KR100347479B1 - 트리시클릭디아제핀바조프레신길항질및옥시토신길항질,및이의제조방법 - Google Patents

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Abstract

일반식 :
(이때 A, B, D, E, F, Y 및 Z 는 본원에 정의되어 있음)의 트리시클릭 디아제핀이 기재되어 있으며, 이 화합물은 바조프레신 및 옥시토신 길항질 활성을 갖는다.

Description

트리시클릭 디아제핀 바조프레신 길항질 및 옥시토신 길항질, 및 이의 제조 방법{Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists and method of preparing them}
본 발명은 심부전증과 같은 저하된 바조프레신 양을 원하는 치료 상태에, 과도한 신장 물재흡수를 갖는 질병 상태에, 및 증가된 혈관 저항성 및 관상 혈관수축율 갖는 상태에 유용한 신규한 트리시클릭 비-펩티드 바조프레신 길항질에 관한 것이다.
바조프레신은 뇌 삼투압 수용체에 의해 감지된 증가된 혈장 삼투압에 반응하여 또는 저압 부피 수용체 및 동맥 압각 수용체에 의해 감지된 감소된 혈액 부피 및 혈압에 반응하여 뇌하수체 후엽으로부터 방출된다. 호르몬은 두가지 잘 정의된 수용체 아형: 혈관 V1및 신장 상피 V2수용체를 통해 그 작용을 나타낸다. 신장 상피 V2수용체에 의해 중개된 바조프레신-유도 항이뇨는 표준 혈장 삼투압, 혈액 부피 및 혈압을 유지하는데 돕는다.
바조프레신은 말초 혈관 저항성이 증가되는 몇가지 경우의 심부전증에 포함된다. V1길항질은 전신 혈관 저항성을 감소시키고, 심장 유출을 증가시키며, 바조프레신 유도 관상 혈관 수축을 방지할 수 있다. 따라서, 바조프레신 유도 전체 말초 혈관 저항성 증가 및 교호 국부 혈류를 갖는 상태에 V1-길항질이 치료제일 수 있다.
V2수용체의 방해는 유리수의 과도한 신장 재흡수로 특징되는 질병을 치료하는데 유용할 수 있다. 항이뇨는 신장 집합관 세포상의 특이적 수용체에 곁합하는 바조프레신(항이뇨 호르몬)의 시상하부 방출에 의해 조절된다. 이 결합은 아데닐릴 사이클라제를 자극하고, 이들 세포의 구경(口徑) 표면으로의 물 구멍의 cAMP-중개 혼입을 촉진시킨다. V2길항질은 심부전증, 간경변, 신장병, 중추 신경 손상, 폐병 및 저나트륨 혈중의 유채 보존을 바로 잡을 수 있다.
만성 심기능 부전을 갖는 고령의 환자에게 보다 일반적인 심부전증에서 바조프레신 양의 증가가 일어난다. 저나트륨혈증성 심부전증 및 증가된 바조프레신 양을 갖는 환자에서 V2길항질은 항이뇨 호르몬의 작용을 길항 작용함으로써 유리수 방출을 촉진시키는데 유익할 수 있다. 호르몬의 생화학적 및 약리학적 효과를 기초하여, 바조프레신 길항질은 고혈압, 심장 기능 부전, 관상 혈관 경련, 심장 허혈, 신장 혈관 경련, 간경변, 심부전, 신장병, 뇌부종, 뇌허혈, 뇌출혈-발작, 혈전-출혈, 물 보유의 비정상 상태의 치료 및/또는 예방에 치료적으로 유용한 것으로 기대된다.
하기 선행 분야 참고 문헌은 펩티드 바조프레신 길항질을 기재한다; M. Manning 일동, J. Med. Chem., 35, 382 (1992); M. Manning 일동, J. Med. Chem., 35, 3895 (1992); H. Gavras 및 B.Lammek, 미합중국 특허 5,070,187 (1991); M. Manning 및 W. H. Sawyer, 미합중국 특허 5,055,448 (1991); F. E. Ali, 미합중국 특허 4,766,108 (1988); R.R. Ruffolo 일동, Drug News and Perspective, 4 (4), 217 (1991, 5). P.D. Williams 일동은 또한 V1및 V2수용체에 결합하는데 있어 약한 바조프레신 길항질 활성을 나타내는 유효한 헥사펩티드 옥시토신 길항질[J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)]에 대해 발표했다. 펩티드 바조프레신 길항질은 경구 활성의 부족을 겪으며 이들 펩티드 다수는 또한 부분적인 아고니스트 활성을 나타내므로 선택적 길항질이 아니다.
비-펩티프 바조프레신 길항질은 최근에 밝혀졌다. Y. Yamamura 일동, Science, 252, 579 (1991); Y. Yamamura 일동, Br. J. Pharmacol., 105, 787 (1992); Ogawa 일동, (Otsuka Pharm Co. LTD.) EP 0514667-A1; JP 04154765-A; EPO 382185-A2; 및 WO 9105549. 카르보스트릴 유도체 및 이를 함유하는 제약학적 조성물은 EP 470514A에 Ogawa 일동 (Otsuka Pharm. Co.)에 의해 밝혀져 있다. 비-펩티드 옥시토신 및 바조프레신 길항질은 Merck and Co.; M.G. Bock 및 P.D. Williams, EP 0533242A; M.G. Bock 일동, EP 0533244A; J.M. Erb, D.F. Verber, P.D. Williams, EP 0533240A; K. Gilbert 일동, EP 0533243A에 의해 밝혀졌다.
조기 분만은 유아 건강 문제 및 사망을 일으킬 수 있으며, 메카니즘의 주요중개자는 펩티드 호르몬 옥시토신이다. 옥시토신의 약리학적 작용을 기초로 하여, 이 호르몬의 길항질이 조기 분만의 방지에 유용하다. B.E. Evans 일동, J. Med. Chem., 35, 3919 (1992), J. Med. Chem., 36, 3993 (1993) 및 그 내의 참고 문헌. 본 발명 화합물은 펩티드 호르몬 옥시토신의 길항질이며 조기 분만의 조절에 유용하다.
본 발명은 V1및/또는 V2수용체에서 길항질 활성을 나타내며 생체내 바조프레신 길항질 활성을 나타내는 신규한 트리시클릭 유도체에 관한 것이다. 이 화합물은 또한 옥시토신 수용체의 길항질 활성을 나타낸다.
본 발명은 하기 일반식 I의 화합물 및 그 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 신규한 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서 Y는 -(CH2)m- (이때 n은 0-2의 정수임),로부터 선택되는 부분이고:
(이때 m은 1-2의 정수이며, 단 Y가 -(CH2)m-이고 n이 2이면, m은 또한 0일 수 있고, n이 0이면, m은 또한 3일 수 있으나, 단 또한 Y가 -(CH2)m- 이고 n이 2이면, m은 2일 수 없음)으로부터 선택되는 부분이고:
부분은 (1) 융합된 페닐, 또는 (C1-C3)저급 알콜, 할로겐, 아미노(C1-C3)저급 알콕시 또는 (C1-C3) 저급 알킬아미노로부터 선택되는 1 또는 2개 치환체에 의해 임의로 치환된 융합된 치환된 페닐; (2) O, N 또는 S 로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원 방향족 (불포화)헤테로시클릭 고리; (3) 1개의 질소 원자를 갖는 6-원 방향족 (불포화)헤테로시클릭 고리; (4) 2개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 (불포화)헤테로시클릭 고리; (5) 1개의 산소 또는 1개의 황원자와 함께 1개의 질소원자를 갖는 5-원 방향족 (불포화)헤테로시클릭 고리를 나타내며; 이때 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 (C1-C3) 저급 알킬, 할로겐 또는 (C1-C3) 저급 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
부분은 5원 방향족 (불포화) 융합된 질소 함유 헤테로시클릭 고리이며, 이때 D, E 및 F는 탄소 또는 질소로부터 선택되고, 여기서 탄소 원자는 임의로할로겐, (C1-C3) 저급 알킬, 히드록시,
-CHO , 아미노, (C1-C3) 저급 알콕시, (C1-C3) 저급 알킬아미노, CONH-저급 알킬(C1-C3), 및 -CON[저급 알킬(C1-C3)]2로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고; q는 1 또는 2이고; Rb는 독립적으로 수소, -CH3또는 -C2H5로부터 선택되고;
R는 일반식의 부분이며, 이때 Ar은
로 구성되는 군으로부터 선택되는 부분이며, 여기서 X는 O, S, NH, NCH3및 NCOCH3로부터 선택되고,
R4는 수소, 저급 알킬(C1-C3), -CO-저급 알킬(C1-C3),
-SO2저급 알킬(C1-C3)로부터 선택되고; R1및 R2는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고; R5는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3) 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2는 (a) 하기 일반식의 부분:
(이때 시클로알킬은시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고; Ra는 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5,
-(CH2)q-0-저급 알킬(C1-C3) 및 -CH2CH2OH로부터 선택되고, q는 1 또는 2이며 R1, R2및 Rb는 상기 정의된 바와 같음);
(b) 하기 일반식의 부분:
(이때 R2는 상기 정의된 바와 같음);
(c) 하기 일반식의 부분:
(상기 식에서 J는 Ra, 분지된 또는 분지되지 않은 저급 알킬(), 분지된 또는 분지되지 않은 저급 알케닐(), 분지된 또는 분지되지 않은 O-저급알킬(), 분지된 또는 분지되지 않은 -O-저급 알케닐(), 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 또는 -CH2-K 이며, 이때 K는 (C1-C3) 저급 알콕시, 할로겐, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 또는 헤테로시클릭 고리 부분이며, 여기서 D, E, F 및 G는 탄소 또는 질소로부터 선택되며, 여기서 탄소원자는 임의로 할로겐, (C1-C3) 저급 알킬, 히드록시, -CO-저급 알킬(C1-C3), CHO, (C1-C3)저급 알콕시, -CO2-저급 알킬(C1-C3)로 치환될 수 있고, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같음);
(d) 하기 일반식의 부분:
(상기 식에서 Rc는 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, -O-저급 알킬(C1-C3), OH,저급 알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3),
로부터 선택되며, 이때 Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같고, Ar’은 하기 일반식의 부분:
으로부터 선택되며, 여기서 W’은 O, S, NH, N-저급 알킬-(C1-C3), NHCO-저급 알킬(C1-C3), 및 NSO2저급 알킬(C1-C3)로부터 선택되고;
R7은 수소, 저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -O-저급 알킬(C1-C3) 및 CF3로부터 선택되고; R8및 R9은 독립적으로 수소, 저급 알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -NH-저급 알킬(C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-저급 알킬(C1-C3),및 CF3로부터 선택되며,
R10은 수소, 할로겐 및 저급 알킬(C1-C3)로부터 선택됨)으로부터 선택된다.
일반식 I 에 의해 정의된 화합물들의 군에서 특정 아족의 화합물이 널리 바람직하다. 널리 바람직한 것은 R3가 부분이며, Ar이
(상기 식에서 R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음)으로부터 선택되는 화합물이다. 특히 바람직한 것은 R3가 부분이며, Ar이 부분
로부터 선택되고, 이때
이때 시클로알킬은시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고; Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같고;
Ar’은 부분:
으로부터 선택되며,
여기서 R8, R9및 W’은 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
또한 특히 바람직한 것은 일반식 I내 Y가 -(CH2)n이며 n은 0또는 1이고; A-B는또는이고, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10은 상기 정의된 바와 같고; m은 1-2의 정수인 화합물이다.
일반식 I 의 화합물 중 가장 바람직한 것은 Y가 -(CH2)n-이며 n은 1이고; A-B는또는이고
R3는 부분이고
Ar은 부분
이고
NHSO2 저급 알케닐() 직쇄 또는 분지쇄, -(CH2)n-시클로 알킬이며, 이때 시클로알킬은시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고: Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같고;
Ar’은
(여기서 R5, R8및 R9는 상기 정의된 바와 같음)인 화합물이다.
일반식 I 의 화합물들 중 가장 많이 널리 바람직한 것은 Y가 -(CH2)n-이며 n은 0 또는 1이고;
부분은 융합된 페닐, 치환된 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤 또는 피리딘 고리이고;
A-B는또는이며, n이 1 일때, m은 1이고, n이 0일때 m은 2이고; D, E, F, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, R10은 상기 정의된 바와 같고;
R3는 부분이며, 이때 Ar은
의 군으로부터 선택되며 W’, Ra, Rb및 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
보다 특히 바람직한 것은 하기 일반식의 화합물이다:
상기 식에서,
부분은 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤 또는 피리딘 고리로부터 선택되고;
R3는 부분이며,
이때 Ar은 부분
로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb, R5, R7, R8, R9, 시클로알킬 및 W’은 상기된 바와같고; R11은 수소, 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 히드록시,
-CHO, 및 (C1-C3) 저급 알콕시로부터 선택되며; R12는 수소, (C1-C3)저급 알킬, 할로겐 및 (C1-C3)저급 알콕시로부터 선택된다.
또한 특히 바람직한 것은 하기 일반식의 화합물이다:
상기 식에서 m은 1 또는 2이고;
부분은 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤 또는 피리딘 고리로부터 선택되고;
R3는 부분이며,
이때 Ar은 부분
로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb, R5, R6, R8, R9, 시클로알킬 및 W’은 상기 정의된 바와 같고;
R11은 수소, 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 히드록시,
-CHO 및 (C1-C3) 저급 알콕시로부터 선택되며;
R12는 수소, (C1-C3)저급 알킬, 할로겐 및 (C1-C3)저급 알콕시로부터 선택된다.
보다 특히 바람직한 것은 하기 일반식의 화합물이다:
R3는 부분이고,
이때 Ar은 부분
여기서 시클로알킬은 C3-C6시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고; Rb는 수소이고; Ra는 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5또는 -(CH2)qN(CH3)2로부터 선택되고;
Ar’은 부분:
으로부터 선택되며, q, Ra, Rb, R5, R7, R8, R9, R11및 W’은 상기된 바와 같고;
R12및 R13은 독립적으로 수소, (C1-C3)저급 알킬, 할로겐, 아미노, (C1-C3)저급 알콕시 또는 (C1-C3)저급 알킬아미노로부터 선택된다.
또한 특히 바람직한 것은 하기 일반식의 화합물이다.
상기 식에서는 m 은 1 또는 2이고,
R3는 부분이며,
이때 Ar 은 부분
이고,
으로부터 선택되며,
이때 q, R5, R7, R8, R9, R11및 W’은 상기된 바와 같고;
R12및 R13는 독립적으로 수소, (C1-C3)저급 알킬, 할로겐, 아미노, (C1-C3)저급 알콕시 또는 (C1-C3)저급 알킬아미노로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 중간체 5a 및 5b 를 생성하기 위해 도식 I에 도시된 바와 같이 일반식 3a 및 3b의 트리시클릭 유도체와 치환 또는 비치환 4-니트로벤질 클로라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 중간체 5a 및 5b 내 니트로기의 환원으로 4-아미노벤조일 유도체 6a 및 6b를 생성한다. 중간체 5a 및 5b내 니트로기의 환원은 촉매 환원 조건(수소-Pd/c; Pd/c-히드라진-에탄올)하에 또는 화학적 환원 조건 (SnClz-에탄올; Zn-아세트산; TiCl3) 및 니트로기를 아미노기로 전환시키기 위한 당분야에 알려진 관련된 환원 조건하에 실시될 수 있다. 니트로기를 아미노기로 전환시키기위한 조건은 분자내 다른 관능기의 보호의 양립성을 기초로하여 선택된다.
트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등과 같은 삼차 염기의 존재하에 클로로포름, 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등과 같은 용매내에서 일반식 6a 및 6b 의 화합물과 아로일 클로라이드 또는 관련 활성화된 아릴 카르복실산의 반응으로 바조프레신 길항질인 화합물 8a 및 8b 를 생성한다.
도 식 1
일반식 6a 및 6b 의 트리시클릭 유도체와 카르바모일 유도체 9 또는 이소시아네이트 유도체 10 의 반응은 일반식Ｉ의 바조프레신 길항질인 일반식 11a 및 11b 의 화합물(도식 2)을 생성하며, 이때 R6는이다.
도 식 2
산 클로라이드 12, 무수물, 혼합 무수물로 활성화시키거나, 공지된 활성제로 활성화시킨 아릴 아세트산과 구조식 6a 및 6b의 트리시클릭 유도체를 반응시켜 화합물 13a 및 13b 를 얻었다. (도식 3)
도식 3
Y, A-B, Z, R1, R2, R3가 정의된 바와 같고 R3의 Ar 부분(-COAr)이
인 일반식 I 화합물은 도식 4에 도시된 바와 같이, 인돌-5-카르복실산 14 의 활성화된 에스테르와 트리시클릭 유도체 13a 및 13b 의 반응에 의해 제조될 수 있다. 인돌-5-카르복실산 14 은 무술물, 혼합된 무수물을 제조하거나 디에틸시아노포스포네이트, N,N -카르보닐디이미다졸 또는 관련 펩티드 커플링 시약과 반응시킴으로써 활성화될 수 잇다. 예를들어, 유도체 15 는 테트라히드로푸란 내 산 14 및 N,N-카르보닐디이미다졸에 의해 제조될 수 있으며; 용매는 제거되고 유도체는 용매없이 100℃ - 120℃ 에서 3a 또는 3b 와 반응된다. 대안으로, 3a 및 3b 는 환류 온도에서 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매내에서 15 와 반응될 수 있다. 인돌산 14 을 위한 활성화 시약은 R4기와의 그 양립성 및 바조프레신 길항질 16a 및 16b 를 생성하기 위한 트리시클릭 유도체 3a 및 3b 와의 그 반응성을 기초로하여 선택된다.
도 식 4
Y, A-B, Z, R1, R2및 R3가 정의된 바와 같고 R3의 Ar 부분(-COAr)이
이며,
이때 R6가
인 일반식 I 의 화합물은 도식 5에 도시된 바와 같이 먼저 유도체 8a 및 8b 를 중간체 17a 및 17b 로 전환시킨 후 이들 중간체와 나트륨 또는 리튬 아지드를 반응시켜 생성물 18a 및 18b 를 생성함으로써 제조될 수 있다.
도 식 5
대안적으로 생성물 18a 및 18b 는 일반식 19 의 테트라졸 유도체를 트리시클릭 유도체 3a 및 3b 와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다 (도식 6). 테트라졸 카르복실산은 트리시클릭 화합물 3a 및 3b 에 대해 커플링하기 위해 펩티드 커플링 시약을 사용하여 반응시킴으로써, 산클로라이드, 무수물 또는 혼합된 무수물로의 전환에 의해 활성화된다.
도 식 6
Y, A-B, D, E, F 및 Z 이 상기된 바와 같고 R3가 인 일반식 I 으로 도시된 바와 같은 본 발명 화합물의 합성을 위한 대안적 방법으로서는 아릴 카르복실산 20 을 트리시클릭 유도체 3a 및 3b 와 커플링시켜 21a 및 21b 를 생성하는 것이다.
아릴 카르복실산은 산클로라이드, 브로마이드 또는 무수물로의 전환에 의해, 또는 먼저 N, N-디시클로카르보디이미드, 디에틸 시아노포스포네이트 및 관련된 "펩티드형" 활성화 시약과의 반응에 의해 커플링을 위해서 활성화 된다. 트리시클릭 유도체 3a 및 3b 에 커플링시키기 위해 산 20 을 활성화하는 방법은 분자내 다른 치환체기와의 양립성을 기초로 하여 선택된다. 선택 방법은 아릴 카르복실산 20 을 해당 아로일 클로라이드로 전환시키는 것이다. 아릴산 클로라이드 22 는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과의 반응과 같은, 당 분야에 알려진 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 커플링 반응은 할로겐화 된 탄화수소, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란 디옥산과 같은 용매내에서 피리딘 또는 삼차 염기 예컨대 트리에틸아민 등의 존재하에 실시된다 (도식 7). 대안으로, 아릴 카르복실산 20 으로부터 제조된 아로일 클로라이드 22 는 4-(디메틸아미노)피리딘과 함께 또는 없이 피리딘 내에서 유도체 3a 및 3b 와 반응될 수 있다.
일반적으로, 아릴 카르복실산 20 이 N,N-카르보닐디이미다졸 및 다른 "펩티드형" 활성화 시약을 사용하여 활성화될 때는, 아로일 클로라이드를 사용한 때보다 고온이 요구된다. 반응은 고온 비등 용매 크실렌내에서 또는 용매 없이 실시될 수 있다(100℃ - 150℃).
도 식 7
도 식 8
상기 도식 1-7내의 출발 물질 3a 및 3b는 하기와 같이 제조될 수 있다.
도식 8에 따라, 23과 같은 알킬화 부분을 사용한 구조 유형 24의 헤테로사이클의 알킬화로 중간체 25를 생성한다. 헤테로사이클 24은 도식 8에 도시된 바와 같이 α-카르복스알데히드 관능가 또는 α-카르복실 및/또는 에스테르 관능가를 함유할 수 있다. 중간체 25 (R15=H)가 α-카르복스알데히드기를 함유할 때, 탄소-상-팔라듐을 사용한 수소화로 한단계에서 환원 및 고리 닫힘을 하여 29를 생성한다.
R15가 a-카르복실 및/또는 a-카르복실산 에스테르 관능가인 유도체 25에서, 중간체 아미노산 유도체 27이 먼저 분리된 후 고리가 닫힌다. 유도체 27의 고리 닫힘은 가열에 의해 또는 고리 닫힘을 위한 산 관능가 (27 : R15=H)의 활성화에 의해 실시될 수 있다. 시클릭 락탐 28은 편리하게 디보란 또는 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원되어 증간체 29를 생성한다. 트리시클릭 유도체 29를 Ar이 상기 정의된 바와 같은 아로일 클로라이드 (ArCOCl)와 반응시켜 디아제핀 26을 생성한다.
구조 유형 36의 트리시클릭 유도체는 도식 9에 도시한 바와 같이 제조될 수 있다. 빌즈마이어 (Vilsmeier) 포르밀화와 같은 문헌내의 공지된 조건하에서 32의 포르밀화에 의해 환원시 중간체 35를 생성하며 고리 닫힘으로 트리시클릭 37을 얻는다.
Z가 융합된 치환 또는 비치환 페닐기이면, 절차는 피롤로[1,2-a]퀴녹살린 36을 생성한다. 이들 유도체 36 및 37은 Ar이 상기 정의된 바와 같은 아로일 클로라이드 (ArCOCl)와 또는 치환 또는 비치환 4-니트로벤조일 클로라이드와 또는 벤질옥시카르보닐 클로라이드와 같은 질소 보호기와 반응하여 화합물 38 및 39를 생성할 수 있다. 화합물 38 및 39 는 염소, 브롬 또는 할로겐화제, 예컨대 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 등과 반응하여, R17이 할로겐 원자인 화합물 40 및 41 을 생성할 수 있다. 유도체 38 및 39 는 포르밀화되고 아세틸화되어 R17이 CHO 또는 -COCH3기인 생성물 40 및 41 을 생성할 수 있다. 유도체 36 의 할로겐화, 포르밀화 및 아세틸화로 1-치환된 피롤로[1,2- a]퀴녹살린을 생성한다. R18이 치환 또는 비치환 4-니트로벤조일기인 유도체 38, 39, 40 및 41 은 환원되어 4-아미노벤조일 유도체 42d 및 43d 를 생성하며, 이는 시약 Ar'COCl, Ar'CH2COCl 또는
(이때 Ar' 및 Rb는 상기 정의된 바와 같음)과 반응하여 트리시클릭-디아제핀 44 및 45 를 생성한다.
도 식 9
R3가 부분이고, Ar 기가 부분이고, R6가기이며, 이때 Ra, R5, R7및 Ar’이 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 도식 10에 도시된 바와 같이 합성된다. 트리시클릭 유도체 46 및 47 은 모노 메틸 테레프탈로일 클로라이드 48 과 반응하여 아로일화된 메틸 에스테르 화합물 49 및 50 을 생성한다. 메틸 에스테르 49 및 50 의 가수분해로 산 51 및 52 가 생성되고, 이는 활성화된 에스테르로의 전환에 의해 커플링을 위해 활성화되거나 산 클로라이드 53 및 54 로 전환된다. 산클로라이드 53 및 54 와 아민,(이때 Ra및 Ar’은 상기 정의된 바와 같음)이 반응하여 유도체 55 및 56 을 생성한다.
도 식 10
본 발명 화합물의 합성을 위한 출발 물질에 유용한 몇몇 트리시클릭 디아제핀의 제조는 도식 8 및 9에 도시되어 있다. 다른 트리시클릭 디아제핀은 문헌 절차에 의해 또는 당분야에 알려진 방법에 의해 또는 특정 공지된 트리시클릭 디아제핀의 합성을 위해 보고된 절차에 의해 제조된다. 하기 논의되는 이들 디아제핀 고리 시스템은 도식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9 및 10에 도시된 반응 조건을 겪으면 본 발명의 화합물을 생성한다.
트리시클릭 디아제핀 고리 시스템, 10,11-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀,
은 G. Stefancich, R. Silvestri 및 M. Artico, J. Het. Chem. 30, 529 (1993)에 의해 발표되어 있고; 같은 고리 시스템 상의 고리 치환은 G. Stefancich, M. Artico, F. Carelli, R. Silvestri, G. deFeo, G. Mazzanti, I. Durando, M. Palmery, IL Farmaco, Ed. Sc., 40, 429 (1985)에 의해 발표되어 있다.
9,10-디히드로-4H-푸로[2,3-e]-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-9-온
의 합성은 F. Povazunec, B. Decroix 및 J. Morel, J. Het. Chem. 29, 1507 (1992)에 의해 발표되어 있으며, 이는 환원되어 트리시클릭 헤테로사이클 9,10-디히드로-4H-푸로[2,3-e]-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀을 생성한다.
트리시클릭 5,10-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1.4]-벤조디아제핀 고리 시스템은 L. Cecchi 및 G. Filacchioni, J. Het. Chem. 20, 871 (1983)에 의해 발표되어 있다;
9-옥소-9,10-디히드로-4H-피롤로[1,2-a]-티에노[2,3-e][1,4]디아제핀의 합성은 A. Daich 및 B. Decroix, Bull. Soc. Chim. Fr 129, 360 (1992)에 의해 발표되어 있으며;
이는 보론-디메틸설파이드로써 환원되어 9,10 - 디히드로-4H-피롤로[1,2a]-티에노[2,3-e]디아제핀을 생성한다.
또한 A. Daich 및 B. Decroix 에 의해 발표되어 있는 것은 5-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀이며,
이는 또한 환원되어 4,10-디히드로-5H-피롤로-[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀을 생성한다.
B. Decroix 및 J. Morel, J. Het. Chem. 28, 81 (1991)에 의해 발표되어 있는 것은 피롤로 [1,2-a]7티에노[3,2-e][1,4]디아제핀;
및 피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][l,4]디아제핀이다. 수소-Pd/c 에 의한 환원 또는 나트륨 시아노보로하이드리드 및 아세트산과 같은 시약을 사용한 화학적 환원으로 디히드로 트리시클릭 헤테로사이클을 생성한다.
트리시클릭 1,5-벤조디아제핀 고리 시스템, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀의 합성은 F. Chimenti, S. Vomero, R. Giuliano 및 M. Artico, IL Farmaco. Ed. Sc., 32, 339 (1977)에 의해 발표되었다. 5원 고리를 함유하는 고리 모양 1,5-벤조디아제핀은 A. Chimirri, R. Gitto, S. Grasso, A.M. Monforte, G.Romeo 및 M. Zappala, Heterocycles, 36, No. 3, 604 (1993)에 의해 검토되었으며, 고리 시스템 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀이 기재되어 있다.
1, 2-디히드로-3H-4-디메틸아미노-1,5-벤조디아제핀-2-온으로부터 5,5-디히드로-4H-[1,2,4]-트리아졸로 [4,3-a][1,5]벤조디아제핀-5-온의 제조는 M. DiBroccio, G, Roma, G. Grossi, M. Ghia, 및 F. Mattioli Eur. J. Med. Chem; 26, 489 (1991)에 의해 기재되었다. 디보란 또는 수소화 리튬을 사용한 5,6-디히드로-4H-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a][1,5]벤조디아제핀-5-온의 환원으로 트리시클릭 5,6-디히드로 유도체를 생성한다.
본 발명의 화합물 및 그 제조는 하기 실시예에 의해 더욱 이해될 수 있으나 이의 제한을 이루어서는 안된다.
실시예 1
N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2, 3-디플루오로벤즈아미드
염화 메틸렌 5㎖ 내 2, 3-디플루오로벤조일 클로라이드 0.350g의 교반시킨 용액에 트리에틸아민 0.346㎖를 첨가한다. 3분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.500g을 첨가하고 72시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 염화메틸렌으로 세척한다. 고체를 보존한다. 합친 여액은 물, 2N 시트르산, 1M NaHCO3, 및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2S04로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 고체 100mg을 얻는다. 두 고체를 합치고 건조시켜 융점 252-258℃의 고체로서 원하는 생성물 790mg을 얻는다.
실시예 2
N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]2-메톡시벤즈아미드
0℃에서 염화 메틸렌 5㎖ 내 2-메톡시벤조일 클로라이드 0.362g의 교반시킨 용액에 트리에틸아민 0.346g을 첨가한다. 3분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.500g을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 45㎖로 희석하고 물, 2N 시트르산, 1M NaHC03, 및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2S04로 건조시키고, 함수 규산마그네슘을 통해 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻으며 상기를 아세트산 에틸로부터 재결정에 의해 정제하여, 융점 185-188℃의 결정성 고체로서, 원하는 생성물 0.430g을 얻는다.
실시예 3
2-메틸-N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]-벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)-페닐]벤즈아미드
0℃로 냉각된 염화메틸렌 15㎖ 내 4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일클로라이드 1.93g의 혼합물에 트리에틸아민 1.13㎖를 첨가한다. 3분동안 교반시킨 후, 염화메틸렌 5㎖ 내 10, 11-디히드로-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 1.0g의 혼합물을 첨가한다. 냉각 베쓰를 제거하고 약 30분 후 완결 용액을 얻는다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시키고 휘발물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻는다. 잔류물물 아세트산에틸 100㎖에 용해시키고, 물, 2N 시트르산, 수성 NaHCO3및 함수로 세척한다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고 휘발물을 진공에서 농축시켜 잔류물 3.0g을 얻는다. 잔류물의 샘플 300mg을 10% 에틸 아세테이트-염화메틸렌을 사용하며 두꺼운 막 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 160mg을 얻는다. 나머지 미정제 물질을 염화메틸렌 내 10% 아세트산에틸을 사용하며 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 잔류물로서 얻고 상기를 아세트산에틸로부터 결정화시켜 융점 212-215℃의 백색 결정으로서 원하는 생성물 800mg을 얻는다.
실시예 4
N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐-2, 5-디클로로벤즈아미드
염화메틸렌 5㎖ 내 2, 5-디클로로벤조일 클로라이드 414.5mg의 용액에 트리에틸아민 276㎕를 첨가한다. 0℃에서 3분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 400mg을 첨가한다. 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸에 용해시키고 물, 2N 시트르산, 1M NaHCO3및 함수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻으며 상기를 1:1 아세트산에틸-헥산으로 용리하며 두꺼운 막 크로마토그래피에 의해 정제하여 잔류물을 얻는다. 잔류물을 아세트산에틸로 부터 결정화시켜, 융점 218-220℃의 백색 결정으로서 원하는 생성물 220mg을 얻는다.
실시예 5
N-[4-(5H-피롤러[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-3-메틸-2-티오펜카르복스아미드
0℃에서 염화메틸렌 5㎖ 내 3-메틸-2-티오펜 카르보닐 플로라이드 318mg의 용액에 트리에틸아민 346㎕ 첨가한다. 3분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 500mg을 첨가한다. 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸로 부터 결정화시켜 고체 800mg을 얻는다. 고체를 염화메틸렌에 용해시키고, 물, 2N 시트르산, 1M NaHCO3및 함수로 세척한다. 유기층을 함수 규산 마그네슘을 통해 여과시키고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸로 부터 결정화시켜, 융점 232-235℃의 백색 고체로서, 원하는 생성물 400mg을 얻는다.
실시예 6
N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2, 4-디클로로벤즈아미드
0℃에서 염화 메틸렌 5㎖ 내 2, 4-디클로로벤조일 클로라이드 415mg의 용액에 트리에틸아민 346㎕를 첨가한다. 3분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 500mg을 첨가한다. 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸에 용해시키고, 물, 2N 시트르산, 1M NaHC03및 함수로 세척한다. 유기 층을 Na2S04로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸로 부터 결정화시켜 융점 210-2l2℃의 결정성 고체로서 원하는 생성물 420mg을 얻는다.
실시예 7
N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2-클로로벤즈아미드
0℃에서 염화 메틸렌 5㎖ 내 2-클로로벤조일 클로라이드 347mg의 용액에 트리에틸아민 346㎕를 첨가한다. 3분 동안 교반시킨 후, 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 500mg을 첨가한다. 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 염화 메틸렌에 용해시키고, 물, 2N 시트르산, 1M NaHC03및 함수로 세척한다. 유기 층을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 2를 염화 메틸렌으로 부터 결정화시켜 융점 228-230℃의 백색 결정성 고체로서 원하는 생성물 525mg을 얻는다.
실시예 8
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2-플루오로벤즈아미드
0℃에서 염화 메틸렌 5㎖ 내 2-플루오로벤조일 클로라이드 314mg의 용액에 트리에틸아민 346㎕를 첨가한다. 3분 동안 교반시킨 후, 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 500mg을 첨가한다. 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 염화 메틸렌에 용해시키고, 물, 2N 시트르산, 1M NaHC03및 함수로 세척한다. 유기 층을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 융점 257-260℃의 결정성 고체로서 원하는 생성물 620mg을 얻는다.
실시예 9
2-클로로-N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]-벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-벤젠아세트아미드
2-클로로페닐아세트산 0.273g의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고 상기를 톨루엔으로 수회 희석시킨다. 잔류물을 트리에틸아민 0.26㎖를 함유한 염화 메틸렌 10㎖에 용해시키고, 교반하는 중에 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.485g을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 제거하고 잔류물을 아세트산 에틸에 용해시키고 상기를 물, 1N HC1, 1M NaHC03및 함수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 잔류물을 얻고 상기를 1:1 아세트산 에틸-헥산을 사용하며 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 융점 99-103℃의 황색 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실시예 10
1-(2-니트로페닐)-lH-피롤-2-카르복스알데히드
0℃에서 N, N-디메틸 포륨아미드 20㎖ 내 1-(2-니트로페닐)-피롤 3.76g의 용액에 교반하며 옥시염화인 3㎖을 적가한다. 30분 동안 교반을 계속하고 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨후 혼합물을 분쇄된 얼음으로 처리하고 2N 수산화 나트륨으로 pH를 12로 조정한다. 결과 얻어진 현탁액을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 융점 119°- 122℃의 밝은 황색 고체로서 원하는 생성물 5.81g을 얻는다.
실시예 11
4, 5-디히드로-피롤로-[1, 2-a]-키녹살린
아르곤 하, 아세트산 에틸 40㎖ 및 에틸 알콜 40㎖ 내 1-(2-니트로페닐)-lH-피롤-2-카르복스알데히드 1.0g의 용액에 10% Pd/C 40mg을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 40psi에서 수소첨가시키고 규조토틀 통해 여과한다. 여액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 에테르에 용해시키고 헥산으로 처리하여 융점 108°- 110℃의 베이지색 고체로서 원하는 생성물 0.35g을 얻는다.
실시예 12
4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조산
디클로로메탄 150㎖ 내 2-메틸 벤조일클로라이드 40.8g 및 에틸 4-아미노벤조에이트 43.42g의 혼합물을 얼음 배쓰내에서 냉각시키고 트리에틸아민 26.56g을 적가한다. 첨가 후, 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 물에 붓고 유기층을 분리시킨다. 유기층을 물, 1N HC1, 1M NaHC03로 세척하고 Na2S04상 건조시킨다. 용매를 제거하고 고체를 아세트산 에틸로 슬러리화하고 여과하여, 융점 110-115℃의, 결정으로서 에틸 4-[(2-메틸벤조일)-아미노]벤조에이트 57g을 얻는다. 10N NaOH 55㎖ 및 에틸 알콜 280㎖ 내 앞서의 화합물 50.7g의 혼합물을 5분동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 200㎖로 희석하고 진한 염산 (pH1-2)로 산성화시킨다. 혼합물을 여과하고 고체를 물로 세척하고 건조시켜, 융점 270-275℃의, 백색 결정으로서 원하는 생성물 51g을 얻는다.
실시예 13
4-[(2-메틸벤조일)-아미노]벤조일 클로라이드
4-[(2-메틸벤조일)-아미노]벤조산 10.3g 및 티오닐 클로라이드 32㎖의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 용액을 진공에서 농축시킨다. 톨루엔을 첨가하고 용매를 진공에서 제거한다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 냉각시키고 여과하여 135-141℃의 황색고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실시예 14
2-메틸-N-[4-(피롤로[1, 2-a])키녹살린-5(4H)-일카르보닐)페닐]벤즈아미드
테트라히드로퓨란 6㎖내 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.36g 및 4-[(2-메틸벤조일)-아미노]벤조일 클로라이드 0.51g의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 4,5-디히드로피롤로[1,2-a]키녹살린 0.17g을 첨가한 후 60시간 동안 환류하에 가열한다. 휘발물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸에 용해시킨다. 유기층을 1N HC1, 1M NaHC03, 함수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 함수 규산 마그네슘을 통해 여과시킨다. 휘발물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 1:2 아세트산에틸-헥산으로 용리하며 크로마토그래피하여, 융점 206-207℃의 백색 고체로서 원하는 생성물 0.14g을 얻는다.
MASS SPEC (CI) 408 (MH+).
실시예 38
N-(2-니트로벤조일)피롤-2-카르복스알데히드
테트라히드로퓨란 40㎖ 내 2-피롤카르복스알데히드 5.6g의 얼음 베쓰 냉각시킨 용액에 광유내 60% 수소화 나트륨 2.6g을 첨가한다. 온도를 40℃로 상승시킨다. 20분 동안 교반시킨 후 테트라히드로퓨란 20㎖ 내 2-니트로벤조일 클로라이드 11.0g의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 냉각 상태에서 45분 동안 교반시킨 후, 반응물을 얼음 물 및 에테르에 붓고나서 여과한다. 케이크를 부가의 에테르로 세척한다. 2 상의 여액을 분리하고 에테르 층을 건조시키고 진공에서 농축시켜 진한 시럽으로서 잔류물 10g을 얻고 상기를 에탄올로 스크랫칭 하여 결정을 얻고 상기를 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하고나서 건조시켜, 융점 95-99℃의 고체 3.2g을 얻는다.
실시예 39
10, 11-디히드로-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4)벤조디아제핀-5-온
아세트산 에틸 50㎖ 내 N-(2-니트로벤조일)-피롤-2-카르복스알데히드 1.5g, 진한 염산 2 방울 및 10% Pd/C 0.3g의 혼합물을 수소 압력하에 파르(Parr) 장치 내에서 1.75시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고, 10% Pd/C 0.4g을 첨가하고 혼합물을 수소 압력하에 파르장치 내에서 2시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 여액을 진공에서 농축시켜 황색 오일 1.0g을 얻는다. 잔류물을 4:1 아세트산에틸 : 헥산으로 용리하여 두꺼운 막 크로마토그래피 판상 정제하여 오일성 고체로서 원하는 생성물 107mg을 얻는다.
실시예 40
N-메틸-N-[4-[(5-옥소-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4)벤조디아제핀-10(11H)일카르보닐]페닐]벤즈아미드
트리에틸아민 0.084㎖를 함유한 염화메틸렌 3㎖ 내 10, 11-디히드로-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-5-온 107mg의 교반시킨 용액에 4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일 클로라이드 165mg을 첨가하고 6시간 동안 교반을 계속한다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고 상기를 7:3 헥산-아세트산 에틸로 두꺼운 막 크로마토그래피 상 정제하여 거품으로서 원하는 생성물을 얻는다.
실시예 41
N-[4-(3-클로로-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4)벤조디아제핀-10(11H) 일카르보닐)페닐]-2-메틸 벤즈아미드
테트라히드로퓨란 5㎖ 내 2-메틸-N-[4-(5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]-벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)-페닐] 벤즈아미드 211mg의 얼음 물 냉각시킨 현탁액에 N-클로로 숙신이미드 67mg을 첨가한 후 10분 동안 냉각 상태에서 교반을 계속한다. 베쓰를 제거하고 2.25시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 얼음-물에 첨가하고 에테르로 추출한다. 유기 층을 건조시키고 진공에서 농축시켜 거품을 얻고 상기를 아세트산에틸-헥산으로 부터 결정화시켜, 융점 185-187℃의 오렌지-분홍색 고체로서, 원하는 생성물 157mg을 얻는다.
실시예 42
2-메틸-N-[4-(1-클로로피롤로 [1, 2-a]카녹살린-5(4H)일카르보닐)페닐]벤즈아미드
테트라히드로퓨란 5㎖ 내 2-메틸-N-[4-(피롤로[1, 2-a]키녹살린-5(4H)-일카르보닐)페닐] 벤즈아미드 5mmol의 얼음 물 냉각시킨 현탁액에 N-클로로 숙신이미드 5.5mmol을 첨가한 후 10분 동안 냉각 상태에서 교반을 계속한다. 베쓰를 제거하고 2.25시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 얼음-물에 첨가하고 에테르로 추출한다. 유기층을 건조시키고 진공에서 농축시켜 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실시예 49
3-클로로-10, 11-디히드로-10-(4-니트로벤조일-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀
테트라히드로퓨란 6㎖ 내 10, 11-디히드로-10(4-니트로벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4] 벤조디아제핀 250mg의 얼음-물 냉각시킨 용액에 N-클로로숙신이미드 100mg을 첨가한다. 반응 혼합물을 냉각 상태에서 30분 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음 물에 붓고 5분 동안 교반시키고 에테르로 추출한다. 유기층을 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 거품 0.2g을 얻는다. 에틸 알콜과 배산시켜, 융점 119-125℃의 황색 고체로서 원하는 생성물 66mg을 얻는다.
실시예 50
3-클로로-10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀
3-클로로-10, 11-디히드로-10-(4-니트로아미노벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 1mmol, 무수 히드라진 2.5mmol, 탄소상 팔라듐 50mg 및 에틸 알콜 10㎖의 혼합물을 1.5시간 동안 환류한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여액을 건조될때 까지 농축시켜 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실시예 51
N-[4-(3-클로로-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)일카르보닐)페닐]-2-메틸벤즈아미드
디클로로메탄 8㎖ 내 2-메틸벤조일글로라이드 1.1mmol, 트리에틸아민 2mmol, 및 3-클로로-10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 1mmol의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 물, 및 1M NaHC03로 세척하고 건조시킨다 (Na2S04). 용매를 진공에서 제거하여 고체를 얻고 상기를 디클로로메탄-헥산으로 부터 재결정화시켜, 융점 185-187℃의 결정을 얻는다.
실시예 77
1-(2-니트로벤질)-2-피롤카르복스알데히드
헥산으로 3회 세척한, 광유 내 60% 수소화 나트륨 5.56g에 아르곤 하에 N, N-디메틸포름아미드 300㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 얼음-베쓰 내에서 냉각시키고 피롤-2-카르복스알데히드 13.2g을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물이 완결 용액이 되고 부가의 10분 동안 교반시킨다. 교반중에 2-니트로 벤질 브로마이드 30.0g을 서서히 첨가한다. 첨가 완결 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 얼음 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. N, N-디메틸포름아미드를 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 얼음 물과 함께 1시간 동안 교반시킨다. 결과 얻어진 고체를 수집하고, 공기 건조시키고나서, 진공 건조시켜 융점 128-132℃의 황갈색 고체로서 원하는 생성물 30.64g을 얻는다.
실시예 78
10, 11-디히드로-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀
에틸 알콜 400㎖ 및 아세트산에틸 400㎖ 내 10% Pd/c 3.06g 및 1-(2-니트로벤질)-2-피롤카르복스알데히드 3.06g의 혼합물을 18시간에 걸쳐 수소 첨가시킨다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 여액을 활성탄소로 처리하고 규조토를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 에틸 알콜을 함유한 염화메틸렌에 용해시킨다. 용액을 실리카겔 패드를 통해 통과 시키고 패드를 7:1 헥산-아세트산에틸 용액으로 세척하여, 융점 145-148℃의 고체로서 원하는 생성물 16.31g을 얻는다.
실시예 79
10, 11-디히드로-10 (4-니트로벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀
아르곤하 염화메틸렌 50㎖ 내 10, 11-디히드로-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 3.3g의 용액에 트리에틸아민 5.1㎖를 첨가한 후 얼음 베쓰 냉각시킨다. 염화 메틸렌 20㎖ 내 4-니트로벤조일 클로라이드 4.0g의 용액을 적가한다. 첨가를 완결한 후, 얼음 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸에 용해시킨다. 용액을 물, 1H HC1, NaHC03, 함수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 고체를 얻고 상기를 염화메틸렌에 용해시키고, 실리카겔을 통과시키고 패드를 아세트산 에틸로 세척한다. 합친 여액을 진공에서 농축시켜, 융점 188-190℃의 황색 고체로서, 원하는 생성물 5.3g을 얻는다.
실시예 80
10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀
10% Pd/C를 함유한 아세트산 에틸 15㎖ 및 에틸 알콜 15㎖ 내 10, 11-디히드로-10 (4-니트로벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 2.00g의 혼합물을 5시간 동안 수소첨가시킨다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과한다. 여액을 진공에서 농축시켜 고체를 얻고 상기를 염화메틸렌에 용해시키고, 실리카겔을 통과시키고 패드를 3:1 아세트산에틸-헥산으로 세척한다. 여액을 진공에서 농축시켜, 융점 166-168℃의 황색 고체로서, 원하는 생성물 1.5g을 얻는다.
실시예 81
10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀
에틸 알콜 325㎖ 내 10, 11-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 21.58g의 용액에 10% Pd/C 2.15g 및 히드라진 5.16g을 첨가한 후 15시간 동안 환류하에 교반하고 가열한다. 실온 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과한다. 여액을 진공에서 농축시켜 고체를 얻고 상기를 염화메틸렌에 용해시키고 함수 규산 마그네슘 패드를 통과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 황갈색 고체로서 원하는 생성물 19.2g을 얻는다. 고체를 7:1 아세트산 에틸-헥산을 사용하며 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 융점 16-168℃의 원하는 생성물 17.97g을 얻는다.
실시예 82
N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-3-클로로벤조 [b]티오펜-2-카르복스아미드
염화 메틸렌 10㎖ 내 3-클로로벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 0.440g의 교반시킨 용액에 트리에틸아민 0.33㎖을 첨가한다. 15분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.485g을 첨가하고 18시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물, 1N HC1, NaHCO3,및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2S04로 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 1:1 아세트산 에틸-헥산을 사용하며 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 220-222℃의 고체 0.49g을 얻는다.
실시예 83
N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2, 3-디메틸벤즈아미드
염화 메틸렌 10㎖ 내 2, 3-디메틸벤조일 클로라이드 0.320g의 교반시킨 용액에 트리에틸아민 0.33㎖을 첨가한다. 15분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.485g을 첨가하고 5시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물, 1N HC1, NaHCO3및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 1:1 아세트산 에틸-헥산을 사용하며 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 168-170℃의 고체 0.39g을 얻는다.
실시예 84
N-[4-(5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2-에톡시벤즈아미드
염화 메틸렌 5㎖ 내 2-에톡시벤조일 클로라이드 0.362g의 교반시킨 용액에 0℃에서 트리에틸아민 0.346g를 첨가한다. 3분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.500g을 첨가하고 실온에서 72시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 45㎖로 희석하고, 물, 2N 시트르산, NaHCO3,및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 1:1 아세트산 에틸-헥산을 사용하며 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 0.890g을 얻고 상기를 아세트산 에틸로부터 결정화하여, 융점 160-176℃의 백색 고체로서 원하는 생성물 0.540g을 얻는다.
실시예 85
N-[4-(5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2-(메틸티오)벤즈아미드
염화 메틸렌 5㎖ 내 2-(메틸티오)벤조일 클로라이드 0.364g의 교반시킨 용액에 0℃에서 트리에틸아민 0.346g를 첨가한다. 3분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.500g을 첨가하고 실온에서 72시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 45㎖로 희석하고 물, 2N 시트르산, NaHCO3및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 1:1 아세트산 에틸-헥산을 사용하며 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 얻고 상기를 에틸 알콜로부터 결정화하여, 융점 171-174℃의 백색 고체로서 원하는 생성물 0.480g을 얻는다.
실시예 86
3-메틸벤조[b]티오펜-2-아세틸 클로라이드
3-메틸벤조[b]티오펜-2-아세트산 2.0g 및 티오닐 클로라이드 19.4㎖의 혼합물을 1시간 동안 환류시키며 가열한다. 휘발물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고 상기를 톨루엔으로 부터 3회 농축시키고 진공하에서 건조시켜 잔류물로서 원하는 생성물 2.25g을 얻는다.
실시예 87
N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-3-메틸벤조[b]티오펜-2-아세트아미드
염화메틸렌 5㎖ 내 3-메틸벤조[b]티오펜-2-아세틸 클로라이드 0.445g의 교반시킨 용액에 0℃에서 트리에틸아민 0.346g을 첨가한다. 3분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4] 벤조디아제핀 0.500g을 첨가하고 실온에서 72시간 동안 교반을 계속한다. 부가의 3-메틸벤조[b]티오펜-2-아세틸클로라이드 0.445g, 트리에틸아민 0.346g 및 디메틸아미노피리딘 300mg을 첨가하고 부가의 18시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 45㎖로 희석하고, 물, 2N 시트르산, 1M NaHCO3및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 1:1 아세트산 에틸-헥산을 사용하며 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 거품으로서 원하는 생성물 0.320g을 얻는다.
실시예 88
4-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드
티오닐 클로라이드 22㎖ 내 4-클로로-o-아니스산 2.0g의 용액을 1시간 동안 환류시키며 가열한다. 휘발물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고 상기를 톨루엔으로부터 3회 농축시키고 진공하에서 건조시켜 잔류물로서 원하는 생성물 2.0g을 얻는다.
실시예 89
N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-4-클로로-2-메톡시벤즈아미드
염화 메틸렌 5㎖ 내 4-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드 0.406g의 교반시킨 용액에 0℃에서 트리에틸아민 0.346g를 첨가한다. 3분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4] 벤조디아제핀 0.500g을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반을 계속한다. 부가의 4-클로로-2-메틸벤조일 클로라이드 0.406g 및 트리에틸아민 0.346g 을 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 45㎖로 희석하고 물, 2N 시트르산, 1M NaHCO3,및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고 상기를 1:1 아세트산 에틸-헥산을 사용하며 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 얻고 상기를 아세트산 에틸로부터 결정화하여, 융점 222-224℃의 백색 결정으로서 원하는 생성물 0.320g을 얻는다.
실시예 90
2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드
티오닐 클로라이드 21㎖ 내 o-트리플루오로메틸벤조산 2.0g의 용액을 1시간 동안 환류시키며 가열한다. 휘발물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고 상기를 톨루엔으로 부터 3회 농축시키고 진공하에서 건조시켜 잔류물로서 원하는 생성물 2.1g을 얻는다.
실시예 91
N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
염화 메틸렌 5㎖ 내 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 0.413g의 교반시킨 용액에 0℃에서 트리에틸아민 0.346g를 첨가한다. 3분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.500g을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 50㎖로 희석하고, 물, 2N 시트르산, NaHCO3,및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2S04로 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 아세트산 에틸로부터 결정화하여 고체 0.5g을 얻고 상기를 염화 메틸렌에 용해시키고 함수 규산 마그네슘 패드를 통과시킨다. 여액을 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 아세트산 에틸로부터 결정화하여, 융점 226-228℃의 백색 결정으로서 원하는 생성물 0.210g을 얻는다.
실시예 92
2-메틸페닐아세틸 클로라이드
티오닐 클로라이드 27㎖ 내 o-톨릴아세트산 20.g의 용액을 1시간 동안 환류시키며 가열한다. 휘발물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고 상기를 톨루엔으로 부터 3회 농축시키고 진공하에서 건조시켜 밝은 갈색 오일로서 원하는 생성물 2.1g을 얻는다.
실시예 93
N-[4-(5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2-메틸벤젠 아세트아미드
염화메틸렌 5㎖ 내 2-메틸페닐 아세틸 클로라이드 0.334g의 교반시킨 용액에 0℃에서 트리에틸아민 0.346g를 첨가한다. 3분 동안 교반시킨 후, 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.500g을 첨가하고 실온에서 72시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 45㎖로 희석하고, 물, 2N 시트르산, NaHCO3,및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2S04로 건조시키고, 함수 규산 마그네슘 패드를 통해 여과시키고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 1:1 아세트산 에틸-헥산을 사용하며 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 얻고 상기를 아세트산 에틸로부터 결정화하여, 융점 198-200℃의 백색 결정으로서 원하는 생성물 0.385g을 얻는다.
실시예 94
10, 11-디히드로-10-(3-메틸-4-니트로벤조일)-5H-피롤로-[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀
클로로포름 75㎖ 내 티오닐클로라이드 1.25g 및 3-메틸-4-니트로벤조산 1.81g의 혼합물을 48시간 동안 아르곤하에 환류시키며 가열한다. 휘발물을진공에서제거하여 잔류물을 얻고 상기를 진공에서 수회 톨루엔으로 증발시킨다. 잔류물을 분할하여 염화메틸렌에 용해시키고 고체가 없도록 여과하고 여액을 진공에서 증발시켜 원하는 산염화물 1.47g을 얻는다. 염화메틸렌 25㎖ 내 10, 11-디히드로-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 1.25g, N, N-디이소프로필에틸아민 0.90g 및 산염화물 샘플 1.36g을 실온에서 8시간 동안 방치한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고 Na2SO4상 건조시키고, 여과하고 헥산을 끓고 있는 여액에 첨가하여, 융점 246-248℃의 결정으로서 원하는 생성물 1.4g을 얻는다.
실시예 95
10, 11-디히드로-10-(4-아미노-3-메틸벤조일)-5H-피롤로-[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀
무수 에틸 알콜 50㎖ 내 무수 히드라진 0.35g, 10% Pd/c 0.2g 및 10, 11-디히드로-10-(3-메틸-4-니트로-벤조일)-5H-피롤로 [2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 1.22g의 혼합물을 1시간 동안 증기 베쓰 상에서 가열한다. 반응 혼합물을 뜨거울때 규조토를 통해 여과하고 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻는다. 잔류물을 염화메틸렌-헥산으로 부터 결정화하여 융점 232-234℃의 결정으로서 원하는 생성물 0.95g을 얻는다.
실시예 96
N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)-2-메틸페닐]-2-메틸벤즈아미드
염화 메틸렌 50㎖ 내 2-메틸벤조일 클로라이드 0.6g, N, N-디이소프로필에틸아민 0.5g 및 10, 11-디히드로-10-(4-아미노-3-메틸벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.83g의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 Na2S04로 건조시키고 함수 규산 마그네슘 패드를 통과시킨다. 헥산을 끓이면서 첨가하여 고체 0.75g을 얻고 상기를 염화메틸렌-헥산으로 부터 결정화하여, 융점 125-130℃의 원하는 생성물 0.61g을 얻는다.
실 시 예 116
10,11-디히드로-10-[4-[[[(2-메틸페닐)아미노]-카르보닐]아미노]벤조일]-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
테트라히드로퓨란 50㎖내 o-톨릴 이소시아네이트 0.37g 및 10,11-디히드로-10-(4-아미노-3-메틸벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.93g 의 혼합물을 24시간 동안 아르곤하에 환류시키며 가열한다. 휘발물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고 상기를 염화 메틸렌에 용해시키고 함수 규산 마그네슘 패드를 통과시킨다. 헥산을 끓고 있는 여액에 첨가하여 융접 155 - 158℃의 결정으로서 원하는 생성물 0.68g 을 얻는다.
실 시 예 117
N-[4-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀10(11H)-일카르보닐)페닐]-1H-인돌-5-카르복스아미드
테트라히드로퓨란 5㎖ 내 인돌-5-카르복실산 319mg 의 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸 418.4mg 을 얼음-베쓰 냉각시키면서 아르곤하에 첨가한다. 냉각 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고 상기를 크실렌 3㎖ 에 용해시킨 후 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4] 벤조디아제핀 500mg 에 용해시키고 18시간 동안 120℃ 에서 가열한다. 휘발물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고 상기를 물 및 아세트산에틸 40㎖ 간에 분리시킨다. 유기층을 Na2SO4상 건조시키고 휘발물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고 상기를 1:1 아세트산에틸-헥산으로 용리하며 예비 판상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 융점 130-170℃ 의, 오렌지색 고체로서 원하는 생성물 140mg 을 얻는다.
실 시 예 118
1-(o-니트로벤질)-이미다졸-2-카르복스알데히드
수소화나트륨 2.0g 부 (오일 내 60%)를 2회 펜탄으로 세척한다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드 110㎖ 를 아르곤하에 첨가한다. 교반시키고 외부 냉각시키며, 2-이미다졸카르복스알데히드 4.80g 을 첨가하고 냉각 베쓰를 제거한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 2-니트로벤질 브로마이드 10.8g 을 첨가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 0℃ 에서 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고 상기를 얼음물로 교반시키고, 여과하고 케이크를 물로 깨끗이 세척하고 흡입건조시켜 융점 141-l44℃ 의 고체로서 원하는 생성물 10.9g 을 얻는다. MH+232.
실 시 예 119
10, 11-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
1-(o-니트로벤질)-이미다졸-2-카르복스알데히드 샘플 5.0g 을 뜨거운 에틸알콜 150㎖ 에 용해시키고 실온으로 냉각시키고 여과한다. 여액에 10% Pd/C 0.5g 을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 48psi 에서 수소첨가시킨다. 부가의 10% Pd/C 0.5g 을 첨가하고 65psi 에서 25시간 동안 수소첨가를 계속한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 케이크를 아세트산 에틸로 세척한다. 여액을 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고 상기를 염화메틸렌에 용해시키고, 활성탄소로 처리하고, 규조토를 통해 여과시키고 헥산을 끓고있는 여액에 첨가하여, 융점 164-170℃ 의 결정성 고체로서 원하는 생성물 1.86g 을 얻는다.
실 시 예 120
10,11-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
무수 테트라히드로퓨란 20㎖ 내 리튬 알루미늄 히드라이드 4mmol 의 현탁액에 10,11-디히드로-11-옥소-5H-이미다졸[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 1mmol 용액을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 0℃ 에서 냉각시킨다. 혼합물에 물 0.12㎖ 및 1N 수산화나트륨 6㎖ 를 적가한다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고 용매를 제거하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다. 염화메틸렌-헥산으로부터 재결정화하여 융점, 164-170℃ 의 결정을 얻는다.
실 시 예 121
N-[4-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2-메틸벤즈아미드
0℃ 로 냉각시킨, 염화 메틸렌 15㎖ 내 4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일 클로라이드 1.37g (5mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 1.5㎖ 를 첨가한다. 3분동안 교반시킨 후, 염화 메틸렌 5㎖ 내 10,11-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 5mmol 을 첨가한다. 냉각 베쓰를 제거하고 약 30분 완결 용액을 얻는다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 휘발물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 아세트산 에틸 100㎖에 용해시키고, 물, 2N 시트르산, 및 함수로 세척한다. 용액을 NaZSO4로 건조시키고 휘발물을 진공에서 농축시켜 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 122
10,11-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
아르곤하에 염화메틸렌 50㎖ 내 10,11-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][l,4]벤조디아제핀 10mmol 의 용액에 트리에틸아민 15mmo1 을 첨가한 후 얼음 베쓰 냉각 시킨다. 염화메 틸렌 10㎖ 내 4-니트로벤조일 클로라이드 10mmo1 의 용액을 적가한다. 첨가를 마친 후, 얼음 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸에 용해시킨다. 용액을 물, 및 함수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 123
10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
10% Pd/C 0.2g을 함유한 아세트산 에틸 10㎖ 및 에틸 알콜 10㎖ 내 10,11-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 5mmol 의 혼합물을 수소 35psi 의 파르 수소첨가기내에서 5시간 동안 수소첨가시킨다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 고체를 얻고 상기를 플래시크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 124
10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
에틸 알콜 100㎖ 내 10,11-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 5mmol 의 용액에 10% Pd/C 0.5 및 히드라진 10mmo1 을 첨가한 후 교반시키고 3시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 염화메틸렌에 용해시키고 함수 규산 마그네슘 패드를 통과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻고 상기를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 125
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2-메톡시벤즈아미드
염화 메틸렌 10㎖ 내 2-메틸벤조일 클로라이드 1mmol 의 교반시킨 요액에 트리에틸아민 1.5mmol 을 첨가한다. 15분 동안 교반시킨 후, 10,11-디히드로-10(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 1mmol 을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물, 및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 151
N-[4-(7-클로로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2-메틸벤즈아미드
실시예 125 에 대해 서술된 바와 같이 디클로로메탄 10㎖ 내 트리에틸아민 1.5mmol, 4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일클로라이드 1.1 mmol 및 7-클로로-10,11-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 1mmol 의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시키고 반응 완결하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 152
N-[4-(7-메톡시-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐) 페닐]-2-메틸벤즈아미드
실시예 125 에 대해 서술된 바와 같이 디클로로메탄 10㎖ 내 트리에틸아민1.5mmol, 4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일클로라이드 1.1 mmol 및 7-메톡시-10,11-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 1mmol 의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시키고 반응 완결하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 153
N-[4-(7,8-메틸렌디옥시-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐) 페닐]-2-메틸벤즈아미드
실시예 125 에 대해 서술된 바와 같이 디클로로메탄 10㎖ 내 트리에틸아민 1.5mmol, 4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일클로라이드 1.1 mmol 및 7,8-메틸렌디옥시-10,11-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 1.0mmol의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시키고 반응 완결하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 154
4,5-디히드로-5-(4-니트로벤조일)피롤로[1,2-a]키녹살린
아르곤하에 염화메틸렌 50㎖ 내 4,5-디히드로-5H-피롤로[2,1-a]키녹살린 5mmol 의 용액에 트리에틸아민 10mmol 을 첨가한 후 얼음 베쓰 냉각 시킨다. 염화 메틸렌 10㎖ 내 4-니트로벤조일 클로라이드 5mmol 의 용액을 적가한다. 첨가를 마친 후, 얼음 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸에 용해시킨다. 용액을 물, 1N HC1, NaHCO3, 및 함수로 세척한다. 반응혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 융접 174 - 178℃ 의 고체로서 원하는 생성물 (아세트산에틸로 부터)을 얻는다.
실 시 예 155
4,5-디히드로-5(4-아미노벤조일)피롤로[1,2-a]키녹살린
10% Pd/C 0.2g 을 함유한 아세트산 에틸 10㎖ 및 에틸알콜 10㎖ 내 4,5-디히드로-5-(4-니트로벤조일)피롤로[1,2-a]키녹살린 lmmol 의 혼합물을 5시간 동안 수소첨가시킨다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 고체를 얻고 상기를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 융점 225-228℃의 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 156
4,5-디히드로-5(4-아미노벤조일)피롤로[1,2-a]키녹살린
에틸 알콜 20㎖ 내 4,5-디히드로-5(4-니트로벤조일)피롤로[1,2-a]키녹살린 1mmol 의 용액에 10% Pd/C 0.2 및 히드라진 2.5mmol 을 첨가한 후 교반시키고 3시간 동안 환류하에 가열한다. 뜨거운 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 필터 케이크를 뜨거운 클로로포름으로 세척하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸과 배산시키고 혼합물을 여과하여, 융점 225-228℃ 의 결정으로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 157
N-[4-(피롤로[1,2-a]키녹살린-5(4H)-일카르보닐)페닐]-2-메틸벤즈아미드
염화 메틸렌 10㎖ 내 2-에톡시벤조일 클로라이드 1.5mmol 의 교반시킨 용액에 트리에틸아민 3mmol 을 첨가한다. 15분 동안 교반시킨 후, 4,5-디히드로-5-(4-아미노벤조일) 피롤로[1,2-a]키녹살린 1.5mmol 을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물, 1N HC1, NaHC03, 및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 206-207℃의 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 181
9,10-디히드로-4H-푸로[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀
무수 테트라히드로퓨란 25㎖ 내 리튬 알루미늄 히드라이드 4mmol 의 현탁액에 9,10-디히드로-4H-푸로[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-9-온 1mmol 을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 환류시키고 밤새 방치한다. 혼합물에 물 0.12㎖ 를 적가하고나서 1N 수산화나트륨 6㎖ 를 적가한다. 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고 추출물을 건조시킨다(Na2SO4). 휘발물을 진공에서 제거하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 182
9,10-디히드로-4H-푸로[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀
에탄올 10㎖ 내 10% Pd/C 0.2g 및 4H-푸로[2,3-e]피롤로 [1,2-a][1,4]디아제핀 1mmol 의 용액을 18시간 동안 수소첨가시킨다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 여액을 진공에서 증발시켜 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 183
N-[4-(4H-푸로[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(9H)-일카르보닐)페닐]-2-메틸벤즈아미드
0℃로 냉각시킨, 염화 메틸렌 10㎖ 내 4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일 클로라이드 1.1mmol의 혼합물에 트리에틸아민 1.5mmol 을 첨가한다. 혼합물에 9,10-디히드로-4H-푸로[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 1mmol 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 아세트산 에틸 100㎖에 용해시키고 물, 2N 시트르산, 수성 NaHC03및 함수로 세척한다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고 휘발물을 진공에서 농축시켜 고체를 얻고 상기를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 184
9,10-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-4H-푸로[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀
아르곤 하 염화메틸렌 10㎖ 내 9,10-디히드로-4H-푸로[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 1.0mmol 의 용액에 트리에틸아민 1.5mmol 을 첨가한 후 얼음 베쓰 냉각시킨다. 염화메틸렌 5㎖ 내 4-니트로벤조일 클로라이드 1.1 mmol 의 용액을 적가한다. 첨가를 마친 후, 얼음 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸에 용해시킨다. 용액을 물, 1N HC1, NaHCO3, 및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 185
9,10-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-4H-푸로[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀
10% Pd/C 0.2 을 함유한 아세트산 에틸 10㎖ 및 에틸 알콜 10㎖ 내 9,10-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-4H-푸로[2,3-e] 피롤로[1,2-a][l,4]디아제핀 1mmol 의 혼합물을 5시간 동안 수소첨가시킨다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 고체를 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 186
9,10-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-4H-푸로[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀
에틸 알콜 20㎖ 내 9,10-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-4H-푸로[2,3-e] 피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 1mmol 의 용액에 10% Pd/C 0.2g 및 히드라진 2.5mmol 을첨가한 후 교반시키고 3시간 동안 환류하에 가열한다. 실온 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 함수 규산 마그네슘 얇은 패드를 통과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 187
N-[4-(4H-푸로[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(9H)-일카르보닐)페닐]-2-메틸벤즈아미드
염화메틸렌 10㎖ 내 2-메틸벤조일 클로라이드 1.1 mmol 의 교반시킨 용액에 트리에틸아민 1.5mmol 을 첨가한다. 혼합물에 9,10-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-4H-푸로[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 1.1mmol 을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물, 1N 시트르산, NaHCO3, 및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 아세트산 에틸-헥산으로 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 210
N-[4-(4H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5(10H)-일카르보닐)페닐]-2-메틸벤즈아미드
0℃로 냉각시킨, 염화 메틸렌 15㎖내 4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일 클로라이드 1.37g의 혼합물에 트리에틸아민 1.5㎖을 첨가한다. 혼합물에 5,10-디히드로-4H-피라졸로 [5,1-c][1,4]벤조디아제핀 5mmol을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시키고 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻는다. 잔류물을 아세트산 에틸 100㎖에 용해시키고 물, 2N 시트르산, 수성 NaHC03및 함수로 세척한다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 아세트산 에틸-헥산으로 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 142°- l46℃의 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 211
5,10-디히드로-5-(4-니트로벤조일)-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀
아르곤하 염화메틸렌 50㎖내 5,10-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀 10mmol의 용액에 트리에틸아민 15mmo1을 첨가한 후 얼음 베쓰 냉각시킨다. 염화메틸렌 10㎖내 4-니트로벤조일 클로라이드 11mmol의 용액을 적가한다. 첨가를 마친 후, 얼음 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸에 용해시킨다. 용액을 물, NaHC03, 및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 227°- 229℃의 고체로 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 212
5,10-디히드로-5-(4-아미노벤조일)-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀
10% Pd/C 0.2g을 함유한 10㎖내 에틸알콜 25㎖내 5,10-디히드로-5-(4-니트로벤조일)-4H-피라졸로 [5,1-c][1,4]벤조디아제핀 5mmol의 혼합물을 5시간동안 수소첨가시킨다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 고체를 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 213
5,10-디히드로-5-(4-니트로벤조일)-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀
에틸 알콜 25㎖내 5,10-디히드로-5-(4-니트로벤조일)-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀 5mmol의 용액에 10% Pd/C 0.3g 및 히드라진 15mmo1을 첨가한다. 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열하고 혼합물을 규조토를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 염화메틸렌에 용해시키고 함수 규산 마그네슘 얇은 패드를 통과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다(질량 스펙트로메트리에 의한 정밀질량: 305.1402 (M+H).
실 시 예 214
N-[4-(4H-피라졸로 [5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5(10H)-일카르보닐) 페닐]-2-메틸벤즈아미드
염화 메틸렌 10㎖내 2-메틸벤조일 클로라이드 3mmol의 교반시킨 용액에 트리에틸아민 5mmol 및 5,10-디히드로-5-(4-아미노벤조일)-4H-피라졸로[5,1-c][1,4] 벤조디아제핀 3 mmol을 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간동안 교반시키고나서 물, NaHCO3및 함수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 142°- 146℃의 고체로서 원하는 생성물을 얻는다,
실 시 예 238
9,10-디히드로-4H-피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀
무수 테트라히드로퓨란 25㎖내 9-옥소-9,10-디히드로-4H-피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀 7.0g의 혼합물에 테트라히드로퓨란내 10M 보톤-디메틸설파이드 9㎖를 첨가한다. 혼합물을 6시간동안 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고 메탄올 25㎖를 적가한다. 휘발물을 진공하에 제거한다. 잔류물에 2N NaOH 100㎖를 첨가한다. 혼합물을 5시간동안 환류시키고 여과한다. 고체를 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 2H 시트르산, 물로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 239
N-[4-(4H-피라졸로[1,2-a]티에노[2,3-a][1,4]디아제핀-10(9H)-일카르보닐)페닐]-2-메틸벤즈아미드
0℃로 냉각시킨, 염화 메틸렌 15㎖내 4-[(2-메틸벤조일)아미노)벤조일 클로라이드 1.37g (5mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 1.5㎖을 첨가한다. 혼합물에 9,10-디히드로-4H-피라졸로 [1,2-a]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀 5mmol을 첨가한다. 냉각 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻는다. 잔류물을 아세트산 에틸 100㎖에 용해시키고 물, 2N 시트르산, 수성 NaHC03및 함수로 세척한다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 고체를 얻는다. 고체를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 240
9,10-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-4H-피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀
아르곤하 염화메틸렌 50㎖내 9,10-디히드로-4H-피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀 10mmol의 용액에 트리에틸아민 15mno1을 첨가한 후 얼음 베쓰 냉각시킨다. 염화메틸렌 10㎖내 4-니트로벤조일 클로라이드 11mmol의 용액을 적가한다. 첨가를 마친 후, 얼음 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸에 용해시킨다. 용액을 물, 1NHC1, NaHC03, 및 함수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 241
9,10-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-4H-피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀
10% Pd/C 0.2g을 함유한 20㎖내 에틸알콜 20㎖내 9,10-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-4H-피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀 2g의 혼합물을 5시간동안 수소첨가시킨다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 고체를 얻고 상기를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 242
9,10-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-4H-피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀
에틸 알콜 25㎖내 9,10-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-4H-피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e][1,4] 디아제핀 5mmol의 용액에 10% Pd/C 0.13g 및 히드라진 15mmol을 첨가한 후 교반시키고 3시간동안 환류하에 가열한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 염화메틸렌에 용해시키고 함수 규산 마그네슘 패드를 통과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 243
N-[4-(4H-피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e][1,4]벤조디아제핀-10(9H)-일카르보닐)페닐]-2-메틸벤즈아미드
염화메틸렌 10㎖내 2-메틸벤조일 클로라이드 5mmol의 교반시킨 용액에 트리에틸아민 7mmol 및 9,10-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-4H-피롤로[l,2-a]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀 5mmol 을 첨가하고 혼합물을 5시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물, 2N 시트르산, NaHC03및 함수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 266
4,10-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀
무수 테트라히드로퓨란 25㎖내 5-옥소-4,5-디히드로-4H-피롤로[1,2-a]티에노 [3,2-e][1,4]디아제핀 7.0g의 현탁액에 테트라히드로퓨란 내 10M 보란-디메틸설파이드 9㎖를 첨가한다. 혼합물을 6시간동안 환류시킨다. 용액을 실온에서 냉각시키고 메탄올 25㎖를 적가한다. 휘발물을 진공하에 제거한다. 잔류물을 2N NaOH 100㎖를 첨가한다. 혼합물을 5시간동안 환류시키고 여과한다. 고체를 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 2N 시트르산, 물로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 제거하여 고체를 얻는다.
실 시 예 267
N-[4-(5H-피라졸로 [1,2-a]티에노[3,2-a][1,4]벤조디아제핀-4(10H)-일카르보닐)페닐]-2-메틸벤즈아미드
0℃로 냉각시킨, 염화 메틸렌 20㎖내 4-[(2-메틸벤조일)아미노] 벤조일 클로라이드 5.5mmol의 혼합물에 트리에틸아민 7.5㎖ 및 4,10-디히드로-5H-피라졸로 [1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀 5mmol을 첨가한다. 냉각 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻는다. 잔류물을 아세트산 에틸 100㎖에 용해시키고 용액을 물, 2N 시트르산, 수성 NaHC03및 함수로 세척한다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공에서 농축시켜 고체를 얻는다. 고체를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 162°- 188℃의 고체 및 거품으로서 원하는 생성물을 얻는다(분석 C25H21N3O2S에 대한 계산치: C, 70.2; H, 5.0; N, 9.8; S, 7.5. 실측치: C, 69.5; H, 5.2; N, 9.6; S, 7.0).
실 시 예 268
4,10-디히드로-4-(4-니트로벤조일)-5H-피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀
아르곤하 염화메틸렌 10㎖내 4,10-디히드로-5H-피롤로 [1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀 3mmol의 용액에 트리에틸아민 5mmol을 첨가한 후 얼음 베쓰 냉각시킨다. 염화메틸렌 3㎖내 4-니트로벤조일 클로라이드 3.3mmol의 용액을 적가한다. 첨가를 마친 후, 얼음 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸에 용해시킨다. 용액을 물, 2N 시트르산, NaHCO3,및 함수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 269
4,10-디히드로-4-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀
10% Pd/C 0.2g을 함유한 25㎖ 및 에틸알콜 25㎖내 4,10-디히드로-4-(4-니트로벤조일)-5H-피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀 5mmol의 혼합물을 5시간동안 수소첨가시킨다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 고체를 얻고 상기를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 270
4,10-디히드로-4-(4-니트로벤조일)-5H-피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀
에틸 알콜 25㎖내 4,10-디히드로-4-(4-니트로벤조일)-5H-피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4] 디아제핀 5mmol의 용액에 10% Pd/C 0.3g 및 히드라진 15mmo1을 첨가한 후 교반시키고 3시간동안 환류하에 가열한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 염화메틸렌에 용해시키고 함수 규산 마그네슘 패드를 통과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 271
N-[4-(5H-피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]벤조디아제핀-4(10H)-일카르보닐)페닐]-2-메틸벤즈아미드
염화 메틸렌 10㎖내 2-메틸벤조일 클로라이드 3mmol의 교반시킨 용액에 트리에틸아민 5mmol 및 4,10-디히드로-4-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4] 디아제핀 3mmol을 첨가한다. 혼합물을 5시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물, 2N 시트르산, NaHC03및 함수로 세척한다. 반응 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 162°- 188℃의 (무정형)고 체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 294
6,7-디히드로-5-(4-니트로벤조일)-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀
아르곤하 염화메틸렌 30㎖내 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀 10mmol의 용액에 트리에틸아민 15mmol을 첨가한 후 얼음 베쓰 냉각시킨다. 염화메틸렌 10㎖내 4-니트로벤조일 클로라이드 11mmol의 용액을 적가한다. 첨가를 마친 후, 얼음 베쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고 상기를 아세트산 에틸에 용해시킨다. 용액을 물, 2N 시트르산, NaHC03, 및 함수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 295
6,7-디히드로-5-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀
10% Pd/C 0.2g을 함유한 20㎖ 및 에틸알콜 20㎖내 6,7-디히드로-5-(4-니트로벤조일)-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀 2.0g의 혼합물을 5시간동안 수소첨가시킨다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 고체를 얻고 상기를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 296
6,7-디히드로-5-(4-니트로벤조일)-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀
에틸 알콜 20㎖내 6,7-디히드로-5-(4-니트로벤조일)-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀 5mmol의 용액에 10% Pd/C 0.3g 및 히드라진 15mmo1을 첨가한 후 교반시키고 3시간동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고 상기를 염화메틸렌에 용해시키고 함수 규산 마그네슘 패드를 통과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 297
N-[4-[(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀-5)-일카르보닐]페닐]-2-메틸벤즈아미드
0℃로 냉각시킨, 염화 메틸렌 10㎖내 4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일 클로라이드 1.37g의 혼합물에 트리에틸아민 7mmol 및 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,5)벤조디아제핀 5mmol을 첨가한다. 냉각 베쓰를 제거하고 반응혼합물을 48시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻는다. 잔류물을 아세트산 에틸 100㎖에 용해시키고 물, 2N 시트르산, NaHCO3및 함수로 세척한다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 용액을 진공에서 제거하여 고체를 얻는다. 고체를 에테르-헥산과 배산시켜 원하는 생성물(질량 스펙트럼(CI): 422 (M+H))을 얻는다.
실 시 예 298
N-[4-[(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀-5)-일카르보닐]페닐]-2-메틸벤즈아미드
염화 메틸렌 10㎖내 2-메틸벤조일 클로라이드 5mmol의 교반시킨 용액에 트리에틸아민 7mmol 및 6,7-디히드로-5-(4-아미노벤조일)-H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀 5mmol을 첨가한다. 반응 혼합물을 물, 2N 시트르산, NaHC03및 함수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용액을 진공에서 증발시켜 고체를 얻고 상기를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물(질량 스펙트럼(CI): 422(M+H))을 얻는다.
실 시 예 321
5,6-디히드로-4H-[l,2,4]트리아졸로[4,3-a][l,5]벤조디아제핀
테트라히드로퓨란 25㎖내 5,6-디히드로-4H-피롤로 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,5] 벤조디아제핀-5-온 7.0g의 혼합물에 테트라히드로퓨란내 10M 보란-디메틸설파이드 9㎖를 첨가한다. 혼합물을 6시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 메탄올 25㎖를 적가한다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔류물에 2N 수산화나트륨100㎖를 첨가한다. 혼합물을 5시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 2N 시트르산, 물로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 진공하에 제거하여 고체를 얻는다. 고체를 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 322
N-[4-[(4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,5]벤조디아제핀-6-(5H))-일카르보닐]페닐]-2-메틸벤즈아미드
디클로로메탄 20㎖내 5,6-디히드로-4H-[l,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,5]벤조디아제핀 5mmol의 혼합물에 4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일 클로라이드 5.5mmol을 첨가하고 나서 트리에틸아민 7.5mmol을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반시키고나서 물, 수성 NaHCO3및 함수로 세척한다. 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 고체를 얻는다. 고체를 아세트산에틸-헥산으로 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리질로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 323
5,6-디히드로-6-(4-니트로벤조일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,5]벤조디아제핀
아르곤하 디클로로메탄 10㎖내 5,6-디히드로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][l,5]벤조디아제핀 3mmol의 혼합물에 트리에틸아민 5mmol을 첨가한다. 혼합물에 디클로로메탄 3㎖내 4-니트로벤조일 클로라이드 3.3mmol의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시키고나서 물, 수성 NaHC03, 및 함수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 324
5,6-디히드로-6-(아미노벤조일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,5]벤조디아제핀
에탄올 25㎖내 5,6-디히드로-6-(4-니트로벤조일)-4H-[1,2,4]트리아졸로][4,3-a][1,4]벤조디아제핀 5mmol의 혼합물에 10% Pd/C 0.3g 및 히드라진 15mmo1을 첨가한다. 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 냉각시키고 규조토를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 352
N-[4-(1-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,5]벤조디아제핀-6(5H)-일카르보닐)페닐]-2-메틸벤즈아미드
디클로로메탄 20㎖내 5,6-디히드로-1-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,5]벤조디아제핀 5mmol의 혼합물에 4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일 클로라이드 5.5mmol 및 트리에틸아민 7.5mmol을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반시키고나서 물, NaHC03, 및 함수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하여 고체를 얻는다. 고체를 용매로서 아세트산 에틸-헥산으로 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 353
N-[4-(1-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,5]벤조디아제핀-6(5H)-일카르보닐)페닐]-2-디클로로벤즈아미드
디클로로메탄 20㎖내 5,6-디히드로-1-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,5]벤조디아제핀 5mmol의 혼합물에 4-[(2,4-디클로로-메틸벤조일)아미노]벤조일 클로라이드 5.5mmol 및 트리에틸아민 7.5mmol을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반시키고나서 물, 수성 NaHC03, 및 함수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하여 고체를 얻는다. 상기 고체를 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻는다.
실 시 예 354
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11)-일카르보닐)페닐]-3-시클로헥센카르복스아미드
디클로로메탄 5㎖내 트리에틸아민 346㎕ 3-시클로헥센카르보닐 클로라이드 0.286g 및 10,11-디히드로-10-메틸-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.50g의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 혼합물을 디클로로메탄 50㎖로 희석하고 용액을 20㎖ 물, 2N 시트르산, 1N NaHC03, 및 함수로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용액은 함수 규산마그네슘 얇은 패드를 통해 여과시키고 여액을 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 두꺼운 막 실라카겔 판상 크로마토그래피하여 고체를 얻고 상기를 아세트산 에틸로부터 결정화하여, 융점 216 - 218℃의 결정 0.34g을 얻는다.
실 시 예 355
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11)-일카르보닐)페닐]-5-메틸-2-티오펜카르복스아미드
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 5㎖내 5-메틸-2-티오펜카르보닐 클로라이드 0.318g의 용액에 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.50g 및 트리에틸아민 346㎕를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시키고 디클로로메탄 50㎖로 희석시킨다. 용액을 각각 물, 2N 시트르산, 1M NaHCO3, 함수 20㎖로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용액을 함수 규산마그네슘 얇은패드를 통해 여과시키고 여액을 진공에서 증발시켜 고체를 얻는다. 고체를 아세트산에틸로부터 결정화하여, 융점 235 - 238℃의 결정 0.53g을 얻는다.
실 시 예 356
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11)-일카르보닐)페닐]-시클로헥실아세트
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 5㎖내 시클로헥실아세틸 클로라이드 0.318g의 용액에 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.50g 및 트리에틸아민 346㎕를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반시키고 디클로로메탄 50㎖로 희석시킨다. 용액을 각각 물, 2N 시트르산, 1M NaHC03, 함수 20㎖로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용액을 함수 규산 마그네슘 얇은 패드를 통해 여과시키고 여액을 진공에서 증발시켜 고체를 얻는다. 고체를 아세트산에틸로부터 결정화하여, 융점 231 - 234℃의 결정 0.52g을 얻는다.
실 시 예 357
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11)-일카르보닐)페닐]-2-플루오로벤젠아세트
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 5㎖내 2-플루오로페닐아세틸 클로라이드 0.342g의 용액에 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.50g 및 트리에틸아민 346㎕를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반시키고 디클로로메탄 50㎖로 희석시킨다. 용액을 각각 물, 2N 시트르산, 1M NaHCO3, 함수 20㎖로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용액을 함수 규산마그네슘 얇은 패드를통해 여과시키고 여액을 진공에서 증발시켜 고체를 얻는다. 고체를 아세트산에틸로부터 결정화하여, 융점 204 - 207℃의 결정 0.43g을 얻는다.
실 시 예 358
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11)-일카르보닐)페닐]-시클로헥산
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 5㎖내 시클로헥산 클로라이드 0.342g의 용액에 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.50g 및 트리에틸아민 346㎕를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시키고 디클로로메탄 50㎖로 희석시킨다. 용액을 각각 물, 2N 시트르산, 1M NaHCO3, 함수 20㎖로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용액을 함수 규산마그네슘 얇은 패드를 통해 여과시키고 여액을 진공에서 증발시켜 고체를 얻는다. 고체를 아세트산에틸로부터 결정화하여, 융점 202 - 204℃의 결정 0.54g을 얻는다.
실 시 예 359
4-[N-메틸-N-(2-메틸벤조일)아미노]벤조일 클로라이드
티오닐 클로라이드 20㎖내 4-[N-메틸-N-(2-메틸벤조일)아미노]벤조산 6.72g의 용액을 1시간동안 환류시킨다. 휘발물을 진공에서 제거한다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 나서 톨루엔을 진공에서 제거하여(수회 반복) 갈색 오일로서 생성물 7.3g을 얻는다.
실 시 예 360
4-[N-메틸-N-(2-메틸벤조일)아미노]벤조산
수소화 나트름(오일내 60%) 1.51g 샘플을 아르곤하 헥산으로 세척하여 오일을 제거한다. 세척한 수소화나트륨에 N,N-디메틸포틈아미드 5㎖를 첨가한다. 상기 혼합물에 N,N-디메틸 포름아미드 20㎖내 메틸-4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조에이트 8.69g의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반시키고 나서 요오드화 메틸 5.23g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 부피를 감소시키고 용액을 함수 규산 마그네슘 얇은 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 오일(생성물 및 N,N-디메틸포틈아미드의 1:1 혼합물) 11g을 얻는다. 상기 생성물, 에틸-4-[N-메틸-N-(2-메틸벤조일)아미노]벤조에이트(11g)을 메탄올 30㎖에 용해시키고 2N NaOH 25㎖를 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 에테르로 추출하고(제거) 잔류물울 물 50㎖에 용해시킨다. 염기성 용액을 2N 시트르산으로 산성화하고 고체를 여과해내고 물로 세척한다. 생성물을 공기 건조시켜, 융점 187 - 190℃의, 결정 6.7g을 얻는다.
적합한 에틸 4-[(N-아로일)아미노]벤조에이트를 치환하는 것을 제외하고 실시예 360에 대해 서술된 바와 같이 하기 생성물을 제조한다.
실 시 예 361
4-[N-메틸-N-(2-클로로벤조일)아미노]벤조산
실 시 예 362
4-[N-메틸-N-(2,5-디클로로벤조일)아미노]벤조산
실 시 예 363
4-[N-메틸-N-(2,4-디클로로벤조일)아미노]벤조산
실 시 예 364
4-[N-메틸-N-(2-클로로-4-메틸벤조일)아미노]벤조산
실 시 예 365
4-[N-메틸-N-(2-메틸-4-클로로벤조일)아미노]벤조산
실 시 예 366
4-[N-메틸-N-(2,4-디메틸벤조일)아미노]벤조산
실 시 예 367
4-[N-메틸-N-(2,3-디메틸벤조일)아미노]벤조산
실 시 예 368
4-[N-메틸-N-(2-메톡시벤조일)아미노]벤조산
실 시 예 369
4-[N-메틸-N-(2-트리플루오로메톡시벤조일)아미노]벤조산
실 시 예 370
4-[N-메틸-N-(2,4-디메톡시벤조일)아미노]벤조산
실 시 예 371
4-[N-메틸-N-(2-메톡시-4-클로로벤조일)아미노]벤조산
실 시 예 372
4-[N-메틸-N-(2-메틸티오벤조일)아미노]벤조산
실 시 예 373
4-[N-메틸-N-(2-메틸티오펜-3-일카르보닐)아미노]벤조산
실 시 예 374
4-[N-메틸-N-(3-메틸티오펜-2-일카르보닐)아미노]벤조산
실 시 예 375
4-[N-메틸-N-(2-메틸퓨란-3-일카르보닐)아미노]벤조산
실 시 예 376
4-[N-메틸-N-(3-메틸퓨란-2-일카르보닐)아미노]벤조산
실 시 예 377
4-[N-메틸-N-(페닐아세트)아미노]벤조산
실 시 예 378
4-[N-메틸-N-(2-클로로페닐아세틸)아미노]벤조산
실 시 예 379
4-[N-메틸-N-(2-메톡시페닐아세틸)아미노]벤조산
실 시 예 380
4-[N-메틸-N-(2-메틸페닐아세틸)아미노]벤조산
실 시 예 381
4-[N-메틸-N-(시클로헥실카르보닐)아미노]벤조산
실 시 예 382
4-[N-메틸-N-(3-시클로헥실카르보닐)아미노]벤조산
실 시 예 383
4-[N-메틸-N-(시클로헥실아세틸)아미노]벤조산
실 시 예 384
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-메틸벤즈아미드
10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][l,4]벤조디아제핀 0.27g, 4-[N-메틸-N-(2-메틸벤조일)아미노]벤조일 클로라이드 0.518g, 트리에틸아민 0.182g 및 테트라히드로퓨란 7㎖의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 혼합물에 디클로로메탄 2㎖ 내 트리에틸아민 0.10g 및 4-[N-메틸-N-(2-메틸벤조일)아미노]벤조일클로라이드 0.29g을 첨가하고 혼합물을 2일동안 교반시킨다. 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물, 1N HC1, 1N NaHC03, 함수로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용액을 함수 규산마그네슘 얇은 패드를 통해 여과한다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄-헥산으로부터 결정화하여, 융점 168 - 170℃의 결정 0.38g을 얻는다.
적합한 아로일 클로라이드를 치환하는 것을 제외하고, 실시예 384에 대해 서술된 바와 같이 하기 화합물을 제조한다.
실 시 예 385
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-클로로벤즈아미드
실 시 예 386
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2,5-클로로벤즈아미드
실 시 예 387
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-클로로-4-메틸벤즈아미드
실 시 예 388
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-메틸-4-클로로벤즈아미드
실 시 예 389
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2,4-디메틸벤즈아미드
실 시 예 390
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2,3-디메틸벤즈아미드
실 시 예 391
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-메톡시벤즈아미드
실 시 예 392
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-트리플루오로메톡시벤즈아미드
실 시 예 393
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2,4-디메톡시벤즈아미드
실 시 예 394
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-메톡시-4-클로로벤즈아미드
실 시 예 395
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-메틸티오벤즈아미드
실 시 예 396
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-메틸-3-티오펜카르복스아미드
실 시 예 397
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-3-메틸-2-티오펜카르복스아미드
실 시 예 398
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-메틸-3-퓨란카프복스아미드
실 시 예 399
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸벤젠아세트아미드
실 시 예 400
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-클로로벤젠아세트아미드
실 시 예 401
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-메톡시벤젠아세트아미드
실 시 예 402
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-메틸벤젠아세트아미드
실 시 예 403
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-2-메틸-3-티오펜아세트아미드
실 시 예 404
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸시클로헥산카르복스아미드
실 시 예 405
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸시클로헥실아세트아미드
실 시 예 406
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-N-메틸-3-시클로헥센카르복스아미드
실 시 예 407
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)-메틸페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드
디클로로메탄 50㎖내 디이소프로필 에틸아민 0.75g 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 0.40g 및 10,11-디히드로-10-(3-메틸-4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아핀 0.40g의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 용액을 함수 규산마그네슘 얇은 패드를 통과시킨다. 여액을 농축시키고 헥산을 첨가하여 결정을 얻는다. 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화하여, 융점 213 - 215℃의 결정 0.52g을 얻는다.
실 시 예 408
1-(2-니트로페닐)-H-피롤-2-카르복스알데히드
수소화 나트륨(오일내 60%) 4.7g 샘플을 헥산으로 세척한다(아르곤하). 수소화나트륨에 건조 N,N-디메틸포름아미드 200㎖를 첨가하고 혼합물을 O℃로 냉각시킨다. 혼합물에 피롤-2-카르복스알데히드 10.11g을 소량으로 분할하여 첨가한다. 혼합물을 10분 교반시키고 1-플루오로-2-니트로벤젠 15.0g을 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시키고 혼합물을 고 진공하에서 농축시킨다(65℃). 잔류물에 디클로로메탄 400㎖를 첨가하고, 혼합물을 H2O, 함수 각각 150㎖로 세척하고 건조시킨다(Na2S04). 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체를 얻는다. 아세트산에틸-헥산(9:1)로부터 결정화하여, 융점 119 - 122℃의 밝은 황색 결정 17.0g을 얻는다.
실 시 예 409
4,10-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀
건조 디클로로메탄 40㎖내 메틸 3-아미노-티오펜-2-카르복실레이트 3.2g 및 피롤-2-카르복실산 2.1g의 얼음 냉각시킨 혼합물에 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 4g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시키고 여과한다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고나서 아세톤 60㎖로 2회 추출한다. 아세톤 추출물을 건조될 때까지 농축시켜, 융점 214-218℃의 결정 0.8g을 얻는다. 건조 테트라히드로퓨란 20㎖내 상기 화합물(1.19g)의 현탁액에 수소화 나트륨(오일내 60%) 0.2g을 첨가한다. 수소 발생 후, 혼합물을 교반시키고 4.5시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 얼음-물에 붓는다. 침전된 고체를 여과하고 고체를 석유 에테르(비점 30 - 60℃)와 배산시켜 융점 280 - 29O℃의 고체로서 4,10-디히드로-4,10-디옥소-5H-피롤로-[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀 0.75g을 얻는다. 상기 화합물(0.362g)을 테트라히드로퓨란 내 1M 디보란의 얼음-물 냉각시킨 용액에 첨가한다. 혼합물을 65시간동안 실온에서 교반시킨다. 용액을 건조될 때 까지 농축시키고 잔류물에 얼음-물을 첨가한다. 혼합물을 희석 HC1로 산성화시키고, 교반하고나서 고체 NaHCO3로 염기화시킨다. 혼합물을 여과하여, 융점 80 - 85℃의 고체 (거품) 0.223g을 얻는다.
실 시 예 410
10,11-디히드로-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-c][1,4]벤조디아제핀
건조 N,N-디메틸포름아미드 12㎖내 탄산 칼륨 1.3g, 메틸 브롬아세테이트 2.0g 및 2-시아노아닐린 2.2g의 혼합물을 40분동안 150 - 155℃에서 가열한다. 냉각시킨 혼합물을 얼음물에 붓고 혼합물을 여과하여 융점 70-78℃의 황색 고체로서 메틸[N-(2-시아노페닐)아미노]아세테이트 2g을 얻는다. 상기 화합물(2.0g)을 메탄올 50㎖내 나트륨 메톡시드 0.5g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 촉매 라니-Ni와 함께 수소대기하에 19시간동안 진탕시킨다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 여액을 증발시킨다. 물을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 여과하여, 융점 167 - 17O℃의 황색 고체로서 2,3,4,5-테트B라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-온을 얻는다.
건조 피리딘(KOH상 건조시킴) 10㎖내 인펜타설파이드 0.84g 및 상기 화합물(1.6g)의 혼합물을 교반하고 80 - 85℃에서 15분동안 가열한다. 혼합물을 물에 붓고 30분동안 교반시킨다. 여과하여 융점 150 - 153℃의 황색고체로서 1,2,4,5-테트라히드로-3H-1,4-벤조디아제핀-3-티온 1.0g을 얻는다.
건조 n-부탄올 6㎖내 N-포르밀히드라진 0.5g 및 상기 화합물(0.5g)을 16시간동안 환류시키고 용매를 제거한다. 검질 잔류물을 찬물로 배산시키고 혼합물을 여과한다. 고체를 아세톤으로 배산시키고, 융점 232 - 237℃의, 황색 고체 0.19g을얻는다.
실 시 예 411
4,5-디히드로-6H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,5]벤조디아제핀
n-부탄올 8㎖내 N-포르밀히드라진 0.80g 및 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-2-티온(0.8g)의 혼합물을 교반하고 18시간동안 환류시키고 용매를 진공하에 제거한다. 얼음 물을 잔류 고체에 첨가하고 혼합물을 여과하여, 융점 162 - 165℃의 회색 고체 0.312g을 얻는다.
실 시 예 412
4,5-디히드로-6H-이미다조[1,2-a][1,5]벤조디아제핀
아크릴 산 30g, o -페닐렌디아민 33g 의 혼합물을 1.5시간 동안 중기 베쓰상에서 가열하고 냉각시킨 검정색 혼합물을 얼음물로 배산시킨다. 수성상을 기울여 따르고 얼음 및 수산화 암모늄 수용액을 잔류물에 첨가한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 건조될때까지 농축시킨다. 잔류물을 사염화탄소로 배산시키고 여과한다. 오일성 고체를 소량의 에탄올로 배산시켜 고체 9.7g 을 얻는다. 고체를 아세트산에틸로 배산시켜 융점 75-107℃ 의 불순한 고체로서 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-2-온을 얻는다.
건조 피리딘 70㎖ 내 인펜타설파이드 5.9g 및 상기 화합물(11.3g)의 혼합물을 교반하고 대략 80℃에서 20분동안 가열한다. 혼합물을 물에 붓고 혼합물을 30분동안 교반시킨다. 여과하여 융점 154-157℃ 의 고체로서 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-2-티온 8.6g 을 얻는다.
건조 n-부탄올 6㎖ 내 4-메틸벤젠설폰산 15mg, 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 1.0g 및 상기 화합물 (0.70g)의 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 3N 염산 10㎖ 와 함께 55분동안 가열한다(환류시킴). 얼음을 냉각시킨 혼합물에 첨가하고 혼합물을 고체 NaHCO3로 염기화시킨다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 건조시킨다 (Na2SO4). 용매를 제거하여 오렌지색 시럽을 얻고 상기를 방치하여 고체화한다. 오일성 고체를 아세톤으로 배산시켜, 융점 119-122℃ 의 밝은 황색 고체 (0.185g)을 얻는다.
실 시 예 413
1-(2-니트로페닐)-2-피롤아세트산,에틸 에테르
디메틸 설폭시드 40㎖ 내 FeSO4, 7H2O 2.22g 에틸 요오도아세테이트 4.80g 및 1-(2-니트로페닐)피롤 1.88g 의 교반시킨 혼합물에 30% 과산화수소 10㎖ 를 적가하며 이때 반응 혼합물은 찬 물 베쓰로 실온에 유지시킨다. 혼합물을 실온에서 1일동안 교반시킨다. 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물, 함수로 세척하고 건조시킨다 (Na2SO4). 용매를 제거하고 잔류물(2.12g)을 용매로서 아세트산 에틸-헥산(1:4)로 실리카 겔상 크로마토그래피하여 갈색 검으로서 생성물 0.30g 을 얻는다.
실 시 예 414
6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀-6-온
에탄올 3㎖ 내 1-(2-니트로페닐)-2-피롤아세트산, 에틸 에스테르 0.8mmol의용액에 진한 염산 2㎖ 내 염화 주석 이수화물 (SnCl2. 2H20)을 첨가한다 (물 베쓰내에서 냉각시키면서). 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 얼음 베쓰내에서 냉각시킨다. 혼합물에 탄산나트륨 포화용액을 서서히 첨가한다. 침전된 고체를 여과하고 고체를 물로 세척하고나서 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산 에틸 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 제거하여 고체 0.16g 을 얻고 상기를 에테르로 배산시켜 회색 고체로서 생성물 0.11g 을 얻는다.
실 시 예 415
6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀
테트라히드로퓨란 2㎖ 내 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a] [1,5]벤조디아제핀-6-온 0.070g 의 용액에 테트라히드로퓨란 내 디보란-디메틸설파이드 2.0M 용액 0.45㎖ 를 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 물에 붓고 2N NaOH 로 염기화시킨다. 테트라히드로퓨란을 진공하에 제거하고 잔류 수성 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 추출물을 함수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 제거하여 무색 오일 0.065g 을 얻는다 (용매로서 아세트산에틸-헥산 (1:2)로 얇은 막 크로마토그래피 (실리카겔)에 의해 한개 반점(Rf0.81)).
실 시 예 416
10,11-디히드로-10-(2-클로로-4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
에탄올 170㎖, 염화 주석 15.4g 및 10,11-디히드로-10-(2-클로로니트로벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 5.0g 의 혼합물을 1시간 동안 70-80℃에서가열한다. 혼합물을 냉각시키고 (얼음 베쓰) 1M NaHC03용액(350㎖)로 염기화시키고나서 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 아세트산으로 pH 5 로 조정하고 아세트산 에틸 500㎖ 로 추출하고 아세트산 에틸 300㎖ 로 추출한다. 합친 추출물을 함수 250㎖ 로 세척하고 건조시킨다 (Na2SO4). 용액을 함수 규산 마그네슘 얇은 패드를 통해 여과하고 필터 패드를 아세트산 에틸로 세척한다. 여액을 건조될 때까지 농축시키고 잔류물을 뜨거운 클로로포름-메탄올 (1:1) 200㎖ 에 용해시키고 용액을 함수 규산마그네슘 얇은 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 생성물 4.36g (진공하에 60℃ 에서 밤새 건조시킨 후)을 얻는다. 샘플을 클로로포름-메탄올로부터 재결정화하여 융점 210-212℃의 백색 결정을 얻는다.
실 시 예 417
4-[(5-플루오로-2-메틸벤조일)아미노]벤조산
에틸 4-[(5-플루오로-2-메틸벤조일)아미노]벤조에이트 0.60g, 10N NaOH 0.60㎖, 물 25㎖ 및 무수 에틸알콜 50㎖ 의 혼합물을 1시간 동안 중기 베쓰상에서 가열하고 냉각시키고 아세트산으로 산성화시킨다. 결과얻어진 고체를 여과하고 60-80℃ 에서 진공에서 건조시켜, 융점 272-275℃ 의 고체로서 원하는 생성물 0.47g을 얻는다.
하기 실시예는 실시예 417 의 조건을 사용하여 제조한다.
실 시 예 429
4-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]-2-클로로벤조산
염화메틸렌 150㎖ 내 2-클로로-4-아미노벤조산 5.19g 의 교반된 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 7.86g 및 2,4-디클로로벤질클로라이드 12.67g을 첨가하고 18시간 동안 계속 교반시킨다. 물을 여액에 첨가시키고, 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 융점 171-l75℃ 의 원하는 화합물 13.68g 을 얻는다.
하기의 실시예는 실시예 429 의 조건을 사용하여 제조한다.
실 시 예 443
에틸 10,11-디히드로-10-(2-클로로-4-니트로벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4] 벤조디아제핀-3-카르복실레이트
무수 에탄올 25 ㎖ 에 나트륨 금속 0.12g 을 교반시키며 첨가하고, 그 후 10,11-디히드로-10-(2-클로로-4-니트로벤조일)-[3-(트리클로로아세틸)]-5H-피롤로[2,1c][1,4]벤조디아제핀 0.68g 을 첨가한다.
18시간 동안 계속 교반시킨다. 휘발물을 진공에서 잔류물로 제거하고, 이를 염화 메틸렌 및 물 사이에서 분배시킨다. 유기층은 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 헥산을 첨가하는 동안 여액을 중기배쓰에서 가열하여, 융점 165-168℃ 의 원하는 생성물 0.45g 을 고체로서 얻는다.
하기의 실시예는 실시예 443 의 조건을 사용하여 제조한다.
실 시 예 448
10,11-디히드로-10-(3-메틸-4-니트로벤조일)[3-트리클로로아세틸)]-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
염화 메틸렌 50㎖ 에 10,11-디히드로-10-(4-니트로-3-메틸벤조일)-5H-피롤로 [2,1-c][1,4]벤조디아제핀 3.47g 의 교반된 용액에 트리클로로아세트산 무수물 3.40g 을 첨가하고 18시간 동안 계속 교반시킨다. 물을 첨가하고 분리된 유기층은 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 함수 규산 마그네슘의 짧은 패드를 통해 통과시킨다. 헥산을 끓고 있는 여액에 첨가시켜서 원하는 생성물 4.07g 을 고체로서 얻는다. 질량 스펙트럼 (CI) 491 (MH+).
하기의 실시예는 실시예 448의 조건을 사용하여 제조한다.
실 시 예 451
10,11-디히드로-10-(4-니트로벤조일)[3-(트리플루오로아세틸)]-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
염화 메틸렌 10㎖ 에 10,11-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][l,4]벤조디아제핀 0.50g 의 혼합물을 얼음배쓰에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가한다. 배쓰를 제거하고, 반응물을 18시간 동안 교반시키고, 포화 중탄산 나트륨으로 분배시키고, 분리된 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 그후 함수 규산 마그네슘의 짧은 패드를 통해 통과시킨다. 헥산을 첨가하는 동안, 여액을 비등하에 가열하여 융점 169-170℃ 의 원하는 생성물 0.40g 을 얻는다.
하기 실시예는 실시예 451 의 조건을 사용하여 제조한다.
실 시 예 455
10,11-디히드로-10-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-5H-피롤로[2,1-c)][1,4]벤조디아제핀
티오닐 클로라이드 5.0g 및 3-메톡시-4-니트로벤조산 5.0g 의 혼합물을 아르곤하에서 1시간 동안 가열한다. 휘발물을 진공에서 제거하여 잔류물로서 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드 2.85g 을 얻고, 이를 염화메틸렌 50㎖에 용해시킨다. 상기 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 1.75g 을 교반시키며 첨가하고, 그후 10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 1.84g 을 첨가한다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 18시간 동안 교반시키고, 포화 중탄산 나트륨으로 희석시킨다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 함수 규산 마그네슘의 짧은 패드를 통해 통과시킨다. 끓는 동안 헥산을 여액에 첨가시켜서, 냉각시에 융점. 191-192℃의 원하는 생성물 3.39g 을 고체로서 얻는다.
하기 실시예를 실시예 455 의 조건을 사용하여 제조한다.
실 시 예 460
10,11-디히드로-10-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
무수 에틸 알콜 100㎖ 에 10,11-디히드로-10-(4-니트로-3-메톡시벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀, 10% Pd/C 0.35 g 및 무수 히드라진의 혼합물을 1시간 동안 증기배쓰에서 가열한다. 열 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에서 잔류물로 증발시키고, 이를 염화메틸렌 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 함수 규산 마그네슘의 짧은 패드를 통해 통과시킨다. 증기배쓰상에서 가열시키면서 헥산을 여액에 첨가하여 융점. 184-185℃ 의 결정 2g 을 얻는다.
다음 실시예는 실시예 460 의 조건을 사용하여 제조된다.
실 시 예 465
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
아르곤하에 0℃로 냉각된 염화메틸렌 3㎖ 내 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 500mg 의 교반 용액에 트리에틸아민 346 ㎕ 를 첨가하고 이어서 염화메틸렌 2㎖ 내 2-메틸-5-플루오로벤조일 클로라이드 340mg 을 첨가한다. 냉각베쓰를 제거하고 18시간 동안 계속 교반시킨다. 0℃ 로 냉각한 후에, 염화메틸렌 2㎖ 내 2-메틸-5-플루오로벤조일 클로라이드의 부가적 342mg 을 첨가시킨다. 냉각 베쓰를 제거하고 18시간 동안 계속 교반시킨다. 진공하에 휘발물을 제거하여 잔류물을 염화메틸렌 50㎖ 내 용해시키고 각각 20㎖ 의 물, 2N 시트르산, 1M 중탄산나트륨 및 함수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 함수 규산 마그네슘의 패드를 통과시킨다. 여액을 진공하에 증발시켜 잔류물을 아세트산 에틸-헥산으로부터 결정화하여 흰색 고체 융점 170-18O℃로서 원하는 생성물 295mg 을 얻었다.
하기 실시예는 적절히 치환된 아로일 클로라이드와 함께 실시예 465의 조건을 사용하여 제조한다.
실 시 예 481
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)-3-클로로페닐]-3-플루오로-2-메틸벤즈아미드
염화메틸렌 25㎖ 내 10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c]-[1,4]벤조디아제핀 1.50g 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 1.23g 을 첨가시킨다. 얼음베쓰에서 냉각하면서, 염화메틸렌 50㎖내 [4-[(2-메틸-5-플루오로벤조일)아미노]-2-클로로벤조일 클로라이드 3.08g 의 용액을 첨가시킨다. 반응 혼합물이 균질하게 되고 이를 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고 분리된 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, Na2SO4로써 건조시키고, 함수 규산 마그네슘의 짧은패드를 두번 통과시킨다. 염화메틸렌을 진공하에 제거하여 유리질 3.81g 을 얻었다. 샘플을 아세트산 에틸로부터 결정화하여 융점 200-205℃ 의 결정질 고체를 얻었다.
실 시 예 482
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
염화메틸렌 25㎖ 내 10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c]-[1,4]벤조디아제핀1.84g 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 1.30g 을 첨가시킨다. 얼음베쓰에서 냉각하면서, 염화메틸렌 50㎖내 [4-(2-메틸-5-플루오로벤조일)아미노]-2-클로로벤조일 클로라이드 3.45g 의 용액을 첨가시킨다. 반응 혼합물이 균질하게 되고 이를 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고 분리된 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, Na2SO4로써 건조시키고, 함수 규산 실리케이트의 짧은패드를 두번 통과시킨다. 염화메틸렌을 진공하에 제거하여 유리질 4.60g 을 얻었다. 샘플을 아세트산 에틸로부터 결정화하여 융점 191-195℃ 의 결정질 고체를 얻었다.
실 시 예 483
4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)벤조산
피리딘 20㎖ 내 10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c]-[1,4]벤조디아제핀 0.92g, 모노메틸 테레프탈로일 클로라이드 1.19g 의 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 pH 가 5 일 때까지 1N HCl 을 첨가한다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 고체 1.53g 을 얻었다. 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화하여 메틸 4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)벤조에이트의 융점 186-188℃ 인 결정을 얻는다.
상기 화합물 1.83g, 2N NaOH 8㎖ 및 메탄올 14㎖ 의 혼합물을 0.5시간동안 환류시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 추출하고 수성층을 2N 시트르산으로 산성화시킨다. 혼합물을 여과하고 고체를 물로 세척하고 (진공하 60℃ 에서) 건조시켜 융점 210-214℃ 의 결정 1.61g 을 얻는다.
실 시 예 484
N-(2-메틸페닐)-4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4)벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)벤조아미드
디클로로메탄 20㎖ 내 4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)벤조산 0.332g, 트리에틸아민 0.111g, o-톨루이딘 0.107g 및 디에틸포스포릴 시아니드 0.15㎖ 의 혼합물을 증기배쓰에서 밤새 가열시킨다. 혼합물을 물, 1M NaHCO3, 1N HCl 함수로 세척시키고 (Na2SO4)로 건조시킨다. 디클로로메탄 용액을 함수 규산 마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과시키고, 여액을 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화하여 융점 228-231℃ 의 흰색 결정 0.23g 을 얻는다.
실 시 예 485
N-(2,3-디메틸페닐)-4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4)벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)벤조아미드
디클로로메탄 20㎖ 내 4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)벤조산 0.332g, 트리에틸아민 0.222g, 2,3-디메틸아닐린 히드로클로라이드 0.157g 및 디에틸포스포릴 시아니드 0.15㎖ 의 혼합물을 증기배쓰에서 3시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 물, 1M NaHCO3, H2O, 1N HCl, 함수로 세척시키고 (Na2SO4)로 건조시킨다. 용액을 함수 규산 마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 진공하에 농축하여 건조시키고 잔류물을 디클로로메탄-헥산으로부터 결정화하여 융점 239-240℃ 의 흰색 결정 0.11g 을 얻는다.
실 시 예 486
N-[4-[(4,5-디히드로-6H-[1,2,41트리아졸로[4,3-a][1,5]벤조디아제핀-6-일)일카르보닐)페닐]-2-메틸벤조에이트
[4-(2-메틸벤조일)아미노]벤조일 클로라이드 0.246g, 4,5-디히드로-6H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,5]벤조디아제핀 0.14g 및 피리딘 2㎖ 의 혼합물을 증기배쓰 상에서 4.5시간 동안 가열하고 (오일 상에서) 110℃ 에서 밤새도록 가열한다. 혼합물을 냉각하고 물내로 붓는다. 혼합물을 1N HCl 로 중화시키고 여과시킨다. 고체를 디클로로메탄으로 세척하고 디클로로메탄 여액을 진공하에 증발시켜 생성물 0.151g 을 얻는다. MASS SPEC (FAB) 424.2(M+H).
실 시 예 487
N-[4-(피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(4H)-일카르보닐)페닐]-2,3-디클로로벤즈아미드
실시예 157 에 서술된 바대로, 4,5-디히드로-5-(4-아미노벤조일)피롤로[1,2-a]퀴녹살린 0.47g, 트리에틸아민 346 ㎕ 및 디클로로메탄 5㎖ 를 냉각하고 (얼음베쓰) 디클로로 메탄 2㎖ 내 2,3-디클로로벤조일 클로라이드 0.415g을 첨가한다. 밤새 교반한 후에, 부가적 346 ㎕ 의 트리에틸아민을 첨가하고 부가적 0.415g 의 2,3-디클로로벤조일 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 50㎖ 로 희석하고 용액을 각각 20㎖의 H2O, 2N 시트르산, 1M NaHC03및함수로 세척한다. 유기층을 (Na2SO4) 건조시키고 함수 규산 마그네슘의 짧은패드를 통해 여과시키고 여액을 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 용매로서 아세트산 에틸-헥산 (1:1)을 사용하여 두꺼운 층 실리카겔 판상에서 크로마토그래피시켜 융점 230-240℃ 의 흰색 고체 0.100g 을 얻는다.
실시예 488
10-[4-[[(2-클로로페닐)설포닐]아미노]벤조일]--10,11-디히드로-5H-피롤로 [2,1-c][1,4]벤조디아제핀
0℃로 냉각된 디클로로메탄 5㎖ 내 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 0.418g 용액에 10, 11-디히드로-10-14-아미노-벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.50g 및 트리에틸아민 0.346㎕를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 디클로로메탄 50㎖로 희석시킨다. 혼합물을 각각 20㎖의 H2O, 2N 시트르산, 1M NaHC03, 함수로 세척하고 (Na2S04) 건조시킨다. 용액을 함수 규산마그네슘의 얇은 패드틀 통해 여과시키고 여액을 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 용매 아세트산 에틸-헥산 (1:1)로써 두꺼운 층 실리카겔 판(4) 상에서 크로마토그래피시켜 고체를 얻는다. 아세트산 에틸로부터 결정화하여 융점 206-210℃의 흰색 결정 0.165g을 얻는다.
실시예 489
메틸 4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)벤조에이트
10, 11-디히드로-10-(4-아미노-벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.50g 및 트리에틸아민 0.346㎕ 의 냉각된 용액에 모노 메틸 테레프탈로일 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 아르곤하에 밤새도록 교반하고 디클로로메탄 50㎖로 희석시킨다. 혼합물을 각각 20㎖의 H2O, 2N 시트르산, 1M NaHC03, 함수로 세척하고 (Na2S04) 건조시킨다. 용액을 함수 규산마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과시키고 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 농축하여 건조시키고 잔류물을 아세트산 에틸로부터 결정화하여 224-228℃의 흰색 결정 0.50g을 얻는다.
실시예 490
N-[(디메틸아미노)메틸]-N-[4-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드
아르곤 하에 테트라히드로푸란 10㎖ 내 수소화나트륨 (오일내 60%) 0.072g의 현탁액에 N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드 0.71g을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 혼합물에 N, N-디메틸메틸렌-암모늄 요오다이드를 첨가하고 혼합물을 20시간 교반시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르(30㎖)로 희석하고, 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산과 배산시켜 융점 126-129℃의 흰색 고체 0.76g을 얻는다.
실 시 예 491
10-[4-[(디페닐포스피닐)아미노]벤조일]-10,11-디히드로-5H-피롤로-[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
디클로로메탄 2㎖ 내 디페닐포스피닐 클로라이드 0.12g, 트리에틸아민 0.060g 및 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.10g의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 1N NaOH를 첨가한다. 혼합물을 아세트산 에틸로써 추출시키고 추출물을 함수로 세척하고 (Na2S04)건조시킨다. 용매를 제거하고 잔류물을 에테르 헥산과 배산시켜 흰색 고체 0.16g을 얻는다.
실시예 492
10-[4-[(디페녹시포스피닐)아미노]벤조일]-10,11-디히드로-5H-피롤로-[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
디클로로메탄 2㎖ 내 트리에틸아민 0.060g 및 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.10g의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 1N NaOH를 첨가한다. 혼합물 에틸아세테이트로써 추출시키고 추출물을 함수로 세척하고 (Na2S04)건조시킨다. 용매를 제거하여 고체를 얻는다. 에테르 헥산과 배산시켜 흰색 고체 0.20g을 얻는다.
실시예 493
10-[4-[(2,5-디클로로페닐)설포닐]아미노]벤조일-10,11-디히드로-5H-피롤로-[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀
디클로로메탄 2㎖ 내 2, 5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 0.083g, 트리에틸아민 0.050g 및 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.10g의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 4-(N, N-디메틸아미노)피리딘 4mg을 첨가시킨다. 또다른 시간후에, 2, 5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 93mg을 트리에틸아민 50mg과 함께 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨 다음 1N NaOH를 첨가한다. 혼합물을 아세트산 에틸로써 추출시키고 추출물을 50% 염화암모늄 용액으로 세척하고 (Na2S04)건조시킨다. 용매를 제거하여 고체 0.30g을 얻는다. 에테르 헥산과 배산시켜 고체 0.26g을 얻는다. 이 고체를 테트라히드로푸란 5㎖, 메탄올 1㎖, 1N NaOH 1㎖ 의 혼합물에 용해시키고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 유기 용매를 제거하고 혼합물을 아세트산 에틸로써 추출한다. 추출물을 NaHC03, 함수으로 세척하고 (Na2S04)건조시킨다. 용매를 제거하고 잔류물 (0.16g)을 에테르와 배산시켜 노란색 고체 0.14g을 얻는다.
실시예 494
10-[4-[[(페닐메틸)설포닐]아미노]벤조일-10, 11-디히드로-5H-피롤로-[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀
디클로로메탄 2㎖ 내 10, 11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.10g 및 트리에틸아민 0.060g의 용액에 α-톨루엔설포닐 클로라이드 0.10g을 첨가한다. 혼할물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 1N NaOH를 첨가한다. 혼합물을 아세트산 에틸로써 추출하고 추출물을 함수로 세척하고 (Na2S04) 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔류물 (0.20g)을 용매 아세트산 에틸-헥산 (3:2)으로써 실리카겔 상 크로마토그래피시켜 흰색 고체로서 생성물 0.080g 및 흰색 고체로서 10-[4-[[비스(페닐메닐)설포닐]아미노]벤조일]10, 11-디히드로-5H-피롤로[2, 1c][1, 4]벤조디아제핀을 얻는다. 메탄올, 2N NaOH 내 상기 화합물을 증기욕 상에서 가열하고 염기성 수성 잔류물을 아세트산 에틸로써 추출하여 부가량의 생성물을 얻는다.
실시예 495
에틸 4-[(2-메틸벤조일)아미노]-3-클로로벤조에이트
디클로로메탄 50㎖내 에틸 4-아미노벤조에이트 8.26g, N-클로로숙신이미드 8.26g의 혼합물을 밤새도록 환류시킨다. 혼합물을 포화 NaHC03용액으로 세척하고 (Na2S04) 건조시킨다. 용액을 함수 규산마그네슘의 얇은 패드를 통과시키고 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 농축시키고 헥산을 첨가한다. 냉각시켜 융점 82-83℃의 에틸 3-클로로-4-아미노벤조에이트 7.38g을 얻는다.
상기 화합물 (3.66g), 디클로로메탄 50㎖ 내 디이소프로필에틸아민 3.0g에 디클로로메탄 10㎖ 내 2-메틸벤조일 클로라이드 3.55g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O, NaHC03, 함수로 세척하고 (Na2S04) 건조 시킨다. 용액을 함수 규산마그네슘의 얇은 패드를 통과시키고 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 농축시키고 헥산으로 희석시킨다. 냉각시켜 융점 129-130℃의 결정으로서 생성물 4.71g을 얻는다.
다음 실시예는 실시예 495의 조건을 사용하여 제조된다.
실시예 517
N-[4-(4H-피라졸로[5, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-5(10H)-일카르보닐)페닐]-3-플루오로-2-메틸벤즈아미드
티오닐 클로라이드 25㎖ 내 3-플루오로-2-메틸-벤조산 2.87g 용액을 1.75시간 동안 환류시키고 진공하에 과량의 티오닐 클로라이드를 제거한다. 잔류물에 톨루엔을 (몇번) 첨가하고 매번 첨가한 후에 진공하에 톨루엔을 제거하여 3-플루오로-2-메틸벤조일 클로라이드를 얻는다.
아르곤 하에 디클로로메탄 6㎖ 내 5, 10-디히드로-5-(4-아미노벤조일)-4H-피라졸로[5, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.25g 및 트리에틸아민 0.0914g의 용액에 디클로로메탄 1.5㎖ 내 3-플루오로-2-메틸벤조일 클로라이드 0.156g 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 H2O 및 포화 NaHC03로 세척한다. 유기 층을 활성탄소로 처리하고 마그네슘 실리케이틀를 통해 여과시킨다. 여액을 증발시키고, 아세트산 에틸을 첨가하고 용매를 제거하여 융점 245-250℃의 흰색 결정 0.38g을 얻는다 : 매스 크로마토그래피에 의한 정확한 매스 - 441.1720 (M+H).
실시예 518
N-[4-(4H-피라졸로 [5, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-5(10H)-일카르보닐)페닐]-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
디클로로메탄 10㎖ 내 5, 10-디히드로-4H-피라졸로[5, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.185g, 4-[(5-플루오로-2-메틸벤조일)아미노]-2-클로로벤조일 클로라이드 0.391g 및 디이소프로필에틸아민 0.158g의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 혼합물을 H2O, 1N HCl, H2O, 1M NaHCO3, 함수 및 건조 (Na2S04)로 세척한다. 용액을 함수 규산마그네슘의 얇은 패드를 통과시키고 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 다시 함수 규산마그네슘의 얇은 패드를 통과시킨다. 여액을 농축시키고 고체를 아세트산 에틸로부터 결정화시켜 융점 137-140℃의 결정을 얻는다.
실시예 519
N-[4-(4H-피라졸로[5, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-5(10H)-일카르보닐)-3-클로로페닐]-2-메틸벤즈아미드
실시예 518에 서술된 바대로, 디클로로메탄 10㎖ 내 5,10-디히드로-4H-피라졸로 [5, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.185g, 4-[(2-메틸벤조일)아미노]-2-클로로벤조일 클로라이드 0.369g 및 디이소프로필에틸아민 0.158g의 혼합물을 실온에서 교반하여 (아세트산 에틸로부터) 융점 241-244℃의 결정을 얻는다.
실시예 520
N-[4-(4H-피라졸로[5, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-5(10H)-일카르보닐)-3-클로로페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드
실시예 518에 서술된 바대로, 디클로로메탄 10㎖ 내 5, 10-디히드로-4H-피라졸로 [5, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 0.185g, 4-[(2, 4-디클로로벤조일)아미노]-벤조일 클로라이드 0.472g 및 디이소프로필에틸아민 0.158g의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하여 담황색 유리질로서 생성물 (0.27g)을 얻는다 ; 분석. 계산치 : C, 58.7 ; H, 3.4 ; N, 11.0 ; C1, 21.8 실측치 C, 57.3 ; H, 3.3 ; N, 9.5 ; C1, 21.3.
실시예 521
5, 10-디히드로-5-(4-니트로-2-클로로벤조일)-4H-피라졸로[5, 1-c][1, 4]벤조디아제핀
얼음 배쓰에서 냉각된, 디클로로메탄 50㎖ 내 5, 10-디히드로-4H-피라졸로 [5, 1-c][1, 4]벤조디아제핀 1.85g 및 디이소프로필에틸아민 1.60g의 용액에 디클로로메탄 25㎖ 내 4-니트로-2-클로로벤조일 클로라이드 2.64g의 용액을 적가시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 물에 붓는다. 유기 층을 분리하고 H2O, 포화 NaHCO3, H2O 및 건조 (Na2SO4)로 세척한다. 용액을 함수 규산마그네슘의 얇은 패드를 통과시키고 여액을 증발시킨다. 디클로로메탄-헥산으로부터 잔류물을 결정화시켜 융점 197-199℃의 결정 3.0g을 얻는다.
실시예 522
5, 10-디히드로-5-(4-아미노-2-클로로벤조일)-4H-피라졸로[5, 1-c][1, 4]벤조디아제핀
에탄올 20㎖ 내 5, 10-디히드로-5-(4-니트로-2-클로로벤조일)-4H-피라졸로[5, 1-c][1, 4]벤조아제티딘 0.553g, 염화제일주석 이수화물 1.70g의 혼합물을 70-80℃로 1시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 식히고 1M NaHC03로써 염기로 만든 다음 실온에서 0.5 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 아세트 산으로써 pH 5로 만든 다음 아세트산 에틸로써 (몇 번) 추출시킨다. 합한 추출물을 (Na2S04) 건조시키고 함수 규산마그네슘의 패드를 통과시킨다. 여액을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 용액을 함수 규산마그네슘의 얇은 패드를 통과시킨다. 여액을 진공하에 증발시켜 유리질 0.40g을 얻는다. 융점 98-117℃ ; 분석. 계산치 ; C, 62.9 ; H, 4.7 ; N, 16.3 ; C1, 11.6.실측치 C, 62.4 ; H, 4.3 ; N, 15.6 ; Cl, 11.7
다음의 실시예들은 실시예 465의 조건을 사용하여 제조한다.
실시예 530
N-[4-(5H-피롤로[2, 1-c][1, 4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)-2-클로로페닐]-2-메틸벤즈아미드
디클로로메탄 50㎖내 10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀1.38g, N,N-디이소프로필에틸아민 1.11g의 혼합물에 디클로로메탄 25㎖ 내 4-[(2-메틸벤조일)아미노]-3-클로로벤조일 클로라이드 2.61g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 H2O 및 포화 NaHC03로 세척한다. 유기 층을 (Na2S04) 건조시키고 함수 규산마그네슘의 패드를 통과시킨다. 여액을 농축시키고, 잔류물 (4.0g)을 디클로로메탄에 용해시킨 다음 함수 규산마그네슘의 패드를 다시 통과시킨다. 여액을 증발시켜 유리질 (3.62g)로서 생성물을 얻는다. 유리질 1.8g 샘플을 아세트산 에틸로부터 결정화하여 융점 176-178℃의 결정 1.4g을 얻는다.
다음 실시예는 실시예 530의 조건을 사용하여 제조된다.
실시예 580
2,4-디클로로-N-[4-[(3-포르밀-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐]페닐]벤즈아미드
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 내 2,4-디클로로-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]벤즈아미드 0.48g 용액에 POCl30.3㎖를 천천히 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 최종 혼합물을 얼음으로 급냉시키고 2N NaOH로써 pH12로 알카리화 한다. 결과의 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 고체 0.55g을 얻 는다. 1:2 에테르-이소프로판올로 더 세척하여 흰색 고체 0.50g을 얻는다. MS(CI) 계산치 503.0774; 실측치 503.0789.
실시예 581
2,4-디클로로-N-[4-[(3-(히드록시메틸)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐]페닐]벤즈아미드
테트라히드로푸란 1㎖ 내 NaBH439mg의 현탁액에 2,4-디클로로-N-[4-[(3-포르 밀-5H-피롤로[2,1-a][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일)카르보닐]페닐]벤즈아미드 0.42g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음 물로 세척한다. 테트라히드로푸란을 진공하에 증발시키고 수성 상을 1N NaOH 5㎖로써 처리하고 아세트산에틸 50㎖로 추출시킨다. 유기 추출물을 함수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 거품 0.47g을 얻는다. 2:1 아세트산에틸-헥산을 사용하는 용출에 의해 예비 두꺼운 층 크로마토그래피시켜 흰색 고체 0.24g을 얻는다. MS (FAB) : 488 (MH+- OH).
실시예 582
2,4-디클로로-N-[4-[(3-(1H-이미다졸-1-일메틸)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐]페닐]벤즈아미드
테트라히드로푸란 5㎖ 내 N,N-디메틸글리신 히드로클로라이드 0.28g의 현탁액에 트리에틸아민 0.21g 및 카르보닐디미다졸 0.35g을 첨가시킨다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음 환류하에 18시간동안 교반시킨 후, 테트라히드로푸란을 진공하에 증발시켜 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고 물, 포화 NaHC03및 함수로 세척하고 Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 잔류물로 증발시킨다. 잔류물을 에테르-헥산(1:1)로써 세척하여 흰색 고체 0.17g을 얻는다. MS(FAB) : 556(M+H).
실시예 583
α-클로로-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐]페닐]벤젠아세트아미드
염화메틸렌 8㎖내 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.61g의 용액에 트리에틸아민 0.30g, 이어서 염화메틸렌 2㎖ 내 (±)-2-클로로-2-페닐아세틸 클로라이드 0.47g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 50% NaHC0310㎖로 희석한다. 염화메틸렌을 증발시키고 잔류물을 아세트산에틸로써 추출한다. 분리된 유기층을 포화 NaHC03및 함수로 세척한 다음 Na2S04로 건조시키고 이어서 함수 규산마그네슘 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 잔류물로 증발시키고 이를 에테르-헥산과 교반하여 분홍색 고체 0.95g을 얻는다. MS(CI) : 456 (M+H).
실시예 584
α-[[2-(디메틸아미노)에틸)티오]-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐]페닐]벤젠아세트아미드
α-클로로-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(llH)-일카르보닐)페닐]벤젠아세트아미드 0.14g, 메틸 알콜 2㎖ 내 2-디메틸 아비미노에탄티올 히드로클로라이드 0.47g, 트리에틸아민 0.30g 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논의 혼합물을 60℃로 48시간 동안 가열시킨다. 메틸 알콜을 증발시키고 잔류물을 물로 희석시킨다. 결과의 현탁액을 여과시키고 침전물을 물로 세척한다. 고체를 아세트산에틸에 용해시키고 포화 NaHCO3, 함수로 세척하고 Na2S04로 건조시킨다. 혼합물을 여과시키고 여액을 진공하에 잔류물로 증발시키고 이를 에테르-헥산과 교반시켜 베이지색 고체 0.15g을 얻는다. MS(CI) : 525(M+H).
실시예 585
α-[[N-(아세트아미노)아미노]-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐]페닐]벤젠아세트아미드
α-클로로-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]벤젠아세트아미드 0.14g, 글리신아미드 HC1 0.17g, 트리에틸아민 0.15g, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 3 ㎖ 및 메틸 알콜 1㎖의 혼합물을 75℃로 2시간 동안 가열시킨다. 메틸 알콜을 증발시키고 잔류물을 물로 희석시킨다. 결과의 현탁액을 여과시키고 침전물을 물로 세척한다. 고체를 아세트산에틸에 용해시키고 포화 NaHCO3, 함수로 세척하고 Na2S04로 건조시킨다. 혼합물을 여과시키고 여액을 진공하에 잔류물로 증발시키고 이를 에테르-헥산과 교반시켜 황갈색 고체 0.13g을 얻는다. MS(CI) : 494(M+H).
실시예 586
α-(디메틸아미노)-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]벤젠아세트아미드
메탄올 1㎖ 내 α-클로로-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]벤젠아세트아미드의 부분 용액을 디메틸아민 0.5㎖ 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 1㎖로써 처리하고 20시간동안 계속 교반시킨다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 물로 희석시켰다. 결과의 고체를 물로 세척하고, 아세트산에틸에 용해시키고 유기 층을 포화 NaHCO3, 함수로 세척하고 Na2S04로 건조시킨다. 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시켜 잔류물을 얻고 이를 아세테이트-헥산과 교반시켜 베이지색 고체 0.15g을 얻는다. MS(CI) : 465 (M+H).
실시예 587
α-(아세틸옥시)-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]벤젠아세트아미드
염화메틸렌 5㎖내 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.30g의 용액에 트리에틸아민 0.15g, 이어서 o-아세틸 만델산 클로라이드 0.27g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 50% NaHC0310㎖로 희석시킨다. 염화메틸렌을 증발시키고 잔류물을 아세트산에틸로써 추출시킨다. 분리된 유기층을 포화 NaHC03및 브라인으로 세척한 다음 Na2S04로 건조시키고 함수 규산마그네슘의 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 잔류물로 증발시켜 잔류물을 에테르-헥산과 교반시켜 베이지색 고체 0.54g을 얻는다. MS(CI) : 480 (M+H).
실시예 588
(±)α-히드록시-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]벤젠아세트아미드
1N NaOH 2㎖ 및 메틸 알콜 4㎖ 내 o-(아세틸옥시)-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]벤젠아세트아미드 0.34g의 용액을 실온에서 30분동안 교반시키고, 물 2㎖로 희석하고 진공하여 증발시킨다. 수성 현탁액을 아세트산에틸 30㎖로써 추출하고 추출물을 함수으로 세척하고 Na2S04로 건조시키고 함수 마그네슘 실리케이트의 패드를 통해 여과시키고 진공하에 잔류물로 증발시킨다. 잔류물을 에테르-헥산과 교반시켜 크림색 고체 0.26g을 얻는다. MS(CI) : 438 (M+H).
실시예 589
2-클로로-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]아세트아미드
염화메틸렌 10㎖ 내 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.91g의 교반된 용액메 트리에틸아민 0.46g 및 디메틸아미노피 리딘 36mg을 첨가하고 이어서 염화메틸렌 5㎖내 클로로아세틸 클로라이드 0.42g을 천천히 첨가한다. 결과의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 50% NaHC0310㎖ 로서 구획시키고 진공하에 염화메틸렌을 증발시킨다. 남은 현탁액을 여과시키고, 50% NaHC03, H2O, EtOAc (2×2㎖), 에테르 (2×5㎖)로 세척하고 진공하에 건조시켜 베이지색 고체 1.14g을 얻는다. MS(CI) : 380 (M+H).
실시예 590
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-4-모르폴린아세트아미드
염화 메틸렌 1㎖ 내 2-클로로-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]아세트아미드 0.19g의 교반된 현탁액을 모르폴린 0.44g 이어서 1,3-디-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 1㎖를 첨가하고 20시간 동안 계속 교반시킨다. 염화메틸렌을 증발시키고 잔류물을 물로 희석시킨다. 잔여 현탁액을 여과시키고 침전물을 물로 세척한다. 갈색 고체를 아세트산에틸 15㎖에 용해시키고 포화 NaHCO3M, 함수로 세척하고 Na2S04로 건조시킨다. 혼합물을 여과시키고 여액을 진공하에 증발시켜 무색 검 0.23g을 얻고 이를 아세트산에틸-헥산과 교반시켜 흰색 고체 0.21g을 얻는다. MS(CI) : 431 (M+H).
실시예 591
N-[(2-클로로페닐)메틸]-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-4-모르폴린아세트아미드
아세토니트릴 5㎖ 내 N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-4-모르폴린아세트아미드 0.11g, 0-클로로벤질 브로마이드 56 mg, 및 K2CO30.41g을 환류로 18시간동안 가열시킨다. 부가적 300 mg의 o-클로로벤질 브로마이드 및 0.4 mmol의 수소화나트륨을 첨가하고 이어서 24시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 Na2S04로써 건조시키고 증발시켜 잔류물 0.18g을 얻고 이를 1;1 아세트산에틸-염화메틸렌으로써 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 회석 고체 80mg을 얻는다. MS(CI) : 555 (M+H).
실시예 592
에틸 10-[4-(2,4-디클로로벤조일)아미노]-3-메틸벤조일]10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-3-카르복실레이트
염화메틸렌 20㎖ 내 에틸 10,11-디히드로-10-(4-아미노-3-메틸벤조일)-5H-피 롤로[2,1-c]-[1,4]-벤조디아제핀-3-카르복실레이트 0.30g의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 0.15g 및 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 0.24g을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 물, 포화 NaHCO3로 세척하고 Na2S04로 건조시킨다. 유기층을 함수 마그네슘 실리케이트의 패드를 통과시킨다. 비등하에 헥산을 여액에 첨가하여 융점 174-184℃의 고체 0.24g을 얻는다.
실시예 593
메틸 10-[4-(2,4-디클로로벤조일)아미노]벤조일]-10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-3-카르복실레이트
절대 메틸 알콜 50㎖에 나트륨 금속 0.15g을 첨가한다. 용액을 만든 후에, N-[4-[[3-(트리클로로아세틸)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10(11H)-일)]카르보닐]페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드 1.0g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 염화메틸렌과 이어서 Na2S04를 첨가시킨다. 유기층을 함수 규산마그네슘 패드를 통해 여과시킨다. 헥산을 비등하에 여액에 첨가하여 고체 0.29g 을 얻는다.
실시예 594
N-[4-[[3-(트리플루오로아세틸)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10(11H)-일)]카르보닐]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
염화메틸렌 10㎖ 내 N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 1.0g의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 1.0㎖를 첨가하고 이어서 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시키고 헥산을 비등하에 첨가하여 고체를 얻고 이를 염화메틸렌-헥산으로부터 결정화하여 융점 248-250℃의고체 0.89g을 얻는다.
실시예 595
N-[4-[[3-(트리플루오로아세틸)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10(11H)-일]카르보닐]페닐]-3-클로로페닐]-2-메틸벤즈아미드
염화메틸렌 25㎖ 내 N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)-3-클로로페닐]-2-메틸벤즈아미드 0.30g의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 0.5㎖를 첨가하고 이어서 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시키고 헥산을 비등하에 첨가하여 무색 고체 0.22g을 얻는다. MS : M+551.
실시예 596
에틸 10-[4-(2,4-디클로로벤조일)아미노]벤조일]-10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-3-카르복실레이트
절대 메틸 알콜 50㎖에 나트륨 금속 0.30g을 첨가한 다음 N-[4-[[3(트리클로로아세틸)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10(11H)-일)]카르보닐]페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드 2.0g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 휘발물을 진공하에 증발시켜 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 H2O로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 함수 규산마그네슘를 통해 여과시킨다. 비등 하에 헥산을 여액에 첨가하여 고체를 얻고 염화 메틸렌-헥산으로부터 결정화하여 고체 0.77g을 얻는다. MS(M+) : 548.2
실시예 597
N-[4-[[3-(트리클로로아세틸)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10(11H)-일]카르보닐]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
염화메틸렌 20㎖ 내 N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.48g의 교반된 용액에 트리클로로아세트산 무수물 0.40g을 첨가한 후 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 및 포화 NaHC03로 세척하고, Na2SO4사이에서 건조시키고 함수 규산마그네슘의 패드를 통과시킨다. 헥산을 비등하에 첨가하여 융점 219-221℃의 고체 0.37g을 얻는다.
실시예 598
N-[4-[[3-(트리클로로아세틸)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10(11H)-일]카르보닐]페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드
염화메틸렌 150㎖ 내 N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드 4.76g의 교반된 용액에 트리클로로아세트산 무수물 3.75g을 첨가한 후 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 및 포화 NaHC03로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 함수 규산마그네슘의 패드를 통과시킨다. 여액을 진공하에 증발시켜 고체 2.91g을 얻는다.
실시예 599
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2,3,5-트리클로로벤즈아미드
실시예 8에 서술된 바대로, 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)- 5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀 0.50g을 2,3,5-트리클로로벤조일 클로라이드 0.483g과 반응시켜 유리질을 얻고 이를 아세트산에틸로부터 결정화시켜 융점 231-234℃의 결정 0.686g을 얻는다.
실시예 600
N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-테트라히드로푸란-2-카르복사미드
실시예 8에 서술된 바대로, 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀 0.500g을 테트라히드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 0.267g과 반응시켜 유리질를 얻고 이를 아세트산에틸로부터 결정화시켜 융점 208-214℃의 결정 0.22g을 얻는다.
다음의 실시예들은 적절히 치환된 아로일 클로라이드로써 실시예 297의 조건을 사용하여 제조된다.
실 시 예 660
N-[4-[[[3-[(디메틸아미노)메틸]-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일]카르보닐]페닐]-2-메틸벤즈아미드
1:1 메탄올테트라히드로푸란 25㎖내 2-메틸-N-[4-(5H-피를로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일-카르보닐)페닐]벤즈아미드 0.842g의 교반된 용액에 35% 포름알데히드 10㎖ 및 300 N,N-디메틸아민 10㎖를 0℃에서 첨가한다. 아세트산 2 방울 첨가 후에, 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 잔류물로 농축시키고 이를 클로로포름에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 잔류물로 증발시킨다. 잔류물을 용리액으로서 10:1 에틸 아세테이트-메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 원하는 생성물 0.800g을 얻는다. M+H:479.
하기 생성물은 실시예 660의 조건을 사용함으로써, 및 적합하게 치환된 벤즈아미드를 사용함으로써 제조한다.
실 시 예 670
N-[4-[(3-아세틸-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일]카르보닐]페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드
염화 메틸렌 25㎖ 및 아세트산 무수물 5 ㎖ 내 N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드 0.954g 의 교반된 용액을 실온에서 24시간 동안 가열시킨다. 휘발물을 잔류물로 진공 하에서 증발시키고, 이를 에틸아세테이트 헥산 (7:3)으로 용리하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로써 정제시켜, 백색고체 0.800 g 을 얻는다 ; 질량 스펙트럼 (M+H) 519.
실 시 예 671
1-[2-니트로-5-(에톡시카르보닐)벤질]-피롤-2-카르복스알데히드
테트라히드로푸란 내 수소화나트륨 (핵산으로 세척됨, 오일내 60%) 2.2g 의 교반된 슬러리에 테트라히드로푸란 25㎖ 내 피롤-2-카르복스알데히드 4.5g 의 용액을 0℃ 에서 첨가한다. 첨가가 완결된 후에, 건조 테트라히드로푸란 30 ㎖ 내 에틸 4-니트로-3-브로모메틸 벤조에이트 15g의 용액을 질소 하에서 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃ 에서 8시간 동안 교반시키고 조심스럽게 물로 켄칭시킨다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 이를 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 및 진공 하에서 농축시켜 원하는 생성물 12g 을 고체로 얻는다 ; 질량 스펙트럼 (M+H) 349.
실 시 예 672
1-[2-니트로-4-(에톡시카르보닐)벤질]-피롤-2-카르복스알데히드
실시예 671 의 조건을 에틸 3-니트로-4-브로모에틸벤조에이트와 함께 사용하여 원하는 생성물 13.0g을 고체로서 얻는다; 질량 스펙트럼 (M+H) 349.
실 시 예 673
에틸10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-7-카르복실레이트
10% Pd/c 1.0g 을 함유하는 무수 에탄올 150㎖ 내 1-[2-니트로-5-(에톡시카르보닐)벤질]-피롤-2-카르복스알데히드 10.0g 의 용액을 40 psi 의 수소하에 16시간동안 파르 장치에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통하여 여과시키고, 여액은 진공 하에서 고체로서 원하는 생성물 5.5g 의 잔류물로 농축시킨다 ; 질량 스펙트럼 (M+H) 255.
실 시 예 674
에틸10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-6-카르복실레이트
실시예 673 의 수소화 조건을 1-[2-니트로-4-9에톡시카르보닐)벤질]-피롤-2-카르복스알데히드와 함께 사용하여 원하는 생성물 5.0g 을 고체로서 얻는다; 질량 스펙트럼(M+H) 255.
실 시 예 675
에틸10,11-디히드로-10-[4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤조일]-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-7-카르복실레이트
염화 메틸렌 100㎖ 내 에틸 10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-7-카르복실레이트 1.2g 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 트리에틸아민 10㎖ 를 첨가하고, 그후 4-[(2-메틸벤조일)아미노)벤조일 클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 진공 하에서 잔류물로 농축시키고, 이를 물 및 클로로포름 사이에 분배시킨다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 잔류물로 농축시킨다. 잔류물은 40% 에틸 아세테이트 헥산으로 용리하며 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로써 정제시켜, 원하는 화합물 1.0g 을 고체로서 얻는다 ; 질량 스펙트럼 (M+H) 494.
실 시 예 676
에틸10,11-디히드로-10-[4-[(2-메틸벤조일)아미노]-벤조일]5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-카르복실레이트
실시예 675 의 조건을 에틸 10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-카르복실레이트와 함께 사용하여 원하는 생성물 1.2 g 을 고체로서 얻는다; 질량 스펙트럼 (M+H) 494.
본 발명의 주요 화합물을 하기와 같이 생물학적 활성에 대하여 시험한다.
실 시 예 676
10,11-디히드로-10-(4-니트로벤조일)5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
오일내 수소화 나트륨 292 mg 표본을 아르곤 하에서 펜탄으로 세척한다. 잔류물을 디옥산 17 ㎖ 로 희석시키고, 그후 10,11-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 1.35 g 을 첨가한다. 반응 혼합물을 수소 증발이 끝날 때까지 약하게 데운다. 냉각된 반응 혼합물에 디옥산 45 ㎖ 내 p-니트로벤조일 클로라이드 1.36 g 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 CHCI3와 함께 가열하고, 뜨겁게 여과시키고, 필터 케익은 뜨거운 CHCI3로 세척시킨다. 조성된 CHCI3층은 물로 세척시키고, NaHCO3로 농축시키고, 활성탄으로 처리하고, MgSO4패드를 통해 여과시키고 및 여액은 진공 하에서 증발시켜 갈색 고체 잔류물 1.82 g 을 얻는다. 잔류물을 CHCl3-MeOH 로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로써 정제하여 원하는 생성물 630mg을 고체로서 얻는다. HR FABMS : (M+H) = 335.3433.
실 시 예 678
10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
에틸 알콜 22㎖ 내 10,11-디히드로-10-(4-니트로벤조일)-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.550g 및 SnCl2, 2H2O 의 1.86 g 의 혼합물을 아르곤 하에서 한시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고, 그후 반응 혼합물이 염기성이 될 때까지 10% NaHCO3용액을 첨가한다. 부가된 에틸 알콜을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 1:1 CHCl3-CH3OH 과 함께 수회 배산시키고, 여과시킨다. 여액을 조성하고, 활성 탄소로 처리하고, 및 규조토를 통하여 여과시킨다. 여액을 진공 하에서 증발시켜 황갈색 결정고체 680mg 을 얻는다. 고체를 에탄올, 물 및 10% NaHC03에서 pH = 8 로 5시간 동안 교반시키고, CHCl3로 세번 추출한다. 합한 추출물은 활성 탄소로 처리하고, MgSO4를 통해 여과시키고, 진공 하에서 증발시켜 황갈색 결정 고체 370mg 을 얻는다. CIMS (CH4) : MH+= 305.
실 시 예 679
N-[4-(5H-이미다조[2,1-c][l,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드
디옥산 15 ㎖ 내 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-이미다조[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.330g 의 슬러리를 교반시키고 약하게 데워서 거의 완벽한 용액을 얻는다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오일내 수소화 나트륨 43 mg 을 첨가한다. 혼합물을 약하게 데운다. 기체 발생은 몇 분내에 멈춘다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디옥산 2.5 ㎖ 내 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 153㎕ 를 첨가한다. 부가된 디옥산 3.5㎖ 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 휘발물을 진공 하에서 잔류물로 증발시키고, 이를 물 및 클로로포름 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 수용상은 2번 이상 클로로포름으로 추출한다. 조성된 유기층을 활성탄소로 처리하고 MgSO4를 통해 여과시킨다. 여액을 진공 하에서 황갈색 거품으로 증발시키고, 이를 클로로포름 내 CHCl3및 3-7% CH20H 로 용리하여 실리카 겔 상에 플래쉬 크로마토그래피로써 정제시켜 황갈색 거품 310 mg 을 얻는다.
실 시 예 680
6,7-디히드로-5-(2-클로로-4-니트로벤조일)-5H-피롤로[2,1-a][1,5]벤조디아제핀
염화 메틸렌 6㎖ 내 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀 0.28g 의 용액에 트리에틸아민 0.30g 을 첨가하고, 그 후 염화메틸렌 0.5㎖ 내 2-클로로-4-니트로벤조일 클로라이드 0.50g 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고, 그후 포화 NaHCO35㎖ 로 켄칭시킨다. 염화 메틸렌을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물은 물 5㎖ 로 희석시키고 에틸 아세테이트 20㎖로 추출시킨다. 유기층을 분리시키고, 포화 NaHCO3및 함수로 세척시키고 Na2SO4로 건조시키고, 및 진공하에서 증발시켜, 황색 거품 0.59g 을 얻고, 이를 에테르-헥산과 배산시키고 원하는 생성물 0.56g 을 회색 고체로서 얻는다.
MS (CI): 358 (M+H) (Cl35)
370 (M+H) (Cl37).
실시예 681
6,7-디히드로-5-(4-아미노-2-클로로벤조일)-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀
에틸 알코올 10 ㎖ 및 테트라 히드로푸란 2㎖ 내 6,7-디히드로-5-(2-클로로-4-니트로벤조일)-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀 0.50g의 용액에 SnCl2·2H2O 2.35g을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 30분동안 교반시킨다. 용매는 진공 하에서 잔류물로 증발시키고, 이를 1N NaOH 20㎖ 및 에틸 아세테이트 40 ㎖와 함께 15분동안 교반시키고, 규조토를 통해 여과시킨다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 2×10㎖로 세척시키고, 합한 추출물을 함수로 세척시키고, 건조시키고 (Na2S04), 진공 하에서 증발시켜 고체 잔류물 0.47g 을 얻고, 이를 에테르-헥산과 배산시켜, 미황색 결정 고체 0.43g을 얻는다.
MS(CI) : 338 (M+H, Cl35)
340 (M+H, Cl37)
실시예 682
N-[4-[(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀-5-일)카르보닐]-3-클로로페닐]-3-플루오로-2-메틸벤즈아미드
디클로로메탄 6㎖ 내 6,7-디히드로-5-(4-아미노-2-클로로벤조일)- 5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀 및 트리에틸아민 0.06g의 혼합물에 디클로로메탄 0.5㎖ 내 3-플루오로-2-메틸-벤조일 클로라이드 0.08g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고, 그후 1N NaOH 2㎖를 첨가한다. 휘발물을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 2㎖ 및 메탄올 1㎖에 용해시킨다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 증발시키고, 잔류물은 1N NaOH 2㎖ 및 물 5㎖로 희석시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖)로 추출시키고, 추출물은 함수로 세척시키고 건조시킨다 (Na2SO4). 용매를 제거하고 잔류물은 디에틸 에테르-헥산과 배산시켜 백색 고체 0.15g을 얻는다 : 질량 스펙트럼 (CI) 474 (M+H, Cl35); 476(M+H, Cl37).
실시예 683
N-[4-[(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀-5-일)카르보닐]-3-클로로페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드
디클로로메탄 6㎖ 내 6,7-디히드로-5-(4-아미노-2-클로로벤조일)-5H- 피롤로[1,2-a][1,5]벤조디아제핀 0.10g 및 트리에틸아민 0.06g의 혼합물에 디클로로메탄 0.5 ㎖ 내 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 0.10g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고, 1N NaOH 2㎖를 첨가한다. 휘발물을 진공하에서 제거하고, 잔류물에 테트라히드로푸란 2㎖ 및 메탄올 1㎖를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고, 휘발물을 제거한다. 잔류물에 1N NaOH 2㎖ 및 H2O 5㎖를 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세데이트로 추출시키고, 추출물을 함수로 세척시키고 건조시킨다 (Na2S04). 용매를 제거하고, 고체를 디에틸 에테르-헥산과 배산시켜 백색고체 0.15g을 얻는다. 질량 스펙트럼(CI) : 510(M+H, Cl35)
실시예 684
N-[4-(5H-피롤로[1,2-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐]-페닐]-2-(1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일)아세트아미드
1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 내 1,2,4-트리아졸 나트륨 0.20g 현탁액에 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(H1)-피리미디논 1㎖ 내 2-클로로-N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]아세트아미드 0.10g을 첨가하고, 그후 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 15㎖로 켄칭시키고 결과된 고체를 모아서, 물 및 헥산으로 세척하여 원하는 생성물 70 mg을 황갈색 고체로서 얻는다. MS(CI) : 433(M+H).
실시예 685
N-[4-(5H-피롤로[1,2-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐]-페닐]-2-(2-포르밀-1-피롤로)아세트아미드
테트라히드로푸란 5㎖ 내 수소화 나트륨 (오일내 60%) 72 mg의 현탁액에 피롤-2-카르복스알데히드 0.14g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반시키고 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 94mg 및 2-클로로-N-[4-(5H)-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]아세트아미드 0.19g을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반시키고, 물을 첨가하고, 진공 하에서 테트라히드로푸란을 증발시킨다. 결과된 현탁액을 여과시키고 침전물은 물 및 헥산으로 세척한다. 수집된 고체는 3:2 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로써 정제시켜 분홍색 고체 50 mg을 얻는다. MS(CI) : 439(M+H).
실시예 686
N-[4-(3-클로로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5(10H)-일카르보닐]-페닐]-2-메틸-5-플루오로벤즈아미드
염화 메틸렌 5㎖ 내 N-[4H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-(10H)-일카르보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 356mg 및 N-클로로숙신이미드 122mg의 혼합물을 3시간동안 증기욕에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3, 물 및 함수로 세척하고, 그후 Na2S04로 건조시키고, 함수 규산 마그네슘 패드를 통과시킨다. 여액을 진공하에서 증발시켜, 원하는 생성물 190mg 을 고체로서 얻는다.
하기의 실시예들은 실시예 465의 조건을 사용하여 제조한다.
실시예 708
메틸4-[2-(2-클로로페닐)-2-시아노-2-(4-모르폴리닐)에틸]벤조에이트
오일 내 60% 수소화 나트륨의 0.876g 표본을 헥산으로 세척하고, 그후 건조 N,N-디메틸포름아미드 60 ㎖를 첨가한다. α-(2-클로로페닐)-4-모르폴린아세토니트릴 4.73g을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에서 한시간 동안 교반시킨다. 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 4.58g을 반응 혼합물에 첨가하고 3시간 동안 계속 교반시킨다. 아세트산수 방울을 얼음 물에 첨가하고 반응을 켄칭시킨다. pH는 3-4 이고 포화 NaHC03를 첨가하여 pH를 6-7로 조절한다. 냉각함으로써 고체를 형성하고, 이를 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜서 황색 고체 5.92g을 얻는다. 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 결정화시켜 원하는 생성물 2.10g을 결정 고체로서 얻는다. 융점. 116-118℃
실시예 709
메틸4-[2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸]벤조에이트
메털[4-(2-클로로페닐)-2-시아노-2-(4-모르폴리닐)에틸]벤조에이트 1.0g 및 물 14㎖의 혼합물을 20분동안 환류하며 가열하고, 그 후 부서진 얼음 위로 붓는다. 15분동안 교반시킨 후, 결과된 고체를 수집하여, 물로 세척하고, 공기 건조시켜서황갈색 고체 0.63g 을 얻는다. 융점 40-42℃
실시예 710
4-[2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸]벤조산
CH30H 288.8 ㎖, 물 72.2 ㎖, 및 NaOH 5.2g 내에 메틸 4-[2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸]벤조에이트 18.78g의 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 그 후 2N 시트르산으로 산성화시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 증류시켜서, CH30H를 제거한다. 수용상을 CH2Cl2로 추출시키고 1N HCl로 산성화시킨다. 결과된 고체를 수집하고 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물 17.27g을 얻는다. 융점. 168-172℃
실시예 711
3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드
3-메톡시-4-니트로벤조산 1.0g 및 티오닐 클로라이드 1.40㎖의 교반된 현탁액을 가열하여 2시간동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이소-옥탄 2㎖를 첨가하고 혼합물을 진공 하에서 고체 잔류물로 증발시킨다. 잔류물을 이소-옥탄(2×2㎖)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 크림색 고체 1.08g을 얻는다.
실시예 712
10,11-디히드로-10-(4-니트로-3-메톡시벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
염화 메틸렌 8㎖ 내 10,11-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.55g의 용액에 트리에틸아민 0.55g을 첨가하고, 그 후 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드 0.97g을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고, 그후 1N NaOH 10㎖ 켄칭시킨다. 염화 메틸렌층을 증발시키고, 결과된 현탁액을 여과시킨다. 침전물을 1N NaOH(2×5㎖), 물 (3×5㎖) 및 헥산(2×5㎖)로 세척한다. 수집된 고체는 진공 하에서 건조시켜서, 회색 고체 1.13g을 얻는다. MS(CI) : 364(M+H).
실시예 713
10,11-디히드로-10-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
10,11-디히드로-10-(4-니트로-3-메톡시벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4벤조디아제핀 0.91g, SnCl2·2H2O 4.51g, 에틸 알콜 6㎖, 테트라히드로푸란 6㎖ 및 염화 메틸렌 16㎖의 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반시킨다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 80㎖에 용해시킨다. 용액을 30분 동안 교반시키면서 1N NaOH 50㎖로 처리한다. 결과된 현탁액을 규조토를 통해 여과시킨다. 패드를 에틸 아세테이트(3×15㎖)로 세척한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 함수로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 함수 규산 마그네슘을 통해 여과시키고, 진공하에서 잔류물 0.99g으로 증발시키고, 이를 에테르-헥산과 함께 교반시켜 크림색 고체 0.90g을 얻는다. MS(Cl) : 334(M+H).
실시예 714
10,11-디히드로-10-[4-[(3-메틸프로필옥시카르보닐)아미노]벤조일]-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
염화 메틸렌 2㎖ 내 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.15g의 교반된 용액에 트리에틸아민 0.10g을 첨가하고, 그 후 이소부틸클로로포르메이트 0.10g을 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반시키고, 그 후 1N NaOH로 켄칭시킨다. 유기층을 진공 하에서 잔류물로 증발시키고, 이를 1시간 동안 테트라히드로푸란 5㎖에서 교반시키고, 그 후 진공 하에서 잔류물로 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 함수로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 함수 규산 마그네슘을 통해 여과시키고 진공 하에서 증발시켜서 잔류물로 얻고, 이를 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로 교반시켜서, 크림색 고체 0.22g을 얻는다. MS(CI) : 404 (M+H).
실시예 715
10,11-디히드로-10-[4-(펜타노일)아미노벤조일)]-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤 조디아제핀
염화 메틸렌 2㎖ 내 10,11-디히드로-10-(4-아미노벤조일)-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.15g의 교반된 용액에 트리에틸아민 0.10g을 첨가하고, 그 후 발레릴 클로라이드 0.09g을 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반시키고, 그 후 1N NaOH 4㎖로 켄칭시킨다. 염화 메틸렌을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 1시간 동안 테트라히드로푸란 5㎖에 용해시키고 진공 하에서 잔류물로 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세데이트-메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 함수로 세척하고, 유기 층은 건조시키고 (Na2S04), 함수 규산 마그네슘을 통해 여과시키고, 진공 하에서 증발시켜서 잔류물 0.23g을 얻고, 이를 에테르-헥산과 함께 교반시켜서 백색 고체0.19g을 얻는다. MS(CI) : 388 (M+H).
실시예 716
10,11-디히드로-10-[4-[(3-메틸부타노일)아미노]벤조일]-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤 조디아제핀
염화 메틸렌 1㎖ 내 10,11-디히드로-10-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-5H-피롤로 [2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.10g의 교반된 용액에 트리에틸아민 0.06g을 첨가하고, 그 후 이소-발레릴 클로라이드 0.05g을 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 그 후 1N NaOH로 켄칭시킨다. 유기 층을 진공 하에서 잔류물로 증발시키고, 이를 1시간 동안 테트라히드로푸란 5㎖에서 교반시키고, 그 후 진공 하에서 잔류물로 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 함수로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 함수 규산 마그네슘을 통해 여과시키고, 진공 하에서 증발시켜서 잔류물 0.15g을 얻고 이를 에테르-헥산과 함께 교반시켜서 미황색 고체 0.13g을 얻는다. MS(CI) : 418 (M+H).
실시예 717
10,11-디히드로-10-[3-메톡시-4-[(부틸설포닐)아미노]벤조일]-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
염화 메틸렌 2㎖ 내 10,11-디히드로-10-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-5H-피롤로 [2,1-c][1,4]벤조디아제핀 0.10g의 교반된 용액에 트리에틸아민 60mg을 첨가하고, 그 후 염화 메틸렌 0.5㎖ 내 n-부틸설포닐 클로라이드 56mg의 용액을 첨가한다. 실온에서 2시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 잔류물로 증발시키고, 이를 에틸 알콜 내에 용해시키고, 1시간 동안 교반시키고, 진공 하에서 잔류물로 증발시키고, 이를 NH4Cl 2㎖ 로 처리하고 에틸 아세테이트 15㎖로 추출시킨다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 함수로 세척시키고, 건조시키고 (Na2S04), 함수 규산 마그네슘을 통해 여과시키고, 여액을 잔류물로 증발시킨다. 잔류물을 에테르-헥산과 함께 교반시켜 미황색 고체 0.14g을 얻는다. MS(CI) : 454 (M+H)
이용도 시험
쥐 간의 V 1 수용체로의 결합 검정
바조프레신 V1수용체 아형을 발현하는 쥐 간의 원형질 막을 Lesko 일행에 의해 1973년에 기재된 방법에 따라 자당 밀도 구배에 의해 단리시킨다. 상기 막을 0.1mM 페닐메틸설포닐플루오라이드 (PMSF) 및 0.2% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유한 pH 7.4의 50mM Tris.Hcl 완충제에서 빠르게 현탁시키고, 후속 결합 실험에 사용될 때까지 -70℃에서 냉동 유지시킨다. 결합 실험을 위해, 하기를 96 웰 크기 미소 역가 평판의 웰에 첨가한다: 10.0mM MgCl2, 0.2% 열 불활성 BSA 및 프로테아제 저해제의 혼합물(루펩틴, 1.0mg%; 아프로티닌, 1.0mg%; 1,10-페난트롤린, 2.0mg%; 트립신저해제, 10.0mg% 및 0.1mM PMSF)을 함유하는 100.0mM Tris. HC1 완충제 100㎕, 0.8nM [페닐알라닐-3,4,5-3H] 바조프레신(S.A. 45.1 Ci/mmole) 20.0㎕. 그리고, 반응은 조직 단백질 20㎍을 함유하는 조직막 80㎕를 첨가함으로써 개시된다. 평판들은 실온에서 120분 동안 벤취 탑(bench top) 상에 가만히 방치하여 평형에 도달시킨다. 비 특이성 샘플을 20㎕ 부피로 첨가된, 표지되지 않은 길항질 페닐알라닐바조프레신 0.1M의 존재 하에 검정한다.
시험 화합물을 위해, 상기를 50% 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해시키고, 20㎕ 부피로 최종 배양 부피 200㎕가 될때까지 첨가한다. 결합의 완결시, 각 웰의 내용물은 Brandelcell Harvester (Gaithersburg, MD)를 사용하여 여과시킨다. 리간드-수용체 복합체에 의해 필터 디스크에 잡힌 방사능을 삼중수소에 대해 65%의 효능을 가지는, Packard LS Counter로 계산하는 액체 신틸레이션에 의해 평가한다. 경쟁 (LUNDON SOFTWARE, OH)을 위해 LUNDON-2 프로그램에 의하여 IC50값에 대해 자료를 분석한다.
쥐 신장 수질의 V 2 수용체로의 결합 검정
쥐의 신장으로부터 수질 조직을 해부하고, 작은 조각으로 잘라내어, 1.0mM EDTA를 함유한 0.154mM 염화 나트륨 용액에, 액상의 많은 변화와 함께, 용액이 혈액없이 맑아질 때까지 담근다. 테플론 막자와 함께 Potter-Elvehjem 균질기를 사용하여, 1.0mM EDTA 및 0.1mM PMSF를 함유하는 0.25M 자당 용액에서 조직을 균질화시킨다. 균등질을 수 층(4층)의 거친 무명을 통해 여과시킨다. 여액을 꼭 맞는 막자와 함께 다운스 균질기를 사용하여 재 균질화시킨다. 최종 균등질은 15분 동안 1500×g에서 원심분리시킨다. 핵 펠릿을 버리고, 부유액을 30분동안 40,000×g에서 재원심분리시킨다. 결과 형성된 용액은 약간 분홍색의 외부를 가진 어두운 내부를함유한다. 분홍색 외부를 pH 7.4, 50.0mM Tris.HC1 완충제의 소량에 현탁시킨다. 단백질 성분은 로우리의 방법(로우리 일행, J.Biol.Chem., 1953)으로 결정한다. 막 현탁액을, 후속 결합 실험에 사용할 때까지, 현탁액 ㎖ 당 단백질 10.0mg을 함유하는 1.0㎖의 분취량으로 0.2% 불활성 BSA 및 0.1mM PMSF를 함유하는 50.0mM Tris.HC1에 -70℃에서 저장한다.
결합 실험을 위해, 하기를 96 웰 크기 미소 역가 평판의 웰에 ㎕ 부피로 첨가한다 : 0.2% 불활성 BSA, 10.0mM MgCl2및 프로테아제 저해제의 혼합물 (루펩틴, 1.0mg%; 아프로티닌, 1.0mg%; 1,10-페난트롤린, 2.0mg%; 트립신 저해제, 10.0mg% 및 0.1mM PMSF)을 포함하는 100.0mM Tris.HCl 완충제 100.0㎕, 0.8nM에 [3H]아르기닌8, 바조프레신(S.A. 75.0 Ci/mmole) 20.0㎕. 그리고, 반응은 조직막 80.0㎕(막단백질 200.0㎍)를 첨가함으로써 개시된다. 평판들은 120분동안 벤취 탑(bench top) 상에 가만히 방치시켜 평형에 도달시킨다. 비 특이성 결합을 20㎕ 부피로 첨가된 1.0M의 표지 안된 리간드의 존재하에 평가한다. 시험 화합물을 위해 상기는 50% 디메틸설포시드(DMSO)에 용해시키고, 20.0㎕ 부피로 첨가하여 최종 배양 부치 200㎕가 되게 한다.
결합의 완결시 각 웰의 내용물은 Brandelcell Harvester (Gaithersburg, MD)를 사용하여 여과시킨다. 리간드-수용체 복합체에 의해 필터 디스크에 잡힌 방사능을 삼중수소에 대해 65% 의 효능을 가지는, Packard LS Counter로 계산하는 액체 신틸레이션에 의해 평가한다. 경쟁(LUNDON SOFTWARE, OH)을 위해 LUNDON-2 프로그램에 의하여 IC50값에 대해 자료를 분석한다. 본 발명의 대표적 화합물에 대한 상기 시험의 결과는 Table×III에 제시된다.
인간 혈소판 막과 방사 리간드 결합 시험
(a) 혈소판 막의 제조 :
얼린 혈소판 풍부 세포질(PRP), (혈소판 원 : Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, NY)은 실온으로 덥힌다. PRP를 함유하는 관을 4℃에서 10분 동안에 16,000×g에서 원심 분리시키고, 부유액은 따라버린다. 혈소판은 120mM NaCl 및 20.0mM EDTA를 함유하는 같은 부피의 pH 7.5인 50.0 mM Tris.HCl에 재현탁시킨다. 현탁액을 10분동안 16,000×g에서 원심분리시킨다. 상기 세척 단계를 한번 이상 반복한다. 세척액을 따라 버리고 용해된 펠릿을 5.0mM EDTA를 함유하는 pH 7.5, 5.0mM Tris.HCl의 낮은 이온 강도 완충제에 균질화시킨다. 균등질을 10분 동안 39,000×g에서 원심분리시킨다. 결과된 펠릿을 pH 7.5, 70.0mM Tris.HCl 완충제에 분산시키고, 10분동안 39,000×g에서 재원심분리시킨다. 최종 펠릿을 120mM NaCl 및 5.0mM KCl을 함유하는 pH 7.4, 50.0mM Tris.HCl 완충제내에 분산시키고 현탁액 ㎖ 당 단백질 1.0-2.0mg을 얻는다.
(b) 인간 혈소판 막 내 바조프레신 V 1 수용체 아형에의 결합
96 웰 크기 미소역가 평판의 웰에, 0.2% BSA 및 프로테아제 저해제(아프로티닌, 푸펩틴 등)의 혼합물을 함유하는 50.0mM Tris.HCl 완충제 100㎕를 첨가한다.그후, [3H] 리간드 (매닝(manning) 또는 바조프레신) 20㎕를 첨가하여 0.01-10.0 nM의 범위의 최종 농도를 얻는다. 혈소판 현탁액 80.0㎕ (약 단백질 100㎕)를 첨가함으로써 결합을 개시한다. 혼합물을 아래 및 위에서 수회 피펫팅함으로써 모든 시약을 혼합한다. 비 특이성 결합을 1.0M의 표지되지 않는 리간드 (매닝 또는바조피레신)의 존재하에 측정한다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 가만히 방치한다. 이번에는 Brandel Harvester를 사용하여 GF/B 필터로 진공 흡입하에 배양물을 신속히 여과한다. 신틸런트 액체를 첨가하고 액체 신틸레이터로 계산함으로써, 필터 디스크에 걸린 방사능을 결정한다.
인간 V 2 바조프레신 수용체로 발현되는 cDNA로 트랜스펙트시킨 쥐 섬유 아세포 셀 라인(LV-2)의 막에로의 결합
(a) 막 제조
합류점까지 성장한 부착된 세포를 함유하는 175㎖ 용량의 플라스크를 흡인으로 배양 매체 없이 세정시킨다. 부착된 세포를 함유하는 플라스크를 인산염 완충된 살린(PBS) 2×5㎖로 헹구고 액체는 매번 흡인시킨다. 마지막으로 효소 유리 분해 핸크의 염기화된 용액 (Specialty Media, Inc., Lafayette, NJ) 5㎖ 를 첨가하고, 플라스크를 2분동안 가만히 방치한다. 모든 플라스크의 내용물을 원심분리기 관 안으로 붓고, 세포를 15분동안 300×g에서 펠릿화시킨다. 핸크의 염기화된 용액을 흡인시키고, 0.25M 자당 및 1.0mM EDTA를 함유하는 pH 7.4, 10mM Tris.HCl 완충제에 10초 동안 셋팅 #6에서 세포를 폴리트론으로 균질화시킨다. 균등질을 10분동안1500×g에서 원심분리시켜서 환영막을 제거한다. 부유액을 60분동안 100,000×g 에서 원심분리시켜서 수용체 단백질을 펠릿화시킨다. 완결시, 펠릿을 pH 7.4, 50.0mM Tris.HCl 완충제 작은 부피에 분산시킨다. 단백질 성분은 로우리 방법에 의해 결정되고, 수용체 막은 0.1 mM 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF) 및 0.2% 소 혈청 알부민 (BSA)를 함유하는 50.0mM Tris.HCl 완충제에 분산시켜서, 현탁액 ㎖ 당 수용체 단백질 2.5mg을 얻는다.
(b) 수용체 결합
결합 실험을 위해, 하기를 96 웰 크기 미소 역가 평판의 웰에 ㎕ 부피로 첨가한다 : 0.2% 열 불활성 BSA, 10.0 mM MgCl2및 프로테아제 저해제의 혼합물 (루펩틴, 1.0mg%; 아프로티닌 1.0mg%; 1.10-페난트롤린, 2.0mg%; 트립신 저해제, 10.0mg% 및 0.1mM PMSF)을 포함하는 100.0 mM Tris.HCI 완충제 100.0㎕, 0.8nM에 [3H]아르기닌8, 바조프레신(S.A. 75.0 Ci/mmole) 20.0㎕. 그리고, 반응은 조직막 80.0㎕(막 단백질 200.0㎍)를 첨가함으로써 개시된다. 평판들은 120분동안 벤취 탑(bench top) 상에 가만히 방치시켜 평형에 도달시킨다. 비 특이성 결합을 20㎕ 부피로 첨가된 1.0M의 표지 안된 리간드의 존재하에 평가한다. 시험 화합물을 위해, 상기는 50% 디메틸설포시드(DMSO)에 용해시키고, 20.0㎕ 부피로 첨가하여 최종 배양 부피 200㎕가 되게한다. 결합의 완결시 각 웰의 내용물은 Brandelcell Harvester (Gaithersburg, MD)를 사용하여 여과시킨다. 리간드-수용체 복합체에 의해 필터 디스크에 잡힌 방사능을 삼중수소에 대해 65% 의 효능을 가지는, PackardLS Counter로 계산하는 액체 신틸레이션에 의해 평가한다. 경쟁(LUNDON SOFTWARE, OH)을 위해 LUNDON-2 프로그램에 의하여 IC50값에 대해 자료를 분석한다.
의식있는 물먹인 쥐에서의 바조프레신 V 2 길항질 활성
의식있는 물먹인 쥐를 연구하에서 경구로 화합물 0.1-100mg/kg 또는 부형제로 처리한다. 2-4 마리의 쥐를 각 화합물에 대해 사용한다. 1시간 후에, 땅콩유에 용해시킨 아르기닌 바조프레신 (AVP, 항이뇨 호르몬, ADH)를 0.4㎍/kg로 복강내 투여한다. 각 시험에서 두 쥐에 아르기닌 바조프레신을 투여하지 않으나, 단지 물-적재 대조군으로서 작용하는 부형제(땅콩유)만을 투여할 것이다. 20분 후에, 각 쥐를 게비지(gavage)에 의해 경구로 탈이온수 30㎖/kg를 제공하고, 깔대기 및 눈금 유리 실린더가 장치된 대사 케이지에 각각 놓아 4시간 동안 요를 수집한다. 요 부피를 측정하고, Fiske 1-10 삼투압계(Fiske Assoc., Norwood, MA, USA)를 사용함으로써 삼투몰 농도를 분석한다. 요의 나트륨, 칼륨 및 염소를 Beckman E3(전해질3) 분석기에서 이온-특정 전극을 사용함으로서 분석한다.
하기 결과에서, AVP-대조군에 비해 감소된 요 부피 및 감소된 삼투몰 농도는 활성을 가리킨다. 본 발명의 대표적 화합물에 대한 상기 시험의 결과는 표 XIV에 제시된다.
의식있는 쥐에 있어서 바조프레신 V 1 길항질 활성 :
의식있는 쥐를 탄성 테이프로 반드시 누운 위치로 구속한다. 꼬리의 기부에서의 면적을 2% 프로카인 (0.2㎖)로 피하 침투에 의해 국부적으로 마취시킨다. 무균 기술을 사용하여, 복측 미측 동맥을 단리시키고, PE 10 및 20 (열-융합된) 투우빙으로 제조된 캐뉼러를 하부 복강 대동맥내로 통과시킨다. 캐뉼러를 고정시키고 헤파린을 가하고(1000 i.u./cc), 봉하고, 창상을 Dexon 4-0 의 1 또는 2 봉합으로 밀폐시킨다. 미측 정맥을 또한 정맥내 약 투여를 위해 같은 방식으로 배관시킨다. 수술 기간은 약 5 분이다. 부가의 국부 마취약 (2% 프로카인 또는 리도카인)을 요구된대로 제공한다.
동물을 똑바른 위치로 플라스틱 구속 우리에 놓는다. 캐뉼러를 Statham P23Db 변압기에 부착시키고, 맥박치는 혈압을 기록한다. 아르기닌 바조프레신 0.01 및 0.2 국제단위(I.U.) (350 I.U.=1 mg) 주사에 대한 수축 혈압의 증가를, 임의 약 (화합물) 투여전에, 각 쥐에 연구하의 화합물 0.1-100 mg/kg (10 cc/kg)를 경구로, 또는 0.1-30 mg/kg (1cc/kg)를 정맥내로 투여한 후에 기록한다. 바조프레신 주사를 30, 60, 90, 120, 180, 240, 및 300 분 후에 반복한다. 화합물에 의한 길항 작용의 백분율을 100% 로서 예비-약 바조프레신 바조프레서 반응을 사용하여 계산한다.
본 발명의 대표적 화합물에 대한 상기 테스트의 결과를 표 XV에 제시한다.
본 발명의 대표적 화합물에 대한 상기 테스트의 결과, 즉 투여량, 최대 억제% 및 분 단위의 시간을 표 XVI에 제시한다.
옥시토신 수용체 결합
(a)막 제조
대략 200-250g이 나가는 암 Sprague-Dawley 쥐에게 디에틸스틸베스트롤 (DES)를 0.3mg/체중 kg 으로 근육내로 (i.m.) 주사한다. 펜토바비탈 마취하에 쥐를 18시간 후 죽인다. 자궁을 잘라내고 지방 및 연결 조직을 씻어내고 표준 살린 50㎖ 내에 헹군다. 6마리 쥐로부터 합한 조직을 0.5mM 디티오트레이톨 및 1.0mM EDTA를 함유하는 0.01mM 트리스 HCl 50㎖ 내에서 균질화시키고 각각 10초로 3회 통과시키면서 셋팅 6의 폴리트론을 사용하여 pH를 7.4로 조정한다. 균질액을 2층의 거친 무명을 통과시키고 여액을 1000 ×g에서 10분간 원심 분리한다. 투명 상층액을 제거하고 165,000 ×g에서 30분간 재원심 분리한다. 옥시토신 수용체를 함유하는 결과 펠릿을 pH 7.4의, 5.0mM MgCl2함유 50.0mM 트리스 HCl 내에 재현탁시켜 단백질 농도 2.5mg/㎖의 조직 현탁액을 생성한다. 이 제제를 [3H]옥시토신을 사용하는 후속되는 결합 검정에 사용한다.
(b)방사선 리간드 결합
pH 7.4이고 5.0mM MgCl2, 및 프로테아제 저해제의 혼합물 : BSA 0.1mg ; 아프로티닌 1.0mg ; 1 ,10-페난트롤린 2.0mg ; 트립신 10.0mg ; 및 PMSF 0.3mg (완충 용액 100㎖ 당)을 함유하는 50.0mM 트리스 HCl의 검정 완충액 내에서 다양한 농도의 [3H] OT를 사용하여 미소역가 평판내에서 3.5-[3H] 옥시토신 ([3H]OT)의 그 수용체에 대한 결합을 수행한다. 1.0uM의 표지되지 않은 OT의 존재하에 비특이적 결합을 측정한다. 브란덴세포 수집기 (메릴랜드주 가이더스버그시의 Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)를 사용하여 유리 섬유 필터를 통한 신속한 여과에 의해 22℃에서 60분후 결합 반응을 종결시킨다. 1.0nM [3H]OT 를 사용하여 평형에서 경쟁 실험을 수행하고, 치환제의 농도를 변화시킨다.
그 부위에서 [3H]OT의 50%를 치환하는 제제의 농도는 LUNDON-2 프로그램 (미합중국 오하이오주의 LUNDON SOFTWARE INC.)이 지원된 컴퓨터로 측정한다.
예시적 실시예들에 대한 이 검정 결과는 표 XVII에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 또는 약리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 염형태로 사용할 수 있다. 이들 염은 염산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산과의 염, 및 같은 경우 아세트산, 옥살산, 숙신산, 및 말레산과 같은 유기산과의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 염은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과의 염 또는 유기염기와의 염을 포함한다. 화합물은 또한 에스테르, 카르바메이트 및 다른 통상적인 "선구-약제" 형태로 사용될 수 있으며, 이는 상기 형태로 투여할 때 생체내에서 활성 부분으로 전환한다. 상기 용도에 화합물이 사용되면, 이들은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 용매, 희석제 등과 혼합될 수 있고, 정제, 캡슐, 분산성 분말, 미립, 또는 예컨대 약 0.05 - 5%의 침전 방지제를 함유하는 현탁액, 예컨대 약 10 - 50%의 당을 함유하는 시럽, 및 예컨대 약 20 - 50%의 에탄올을 함유하는 엘릭시르, 등과 같은 형태로 경구로, 또는 등장성 매질내 약 0.05 - 5%의 침전 방지제를 함유하는 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액 형태로 비경구로 투여할 수 있다. 상기 제약학적 제제는 예컨대, 보다 대개 약 5 중량% - 60 중량%의 부형제와 함께 약 0.05 중량% - 약 90 중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
사용되는 활성 성분의 효과적 투여량은 사용되는 특별한 화합물, 투여 방식 및 치료되는 상태의 심한 정도에 따라 변화시킬 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물을 바람직하게 매일 2-4회의 분할 투여로 또는 계속되는 방출 형태로 제공하여 일일 투여량 약 0.5 - 약 500mg/동물 체중 kg으로 투여할 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 대개의 큰 포유동물에는 총 일일 투여량이 약 1 - 100mg, 바람직하게 약 2 - 80mg이다. 내부 사용에 적합한 투여량 형태는 고체 또는 액체의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 갖는 균질 혼합물내에 활성 화합물 약 0.5 - 500mg으로 구성된다. 이 투여량 양생법은 최적 치료 반응을 얻기 위해 조정될 수 있다. 예컨대, 몇회의 분할 투여량을 매일 투여하거나, 치료 상황의 위급성에 의해 지시된 바에 따라 비례적으로 치료량을 감소시킬 수 있다.
이들 활성 화합물은 경구적으로 뿐 아니라 정맥내로, 근육내로, 또는 피하 경로로 투여할 수 있다. 활성 성분의 성질 및 원하는 투여의 특별한 형태에 적당한 대로, 고체 부형제는 전분, 락토스, 인산 이칼슘, 미소결정상 셀룰로스, 설탕 및 카올린을 포함하는 한편, 액체 부형제는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면 활성제 및 식용유 예컨대 옥수수, 땅콩 및 참기름을 포함한다. 향미제, 착색제, 방부제, 및 항산화제 예컨대 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHT와 같은, 제약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 보조약이 유리하게 포함될 수 있다.
제조 및 투여의 간편성을 고려할 때 바람직한 제약학적 조성물은 고체 조성물, 특히 정제 및 고체-충전된 또는 액체-충전된 캡슐이다. 본 화합물의 경구 투여가 바람직하다.
이들 활성 화합물은 또한 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 유리 염기로서 또는 약리학적으로 허용가능한 염으로서 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 내에서 제조될 수 있다. 오일내 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 내에서 분산액이 또한 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 일반적 조건하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 막기 위해 방부제를 함유한다.
주사기능 용도를 위해 적합한 제약학적 형태는 멸균 용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서, 그 형태는 멸균되어야 하며 쉬운 주사가능성이 존재하는 정도로 유체여야 한다. 이는 제조 및 보관 조건하에서 안정해야 하며 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 부형제는 예컨대 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하는 용매 또는 분산 매질, 이의 적합한 혼합물, 및 식용유일 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염:
    [상기 식에서,
    Y는 -(CH2)n-(n은 0 또는 1), -CH 저급 알킬(C1-C3) 및로부터 선택되는 부분이고;
    A-B는으로부터 선택되는 부분이고;
    (이 때, m은 1-2의 정수이며, 단 Y가 -(CH2)n-이고, n이 0이면, m은 또한 3일 수 있고;
    R3은 일반식부분이며,
    이 때, Ar은
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 부분이며;
    이 때, X는 O, S, NH, NCH3및 NCOCH3로부터 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬(C1-C3), -CO-저급 알킬(C1-C3),
    -S02저급 알킬(C1-C3)로부터 선택되고; R1및 R2는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R5는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6은 하기의 (a)-(d)로부터 선택되고;
    R7은 수소, 저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -O-저급 알킬(C1-C3) 및 CF3로부터 선택되고;
    (a) 하기 일반식의 부분:
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    (이때, 시클로알킬은 C3-C8시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고;
    Ra는 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5,
    -(CH2)q-O-저급 알킬(C1-C3) 및 -CH2CH20H로부터 선택되며, q는 1 또는 2이며, Rb는 독립적으로 수소, -CH3또는 -C2H5로부터 선택되고; R1및 R2는 상기 정의된 바와 같으며;
    Ar'은 하기 일반식의 부분으로부터 선택되며;
    여기서 W'은 O, S, NH, N-저급 알킬(C1-C3), NHCO-저급 알킬(C1-C3) 및 NSO2저급 알킬(C1-C3)로부터 선택되고;
    R8및 R9은 독립적으로 수소, 저급 알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(Cl-C3), 할로겐, -NH-저급 알킬(C1-C3), -OCF3, -OH, -S-CF3, -NO2, O-저급 알킬(C1-C3),및 CF3로부터 선택되며, R10은 수소, 할로겐 및 저급 알킬(C1-C3)로부터 선택된다);
    (b) 하기 일반식의 부분
    (이때, R2는 상기 정의된 바와 같음);
    (c) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서, J는 Ra, 분지되거나 분지되지 않은 저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 저급 알케닐(C1-C8), 분지되기나 분지되지 않은 O-저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 -O-저급 알케닐(C1-C8), 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 또는 -CH2-K이며, 이때 K는 (C1-C3)저급 알콕시, 할로겐, 테트라히드로 푸란, 테트라히드로티오펜 또는 헤테로시클릭 고리 부분이며, 여기서 D,E,F 및 G는 탄소 또는 질소로부터 선택되며, 여기서 탄소 원자는 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 히드록시,-CO-저급 알킬(C1-C3), CHO, (C1-C3)저급 알콕시, -CO2-저급 알킬(C1-C3)로 치환되거나 치환되지 아니하며, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같음);
    (d) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서,
    Rc는 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, -O-저급 알킬(C1-C3), OH,저급알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3),
    로부터 선택되고,
    Ra, Rb및 Ar'는 상기 정의된 바와 같다);
    부분은 (1) 융합된 페닐, 또는 (C1-C3)저급 알킬, 할로겐, 아미노, (C1-C3)저급 알콕시 또는 (C1-C3)저급 알킬아미노로부터 선택되는 1 또는 2개 치환체에 의해 치환된 융합된 페닐; (2) 0, N 또는 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원 방향족 (불포화)헤테로시클릭 고리; (3) 1개의 질소 원자를 갖는 6-원 방향족 (불포화)헤테로시클릭 고리; (4) 2개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 (불포화)헤테로시클릭 고리: (5) 1개의 산소 또는 1개의 황원자와 함께 1개의 질소 원자를 갖는 5-원 방향족 (불포화)헤테로시클릭 고리를 나타내며: 이 때, 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 (C1-C3)저급 알킬, 할로겐 또는 (C1-C3)저급 알콕시에 의해 치환되거나 치환되지 아니한 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤 또는 피리딘이고;
    부분은 5원 방향족 (불포화) 융합된 질소 함유 헤테로시클릭 고리이며, 이때 D, E 및 F는 탄소 및 질소로부터 선택되고, 여기서 탄소 원자는 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 히드록시, -COCl3, -COCF3,
    -CHO, 아미노, (C1-C3)저급 알콕시, (C1-C3)저급 알킬아미노, CONH-저급 알킬(C1-C3), 및 -CON[저급 알킬(C1-C3)]로부터 선택되는 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 아니하며; q는 1 또는 2이고; Rb는 상기 정의된 바와 같다.]
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식의 화합물, 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물:
    [상기 식에서,
    R3은 부분이고,
    이때, Ar은 하기 부분이며;
    (이때, X는 0, S, NH, NCOCH3로부터 선택되고;
    R5는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6은 (a)-(c)로부터 선택되고; R7은 수소, 저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -O-저급 알킬(Cl-C3) 및 CF3로부터 선택된다:
    (a)하기 일반식의 부분:
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    (이때, 시클로알킬은 C3-C8시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고: Ra는 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5,
    -(CH2)q-O-저급 알킬(C1-C3) 및 -CH2CH20H로부터 선택되며,
    q는 1 또는 2이고;
    Rb는 독립적으로 수소, -CH3또는 -C2H5로부터 선택되고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Ar'은 부분:
    로부터 선택되며;
    R8및 R9은 독립적으로 수소, 저급 알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -NH-저급알킬(C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-저급알킬(C1-C3),및 CF3로부터 선택되고;
    W'은 O, S, NH, N-저급 알킬(C1-C3), NHCO-저급 알킬(C1-C3) 및 -NSO2-저급 알킬(C1-C3)로부터 선택된다);
    (b) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서 J는 Ra, 분지되거나 분지되지 않은 저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 저급 알케닐(C1-C8), 분지되기나 분지되지 않은 O-저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 -O-저급 알케닐(C1-C8), 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 또는 -CH2-K이며, 이때 K는 (C1-C3)저급 알콕시, 할로겐, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 또는 헤테로시클릭 고리 부분이며, 여기서 D, E, F 및 G는 탄소 또는 질소로부터 선택되며, 여기서 탄소 원자는 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 히드록시, -CO-저급 알킬(C1-C3), CHO, (C1-C3)저급 알콕시, -CO2-저급알킬(C1-C3)로 치환되거나 치환되지 아니하며; R1, R2, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같다);
    (c) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서,
    Rc는 할로겐, (C1-C3)저급알킬, -O-저급알킬(C1-C3), OH,저급 알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3),
    로부터 선택되고, Ra, Rb및 Ar'은 상기 정의된 바와 같다);
    R11은 수소, 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 히드록시, COCl3, COCF3,
    CHO, 및 (C1-C3)저급 알콕시로부터 선택되며;
    q는 1 또는 2이고;
    부분는
    페닐, (C1-C3)저급 알킬, 할로겐, 아미노, (C1-C3)저급 알콕시 또는 (C1-C3)저급 알킬아미노에 의해 치환된 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤 및 피리딘 고리로부터 선택되며, 이 때, R12는 상기 부분이 페닐 또는 치환된 페닐 고리인 때에는 수소,(C1-C3)저급 알킬, 할로겐, 아미노, (C1-C3)저급 알콕시 및 (C1-C3)저급 알킬아미노로부터 선택되며, 상기 부분이 티오펜, 푸란, 피롤 또는 피리딘 고리인 때에는 수소, (C1-C3)저급 알킬, 할로겐 및 (C1-C3)저급 알콕시로부터 선택된다.]
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물:
    [상기 식에서,
    m은 1 또는 2이고;
    R3는 일반식이며,
    이 때, Ar은 부분:
    이며;
    이때 X는 0, S, NH, NCOCH3로부터 선택되고;
    R5는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6은 하기 (a)-(c)로부터 선택되고; R7은 수소, 저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -0-저급 알킬(C1-C3) 및 CF3로부터 선택된다:
    (a) 하기 일반식의 부분:
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    (이때, 시클로알킬은 C3-C8시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고: Ra는 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5,
    -(CH2)q-O-저급 알킬(Cl-C3) 및 -CH2CH20H로부터 선택되며,
    q는 1 또는 2이고;
    Rb는 독립적으로 수소, -CH3또는 -C2H5로부터 선택되며;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C3)저급알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Ar'은 부분:
    으로부터 선택되며,
    R8및 R9는 독립적으로 수소, 저급알킬(C1-C3), -S-저급알킬(C1-C3), 할로겐, -NH- 저급알킬(C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-저급 알킬(C1-C3),및 CF3로부터 선택되며; W'은 O, S, NH, N-저급 알킬(C1-C3), NHCO-저급 알킬(C1-C3) 또는 NSO2-저급 알킬(C1-C3)로부터 선택된다.);
    (b) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서 J는 Ra, 분지되거나 분지되지 않은 저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 저급 알케닐(C1-C8), 분지되기나 분지되지 않은 O-저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 -O-저급 알케닐(C1-C8), 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 또는 -CH2-K이며, 이때 K는 (C1-C3) 저급 알콕시, 할로겐, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 또는 헤테로시클릭 고리 부분이며, 여기서, D, E, F 및 G는 탄소 또는 질소로부터 선택되며, 여기서 탄소 원자는 할로겐, (C1-C3) 저급 알킬, 히드록시, -CO-저급 알킬(C1-C3), CHO, (C1-C3)저급 알콕시, -CO2-저급 알킬(C1-C3)로 치환되거나 치환되지 아니하고; R1, R2, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같다);
    (c) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서,
    Rc는 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, -O-저급 알킬(C1-C3), OH,저급 알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3),
    으로부터 선택되며, Ra, Rb는 상기 정의된 바와 같다); R11은 수소, 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 히드록시, COCl3, COCF3,
    CHO 및 (C1-C3)저급 알콕시로부터 선택되며;
    q는 1 또는 2이고;
    부분는 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤 및 피리딘 고리로부터 선택되고; R12는 수소, (C1-C3)저급 알킬, 할로겐 및 (C1-C3)저급 알콕시로부터 선택된다.]
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물:
    R3은 일반식이며,
    이 때, Ar은 부분:
    이며,
    이때 X는 O, S, NH, NCOCH3로부터 선택되고;
    R5는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6은 (a)-(c)로부터 선택되며; R7은 수소, 저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -O-저급 알킬(C1-C3) 및 CF3로부터 선택되고;
    (a) 하기 일반식의 부분:
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄
    (이때 시클로알킬은 C3-C8시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고; Ra는 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5,
    -(CH2)q-O-저급 알킬(C1-C3), 및 -CH2CH20H로부터 선택되고;
    q는 1 또는 2이고;
    Rb는 독립적으로 수소, -CH3또는 -C2H5로부터 선택되고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C3)저급알킬, (Cl-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Ar'은 부분:
    으로부터 선택되며,
    R8및 R9은 독립적으로 수소, 저급알킬(C1-C3), -S-저급알킬(C1-C3), 할로겐, -NH-저급알킬(C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-저급 알킬(C1-C3),및 CF3로부터 선택되며;
    W'은 O, S ,NH, N-저급 알킬(C1-C3), NHCO-저급 알킬(C1-C3) 또는 NSO2-저급 알킬(C1-C3)로부터 선택된다.);
    (b) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서, J는 Ra, 분지되거나 분지되지 않은 저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 저급 알케닐(C1-C8), 분지되기나 분지되지 않은 -0-저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 -O-저급 알케닐(C1-C8), 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 또는 -CH2-K이며, 이때 K는 (C1-C3)저급 알콕시, 할로겐, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 또는 헤테로시클릭 고리 부분이며, 여기서, D, E, F 및 G는 탄소 또는 질소로부터 선택되며, 여기서 탄소 원자는 할로겐, (C1-C3) 저급 알킬, 히드록시, -CO-저급 알킬(C1-C3), CHO, (C1-C3)저급 알콕시, -CO2-저급 알킬(Cl-C3)로 치환되거나 치환되지 아니하며; R1, R2, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.);
    (c) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서,
    Rc는 할로겐, (C1-C3)저급알킬, -O-저급알킬(C1-C3), OH,저급알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3),
    로부터 선택되고, Ra, Rb및 Ar'은 상기 정의된 바와 같다);
    R11은 수소, 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 히드록시, COCl3, COCF3,
    CHO, 및 (C1-C3)저급 알콕시로부터 선택되며:
    q는 1 또는 2이며;
    R12및 R13은 독립적으로 (C1-C3)저급 알킬, 수소, 할로겐, 아미노 및 (C1-C3)저급 알콕시 또는 (C1-C3)저급 알킬아미노로부터 선택된다.]
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한염으로부터 선택되는 화합물:
    [상기 식에서,
    m은 1 또는 2이고;
    R3은 일반식이며,
    이 때, Ar은 부분:
    이며,
    이때 X는 O, S, NH, NCOCH3로부터 선택되고;
    R5는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6은 (a)-(c)로부터 선택되며; R7은 수소, 저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -O-저급 알킬(C1-C3) 및 CF3로부터 선택되고;
    (a) 하기 일반식의 부분:
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄
    (이때 시클로알킬은 C3-C8시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고; Ra는 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5,
    -(CH2)q-O-저급 알킬(C1-C3), 및 -CH2CH20H로부터 선택되고;
    q는 1 또는 2이고;
    Rb는 독립적으로 수소, -CH3및 -C2H5로부터 선택되고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Ar'은 부분:
    으로부터 선택되며,
    R8및 R9은 독립적으로 수소, 저급알킬(C1-C3), -S-저급알킬(C1-C3), 할로겐, -NH-저급 알킬(C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-저급 알킬(C1-C3),및 CF3로부터 선택되며; W'은 O, S, NH, N-저급 알킬(C1-C3), NHCO-저급 알킬(C1-C3) 또는 -NSO2-저급 알킬(C1-C3)로부터 선택된다.);
    (b) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서, J는 Ra, 분지되거나 분지되지 않은 저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 저급 알케닐(C1-C8), 분지되기나 분지되지 않은 O-저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 -O-저급 알케닐(C1-C8), 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 또는 -CH2-K이며, 이때 K는 (C1-C3) 저급 알콕시, 할로겐, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 또는 헤테로시클릭 고리 부분이며, 여기서, D, E, F 및 G는 탄소 또는 질소로부터 선택되며, 여기서 탄소 원자는 할로겐, (C1-C3) 저급 알킬, 히드록시, -CO-저급 알킬(C1-C3), CHO, (C1-C3)저급 알콕시,-CO2-저급 알킬(C1-C3)로 치환되거나 치환되지 아니하며; R1, R2, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.);
    (c) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서,
    Rc는 할로겐, (C1-C3)저급알킬, -O-저급알킬(C1-C3), OH,저급 알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3),
    로부터 선택되고, Ra, Rb및 Ar'은 상기 정의된 바와 같다);
    R11은 수소, 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 히드록시, COCl3, COCF3,
    CHO, 및 (C1-C3)저급 알콕시로부터 선택되며;
    q는 1 또는 2이며;
    R12및 R13은 독립적으로 수소, (C1-C3)저급 알킬, 할로겐, 아미노, 및 (C1-C3)저급 알콕시 또는 (C1-C3)저급 알킬아미노로부터 선택된다.]
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식의 화합물, 및 이의 제약학적으로 허용가능한염으로부터 선택되는 화합물:
    [상기 식에서,
    Y는 -(CH2)n- 이고; m이 1이면 n은 1이고, n이 0이면, m은 1 또는 2이고;
    R3은 일반식이며,
    이 때, Ar은 부분:
    이며,
    이때 X는 O, S, NH, NCOCH3로부터 선택되고;
    R5는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6은 (a)-(c)로부터 선택되며; R7은 수소, 저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -O-저급 알킬(C1-C3) 및 CF3로부터 선택되고;
    (a) 하기 일반식의 부분:
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄
    (이때 시클로알킬은 C3-C8시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고; Ra는 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5,
    -(CH2)q-O-저급 알킬(Cl-C3) 및 -CH2CH20H로부터 선택되고;
    q는 1 또는 2이고;
    Rb는 독립적으로 수소, -CH3및 -C2H5로부터 선택되고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C3)저급 알킬, (Cl-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Ar'은 부분:
    으로부터 선택되며,
    R8및 R9은 독립적으로 수소, 저급알킬(C1-C3), -S-저급알킬(C1-C3), 할로겐, -NH- 저급알킬(C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-저급 알킬(C1-C3),및 CF3로부터 선택되며; W'은 O, S, NH, N-저급 알킬(C1-C3), NHCO-저급 알킬(C1-C3) 또는 NSO2-저급 알킬(C1-C3)로부터 선택된다.);
    (b) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서, J는 Ra, 분지되거나 분지되지 않은 저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 저급 알케닐(C1-C8), 분지되기나 분지되지 않은 -O-저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 -O-저급 알케닐(C1-C8), 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 또는 -CH2-K이며, 이때 K는 (C1-C3)저급 알콕시, 할로겐, 테트라히드로 푸란, 테트라히드로티오펜 또는 헤테로시클릭 고리 부분이며, 여기서, D, E, F 및 G는 탄소 또는 질소로부터 선택되며, 여기서 탄소 원자는 할로겐, (C1-C3) 저급 알킬, 히드록시, -CO-저급 알킬(C1-C3), CHO, (C1-C3)저급 알콕시, -CO2-저급 알킬(C1-C3)로 치환되거나 치환되지 아니하며; R1, R2, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.);
    (c) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서,
    Rc는 할로겐, (C1-C3)저급알킬, -O-저급알킬(C1-C3), OH,저급 알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3),
    로부터 선택되고, Ra, Rb및 Ar'은 상기 정의된 바와 같다); R11은 수소, 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 히드록시, COCl3, COCF3,
    CHO 및 (C1-C3)저급 알콕시로부터 선택되며;
    q는 1 또는 2이며;
    R12는 (C1-C3)저급 알킬, 할로겐, 아미노 및 (C1-C3)저급 알콕시로부터 선택된다.]
  7. 제 1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한염으로부터 선택되는 화합물:
    [상기 식에서,
    Y는 -(CH2)n이며; m이 1이면 n은 1이고, n이 0이면 m은 1 또는 2이고;
    R3은 일반식이며,
    이 때 Ar은 부분:
    이며,
    이때, R5는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6은
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄로부터 선택되며;
    (이때 시클로알킬은 C3-C8시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고; Ra는 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5,
    -(CH2)q-O-저급 알킬(C1-C3) 및 -CH2CH20H로부터 선택되고;
    q는 1 또는 2이고;
    Rb는 독립적으로 수소, -CH3및 -C2H5로부터 선택되고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C3)저급알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -O-저급 알킬(C1-C3) 및 CF3로부터 선택되고;
    Ar'은 부분:
    으로부터 선택되며,
    R8및 R9은 독립적으로 수소, 저급알킬(C1-C3), -S-저급알킬(Cl-C3), 할로겐, -NH- 저급알킬(C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, 0-저급 알킬(C1-C3),및 CF3로부터 선택되며; W'은 O, S, NH,N-저급 알킬(C1-C3), NHCO-저급 알킬(C1-C3) 또는 -NSO2-저급 알킬(C1-C3)로부터 선택된다.);
    R11은 수소, 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 히드록시, COCl3, COCF3,
    CHO, 및 (C1-C3)저급 알콕시로부터 선택되며;
    q는 1 또는 2이며;
    R12는 독립적으로 (C1-C3)저급 알킬, 수소, 할로겐, 아미노, 및 (C1-C3)저급 알콕시 또는 (C1-C3)저급 알킬아미노로부터 선택된다.]
  8. 제 1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물:
    R3은 일반식이며,
    이 때, Ar은 부분:
    이며,
    이때 X는 O, S, NH, NCOCH3로부터 선택되고;
    R5는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6은 (a)-(c)로부터 선택되며; R7은 수소, 저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -O-저급 알킬(C1-C3) 및 CF3로부터 선택되고;
    (a) 하기 일반식의 부분:
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄
    (이때 시클로알킬은 C3-C8시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고; Ra는 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5,
    -(CH2)q-O-저급 알킬(C1-C3) 및 -CH2CH20H로부터 선택되고;
    q는 1 또는 2이고;
    Rb는 독립적으로 수소, -CH3또는 -C2H5로부터 선택되고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Ar'은 부분:
    으로부터 선택되며,
    R8및 R9은 독립적으로 수소, 저급알킬(C1-C3), -S-저급알킬(C1-C3), 할로겐, -NH- 저급알킬(C1-C3), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-저급 알킬(C1-C3),및 CF3로부터 선택되며; W'은 O, S, NH, N-저급 알킬(C1-C3), NHCO-저급 알킬(C1-C3) 또는 NSO2-저급 알킬(C1-C3)로부터 선택된다.);
    (b) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서, J는 Ra, 분지되거나 분지되지 않은 저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 저급 알케닐(C1-C8), 분지되기나 분지되지 않은 O-저급 알킬(C1-C8), 분지되거나 분지되지 않은 -O-저급 알케닐(C1-C8), 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 또는 -CH2-K이며, 이때 K는 (C1-C3) 저급 알콕시, 할로겐, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 또는 헤테로시클릭 고리 부분이며, 여기서, D, E, F 및 G는 탄소 또는 질소로부터 선택되며, 여기서 탄소 원자는 할로겐, (C1-C3) 저급 알킬, 히드록시, -CO-저급 알킬(C1-C3), CHO, (C1-C3)저급 알콕시, -CO2-저급 알킬(C1-C3)로 치환되거나 치환되지 아니하며; R1, R2, Ra및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.);
    (c) 하기 일반식의 부분:
    (상기 식에서,
    Rc는 할로겐, (C1-C3)저급알킬, -O-저급알킬(C1-C3), OH,저급 알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3),
    로부터 선택되고, Ra, Rb및 Ar'은 상기 정의된 바와 같다);
    R11은 수소, 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 히드록시, COCl3, COCF3,
    CHO, 및 (C1-C3)저급 알콕시로부터 선택되며;
    q는 1 또는 2이며;
    R12및 R13은 독립적으로 (C1-C3)저급 알킬, 수소, 할로겐, 아미노 및 (C1-C3)저급 알콕시 및 (C1-C3)저급 알킬아미노로부터 선택된다.]
  9. 적합한 제약학적 부형제 및 제 1 항의 화합물과 효과량을 포함하는, 포유동물에서의 신장의 과도한 물 재흡수뿐 아니라 심부전증, 간경변, 신장병, 중추신경계 손상, 폐병 및 저나트륨혈증으로 특징지어지는 질병을 치료하는데 유용한 제약학적 조성물.
  10. 하기 일반식의 화합물을 제조하는 방법으로서:
    [상기 식에서,
    Y는 -(CH2)n-(n은 0 또는 1),저급 알킬(C1-C3) 및로부터 선택되는 부분이고;
    A-B는으로부터 선택되는 부분이고;
    (이 때, m은 1-2의 정수이며, 단 Y가 -(CH2)n-이고, n이 0이면, m은 또한 3일 수 있음)
    R3은 일반식의 부분이며,
    이 때, Ar은
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 부분이며,
    여기서 X는 O, S, NH, NCH3및 NCOCH3로부터 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬(C1-C3), -CO-저급 알킬(C1-C3),
    -S02저급 알킬(C1-C3)로부터 선택되고; R1및 R2는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R5는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R6은 하기의 (a) 및 (b)로부터 선택되고;
    R7은 수소, 저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -O-저급 알킬(C1-C3) 및 CF3로부터 선택되고;
    (a) 하기 일반식의 부분:
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알킬(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    -NHSO2-저급 알케닐(C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄,
    (이때, 시클로알킬은 C3-C8시클로알킬, 시클로헥세닐 또는 시클로펜테닐로 정의되고;
    Ra는 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5,
    -(CH2)q-O-저급 알킬(C1-C3) 및 -CH2CH20H로부터 선택되고; q는 1 또는 2이며; Rb는 독립적으로 수소, -CH3또는 -C2H5로부터 선택되며; R1및 R2는 상기 정의된 바와 같으며;
    Ar'은 하기 일반식의 부분으로부터 선택되며:
    (여기서 W'은 O, S, NH, N-저급 알킬(C1-C3), NHCO-저급 알킬(C1-C3) 및 NSO2저급 알킬(C1-C3)로부터 선택되고;
    R8및 R9은 독립적으로 수소, 저급 알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -NH-저급 알킬(C1-C3), -OCF3, -OH, CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, O-저급 알킬(C1-C3),및 CF3로부터 선택되며, R10은 수소, 할로겐 및 저급 알킬(C1-C3)로부터 선택된다);
    (b) 하기 일반식의 부분
    (이때, R2는 상기 정의된 바와 같음);
    부분은 (1) 융합된 페닐, 또는 (C1-C3)저급 알킬, 할로겐, 아미노, (C1-C3) 저급 알콕시 또는 (C1-C3)저급 알킬아미노로부터 선택되는 1 또는 2개 치환체에 의해 치환된 융합된 페닐; (2) 0, N 또는 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원 방향족 (불포화)헤테로시클릭 고리; (3) 1개의 질소 원자를 갖는 6-원 방향족 (불포화)헤테로시클릭 고리; (4) 2개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 (불포화)헤테로시클릭 고리; (5) 1개의 산소 또는 1개의 황원자와 함께 1개의 질소 원자를 갖는 5-원 방향족 (불포화)헤테로시클릭 고리를 나타내며; 이 때, 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 (C1-C3)저급 알킬, 할로겐 또는 (C1-C3) 저급 알콕시에 의해 치환되거나 치환되지 아니한 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤 또는 피리딘이고;
    부분은 5원 방향족 (불포화) 융합된 질소 함유 헤테로시클릭 고리이며, 이때 D, E 및 F는 탄소 및 질소로부터 선택되고, 여기서 탄소 원자는 할로겐, (Cl-C3) 저급 알킬, 히드록시,저급 알킬(C1-C3), -CHO, 아미노, (C1-C3)저급 알콕시 및 (C1-C3)저급 알킬아미노로부터 선택되는 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 아니한다.]
    하기 일반식의 화합물을:
    (상기 식에서, m, Y, Z-함유 고리 및 D, E 및 F는 상기 정의된 바와 같다.)
    아릴 카르복실산의 혼합된 무수물로의 전환으로부터 얻어지거나 펩티드 커플링 시약을 사용한 활성화로부터 얻어지는 하기 일반식의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 제조방법:
    (상기 식에서, Q는 할로겐 또는 활성화기이며, Ar은 상기 정의된 바와 같다.)
  11. 제 1 항에 있어서, N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)페닐]-2,4-디클로로벤즈아미드인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일카르보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, N-[4-[[3-(디메틸아미노)메틸]-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)-일]카르보닐]-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드인 화합물.
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