168-170°C.
Przykład 31. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiaznρin-10(11H)-elokarbonelo)fenylo-2-etoksybenzamid
Do mieszanego roztworu 0,362 g chlorku 2-etoksebenzollu w 5 ml chlorku metylenu dodano 0,346 ml trintyloammy w 0°C. Po mieszaniu przez 3 minuty dodano 0,500 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobenzoi1o)-5H-pirolo[2,1-c][1,4]bnnzodiaznpmy i mieszanie kontynuowano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 45 ml chlorku metylenu i przemyto wodą 2N kwasem cytrynowym, NaHCO31 solanką. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałrą którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując mieszaninę 1:1 octan etylu/heksan; otrzymano 0,890 g substancji stałej, którą krystalizowano z octanem etylu uzyskując 0,540 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 160-176°C.
Przykład 32. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1 ^benzodiazepin-10-(11 H)-ylokarbonylo)feny^^-(metylotiojbenzamid
Do mieszanego roztworu 0,364 g chlorku 2-(metelotio)-benzo1lu w 5 ml chlorku metylenu dodano 0,346 ml trietyloamine w 0°C. Po mieszaniu przez 3 minuty dodano 0,500 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobenzoiiol-5H-pirrlol2,l-c][l,4]benzodiazep1ny i mieszanie kontynuowano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 45 ml chlorku metylenu i przemyto wodą, 2N kwasem cytrynowym, NaHCO3 i solanką. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałrą którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując mieszaninę 1:1 octan etylu/heksan; otrzymano substancję stałrą którą krystalizowano z alkoholu etylowego uzyskując 0,480 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 171-174°C.
Przykład 33. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c]1,4]benzod1aznpin-10(11H)-ylokarbonylo)fnnelo]-3-mntylobenzo[b]tiofeno-2-azetamid
Do mieszanego roztworu 0,445 g chlorku 3-metylobnnzo[b]tiofnno-2-azetelu w 5 ml chlorku metylenu dodano 0,346 ml trietyloaminy w 0°C. Po mieszaniu przez 3 minuty dodano
0,500 g 10,11-dlhydro-10-(4-ammobenzzilol-5H-pirrlol2,,-c][l,4]benzod1aznpmy i mieszanie kontynuowano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano kolejną porcję 0,445 g
178 563 chlorku 3-metylobeeoo[b]t1ofenc-2-acptylu, 0,346 g trietyloaminy i 30 mg dimetyloammopirydyny, po czym mieszanie kontynuowano przez 18 gcdoin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 45 ml chlorku metylenu i przemyto wodą, 2n kwasem cytrynowym, Nai'HCO3 i solanką. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym aiśnipe1pm uzyskując substancję stałą, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując mieszaninę 1:1 octan etylu/heksan; otrzymano 0,320 g pożądanego produktu w postaci pianki o barwie żółtej.
Przykład 34. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]bpnzoniazepie-10(11 H)-elokjrbonelo)fpnylo]-4-chloro-metoksybpnzamin
Do mieszanego roztworu 0,406 g chlorku 4-chloro-2-metoksybpnzo1lu w 5 ml chlorku metylenu dodano 0,346 ml triptylojminy w 0°C. Po mieszaniu przez 3 minuty dodano 0,500 g r0,lr-dihydro-(0-(4-ajmnobene.oiioC-5H-piroloC2,llCa]l,4]bpnzodijzpplIre i mieszanie kontynuowano przez 18 gonoin w temperaturze pokojowej. Dodano kolejną porcję 0,406 g chlorku 4(ahloro-2-mptoksebpnzoilu i 0,346 g trietelcjmine, po czym mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńazcno 45 ml chlorku metylenu i przemyto wodą, 2N kwasem cytrynowym, NaHĆO3 i solanką. Mieszaninę reakcyjeąwysuszyec nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod omeipjszonym aiśn1peiem uzyskując pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując mieszaninę 1:1 octan etylu/heksan; otrzymano substancję stałą, którą krystalizowano z octanu etylu uzyskując 0,320 g pożądanego produktu w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 222-224°C.
Przykład 35. N-[4-(5H-piroło[2,1-c][ 1,4]bpezodiazepie-rO(rrH)-ylokarbyeylo)fenylo]-2-(tnfluorometylo)benzamid
Do mieszanego roztworu 0,413 g chlorku 2-(trifluorometylo)beeooilu w 5 ml chlorku metylenu dodano 0,346 ml triptelojminy w 0°C. Po mieszaniu przez 3 minuty dodano 0,500 g 10,11-dihyclro-10-(4-ajniirobenzoc1oC)5H-piroloC2,l-c][r,4benzydiazep1ny i mieszanie kontynuowano przez 18 godzm w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml octanu etylu i przemyto wodą2N kwasem cytrynowym, NaHCO3 i solanką. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nadNa2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskują substancję stałą, którą krystalizowano z octanu etylu otrzymując 0,5 g substancji stałej, którą rozpuszczono w chlorku metylenu i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą krystalizowano z octanu etylu otrzymując 0,210 g pożądanego produktu w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 226-228°C.
Przykład 36. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]bpezodiazpp1n-10(11 H)-ylykarbyeelo)fenylo]-2-metylobpnzeeoacptam1d
Do mieszanego roztworu 0,334 g chlorku 2-mρtylofpnylojaptylu w 5 ml chlorku metylenu dodano 0,346 ml Metyloaminy w 0°C. Po mieszaniu przez 3 minuty dodano 0,500 g 10,11^^dro-10-(4-aminobenzoi1o)-5H-piΓoCo[2,r-c][1,4]bpezcdiazppine i mieszanie kontynuowano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 45 ml chlorku metylenu i przemyto wodą, 2N kwasem cytrynowym, NaHCO3 i solanką. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nad Na2SO4, przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą oczyszczano mptodąahromjtcgrafii rzutowej stosując mieszaninę 1:1 octan etylu/heksan; uzyskano substancję stałą, którą krystalizowano z octanu etylu otrzymując 0,385 g pożądanego produktu w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 1.98-200°ϋ
PrzykładS?^^ -dih^d:^o^ 10-(3-mρtylo-4-niirobenzoi1o)-55-l·pirolo[2,1-c][ 1,4]benoodijopp1ej
Mieszaninę 1,81 g kwasu 1,81 g kwasu 3-mptelc-4-nitrobenzoPSOwego i 1,25 g chlorku tionylu w 75 ml chloroformu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną w atmosferze argonu przez 48 godzin. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą szereg razy odparowano z toluenem pod ome1pjszceym ciśnieniem. Pozostałość po częściowym rozpuszczeniu w chlorku metylenu przesączono w celu usunięcia osadu,
178 563 po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,47 g pożądanego chlorku kwasowego. 1,36 g chlorku kwasowego, 0,90 g N,N-Ziieopropoloetyloomino i 1,25 g 10,11-dihydro-5H-pirolo[2,1-c][a,4]benzoZiazdpmy w 25 ml chlorku metylenu odstawiono w temperaturze pokojowej na 8 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, po czym warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad No2SO4 i przesączono. Do przesączu dodano heksan w temperaturze wrzenia otrzymując 1,4 g pożądanego produktu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 246-248°C.
Przykład 38. 10,11-Zlhydro-10-(4-amino-3-metylobenzollof-5H-pirotl)[2,1-c][1,4]-benzodiazepina
Mieszaninę 1,22 g 10,11-dihodrą-10-(3-metylo-4-nitτobenzotlo)-5H-piroto[2,1-c][Ί,4]-benzoZiozdpiny, 0,2 g 10°% Pd/C i 0,35 g bezwodnej hydrazyny w 50 ml absolutnego alkoholu etylowego ogrzewano na łaźni parowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono na gorąco przez ziemię okrzemkową i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Pozostałość krystolizoyono z mieszaniny chlorek metylu/heksan otrzymując 0,95 g pożądanego produktu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 232-234°C.
Przykład 39. N-[4-(5H-pirotot2,l-c][1,4]benzoZlazepin-10(11H)-yląkorbonolo)-2-mdtolofdnylo]-2-metoląbenzomid
Roztwór 0,83 g 10,al-Zihydro-10-(4-amino-3-metylobenzotIo)-5IH-pίroto[2,1-c] [a,4]beneoZiozepino, 0,5 g N,N-diizoprąpyltfetyloomino i 0,6 g chlorku 2-metylobdnząilu w 50 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą po czym warstwę organiczną wysuszono nad No2SO4 i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Dodano heksan w temperaturze wrzenia uzyskując 0,75 g substancji stałej, którą krystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/heksan, otrzymując 0,61 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 125-130°C.
Tabela 3
Następujące związki wytworzono w sposób opisany w przykładzie 39 stosując odpowiednio podstawiony chlorek aroilu
Przykład nr Związek
40 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]benzoZioeepin-10(11 H)-olokorbonolo)-2-meiyIofdnolo]-2,4-dichlorąbdnzomid, temperatura topnienia 213-215°C
41 N-[4-(5H-piro to [2, 1-c][ 1,4]bdneodiazepin-10(11 H)-olokorbąnolo]-2-metoląfenolo]-2-mdtyląfenoląacdiomid
Przykład 42. 10,al-dihoZro-10[[[(2-metylofdnylo)amino]korbonylo]omlno]benzoilo]-5H-pirolo[2,1 -c] 1,4]bdnzoZiaedpino
Mieszaninę 0,93 g aO,11-Zihydro-10-(4-amino-3-metylobenzzilcO)55-Hpirolof2,l-c][1,4]-benzodioeepiny i 0,37 g o-toliloizocyjanianu w 50 ml tetrohyZrofi.lronu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 24 godziny. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w chlorku metylenu i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Do przesączu dodano heksan w temperaturze wrzenia uzyskując 0,68 g pożądanego produktu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 155-158°C.
Przykład 43. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzodioedpin-10(11 H)-olokorbonolo)fdnolo]-1H-indąlą-5-korboksoomid
Do roztworu 319 mg kwasu inZolą-5-korboksylowegą w 5 ml tetrahyZro:Ulranu dodano w atmosferze argonu 418.4 mg a,1'-karbonyloZiimidaeolu z chłodzeniem w łaźni z lodem. Łaźnię chłodzącąusunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w 3 ml ksylenu, po czym dodano 500 mg a0,la-Zlhydro-10-(4-aminobdnzoilo)-5H-pirolo[2,1-c[1,4]bdnzodiazepmo i mieszaninę ogrzewano w 120°C przez 18 godzin. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą wymieszano z 40 ml
178 563 octanu etylu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad Na/SO4, po czym składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii preparatywnej na płytkach stosując do eluowania mieszaninę 1: 1 octan etylu/heksan; otrzymano 140 mg pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie pomarańczowej; o temperaturze topnienia 130-170°C
Przykład 44. 1-(o-nitroben2rylo)imidazol-2-kjrboaldehyd
Porcję 2,0 g wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju przemyto dwukrotnie pentanem. Do pozostałości dodano 110 ml N,N-dimetyloformamidu w atmosferze argonu. Z mieszaniem i zewnętrznym chłodzeniem dodano 4,80 g 2-imidazolokarboaldehydu i łaźnię chłodzącą usunięto, W wyniku nieznacznego ogrzewania zewnętrznego uzyskano roztwór o barwie żółtej. Mieszaninę reakcyjną oziębiono w lodzie i dodano 10,8 g bromku 2-nitrobenzylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 18 godzin, składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którąwymieszano z wodąz lodem, przesączono i placek filtracyjny dokładnie przemyto, a następnie wysuszono z wykorzystaniem podciśnienia, otrzymując 10,9 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 141- 144°C. MH+ 232.
Przykład 45. 10,11-dihydro-5H-imiiŁjzo[2,1-c][1,4]benzodiαzepma
Próbkę 5,0 g 1-(o-nitrobenzylo)imidazo-2-karboaldehydu rozpuszczono w 150 ml gorącego alkoholu etylowego, schłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Do przesączu dodano 10% 0,5 g Pd/C i mieszaninę uwodorniono pod ciśnieniem 0,336 MPa przez 4 godziny. Dodanojeszcze 0,5 g 10% Pd/C i uwodornienie kontynuowano przez 24 godziny pod ciśnieniem 0,455 MPa. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w chlorku metylenu, poddano obróbce węglem aktywnym, przesączono przez ziemię okrzemkową i do przesączu dodano heksany w temperaturze wrzenia otrzymując 1,86 g pożądanego produktu w postaci krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 164-170°C.
Przykład 46. ^^,11-dih^yd;^(^^:5^-^iimi<d:^;^<^^[;^,1-c][1,4]benzodiazepina
Do zawiesiny 4 mmoli wodorku litowo-glinowego w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano 1 mmol roztworu 10,11 idihydro-11-okso-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepiny i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, po czym schłodzono do 0°C. Do mieszaniny wkroplono 0,12 ml wody i 6 ml 1N wodorotlenku sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, po czym rozpuszczalnik usunięto otrzymując pożądany produkt w postaci substancji stałej. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny chlorek metylenu/heksan uzyskano kryształy o temperaturze topnienia 164-170°C.
Przykład 47. 4,5-dlhydro-5-(4-nitrobenzoilo)pirolo-[1,2-j]chmoksjlmj
Do roztworu 5 mmoli 4,5idihydropirolo[1,2-a]chinoksjlmy w 50 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu dodano 10 mmoli trietyloaminy, a następnie mieszaninę umieszczono w łaźni z lodem. Wkroplono roztwór 5 mmoli chlorku 4-nitrobenzoilu w 10 ml chlorku metylenu. Po zakończeniu wkraplania łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując, pozostałość którą rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto wodą, 1N HCl, NaHCO3 i solanką. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nadNa2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej otrzymując pożądany produkt (z octanu etylu) w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 174-178°C.
Przykład 48. 4,5-dihydro-5-(4-aminobeirzoiio)pnOlo[1,2-a]chinoksalina
Mieszaninę 1 mmola 4,5-dlhydrOi5i(4-nitrΌbeItfΌiio)pirolo[1,2-j]chinoksaliny w 10 ml alkoholu etylowego i 10 ml octanu etylu, zawierającą 0,2 g 10% Pd/C uwodorniano przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z ziemi okrzemkowej. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą oczyszczano metodą chromatografu rzutowej otrzymując pożądany produkt o temperaturze topnienia 225-228°C.
178 563
Przykład 49. 4,5-dihydro-5-(4-ammobenzoilo)pirolo[1,2-a]chiyoksalma
Do roztworu 1 mmola 4,5-dih-dro-5-(4-nitrobenzoiio)pirolo[l,2-a]chiyoksaliyy w 20 ml alkoholu etylowego dodano 0,2 g 10% Pd/C i 2,5 mmola hydrazyn-, po cz-m mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotna przez 2 godziny Gorącą mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową, po cz-m placek filtracyjny przemyto gorącym chloroformem i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z octanem etylu, po czym mieszaninę przesączono uz-skując pożądany produkt w postaci kryształów o temperaturze topnienia 225-228^.
Przykład 50.N-[4-(piroto[l,2-a]chinoksaiin-5(4H--ylokarboyyloffenyto]-2-metytobenzamid
Do mieszanego roztworu 1,5 mmola chlorku 2-met-lobenznilu w 10 ml chlorku metylenu dodano 3 mmole trietyloamiyy. Po mieszaniu przez 15 minut dodano 1,5 mmola4,5-dih-dro-5-(4-aminobenzoiloSpiroloSl,2-a]chinoksaliyy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przem-to wodą, 1N HCl NaHCO3 i solanką. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem ug-skujac substancję stałą, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując pożądany produkt w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 206-207°C.
T ab e1a4
Następujące związki w-tworzono w sposób opisany w przykładzie 50 stosując odpowiednio podstawiony chlorek ariolu
Prz-kład nr Związek
51 N-[4-(pirnln[l,2-a]chiyoksaiin-5(4H)-ylokarrnnylo)fenylo]-2,4-dichlornbengamid, temperatura topnienia 200-202°C
52 N-[4-(pirolo[1,2-α]chinnksalln-5(4H)--lokarboyyln)fen-lo]-2,3-dimet-loreygamid, temperatura topnienia 216-220°C
53 N-[4-(piroln[1,2-a]chiynkzalin-5(4H)-yloklr·ron-ln)fey-lo]-2-met-(nbenzenoacetamid, pianka o barwie żółtej
Przykład 54. N-[4-(4H-pirozolo[5,1-c][ 1,4]beyzodlαgeriy-5( 10H)--lokarroy-to)fenylo] -2-metylobenzamid
Do mieszaniny 1,37 g chlorku 4-[(2-met-lnbeygol(o)amlno]reyzollu w 15 ml chlorku metylenu, schłodzonej do 0°C dodano 1,5 ml triet-toaminy. Do mieszaniny dodano 5 mmoli 5,10-dihydro-4H-p^·uzgtoS5,l-c][1,4]benzodiageplyz· Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, po cz-m składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu i przemyto kolejno wodą. 2N kwasem c-tryyowym, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Roztwór wysuszono nad Ni2SO4, po czym rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ncg-szczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszanin- octan eiylu/heksan, oirz-mując pożądany produkt o temperaturze topnienia 142-146°C.
Prg-kład55.5,10-dihydro-5-(4-niitrobenzoilo)-4H-pirazolo-[5,1 -c] [ 1,4]beygodiazeplyα
Do roztworu 10 mmoli 5,10-dlhydro-4H-pirraioto[5,1-c][1,4]beyzndiageplyy w 50 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu dodano 15 mmoli triet-loaminy, a następnie mieszaninę umieszczono w łaźni z lodem. Wkroployo roztwór 11 mmoli chlorku 4-yitrobengOilu w 10 ml chlorku metylenu. Po zakończeniu wkraplania łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w octanie et-lu. Roztwór przem-to wodą, NaHCO3 i solanką. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą oczyszczano metodą chro178 563 matografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując pożądany produkt w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 227-229°C.
Przykład 56. 5,10-d1hedro-5-(4-aminoobenzoi1o)-4H-piiazoio[5,1-z][1,4]benzodiazepina
Do roztworu 5 mmoli 5,10-dihydro-5-(4-niiTobenzoiio)-4H-pirazolo[5,1 -c] [2,4]benzodiazepiny w 25 ml alkoholu etylowego dodano 0,3 g 10% Pd/C i 15 mmoli hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym przesączono ją przez ziemię okrzemkową. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ziśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w chlorku metylenu i przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym c10n1nn1nm uzyskując pożądany produkt, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując pożądany produkt w postaci substancji stałej; dokładna masa oznaczana metodą spektrometrii masowej: 305,1402 (M+H).
Przykład57. N-[4-(4H-pirazolo[5,1 -c] [ 1 ^benzodiazepin^ 10H)-ylokarbonylo)fenylo^-metylobenzamid
Do mieszanego roztworu 3 mmoli chlorku 2-metylobenzoilu w 10 ml chlorku metylenu dodano 5 mmoli trietyloaminy i 3 mmole 5,10-dihydro-10-(4-aminoobnnzoilo)-4H-p1razolo[5,1 -c][1,4]benzodiazeliny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin, po czym przemyto wodą, NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym; otrzymano pożądany produkt w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 142-146°C.
Tabela 5
Następujące związki wytworzono w sposób opisany w przykładzie 57 stosując odpowiednio podstawiony chlorek aroilu
Przykład nr Związek
58 N-[4-(4H-pirazolo[5,1-c][ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-elokarbonelo)fnnelo]^-metoksyben zenoacetamid, temperatura topnienia 185-188°C
59 N-[4-(4H-pirazolo[5,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylokarbonylo)fenylo]-2,4-dizhlorobnnzamid, bezbarwna pianka; dokładna masa oznaczana metodą spektrometrii masowej: 479-0896 (M+H)
Przykład 60N-[4-(5H-pirazolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]d1aznp1n-4(10H)-elokarbonylo)fnnelo]-2-metylobnnzamid
Do mieszaniny 5,5 mmola chlorku 4-[(2-mntylobnmzoilo)-amino]bnnzoilu w 20 ml chlorku metylenu, schłodzonej do 0°C dodano 7,5 mmola trietyloaminy i 7,5 mmola 4,10-dihydro5H-pirazolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepiny. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu i roztwór przemyto kolejno wodą. 2N kwasem cytrynowym, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Roztwór wysuszono nad Na2SO4, po czym składniki lotne odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą. Substancję stałą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując pożądany produkt w postaci substancji stałej i pianki; temperatura topnienia 162-188°C. Analiza-wyliczono dla C25H2IN3O2S: C 70,2; H 5,0; N 9,8; S 7,5. Stwierdzono: C 69,5; H 5,2; N 9,6; S 7,0.
Przykład 61. N-[4-(5H-piroio[l,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diaznpm-4(10H)-ylokarbonylo)fnnylo]-2-mntylobnnzamid
Do mieszanego roztworu 3 mmoli chlorku 2-metylobnnzoilu w 10 ml chlorku metylenu dodano 5 mmoli trietyloaminy i 3 mmole 4,10-dihedro—4-(4-aminooben:zoi1o)-5 H-pirolo[1,2-a]tinno[3,2-e][1,4]diazepiny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, 2N kwasem cytrynowym, NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono
178 563 nadNa2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym; otrzymano pożądany produkt w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 162-188°C (bezpostaciowy).
Tabela 6
Następujące związki wytworzono w sposób opisany w przykładzie 61 stosując odpowiednio podstawiony chlorek aroilu
Przykład nr Związki
62 N([4-(5H-pirtlo[ 1,2-a]f tienop^-e] [ 1,4]diazepin-4( 10H)(ylokareonylo)fenylo]52,4(dichloroeenzαmid (stała pianka), temperatura topnienia 105-190°C; Analiza - wyliczono dla C24Hi7N3Cl2O2S: C 59,8: H 3,6: N 8,7: S 6,6: Cl 14,7. Stwierdzono: C 59,6: H 3,8: N 8,1: S 5,5' Cl 14,0.
Przykład 63. N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-a][1,5]benzodiazepin-5-ylo)karbonylo] fenylo] -2-metylobenzamid
Do mieszaniny 1,37 g (5 mmoli) chlorku 4-[(2rmetylobenzoilo)amino]benzoilu w 10 ml chlorku metylenu, schłodzonej do 0°C dodano 7 mmoli trietyloaminy i 5 mmoli 6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-a][1,5]benzodiazepiny. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu i roztwór przemyto kolejno wodą. 2N kwasem cytrynowym, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Roztwór wysuszono nad Na2SO4, po czym składniki lotne odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą. Substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując pożądany produkt; widmo masowe (CI): 422 (M+H).
Przykład 64. N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pirolo[1,2-a][1,5]benzodiazepin-5-ylo)karbonylo]fenylt]-2-metylobenzamld
Do mieszanego roztworu 3 mmoli chlorku 2-metylobenzoilu w 10 ml chlorku metylenu dodano 7 mmoli trietylojmmy i 5 mmoli 6,7-d1hydro-5-(4-aminobenzoilo)-5H-pirΌlo[j,2-α] [1,5] -benzodiazepiny^. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, 2M kwasem cytrynowym, NaHCO3 i solanką Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany produkt w postaci substancji stałej; widmo masowe (CI): 422 (M+H).
Przykład 65.N-[4-(5H-piroto[2,l-c][1,4]benzodiαzepln-10(ll)-ytokarbonylo')fenylo] -3 -cykloheksenokarboksyamid
Mieszaninę 0,50 g 10,11-dihydr^-1(^^(‘4^:^i^:i^<^ł^(^i^^<^^^<^^;^I^^^{^ii^(^ll^[;2,1-c][1,4]benzodiazepiny, 0,286 g chlorku 3-cykloheksenokarbonylu i 346 μΐ trietyloaminy w 5 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml dichlorometanu i roztwór przemyto 20 ml wody, 2N kwasem cytrynowym, 1N NaHCO3 i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na płytkach z grubą warstwą żelu krzemionkowego uzyskując substancję stałą którą krystalizowano z octanu etylu otrzymując 0,34 g kryształów o temperaturze topnienia 216 - 218°C.
Przykład 66.N-[4-(5H-pirolot2,l-c][1,4]benzodiαzepin-lO(ll--ytokarbonylo)fenylo]-5-metylo-2-tiofenokarboksyamid
Do roztworu 0,318 g chlorku 5-metylo-2-tiofenokarbonylu w 5 ml dichlorometanu, schłodzonego do 0°C dodano 0,50 g 10,1 j-dίhydr<t-l 0-(4-ammobenzz>iio-5 5ί-piiolot2,l-c][j,4'] benzodiazepiny i 346 μΐ trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml dichlorometanu i roztwór przemyto 20 ml wody, 2N kwasem cytrynowym, 1N NaHCO3 i solanką, po czym wysuszono nadNa2SO4. Roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu, po czym przesącz odpa178 563 rowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którąkrosiolizowano z octanu etylu otrzymując 0,53 g kryształów o temperaturze topnienia 235 - 238°C.
Przykład 67. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzoZiazepin-10(la)-olokorbonylo)fenolo]-cokloheksoląocetamiZ
Do roztworu 0,318 g chlorku cyklohdksyloocdiylu w 5 ml dichlorometanu, schłodzonego do 0°C dodano 0,50 g 10,al-ZihyZΓO-10-(4-ominobenzollo-5IH-pirolo[2,1-c][1,4]bdnzodiozdpiny i 346 μΐ tridtoloamino. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i rozcieńczono 50 ml dichlorometanu. Roztwór przemyto 20 ml wody, 2N kwasem cytronoyym, 1N NaHCO3 i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą krystalizowano z octanu etylu otrzymując 0,52 g kryształów o temperaturze topnienia 231 - 234°C.
Przykład 68. N-[4-(5H-piroto[2,l-c][1,4]bdnzoZiazepin-10(11)-olokarbonolo)fenolo] -2-fluorobenzdnoacdtamid
Do roztworu 0,342 g chlorku 2-fluorofenoloocdiylu w 5 ml dichlorometanu, schłodzonego do 0°C dodano 0,50 g 10,11-dlhyZro-10-(4-aminobenzoiio-5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazdplny i 346 μΐ trietyloamino. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i rozcieńczono 50 ml dichlorometanu. Roztwór przemyto 20 ml wody, 2N kwasem cytrynowym, 1N NaHCO3 i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą krystalizowano z octanu etylu otrzymując 0,43 g kryształów o temperaturze topnienia 204 - 207°C.
Przykład 69. N-[4-(5H-pirolo[2,l-c][l,4]bdnzodiaeepm-10(la)-olokorbonylo)fenylo] -cokloheksanąkorboksyamid
Do roztworu 0,342 g chlorku cokloheksanokorbąnolu w 5 ml dichlorometanu, schłodzonego do 0°C dodano 0,50 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobenzoiło-5H-pirolo[2,1-c][1,4]bdnzodioedpino i 346 μΐ tridtyloomino. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i rozcieńczono 50 ml dichlorometanu. Roztwór przemyto 20 ml wody, 2N kwasem cytrynowym, 1NNaHCO3 i solanką po czym wysuszono nadNa2SO4. Roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą krystalizowano z octanu etylu otrzymując 0,54 g kryształów o temperaturze topnienia 202 - 204°C.
Przykład 70. Kwas4-[N-mdtylo-N-(2-mdtylobenzoilo)amino]bdnzodsowy
Próbkę 1,51 g wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju) przemyto heksanem w atmosferze argonu w celu usunięcia oleju. Do przemytego wodorku sodowego dodano 5 ml N,N-dimdtoloformomlZu. Do mieszaniny tej wk^plono roztwór 8,69 g 4-[2-(metylobenzoilo)aminą] benzoesanu etylu w 20 ml NN-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, po czym dodano 5,23 g jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono nad Na25O4, zatężono w celu zmniejszenia objętości i roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemiany magnezu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 11 g oleju (mieszanina 1: 1 produktu i N^N-dimetyloformamidu). Uzyskany produkt, 4-[N-metylo-N-(2-mdtylobenzoiloammo]bdnzoesan etylu (11 g) rozpuszczono w 30 ml metanolu i dodano 25 ml 2NNaOH. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość wyekstrahowano eterem (który odrzucono), po czym rozpuszczono w 50 ml wody. Zasadowy roztwór zakwaszono 2n kwasem cytrynowym i wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Produkt wyduszono na powietrzu uzyskując 6,72 g kryształów o temperaturze topnienia 187 - 190°C.
W sposób opisany w przykładzie 70, ale stosując odpowiednio podstawiony 4-[(N-aroilą)omino]bdnządson etylu wytworzono następujące związki.
178 563
Prz-kład 71. Kwas 4-[N-met-lo-N-(cykloheks-lokαrboy-lo)amino]benzoesnwz
Prz-kład 72. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]beyzodiazepiy-10(11 H)-ylokarronzln)fen-lo]-N-mei-lo-2-metylnbeyzamid
Mieszaninę 0,27 g 10,11-dihzdro-5H-pirolo-[2,1-c][1,4]bengodiłgepinz, 0,518 g chlorku 4-[N-met-lo-N-(2-meiylorenznl(o)amiyn]reyznilu, 0,182 g trietyloaminy 17 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny dodano 0,29 g chlorku 4-[N-metylo-N-(2-meiylobe:nzoi(o)αmmo]renznilu i 0,10 g trietyloamiyy w 2 ml dichlorometanu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 dni. Mieszaninę wylano do wod- i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przem-to wodą, 1N HCl, 1N NaHCO3 i solanką, a następnie wysuszono nad Na2SO4. Roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystαliznwano z mieszaniny dichloromeiay/hekzay uzyskując 0,38 g kryształów o temperaturze topnienia 168 - 170°C.
W sposób opisany w prgykładgle 72, ale stosując odpowiednio podstawiony chlorek aroilu, wytworzono następujące związki.
Przykład 73. N-[4-(5H-rlrolo[2,l-c][1.4]renzodiazepln-10(11 H)--lokłubonylo)-2-metylofenylo]-2,4-dlchlorobengamid
Mieszaninę 10,11 -dihydro-10-(3-meiylo-4-aminobenzoilo)-5H-pirolo-[2,1 -c] [ 1,4]renzodiazepin-, 0,40 g chlorku 2,4-dichlorobengoilu i 0,75 g diizopropzloei-loamiy- w 50 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę przem-io wodą, wysuszono nad siarczanem magyezow-m i roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz zatężono i dodano heksan uzyskując kr-sziały. W w-yiku rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometan/heksan ntrgymano 0,52 g kryształów o temperaturze topnienia 213 - 215°C.
Przykład 74. 1-(2-nitrofenzlo)-1H-pirolo-2-kaUroaldehyd
Próbkę 4,7 g wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju) przem-to heksanem w atmosferze argonu w celu usunięcia oleju. Do wodorku sodowego dodano 200 ml N,N-dimet-loformamidu i mieszaninę schłodzono do 0°C. Do mieszanin- tej dodano małymi porcjami 10,11 g pirolo-2-kłrboaldehydu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, po cz-m wkroplono 15,0 g l-fuoro-2-nitrobenzenu. Po zakończeniu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, anasiępnie zatężono ją(w 65°C) pod bardzo niskim ciśnieniem. Do pozostałości dodano 400 ml dichlorometanu, mieszaninę przem-to porcjami po 150 ml wod- i solanki i wysuszono yad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą o barwie żółtej. W wyniku krystalizacji z mieszanin- octan eiylu/heksan (1: 1) otrzymayo 17,0 g kryształów o barwie jasno żółtej, o temperaturze topnienia 119- 122°C.
Prz-kład 75. 4,1^-dlhydro-5H-rir<^l«s[1,2-a]iie^<s[^,i2^^][1.,4]diłgerina
Do schłodzonej w lodzie mieszaniny 2,1 g kwasu pirolo-2-karbnks-lowego i 3,2 g 3-amlyoilofeno-2-karrnkszlayu metylu w 40 ml suchego dichlorometanu dodano 4 g N,N-dicyk(oheksylokarrodilmidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godzin-, po cz-m przesączono ją. Placek filtrac-jn- przem-to dichlorometanem, po cz-m wyekstrahowano dwukrotnie porcjami po 60 ml acetonu. Ekstrakt acetonowy zaięSono do sucha uzyskując 0,8 g substancji stałej o temperaturze topnienia 214-218°C. Do zawiesin- 1,19 g tego związku w 20 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 0,2 g wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju). Po ustaniu wydzielania wodoru mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnią przez 4,5 godziny, schłodzono i wylano do wod- z lodem. Wytrącony osad odsączono i ucierano z eterem naftowym (temperatura wrzenia 30 - 60°C) otrzymując 0,75 g 4,10-dihydro4,10-diokso-5H-rlroln[ 1,2-a]ilenn[3,2-e][ 1,4]diazepiyz w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 280 - 290°C. 0,362 g tego związku dodano do schłodzonego w lodzie z wodą 1M roztworu diboranu w ietrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 65 godzin. Roztwór zatężono do sucha, a do pozostałości dodano wodę z lodem Mieszaninę zakwaszono rogcieńcznnym HCl, wymieszano i galkłlιgowł178 563 no stałym NaHCO3. Mieszaninę przesączono uzyskując 0,223 g substancji stałej (pianka) o temperaturze topnienia 80 -85°C.
Przykład 76. 10,11-dihydro-5H-1,2,4-triazolo[3,4-c][1,4]benzodiazepina
Mieszaninę 2,2 g 2-cejanoanilme, 2,0 g bromooctanu metylu i 1,3 g węglanu potasowego w 12 ml suchego NN-dimetyloformamidu ogrzewano w 150 - 155°C przez 40 minut. Schłodzoną mieszaninę wylano do wody z lodem i po przesączeniu uzyskano 2 g [N-(2-zyJanofenylo)amino]oztanu metylu w postaci substancji stałej o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 70-78°C.2,0gtego związku dodano do roztworu 0,5 g metanolami sodowego w 50 ml metanolu. Mieszaninę wytrząsano w atmosferze wodoru z katalizatorem nikiel Rane/a przez 19 godzin. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano. Do pozostałości dodano wodę i mieszaninę przesączono otrzymując 2,3,4,5-tntrahydΓO-1H-1,4-benzod1azepin-3-on w postaci substancji stałej o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 167 - 170°C.
Mieszaninę 1,6 g tego związku i 0,84 g pentasulfidu fosforu w 10 ml suchej (wysuszonej na KOH) pirydyny mieszano i ogrzewano w 80 - 85°C przez 15 minut. Mieszaninę wylano do wody i mieszano przez 30 minut. Po przesączeniu otrzymano 1,0 g 2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepino^-tionu w postaci substancji stałej o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 150 - 153°C.
0,5 g tego związku i 0,5 g N-formylohydrazyny w 6 ml suchego n-butanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodni cą zwrotną przez 16 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano. Gumowatąpozostałość ucierano z zimnąwodąi mieszaninę przesączono. Substancję stałą ucierano z acetonem otrzymując 0,19 g substancji stałej o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 232 - 237°C.
Przykład 77. 4,5-dihydro-6H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,5]benzodiazepina
Mieszaninę 0,8 g 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepino-3-tionu i 0,80 g N-formylohydrazyny w 8 ml n-butanolu mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnica zwrotną przez 18 g, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po stałej pozostałości dodano wodę z lodem i mieszaninę przesączono otrzymując 0,312 g substancji stałej o barwie szarej, o temperaturze topnienia 162 - 165°C.
Przykład 78. 4,5-dihydro-6H-imildlzo[1,2-a][1,5]bnnzodiaznp1na
Mieszaninę 30 g kwasu akrylowego i 33 g o-fenelnnodiaminy ogrzewano na łaźni parowej przez 1,5 godziny, po czym schłodzoną mieszaninę o barwie czarnej ucierano z wodą z lodem. Fazę wodną zdekantowano, a do pozostałości dodano lód i wodę amoniakalną. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt zatężono do sucha. Pozostałość ucierano z tetrachlorkiem węgla i przesączono. Oleistą substancję sta^ucterano z niewielkąilościąetanolu uzyskując 9,7 g substancji stałej. W wyniku ucierania substancji stałej z octanem etylu otrzymano 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-bnnzodiazepin-2-on w postaci zanieczyszczonej substancji stałej o temperaturze topnienia 75 - 107°C.
Mieszaninę 11,3 g tego związku i 5,9 g pentasulfidu fosforu w 70 ml suchej pirydyny mieszano i ogrzewano w około 80°C przez 20 minut. Mieszaninę wylano do wody i mieszano przez 30 minut. Po przesączeniu otrzymano 8,6 g 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-bnnzodiazep1no-2-tionu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 154 - 157°C.
Mieszaninę 0,70 g tego związku, 1,0 g dimeteloazetalu aldehydu aminooctowego i 15 mg monohydratu kwasu 4-metylobenzenosulfonowego w 6 ml suchego n-butanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 4 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 10 ml 3N kwasu solnego przez 55 minut Dodano lód do schłodzonej mieszaniny i zalkalizowano jąstałymNaHCO3. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto uzyskując syrop o barwie pomarańczowej, który po odstawieniu zestalił się. Oleistą substancję sta^uctenic z acetonem otrzymując stały produkt o barwie jasno żółtej (0,185 g), o temperaturze topnienia 119 - 122°C.
178 563
Przykład 79. 6,7-d1hynro-5H-pirolo[r,2-j][r,5]benzcdijzppiej
Do roztworu 0,070 g 6,7-nihedro-5.H-pirolo[ 1,2-a] 1,5]-benzod1jZpp1n-6-onu w 2 ml tetrahydrofuranu dodano 0,45 ml 2,0M roztworu kompleksu diboranu z dimetylosulfidpm w tetrahydrofurjn1p. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzpo 3 godziny, po czym wylano do wody i zalkalizowano 2N NaOH. Tptrjhydrofurjn usunięto pod zmniejszonym aiśnienipm, a pozostałość w postaci wodnej mieszaniny wyekstrahowano eterem metylowym. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik usunięto uzyskując 0,065 g bezbarwnego oleju; jedna plama w analizie metoda chromatografii cienkowjrstwcwpJ (żel krzemionkowy), mieszanina octan etylu/heksan (1:2) jako rozpuszczalnik (Rf 0,81).
Przekład80.10,rr-dihydro-10-(2-chlyro-4-ammobenzoilo)-5H-pirolo[2,1^] [ 1,4]benzomjkepiea
Mieszaninę 5,0 g rO,rl(d1hydro-rO-(2-chloroeitrobenzoi1o)-5H-pirolo[2,1-c][4,4]beeoodijzppiee, 15,4 g chlorku cynawego i 170 ml etanolu ogrzewano w 70 - 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono (właźni z lodem), zalkalizowano 1M roztwcremNaHCO3 (350 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę doprowadzono do pH 5 kwasem octowym i wyekstrahowano 500 ml octanu etylu, a następnie 300 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty przemyto 250 ml solanki i wysuszono nad Na2SO4. Roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu, po czym wkład filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesącz kjtężoeo do sucha, a pozostałość rozpuszczono w 200 ml gorącej mieszaniny chloroform/metanol (1:1) i roztwór przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,36 g (po suszeniu przez noc pod zmniejszonym aiśnieniρm w 60°C) produktu w postaci substancji stałej o barwie białej. Próbkę rekrystalizowano z mieszaniny chloroform/metanol otrzymując kryształy o barwie białej, o tempprjturop topnienia 210 - 212°C.
Przykład 81. Kwas 4-[(5-fluoro-2-metylobpezo1lo)jmmo](bpnzopsowy
Mieszaninę 0,60 g 4-[(5(fluoro-2-metylobpezoilo)amino]-benzoesanu etylu, 0,60 ml 10N NaOH, 25 ml wody i 50 ml absolutnego etanolu ogrzewano na łaźni parowej przez 1 godzinę, schłodzono i zakwaszono kwasem octowym. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60 - 80'Ό otrzymując 0,47 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 272 - 275°C.
Następujące owiązki wytworzono w warunkach podanych w przykładzie 81.
Przykład nr Związek
82 kwas 4-[(3-fluyry-2-mptylobpezcilo)amiec]bpezopsowy; temperatura topnienia 309 - 31 PO
83 kwas 4-[(5-fluory-2-metelobeezcilo)amlno](2-ahlorobeeooesowy; temperatura topnienia 247 - 249°C
84 kwas 4-[(3-fluory-2-metylobeezoilo)jmiec]-2-ahlorobpnzopscwy; temperatura topnienia 260 - 263°C
Przykład 85. Kwas 4-[(2,4-d1ahlorobenzo1lo)amino]-2-ahlorobeezoesowy Do mieszaniny 5,19 g kwasu 2-chloro-4-jmmobenzopscwpgo w 150 ml chlorku metylenu dodano 7,86 g N,N-di1zopropeloeteloamiee i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. Do przesączu dodano wodę, po czym warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 13,68 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 171 - 175°C.
178 563
Następujące związki wytworzono w warunkach podanych w przykładzie 85.
Przykład nr Związek
86 kwas 4-[(2-meiyIobenzoilo)αmino]-2-chlorobenzoesowy; temperatura topnienia 196 - 199°C
87 kwas 4-[(2-metylobenzoilo)amino]-3,5-dimetylobenzoesowy; temperatura topnienia 286 - 289°C
88 kwas 4-[(2,4-dichlorobe^i^^l^)amino]-5,5-dim^t^I(^t^i^i^^oesowy, temperatura topnienia 209 - 212°C
89 kwas 4-[(2-metylobenzoilo)ammo]-3-chlorobe^oesowy; temperatura topnienia 199 - 202°C
90 kwas4-[(3-fluoro-2-metylobenzoiio)αmino]-3-chlorobenzoesowy; temperatura topnienia 225 - 227°C
91 kwas 4-[(5-fluoro-2-metylobenzoilo)amino]-3-chlorobenzoesowy; temperatura topnienia 182 - 185°C
92 kwas 4-[(3-fluorobenzoilo)αmino]-2iChlorobenzoesowy; temperatura topnienia 249 - 252°C
Przykład 93. 10,11-dihydro-10-(2-chloro-4-nitrr0br—ziioi-5H-piroio[2,1-c][1,4] benzodiazepino-3-karboksylan etylu
Do 25 ml absolutnego etanolu dodano 0,12 g metalicznego sodu, a następnie z mieszaniem 0,68 g 10,11-dihydro-10-(2-chloro-4-nitrobenzoilo)-[3-(trichloroaceiylo)]-5H-plrolo[2,1-c] [1,4]benzodia^z^e^f^^ny^.
Mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą wymieszano z chlorku metylenu i wodą. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad Na/SO4, po czym przesącz ogrzewano na łaźni parowej wkraplając do niego heksan; otrzymano 0,45 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej p temperaturze topnienia 165 - 166°C.
Następujące związki otrzymano w warunkach podanych w przykładzie 93.
Przykład nr Związek
94 10,11 -dihydro-10-(3-metyIo-4-niirobenzoiio)-5H-piroio[2,1-c][ 1,4] -benzodijzepinOi3-kαrboksyIjn etylu
Przykład 95. 10,11 -dihydro- 10-(3-meiylo-4-nitrobenzoilo)-[3-(trichIoroαcetylo)]-5H-pirolo[2, 1-c][1,4]benzodiazepina
Do mieszanego roztworu 3,47 g 10,11-dihydro-10-(4-nitro-3-metylobenzoilo)-5H-pirolo[2, 1-c][1,4]benzodiazepiny w 50 ml chlorku metylenu dodano 3,40 g bezwodnika trichlorooctowego i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. Dodano wodę i oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono przez krótki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Do przesączu dodano heksan w temperaturze wrzenia uzyskując 4,07 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej. Widmo masowe (CI): 491 (MH+).
Następujące związki wytworzono w warunkach podanych w przykładzie 95.
Przykład nr Związek
96 10,1 1-dihydro-10-(4-nitrobem;oiio)-[3-(trichloroacetylo)]-5H-piroioi2,l-c][l ,4]benzodiazepino-3-karboksylan etylu; temperatura topnienia 122 - 123°C
97 10,11 -dihydro-10-(2-chloro-4-nitrobeI-zoilo)-[3-(tricłnoroacetyIo)]-5H-pirolo[2, 1-c] [ 1 ^benzodiazepino-S-karboksylan etylu; temperatura topnienia 149 - 151°C
178 563
Przykład k8. 10,Π-dihydro-10-(4-nitrobeśloilo)-[3-(hrif[uoroacohólo)]-5H-p1rolo [2,1 -c] [ 1,4] benzodiazopinu
Mieszaninę 0,50 g 10Jd-Z1hyZro-10-(4-nltrobenzoiio)-5H-pirolo[2,1iC][1,4]bonzodlazepino w 10 ml chlorku metylenu schłodzono w łaźni z lodem i dodano 2,0 g bezwodnika trifluorooctowego. Łaźnię usunięto i reagenty mieszano przez 18 godzin, wymieszano z zasyconym roztworom wodorowęglanu sodowego i odZziolonąwurshwy orguniczzą wysuszono nud Na2SO4, a -ustępnio przesączono przez krótki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz ogrzewano we wrze-iu dodając do ziogo heksan. Otrzymano 0,40 g pożądazego produktu o temperaturze topnienia 16k - 170°C.
Następująco związki wytworzono w warunkach podazych w przykładzie k8.
Przykład nr Związek
kk 10,1 1idihóZroi10i(2ichlorOi4i-ihΌbenloiloai[3-(trifluorracohóloa]i -5H-pirolo[2,1 iC][1,4]bo-zrdiazopina
Przykład 100. 10,11-dihóZro-10-(3-motrksyi4-nihΌbenzoi1o)-5l·I-pirolo[2,1-c] [ 1 ^^ο-ζ^^ορ^
Mioszani-ę 5,0 g kwasu 3-motoksó-4-nitΓobe]nloesowogo i 5,0 g chlorku tio-olu ogrzewano w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Składniki lotno usunięto pod zmniejszo-ym ciśnieniom uzyskując 2,85 g chlorku 3-motokdy-4-n1trobonzoilu jako pozostałość, którą rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu. Do roztworu togo dodano z mieszaniom 1,75 g N,N-Ziizopropylootyloai mino, a następnie 1,84 g 10,11-Zihydro-5H-pirolo[2,1-c][1,4]bonzodiazopmó. Mioszuniny reakcyjną mieszano w atmosferze argo-u przez 18 godzin, po czym rozciończo-o nasyconom roztworom wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono zad Na2SO4 i przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Wo wrzeniu do przesączu doda-o heksan.
Przykład 101. '10,11-ZihyZro-10-(4-ammo-3-meeoksybenzoi1o)-5H-p-rolo[2,liC] [ 1,4]bonzoZiazopiza.
Miosza-iny 3,24 g 10,Π-dihyZro-10-(4-nitro-3-meeoksybenzoi1o)-5H-p-rolo[2,1-c][1,4] bozzodiuzopizo, 0,35 g 10% PZ/C i 0,60 g bezwodnej hydrazyny w 100 ml absolutnego alkoholu etylowego ogrzewano na łaźni parowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono -a gorąco przez ziemię okrzemkową i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniom uzyskując pozostałość, którą wymieszano z chlorkiem metylenu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i przesączono przez krótki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Do przesączu ogrzewanego na łaźni parowej ZoZu-o heksan uzyskując 2 g kryształów o temperaturze topnienia 184- 185OC.
Następująco związki wytworzono w warunkach podanych w przykładzie 101.
Przykład -r Związek
102 10,11 -dihydro-10i(4iami-o-2-chloΓobenzolio)-5H-p-rolo[2,1-c][ 1,4]-bo-zodiazopi-a, temperatura topnienia 1k7 - 199°)
103 10,11 -^^Ζη^ 0i(4iaminobonzoilo)i[3i(trifluoroacohólo)i 5H-piΓolo[2,1iC][1,4]bo-zodiazopi-a, temperatura topnienia 200 - 206°C
104 10,11 -dihydro-10i(4iamino-3-motólrbonzoilo)i5H-pirolr[2,1-c] [ 1,4]ibo-zodiazopi-o-3-karboksólan etylu, temperatura topnienia 210 - 211°)
105 10,11 -dihydro-10-(4-aminobelmloilo)-5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]bonzrdiazopino3ikaybokdólan etylu, temperatura topnienia 174 - 175°)
Przykład 106. Ni[4i(5H-pirolo[2,liC][l,4]bo-zrd1azopm-10(11Ha-ólokarbo-ólo)f0i nólo]i5ifluoro-2-mohylrbo-zamid
178 563
Do mieszanego roztworu 500 mg 10,11-Zihydro-10-(4-amίnΰbenzoiiof-5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]benzoZiaeepiny w 3 ml chlorku metylenu, schłodzonego do 0°C, w atmosferze argonu dodano 346 μΐ tri^1^i^ll^io^iI^3/, a następnie 340 mg chlorku 2-metylo-5-fluąrobdnzollu w 2 ml chlorku metylenu. Łaźnię chł<^<^:^iąc^ usunięto i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. Po schłodzeniu do 0°C dodano jeszcze 342 mg chlorku 2-metolo-5-fluąrobdnząilu w 2 ml chlorku metylenu. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu i przemyto porcjami po 20 ml wody, 2N kwasu cytrynowego, 1M wodorowęglanu sodowego i solanki. Warstwę organiczną wysuszono nad No2SO4 i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymując 295 mg pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 170- 180°C.
Następujące związki wytworzono w warunkach podanych w przykładzie 106 stosując odpowiednio podstawiony chlorek aroilu.
Przykład nr Związek
1 2
107 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]bdnządiazepin-10(Π H)-oląkarbąnylą)fenolo]-5-fluąro-2-metoląbeneamlZ, temperatura topnienia 194 - 208°C
108 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]bdneąZiaeepln-10( 11 H)-oląkorbonylą)fenolo]-2,3-ZimdtolobeneomiZ, temperatura topnienia 168 - 170°C
109 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]bdnzodiaedpin-10( 11H)-olokarbonylą)fdnolo]-2,3-dichlorobenzamid, temperatura topnienia 219 - 222°C
110 N-[4-(5H-pirolą[2,1-c][ 1,4]bdnzoZiazdpln-10(11 H)-oląkorbonylo)fenolą]-2,6-dichlorąbdnzomid, temperatura topnienia 174 - 182°C
111 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]bdneąZioedpin-10(11 H)-ylokorbonolą-3-€hląrofdnolą]-2-metoląbeneomiZ, temperatura topnienia 190 - 195°C
112 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]benzoZiazepin-10( 11H)-olokarbąnolą-3-chlorofenolo]-2,4-dichląrobeneamld, temperatura topnienia 144 - 160°C
113 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]benząZiazepin-10(11 H)-oląkorbonolą]-2,6-dlmetoląfenolą-2-mdtoląbenzamiZ, bezpostaciowa substancja stała
114 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]bdneądiazepin-10( 11 H)-oląkarbonolą-2,6-ZimeiOlofenolą]-2,4-dichlorąbenzomld, bezpostaciowa substancja stała
115 N-[4-(5R-pirolo[2,1-c][ 1,4]benzodazepin-10(n H)-ylokaΓbonylo)fenolą]-3-(trifluorąmdtylą)beneomid, bezpostaciowa substancja stała
116 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]benząZiaeepin-10(11 H)-oląkoΓbonylo)fenolo]-3-chląroiiofdną-2-karbąks0amid, stały; widmo masowe (CI): 448 (M+H)
117 N-IĄ-^H-piroloP, 1-c][ 1,4]beneoZiazdpin-10(11H)-oląkarbąnolą-2-metoksofenolo]-2-metoląbdnzomid, temperatura topnienia 184- 186°C
118 N-[4-(5R-pirolo[2,1-c] [ 1,4]benzoZiazepm-10(11 H)-oląkarbonolą)-2-metoksofenolą]-2,4-dichlorobdnzamid, temperatura topnienia 192 - 194°C
119 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]benzoZiazepin-10(Π H)-oląkarbonolo)-2-meioksofenolo]-3-fluorą-2-mdtyląbdnzomlZ temperatura topnienia 203 204°C
120 N-[4-(5H-pirolo[2,1 -c][1 Ajbenzodiazepin-10(11 H)-oląkarbonylą)fenylo] --2-chląro-5-niirobdneamid, temperatura topnienia 110 - 160°C (bezpostaciowa substancja stała)
178 563 ciąg dalsz-
1 2
60 N-KSH-pirol^ 1,2-a]tieno[3,2-e][ 1,4]dlazepin-4(10H)--lnkarrny-lo)fen-(n]-2-metylnbenzamid, temperatura topnienia 162 - 188°C (bezpostaciowa substancja stała)
62 N-[4-(5H-piroln[ 1,2-a]iieno[3,2-e][ 1,4]diagepin-4( 10H)--lnkarbon-(o) fen-ln]-2,4-dlchlororenzamid, temperatura topnienia 105 - 190°C
Przykład 121. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]beyzodiazeriy-10(11H)--(okαuronylo)-3-chlnrofenylo]-3-f(uoro-2-metzlnrengłmid
Do roztworu 1,50 g 10,11-dlhydro-5H-pirolo[2,1-c][1,4]beyzndiagepiny w 25 ml chlorku metylenu dodano 1,23 g N,N-diizorrΌrylnetyloaminy. Dodano następnie roztwór 3,08 g chlorku [4-[(2-metylo-5-fuorobeyzoi(o)amiyo]-2-chlorobenzoi(u w 50 ml chlorku metylenu, z chłodzeniem w łaźni z lodem. Mieszaninę reakcyjną, która stała się jednorodna, mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano wodę i oddzieloną warstwę organiczną przem-to nas-con-m roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono yadNa2SO4 i prgesącznyo dwukrotnie przez krótki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Chlorem metylenu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,81 g szkliwa. Próbkę kr-staligowayo z octanu etylu uzyskując substancję stałą o temperaturze topnienia 200 - 205°C.
Prz-kład 122. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]renzodiazepiy-10(11H)--lokłuronylo)-3-chlorofeyzlo]-5-fluoro-2-metylobeyzamid
Do roztworu 1,84 g 10,11-dlhydro-5H-prrolo[2,1-c][1,4]benzodiagepmy w 25 ml chlorku metylenu dodano 1,30gN,N-diizopsopySoetyloamm-. Dodano następnie roztwór 3,45 g chlorku [4-[(2-metylo-5-funrobenzoilo)aminn]-2-chlorobengoilu w 50 ml chlorku metylenu, z chłodzeniem w łaźni z lodem. Mieszaninę reakcyjną, która stała się jednorodna po 5 minutach, mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano wodę i oddzieloną warstwę organiczną przem-to nasycoy-m roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono yad Ni2SO4 i przesączono przez krótki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Chlorem metylenu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4,60 g pożądanego produktu w postaci szkliwa. Próbkę kuyzialigowayn z octanu etylu u^skując krystaliczną substancję stałą o temperaturze topnienia 191 - 1950^
Przykład 123. Kwas 4-(5IΊ-pπΌlo[2,1-c][1,4]renzodiazepin-10(11H)--lokłrronylo)bengoezowz
Roztwór 0,92 g 10,1 1-dlhydro-5H-pirolo[2,1-c][1,4]beyzodiαgepiny w 1,19 g chlorku estru monomeiylowego kwasu tereftalowegn w 20 ml pirydyny ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnią przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono i dodano 1N HCl do uz-skayia pH 5. Mieszaninę przesączono i przem-to wodą uzyskując 1,53 g substancji siałej. Po rekrystalizacji z mieszanin- dichlorometan/heksan otrg-mαnn kryształ- 4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]bengodiαzepinę0(1lH)--lokarronylo)bengoesayu met-lu o temperaturze topnienia 186 - 188°C.
Mieszaninę 1,83 g tego związku, 8 ml2NNaOHi 14 ml metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny, po cz-m zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wyekstrahowano eterem i fazę wodną zakwaszono 2N kwasem cytrynowym. Mieszaninę przesączono, po cz-m substancję stałą przem-to wodą i wysuszono w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,61 g kryształów o temperaturze topnienia 210 - 214°C.
Prz-kład 124. N-(2-meiylofen-lo)-4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]renzodlazJ^rln-10(11H)-ylokarbonylo)benzamid
Mieszaninę 0,332 g kwasu 4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]renzodiazeriy-10(11H)-ylnkarronylo^enzoesowego, 0,111 g trieiyloaminz, 0,107 g o-toluidyn- i 0,15 ml cyjanku diet-lofosforylu w 20 ml dichlorometanu ogrzewano przez noc w łaźni parowej. Mieszaninę przem-to wodą, 1M
NaHCO3, 1N HCl i solanką, po cz-m wysuszono nad Na2SO4. Roztwór w dichlorometanie przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i przesącz zatężono do sucha.
178 563
Pozostałość krystalizowano z mieszaniny dichlorometan/heksan uzyskując 0,23 g kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 228 - 231°C.
Przykład 125. N-(2,3(dimetylofenylo)-4-(5H-plrolo[2,1(C][1,4]eenzodiazepin( -10(11 H/ylokarbonyk/benzamid
Mieszaninę 0,332 g kwasu 4((5H-piΓolo[2,1-c][l,4]benzodiazepm-10(11H)-ylokarbonylo)benzoesowego, 0,222 g trietyloaminy, 0,157 g chlorowodorku 2,3-dimetyloamliny i 0,15 ml cyjanku dietylofosforylu w 20 ml dichlorometanu ogrzewano przez 3 godziny w łaźni parowej. Mieszaninę przemyto wodą, 1M NaHC(03, wodą, 1N HCl i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Roztwór w dichlorometanie przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i placek filtracyjny przemyto dichlorometanem. Przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny dichlorometan/heksan uzyskując 0,11 g kryształów o temperaturze topnienia 239 - 240°C.
Przykład 126. N([4-[4,5-d1bydro-6H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepin-6(y( lo^arbonylojfenylojty-metylobenzoesan
Mieszaninę 0,246 g chlorku [A-^-metylobenzoilojamino^enzoilu, 0,14 g 4,5(dihydro( -6H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,5]benzodiazepiny i 2 ml pirydyny ogrzewano na łaźni parowej przez 4,5 godziny, a następnie na łaźni olejowej w 110°C przez noc. Mieszaninę oziębiono i wylano do wody, po czym zobojętniono ją 1N HCl i przesączono. Substancję stałą przemyto dichlorometanem i przesącz dichlorometanowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,151 g produktu; widmo masowe (FAB) 424,2 (M+H).
Przykład 127. N-J^-pirolof 1 /-ajchinoksalin-StAHj-ylokarbonylojfenyloj^J-dichlorobenzamid
W sposób opisany w przykładzie 157 0,47 g 4,5-dihydro-5-(4-ammobenzoilo)pirolo[-,2-a]ch1noksaliny, 346 μΐ trietyloaminy i 5 ml dichlorometanu schłodzono w łaźni z lodem i dodano 0,415 g 2,3-dichlorobenzoilu w 2 ml dichlorometanu Po mieszaniu przez noc dodano jeszcze 346 μΐ trietyloaminy i kolejną porcję 0,415 g chlorku 2,3(dichlorobenzoilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, rozcieńczono 50 ml dichlorometanu i roztwór przemyto porcjami po 20 ml wody, 2N kwasu cytrynowego, 1M NaHCO3 i solanki. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu, po czym przesącz zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na płytkach z grubą warstwą żelu krzemionkowego stosując mieszaninę octan etylu/heksan (1:1) jako rozpuszczalnik; otrzymano 0,100 g substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 230 - 240°C.
Przykład 128. 10([4-[[(2-chlorofenylo)su]fonylo]amino]benzotiot-10,1j-dihydro5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina
Do roztworu 0,418 g chlorku 2-chloroeenzenosulfonylu w 5 ml dichlorometanu, schłodzonego do 0°C, dodano 0,50 g 10,11(dibydro-10-(4-aminobenzot1o)-5H-piroto[2,1(C][1,4]benzodiazepiny i 0,346 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę przemyto porcjami po 20 ml wody, 2N kwasu cytrynowego, 1M NaHCO3 i solanki. Roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu, a przesącz odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na płytkach (4) z grubą warstwą żelu krzemionkowego stosując mieszaninę octan etylu/heksan (1:1) jako rozpuszczalnik; otrzymano substancję stałą. W wyniku krystalizacji z octanu etylu uzyskano 0,165 g kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 206 - 210°C.
Przykład 129.4((5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-10(11 H)-ylokarbonylo)benzoesan metylu
Do schłodzonego roztworu 0,50 g 10,11 -dibydro- 10-(4-aminobenzot1ot)55-^-pίlΌto[2,1-c] [1,4]benzodiazepiny i 346 pl trietyloaminy w 5 ml dichlorometanu dodano 0,394 g chlorku estru monometylowego kwasu terefalowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w atmosferze argonu i rozcieńczono 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę przemyto porcjami po 20 ml wody,
2N kwasu cytrynowego, 1M NaHCO3 i solanki, po czym wysuszono nad Na2SO4. Roztwór
178 563 przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu, a placek filtracyjny przemyto dichlorometanem. Przesącz odparowano do sucha, a pozostałość krystalizowano z octanu etylu uzyskując 0,50 g kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 224 - 228°C.
Przykład 130. N-[(dimeteloammo)metylo]-N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][l,4]benzodiaznpin-10( 11 H)-ylokarbomylo)fnmylo]-2,4-dizhlorobemzamid
W atmosferze argonu do zawiesiny 0,072 g wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju) w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 0,71 gN-[4-(5H-pirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(11H)-ylokarbonylo)fenylo]-2,4-d1zhlorobenzamidu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano jodek N,N-dimetylomntylenoamoniowy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin. Mieszaninę rozcieńczono eterem dintelowym (30 ml), przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z heksanem otrzymując 0,76 g substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 126 - 129°C.
Przykład 131. 10-[4-[(difnmylofosfmylo)ammo]bnmzoilo]-10,11-dihydro-5H-p1rolo [2,1 -c] [ 1 ^benzodiazepina
Mieszaninę 0,10 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobe]moiiol)5H-piroiol2,l-c][l,4]benzod1azepiny, 0,060 g trintyloaminy i 0,12 g chlorku ditenylofosfiny w 2 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym dodano 1N NaOH. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakt przemyto solankąi wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość ucierano z mieszaniną eter/heksan otrzymując 0,16 g substancji stałej o barwie białej.
Przykład 132. 10-[4-[(difenoksyfosfmelo)ammo]bnmzoilo]-10,11-dihedro-5H-p1rolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiaznp1na
Do roztworu 0,10 g 10,11 -dihydro-10-(4-aminobenzoilo)-5H-pirolo[2,1 -c] [ 1 ^benzodiazepiny, i 0,060 g trietyloaminy w 2 ml dichlorometanu dodano 0,14 g chlorku difenoksyfosfmy. Mieszaninę reakzyjnąminszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym dodano 1N NaOH. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakt przemyto solankąi wysuszono mad Ńa2SO4. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość ucierano z mieszaniną eter/heksam otrzymując 0,20 g substancji stałej o barwie białej.
Przykład 133. 10-[4-[[(2,5-dizhlorofemylo)sulfonylo]amino]benzoikl]-10,11-dihydro-5H-piroło[2,1 -c] [ 1,4]bemzodiazepina
Mieszaninę 0,10 g 10,11-d1hydro-10-(4-aminobenzoiiol-5H-pirriol2,l-c][ 1,4]bemzodiazepiny, 0,050 g trintyloammy i 0,083 g chlorku 2,5-d1chlorobnnzenosulfomylu w 2 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodano 4 mg 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny. Po kolejnej godzinie dodano ponownie 93 mg chlorku 2,5-dizhlorobemzenosulfomylu i 50 mg trietyloaminy. Mieszaninę mak<^;^ji^£ąmieszamo w temperaturze pokojowej przez 2 dmi, po czym dodano 1N NaOH. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i ekstrakt przemyto 50% roztworem chlorku amonowego i solanką, a następnie wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto otrzymując 0,30 g substancji stałej. W wyniku ucierania z mieszaniną eter/heksan otrzymano 0,26 g substancji stałej. Rozpuszczono ją w mieszaninie 5 ml tetrahydroftiramu, 1 ml metanolu i 1 ml 1N NaOH i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalniki organiczne usunięto i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto NaHCO3 i solanką, a następnie wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość (0,16 g) ucierano z eterem otrzymując 0,14 g substancji stałej o barwie żółtej.
Przykład 134. 10-[4-[[(femylometylo)sulfomylo]aminoibenzoiio]-10,11-dihedrΌ5H-pirolo[2,1-z][1,4]bnmzodiaznp1ma
Do roztworu 0,10 g 10,11 -dihydro-10-(4-am1mobnmzoilo)-5H-pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepimy 10,060 g tnnteloam1me w 2 ml dichlorometanu dodamo 0,10 g chlorku α-tolunnosulforlelu.
Mieszaninę reakcyjnąminszamo w temperaturze pokojowej przez 2 godzimy, po czym dodamo 1N
NaOH. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość (0,20 g) oczyszczano chromatografi178 563 aoele na żelu krzemionkowym stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę octan etylu/heksan (3:2); otrzymano 0,080 g produktu w postaci substancji stałej o barwie białej i 0,080 g 10-[4([[bis(fenylomptylo)sulfoeylo]am1eo]benzoilo](r 0,11 -dihydro^H-pirolo^, 1-c] [ 1 ^benoonljopp1ee w postaci substancji stałej o barwie białej. Związek ten w metanolu i 2N NaOH ogrzewano na łaźni parowej, rozpuszczalnik usunięto i zasadową wodną pozostałość wyekstrahowano octanem etylu otrzymując dodatkową ilość produktu.
Przykład 135. 4-[(2-metylobpeooilo)jmieo](3-ahlorobeezoPSjn etylu
Mieszaninę 8,26 g 4-aminobeeocρsjeu etylu i 8,26 g N-chlorosukcyeiminu w 50 ml dichlorometanu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod ahłodnlcązwrotnąprzpz noc. Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wysuszono nad Na2SO4. Roztwór przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i placek filtracyjny przemyto dichlorometanem. Przesącz zatężono i dodano heksan. W wyniku oziębienia uzyskano 7,38 g 3-chlorc-4(a( m1ncbpnzoesjnu etylu o temperaturze topnienia 82 - 83°C.
Do 3,66 g tego związku i 3,0 di1oopropyloptelcamiey w 50 ml dichlorometanu dodano 3,55 g chlorku 2-mptelobenzyilu w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tempprjturop pokojowej przez noc, przemyto wodąiNjHĆO3, po czym wysuszono eanNj2SO4. Roztwór przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i placek filtracyjny przemyto dichlorometanem. Przesącz zatężono i dodano heksan. W wyniku oziębienia uzyskano 4,71 g produktu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 129 - 13Ο’Ό.
Przykład 136. N-[4-(4H-pirazoloC5,l-c][r,4]bemoodijzepm-5(10H)-ylykarbynelo)fe( eylo]-3-fluoro-2-mPtylybenkjmid
Roztwór 2,87 g kwasu 3-fluory-2-mptylobenzopsowpgo w 25 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzpz 1,75 godziny, po czym nadmiar chlorku tionylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluen (kilka razy) i po każdym dodaniu toluen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując chlorek 3-fluoro-2-mptylobpnzoilu.
Do roztworu 0,185 g 5,10-dihydro-4H-pirazolo[5,1 -c] [ r,4]benzod1jopp1ny i 0,0914 g Metyloaminy w 6 ml dichlorometanu w atmosferze argonu dodano roztwór 0,156 g chlorku 3-fluoro-2-metylobenzoilu w 1,5 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym przemyto wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Do fazy organicznej dodano węgiel aktywny i całość przesączono przez siarczan magnezowy. Przesącz odparowano, dodano octanu etylu i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 0,38 g kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 245 - 250°C. Dokładna masa metodą spektrometrii masowej: 441,1720 (M+H)i
Przykład 137. N-[4-(4H-pirazolo[5,1-a][r,4]benzodijzepie-5(10H)-elckarboeelo)-3(Chlorofeeelo]-5-fluoro-2-metylobρnzamin
Mieszaninę 0,185 g 5,r0-nihydro-4H-pirazolo[5,r-c][r,4]bpezodiaoepmy, 0,391 g chlorku 4-[(5-fluorO(2-mptylobenzoilo)aminc]-2-ahlorobpnzoilu i 0,158 g di1zopropyloptyloaminy w 10 ml dichlorometanu mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą, 1N HCl, wodą, 1M NaHĆO3 i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu, a placek filtracyjny przemyto dichlorometanem. Przesącz ponownie przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz kjtężono, a uzyskaną substancję stałą krystalizowano z octanu etylu otrzymując kryształy o temperaturze topnienia 137 - 140°C.
Przykład 138. N-[4-(4H-pir£joolo[5,r-c][r,4]benoodiazppin-5(r0H)-ylokarboeylo)-3 -chlorofeeyly] -2-metelobenoamid
W sposób opisany w przykładzie 518 mieszaninę 0,185 g 5,10-dihydro-4H-pirjoclo [5,1-a][1,4]bpezodiazppiey, 0,369 g chlorku 4-[(2-mPtylobenzoilo)jm1eo]-2-ahlorobenoo1lu i 0,158 g diizopropyloetyloaminy w 10 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej uzyskując kryształy (z octanu etylu) o temperaturze topnienia 241 - 244°C.
Przykład 139. N-[4-(4H(piraoolo[5,r-a][1,4]bpnoydiaoppie-5(10H)-ylokarbonylo)-3 -ahlorofeeylo] -2,4-d1ahlorobpnojmid
178 563
W sposób opisany w przykładzie 518 mieszaninę 0,185 g 5,10-dihydro-4H-pirazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepiny,0,472 g chlorku 4-[(2,4-dichlorobenzoilo)amino]-2-chlorobenzollu i 0,158 g diizopropyloetyloaminy w 10 ml dichlorometanu mieszano przez noc w temperaturze pokojowej uzyskując produkt (0,27 g) w postaci szkliwa o barwie blado żółtej. Analiza - wyliczono C 58,7; H 3,4; N 11,0; Cl 20,8. Stwierdzono: C 57,3; H 3,3; N 9,5; Cl 21,3.
Przykład 140.5,10-dihydro-5-(4-nitro-2-chlorobenzoilo)-4H-pirazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepina
Do roztworu 1,85 g 5,10-dihydro-4H-pirazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepiny i 1,60 g diizopropyloetyloaminy w 50 ml dichlorometanu, schłodzonego w łaźni z lodem, wkroplono roztwór 2,64 g chlorku 4-nitro-2-chlorobenzoilu w 25 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym wylano ją do wody. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, po czym wysuszono nad Na2SO4. Roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i przesącz odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny dichlorometan/heksan uzyskując 3,0 g kryształów o temperaturze topnienia 197 - 199°C.
Przykład 141. 5,10-dihydro-5-(4-amino-2-chlorobenzoilo)-4H-pirazolo[5,l-c][l,4] -benzodiazepina
Mieszaninę 0,553 g 5,10-dihydro-5-(4-nitro-2-chlorobenzoilo)-4H-pirazolo[5,l-c][l,4] -benzodiazepiny i 1,70 g dihydratu chlorku cynawego w 20 ml etanolu ogrzewano w 70 - 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono, zalkalizowano NaHCO3 i mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. pH mieszaniny doprowadzono do 5 kwasem solnym, po czym przeprowadzono ekstrakcję (szereg razy) octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad Na2SO4 i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przesączono przez cienki wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,40 g szkliwa o temperaturze topnienia 98 -117°C. Analiza - wyliczono: C 62,9; H 4,7; N 16,3; Cl 11,6. Stwierdzono: C 62,4; H 4,3; N 15,6; Cl 11,7.
Poniższe związki wytworzono w warunkach podanych w przykładzie 106.
Przykład nr Związek
142 N-[4-(5H-pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-10(11 H)-ylokarbonylo)-3-chloroferiylo]-2-fluorobenzamid, temperatura topnienia 223 - 226°C
143 N-[4-(5H-pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-10(11 H)-ylokarbonylo)-3-chlorofenylo]-2-(tiometylobenzamid), pianka o barwie białej
144 N-[4-(5H-pirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10( 1 lH)-y!okarbonylo)-3-chlorofenylo]-2,3-dimetylobenzamid, temperatura topnienia 189 - 192°C
145 N-[4-(5H-pirolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-10(11 H)-ylokarbonylo)-3-chlorofenylo]-2-chlorobenzamid, temperatura topnienia 198 - 203°C
146 N-[4-(5H-pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-10( 11 H)-ylokarbonylo)-3-chlorofenylo]-4-fluoro-2-chlorobenzamid, temperatura topnienia 139- 141°C
147 N-[4-(5H-pirolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-10( 11 H)-ylokarbonylo)-3-chlorofenylo]-2-(trifluorometylo)benzamid, pianka o barwie białej
148 N-[4-(5H-pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-10( 11 H)-ylokarbonylo)-3-chlorofenylo]-2,6-dichlorobenzamid, temperatura topnienia 246 - 248°C
Przykład 149. N-[4-(5H-pirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylokarbonylo)-2-chlorofenylo]-2-metylobenzamid
Do mieszaniny 1,38 g 10,ll-dihydro-4H-pirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepiny i 1,11 gN,N-diizopropyloetyloaminy w 50 ml dichlorometanu dodano roztwór 2,61 g chlorku 4-[(2-metylobenzoilo)amino]-3-chlorobenzoilu w 25 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym przemyto ją wodąi nasyconym roztworem wodoro węgla178 563 nu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono naZ Na2SO4 i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz zatężono, a pozostałość (4,0 g) rozpuszczono w Zichlorometanie i ponownie przesączono przez wkłaZ z wilgotnego krzemianu mugnozu. Przesącz oZparowano uzyskując produkt w postaci szkliwa (3,62 g). Próbkę 1,8 g szkliwa krystalizowano z octunu etylu otrzymując 1,4 g kryształów o temperaturze topnienia 176 - 178°C.
Poniższo związki wytworzono w warunkach podanych w przykładzie 14k.
Przykład nr Związek
150 NTą-UH-pirolo^, 1-c][ 1,4]bo-zrZiazopi-i 10(11 Haiólokarbr-ólo)i i3iChlrrofonólo]i3-fluorrbonzamiZ, bezpostaciowa dubstuncja stułu
151 N-^-UH-piroloP, 1-c][1,4]bonzrZiuzopl-i10( 11 Haiólokarbrnóloai2iChIorofe-ylo]i3-fluorOi2imotólrbo-zamiZ, temperatura topnie-ia 230 - 231°C
152 N-^^H-piroloP,1-c] [ 1,4]bo-zoZiazopi--10(11 Haiólokarbonóloa-2- chłoroferśóol-5-fuoJyl-2-ioetyloben:ztmid, temperatura topnienia 178 - 180°C
Przykład 153. 2,4-Zichloyo-N-[4-[(3-formylo-5H-piroIo[2,1iC][1,4]bonzod1uzopiz-10(11 Haiólo)karbonólo]fozylo]bonzumid
Do roztworu 0,48 g 2,4idichloyOiN-[4-(5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]bozzodiazopiz-10(11 H)-ólo) -karbonyło]fonylo]bonzamidu w 2 ml N,N-Zimotólofbrmumidu w 0°C powoli dodano 0,3 ml POCl3. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 1 goZzinę. Na koniec reakcj przerwano dodając lód i zanalizowano 2N NaOH do pH 12. Wytrącony osad odZziolozo, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszo-ym ciśnieniom uzyskując 0,55 g substancji stałej. W wyniku przemywania m1odzaniną 1:2 otor/izopyopunol otrzymano 0,50 g substancji stałej o barwie białej. Spektrometria masowa (MS) (CI): wyliczono 503,0774; stwiordzo-o: 503,078k.
Przykład 154. 2,4-Zichloro-N-[4-[[3-(hydroksymetylo)-5H-pirolo[2,1-c][1,4]bonzoZiazopi--10(11 H)-ylo)kuibozólo]fonylo]bonzamiZ
Do zawiesiny 3k mg NaBH4 w 1 ml totrahydrofura-u doZa-o 0,42 g 2,4-Zichloro-N[4-[(3-formolo-5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]bonzodiazopi-i 10(11 H)-olo)kaybo-ylo]fonólo]bonzamiZu i ιο^ζ£ηΐ^ reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przoz 18 godzin, po czym reakcję przerwano dodając wodę. Totrahodrofuraz oZparowano poZ zmniejszonym ciśnieniom, a do woZzoj pozostałości ZoZazo 5 ml 1N NaOH i mieszaninę wyekstrahowano 50 ml octa-u etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono -aZ Na2SO4 i oZparowano uzyskując 0,47 g pianki. W wyniku chromatografii grubowarstwowej z oluowaniom mieszaniną 2:1 octan otylu/hoksun otrzymano 0,24 g substancji stałej o barwie białej. MS (FAB): 488 (MH+-OH).
Przykład 155. 2,4-dichloro-N-[4-[[3-(1H-imidazol-1-ilnmotylo)-5H-pirolo[2,1-c] [ 1 ^bozzodiazepin-10(11 H)-olo)kaybonólo]fonylo]bonzamid
Do zawiesiny 0,28 g chlorowodorku N,NiZimotylrglicónó w 5 ml totrahydrofura-u dodano 0,21 g triotylouminó i 0,35 g kaybonyloZiimiZazolu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut ο^ζ#-ϊ^ ogrzewano w tomporuturzo wrzenia pod chłoZ-icą zwrotną przoz 18 godzi-, a następnie totyuhydrofuyan odparowano poZ zmniejszonym ciś-ioziom uzyskując pozostałość, którąrozpuszczozo w octanie etylu, przemyto wodą, zasyconym roztworom wodorowęglanu soZowogo i solanką, a nadhypzio wysuszono zaZ NU2SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniom otrzymując pozostałość. Pozostałość przemyto mieszaniną oter/hoksa-o (1:) uzyskując 0,17 g substancji stałej o barwie białej. MS (FAB): 556 (M+H).
Przykład 156. a-chloro-N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]bonzoZiazopin-10(( 1Η-ο4ο^ηΓ( bonylo]fo-olo]bozzozoacotumiZ
Do roztworu 0,61 g 10,11 -ZihoZro-10-(4-amizrbonzoilo)-5H-pirolo[2,1 -c] [ 1,4]bonzoZiazopi-y w 8 ml chlorku motylo-u Zodano 0,30 g triotyloaminó, u następnie 0,47 g chlorku (ij-chloro^-fozóloacotylu w 2 ml chlorku metylenu. Mieszaninę roakcyjnąmioszazo w temperaturze pokojowej przoz 1 goZzinę, po czym rozcieńczono 1- ml 50% NaHCO3. Chlorek mety42
178 563 lenu odparowano, a pozostałość wyekstrahowano octanem etylu. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4 i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano uzyskując pozostałość, którą mieszano z mieszaniną eter/heksan otrzymując 0,98 g substancji stałej o barwie różowej. MS (CI): 456 (M+H).
Przykład 157. α-[[2-(Zlmdiyloammo)eiylo]tlo]-N-[4-(5R-plrolo[2,1-c][1,4]bdnzoZlozdpm-10(11H)-olo)korbonylo]fdnylo]bdnzenoocdtomid
Mieszaninę 0,14 g α-chloro-N-[4-(5R-pirolo[2,1-c][1,4]bdnzodiaedpin-10(11H)-olo)korbonylo]fdnylo]benednoacetamidu i 0,47 g chlorowodorku 2-dimetoloaminoetonotiolu w 2 ml alkoholu metylowego, 0,30 g tridtyloaminy i 3 ml l,3-dimdtolo-3,4,5,6-tetrohyZro-2(aR)-plromidynonu ogrzewano w 60°C przez 48 godzin. Alkohol metylowy odparowano, a pozostałość rozcieńczono wodą Uzyskaną zawiesinę przesączono, a osad przemyto wodą. Osad rozpuszczono w octanie etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, Rozmieszano z mieszaniną eter/heksan otrzymując 0,15 g substancji stałej o barwie beżowej. MS (CI): 525 (M+H).
Przykład 158. α-[N-(acdtamiZo)amino]-N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzoZiozdpin-10(11H)-olą)karbąnolo]fenolo]bdnzdnoacetamid
Mieszaninę 0,14 g α-chloro-N-[4-(5H-pirotof2,l-c][l,4]bdnządioedpin-10(alR)-olo)korbonylo]fdnolo]bdnednoacdtamidu, 0,17 g chlorowodorku glicynoomiZu, 0,15 g trietyląamino, 3 ml 1,3-Zimetylo-3,4,5,6-teirahydro-2(1H)-plromidynonu i 1 ml alkoholu metylowego ogrzewano w 75°C przez 2 dni. Alkohol metylowy odparowano, a pozostałość rozcieńczono wodą. Uzyskaną zawiesinę przesączono, a osad przemyto wodą. Osad rozpuszczono w octanie etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, Rozmieszano z mieszaniną eter/heksan otrzymując 0,13 g substancji stałej o barwie brązowej. MS (CI): 494(M+R).
Przykład 159. α-(Zimdtyloamino)-N-[4-(5R-pirolo[2,a-c][1,4]benzodlazepin-10( 11 H)-ylo)karbonγlą]fdnylo]benzenąaceiamiZ
Do częściowego roztworu α-chloro-N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]bdnzodiozdpin-10(11R)-olo)korbąnolo]fenylo]bdnzenoacetomiZu w 1 ml metanolu dodano 1 ml 1,3-Zimdtylo-3,4,5,6-tdtrahyZro-2(1R)-pirymiZononu i mieszanie kontynuowano przez 20 godzin. Metanol odparowano, a pozostałość rozcieńczono wodą. Uzyskaną substancję stałą, rozpuszczono w octanie etylu i warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką po czym wysuszono nad No2SO4. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, Rozmieszano z mieszaniną octan etylu/heksan otrzymując 0,15 g substancji stałej o barwie beżowej. MS (CI): 465(M+R).
Przykład 160. α-(ocetolokso)-N-[4-(5R-pirolo[2,1-c][1,4]benzoZiazdpm-10(1 1r)-ylo)karbonolo]fenolo]benzenooceiomld
Do roztworu 0,30 g 10,11 -dihydro-10-(4-aminobdnzoilą)-5R-pirolo[2,1-c][ 1,4]benząZlozepiny w 5 ml chlorku metylenu dodano 0,15 g trietoloomino, a następnie 0,27 g chlorku kwasu O-ocdtyląmlgZołoydgo. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym rozcieńczono 50% NaHCO3. Chlorek metylenu odparowano, a pozostałość wyekstrahowano octanie etylu. Oddzieloną warstwę organiczna przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanRą po czym wysuszono nad Na2SO4 i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano uzyskując pozostałość, którą mieszano z mieszaniną eter/heksan otrzymując 0,54 g substancji stałej o barwie beżowej. MS (CI): 480 (M+R).
Przykład 161. (±)α-hoZrokso-N-[4-(5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]bdnządlozepin-10(11 R)-o1o)
-karbąnylo]fenolo]bdnednoacetomlZ
Roztwór 0,34 g α-(ocdtylokso)-N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]bdnzodiazdpin-10(11R)-olą)
-karbonylo]fdnolo]bdnednoocdiomiZu w 2 ml 1N NaOH i 4 ml alkoholu metylowego mieszano w
178 563 temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono 2 ml wod- i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodną zawiesinę wyekstrahowano 30 ml octanu et-lu, po czym ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Pozostałość mieszano z mieszaniną eter/heksan otrzymując 0,26 g substancji stałej o barwie kremowej. MS (CI): 438 (M+H).
Przykład 162. 2-chloro-N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzodlazjrin-10(l 1H)--lo)karron-lo]fenyln]acetamld
Do mieszanego roztworu 0,91 g 10,11-dihydro-lΌ-(4-aminobenzoiloS)5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]renzodlazepinz w 10 ml chlorku metylenu dodano 0,46 g triet-loaminy i 36 mg dimety(oamlynpir-dynz, a następnie powoli dodano 0,42 g chlorku chloroacetylu w 5 ml chlorku metylenu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, wymieszano z 10 ml 50% NaHCO3 i chlorek metylenu odparowano pod zmniejszoy-m ciśnieniem. Pozostałą zawiesinę przesączono, przemyto 50% NaHCO3, wodą, octanem etylu (2x2 ml) i eterem (2x5 ml), po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,14 g substancji siałej o barwie beżowej. MS (CI): 380 (M+H).
Prz-kład 163. N-[4-(5H-rlrolo[2,1-c][l,4]reygodiagjpiy-10(( lH)--lo)kαubny-lo]fenylo] -4-morfolinoacetamid
Do mieszanej zawiesin- 0,19 g 2-chloro-N-[4-(5H-prroloS2,l-c][l,4]beyzodiazerm-10(11H)-ylo)karbonylo]feyylo]αcjtamiduw 1 ml chlorku metylenu dodano 0,44 g morfolin-, a następnie 1 ml (,3-dlmetylo-3,4,5,6-ijirah-dro-2(1H)-pluymidyyonu i mieszanie kontynuowano przez 20 godzin. Chlorek metylenu odparowano, a pozostałość rozcieńczono wodą. Uzyskaną zawiesinę przesączono i osad przem-to wodą. Substancję siałąo barwie brunatnej rozpuszczono w 15 ml octanu etylu, przem-to nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po cz-m wysuszono yad Na2SO4. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,23 g bezbarwnej ś-wicy, którą mieszano z mieszaniną octan ei-lu/heksan otrzymując 0,21 g substancji stałej o barwie białej. MS (CI): 431 (M+H).
Przykład 164. N-^-chlorofen-lojmety lo]-N-[4-(5H-pirolo[2,1-0^1,4^1^^^^piy-10(11 H)-ylo)karronzlo]fen-lo]-4-moIfollnoacjtamld
Mieszaninę 0,11 g N-[4-(5H-pirolo[2,( -c][l ,4]benzodiłyjply-10(11 H)--ln)karronylo]fenylo]-4-morfslinoacjtamidu, 56 mg bromku o-chlorobenzylu i 0,41 g K2CO3 w 5 ml acetoniiry-u ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprgjz 18 godzin. Dodano jeszcze 30 mg bromku o-chlorobeygylu i 0,4 mmola wodorku sodowego, po cz-m ogrzewanie kontynuowano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcijńcgnyn wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczna wysuszono nad Na2SO4 i odparowano otrzymując 0,18 g pozostałości, którą oczyszczano chromatoguαficzyij na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1: 1 octan etylu/chlorek metylenu; uzyskano 80 mg substancji stałej o barwie białawej. MS (CI): 555 (M+H).
Prz-kład 165. l0-[4-[(2,4-dichl<^^<^l^<^j^^i^iio);^^^^<s]^^-^«^1^-l^S^<^j^^inl<s]^l0,ll-dihydro-5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiαgerlno-3-kαUroksylay etylu
Do roztworu 0,30 g 10,11-dihydro-10-(4-amino-3-mcjyjobenzoiioS-5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4] -benzodiαgepiyo-3-karboksylayu et-lu w 20 ml chlorku metylenu dodano 0,15 g N,N-diizorrop-loei-loaminz i 0,24 g chlorku 2,4-dichlnrobjnzollu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po cz-m przemyto ją wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie wysuszono nadNa2SO4. Warstwę organicznąprgesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Do przesączu dodano heksan w temperaturze wrzenia uzyskując 0,24 g substancji stałej o temperaturze topnienia 174 - 184°C.
Prz-kład 166.10-[4-[(2,4-dlchlnrorjnzoilo)amino]benzoilo]-10,11 -dihydro-5H-piroto[2,1-c] [ 1,4]rjyzndlazepino-3-kαrrokzylαn metylu
Do 50 ml absolutnego alkoholu metylowego dodano 0,15 g metalicznego sodu. Po całkowitym rozpuszczeniu dodano 1,0 gN-[4-[[3—tricłdoroacetylo)-5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazerin-10(llH)-ySo)lkarbonylo]jenylo-2,4-dichlnrorenzamidu i mieszaninę reakcyjną mieszano
178 563 przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano chlorek metylenu, a następnie Na^SO^ Warstwę organiczną przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Do przesączu dodano we wrzeniu heksan uzyskując 0,29 g substancji stałej.
Przykład 167. N-[4-[[3-(trifluorojaetylo)-5H-pirolo[2,r-c][1,4]benoodiazpp1n-10(11H)-elo)]karbcnelo]fpeylo]-2-(trifluorometelo)benzjmid
Do roztworu 1,0 g N-[4-(5H-pHΌlo[2,1-c][1,4]bpnzcdiazepin-10(rrH)-ylokarbonelo)fpnylo]-2-(trifluorcmetylo)bpnzam1du w 10 ml chlorku metylenu dodano 1,0 ml bezwodnika trifluorooatowpgc, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i dodano we wrzeniu heksan otrzymując substancję stałą, którą krystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/heksan uzyskując 0,89 g substancji stałej o temperaturze topnienia 248 - 250°C.
Przykład 168. N-[4-[[3-(trifluoroaaetylo)-5H-pirolo[2,r-c][l,4]benzodiazepie-10(11 H)-ylo)]kjrbonelo]fpeylo]-2-mptelobenojmid
Do roztworu 0,30 gN-[4-(5H-p1rolo[2,1-c][r,4]bpnzcniazepin-10(lrH)(ylokjrboeelo)fpeylo]-2(mptelobenzjmidu w 25 ml chlorku metylenu dodano 0,5 ml bezwodnika trifluorccatowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjna przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad Na2SO4, przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i do przesączu dodano we wrzeniu heksan otrzymując 0,22 g bezbarwnej substancji stałej. MS: M+ 551.
Przykład 169.10-[4-[(2,4-dichlorobenzo1lo)jmieo]benzoilo]-10,11 -dihydro-5H-pirclo[2,r-c][r ,4]bpnzod1azppiny-3-karboksylan etylu
Do 50 ml absolutnego alkoholu etylowego dodano 0,30 g metalicznego sodu, a następnie 2,0 g N-[4-[[3-(triahloroacetylo)-5H-pirolo[2,r-a][r,4]bpnzodijzepin-10(1 1H)-ylo)]kjιrboeelo] -fenyly]-2,4-diahlorobenzamidu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Do przesączu dodano we wrzeniu heksan uzyskując substancję stałą, którą krystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/heksan otrzymując 0,57 g substancji stałej. MS (M+): 548,2.
Przykład 170. N-[4-[[3-(trichlorojaPtylo)-5H-pirolo[2,r-c][l,4]benzodiazepin-10(11 H)-elo)]karbonylo]feeylo]-2-(trifluorometylo)bpezamln
Do mieszanego roztworu 0,48 g N-[4-5H-pirolo[2,r-c][r,4]beezod1jZppie( -r0(rlH)(elo)]kjrbonylo]fpnylo]-2-(trifluoromPtelo)bpnzjmldu w 20 ml chlorku metylenu dodano 0,40 g bezwodnika trichlorooctowego i uzyskaną mieszaninę reakcyjnąmieszjeo w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Dodano we wrzeniu heksan uzyskując 0,37 g substancji stałej o temperaturze topnienia 219 - 221 °C.
Przykład 171. N-[4-[[3((trichloroacetylo)-5H-piroloC2,l -c][ł ,4]beezodlazppm-10(1 rH)-elo)]kjrboeylo]feeylo]-2,4-d1chlorobpezjmid
Do mieszanego roztworu 4,76 g N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][r,4]beezodijZppin-rO(rrH)-ylc)]kjrbonelc]feeelo]-2,4-diahlorobeekjmidu w 150 ml chlorku metylenu dodano 3,75 g bezwodnika trichloΓOoatowpgo i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i nasyconym roztworem wodoro- węglanu sodowego, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,91 g substancji stałej.
Przykład 172. N-[4-(5H-piroloC2,l-c][1,4]bpnzcdiazepin-10(lrH)-ylokarbonelc)fpeelo]-2,3,5-tr1ahlorobpeoam1d
W sposób opisany w przykładzie 8 0,50 g 10,11(dihydro-10-(4-jminobpnoo1k>)-5H(p1rclo[2,1-a][r,4]bpeood1azpp1ny poddano reakcji z 0,483 g chlorku 2,3,5-triahlorobpnzo1lu uzy178 563 skując substancję szklistą, którą krystalizowano z octanu etylu otrzymując 0,686 g kryształów o temperaturze topnienia 231 - 234°C.
Przykład 173. N-[4-(5H-pirolo[2,1-z][1,4]benzodiazepin-10(11H)-ylokarbomylo)femylo]tetrahydrofuramo-2-karboksyamid
W sposób opisany w przykładzie 8 0,500 g 10,11-dihydro-10-(4-amimobemzoilo)-5H-pirolo[2,1-z][1,4]bemzodiazepimy poddano reakcji z 0,267 g chlorku tetrahydrofuramo-2-karbomylu uzyskując substancję szklistą, którą krystalizowano z octanu etylu otrzymując 0,22 g kryształów o temperaturze topnienia 208 - 214°C.
Następujące związki wytworzono w warunkach podanych w przykładzie 63, stosując odpowiednio podstawiony chlorek aroilu.
Przykład nr Związek
174 N-[4-[(6,7-dlhedro-5H-piroio[ 1,2-a][ 1,5]benzodiazepim-5 -elo)karbomelo)-3-zhlorofnmelo]-2,4-dizhlorobnnzamid, bezpostaciowa substancja stała o barwie białej, o temperaturze topnienia 134 - 137°C
175 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pirolo[ 1,2-a][ 1^Jbenzodiazepim^-yloJkarbonylo)-3-zhlorofnnelo]-3-fluoro-2-mntelobnmzamid, bezpostaciowa substancja stała o barwie białej, o temperaturze topnienia 136 - 138°C
176 N-[4-[(6,7-dihydΓO-5H-pίiololl,2-a][1,5]bnmzodiaznpm-5-elo)karbonelo)-3 -chlorofnmelo]-5-fluoro-2-mntylobnmzamid, bezpostaciowa substancja stała o temperaturze topnienia 132 - 135°C
Przykład 177. N-[4-[[[3-[(dimetyloammo)mntylo]-5H-p1rolo[2, 1-c][1,4]bnmzodiazepim-10( 11H)-ylo]karbomylo]fnmelo]-2-mntylobemzamid
Do mieszanego roztworu 9,842 g 2-mntylo-N-[5H-pirolo[2,1-c][1,4]bemzod1aznpm-10(11H)-ylokarbomylo)femylo]bnmzamidu w 25 ml mieszaniny 1: 1 metamol/tetrahydrofuram dodamo 10 ml 3 5% formaldehydu i 10 ml 30% NN-dimetyloaminy w 0°C. Dodamo 2 krople kwasu octowego i mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w chloroformie i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono mad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie ma żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 10:1 octan etylu/metamol; otrzymano 0,800 g pożądanego produktu, M+H: 479.
Następujące związki wytworzono w warunkach podanych w przykładzie 177, stosując odpowiednio podstawiony benzamid.
Przykład nr Związek
1 2
178 N-[4-[[3-( 1 -pipnrydynelomntylo)-5H-plΓolo[2,1 -c] [ 1,4]bnmzodiaznpin-10( 11 )-elo]karbomelo]fnnelo]-2-mntylobnnzam1d; substancja stała; widmo masowe (M+H) 518
179 N-JĄ^-H-morfolimylometyloj-SH-piroloPT-cft 1,4]bnnzodiaznpin-10(11 )-elo]karbonelo]fnmelo]-2-mntelobnnzamid; substancja stała; widmo masowe (M+H) 521
180 N-[4-[[3-[[4-(fenylometylo)-1 -piperazyny lθlme]tyol-5 H -piΓrlo[2.> 1-c][ 1,4]-bemzodiazepin-10(11 )-ylo]karbonylo] femyloj^-metylobenzamid; substancja stała; widmo masowe (M H) 610
181 N-[4-[[3-[(dimntyloaminomntylo)]-5H-pirolo[2,1-c][ 1 ^benzodiazepin-10(11 )-elo]karbomelo]fnmelo]-2,4-d1chlorobnmzamid; substancja stała; widmo masowe (M+H) 535
178 563 ciąg dalszy
1 2
182 N-[4-[[3-(l-pirolidynylometylo)-5H-piiolot2,l·(C][l,4]benztdijzepin-10(11 )5ylo]karbtnylo]fenylo](2,4(dicblorobenzamid; substancja stała; widmo masowe (M+H) 561
183 N-[4([[3-(4-morfblinyltmetylo)-5H-piroto[2,j(C][ 1,4]eenztdiaze( pin-10(11 )5ylo]kareonylo]fenylo](2,4-dichlorobenzamid; substancja stała; widmo masowe (M+H) 576
184 N-[4-[[3([(dietylojmmo)metylo)-5H-pirolo[2,1 -c][ 1^jbenzodiazepin-10(11 )(ylo]kareonylo]fenylo](2,4(dichlorobenzamid; substancja stała; widmo masowe (M+H) 562
185 N-[45[[3([(dietyloamino)metylo]-5H-piroto[2,1-c][1,4]eenzodiazepin-10(11)5ylo]kaΓetnylo]-3-cbltrofenyIo]-5(fluoIΌ-2(metylteenzαmid; substancja stała; widmo masowe (M+H) 531
186 N-[4-[[3-[(dimetyltamino)metylo]-5H-pπΌto[2,1-c] [ 1,4]eenztdiazepin-10(11)(ylo]kjreonylt](3-cbloΓofenylo](2-metyloeenzjmid; s ubstancja stała; widmo masowe (M+H) 513
Przykład187. N([4-[(3(acetylO(5H-pirolo[2,1(C][1,4]benzod1azepln-10(1 1H)-yloka.ibonylo)fenylo]-2,4-dichlorobenzamid
Mieszany roztwór 0,954 g N([4((5H(pirolo[2,1-c][1,4]benzod1αzepin-10(11H)-ylokαreO( nylo)fenylo]-2,4-dichlorobenzjmidu w 25 ml chlorku metylenu i 5 ml bezwodnika octowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną octan etylu/heksan (7:3) otrzymując 0,800 g substancji stałej o barwie białej; widmo masowe (M+H) 519.
Przykład 188. ([2(nitro-5((etoksykarbonylo)eenzylo]pirolo-2-kjrboaldehyd
Do mieszanej zawiesiny 2,2 g wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju, przemyta heksanem) w tetrahydrofuranie dodano w 0°C roztwór 4,5 g pirolo(2(karboaldebydu w 25 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania roztworu powoli dodano w atmosferze azotu roztwór g 4-nitro-3-bromometylobenzoesanu etylu w 30 ml suchego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 8 godzin, po czym reakcję przerwano dodając ostrożnie wodę. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano chloroformem, który przemyto wodą, wysuszono na Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 12 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej; widmo masowe (M+H) 349.
Przykład 189. 1([2-mtro-4-(etoksykarbonylo)eenzylo]pirolO(2(kαrboαldebyd
W warunkach opisanych w przykładzie 188 z 3(nitro-4-bromometylobenzoesanu etylu uzyskano 13,0 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej; widmo masowe (M+H) 349.
Przykład 190.10,11-dibydro-5H-piroto[2,1-c][1,4]benzodiazepinO(7-kjrboksylαn etylu
Roztwór 10,0 g 1([2(mtro(5-(etoksykarbonylo)benzylo](pirolo(2(karboaldehydu w 150 ml absolutnego etanolu zawierający 1,0 g 10% Pd/C uwodorniano w aparacie Parra przez godzin pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu, po czym przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując jako pozostałość 5,5 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej; widmo masowe (M+H) 255.
Przykład -91.10,-1 ^^(^0-5^1^010(2,1 -c] [ 1,4]benzod1azepino(8(kareoksylan etylu
Prowadząc uwodornienie w warunkach podanych w przykładzie 190, ale stosując 1([2-n1( tro(4((etoksykjrbonylo)benzylo]pirolo-2(kαrboaldebyd otrzymano 5,0 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej; widmo masowe (M+H) 255.
Przykład 192. 10,11-dihydro-10([4-[(2-metylobenzo1lo)-jmino]eenzo1lo]-5H(pirolo [2,1 c] [ 1,4] eenzod1jzepino-7(karboksylan etylu
178 563
Roztwór 1,2 g 10,ll-dihydro-5H-pirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepino-7-karboksylanu etylu w 100 ml chlorku metylenu schłodzono do 0°C i dodano 10 ml trietyloaminy, a następnie 1,5 g chlorku 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoilu. Mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą wymieszano z wodą i chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie na żelu krzemionkowym z eluowaniem 40% octanem etylu w heksanie, otrzymując 1,0 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej; widmo masowe (M+H) 494.
Przykład 193. 10,ll-dihydro-10-[4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoilo]-5H-pirolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepino-8-karboksylan etylu
W warunkach opisanych w przykładzie 192 z 10,ll-dihydro-5H-pirolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepino-8-karboksylanu etylu otrzymano 1,2 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej; widmo masowe (M+H) 494.
Przykład 194.10,11 -dihydro-10-(4-aminobenzoilo)-5H-imidazo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepina
Mieszaninę 0,550 g 10,11-dihydro-10-(4-nitrobenzoilo)-5H-imidazo[2,1-c][l,4]benzodiazepiny i 1,86 g SnCl2 · 2H2O w 22 ml alkoholu etylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 1 godzinę w atmosferze argonu. Mieszaninę rozcieńczono wodą po czym dodano 10% roztwór NaHCCĘ aż do uzyskania zasadowej mieszaniny reakcyjnej. Dodano więcej alkoholu etylowego i mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą ucierano szereg razy z mieszaniną 1:1 CHC13/CH3OH. Przesącze połączono, poddano obróbce węglem aktywnym i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 680 mg krystalicznej substancji stałej o barwie brązowej. Substancję stałą mieszano z etanolem, wodąi 10% NaHCO3 (pH = 9) przez 5 godzin, po czym wyekstrahowano 3 razy CHC13. Połączone ekstrakty poddano obróbce węglem aktywnym, przesączono przez MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 370 mg krystalicznej substancji stałej obarwie brązowej, widmo masowe CI (M+H) = 305.
Przykład 195. 6,7-dihydro-5-(2-chloro-4-nitrobenzoilo)-5H-pirolo[l,2-c][l,5]benzodiazepina
Do roztworu 0,28 g 6,7-dihydro-5H-piroIo[l,2-a][l ,5]benzodiazepiny w 6 ml chlorku metylenu dodano 0,30 g trietyloaminy, a następnie 0,50 g chlorku 2-chloro-4-nitrobenzoilu w 0,5 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano dodając 5 nil nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Chlorek metylenu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono 5 ml wody i wyekstrahowano 20 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,59 g pianki o barwie żółtej, którą ucierano z mieszaniną eter/heksany otrzymując 0,56 g pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie białawej. Widmo masowe (CI) (M+H) 368 (Cl35); (M+H) 370 (Cl37).
Przykład 196.6,7-dihydro-5-(4-amino-2-chlorobenzoilo)-5H-pirolo[ l,2-a][l ,5]benzodiazepina
Do roztworu 0,50 g 6,7-dihydro-5-(2-chloro-4-nitrobenzoilo)-5H-pirolo[l,2-a][l,5]benzodiazepiny w 10 ml alkoholu etylowego i 2 ml tetrahydrofuranu dodano 2,35 g SnCl2- 2H2O i mieszaninę reakcyjną mieszano w 55°C przez 30 minut. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą wymieszano z 20 ml IN NaOH i 40 ml octanu etylu przez 15 mimrt, a następnie przesączono przez ziemię okrzemkową. Wkład filtracyjny przemyto 2 χ 10 ml octanu etylu, po czym połączone ekstrakty przemyto solanką wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,47 g stałej pozostałości, którą ucierano z mieszaniną eter/heksan otrzymując 0,43 g krystalicznej substancji stałej o barwie jasno żółtej. Widmo masowe (CI) (M+H) 338 (Cl35); (M+H) 340 (Cl37).
178 563
Przykład 197·N-[4-[(6,7-dlhydro-5H-pirolo[1,2-a][1,5]renzodiαzjpiy-5--lo)karbonylo]-3-chlorofeyylo]-3-fuoro-2-mjtylobeyzłmid
Do mieszaniny 0,10 g 6,7-dihydro-5-(4-αmi^<^^-^^<^^l<SI^olr^j^^<si^<s)^:5;^-^-^rl^ol<s[ 1,2-a][1,5] ^^od^epin- i 0,06 g triet-loamiyy w 6 ml dichlorometanu dodano 0,08 g chlorku 3-fluoro-2-mjiylobeyzoilu w 0,5 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po cz-m dodano 2 ml IN NaOH. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 2 ml tetrahydrofuranu i 1 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjna mieszano przez 2 godziny, odparowano i pozostałość rozcieńczono 2 ml IN NaOH i 5 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano octanem et-lu (15 ml), po cz-m ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość ucierano z mieszaniną eter dietylowz/heksan otrz-mując 0,15 g substancji stałej o barwie białej. Widmo masowe (CI) (M+H) 474 (a35); (M+H) 476 (Cl^).
Przykład 198. N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pirnlo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5--lo)karbonzlo]-3-chlnrofeyylo]-2,4-dich(orobeyzamid
Do mieszaniny 0,10 g 6,7-dihzdro-5-(4-amino-2-chlorobenzoSlo)-5H-pirolo[1,2-a] [1,5] benzodiazepiny i 0,06 g triet-loaminz w 6 ml dichlorometanu dodano 0,10 g chlorku 2,4-dichlorobenzoilu w 0,5 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjnąmiezzayo w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po cz-m dodano 2 ml IN NaOH. Składniki lotne odparowano pod zmniejsgon-m ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 2 ml tetrahydrofurayu i 1 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po cz-m składniki lotne usunięto. Do pozostałości dodano 2 ml 1N NaOH i 5 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano octanem et-lu, po cz-m ekstrakt przem-to solanką i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość ucierano z mieszaniną eter dietylowy/heksan otrzymując 0,15 g substancji stałej o barwie białej. Widmo masowe (CI) (M+H) 510 (Cl·^).
Prz-kład 199. N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]rjnzndiazeply-10(11H)-ylokαrronzlo)fjnylo] -2-( 1H- [ 1,2,4] -ηπ^οΐ-1 -ilo)acetamid
Do zawiesin- 0,20 g soli 1,2,4-triαzolo-sndu w 1 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-ietrłhydro-2(1H)-rir-midznonu dodano 0,10 g 2-chloro-N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]bjnzodlαgerln-10(11H)-ylokarbonylo)feyyło]acetamidu w 1 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-piiymidynonu, po cz-m mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Reakcję przerwano dodając 15 ml wody i wytrąconą substancję stałą odsączono i po przemyciu wodą i heksanami uzyskano 70 mg pożądanego produktu w postaci substancji stałej o barwie brązowej. Widmo masowe (M+H) 413.
Przykład 200.N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]bjnzodiazjpin-10(11H)-ylokαrronylo)feyylo]-2-(2-formylo-1 -pirolo)acjtamid
Do zawiesin- 72 mg wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju) w 5 ml ietrah-drofuranu dodano 0,14 g pirolo-2-karbnαldehydu· Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po cz-m dodano 94 mg (,3-dimetzlo-3,4,5,6-ijtrahydro-2(1H)-rirymidonu i 0,19 g 2-chloro-N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][1,4]bjnzodiazepm- 10(11H)-zlokarbony(o)fen-lo] -acetamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej, dodano wodę i tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnijnijm. Uzyskaną zawiesinę przesączono, po czym osad przemyto wodą i heksanami. Oddzieloną substancję stałą oczyszczono chromatograficgnij w kolumnie na żelu krzemionkowym z eluowayiem mieszaniną 3:2 octan etylu/heksany, otrz-mując 50 mg substancji stałej o barwie różowej. Widmo masowe (M+H) 439.
Przykład 201. N-[4-(3-chloro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiazjpm-5(10H)-ylnkαrbonzlo)fenylo]-2-mjt-lo-5-fluorobenzamid
Mieszaninę 356 mg N-[4H-pirazolo[5,1-c][1,4]reyzodiαzepln-5(10H)--lokαrbnyylo)-3chlorofjn-(o]-5-fuoro-2-met-lobeygamidu i 122 mg N-chlorosukcynimidu w 5 ml chlorku metylenu ogrzewano w temperaturze .-wrzenia pod chłodnicą zwrotną na łaźni parowej przez 3 godziny. Mieszaninę r jakcy-nąprgjmyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, wysuszono yad Na2SO4 i przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu.
178 563
Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 190 mg pożądanego produktu w postaci substancji stałej.
Następujące związki wytworzono w warunkach podanych w przykładzie 106.
Przykład nr Związek
202 N-[4-(5H-pirolo[2, U-cjf 1,4]benood1joepie-r 0( 11H)-elckarboeyly)fenely]-2(bromybpnzjmid, substancja stała o barwie białej
203 N-[4-(5H-pirolo[2,1,4]beeood1azppin-r0(11 H)-elι^l^^^ł^<^l^^^lc)feeylo]-2-(jcetokse)benojmid, substancja stała o barwie jasno żółtej
204 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]bpeoodiazepie-10(11 H)-ylokjrbyeyly)feeelo]-2(hydroksebpeojmid, substancja stała o barwie jasno żółtej
205 N-[4-(5 H-pirolo[2, 1^] [ 1,4]bpeoodiazepie-r0( 11 H)(elokjrbonely)feeelo] (r(eafylckaΓboksejmid, substancja stała o barwie białej
206 N-[4-(5H-pirolo[2, b-c] [ 1,4]bpeoodijoepin-10( 11 H)-elokjrbonely)-3-metelofenylo]-2(mptylcbeeojmid, bezpostaciowa substancja stała
207 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]beeoydijoepin-10( 11 H)-elckarbynyly)fenylo](2-ahlory-4-flucrcbenzjmid, pianka barwie białej
208 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]bpnzcdijzepie-10(11 H)-elckjrbonely)fenely](2-(trifluorcmetylo)-4-fluorcbρezjmid, substancja stała o barwie białej
209 N-[4-(5H-pirolo[2, 1-c][1,4]bpeoodijzppin-10(11 H)-elckarboeely)(3-metylofpnylo]-5-fluyry-2-mPtylcbeezjmid, temperatura topnienia 180- 182°C
210 N-[4-(5H-pirolo[2,1^^1 ,4]beeoodiazepie-10(11 H)-elckjrbynely)(3-metylofeeylo]-5-fluory-2-mptylobpnoamid, bezpostaciowa substancja stała
211 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]benoodiaoepie-10(11 H)-elokjrboeely)-3-chlorofeeelo]-2-fluoro-4-(triflucrometylo)beezamid, temperatura topnienia 140 - 154^
212 N-[4-(5H-pirolo[2, 1-c][ 1,4]bpezodiazepie-10(rr H)-elykarbyeely)-3-ahlcrcfpeelo](2(mPtylobpeoeeojaptjmid, substancja szklista o barwie białej
213 N-[4-(5H-pirolo[2,1^ 1,4]benocdlazepie-10(rl H)-elckarbynely)-3-ahlcrofeeelo](2-fluyry-6((trifluorometelo)beeoamid, substancja stała o barwie białej, temperatura topnienia 150 - 230°C
214 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]benocdijoepie-10( 11 H)-elokarbonyly)-3-chlyrcfenelo]-2-flucry-3-(triflucrymetylo)beeoamid, substancja szklista o barwie białej
215 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][l,4]bprkodijkepie-10(11H)-elcka rbyeelo)-3-ahlorcfpeylo]-2-chlyry-5-(metylotic)beeojmid, kryształy o barwie białej, temperatura topnienia 124 - 134<Ό
216 N-[4-(5H-pirolo[2,1-^1 [ 1,4]beezodiaoep1e-10(Π H)-elokarboeely)(3(chlorcfPeylo]-2,5-d1metylobeezamld, krystaliczna substancja stała, temperatura topnienia 253 - 255°C
217 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c] [ 1,4]beeoodiaoepie-10(11 H)-elokarbonely)-3-chlyrcfeeelo]-2-chlyro-3,4-dimetyksebpeojmid, pianka o barwie żółtej
218 N-[4-(5H-pirolo[2, 1-^] [ 1,4]benzcdijzepie-r0(11 H)-elokarbyeely)-6-chloro-3-mptoksefenyly]-2-mptylybenzamid, kryształy o temperaturze topnienia 214 - 215°C
219 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ r,4]bpeoodijzppie-10( 11 H)-ylykarboeyly)-2-metoksefeeelo]-2,5-dimetelobpeojmid, kryształy o temperaturze topnienia 174 - 175°C
220 N-[4-(5H-pirolo[2,1-c][ 1,4]benocdiazepie-10( 11 H)-elckarbonyly)fenyly]-2-ahloro-3,4-dimetcksebenojmid, kryształy o barwie białej, temperatura topnienia 242 - 244<Ό
221 N-[4-(5H-pirolo[2, 1-c][ 1,4]benoodijoepie-10(11 H)-elckjrboeyly)feeely]-2,5-dimptylobeezjmid, kryształy o temperaturze topnienia 158 - 160°C
222 N-[4-(5H-pirolo[2,1^] [ 1,4]benzcdijoepm-10(11 H)-elokarbynyly)-3-chlorcfeeelo]-2-(trifluoromptylo)-4-fluorcbeezamid, substancja szklista o barwie białej
178 563
Przykład 223.4-[2-(2-chlorofenylo)-2-cyjano-2-(4-morfolinylo)etylo]benzoesam metylu
Próbkę 60% wodorku sodowego w oleju przemyto heksanem, po czym dodamo 60 ml suchego NN-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej, po czym dodamo 4,73 g a-^-chlorofenylojM-morfolinoacetomitrylu. Do mieszaniny reakcyjnej dodamo 4,58 g 4-(bromomntelo)bnnzoesamu metylu i mieszanie kontynuowano przez 3 godzimy. Reakcję przerwano dodając wodę z lodem zawierającą kilka kropli kwasu octowego. Do mieszaniny o pH 3-4 dodamo nasycony roztwór NaHCO3 do uzyskania pH 6-7. W czasie chłodzenia wytrącił się osad, który odsączono, przemyto wodą i wysuszono uzyskując 5,92 g substancji stałej o barwie żółtej. W wyniku krystalizacji z mieszaniny chlorek metylemu/heksam otrzymano 2,10 g pożądanego produktu w postaci krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 116 - 118°C.
Przykład 224. 4-[2-(2-chlorofemylo)-2-oksoetelo]bnmzonsan metylu
Mieszaninę 1,0 g 4-[2-(2-chlorofemylo)-2-cyjano-2-(4-morfolinylo)etylo]bemzonsanu metylu i 14 ml wody ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 20 minut, po czym wylano ma pokruszony lód. Po mieszaniu przez 15 minut uzyskaną substancję stałą oddzielono, przemyto wodą i wysuszono ma powietrzu otrzymując 0,63 g substancji stałej o barwie brązowej, o temperaturze topnienia 40 - 42°C.
Przykład 225. Kwas 4-[2-(2-chlorofemylo)-2-oksoetelo]bnnzoesowy
Mieszaninę 18,78 g 4-[2-(2-chlorofemylo)-2-oksoetelo]benzonsamu metylu w 288,8 ml CH3OH, 72,2 ml wody i 5,2 g NaOH ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godzimy, po czym mieszaninę zakwaszono 2N kwasem cytrynowym. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia CH3OH. Fazę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 i zakwaszono 1N HCl. Wytrąconą substancję stałą oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 17,27 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 168 - 172°C.
Przykład 226. 10,11-dihydro-10-(4-nitro-3-rae]olkybennoi1ol-5H-piroio[2,1-z] [ 1,4]bnnzod1aznpima
Do roztworu 0,55 g 10,11-dihydro-5H-pirolo[2,1-c][1,4]benzod1aznpmy w 8 ml chlorku metylenu dodamo 0,55 g trietyloaminy, a następnie 0,97 g chlorku 3-mntoksy-4-m1trobemzo1lu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godzimy, po czym reakcję przerwano dodając 10 ml 1N NaOH. Warstwę chlorku metylenu odparowano i uzyskaną zawiesinę przesączono. Osad przemyto 1N NaOH (2x5 ml), wodą (3 x 5 ml) i heksanem (2x5 ml). Oddzieloną substancję stałąwysuszono pod zmniejszonym ciśminninm otrzymując 1,13 g substancji stałej o barwie białej. Widmo masowe (M+H) 364.
Przykład 227.10,11-dihydro- 10-(4-amino-3-metokkybenzoiiol-5H-piroio[2,1-c][ 1,4] -benzodiazepima
Mieszaninę 0,91 g 10,11-d1hydΓO-10-(4-ni1tΌ-3-metoksybennoi1ol)5H-piroio[2,1-c][1,4] -benzodiazepiny, 4,51 g SmCl2-2H20, 6 ml alkoholu etylowego, 6 ml tetrahydrofuranu i 16 ml chlorku metylenu mieszano w 50°C przez 2 godzimy. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 80 ml octanu etylu. Do roztworu dodano 50 ml 1N NaOH i całość mieszano przez 30 minut. Uzyskaną zawiesinę przesączono przez ziemię okrzemkową. Wkład przemyto octanem etylu (3x15 ml). Połączone roztwory w octanie etylu przemyto solanką, wysuszono mad Na2SO4, przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i odparowano pod zmniejszonym c10miemiem uzyskując 0,99 g pozostałości, którą wymieszano z mieszaninąeter/heksamy otrzymując 0,90 g substancji stałej o barwie kremowej; widmo masowe (M+H) 334.
Przykład 228.10,11-dihydro-10-[4-[(3-mntoksypropyloksykarbomylo)ammo]bemzoilo]-5H-pirolo [2,1 -c] [1,4]bnmzodiaznpina
Do mieszanego roztworu 0,15 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobenzoi1o)-5łH-pirolo[2, l-c] [1,4]bemzodiazepiny w 2 ml chlorku metylenu dodano 0,10 g trietyloaminy, a następnie 0,10 g chloromrówczanu izobutylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godzimy, po czym reakcję przerwano dodając 1N NaOH. Warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem
178 563 uzyskując pozostałość, którą mieszano z 5 ml tdtrahodrąfUronu przez 1 godzinę, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Pozostałość wyekstrahowano mieszaniną octan etylu/chlorek metylenu, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą wymieszano z mieszaniną octan etylu/chlorek metylenu otrzymując 0,22 g substancji stałej o barwie kremowej; widmo masowe (M+H) 404.
Przykład 229. 10,11-dihyZro-10-[4-(pentanoilo)aminobenzoilot-5H-piroto[2,l-c] [ 1,4]bdnzoZiaz.epina
Do mieszanego roztworu 0,15 g 10,11-dihydro-I0-(4-aminobeIśzotio)-5H-piroIo[2,1-c] [a,4]bdneoZiazdpiny w 2 ml chlorku metylenu dodano 0,10 g trietoląaminy, a następnie 0,09 g chlorku walery^. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, po czym reakcję przerwano dodając 4 ml 1n NaOH. Chlorek metylenu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 5 ml tetrahyZrofuranu, wymieszano przez 1 godzinę i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Pozostałość wyekstrahowano mieszaniną octan etylu/chlorek metylenu, przemyto solanką, wysuszono nad No2SO4, przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,23 g pozostałości, którą wymieszano z mieszaniną eter/heksany otrzymując 0,19 g substancji stałej o barwie białej. Widmo masowe (M+R) 388.
Przykład 230. 10,la-Zihydro-10-[4-[(3-metylobufcaśoilo)-amino]bdneąllą]-5H-pirolo[2,1 -c] [ 1,4]beneądioedpina
Do mieszanego roztworu 0,10 g 10,11 -dlhydro-10-(4-amlno-3-metoksobeneoilą)-5H-plrolo[2,1-c] [ 1,4]benzoZiozdpino w 1 ml chlorku metylenu dodano 0,06 tridtyloamino, a następnie 0,05 g chlorku izowalerylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, po czym reakcję przerwano dodając 1 N NaOR. Warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którąmieszono z 5 ml tetrahydrofuranu przez 1 godzinę, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Pozostałość wyekstrahowano mieszaniną octan etylu/chlorek metylenu, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,15 g pozostałości, którą wymieszano z mieszaniną eter/heksan otrzymując 0,13 g substancji stałej o barwie jasno żółtej; widmo masowe (M+R) 418.
Przykład 231. 10,1 l-Zihydro-10-[4-[(3-mdtoksy-4-[(butylosulfonolą)omino]benzoilo]-5H-^l^I^i^lo[[2,1-c][ 1,4]benzoZlozepina
Do mieszane roztworu 0,10 g 10,11-Zihodro-10-(4-amino-3-metoksybeneoiIo)-5R-plrolo[2, 1-c][1,4]benzoZlaeeplno w 2 ml chlorku metylenu dodano 60 mg trietoloominy, a następnie roztwór 56 mg chlorku n-butylosulfonylu w 0,5 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w alkoholu metylowym, wymieszano przez 1 godzinę i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, do której dodano 2 ml NR4Cl i całość wyekstrahowano 15 ml octanu etylu. Ekstrakt organiczny przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono na No2SO4, przesączono przez wkład z wilgotnego krzemianu magnezu i przesącz odparowano uzyskując pozostałość. Pozostałość wymieszano z mieszaniną eter/heksan otrzymując 0,14 g substancji stałej o barwie jasno żółtej; widmo masowe (M+R) 454.
Związki według wynalazku zbadano pod względem aktywności biologicznej w sposób następujący.
Badanie przydatności
Test wiązania ze szczurzymi receptorami wątrobowymi Vj
Błony komórkowe wątroby szczura, w których z^^^^j^się receptory yaeoprdsyno podtypu V, yoizoloyujd się za pomocą gradientu gęstości sacharozy, zgodnie z metodą opisaną przez
Lesko i innych, (1973). Szybko sporządza się zawiesinę tych błon w buforze 50 mM Tris.RCl o pH 7,4, zawierającym 0,2% surowiczej albuminy bydlęcej (BSA) i 0,1 mM fluorku fenylomdtolosulfonylu (PMSF), oraz utrzymuje się w stanie zamrożonym w -70°C aż do czasu jej sto52
178 563 sowazia w tostach wiązania. W celu przeprowadzenia tostu wiązaniu do dołków płytek do mikromianowuniu o k6 dołkach doZujo się 100 pl 100,0 mM buforu Tris.HCl zawierającego 10,0 mM MgCty 0,2% zinuktywowazoj termicznie BSA i mieszuninę inhibitorów proteazy: 1,0 mg% leupoptyzy, 1,(0 mg% aprotyzi-y, 2,0 mg% 1,10-fozantroliny, 10,0 mg% ii^ś^ii^ii^<^i^^ trypsynó i 0,1 mM PMSF, 20,0 pl [fozóloaluzylo-3,4,5 -dElwazopresózy (S.A. 45,1 Ci/mmol) o stynoziu 0,8 zM i zapoczątkowuje się reakcję dodatkiem 80 pl błon tkankowych zawierających 20 pg białku tkankowego. Płytki utrzymuje się nu półce bez zakłóceń w temperaturze pokojowej przoz 120 minut, aby osiągnąć stan równowagi. Niespecyficzne próbki badu się w obecności 0,1 pM nioz-ukowazogo antagonista fozylouluzólowazoprosózó, doZazogo w ilości 20,0 μ.
Związki badano rozpuszcza się w 50% Zimotylosulfotlozku (DSMO) i Zodajo się ilości 20,0 pl Zo uzyskaniu ostatecznej objętości przy inkubowaziu 200 μ. Po zakończeniu wiązania zawartość każdego Zołka odsącza się stosując aparat do zbierania komórek ByanZel® (Gaithorsburg, MD). Radioaktywność związaną za krążku filtrucjjzym przoz kompleks ligandrocoptoy mierzy się zu pomocą cieczowego licznika scyntylucyj-ogo PackarZ LS Countor, z wyZajnością Zla trytu 65%. Duno analizuje się w celu woznuczo-ia wielkości IC50 stosując program LUNDON-2 na kompotycję (LUNDON SOFTWARE, OH).
Tost wiązaniu zo szczurzymi nerkowymi receptorami rdzeniowymi V2
Preparuje się tkanki rZzoziowo z norek szczura, tnie nu mało kawałki i moczy w 0,154 mM roztworze chlorku soZowogo zawierającym 1,0 mM EDTA, z wielokrotną zmiuną fazy ciekłej, aż do uwolnienia roztworu od krwi. Tkankę homogenizuje się w 0,25 M roztworze sacharozy zawierającym 1,0 mM EDTA i 0,1 mM PMSF, stosując homogozizator Pottor-Elvohjom z tłuczkiem teflonowym. Homogonut sączy się przoz kilka warstw (4 warstwy) gazy. Przesącz homogenizuje się po-owzio stosując homogonizatoy „dounco” zo ściśle dopasowanym tłuczkiem. Końcowy homogo-ut odwirowuje się przoz 15 minut przy 1500 x g. Osadjądey odrzuca się, a supornatunt ponownie odwirowuje się przy 40 000 x g przoz 30 minut. Uzyskuje się osad zawierający ciemną część wewnętrzną i -iozzacz-io różową część zewnętrzną. Zewnętrzną część różową zawiesza się w -iowiolkioj ilości 50,0 mM buforu Tris.HCl o pH 7,4. Zawartość białka oznacza się metodą Lowry (Lowry i inni, J. Biol. Chom., 1 (k53). Zawiesinę bło-owąprzochowujo się w -70°) w 50,0 mM buforze Tris.HCl zawierającym 0,2% inaktywowa-oj bSa i 0,1 mM PMSF, w postaci próbek 1,0 ml zawierających 10,0 mg białka/ml zawiesino, aż do jej użycia w tostach wiązazia.
W colu przopyowaZzozia tostu do Zołków płotki Zo mikromianowazia o k6 dołkach doZajo się następująco objętości (w pl): 100,0 pl 100,0 mM buforu Tris.HCl zawierającego 0,2% termicznie inuktywowanoj BSA, 10,0 mM MgClj i ο^ζοηί^ inhibitorów proteazy: 1,0 mg% loupoptyzy, 1,0 mg% aprotynizj, 2,0 mg% 1,10-fonunhyoliny( 10,0 mg% inhibitora tyjpsyzó i 0,1 mM PMSF, 20,0 pl [3H] uyginino-8-wazopyosyny (S.A. 75,0 Ci/mmol) o stęieziu 0,8 nM i reakcję inicjuje się Sodując 80,0 pl błon tkankowych (200,0 pg biułka tkankowego). Płytki utrzymuje się na półce bez zakłóceń w temperaturze pokojowej przoz 120 mi-ut, aby osiągnąć sta- równowagi. Niespecyficzne próbki baZu się w oboczości 0,1 pM nioznakowanogo ligandu, doda-ogo w ilości 20,0 pl. Związki badano rozpuszcza się w 50% dimotylosulfotlonku (DMSO) i Zodajo się ilości 20.0 pl do uzyskaniu ostatecznej objętości przy inkubowaniu 200 pl. Po zakończeniu wiązazia zawartość każdego Zołka odsącza się stosując aparat Zo zbiora-iu komórek Brandel® (Gaithorsburg, MD). Radioaktywność związaną za kiążku filtracyjnym przoz kompleks ligazd-rocoptor mierzy się zu pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego Packayd LS Countoy, z wydajnością dla tyytu 65%. Dazo a-alizujo się w colu wyznaczeniu wielkości IC50 stosując program LUNDON-2 na kompotycję (LUNDON SOFTWARE, OH). Wyniki tych tostów dla yo-rozontutyw-ych związków według wynalazku przedstawiono w tabeli 7.
Doświadczenia z wząza-żom raZzo/zga-Zu z ludZkimi Wo-awz p/jtok krwi (a) Przygotowanie błon płytek krwi
Zamrożono osocze bogato w płotki (PRP) uzyskano z Hudson Valloj Blood Sorbicos, Westchostoy MoZicul Center, Valhalla, NY) rozmraża się Zo tomporaturo pokojowej. Probówki zawierające PRP oZwiyowujo się przy 16 000 x g przoz 10 minut w 4°) i suporzatant odrzuca się.
178 563
Płytki zawiesza się w równej objętości 50,0 mM Tris.HCl o pH 7,5, zawierającego 120 mM NaCl i 20,0 mM EDTA. Zawiesinę ponownie odwirowuje się przy 16 000 x g przez 10 minut. Ten etap przemywania powtarza sięjeszcze raz. Popłuczyny odrzuca się, a osad lizatu homogenizuje się w 5,0 mM buforze Tris.HCl o pH 7,5, o niskiej sile jonowej, zawierającym 5,0 mM EDTA. Homogenat odwirowuje się przy 39 000 x g przez 10 minut. Uzyskany osad ponownie zawiesza się w 70,0 mM buforze Tris.HCl o pH 7,5, po czym ponownie odwirowuje się przy 39 000 x g przez 10 minut. Końcowy osad zawiesza się w 50,0 mM buforze Tris.HCl o pH 7,4, zawierającym 120 mM NaCl i 5,0 mM KCl, otrzymując 1,0-20 mg białka/ml zawiesiny.
(b) Wiązanie z receptorem wazopresyny podtypu V 1 w ludzkich błonach płytek krwi
Do dołków płytki do mikromianowania o 96 dołkach dodaje się 100 pl 50,0 mM buforu Tris.HCl zawierającego 0,2% BSA i mieszaninę inhibitorów proteazy (aprotynina, leupeptyna itd.). Następnie dodaje się 20 pl pHj ligandu (Manning lub Arg8wazopresynę) do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,01 do 10,0 nM. Wiązanie inicjuje się dodając 80,0 pl zawiesiny płytek krwi (około 100 pg białka). Miesza się wszystkie reagenty kilkakrotnie nabierając mieszankę do pipety i wypuszczając ją. Niespecyficzne wiązanie mierzy się w obecności 1,0 mM nieznaczonego ligandu (Manning lub Arg8-wazopresyna). Mieszaninę pozostawia się do odstania w temperaturze pokojowej na 90 minut. Po upływie tego czasu szybko sączy się mieszaninę z inkubacji przez filtry GF/B stosując aparat do zbierania komórek Brandel Haryester. Radioaktywność związaną na krążku filtracyjnym określa się dodając ciekły scyntylator i wykonując pomiar za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego.
Wiązanie z błonami linii komórkowej mysich fibroblaistów (LV-2) transfekowanej cDNA, który koduje ludzki receptor wazopresyny V2 (a) Przygotowanie błon
Z kolb o pojemności 175 ml, w których przylegające komórki wyhodowano do stanu zlewania się, uwalnia się od podłoża hodowlanego przed odsysanie. Kolby zawierające przylegające komórki przepłukuje się 2 x 5 ml soli fizólk^giic^znej buforowanej fosforanem (PBS), odsysając ciecz za każdym razem. Na koniec dodaje się 5 ml dysocjacyjnego roztworu Hanksa, wolnego od enzymu (Specialty Media, Inc., Lafeyette, NJ) i kolby pozostawia się w spokoju na 2 minuty. Zawartość wszystkich kolb przelewa się do probówki do wirowania i zbiera się osad z komórek przy 300 x g przez 15 minut. Roztwór Hanksa odsysa się, a komórki homogenizuje się w aparacie polytron przy nastawie nr 6 przez 10 s w 10,0 mM buforze Tris.HCl o pH 7,4, zawierającym 0,25M sacharozy i 1,0 mM EDTA. Homogenat odwirowuje się przy 1500 x g przez 10 minut w celu usunięcia cienia błon. Supernatant odwirowuje się przy 100 000 x g przez 60 minut, aby zebrać w osadzie białko receptorowe. Po zakończeniu osad ponownie zawiesza się w niewielkiej objętości 50,0 mM buforu Tris.HCl o pH 7,4. Zawartość białka oznacza się metodą Lowry, a błony receptorowe zawiesza się w 50,0 mM buforze Tris.HCl zawierającym 0,1 mM fluorek fenylometylosulfonylu (PMSF) i 0,2% surowiczej albuminy bydlęcej (BSA) otrzymując 2,5 mg białka receptorowego/ml zawiesiny.
(b) Wiązanie z receptorem
W celu przeprowadzenia testu do dołków płytki do mikromianowania o 96 dołkach dodaje się następujące objętości (w pl): 100,0 pl 100,0 mM buforu Tris.HCl zawierającego 0,2% termicznie inaktywowanej BSA, 10,0 mM MgCl2 i mieszaninę inhibitorów proteazy: 1,0 mg% leupeptyny, 1,0 mg% aprotyniny, 2,0 mg% 1,10-fenantroliny, 10,0 mg% inhibitora trypsyny i 0,1 mM PMSF, 20,0 pl [3H] arginino-8-wazopresyny (S.A. 75,0 Ci/mmol) o stężeniu 0,8 nM i reakcję inicjuje się dodając 80,0 pl błon tkankowych (200,0 pg białka tkankowego). Płytki utrzymuje się na półce bez zakłóceń w temperaturze pokojowej przez 120 minut, aby osiągnąć stan równowagi. Niespecyficzne próbki bada się w obecności 0,1 pM nieznakowanego ligandu dodanego w ilości 20,0 pl. związki badane rozpuszcza się w 50% dimetylosulfotlenku (DMSO) i dodaje się ilości 20,0 pl do uzyskania ostatecznej objętości przy inkubowaniu 200 pl. Po zakończeniu wiązania zawartość każdego dołka odsącza się stosując aparat do zbierania komórek Brande® (Gaithersburg, MD). Radioaktywność związaną na krążku filtracyjnym przez kompleks ligand-receptor
178 563 mierz- się za pomocą cieczowego licznika sc-nt-lac-jnego Packard LS Counter, z wydajnością dla tr-tu 65%. Dane analizuje się w celu wyznaczenia wielkości IC50 stosując program LUNDON-2 na kompei-cję (LUNDON SOFTWARE, OH).
Tabela 7
Test wiązania ze sgczjrgyml receptorami wątrobowymi V) i ze szczurzymi nerkowymi receptorami rdzeniowymi V2 albo * wiązania z receptorem wazopresyn- podi-pu V1 w ludzkich błonach płytek krwi i ** wiązania z błonami linii komórkowej m-sich fibroblastów (LV-2) iransfekowanej cDNA, któr- koduje ludzki receptor wazo^es-n- V2
Przykład nr Związek V. IC50 pM) V2 ICjo (pM)
1 2 3 4
1 wzór 139 0,097 0,029
58 wzór 140 0,016 0,022
3 wzór 141 0,038 0,004
4 wzór 142 0,12 0,014
5 wzór 143 0,015 0,025
6 wzór 144 0,024 0,003
7 wzór 145 0,01 0,005
8 wzór 146 0,056 0,035
14 wzór 147 0,17 0,066
19 wzór 148 2,4 0,12
20 wzór 149 0,037 0,017
29 wzór 150 (10 pM) 23% (10 pM) 71%
31 wzór 151 0,045 0,077
32 wzór 152 0,009 0,013
33 wzór 153 (10 pM) 63% (10 pM) 80%
34 wzór 154 0,023 0,008
35 wzór 155 0,026 0,022
36 wzór 156 0,0009 0,0007
39 wzór 157 0,056 0,011
42 wzór 158 0,28 0,085
43 wzór 159 2,77 0,377
65 wzór 160 0,012 0,007
66 wzór 161 0,165 0,35
67 wzór 162 0,087 0,053
68 wzór 163 0,019 0,017
69 wzór 164 0,011 0,016
72 wzór 165 0,188 0,059
2 wzór 166 0,031 0,014
9 wzór 167 0,007 0,004
15 51 wzór 168 1,2 0,11
178 563
Tabela 7 (ciąg dalszy)
1 2 3 4
16 wzór 169 0,93 0,087
17 53 wzór 170 0,10 0,054
23 wzór 171 0,31* 0,007**
40 wzór 172 0,027 0,010
54 57 wzór 173 0,058 0,016
59 wzór 174 0,068 0,19* 0,05 0,01**
60 61 wzór 175 0,22 0,028
62 wzór 176 0,24* 0,031 **
63 64 wzór 177 0,27 0,033
106 wzór 178 0,020* 0,0015**
107 wzór 179 0,026 0,004
108 wzór 180 0,031 0,005
112 wzór 181 0,045 0,0083
113 wzór 182 0,89 (10 pM) 22%
114 wzór 183 (10 pM) 90% (10 pM) 56%
115 wzór 184 0,087 0,038
116 wzór 185 0,084 0,069
117 wzór 186 0,003* 0,0032**
118 wzór 187 0,032* 0,0019**
119 wzór 188 0,023* 0,008
120 wzór 189 0,54* 0,026**
121 wzór 190 1,0 0,0034
122 wzór 191 0,41 0,0023
124 wzór 192 0,097 0,025
125 wzór 193 0,24 0,013
126 wzór 194 (10 pM) 39% (10 pM) 77%
128 wzór 195 (10 pM) 96% (10 pM) 87%
129 wzór 196 (10 pM) 61% (10 pM) 82%
130 wzór 197 0,014 0,005
131 wzór 198 (10 pM) 82% (10 pM) 83%
132 wzór 199 0,16 3,2
133 wzór 200 0,14 (10 pM) 68%
134 wzór 201 0,11 5,8
178 563
Tabela 7 (ciąg dalszy)
1 2 3 4
136 wzór 202 0,21 0,015
137 wzór 203 0,22* 0,0017**
138 wzór 204 0,12* 0,0032**
139 wzór 205 0,85* 0,00-44**
142 wzór 206 0,12* 0,0028**
143 wzór 207 0,17* 0,0012**
144 wzór 208 0,43* 0,00042**
145 wzór 209 0,05* 0,0033**
146 wzór 210 0,026* 0,00067**
147 wzór 211 0,20* 0,006**
150 wzór 212 0,052* 0,001**
151 wzór 213 0,066* 0,073*
152 wzór 214 0,016* 0,004**
148 wzór 215 0,99* 0,002**
149 wzór 216 0,003* 0,0037
153 wzór 217 0,2 0,08
154 wzór 218 0,021 0,0053
155 wzór 219 0,13 0,014
156 wzór 220 0,054 0,027
157 wzór 221 1,2 0,48
158 wzór 222 0,28 0,083
159 wzór 223 0,45 0,23
160 wzór 224 0,067 0,022
161 wzór 225 0,040 0,012
162 wzór 226 (10 pM) 91% (10 pM) 82%
163 wzór 227 (10 pM) 89% (10 pM) 81%
164 wzór 228 (10 pM) 45% (10 pM) 64%
165 wzór 229 3,3 0,24
166 wzór 230 0,21 0,042
167 wzór 231 (10 pM) 78% (10 pM) 23%
168 wzór 232 (10 pM) 57% (10 pM) 93%
102 wzór 233 0,002* 0,007**
170 wzór 234 (10 pM) 100% (10 pM) 97%
171 wzór 235 (10 pM) 58% (10 pM) 93%
172 wzór 236 0,046 0,014
173 wzór 237 0,42 0,74
174 wzór 238 2,4* 0,021**
178 563
Tabela 7 (ciąg dalszy)
1 2 3 4
175 wzór 239 0,5* 0,004**
177 wzór 240 0,073 0,064
178 wzór 241 0,057 0,057
179 wzór 242 0,04 0,035
180 wzór 243 0,009 0,025
181 wzór 244 0,12 0,048
182 wzór 245 0,056 0,039
183 wzór 246 0,16 0,013
184 wzór 247 0,17 0,013
185 wzór 248 0,17* 0,029**
186 wzór 249 0,071* 0,035**
204 wzór 250 0,085* 0,54 **
193 wzór 251 (10 pM)41% (10 pM) 89%
187 wzór 252 1,1 0,29
200 wzór 253 0,061* 0,061 **
176 wzór 254 1,7* 0,01**
203 wzór 255 0,069* 0,034**
205 wzór 256 0,22* 0,022**
206 wzór 257 0,072* 0,029**
207 wzór 258 0,007* 0,004**
208 wzór 259 0,021* 0,005**
209 wzór 260 0,12 0,0017 **
210 wzór 261 0,015* 0,0018**
211 wzór 262 12,4* 0,065**
212 wzór 263 0,62* 0,003**
213 wzór 264 13* 0,013**
214 wzór 265 (1 pM) 19% (1 pM) 100%
215 wzór 266 (1 pM) 77%* (10 pM) 100%**
216 wzór 267 0,34* (1 pM) 100%
217 wzór 268 (1 pM) 9%* (1 pM) 85%**
218 wzór 269 (1 pM) 35%* (1 pM) 87%**
219 wzór 270 (1 pM) 100%* (1 pM) 92%**
222 wzór 271 0,20* 0,006**
228 wzór 272 0,023* 0,041**
229 wzór 273 0,0078* 0,073**
230 wzór 274 0,002* 0,031**
178 063
Aktywność antagonisty wazopres-nz V2 u przytomnych nawodnionych szczurów
Przytomnym, nawodnionym szczurom podawano doustnie badane związki w dawce 0,1-100 mg.kg lub nośnik. W przypadku każdego związku stosowano 2-4 szczury. Po upływie godziny podawano dootrzewnowo arginino-wazoprjszyę (AVP, hormon antydiuretyczny ADH) rozpuszcgonąw oleju arachidowym, w dawce 0,1 pg/kg. Dwa szczur- w każdym teście nie dostawały arginino-wazopresyny, ajedynie nośnik (olej arachidowy) i służyły jako zwierzęta kontrolne w odniesieniu do obciążania wodą. Po upływie kolejnych 20 minut każdemu szczurowi podano doustnie przez wzgłębnik wodąw ilości 30 ml/kg i zwierzęta umieszczono pojedynczo w klatkach metabolicznych wyposażonych w lejek i szklany cylinder miarowy do zbierania moczu przez 4 godziny. Mierzono objętość moczu i oznaczano jego osmolalność za pomocą osmometru Fiske One-Ten (Fiske Assoc., Norwood, Ma, Stany Zjednoczone Ameryki). Zawartość sodu, potasu i chlorku w moczu oznaczano stosując jonowo-specyficzne elektrody w analizatorze Beckman E3 (Elecirolyte 3).
W zamieszczonych wynikach spadek objętości moczu i zmniejszanie się osmolalności w stosunku do zwierząt kontrolnych, którym podawano jedynie AVP, jest oznaką aktywności. Wyniki testu dla reprezentatywnych związków według wynalazku zamieszczono w tabeli 8.
Tabedą 8
Aktywność antagonisty wazopres-n- V2 u przytomnych nawodnionych szczurów
Przykład nr Dawka (mg/kg) N Objętość moczu (ml/4 godzin-) Osmolalność (mosmole/kg)
1 2 3 4 5
# 78 13,3 ±0,3 229 ±6
** 6 12,1 ± 1 497 ± 53
4 12,4 ±0,8 361 ±30
76 2 ±02 1226 ±58
1 30 2 1,1 1004
08 30 2 0,7 1520
3 10 2 15,8 ± 1 567 ±33
3 7 6,6 ± 0,9 084 ±56
1 8 6,5 ± 1 010 ±79
4 10 2 16,9 071
3 4 9,5 ±1,2 646 ±110
1 2 2 1129
5 30 2 7,7 900
10 2 8,5 1079
6 30 5 17,9 ± 1,3 616 ±87
10 8 20,4 ± 1,1 346 ±25
3 4 15 ± 1,6 519 ± 30
1 2 6 970
7 30 2 12,4 810
10 2 9 780
8 30 2 9,1 1010
10 2 3,4 1211
14 10 2 5,2 836
3 2 4,5 1000
178 563
Tabela 8 (ciąg dalszy)
1 2 3 4 5
29 30 2 1,7 1808
31 30 2 6,5 425
10 2 4,4 416
32 30 2 12,5 383
10 2 2 1123
33 20 2 4,3 1300
10 2 3 1488
34 30 2 3,3 1320
35 30 2 12,5 414
3 2 2,3 1267
36 30 2 5,1 594
39 10 2 10,3 ± 1,3 647 ±63
3 2 4,4 716
41 30 2 8 1295
10 2 5,5 1242
65 10 2 8,8 1010
67 10 2 5,8 1023
69 - 30 2 5,5 875
2 10 2 9,3 1015
9 10 2 5,8 702
40 30 2 15,2 334
108 10 2 18 365
107 10 2 14,1 522
15,51 30 2 4,1 1374
129 10 2 6,1 1194
130 10 4 71,5 ± 1,6 487 ±38
163 10 2 3 1355
154 10 4 4± 1,2 941 ±219
110 10 2 11,3 548
172 10 2 17 407
111 10 3 17 387
124 10 2 8 785
125 10 2 4 961
112 10 4 14,1 ± 1,9 507 ± 38
120 10 2 6 1042
122 10 2 22 ±0,9 372 ± 17
23 10 2 5 1275
178 563
Tabela 8 (ciąg dalszy)
1 2 3 4 5
62 10 2 3 1177
106 10 2 21,8 361
121 10 2 8,8 827
147 10 2 11,3 647
148 10 2 10,5 569
139 10 2 18,5 394
138 10 2 19,9 399
142 10 2 5 1218
143 10 2 10 528
144 10 2 13 557
145 10 2 17,8 455
146 10 2 19,5 430
149 10 2 6 914
137 10 2 17,5 363
185 10 2 20,7 378
174
175
113 10 2 4,3 1453
155 10 2 9,5 604
114 10 2 2,3 1493
115 10 2 11,5 619
167 10 4 4,9 ±1,2 1172± 182
159 10 2 4,3 1196
157 10 2 2,5 1718
168 10 2 8,3 1474
161 10 2 9,5 687
160 10 2 9 868
54,57 10 2 15,2 451
170 10 2 5,3 1250
136 10 2 14,7 411
59 10 2 14,3 466
158 10 2 3,3 1483
116 10 2 5 1233
' 165 10 2 11,8 577
169 10 2 2,8 1347
63,(64) 10 2 7 796
178 563
Tabela 8 (ciąg dalszy)
1 2 3 4 5
117 10 2 5,2 701
118 10 2 3 1399
121 19 3 17,2 473
60,61
165
* - Zwierzęta kontrolne - obciążane wodą ** - Zwierzęta kontrolne obciążane wodą+ DMSO (10%) ( 20%) *** - Zwierzęta kontrolne, którym podano AVP
Aktywność antagonisty wazopres-ny Vj u przytomnych szczurów
Przytomne szczury unieruchamia się w pozycji na plecach za pomocą elastycznej taśmy. Obszar u podstawy ogona miejscowo znieczula się wprowadzając podskórnie 0,2% prokainę (0,2 ml). Wykorzystując asepiyczye techniki wzignlowuje się brzuszną tętnicę dnognnowąi kaniulę wykonaną z rurek PE 10 i 20 (spajanych cieplnie) wstawia się do dolnej aorty brzusznej. Kaniulę przymocowuje, heparynizuje (100 IU/cm3), uszczelnia i ranę zamyka się jednym lub dwoma szwami z Dexonu 4-0. Ż-łę doogonową również kaniuluje się w taki sam sposób w celu dożylnego podawania leku. Operacja trwa około 0 minut. W razie potrzeby wykonuje się dodatkowe miejscowe zyijczu(jyie (2% prokaina lub lidokaina).
Zwierzęta umieszcza się w pozycji pionowej w plastikowych klatkach ograniczających ruchy. Kaniulę podłącza się do przetwornika ciśnienia Statham P23Db i rejestruje się tętnicze ciśnienie krwi. Rejestruje się także wzrost skurczowego ciśnienia krwi w reakcji na arginino-wazopresynę wstrzykiwaną dożylnie (i.v.) w dawce 0,1 i 0,2 jednostek międzynarodowych (IU) (35(0 IU = 1 mg) przed podaniem jakiegokolwiek leku (związku), po cz-m każdemu szczurowi podaje się doustnie (p.o.) badane związki w ilości 0,1-100 mg/kg (10 cm3)/kg) lub dożylnie w ilości 0,1-30 mg/kg (1cm3/kg). Wstrzykiwanie wazopresyny przeprowadza się po upływie 30, 60, 90, 120, 180, 240 i 300 minut. Antagonizm związku w procentach wylicza się przyjmując odpowiedź wazopresora wαgjpr-s-nowjgo przed podaniem leku jako 100%.
Wyniki tego testu dla reprezentatywnych związków według wynalazku podano w tabeli 9.
Wyniki testu dla reprezentatywnych związków według wynalazku, obejmujące dawkę, maksymalny procent inhibitowania i czas w minutach podano w tabeli 10.
178 563
Tabela 9
Odpowiedź wjooprpscra wjoeprysyncwpgy (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS lU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % mhibitowania
Kontrolna 0,01 0 155 188 33 33,5
156 190 34
0,02 153 213 60 52,5
165 210 45
Przykład 0,01 30 161 165 4 4 88
1, 10 i.v. 170 174 11
0,02 159 172 5 8 85
167 170 4
0,01 60 157 173 16 16,5 51
164 181 17
0,02 157 182 25 20 62
178 193 15
0,01 90 151 176 25 21 37
159 176 17
0,02 154 184 30 27 49
165 189 24
0,01 120 150 173 23 22,5 33
157 179 22
0,02 150 191 41 37,5 29
162 196 34
0,01 180 148 177 29 29 13
155 184 29
0,02 151 209 58 48 9
165 203 38
0,01 240 146 176 30 27 19
151 175 24
0,02 151 200 49 39,5 25
162 192 30
0,01 300 146 176 30 32 4
151 185 34
0,02 151 200 49 39,5 25
162 192 30
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 400,480 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 131 168 37 31
167 192 25
0,02 131 190 59 50
173 214 41
Przykład 0,01 30 127 135 8 6,5 79
2, 10 i.v. 175 180 5
0,02 135 144 9 8 84
178 185 7
0,01 60 137 144 7 8 74
172 181 9
0,02 135 145 10 13 74
176 192 16
0,01 90 124 138 14 10,5 66
173 180 7
0,02 132 147 15 15 70
173 188 15
0,01 120 135 143 8, i: 9,5 69
167 178 16
0,02 134 150 14 15 70
170 184
0,01 180 124 142 18 14 55
165 175 10
0,02 129 150 21 22 56
162 185 23
0,01 240 125 144 19 16,5 47
164 178 14
0,02 133 158 25 25 50
167 192 25
0,01 300 127 145 18 17,5 44
159 176 17
0,02 134 170 36 31,5 37
163 190 27
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 430,480 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0,02 0 175 175 185 200 215 235 240 255 40 60 55 55 50 55
Przykład 0,01 30 180 190 10 15 70
3, 3 i.v. 175 195 20
0,02 180 205 25 23,5 57
185 207 22
0,01 60 185 190 5 12,5 75
185 200 20
0,02 180 195 10 17,5 68
185 210 25
0,01 90 175 185 10 17,5 65
175 200 25
0,02 185 195 10 15 73
185 205 20
0,01 120 170 185 15 20 60
175 200 25
0,02 175 200 25 32,5 41
185 225 40
0,01 180 175 195 20 30 40
165 205 40
0,02 180 235 55 55 0
185 240 55
0,01 0,02 240 165 160 180 185 195 210 225 245 30 50 45 60 40 52,5 20 5
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 340, 330 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0,02 0 170 163 185 190 215 225 225 255 45 62 40 65 53.5 52.5
Przykład 0,01 30 170 180 10 15 72
3, 30 p.o. 155 175 20
0,02 175 190 15 20 62
160 185 25
0,01 60 165 190 25 22,5 57
150 170 20
0,02 170 190 20 22,5 57
160 185 25
0,01 90 165 175 10 10 81
160 170 10
0,02 165 185 20 20 62
160 180 20
0,01 120 160 175 15 10 81
165 170 5
0,02 165 170 5 12,5 76
165 185 20
0,01 180 175 180 5 10 81
170 185 15
0,02 170 185 15 17,5 67
165 185 20
0,01 0,02 240 170 160 165 160 175 165 170 175 5 5 5 15 5 10 91 81
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 340, 340 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź p o VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 155 215 60 57,5
165 220 55
0,02 190 230 40 50
175 235 60
Przykład 0,01 30 150 165 15 12,5 78
3, 10 p.o. 175 185 10
0,02 155 175 20 17,5 65
175 190 15
0,01 60 150 160 10 17,5 70
155 180 25
0,02 155 180 25 22,5 55
160 180 20
0,01 90 145 170 20 65 81
160 175 15
0,02 155 205 50 40 20
155 185 30
0,01 120 150 165 15 15 74
160 175 15
0,02 155 210 55 45 10
160 195 35
0,01 180 145 165 20 20 65
155 175 20
0,02 150 190 40 35 30
165 195 30
0,01 240 145 165 20 22,5 61
160 185 25
0,02 155 200 45 47 5
165 215 50 5
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 340, 360 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0,02 0 167 170 170 177 209 198 232 224 42 28 62 47 35 54,5
Przykład 0,01 30 116 124 8 10 71
3, 10 p.o. 172 184 12
0,02 113 128 15 18,5 66
168 190 22
0,01 60 115 122 7 10,5 70
170 184 14
0,02 116 133 17 18,5 66
168 188 20
0,01 90 116 122 6 6,5 81
134 141 7
0,02 160 185 25 24 56
167 190 23
0,01 120 162 172 IC 14,5 59
165 184 19
0,02 160 168 8 10,5 81
161 174 13
0,01 180 162 162 0 8 77
164 180 16
0,02 156 165 9 13,5 75
163 181 18
0,01 0,02 240 162 170 160 175 168 181 170 210 6 11 10 35 8.5 22.5 76 59
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 380, 360 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % in^ibitowania
Kontrolna 0,01 0 147 182 35 40
136 181 45
0,02 150 213 63 54
146 191 54
Przykład 0,01 30 147 157 10 11 73
3, 10 p.o. 132 144 12
0,02 148 162 14 16 70
134 152 18
0,01 60 143 155 12 11,5 71
136 147 11
0,02 151 160 9 22,5 58
134 170 36
0,01 90 142 154 12 12 70
133 145 12
0,02 145 162 17 17,5 68
130 148 18
0,01 120 139 154 15 12,5 69
133 143 10
0,02 136 164 28 22,5 58
127 144 17
0,01 180 147 160 13 15,5 61
120 138 18
0,02 144 168 24 25 54
122 148 26
0,01 240 146 166 20 16,5 59
124 137 13
0,02 153 180 27 24 56
134 155 21
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 500, 390 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % rnhibitowania
Kontrolna 0,01 0 146 200 54 49
139 183 44
0,02 148 205 57 51,5
146 192 46
Przykład 0,01 30 143 158 15 15 69
3, 3 i.v. 124 139 15
0,02 145 166 21 22 57
160 183 23
0,01 60 143 161 18 21 57
131 155 24
0,02 147 185 38 29 44
138 158 20
0,01 90 128 148 20 12 76
148 152 4
0,02 154 188 34 28 46
133 155 22
0,01 120 137 155 18 20,5 58
148 171 23
0,02 138 161 23 18,5 64
148 162 14
0,01 180 146 162 16 21 57
139 165 26
0,02 148 179 31 28,5 45
146 172 26
0,01 240 142 166 24 32 35
132 172 40
0,02 126 145 19 27,5 47
139 175 36
0,01 300 141 162 21 19 61
146 163 17
0,02 146 179 33 30,5 41
145 173 28
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 510, 510 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora yazdpiosonąwdgo (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhlbitąwonlo
Kontrolna 0,01 0 140 175 35 47,5
142 202 60
0,02 155 194 39 49,5
154 214 60
Przykład 0,01 30 133 173 40 44,5 6
4, 10 p.o. 139 188 49
0,02 154 178 24 36 27
153 201 48
0,01 60 156 177 21 30,5 36
142 182 40
0,02 156 182 26 44,5 10
145 208 63
0,01 90 153 180 27 38,5 19
141 191 50
0,02 163 199 36 52 -5
152 220 68
0,01 120 164 198 34 32,5 32
146 177 31
0,02 161 194 33 50,5 -2
146 214 68
0,01 180 149 183 34 35,5 25
141 178 37
0,02 148 185 37 44 11
141 192 51
0,01 240 148 169 21 29 39
133 170 37
0,02 158 184 26 26 47
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 460, 510 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 137 170 33 31,5
139 169 50
0,02 141 193 52 48
122 166 44
Przykład 0,01 30 141 146 5 5,5 83
5, 10 i.v. 120 126 6
0,02 143 155 12 13,5 72
137 152 15
0,01 60 144 152 8 7,5 76
123 130 7
0,02 144 155 11 10,5 78
124 134 10
0,01 90 148 155 7 9 71
141 152 11
0,02 146 155 9 8 83
145 152 7
0,01 120 144 158 1< 13 59
123 135 12
0,02 148 164 16 15 69
126 140 14
0,01 180 143 156 13 12 62
124 135 11
0,02 145 164 19 19 60
123 142 19
0,01 240 137 155 18 17 46
117 133 16
0,02 135 160 25 23,5 51
118 140 22
0,01 300 130 161 31 30 5
112 141 29
0,02 139 181 42 39,5 18
119 156 37
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 460,410 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź woeąpresora woeeprysonąwegą (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 143 189 46 36,5
162 189 27
0,02 151 195 44 42
162 202 40
Przykład 0,01 30 152 158 6 5,5 85
6, 10 i.v. 157 162 5
0,02 144 165 21 16 62
147 158 11
0,01 60 150 163 13 7,5 79
177 179 2
0,02 144 170 26 23 45
162 182 20
0,01 90 139 153 14 13,5 63
155 168 13
0,02 145 168 23 27 36
154 185 31
0,01 120 143 160 17 15 59
154 167 13
0,02 143 176 33 29,5 30
151 177 26
0,01 180 138 165 27 20,5 44
152 166 14
0,02 148 189 41 35 17
157 186 29
0,01 240 143 175 32 24 34
163 179 16
0,02 151 199 48 35,5 15
166 189 23
0,01 300 143 175 32 25,5 30
165 184 19
0,02 152 193 41 36 14
173 204 31
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 580,520 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 144 181 37 47
134 191 57
0,02 140 190 50 56
150 212 62
Przykład 0,01 30 141 151 10 6 87
7, 10 i.v. 152 154 2
0,02 147 162 15 7,5 87
159 159 0
0,01 60 138 143 5 6 87
148 155 7
0,02 136 145 9 8 86
148 155 7
0,01 90 134 147 13 8,5 82
142 146 4
0,02 137 149 12 12,5 78
139 152 13
0,01 120 132 142 10 9,5 80
136 145 9
0,02 134 150 16 13 77
141 151 10
0,01 180 136 151 15 17,5 63
138 158 20
0,02 136 158 22 23 59
134 158 24
0,01 240 129 146 17 20,5 56
132 156 24
0,02 131 157 26 30,5 46
143 178 35
0,01 300 128 146 18 20 57
136 158 22
0,02 134 151 17 23 59
145 174 29
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 550, 530 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 142 191 49 37
145 170 25
0,02 152 213 61 51,5
147 189 42
Przykład 0,01 30 156 178 22 14,5 61
8, 10i.v. 145 152 7
0,02 150 176 26 23,5 54
139 160 21
0,01 60 1‘45 154 9 14,5 61
150 170 20
0,02 145 162 17 21,5 58
158 184 26
0,01 90 146 154 8 10 73
160 172 12
0,02 142 160 18 17,5 66
161 178 17
0,01 120 141 154 13 11,5 69
156 166 10
0,02 139 154 15 15,5 70
162 178 16
0,01 180 139 156 17 14 62
157 168 11
0,02 140 172 32 28 46
158 182 24
0,01 240 138 151 13 15 59
148 165 17
0,02 143 178 35 29 44
152 175 23
0,01 300 143 161 18 18 51
147 165 18
0,02 153 183 30 28 46
157 183 26
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 585,450 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowama
Kontrolna 0,01 0 167 183 16 22
162 190 28
0,02 163 193 30 50,5
154 225 71
Przykład 20, 10 i.v. 0,01 30 153 163 164 176 11 13 12 45
0,02 161 194 33 23,5 53
155 169 14
0,01 60 161 171 10 9 59
159 167 8
0,02 156 172 16 18 64
153 173 20
0,01 90 154 169 15 14 36
166 179 13
0,02 151 179 28 22,5 55
153 170 17
0,01 120 150 160 1C 14 36
151 169 18
0,02 149 163 14 16,5 67
164 183 19
0,01 180 153 167 14 13,5 39
156 169 13
0,02 154 172 18 21 58
155 179 24
0,01 240 151 162 11 12,5 43
151 165 14
0,02 156 179 23 23,5 53
158 182 24
0,01 300 145 160 15 15 32
150 165 15
0,02 150 155 180 174 30 24 27 47
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 400,400 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprys-nowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minut- Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % rnhibitowania
Kontrolna 0,01 0 164 209 40 47,5
160 210 50
0,02 186 229 43 51,5
106 216 60
Przykład 0,01 30 156 195 39 36 24
29, 10 i.v. 152 185 33
0,02 165 218 53 54 -5
159 214 55
0,01 60 162 180 18 15,5 67
147 160 13
0,02 161 199 38 37 28
151 187 36
0,01 90 158 181 23 23,5 51
144 168 24
0,02 144 175 31 24 03
143 160 17
0,01 120 107 173 16 16,5 60
143 160 17
0,02 161 200 39 38,5 20
152 190 38
0,01 180 149 171 22 18,5 61
139 154 15
0,02 150 197 47 43,0 16
130 170 40
0,01 240 144 175 31 29 39
143 170 27
0,02 150 198 48 42 18
146 182 36
0,01 300 102 180 33 32 33
136 167 31
0,02 106 206 00 53 -3
147 203 06
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 470,470 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 147 191 44 46
163 211 48
0,02 154 212 58 61
160 224 64
Przykład 0,01 30 146 165 19 10,5 77
31, 10i.v. 172 174 2
0,02 152 168 16 14,5 76
159 172 13
0,01 60 152 167 15 16,5 64
154 172 18
0,02 158 201 43 33,5 45
161 185 24
0,01 90 144 158 14 13 72
153 165 12
0,02 152 173 21 26 57
156 187 31
0,01 120 150 166 16 19,5 58
143 166 23
0,02 150 175 25 32,5 47
147 187 40
0,01 180 141 168 27 24,5 47
149 171 22
0,02 148 170 22 31,5 48
148 189 41
0,01 240 131 154 23 26 43
143 172 29
0,02 149 186 37 37 39
148 185 37
0,01 300 137 161 24 22,5 51
151 172 21
0,02 148 193 45 43 30
150 191 41
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała. 600, 490 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0,02 0 144 127 147 137 165 159 190 165 21 32 43 28 26.5 35.5
Przykład 0,01 30 162 163 1 4,5 83
32, 10i.v. 119 127 8
0,02 156 166 10 9 75
130 138 8
0,01 60 156 162 6 7 74
124 132 8
0,02 156 168 12 9,5 73
129 136 7
0,01 90 151 160 9 9,5 64
125 135 10
0,02 143 150 7 7,5 79
124 132 8
0,01 120 145 152 7 9 66
123 134 11
0,02 139 147 8 6,5 82
127 132 5
0,01 180 125 141 16 15,5 42
118 133 15
0,02 129 147 18 19,5 45
106 127 21
0,01 0,02 240 129 107 135 108 144 116 152 127 15 9 17 19 12 18 55 49
0,01 0,02 300 129 107 135 108 144 116 152 127 15 9 17 19 12 18 55 49
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 540, 530 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS PU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 141 205 64 62,5
138 199 61
0,02 138 227 89 66,5
143 187 44
Przykład 0,01 30 136 210 84 50 20
33,10 i.v. 145 171 26
0,02 157 227 70 57 14
144 188 44
Przykład 0,01 60 133 150 17 14,5 77
33,20 i.v. 143 155 12
0,02 150 191 41 32,5 51
143 167 24
0,01 90 140 163 23 24,5 61
141 167 26
0,02 148 197 49 33,5 50
145 163 18
0,01 120 136 162 26 26 58
146 172 26
0,02 152 196 44 35,5 47
150 177 27
0,01 180 130 163 33 26,5 58
139 159 20
0,02 148 192 44 37,5 44
142 173 31
0,01 240 135 172 37 28,5 54
132 152 20
0,02 136 191 55 41 38
133 160 27
0,01 300 140 177 37 30 52
128 151 23
0,02 138 201 63 48,5 27
134 168 34
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 480, 550 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 149 178 29 40
158 209 51
0,02 150 213 63 62
161 222 61
Przykład 0,01 30 155 160 5 5 88
34, 10 i.v. 160 165 5
0,02 160 170 10 5 92
160 160 0
0,01 60 160 170 10 7,5 81
160 165 5
0,02 155 170 15 10 84
175 180 5
0,01 90 150 155 5 7,5 81
160 170 10
0,02 150 165 15 12,5 80
160 170 10
0,01 120 140 155 15 15 63
145 170 15
0,02 140 170 30 27,5 56
155 180 25
0,01 180 135 160 25 25 38
155 180 25
0,02 140 170 30 32,5 48
155 190 35
0,01 240 135 160 25 25 38
155 180 25
0,02 140 170 30 35 44
150 190 40
0,01 300 130 155 25 27,5 31
150 180 30
0,02 135 170 35 32,5 48
160 190 30
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 610, 600 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inbleitowania
Kontrolna 0,01 0 144 190 46 48,5
154 205 51
0,02 150 220 70 62,5
160 215 55
Przykład 0,01 30 145 150 5 5 90
35, 10 i v. 150 155 5
0,02 150 160 10 7,5 88
150 155 5
0,01 60 157 160 3 6,5 87
155 165 10
0,02 150 158 8 7 89
155 161 6
0,01 90 155 165 10 9 81
152 160 8
0,02 150 165 15 12,5 80
150 160 10
0,01 120 150 170 20 13 73
140 146 6
0,02 148 165 17 17,5 72
142 160 18
0,01 180 142 164 22 22 55
143 165 22
0,02 149 167 18 29 54
145 185 40
0,01 240 146 165 19 20 59
129 150 21
0,02 147 189 42 29,5 53
135 152 17
0,01 300 146 164 18 16,5 66
146 161 15
0,02 144 167 23 32,5 48
147 189 42
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 560, 630 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź yaeoprdsąra yaeepΓosonąwego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 158 203 45 49,5
154 208 54
0,02 159 228 69 72
160 235 75
Przykład 0,01 30 160 162 2 2 96
36, 10 i.v. 139 141 2
0,02 157 162 5 4,5 94
163 167 4
0,01 60 154 154 0 3 94
163 169 6
0,02 161 166 5 5,5 92
164 170 6
0,01 90 150 155 5 5 90
163 168 5
0,02 154 162 8 7 90
161 167 6
0,01 120 151 156 5 6 88
158 165 7
0,02 155 160 5 7 90
160 169 9
0,01 180 151 161 10 13,5 73
151 168 17
0,02 151 164 13 15,5 78
155 173 18
0,01 240 145 158 13 13 76
156 169 13
0,02 148 166 18 17 76
158 174 16
0,01 300 146 158 12 12 76
156 168 12
0,02 144 162 18 18,5 74
154 173 19
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 580,480 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 155 202 47 45,5
165 209 44
0,02 160 225 65 61
172 229 57
Przykład 0,01 30 163 193 30 29,5 35
38, ΙΟι.ν. 168 197 29
0,02 170 225 55 56 8
170 227 57
Przykład 0,01 60 154 171 17 15 67
38, 20 i v. 156 169 13
0,02 169 177 17 19,5 68
162 184 22
0,01 90 154 168 14 13,5 70
167 180 13
0,02 158 177 19 24 61
164 193 29
0,01 120 147 167 2C 24 58
161 189 28
0,02 153 174 21 28,5 47
161 197 36
0,01 180 146 168 22 23,5 48
156 181 25
0,02 154 189 35 34 44
161 194 33
0,01 240 151 168 17 21,5 53
154 180 26
0,02 153 189 36 34 44
165 197 32
0,01 300 142 165 23 24,5 46
151 177 26
0,02 148 193 45 37,5 39
163 193 30
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 470,470 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora waznpresynowngo (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 134 163 29 32,5
144 180 36
0,02 137 193 56 57,5
153 212 59
Przykład 0,01 30 144 157 13 11,5 65
39, 10 i.v. 143 153 10
0,02 139 150 11 19,5 66
148 176 28
0,01 60 148 149 8 7 78
141 155 6
0,02 149 155 15 12,5 78
148 158 10
0,01 90 133 148 15 13,5 58
148 160 12
0,02 136 151 15 16 72
146 163 17
0,01 120 134 148 14 13,5 58
146 159 13
0,02 137 151 14 17,5 70
148 169 21
0,01 180 136 153 17 15,5 52
140 154 14
0,02 139 153 14 16 72
136 154 18
0,01 240 133 152 19 18,5 43
138 156 18
0,02 136 173 37 39,5 31
145 187 42
0,01 300 138 154 16 15,5 52
137 152 15
0,02 147 184 37 42 27
138 185 47
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, m = 2. Waga ciała: 500,440 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowama
Kontrolna 0,01 0 158 181 23 29
148 183 35
0,02 161 198 37 48
151 210 59
Przykład 0,01 30 160 181 21 22,5 22
42, 10i.v. 162 186 24
0,02 160 191 31 36,5 24
156 198 42
0,01 60 158 180 22 18 38
156 170 14
0,02 160 197 37 33,5 30
160 190 30
0,01 90 159 182 23 19 34
157 172 15
0,02 163 201 38 32 33
162 188 26
0,01 120 157 175 18 19,5 33
158 179 21
0,02 154 203 49 40 17
167 198 31
0,01 180 153 170 17 18 38
0,02 157 176 19
155 201 46 40 17
1176 210 34
0,01 240 153 169 16 16 45
156 172 16
0,02 152 188 36 38,5 20
156 197 41
0,01 300 153 176 23 22 24
127 148 21
0,02 154 205 51 41,5 14
163 195 32
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 460, 570 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź yaząpΓesąro wazdprodynąwegą (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhA^owania
Kontrolna 0,01 0 146 184 38 36,5
156 191 35
0,02 146 210 64 56,5
160 209 49
Przykład 0,01 30 154 195 41 36 1
43, 10 i.v. 162 193 3
0,02 154 220 166 63 -12
162 222 60
0,01 60 154 182 28 36 1
20 i.v. 164 208 44
0,02 157 197 40 40 29
173 213 40
0,01 90 158 174 16 22,5 38
162 191 29
0,02 160 208 48 46 19
165 209 44
0,01 120 151 171 20 23 37
154 180 26
0,02 150 183 33 38 33
158 201 43
0,01 180 141 168 27 26,5 27
150 176 26
0,02 143 185 42 46 19
151 201 50
0,01 240 139 168 29 25 32
146 167 21
0,02 143 175 32 40,5 28
146 195 49
0,01 300 137 164 27 26 29
149 174 25
0,02 144 183 39 42,5 25
149 195 46
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 570,460 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 135 171 36 34,5
121 154 33
0,02 138 184 46 47,5
156 205 49
Przykład 0,01 30 136 175 39 26 25
50, 10 i.v. 152 165 13
0,02 148 199 51 38 20
153 178 25
0,01 60 150 179 29 26,5 23
135 159 24
0,02 160 191 31 31,5 34
153 185 32
0,01 90 145 167 22 21 39
161 181 20
0,02 148 185 37 40 16
152 195 43
0,01 120 136 161 25 26,5 23
138 166 28 17
0,02 140 183 43 39,5
150 186 36
0,01 180 131 164 33 32,5 6
132 164 32
0,02 137 185 48 52 -9
140 196 56
0,01 240 140 167 27 28,5 17
155 185 30
0,02 138 167 29 35,5 25
143 185 42
0,01 300 138 162 24 25,5 26
141 168 27
0,02 146 176 30 40 16
156 206 50
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 400,470 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 146 191 45 41
161 198 37
0,02 157 207 50 50
163 213 50
Przykład 0,01 30 144 159 15 16,5 60
68, 10 i.v. 167 185 18
0,02 145 169 24 16 68
164 172 8
0,01 60 156 160 4 4,5 89
164 169 5
0,02 145 159 14 10,5 79
164 171 7
0,01 90 142 153 11 8 80
167 172 5
0,02 143 154 11 10,5 79
168 178 10
0,01 120 140 151 11 8 80
165 170 5
0,02 136 139 3 6 88
165 174 9
0,01 180 147 154 7 9,5 77
162 174 12
0,02 142 154 12 11 78
162 172 10
0,01 240 145 159 14 14 66
159 173 14
0,02 157 174 17 14,5 71
160 172 12
0,01 300 148 164 16 16 61
151 167 16
0,02 148 169 21 16 68
158 169 11
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała; 500,460 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 139 190 51 36,5
159 181 22
0,02 155 212 57 39,5
166 188 22
Przykład 0,01 30 147 163 16 12 67
69, 10i.v. 161 169 8
0,02 149 169 20 24 39
162 190 28
0.01 60 145 153 8 13 64
153 171 18
0,02 142 155 13 10 75
160 167 7
0,01 90 142 157 25 17,5 52
156 166 10
0,02 148 161 13 11 72
161 170 9
0,01 120 144 153 9 8 78
159 166 7
0,02 139 155 16 14 65
155 167 12
0,01 180 134 158 24 17,5 52
147 158 12
0,02 146 162 16 14,5 63
154 167 13
0,01 240 139 153 14 12 67
143 153 10
0,02 144 162 18 15,5 61
145 158 13
0,01 300 137 163 26 19 48
137 149 12
0,02 140 158 18 16 59
141 155 14
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 520, 515 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź woeoprdsąro yozeprysonąwego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhA^owania
Kontrolna 0,01 0 141 165 24 23,5
145 168 23
0,02 145 182 37 37
153 190 37
Przykład 0,01 30 145 157 12 9 62
72, 10 i.v. 156 162 6
0,02 150 168 18 14,5 61
158 169 11
0,01 60 151 169 9 9 62
158 167 9
0,02 152 162 10 10,5 71
160 171 11
0,01 90 154 170 16 12 49
160 168 8
0,02 157 177 20 15,5 58
162 173 11
0,01 120 149 159 10 10,5 55
131 142 11
0,02 150 162 12 11,5 69
164 175 11
0,01 180 150 162 12 11 53
158 168 10
0,02 156 167 11 13,5 64
160 176 16
0,01 240 145 156 11 11 53
155 166 11
0,02 145 161 16 15 59
160 174 14
0,01 300 148 162 14 12 49
152 162 10
0,02 151 168 17 17 54
158 175 17
Szczury z nadciśnieniem samąreuinom, n = 2. Waga ciała: 455, 500 g
178 563
Tabela 9 (ciąg dalszy)
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Dawka (mg/kg) Dawka VAS IU/kg, i.v. Czas po dawce, minuty Kontrolna przed VAS Odpowiedź po VAS Zmiana Zmiana średnia % inhibitowania
Kontrolna 0,01 0 96 135 39 36
151 184 33
0,02 131 154 23 36
158 207 49
Przykład 0,01 30 120 131 ll 9,5 74
73, 10 i.v. 150 158 8
0,02 132 142 10 13 64
153 169 16
0,01 60 112 139 27 25,5 29
150 174 24
0,02 128 131 3 10 72
154 171 17
0,01 90 90 114 24 19 47
152 166 14
0,02 87 122 35 26,5 26
154 172 18
0,01 120 120 127 8,5 76
145 155 10
0,02 113 127 14 17 53
147 167 20
0,01 180 112 124 12 11,5 68
141 152 11
0,02 109 129 20 20 44
139 150 20
0,01 240 114 130 16 18 50
131 151 20
0,02 120 136 16 21,5 40
142 169 27
0,01 300 115 130 15 20 44
130 155 25
0,02 116 137 21 22,5 38
136 160 24
Szczury z nadciśnieniem samorzutnym, n = 2. Waga ciała: 470, 550 g
178 563
Tabela 10
Odpowiedź wazopresora wazeprysynowego (VAS)
Przykład nr Dawka, mg/kg Maks. % inhibitowania Czas (min.)
1 2 3 4
2 30 i.v. 74 120
9 10 i.v. 95 60
15 30 i.v. 50 60
17 30 i.v. 71 60
40 10 i.v. 76 120
54 10 i.v. 78 90
59 30 i.v. 57 90
61 10 i.v. 56 60
62 10 i.v. 59 300
106 10 i.v. 85 90
107 30 i.v. 94 94
108 10 i.v. 65 120
109 10 i.v. 68 30
110 10 i.v. 69 30
111 10 i.v. 87 180
30 p.o. 69 180
112 30 i.v. 85 90
113 30 i.v. 36 90
115 30 i.v. 80 60
116 10 i.v. 78 30
30 p.o. 19 180
117 10 i.v. 88 180
30 p.o. 82 30
118 10 i.v. 76 120
119 10 i.v. 83 ' 60
30 p.o. 69 90
120 10 i.v. 29 300
121 30 p.o. 58 80
122 10 i.v. 40 60
124 10 i.v. 79 300
30 p.o. 22 180
125 30 i.v. 64 60
128 30 i.v. 43 60
129 30 i.v. 39 120
130 10 i.v. 74 90
10 p.o. 65 120
178 563
Tabela 10 (ciąg dalszy)
1 2 3 4
136 10 i.v. 81 90
144 30 i.v. 70 60
146 30 i.v. 85 180
147 30 i.v. 66 300
149 20 i.v. 89 120
154 10 iw. 94 30
30 p.o. 79 180
155 10 Lv. 75 180
158 10 i.v. 56 30
160 10 i.v. 75 60
161 10 i.v. 65 90
30 p.o. 80 120
163 30 i.v. 89 120
165 30 i.v. 37 90
166 30 i.v. 67 60
167 30 i.v. 36 180
168 30 i.v. 44 90
172 30 i.v. 86 90
173 30 i.Y. 78 60
Wiązanie z receptorem oksytocyny (a) Przygotowanie błony
Samicom szczura Sprague-Dawley o wadze około 200-250 g wstrzykuje się domięśniowo (i.m.) 0,3 mg dietylostilbestrolu (DES) na kg wagi ciała. Szczury uśmierca się po 18 godzinach pod znieczuleniem pentobarbitalem. Wycina się macicę, oczyszcza je z tłuszczu i tkanki łącznej, po czym płucze w 50 ml zwykłej soli fizjologicznej. Tkankę zebranąz 6 szczurów homogenizuje się w 50 ml 0,01 mM Tris.HCl. zawierającego 0,5 mM ditiotreitol i 1,0 mM EDTA, nastawionego na pH 7,4, w aparacie polytron przy nastawie 6, z trzema przejściami, każde po 10 s. Homogenat przepuszcza się przez 2 warstwy gazy, a przesącz odwirowuje się przy 1000 x g przez 10 minut. Klarowny supematant oddziela się i ponownie odwirowuje przy 165 000 x g przez 30 minut. Uzyskany osad zawierający receptory oksytocyny ponownie zawiesza się w 50 mM. Tris.HCl zawierającym 50, mM MgCR o pH 7,4, do uzyskania stężenia białka 2,5 mg/ml zawiesiny tkanek. Preparat ten stosuje się następnie w testach wiązania z pHJoksytocyną.
(b) Wiązanie radioligandu
Wiązanie 3,5-[3H]oksytocyny ([3H]OT)3! z jej receptorami przeprowadza się na płytkach do mikromianowania stosując [3H]OT w różnych stężeniach, w 50 mM buforze Tris.HCl o pH 7,4, zawierającym 5,0 mM MgCl/ i mieszaninę inhibitorów proteazy: BSA, 0,1 mg; aprotynina, 1,0 mg; 1110-fenanttrolina, 2,0 mg; trypsyna, 10,0 mg; oraz PMSF, 0,3 mjgl 00 ml roztworu buforowego. Niespecyficzne wiązanie oznacza się w obecności 1,0 pM nieznaczonej OT. Reakcję wiązania kończy się po 60 minutach w 22°C szybko sącząc zawiesinę przez filtry z włókien szklanych, stosując aparat do zbierania komórek Brandel® (Biomedical Research and Devlopment Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD). Doświadczenia kompetycyjne przeprowadza się w stanie równowagi stosując 1,0 mM [3H]OT i zmienne ilości środków podstawiających. Stężenia
178 563 środka podstawiającego w 50% pHJOT wjej centrach (IC50) wylicza się z wykorzystaniem wspomaganego przez komputer programu LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE, Ohio, Stany Zjednoczone Ameryki).
Wyniki tych testów w odniesieniu do reprezentatywnych związków zamieszczono w tabeli 11.
Tabela 11
Przykład Oksytocyna
Dawka (μΜ) % inhibiiąyonio przy 10 μΜ IC50
1 2 3 4
3 10 90 0,36
4 10 98 0,66
6 10 92 0,35
7 10 97 0,13
15 10 31
17 10 67 2,45
23 10 94 0,16
32 10 98 0,46
36 10 87 0,06
39 10 94 1,2
51 10 31
52 10 67 2,45
54 10 64 4
57 10 64 4
58 10 74 0,57
59 10 87 1,2
62 10 95 1
63 10 76 4
64 10 76 4
80 10 44,6 7,4
81 10 21
82 10 39
83 10 28
84 10 16
85 10 11
86 10 16
87 10 18
88 10 19
89 10 12
90 10 10
91 10 32
178 563
Tabela 11 (ciąg dalszy)
1 2 3 4
92 1 22
93 10 70
94 10 21
95 10 11
96 10 14
97 10 22
98 10 43
99 10 36
100 10 75 2,9
101 10 77 3,1
102 10 44,6 7,4
103 10 14
104 10 71 8,5
105 10 71 2,4
106 10 93 0,033
109 10 96 0,26
110 10 96 0,265
111 2,5 92 0,22
112 10 99 0,35
113 10 0
114 10 20
115 10 18
116 10 94 0,82
117 1,25 97 0,029
118 1,25 97 0,04
119 10 76 0,15
120 10 98 0,15
121 10 88 0,24
122 10 97 0,126
125 10 86 2,2
126 10 18
129 10 44
130 10 99 0,3
131 10 46
136 10 91 0,32
138 10 97 0,48
139 10 79 2,2
178 063
Tabela 11 (ciąg dalszy)
1 2 3 4
143 10 84 1,8
144 10 98 0,28
140 10 97 0,47
146 10 92 0,45
147 10 90 1,17
148 10 92 0,45
149 10 90 0,31
150 10 90 0,9
151 10 91 0,99
152 5 97 0,26
103 10 79 2,96
104 10 99 0,2
105 10 96 0,675
106 10 61 4
157 10 26
158 10 70 4,7
159 10 61 4,7
160 10 56 8
161 10 90 2
162 10 79 2,9
163 10 12
164 10 29
160 10 41
166 10 82 1,1
167 10 19
168 10 49
169 10 86 4
170 10 42
171 10 2
172 10 92 0,35
174 10 66 2,7
181 10 95 1,4
182 10 97 1
183 10 83 2,1
184 10 89 1,6
193 10 31
178 563
Związki według wynalazku stosować można w postaci soli pochodzących od farmaceutycznie lub fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub zasad. Do soli tych należą, ale nie wyłącznie: sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy oraz, zależnie od wymagań, z takimi kwasami organicznymi jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy i kwas maleinowy. Do innych soli należą sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, takimi jak sód, potas, wapń lub magnez, albo z zasadami organicznymi. Związki można także stosować w postaci estrów, karbaminianów, lub innych znanych postaci „proleków”, które po podaniu w takiej postaci zostają przekształcone w aktywną formę in vivo.
Jeśli związki są wykorzystywane w takich zastosowaniach, to można je łączyć z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, np. rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami itp., oraz można je podawać doustnie w postaci tabletek, kapsułek, proszków do dyspergowania, granulek lub zawiesin zawierających np. około 0,05-5% środka zawieszającego, syropów zawierających np. około 10-50% cukru i eliksirów zawierających np. około 20-50% etanolu itp., albo pozajelitowo w postaci sterylnego roztworu lub zawiesiny do iniekcji, zawierającej około 0,05-5% środka zawieszającego w nośniku izotonicznym. Takie środki farmaceutyczne mogą zawierać np. około 0,05-90%, a jeszcze częściej około 5-60% wag. składnika aktywnego w kombinacji z nośnikiem.
Przykłady środków farmaceutycznych
Zawiesina związek czynny 95-99,95 substancja zawieszająca 0,05-5%
Syrop związek czynny 90-50% cukier 10-50%
Eliksir związek czynny 80-50% etanol 20-50%
Skuteczna dawka stosowanego składnika aktywnego może zmieniać się w zależności od konkretnego stosowanego związku, sposobu podawania oraz ostrości leczonego stanu. Zazwyczaj jednak zadawalające wyniki uzyskuje się przy podawaniu związków według wynalazku w dziennych dawkach w zakresie od około Q,5 do około 500 mg/kg wagi ciała zwierzęcia, korzystnie w formie dawek podzielonych 2-4 razy dziennie, albo w postaci środka o opóźnionym uwalnianiu leku. W przypadku większości dużych ssaków całkowita dzienna dawka wynosi od około 1 do około 100 mg, korzystnie około 2-80 mg. Postaci dawkowania nadające się do stosowania wewnętrznego zawierają około 0,5-500 mg związku aktywnego dokładnie wymieszanego ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Tryb podawania można regulować tak, aby uzyskać optymalną odpowiedź terapeutyczną. Tak np. dziennie podawać można szereg podzielonych dawek, ałbo też dawkę można proporcjonalnie zmniejszyć w zależności od wymogów stanu zdrowia.
Związki aktywne podawać można doustnie, a także dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do stałych nośników należy skrobia, laktoza, fosforan diwapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza i kaolin, a do ciekłych nośników należy woda sterylna, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i jadalne oleje takiejak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy, zależnie od charakteru składnika aktywnego i konkretnej wymaganej postaci podawanego leku. Z powodzeniem dodawać można środki pomocnicze powszechnie stosowane przy wytwarzaniu środków farmaceutycznych, takiejak środki smokowo-zapachowe, środki barwiące, środki konserwujące i antyutleniacze, np. witaminę E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Do korzystnych środków farmaceutycznych z punktu widzenia łatwości wytwarzania i podawania należą stałe środki, zwłaszcza tabletki i kapsułki wypełnione substancją twardą lub cieczą. Korzystnejest doustne podawanie związków.
9S
178 563
Związki aktywno podawać można także pozajelitowo lub dootrzownowo. Wytwarzać możnu roztwory lub zawiesiny związku aktywnego w postaci wolnej zasado lub farmaceutycznie Zopuszczalzoj soli w wodzie, dogodnie zmieszanej z środkiem powierzchniowo czynnym takim jak hodroksypyopylocoluloza, Wytwarzać można równiei Zysporsjo w glicerynie, ciekłych glikolach poliotólozrwóch i ich mieszaninach z olejami. W zwykłych warunkach przechowywani i stosowania środek taki zawiera środek ko-serwujący zapobiegający wzrostowi drobnoustrojów.
Do środków farmaceutycznych Zo iziokcji zależą sterylne wodno roztwory lub dyspersjo oraz sterylne proszki do przyrządzaniu na poczekaniu sterylnych roztworów lub dyspersji Zo iziokcji. Wo wszystkich przypadkach postać loku musi być sterylna i musi być pfyzna w stopniu, aby zadawała się Zo łatwego wstrzykiwaniu. Musi być o-a także stabilna w warunkach wytwarzania i przechowywaniu, a po-adto musi być zabezpieczona przed zanieczyszczającym Sziała-iom drobnoustrojów takichjak bakterio i grzyby. Nośnikiem możo być rozpuszczalnik lub środek Zospordyj-y zawierający zp. wodę, otuzol, poliol (np. glicerynę, glikol propylenowy i ciekło glikole polietylenowe), odpowiednio ich mieszu-iny, oraz oleje roślinne.
Wzór 1
178 563
N~(CH2)m
H
Wzór 3a
Wzór 3b
I
NO2
Wzór 5b l
NH2
Wzór 6b cdSCHEMAT 1(2)
178 563
Ar'COCl Wzór 7 ArTH^OCl Wzór 12 cykloalkil (CH2)nCOCl Wzór 7a Ar’NCOCl Rb
D^f
F'
Wzór 9 v
NU*E ./ (CHzk-N
R5
YN -CM 0=
-R7 R6
Wzór 8 a Wzór 8b
R6 = NHCOAr'; -NHCOCH2Ar‘,
-NHCO (CH2)ncy kl oalk il,
-NHCON-Ar' ty
Rb
Wzór 11 a caSCHEMAT 1l3i
Wzór 6b
I r;rY''N'D'E
RM R’
NHCONAr’
I
Rb
Wzór 11 b
SCHEMAT 2
178 563
Wzór 6b
NHCOCH2Ar' yr y jHCH2]m R5^R7
NHCOCH2Ar'
Wzór 13a
Wzór 13b
SCHEMAT 3
SCHEMAT 4
178 563
Wzór 8a
Wzór 8b
Wzór 17b
SCHEMAT 5(1)
cz. schemat 5(2)
178 563
Wzór 3a
Wzór 3b
Wzór 18a WzoT 18 b
SCHEMAT 6
Wzór 3q
O
II
ArC-OH Wzór' 20
Wzór 3b
O
II
ArC-Cl Wzór 22 v
=0
Ar
Wzór 21b
Wzór 21q
SCHEMAT 7
178 563
Wzór 23 +
ηιΛ
W
Β'
m
R15C-0 Wzór 24 Wzór 25:R15=OHO-Qlkil
Pd /C,H2
Wzór 25 r15=h Pd/C:H2
Wzór 27
SCHEMAT 8(1)
Wzór 29
I
cd.SCHEMAT 8(2)
178 563 ζοΥ2
Wzór 30
Wzór 33 chlorowiec “Νθ2
SCHEMAT 9fi)
H
Wzór 36
&
H
Wzór 37
V
ArCOCl
Ph-CH2OC-Cl
Wzór 38
CD. SCHEiM AT 9(2)
178 563
Reagenty chlorowiec (CH3)2N=CHCl cr
CH3COCl:FeCl3 r16 l
R^= chlorowiec ,CHO -C0CH3
Wzór 42
a) Ar CO
b) Ph-CH2OCO £
c) NO2-Q-CO R7 cdSCHEMAT 9(3)
R^7=chlorowiec,CHO
-COCH3
Ψ
Wzór 43
Λ
d) R16= NH2©J-CO d7
Wzór 42d
Reagent
Ar'COCl
Ar‘CH2C0Cl
Ar’NCOCl i
Rb
R6
Ar'CO
Ar'CH2CO
Ar-N-CO
Rb
Wzór 43 d
Wzór 45 cd. SCHEMAT 9(4)
178 563
Wzór 46
Wzór 47
Wzór 48
SCHEMAT 10(1’
Związek o wzorze 49 gdy R^OCHj Związek o wzorze 51 gdy R20rOH Związek o wzorze 53 gdy R20=Ct
H-N-Ar'
Rq
Związek o wzorze 55 gdy R20=NAr’ Ra
N -KH2)m R5 /f^-COR20 R7
Związek o wzorze 50 gdy R^=OCH3 Związek o wzorze 52 gdy R?0=OH Związek o wzorze 54 gdy R20 =Cl
H-N-Ar'
Związek o wzorze 56 gdy R20=NAr' co SCHEMAT 10(2] *Q
178 563
I
-CH niższy alkil (CrC3)
Wzór 57
II
-CWzór 58
-ΚΗ2Ιπ,Νr3
Wzór 59
-N-(CH2)mWzór 60
Wzór 61
O u
-C-O-niższy alkil {C-RC3)
Wzór
Rb
-(CH2)qN %
-ichrnR
Wzór 63
Wzór 64
178 563
-lCH2)qOH Wzór 68
-(CH2)q-hO -(cwO Wzór 65 Wzór 66
-(CH2)q-O- niższy alkil (C1-C3)
Wzór 67
O
II
-C - nizszy alkil (^-<3)
Wzó'r 69
-CHz-N7^
Wzór 70 Wzó? 71 /=-N
-ch2-N
Wzó'r 72 zN=\ /—K <H2-N^N -(CH2)q-N^NR4
Wzór 73
Wzór 74
178 563
Wzór 75
Ο
II
-C-Ar
Wzó'r 76 <3
Wzó'r
R5
R6 r7
XR4
Wzór 78
Rq
-NCOAr' ci
-CONAr
Wzór 82
Wzór 83
178 563
Rq Rq Rb
I I I
-NCOCH2Ar' -NCONAr'
Wzó'r 84 Wzó'r 85
Rq
I
-NCO - (C H2)n ~ cykloalkil
Wzó'r 86
-NHCON-Ar' i
%
Wzó'r 87
-N-SO2CH2
Wzo'r 89
Wz ór 91
178 563
...Rb (CH2)q-Nx
Ra
Wzór 92 (CH2)q-N/) -(CH2jq-jf/ Wzór 93 Wzór 94
-(CH2)q-N^J)
Wzór 95
Wzór 96
Rb i
-N-COJ
Wzór 97
Wzór 98
Ra
-N-COCHAr’ i
Rc
Wzór 99
Rb
-S-(CH2 )2-n
Wzór 100
178 563
- NH(CH2)q-CON;
Rb 'Rb
Wzó'r 101 ,Bb Fb
NH(CH2)q-COą -O-(CH2)2N
Rf
Wzór 102
Wzór 103
p8 .R’
W
Wzór 104
v_y
Wzór 105
Wzór 106
-(CH2)m-N-R3 Wzór 108
R5 ©
R7
Wzór
-R6
107
R3-Ń-|CH2)mWzór 109
178 563 ch2-n-r3 r3-n-ch2Wzór 110 Wzór 111
R12
N'lcH2)m
R3
R13
Wzór114a
Wzór 115a
178 563
R5
ArTl^CON-^^Rq R7
Wzór 117 zykloalkil (CH2)nC0N
Wzór 118
R5 a R7
R5
Ar'C0N-H^Ra R7
Wzór 116
RS
Ar‘-NC0N©T©
Ra Rb R7 Wzór 120
HN-Ar'
Wzór 122
178 563
Wzór 123 x=h,-och3, y=h,ci,-och3
-0CH2C6H5 χ/©ΛΝν N X.Y=O-CH2-0i
H
Wzór 124
Wzór 129
Wzór
178 063
I
Η
Wzó? 131 Wzór 132
Wzór 134 Wzór 135
r21=h,ch3
Wzór 137 Wzór 138
178 563
Wzór
OCH3
H J-ζ nh-c-ch2Y_)
Wzór 140
Wzór 141
Wzór 142
Cl
178 563
Wzór 147
Wzór 148
178 563
Cl
Wzór 153
Wzór 154
178 563
O C© NH-C-#
Wzór 155
O W NH-C-CH2-/^
Wzór 156
O li
NH-C
Wzór 159
N'
Wzór 160
178 563
Wzór 161 Wzór 163
Wzór 165
Wzór 166
178 563
Wzór 172
178 563
Wzór 175
Wzór 176
Wzór 174
O ζΗ3
NH-C
Wzór 177
Wzór 178
178 563
Wzór 181
a ?a™3
NH-C-/ \
Wzór 180
-¾¾.
.<±3
Wzór 184
178 563
W zol·
Wzcir 187
^°CH3 ch3
Uk 9 u,
NH<U \
CHa F
Wzól· 186
Wzól· 188
Cl
Wzól· 189
N02
Wzór 190
178 563
Wzór 192 Wzór 194
Wzór 196
178 563
Wzór 197
Wzór 200
O
Wzór 201
Wzór 202
178 563
-?-η
Wzór 206
Wzór 204
sch3 /
Wzór 207
Wzór 208
178 563
Wzór 213
Wzór 214
178 563
Wzór 215
Wzór 218
Wzór
Wzór 220
178 563
Wzór 221
NH-C
Wzór 224
Wzór 222
Wzór 225
II
NH-C
Cl
Wzór 226
178 563
Wzór 232
178 063
C0CCl3
Cl
NH-C +J-CI
Wzór 235
Wzó'r 234
n Cl Cl nh-Ć-M
Cl
Wzór 236
U-9
Wzór 237
Wzór 238
178 563
Wzór 239
CH2N^3)2
Wzór 244
178 563
Wzór 245
ch2-n ο
Wzór 248
© ο
Wzór 249
Wzór 250
178 563
Ο
II
Cl
NH-C y—Cl
Wzór 252
O
er NH
Wzór 254
Wzór 256
178 563
NH-C
CH§
Wzór 257
O
NH-C
Cl / Vf
Wzór 258
CH3 b
Wzór 261
Wzo'r 262
178 563 <®3
Wzór 263
Wzór 265
Wzór 266
178 563
Wzór 267
CH3
Wzór 268
Wzór 269
Wzór 270
178 563
Wzór 271
O
ΝΗ-ίχ©γ
Wzór 272
O (i
NH-C
273
Wzór 274
178 563
Wzór 277
O
II
Ar-C-Q
Wzór 279
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe tricykliczne diazep iny o ogotaym woize 1, w któremu Y oynaczo grupz - gCH Jn-, w której njest liczbą całkowitą od 0 do 2, grupę o wzorze 57 lub 58; A-B oznacza grupę o wzorze 59 lub 60, w którym m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2, z zastrzeżeniem, że gdy Y oznacza grupę -(CH2),,-, a n oznacza 2, m może także oznaczać zero, a gdy n oznacza zero, m może także oznaczać 3, oraz z zastrzeżeniem, że gdy Y oznacza -(CH2)n- i n ykeaaoa 2, m nie może oznaczać 2, a reszta o wzorze 2 oznacza (1) skondensowany fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród grup (CrC3) niższych alkilowych, atomów chlorowców, grupy aminowej, grup (Cj-C/niższych alkoksylywyah lub (CrC3) niższych alkiloaminowych, (2) 5-azłonowy aromatyczny (nienasycony) pierścień heterocykliczny zawierający heteroatom wybrany spośród O, N i S; (3) 6-azłoeowy aromatyczny (nienasycony) pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu (4) 5- lub 6-azłoeowe aromatyczny (nienasycony) pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu; (5) 5-azłoeowe aromatyczny (nienasycony) pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu razem z jednym atomem tlenu lub z jednym atomem siarki; przy czym 5- lub 6-człoeowp pierścienie heterocykliczne sąpwentualnie podstawione (Cj-C3) niższym alkilem, chlorowcem lub (C-C3) niższym alkoksylem; reszta o wzorze 61 jest 5-członowem aromatycznym (nienasyconym) skondensowanym piρrścipeipm heterocyklicznym zawierającym azot, w którym D, E i F są wybrane spośród atomów węgla i azotu i w którym atomy węgla mogą być ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym spośród atomów chlorowców, (CrC3) niższych grup alkilowych, grupy hydroksylowej, -COCf, -COCF3, grup o wzorze 62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74 i 75, grupy -CHO, aminowej, (CrC3) niższej alkokselywej, (C1-C3) niższej alkiloaminywej, grupy CONU-niższy alkil (C-C3) i -CON^iższy alkil (CrC3)]2; q oznacza 1 lub 2; Rj, niezależnie oznacza atom wodoru, -CH3 lub -C2H5; R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 77,78,79, w którym X oznacza O, S, NH, NCH3 lub NCOCH3; R4 oznacza atom wodoru, niższy alkil (C1-C3), -CO-niższy alkil (C1-C3), grupę owzorze 80,81 lub grupę -SO2-niżske alkil (C1-C3); R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C3) niższy alkil, (C-C3) niższy alkoksyl lub atom chlorowca; R5 oznacza atom wodoru, (CrC3) niższy alkil, (C1-C3) niższy akoksyl lub atom chlorowca; R6 jest wybrany spośród (a) grup o wzorach 82,83,84,85, o wzorze -CH2COAf, o wzorach 86, 88, 89, 90, 91, grupy -N^C^-O-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NK-CiCO-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHC^-O-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alk^yl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-eiżsoy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, w których cykloalkil oznacza C3-C6 cyktaalkil, cyklohekseeyl lub aeklopeetenel; Ra niezależnie oznacza atom wodoru, -C^-C^, grupę o wzorze 92,93,94,95, grupę -(Cty^O-niższy alkil (C1-C3) lub -CH2CH2OH, przy czym q oznacza 1 lub2,aR1,R2 i Rb mająznaazpniajak uprzednio określone;
    (b) reszty o wzcroe 96, w którym R2 ma wyżej określone znaczeeip;
    (c) reszty o wzorze 97, w którym J oznacza R^ niższy alkil (C rC8) rozgałęziony lub eiproogałęzionym niższy alkenyl (CrC8) rozgałęziony lub niprozgałęoioey, O-niższy alkil (Cj^) rozgałęziony lub eierozgałęziony, O-niższy alkenyl (CrC8) rozgałęziony lub eierozgałęoicne, grupę tρtrahydrofurarową, tetrahydrotiofρecwą lub -CH2-K, w której K oznacza (C1-C3) niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę tptrahydrafuraeową, tetrah;ydi^^^i(^^^]^<^^:ą lub pierścień hetecekliczny o wzorze 98, w którym D, E, F i G oznaczają atom węgla lub azotu i w którym atomy węgla mogą być ewentualnie podstawione chlorowcem, (C1-C3) niższym alkilem, grupą hydroksy178 563 lową, grupą-CO- niższy alkil (CrC3), CHO, ()-)) niższą alkoksylowągrupą-CO2-niższy alkil (C,-C3); a Ra i Rb mają wyżej określone znaczenia;
    (d) reszty o wzorze ze której Rcoznacoa atom ahlorowca, (WrC() niższy alkil, gnipę -O-niższy alkil (C1-C3), OH, grupę -0-C(0)-niższy alkil ()-)), -S-niższy alkil (C]-C3)grupę o wzorze 100,101, 102 lub 103, w których ) i Rb mają wyżej określone znaczenia, a Ad jesh wybrany spośród grup o wzorze 77,78,104,105, i 106, w których W oznacza O, S, NH, grupę N-niższy alkil (C1-C3), grupę NHCO-niższy alkil ()-)3) lub NSO2-niższy alkil (C1-C3);
    R2 oznacza atom wodoru, niższy alkil ()-)3), atom chlorowca, grupę O-niższy alkil (C1-C3) lub CF3;
    R81 Rt są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru niższych grup alkilowych (CrC3), grupy -S-niższy alkil(CrC3), atomów chlorowców, grupy -NH-niższy alkil (C1-C3), -OcF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, NH2, O-niższy alkil()-)), -O-C(O)-(C,-C3) : i CF3 a R10 oznacza atom wodoru, chlorowca lub niższy alkil(C1-C3), i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry i formy proleku.
  2. 2. Związek o ągólnym wzome 1 według zastrz. 1 wybrany spośród związków o wzwroe 112 i 113, w których reszta o wzorze 2 oznacza pierścień fenylowy, tiofenowy, furanowy, pitoIowi lub pirydynowy, przy czym pierścień fenylowy może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród następujących: (CrC3) niższy alkil, atom chlorowca, grupa aminowa, (C^^C3) niższa alkoksylową i (ż1-)) niższa alkiloaminowu; R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107 lub 7k;
    R6jost wybrany spośród (a) grup o wzorach 82,83,84,85, o wzorze -CHjCOAd, o wzorach 86, 88, 8k, k0, k1, grupy iNΉ-C(O)-O-ziższo alkil ()-C8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(0)-z1ższo alkil ()^) prosty lub rozgałęziony, -^SOj-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHC(0)-0-ziżdzo alkenyl (CrŻ8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alkenyl (C[-C8) prosty lub rozgałęziony, -NHSo2-niższó alkenyl (CrŻ8) prosty lub rozgałęziony, w których cykloalkil oznacza C}-C6 cykloalkil, coklohokdenyl lub cyklopontenyl; Ra niezależnie oznacza atom wodoru, -CH3, -C2H5, grupę o wzorze k2, k3, k4, k5, grupę -(CH^-O-niższy alkil (C1-C3) lub -CH2CH2OH, przy czym q oznacza 1 lub 2,
    Rb oznacza atom wodoru, -ŻH3, lub -Ż2H5;
    (b) reszty o wzora z^ w któ(y(nJ rymacu ), ni^zy ażkU (C, -C() rocgaręziony tob nierozgałęziony, ziżdzó alkezol (C^) rozgałęziony lub zierozgatyziozo, O-niższy alkil (C1-Ż8) rozgałęziony lub zierozgatyziozy, O-niższy alkenyl ()-)) rozgałęziony lub zierozgałęzionó, grupę tetrahydrofuranową tetrahydrottofenowąlub -CH2-K, w której K oznacza (CrC3) niższy ulkrksol, chlorowiec, grupę tetruhydrofuranową, tot^^l^^^lZ^i^rtc^lf^r^c^r^ίąlub pierścień hetecóklicz-ó o wzorze k8, w którym D, E, F, i G oznaczają atom węglu lub azotu i w którym atomy węglu mogą być eweztuulzie podstawione chlorowcem, ()-)) niższym alkilem, grupą hydroksylową grupą -CO- niższy alkil ()-)), CHO, (C1-C3) niższą alkoksylową, grupą -CO2-ziższó ulkil () -C3); a Rt i Rb mają wyżej określone zzaczezia; R11 R2 niezależnie są wybrane spośród atomu wodoru, ()-)) niższego alkilu, (C1-C3) niższego alkoksylu i atomów chlorowców;
    rosztó o wzorze kk, w którym R, ozzuczu atom chlorowca, ()-)) niższy ulkil, grupę -Oziższó ulkil ()-)), OH, grupę -OC(O)-niższó alkil ()-)3), -S- niższy alkil (C1-C3), grupę o wzorze 100,101,102 lub 103, w których Ra i Rb mają wyżej określone zzaczezia, u Ar jest wybrany spośród grup o wzorze 77 i 104, w których X ozzaczu O, S, NH, NCH3 i NCOCH3;
    R5 ozzuczu atom wodoru, ()-)) niższy alkil, ()-)) niższy ulkoksyl lub utom chlorowca;
    R7 oznacza atom wodoru, ziżdzó alkil ()-)3), atom chlorowca, grupę O-niższy alkil ()1-)3) lub CF3; R8 i Rk są niozalenn1o wybrane spośród atomów wodoru, niższych grup alkilowych ()-)), grupy -S-ziższy alkil ()1-)3), atomów chlorowców, grupy iNH-niższó ulkil ()-)), -OCF3, OH, -CN, -S-CF3, -NH2, O-niższy alkil ()-)), grupy o wzorze -O-C(O)-()1-)3) i CF3;
    R11 ma znuczezie wybrane spośród zastępujących: utom wodoru, atom chlorowca, ()-)) niższy ulkil, grupa hydroksylowa, COG3, COCF3, grupu o wzorze 62,63,64,65, 66,67,68,6Ż,
    70, 71, 72, 73, 74, 75, ChO i ()-)) niższy alkokdól; q oznacza 1 lub 2;
    178 563
    R12 oznacza atom wodoru, (C1-C3) niższy alkil, atom chlorowca lub (C-C3) niższy alkoksyl; W' oznacza O, S, NH, grupę -N-niższy alkil (C1-C3), grupę NHCO-niższy alkil (C1-C3) lub NSO2-niższy alkil (C1-C3) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Związek o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1 wybrany spośród związków o wzorze 114 i 115, w których m oznacza 1 lub 2, reszta o wzorze 2 oznacza pierścień fenylowy, tiofenowy, furanowy, pirolowy lub pirydynowy;
    R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107 lub 79, w których R6 jest wybrany spośrod (a) grup o wzorach 82,83, 84,85, o wzorze -CH2COA/ o wzorach 86, 88, 89, 90, 91, grupy -NH-C(O)-0-niższy alkil(CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkil (C,-C8) prosty lub rozgałęziony, -NHC(O)-O-niższy alkenyl (C,-C8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alkenyl (CrCg) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, w których cykloalkil oznacza C3-C6 cykloalkil, cykloheksenyl lub cyklopentenyl; Ra niezależnie oznacza atom wodoru, -CH3, -C2H5, grupę o wzorze 92,93,94,95, grupę -(CH2)q-O-niższy alkil (C1-C3) lub -CH2CH2OH, przy czym q oznacza 1 lub 2;
    Rb oznacza atom wodoru, -CH3 lub -C2H5;
    (b) reszty o wzorze 97, w którym J oznacza R^, niższy alkil (C5-C8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, niższy alkenyl (CrC8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, O-niższy alkil (Cj-C8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, O-niższy alkenyl (Cj^) rozgałęziony lub nierozgałęziony, grupę tetrahydrofuranową, tetridiydrotiofenowąlub -CH2-K, w której K oznacza (C1-C3) niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę tetrahydrofuranową, tetrahydrotiofenowąlub pierścień heiecykliczny o wzorze 98, w którym D, E, F i G oznaczają atom węgla lub azotu i w którym atomy węgla mogą być ewentualnie podstawione chlorowcem, (CrC3) niższym alkilem, grupą hydroksylową, grupą-CO- niższy alkil (C-C3), CHO, (C1-C3) niższą alkoksylową, grupą-CO2-niższy alkil (Ć-C3); a Ra i Rb mają wyżej określone znaczenia; R1 i R2 niezależnie są wybrane spośród atomu wodoru, (C1-C3) niższego alkilu, (C1-C3) niższego alkoksylu i atomów chlorowców;
    (c) reszty o wzorze 99, w której Rc oznacza atom chlorowca, (C1-C3) niższy alkil, grupę -O-niższy alkil (C1-C3), OH, grupę O-C(O)-niższy alkil (C1-C3), -S-niższy alkil (C1-C3), grupę o wzorze 100,101,102 lub 103, w których i Rb mają wyżej określone znaczenia, a Ar jest wybrany spośród grup o wzorze 77 i 104, w których X oznacza O, S, NH, NCH3 i NCOCH3; R5 oznacza atom wodoru, (C1-C3) niższy alkil, (C1-C3) niższy alkoksyl lub atom chlorowca;
    R7 oznacza atom wodoru, niższy alkil (C1-C3), atom chlorowca, grupę O-niższy alkil (CrC3) lub CF3;
    R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru, niższych grup alkilowych (C1-C3), grupy -S-niższy alkil(C1~C3), atomów chlorowców, grupy -NH-niższy alkil (CrC3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2 -NH2, O-niższy alk^C^), -O-C(OXC1-C3) i CF3, R11 ma znaczenie wybrane spośród następujących: atom wodoru, atom chlorowca, (CrC3) niższy alkil, grupa hydroksylowa, COCl3, COCF3; grupa o wzorze 62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74, 75, CHO i (C1-C3) niższy alkoksyl; q oznacza 1 lub 2;
    R12 oznacza atom wodoru, (C1-C3) niższy alkil, atom chlorowca lub (CrC3) niższy alkoksyl; W' oznacza O, S, NH, grupę -N-niższy alkil (C1-C3), grupę-NHCO-niższy alkil (CrC3) lub NSO2-niższy alkil (C1-C3) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Związek o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1 wybrany spośród związków o wzorze 275 1276, w których R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107 lub 79; R6 jest wybrany spośród (a) grup o wzorach 82, 83, 84, 85 o wzorze -C^COAr', o wzorach 86, 88, 89,90,91, grupy -NH-C(O)-0-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(0)-niższy alkil (C1-C8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkil (C1-C8) prosty lub rozgałęziony, -NHC(O)-O-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, w których cykloalkil oznacza C3-C6 cykloalkil, cykloheksenyl lub cyklopentenyl; Ra niezależnie oznacza atom wodoru, -CH3, -C2H5, grupę o wzorze 92,93,94,95, grupę -(CH2) q-O-niższy alkil (C1-C3) lub -CH2CH2OH, przy czym q oznacza 1 lub 2;
    178 563
    Rb oznacza atom wodoru, -CH3 lub -C2H5;
    (b) reszty o wzorze 97, w którym J oznacza Ra, niższy alkil (CrC8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, niższy alkenyl (Cj-^) rozgałęziony lub nierozgałęziony, O-niższy alkil (C^) rozgałęziony lub nierozgałęziony, O-niższy alkenyl (CrC8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, grupę tetrahydrofuranową, tetrahy<drotiofenowąlub -CH2-K, w której K oznacza (CrC3) niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę tetrahydrofuranową, tet^^l^h^c^rOtii^ff^noo^^lub pierścień heterocykliczny o wzorze 98, w którym D, E, F, i G oznaczają atom węgla lub azotu i w którym atomy węgla mogą być ewentualnie podstawione chlorowcem, (Ci-C3) niższym alkilem, grupą hydroksylową, grupą-CO- niższy alkil (C1-C3), CHO, (C,-C3) niższą alkoksylową, grupą-CO2-niższy alkil (Ci-C3); a Ra i Rb mają wyżej określone znaczenia; Ri i R2 niezależnie są wybrane spośród atomu wodoru, (C1-C3) niższego alkilu, (CrC3)niższego alkoksylu i atomów chlorowców;
    (c) reszty o wzorze 99, w której Rc oznacza atom chlorowca, (CrC3) niższy alkil, grupę -O-niższy alkil (C1-C3), OH, grupę -O-C(O)-niższy alkil (C1-C3), -S-niższy alkil (CrC3), grupę o wzorze 100,101,102, lub 103, w których R_a i Rb mąjąwyżej określone znaczenia, a Ar jest wybrany spośród grup o wzorze 77 i 104, w których X oznacza O, S, NH, NCH3 i NCOCH3; R5 oznacza atom wodoru, (CrC3) niższy alkil, (C1-C3) niższy alkoksyl lub atom chlorowca;
    R7 oznacza atom wodoru, niższy alkil (CrC3), atom chlorowca, grupę O-niższy alkil (CrC3 lub CF3;
    R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru, niższych grup alkilowych (CrC3), grupy - S-niższy alkil(CrC3), atomów chlorowców, grupy -NH-niższy alkil (C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, NH2, O-niższy alkiĘC^), -0-C(O)-(CrC3) i CF3, R ma znaczenie wybrane spośród następujących: atom wodoru, atom chlorowca, (C1-C3) niższy alkil, grupa hydroksylowa, COCĘ, COCF3 grupa o wzorze 62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73, 74, 75, CHO i (CrC3) niższy alkoksyl; q oznacza 1 lub 2;
    R12 i R13 niezależnie są wybrane z grup (C1-C3) niższy alkil, atom wodoru, chlorowca, grupa aminowa, (C1-C3) niższa alkoksylowa i (C1-C3) niższa alkiloaminowa; W' oznacza O, S, NH, grupę NH-niższy alkil (C1-C3), grupę NHCO-niższy alkil (C1-C3) lub NSO^niższy alkil (C1-C3) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  5. 5. Związek o ogólnym wnome 1 według zastrz. 1 wybrany spośrod związków o wzorce 114a i 115a, w których m oznacza 1 lub 2; R3 oznacza grupę o wzorce 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorce 107 lub 79; R6 jest wybrany spośród (a) grup o wzorach 82,83,84,85, o wzorze -CH2COAr', o wzorach 86,88,89,90,91, grupy -NH-C(O)-0-niżseo alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NB-C/O/niższy alkil (C^Cg) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkil (C^) prosty lub rozgałęziony, -NHC(O)-O-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C-(O)-niżseo alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, w których cykloalkil oznacza C3-C6 cykloalkil, cykloheksenyl lub cyklopentenyl; Ra niezależnie oznacza atom wodoru, -CH3, -C2H5, grupę o wzorze 92,93,94,95, grupę -(CH2) q-O-niższy alkil (C1-C3) lub -CH2CH2OH, przy czym q oznacza 1 lub 2, Rs oznacza atom wodoru, -CH3 lub -C2H5, (b) reszty o wzorze 97, w którym J oznacza Ra, niższy alkil (C1-C8) rozgałęziony lub nidrozgałęziony, niższy alkenyl (CrC8) rozgałęziony lub śierozgołęziono, O-niższy alkil (C1-C8) rozgałęziony lub nierozgałęziono, O-niższy alkenyl (CrC8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, grupę tetrahydrofuranową, tetrahycdΌtiofenowąlub -CH2-K, w której K oznacza (C1-C3) niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę tetrahoZrofuranoy¾ tdtrahydrotiofenową lub pierścień heterocykliczny o wzorze 98, w którym D, E, F i G oenaczaaąaiąm węgla lub azotu i w którym atomy węgla mogą być ewentualnie podstawione chlorowcem, (C1-C3) niższym alkilem, grupą hydroksylową, grupą-CO- niższy alkil (C1-C3), CHO, (C1-C3) niższą alkoksylową, grupą-CO2-niższy alkil (C1-C3); a Ra i Rb maaąyożej określone znaczenia; R1 i R2 niezależnie są wybrane spośród atomu wodoru, (C1-C3) niższego alkilu, (C1-C3) niższego alkoksylu i atomów chlorowców;
    (c) reszty o wzorze 99, w którym Rc oznacza atom chlorowca, (C1-C3) niższy alkil, grupę -O- niższy alkil (C1-C3), OH, grupę -0-C(0)-niższy alkil (C1-C3), -S-niższy alkil (C1-C3), grupę o wzorce 100,101,102, lub 103, w których Rai Rs mają wyżej określone znaczenia, a AFjest
    178 563 wybrany spośród grup o wzorze 77 i 104, w których X oznacza O, S, NH, NCH3 i NCOCH3; R5 oznacza atom wodoru, (C,-C3) niższy alkil, (CrC3) niższy alkoksyl lub atom chlorowca; (R7) oznacza atom wodoru, niższy alkil (C1-C3), atom chlorowca, grupę O-niższy alkil (C1-C3) lub CF3; R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru, niższych grup alkilowych (Ct-C3), grupy -S-niższy alkil(CrC3), atomów chlorowców, grupy -NH-niższy alkil (C,©), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-niższy alkiliCpC3), -O-C(O)-(CrC3) i CF3, R11 ma znaczenie wybrane spośród następujących: atom wodoru, atom chlorowca, (C1-C3) niższy alkil, grupa hydroksylowa, COCl3, COCF3 grupa o wzorze 62,63,64,65,66,67,68,69,70,71, 72,73,74,75, CHO i (C1-C3) niższy alkoksyl; q oznacza 1 lub 2; Ru i Rn niezależnie są wybrane z grup (C1-C3) niższy alkil, atom wodoru, chlorowca, grupa aminowa, (C1-C3) niższa alkoksylowa i (CrC3) niższa alkiloaminowa; W oznacza O, S, NH, grupę N-niższy alkil (C1-C3), grupę -NHCO-niższy alkil (C1-C3) lub NSO2-niższy alkil (C1-C3) i jego farmaceytycznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Związek o ogólnym wzorze 1 według zasńrz. 1 ^brany sj^os^^c^d związków o wzorze 277, w którym Y oznacza -(CH2)n-, n oznacza 1 gdy m oznacza 1, natomiast m oznacza 1 lub 2 gdy n oznacza zero;
    R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107 lub 79;
    R6 jest wybrany spośród (a) grup o wzorach 82, 83,84, 85, o wzorze - CH2COAń, o wzorach 86, 88, 89, 90, 91, grupy -NH-C(0)-0-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(0)-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHC(0)-0 -niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alkenyl (Cj-C8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony,w których cykloalkil oznacza C3-C6 cykloalkil, cykloheksenyl lub cyklopenten; Ra niezależnie oznacza atom wodoru, -CH3, -C2H5, grupę o wzorze 92, 93, 94, 95, grupę -(CRRO-niższy alkil (C! -C3) lub -CH2CH2OH, przy czym q oznacza 1 lub 2,
    Rb oznacza atom wodoru, -CH3 lub -C2H5;
    (b) reszty o wzorze 97, w którym J oznacza Rg, niższy alkil (CpC8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, niższy alkenyl (CrC8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, O-niższy alkil (CpC8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, O- niższy alkenyl (CpC8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, grupę tetrahydrofuranową, tetr^^j^<^J^r^t^ii^if^i^t^Aw£ąIub -CH2-K, w której K oznacza (C1-C3) niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę tetrahydrofuranową, tetrahydrotiofenowąlub pierścień heterocykliczny o wzorze 98, w którym D, E, F i G oznaczają atom węgla lub azotu i w którym atomy węgla moga być ewentualnie podstawione chlorowcom, (C1-C3) niższym alkilem, grupą hydroksylową, grupą-CO- niższy alkil (C1-C3), CHO, (CrC3) niższą alkoksylową, grupą-CO2-niższy alkil (C1-C3); a Ra i Rj, mają wyżej określone znaczenia; R1 i R2 niezależnie są wybrane spośród atomu wodoru, (C1-C3) niższego alkilu, (CrC3) niższego alkoksylu i atomów chlorowców;
    (c) reszty o wzorze 99, w której R oznacza atom chlorowca, (C1-C3) niższy alkil, grupę -O-niższy alkil (C1-C3), OH, grupę -0-C(0)-niższy alkil (C1-C3), -S-niższy alkil (C1-C3), grupę o wzorze 100,101,102 lub 103, w których Ra i Rb mają wyżej określone znaczenia, a Ar7 jest wybrany spośród grup o wzorze 77 i 104, w których X oznacza O, S, NH, NCH3 i NCOCH3; R5 oznacza atom wodoru, (C1-C3) niższy alkil, (C1-C3) niższy alkoksyl lub atom chlorowca;
    R7 oznacza atom wodoru, niższy alkil (C1-C3), atom chlorowca, grupę O-niższy alkil (C1-C3) lub CF3;
    R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru, niższych grup alkilowych (C1-C3), grup -S-niższy alkil(CrC3), atomów chlorowców, grupy -NH-niższy alkil (C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NH, NH2, O-niższy alkil(CrC3), -O-C(O)-(CrC3) i CF3, Ru ma znaczenie wybrane spośród następujących: atom wodoru, atom chlorowca, a(C1-C3) niższy alkil, grupa hydroksylowa, COCR COCF3, grupa o wzorze 62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73, 74, 75, CHO i (C-C3) niższy alkoksyl; q oznacza 1 lub 2;
    R12 oznacza atom wodoru, (C-C3) niższy alkil, atom chlorowca lub (C1-C3) niższy alkoksyl; W' oznacza O, S, NH, grupę-N-niższy alkil (C1-C3), grupę -NHCO-niższy alkil (C1-C3) lub
    NSO2-niższy alkil (CrC3) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    178 563
  7. 7. Związek o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1 wybrany spośród związków o wzorze 278, w którym Y oznacza -(CH2)n-, n oznacza 1 gdy m oznacza 1, natomiast m oznacza 2 gdy n oznacza zero;
    R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107, w którym R6jest wybrany spośród (a) grup o wzorach 82,83,84, 85, o wzorze -CH2COAr/, o wzorach 86,88,89, 90,91, gruup -l-Ni-C(O)-O- nńższy aHdl (Cj-CC prosty luuroogałęęionn, -hfflK-CO/mższy alkil (CpCg) prosty (ub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkil (CrC8) prosty (ub rozgałęziony, -Ni/ICO/O-niższy alkenyl (C,-C8) prosty lub rozgałęziony, -NH-^(0)-niSszy alkenyl (C,-C8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, w których R] i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, chlorowca, (C1-C3) niższy alkil lub (CrC3) niższy alkoksyl; cykloalkil oznacza C3-C6 cykloalkil, cykloheksenyl lub cyklopentenyl; R^ niezależnie oznacza atom wodoru, -CH3, -C2H5, grupę o wzorze 92,93,94,95, grupę -(CH2) q-O-niższy alkil (C1-C3) lub -CH2CH2OH, przy czym q oznacza 1 lub 2,
    R oznacza atom wodoru, -CH3 lub -C/R, a Ar7 oznacza grupę o wzorze 77 lub 104; r5 oznacza atom wodoru, (C1-C3) niższy alkil, (C1-C3) niższy alkoksyl lub atom chlorowca; R7 oznacza atom wodoru, niższy alkil (C1-C3), atom chlorowca, grupę O-niższy alkil (C1-C3) lub CF3;
    R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru, niższych grup alkilowych (C^-C3), grupy -S-niższy alkil(CrC3), atomów chlorowców, grupy -NH-niższy alkil (C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, NH2, O-niższy alkil(CrC3), grupy -O-C(O)-(CrC3) i CF3;
    Rn ma znaczenie wybrane spośrod następujących: atom wodoru, atom chlorowca, (C1-C3) niższy alkil, grupa hydroksylowa, COC/, COCF3, grupa o wzorze 62,63,64,65,66,67,68,69, 70, 71, 72, 73, 74,75, ChO i (C1-C3) niższy alkoksyl; q oznacza 1 lub 2;
    R12 oznacza atom wodoru, (C1-C3) niższy alkil, atom chlorowca lub (CrC3) niższy alkoksyl; W oznacza O, S, NH, grupę -N-niższy alkil (C1-C3), grupę -NICO-niższy alkil (R-C/) lub NSO2-niższy alkil (C1-C3) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Związek o ogólnym wzorze 1 według zaste. 1 wybrany spośrod związków o wzorach 112a i 113a, w których R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 107 lub 79;
    R6jest wybrany sposród (a) grup o wzorach 82,83,84,85, o wzorze -CRCOAi7, o wzorach 86, 88, 89,90, 91, grupy -NH-C(O)-0-niższy alkil (Cj-C8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NHC^-O-niższy alkenyl (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)-niżzgy alkenyl (C]-C8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niższy alkenyl (Ctprosty lub rozgałęziony, w których cykloalkil oznacza C3-C6 cykloalkil, cykloheksenyl lub cyklopentenyl; Ra niezależnie oznacza atom wodoru, -CH3-C2H5, grupę o wzorze 92, 93, 94, 95, grupę -(CH2) q-O-niższy alkil (C1-C3) lub -CH2CH2OH, przy czym q oznacza 1 lub 2,
    R, oznacza atom wodoru, -CH3, lub -C2H5;
    (b) reszty o wzorze 97, w którym J oznacza R, niższy alkil (C3-C8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, niższy alkenyl (Cj-C8) rozgałęziony lub nieroggałęginny, O-niższy alkil (CrC8) rozgałęziony lub nierozgałęziony, O-niższy alkenyl (CrC8) rozgałęziony lub nieroggałęginny, grupę tetrahydrofuranową, tetrahydrotiofenowąlub -CH2-K, w której K oznacza (Cj^) niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę tetahydrofuranową, tetnatydrotiofenową lub pierścień heterocykliczny o wzorze 98, w którym D, E, F, i G oznaczają atom węgla lub azotu i w którym atomy węgla mogą być ewentualnie podstawione chlorowcem, (C1-C3) niższym alkilem, grupą hydroksylową, grupą-CO- niższy alkil (C1-C3), CHO, (C^) niższą alkoksylową, guupą-CO2-niższy alkil (C]-C3); a R i R mają wyżej określone znaczenia; R1 i R2 niezależnie są wybrane spośród atomu wodoru, (C1-C3) niższego alkilu, (C1-C3) niższego alkoksylu i atomów chlorowców;
    (b) reszty o wzorze 99z w któwęmR ozRaczz atom chSorowoa, (C^RC niższy alkU, grapę
    -O-niższy alkil (01^3), OH, grupę -Oż(O)-yiżsgz alkil (CrC3), -S-niższy alkil (CrC3), grupę o wzorze 100,101, 102 lub 103, w których R i R mają wyżej określone znaczenia, a Ar7 jest wybrany spośród grup o wzorze 77 i 104, w których X oznacza O, S, NH, NCH3 i NCOCR;
    178 563
    R5 oznacza atom wodoru, (C1-C3) nizszy alkil, (C1-C3) niższy alkoksyl lub atom chlorowca;
    R7 oznacza atom wodoru, niższy alkil (CrCĘ), atom chlorowca, grupę O-niższy alkil (C1-C3) lub CF\
    R8 i R9 sanidzależnie wybrane spośród atomów wodoru, niższych grup alkilowych (C-C3), grupy -S-niższy alkil (C1-C3), atomów chlorowców, grupy -NR-niższy alkil (C-C3), -OCF3, OH* -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2 O-niższy alkil (C1-C3), grupy -0-C(O)-(CrC3) i CF3: ’
    R1 ma znaczenie wybrane spośród następujących: atom wodoru, atom chlorowca, (C-C3) niższy alkil, grupa hydroksylowa, COCĘ, grupa o wzorze 62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72, 73, 74,75, CHO i (C-C3) niższy alkoksyl; q oznacza 1 lub 2;
    R12 i R13 niezależnie są wybrane z grup (C1-C3) niższy alkil, atom wodoru, chlorowca, grupa aminowa, (C1-C3) niższa alkoksylowa (C1-C3) niższa alkiloaminowa: W oznacza O, S, NH, grupę NH-niższy alkil (C1-C3), grupę -NHCO-niższy alkil (C1-C3) lub NSO2-niższy alkil (C1-C3) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Środek farmaceutyczny do leczenia chorób charakteryzujących się nadmiernym zwrotnym pochłanianiem wody oraz zostoinowdj niewydolności serca, marskości wątroby, zespołu nerczycąyego, uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego, chorób płuc i hiponatremii u saków, znamienny tym, że zawiera odpowiedni nośnik farmaceutyczny i skuteczną ilość związku o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  10. 10. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -(CH2Ę-, w której n jest liczbą całkowitą od 0 do 2, grupę o wzorze 57 lub 58. A-B oznacza grupę o wzorze 59 lub 60, w których m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2, z zastrzeżeniem, że gdy Y oznacza grupę -(CH2)ś-, a n oznacza 2, m może także oznaczać zero, a gdy n oznacza zero, m może także oznaczać 3, oraz z zastrzeżeniem, że gdy Y oznacza -(CH2)n- i n oznacza 2, m nie może oznaczać 2, a reszta o wzorze 2 oznacza: (1) skondensowany fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród grup (C-C3) niższych alkilowych; atomów chlorowców, grupy aminowej, grup (C1-C3) niższych olkoksolowoch lub (C1-C3) niższych olkiloominowych; (2) 5-człąnąyo aromatyczny (nienasycony) pierścień heterocykliczny zawierający heteroatom wybrany spośród O, N i S; (3) ó-członowy aromatyczny (nienasycony) pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu; (4) 5- lub 6-członoyo aromatyczny (nienasycony) pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu; (5) 5-członowo aromatyczny (nienasycony) pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu razem z jednym atomem tlenu lub z jednym atomem siarki; przy czym 5- lub 6-członąwe pierścienie heterocykliczne są ewentualnie podstawione (C1-C3) niższym alkilem, chlorowcem lub (C1-C3) niższym alkoksylem;
    rdseto o wzorze 61 jest 5-cełonoyom aromatycznym (nienasyconym) skondensowanym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym azot, w którym D, E i F są wybrane spośród atomów węgla i azotu i w którym atomy węgla mogą być ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym spośród atomów chlorowców, (C1-C3) niższych grup alkilowych, grupy hydroksylowej, grupy o wzorze 62, grupy -CHO, aminowej, (C1-C3) niższej alkoksylowej i (C-C3) niższej olkiloaminąwdj;
    R3 oznacza grupę o wzorze 76, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 77,78 lub 79, w których X oznacza O, S, Nh, NCH3 lub NCOCH3;
    R4 ma znaczenie wybrane z następujących: atom wodoru, niższy alkil (C-C3), -CO-niższy alkil (CrC3), grupa o wzorze 80, 81, grupa -SO2-niższy alkil (C-C3); R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C3) niższy alkil, (C1-C3) niższy alkoksyl i atomy chlorowców,
    R5 oznacza atom wodoru, (C1-C3) niższy alkil, (C -C3) niższy alkoksyl lub atom chlorowca;
    R6jest wybrany spośrod (a) grup o wzorach 82,83,84,85, o wzorze -CHĘCOAr', o wzorach 86, 88, 89,90,91, grupy -NR-C^-O-niższy alkil (C-Cg) prosty lub rozgałęziony, -NH-C(O)niższy alkil (C1-C8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2-niżsey alkil (CrC8) prosty lub rozgałęziony, -NRC^O/O-niższy alkenyl (CĘ-C8) prosty lub rozgałęziony, -NR-CiOj-niższy alkenyl (C1-C8) prosty lub rozgałęziony, -NHSO2- niższy alkenyl (C-C8) prosty lub rozgałęziony, w których cykloalkil oznacza C3-C6 cykloalkil, cykloheksenyl lub cyklopentenyl, Ra niezależnie oz178 563 nacza atom wodoru, -CH3, -C2H5, grupę o wzorze 92,93, 94, 95, grupę -(CH2) q-O-eiższy alkil (C1-C3) lub -CH2CH2OH, przy czym q oznacza 1 lub 2,
    Rb oznacza atom wodoru, CH3, lub -C2H5 i (b) reszty o wzorop 96, w którym Afjest wybrany spośród grup o wzorze 77,78,104,105 i 106, w których W' oznacza O, S, NH, grupę N-niższy alkil (C1-C3), grupę NHCO-niższy alkil (C1-C3) lub NSO2-eiżsoy alkil (C1-C3);
    R7 oznacza atom wodoru, niższy alkil (CrC3), atom chlorowca, grupę O-niższy alkil (CrC3) lub CF3;
    R8 i R9 są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru, niższych grup alkilowych (C1-C3), grupy -S-niższy alkil (C-C^), atomów chlorowców, grupy -NH-niższy alkil (C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-niższy alkil(CrC3) -0-0(θ)-(€Γ^) i CF3; R1° oznacza atom wodoru chlorowca lub niższy alkil (C1-C3), znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 3a i 3b ze związkiem o wzorze 279, w którym Q oznacza atom chlorowca lub grupę aktywującą, i który jest wynikiem konwersji kwasu arylokarbokselowego do mieszanego bezwodnika lub wynikiem aktywacji za pomocą odczynnika sprzęgającego do peptydów i otrzymuje się związek o wzorze 1.
  11. 11. Związek o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, który stanowi N-[4-(5H-pirolo[2.1-a] [ 1,4]benzodiaoppie-10-( 11 H)ylokarbynelo]fpeelc]-2,4-dichlorybeezamid.
  12. 12. Związek o ogólnym wzorze 1 według oastro. 1, który stanowi N-[4-(5H-pirolo[2.r-c] [ 1,4]beeoodiazρpin-10(r 1 H)ylokarbonylo)-3-chlorcfeeelo]-5-fluoro-2-mptylobeezamid.
PL94304498A 1993-07-29 1994-07-29 Nowe tricykliczne diazepiny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny PL178563B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10000493A 1993-07-29 1993-07-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL304498A1 PL304498A1 (en) 1995-02-06
PL178563B1 true PL178563B1 (pl) 2000-05-31

Family

ID=22277643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94304498A PL178563B1 (pl) 1993-07-29 1994-07-29 Nowe tricykliczne diazepiny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5516774A (pl)
EP (1) EP0636625B1 (pl)
JP (1) JP3782475B2 (pl)
KR (1) KR100347479B1 (pl)
CN (2) CN1039908C (pl)
AT (1) ATE176234T1 (pl)
AU (1) AU683660B2 (pl)
BR (1) BR1100563A (pl)
CA (1) CA2128956C (pl)
CZ (1) CZ291322B6 (pl)
DE (1) DE69416211T2 (pl)
DK (1) DK0636625T3 (pl)
EC (1) ECSP941137A (pl)
ES (1) ES2129090T3 (pl)
FI (3) FI110944B (pl)
GR (1) GR3030069T3 (pl)
HU (1) HU220707B1 (pl)
IL (1) IL110435A (pl)
LV (1) LV12497B (pl)
NO (1) NO301827B1 (pl)
NZ (1) NZ264115A (pl)
PE (1) PE17895A1 (pl)
PH (1) PH31469A (pl)
PL (1) PL178563B1 (pl)
RU (1) RU2126006C1 (pl)
SG (1) SG47522A1 (pl)
SK (1) SK280836B6 (pl)
ZA (1) ZA945603B (pl)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5733905A (en) * 1993-07-29 1998-03-31 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5968930A (en) * 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5889001A (en) * 1993-07-29 1999-03-30 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5521173A (en) * 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5536718A (en) * 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AR002459A1 (es) * 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5753648A (en) * 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5756497A (en) * 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5880122A (en) * 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
PT1021444E (pt) * 1996-11-01 2004-02-27 Wyeth Corp Derivados 3-carboxamida de 5h-pirrolo¬2,1-c|¬1,4|-benzodiazepinas
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
US6511974B1 (en) 1997-07-30 2003-01-28 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
ES2229525T3 (es) * 1997-07-30 2005-04-16 Wyeth Agonistas triciclicos de la vasopresina.
US6194407B1 (en) 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
AR018818A1 (es) * 1998-04-03 2001-12-12 Yamano Masaki Una composicion farmaceutica para la terapia de un edema.
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
US7138393B2 (en) * 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
RU2250899C2 (ru) * 1999-01-19 2005-04-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Трициклические бензодиазепины, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения гипертензии
ME00129B (me) * 1999-01-19 2010-10-10 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc Triciklicnj benzodiazepini kao antagonisti receptora vazopresina
JP2002536378A (ja) * 1999-02-04 2002-10-29 ワイス ピロロベンゾジアゼピンカルボキシアミドバソプレシンアゴニスト
US6620807B1 (en) 1999-02-04 2003-09-16 Wyeth Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6235900B1 (en) 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
US6297234B1 (en) 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
US6344451B1 (en) 1999-02-04 2002-02-05 American Home Products Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
FR2791980B1 (fr) * 1999-04-09 2001-07-06 Sod Conseils Rech Applic Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6352718B1 (en) 1999-09-27 2002-03-05 American Cyanamid Company Vasopressin antagonist formulation and process
US6420358B1 (en) 1999-09-27 2002-07-16 American Cyanamid Company Vasopressin antagonist and diuretic combination
US6437006B1 (en) 1999-09-27 2002-08-20 American Cyanamid Company Pharmaceutical carrier formulation
CA2388474A1 (en) * 1999-09-27 2001-04-05 American Cyanamid Company Vasopressin antagonist formulation and process
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
CA2407587A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Sankyo Company, Limited Ppar.gamma. modulators
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
US7064120B2 (en) * 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7109193B2 (en) * 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
DK1381370T3 (da) 2001-04-12 2007-05-21 Wyeth Corp N-Biphenylcarbonyl- og N-phenylpyridylcarbonyl-substituerede bi- og tricykliske azepiner og diazepiner som vasopressin-agonister
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7202239B2 (en) * 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6977254B2 (en) * 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
ATE375346T1 (de) * 2001-04-12 2007-10-15 Wyeth Corp Cyclohexylphenyl vasopressin agonisten
WO2003035602A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Lipid modulators
RU2338747C2 (ru) * 2003-03-31 2008-11-20 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2314309C2 (ru) * 2003-03-31 2008-01-10 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) * 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GB0412874D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
RU2323939C1 (ru) * 2006-10-16 2008-05-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУВПО "КубГТУ") СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[1,2-а][1,4]ДИАЗЕПИНА
EP2113178A1 (en) 2008-04-30 2009-11-04 Philip Morris Products S.A. An electrically heated smoking system having a liquid storage portion
US8420633B2 (en) * 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) * 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) * 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) * 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
CN107007596A (zh) * 2010-07-01 2017-08-04 阿泽凡药物公司 用于治疗创伤后应激障碍的方法
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9399110B2 (en) 2011-03-09 2016-07-26 Chong Corporation Medicant delivery system
US8903228B2 (en) 2011-03-09 2014-12-02 Chong Corporation Vapor delivery devices and methods
US9913950B2 (en) 2011-03-09 2018-03-13 Chong Corporation Medicant delivery system
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
KR102196913B1 (ko) 2011-09-06 2020-12-30 니코벤처스 트레이딩 리미티드 가열식 흡연가능 재료
RS57598B1 (sr) 2011-09-06 2018-11-30 British American Tobacco Investments Ltd Grejanje materijala za pušenje
CN103288829A (zh) * 2012-02-24 2013-09-11 中国科学院大连化学物理研究所 一种合成手性二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5-酮的方法
GB201207039D0 (en) 2012-04-23 2012-06-06 British American Tobacco Co Heating smokeable material
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2013191041A1 (ja) * 2012-06-22 2013-12-27 住友化学株式会社 アミド化合物及びその有害生物防除用途
EP2765128A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-13 Almirall, S.A. Substituted benzamides with activity towards EP4 receptors
CN103755707B (zh) * 2013-09-17 2015-11-18 天津药物研究院 利希普坦晶型ⅱ及其制备方法和用途
CN104059070B (zh) * 2013-09-17 2016-02-10 天津药物研究院有限公司 利希普坦晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN103694240B (zh) * 2013-09-18 2015-11-18 天津药物研究院 利希普坦的溶剂合物及其制备方法和用途
CA2952830C (en) 2014-06-20 2022-11-01 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
CN104140429B (zh) * 2014-07-25 2015-11-18 天津药物研究院 利希普坦晶型ⅴ及其制备方法和用途
CN104710429B (zh) * 2015-02-04 2017-02-22 浙江大学 手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法
US20170055584A1 (en) 2015-08-31 2017-03-02 British American Tobacco (Investments) Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US11924930B2 (en) 2015-08-31 2024-03-05 Nicoventures Trading Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US20170119046A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 British American Tobacco (Investments) Limited Apparatus for Heating Smokable Material
KR102708936B1 (ko) 2015-11-20 2024-09-25 포르마 세라퓨틱스 인크. 유비퀴틴-특이적 프로테아제 1 억제제로서의 퓨리논
KR20200027470A (ko) * 2017-06-09 2020-03-12 팔라디오 바이오사이언스, 아이엔씨 다낭성 질환 치료용 릭시밥탄 제제

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860600A (en) * 1972-07-10 1975-01-14 Sterling Drug Inc Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
DK0382185T3 (da) * 1989-02-10 1994-07-04 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater
EP0450097B1 (en) * 1989-10-20 1996-04-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
TW199153B (pl) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
TW198715B (pl) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
DE69223573D1 (de) * 1991-09-16 1998-01-29 Merck & Co Inc Hydantoin und Succinimid-substituierte Spiroindanylcamphorsulfonyl als Oxytocin-Antagonisten
US5204349A (en) * 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
PE17895A1 (es) 1995-07-18
SK280836B6 (sk) 2000-08-14
ZA945603B (en) 1995-03-09
FI943543L (fi) 1995-01-30
KR100347479B1 (ko) 2002-12-06
SG47522A1 (en) 1998-04-17
DE69416211T2 (de) 1999-09-02
FI943543A0 (fi) 1994-07-28
HU220707B1 (hu) 2002-04-29
CN1106812A (zh) 1995-08-16
JPH07157486A (ja) 1995-06-20
AU6877794A (en) 1995-02-09
FI113867B (fi) 2004-06-30
NZ264115A (en) 1997-10-24
PL304498A1 (en) 1995-02-06
DE69416211D1 (de) 1999-03-11
CZ179994A3 (en) 1995-02-15
HUT71495A (en) 1995-11-28
DK0636625T3 (da) 1999-09-13
US5516774A (en) 1996-05-14
ATE176234T1 (de) 1999-02-15
RU2126006C1 (ru) 1999-02-10
RU94027583A (ru) 1996-07-20
CN1205335A (zh) 1999-01-20
IL110435A (en) 2003-11-23
FI113868B (fi) 2004-06-30
EP0636625B1 (en) 1999-01-27
EP0636625A3 (en) 1995-05-17
GR3030069T3 (en) 1999-07-30
CZ291322B6 (cs) 2003-02-12
LV12497A (en) 2000-06-20
NO942816D0 (no) 1994-07-28
IL110435A0 (en) 1994-10-21
US5624923A (en) 1997-04-29
FI20011206L (fi) 2001-06-07
NO942816L (no) 1995-01-30
FI110944B (fi) 2003-04-30
CA2128956A1 (en) 1995-01-30
CN1056374C (zh) 2000-09-13
ECSP941137A (es) 1995-02-27
EP0636625A2 (en) 1995-02-01
NO301827B1 (no) 1997-12-15
HU9402219D0 (en) 1994-09-28
BR1100563A (pt) 2000-02-08
PH31469A (en) 1998-11-03
CN1039908C (zh) 1998-09-23
JP3782475B2 (ja) 2006-06-07
LV12497B (lv) 2000-09-20
KR950003295A (ko) 1995-02-16
ES2129090T3 (es) 1999-06-01
AU683660B2 (en) 1997-11-20
SK88194A3 (en) 1995-04-12
CA2128956C (en) 2004-10-05
HK1011363A1 (en) 1999-07-09
FI20011207L (fi) 2001-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178563B1 (pl) Nowe tricykliczne diazepiny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny
EP0804438B1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
CA2128955C (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AU4904296A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
EA000056B1 (ru) Трициклические диазепины в качестве антагонистов вазопрессина, способ их получения и способ лечения с использованием трициклических диазепинов
IE59642B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
EP0672666A2 (de) Imidazodiazepine
AU2005299032A1 (en) Imidazo-benzodiazepine derivatives
CA2210631C (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
HK1011363B (en) Tricyclic diazepines vasopressin and oxytocin antagonists
HK1004132B (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
HK1003891B (en) Tricyclic vasopressin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120729