FI113868B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] [1,5] bentsodiatsepiinien ja [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentsodiatsepiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] [1,5] bentsodiatsepiinien ja [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentsodiatsepiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI113868B
FI113868B FI20011207A FI20011207A FI113868B FI 113868 B FI113868 B FI 113868B FI 20011207 A FI20011207 A FI 20011207A FI 20011207 A FI20011207 A FI 20011207A FI 113868 B FI113868 B FI 113868B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyrrolo
ylcarbonyl
phenyl
benzodiazepine
give
Prior art date
Application number
FI20011207A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20011207A (fi
Inventor
Jay D Albright
Marvin F Reich
Fuk-Wah Sum
Santos Efren Guillermo Delos
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Priority to FI20011207A priority Critical patent/FI113868B/fi
Publication of FI20011207A publication Critical patent/FI20011207A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113868B publication Critical patent/FI113868B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

113868
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrro-lo[l,2-a] [1,5]bentsodiatsepiinien ja [1,2,4] triatsolo- [4,3-a] [1,5]bentsodiatsepiinien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee patenttivaatimuksessa määri teltyä menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyk-listen diatsepiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi. Saadut yhdisteet ovat uusia trisyklisiä ei-peptidivaso-pressiiniantagonisteja, jotka ovat käyttökelpoisia hoidet-10 taessa tiloja, joissa toivotaan alhaisempia vasopressiini-tasoja, kuten kongestiivista sydämen toiminnanvajavuutta, sairaustiloissa, joissa esiintyy liiallista munuaisten veden uudelleen imeytymistä, ja tiloissa, joissa esiintyy lisääntynyttä verisuoniresistenssiä ja sepelvaltimon vaso-15 konstriktiota.
Vasopressiiniä vapautuu taka-aivolisäkkeestä joko vasteessa aivojen osmoreseptorien havaitsemalle lisääntyneelle plasmaosmoottisuudelle tai alhaisen paineen/tila-vuuden reseptorien ja valtimon baroreseptorien aistimalle 20 pienentyneelle veren tilavuudelle ja verenpaineelle. Hormo ni toteuttaa toimintonsa kahden hyvin määritellyn resep- • ’’ torialatyypin avulla: verisuoni-Vi- ja munuaisepiteeli-V2- ' ·* reseptorien avulla. Vasopressiinin indusoima antidiureesi, jota välittävät munuaisepiteeli-V2-reseptorit, auttaa yl-25 läpitämään normaalin plasman osmoottisuuden, veren tila- ;··: vuuden ja verenpaineen.
Vasopressiini liittyy joihinkin kongestiivisen sydämen toiminnanvajavuuden tapauksiin, joissa perifeerinen resistenssi on kasvanut. Vi-antagonist it voivat vähentää ,···, 30 systeemistä verisuoniresistenssiä, lisätä sydämen tehoa ja • « estää vasopressiinin indusoimaa sepelvaltimon vasokons-triktiota. Siten tiloissa, joissa esiintyy vasopressiinin • · « indusoimaa kasvua perifeerisessä kokonaisresistenssissä ja :v. muuttunutta paikallista veren virtausta, Vi-antagonistit !§<*. 35 voivat olla terapeuttisia aineita.
• · 113868 2 V2-reseptorien salpaaminen on käyttökelpoista hoidettaessa sairauksia, joille on luonteenomaista vapaan veden liiallinen munuaisiin uudelleen imeytyminen. Antidiu-reesia säätelee vasopressiinin (antidiureettinen hormoni) 5 vapautuminen hypotalamuksesta, joka vasopressiini sitoutuu spesifisiin reseptoreihin munuaisten kerääjätiehytsoluissa. Tämä sitoutuminen stimuloi adenylyylisyklaasia ja edistää cAMP-välitteistä vesihuokosten liittymistä näiden solujen luminaalipinnalle. V2-antagonistit voivat korjata nesteen 10 pidättymistä kongestiivisessa sydämen toiminnanvajavuu dessa, maksakirroosissa, nefroottisessa oireyhtymässä, keskushermoston vaurioissa, keuhkosairaudessa ja hyponatremi-assa.
Kohonneita vasopressiiniarvoja esiintyy kongestii-15 visessa sydämen toiminnanvajavuudessa, joka on tavallisempi vanhemmilla potilailla, joilla on krooninen sydämen toiminnanvajavuus. Potilailla, joilla on hyponatreeminen konges-tiivinen sydämen toiminnanvajavuus ja kohonneet vasopres-siiniarvot, V2-antagonisti voi olla edullinen vapaan veden 20 erityksen edistämisessä antidiureettisen hormonin toiminnan antagonisoimisen vuoksi. Hormonien biokemiallisten ja far- • ’* makologisten vaikutusten perusteella vasopressiinin anta- < · ' gonistien odotetaan olevan terapeuttisesti käyttökelpoisia kohonneen verenpaineen, sydämen toiminnanvajavuuden, sepel-25 valtimovasospasmin, sydäniskemian, munuaisvasospasmin, mak- *:··: sakirroosin, kongestiivisen sydämen toiminnanvajavuuden, nefroottisen oireyhtymän, aivoödeeman, aivoiskemian, aivo-verenvuotokohtauksen, tromboosiverenvuodon ja veden pidät-tymisen poikkeavien tilojen hoidossa ja/tai ennaltaehkäi- * * * · · ,···. 30 syssä.
’!* Seuraavissa tekniikan tason viitteissä kuvataan peptidivasopressiiniantagonisteja: M. Manning et ai., J.
• t *
Med. Chem. , 3J5, 382 (1992); M. Manning et ai., J. Med.
Chem., 3_5, 3895 (1992); H. Gavras ja B. Lammek, US-patentti 35 5 070 187 (1991) ; M. Manning ja W.H. Sawyer, US-patentti • * 5 055 448 (1991); F.E. Ali, US-patentti 4 766 108 (1988); 3 113868 R.R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4(4), 217, (May) (1991). P.D. Williams et al. ovat raportoineet tehokkaista heksapeptidioksitosiiniantagonisteista [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)], joilla on myös heikko 5 vasopressiiniantagonistiaktiivisuus Vi- ja V2-reseptoreihin sitoutumisessa. Peptidivasopressiiniantagonistien haittana on oraalisen aktiivisuuden puute, ja monet näistä peptideistä eivät ole selektiivisiä antagonisteja, koska niillä on myös osittainen agonistiaktiivisuus.
10 Ei-peptidivasopressiiniantagonisteja on kuvattu hiljattain, Y. Yamamura et al. , Science, 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Br. J. Pharmacol, 105, 787 (1992);
Ogawa et al. , (Otsuka Pharm Co., LTD.) julkaisut EP-0 514 667-AI; JP-04 154 765-A; EP-0 382 185-A2 ja W0- 15 9 105 549. Ogawa et al. (Otsuka Pharm. Co.) kuvaavat julkaisussa EP-470 514A karbostyriilijohdannaisia ja niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia. Ei-peptidioksito-siini- ja vasopressiiniantagonistin ovat kuvanneet Merck and Co.; M.G. Bock ja P.D. Williams, EP-0 533 242A; M.G. 20 Bock et al., EP-0 533 244A; J.M. Erb, D.F. Verber, P.D.
Williams, EP-0 533 240A; K. Gilbert et al., EP-0 533 243A.
: '* Ennenaikainen syntymä voi aiheuttaa pikkulapselle ·...* terveysongelmia ja kuolleisuutta ja tärkeä välittäjä synny- tyksen mekanismissa on peptidihormoni, oksitosiini. Oksi-25 tosiinin farmakologisen toiminnan perusteella tämän hormo-·;··; nin antagonistit ovat käyttökelpoisia ennenaikaisen synny- tyksen ehkäisemisessä, B.E. Evans et al., J. Med. Chem. 35, 3919 (1992), J. Med. Chem., 36, 3993 (1993) ja niiden viitteet. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat peptidi-30 hormonin, oksitosiinin, antagonisteja ja ne ovat käyttö- • · '*.* kelpoisia ennenaikaisen syntymän kontrolloimisessa.
>f|j* Tämä keksintö koskee uusia trisyklisiä johdannai- : : siä, joilla on antagonistiaktiivisuus Vi- ja/tai V2- ./.t reseptoreissa ja joilla on in vivo -vasopressiinianta- • · 35 gonistiaktiivisuus. Yhdisteillä on myös oksitosiiniresep- torien antagonistiaktiivisuus.
113868 4
Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo[1,2-a] [1,5] bentsodiatsepiinien ja
[1,2,4]triatsolo-[4,3-a][1,5]bentsodiatsepiinien valmista-5 miseksi, joilla on kaava I
§CP: , ’N — (CH2)2 C=0 i
Ar jossa Ar on ,_ R 5 -Gy R7 10 R5 on vety, alempi (C1-3) alkyyli, alempi (C1-3) alkoksi tai halogeeni; R6 on : ’·. (a) ryhmä, jolla on kaava
Ra R0 Ra R„ Rh : i [ 1° I l ·. : -H C 0 A r ' , -CORA r ' , -HCDC^Ar’, -N CO NA r 1 , •:-i |e ... -CHjCOAr', -NC0-( CHj) n- sykloalkyyli, R1 R1
R
·;;; -N-S02“(^^) · -H-S 02 CH2—, R2 R2 «»1 • · » I · • · · · · · · 113868 5 R1 S1
R „ O — I —, a,°, T— l_ —I
i'll _ Ζ+λ I II Γ/^*Λ -»-p L_° \i./J2 . ~N‘? IWJ, R 2 R 2 0 -NH-C-O- (alempi alkyyli) (Ci-s) , haarautumaton tai 5 haarautunut, 0 -NH-C- (alempi alkyyli) (Ci-8) , haarautumaton tai haarautunut tai -NHSO2-(alempi alkyyli) (Ci-β) , haarautumaton tai haarautunut, 10 jolloin sykloalkyyli on C3-S-sykloalkyyli, sykloheksenyyli tai syklopentenyyli; n on kokonaisluku 0-2; R1 ja R2 ovat vety, Ci-3-alkyyli, Ci-3-alkoksi tai 15 halogeeni;
Ra on vety, -CH3, -C2H5, : tai "i'CH2 ‘ ' ,1 ^ b \——s '*·*: q on 1 tai 2, ja 20 Rb on toisista riippumatta vety, -CH3 tai -C2H5; tai (b) ryhmä, jolla on kaava Ra :v. -N-COCHAr1
Rc 6 113868
O
jossa Rc on halogeeni, OH, -O-C-(alempi alkyyli) (C1-3) , -HH ( CH. ) -CO H ** taa.
5 ja Ra ja Rb ovat edellä määriteltyjä; jolloin Ar1 on ryhmä, jolla on kaava f · T\ —\ t \ / / \ W/ R» w Y_y tai p·0 oa : " 10 jolloin W on S tai NH; : ,· R7 on vety, alempi (C1-3) alkyyli, halogeeni, O-(alempi (Ci_3) alkyyli) tai CF3; ·;·· R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety, alempi (C1-3) alkyyli, -S-(alempi (C1-3) alkyyli), halogeeni, .··. 15 -NH- (alempi (C1-3) alkyyli) , -OCF3, -OH, -CN, -S- CF3, -NO2, -NH2, O-(alempi (Ci_3) alkyyli),
O
-O-C- (C1-3) tai CF3; ja R10 on vety, halogeeni tai alempi (Ci 3) alkyyli; ]. ^ ryhmä • · 20 113868 7 on fuusioitunut fenyyli tai fuusioitunut subs- tituoitu fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on alempi (C1-3) alkyyli, halogeeni, alempi (C1-3) alkoksi, alempi (C1-3) alkoksikarbonyyli 5 tai alempi (C1-3) alkyleenidioksialkyyliamino; ja ryhmä h’ on viisijäseninen, aromaattinen (tyydyttymätön), fuusioitunut, typpeä sisältävä heterosyklinen rengas, josio sa E ja F ovat CH tai N ja jossa hiiliatomit voivat olla mahdollisesti substituoituja substituentilla, joka on halogeeni, alempi (C1-3) alkyyli, hydroksi, -COCI3, -COCF3, o x k
Il .(«tl λ u' -C-O- (alempi alkyyli) (Cj_3), 1 1 ' '
-te),-<Q . -O
o • tl I - C - C(Hal)3, jossa Hai on halogeeni, . /=\ • · —c-(alempi alkyyli) (C-, _3) , , tai _CH0' 15 t · 1 *;;; jolloin q on 1 tai 2; ja Rb on toisista riippumat- • t ’··· ta vety, CH3 tai -C2H5; ·· ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
.Λ 20 • » 113868 8
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R6 on d R R fiu |« I» |β Γ lb -NCOA r ' , -CONAr', -HCOCHjAr', -NCOHA r ' , ιβ -CHjCOAr*. -NCO-(CHj)sykloalkyyli, 5
O
H
-NH-C-O- (alempi alkyyli) (Ci-s) , haarautumaton tai haarautunut ,
O
II
-NH-C- (alempi alkyyli) (Ci-8) , haarautumaton tai haarautunut, -NHSO2-(alempi alkyyli) (Ci-e) , haarautumaton tai haa-10 rautunut, jolloin sykloalkyyli on määritelty C3-6-sykloalkyylinä, sykloheksenyylinä tai syklopentenyylinä;
Ra ja Rb ovat edellä määritellyt; ja Ar' on valittu ryhmistä: 15 -(fe ’ ·...· joissa R8, R9 ja W ovat edellä määritellyt.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-•j* 2 0 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava ! Λ ^ * \
·:··: I
H
113868 9 jossa Z, E ja F merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka on aroyylijohdannainen, jolla on kaava 0
Ar-C-Q
5 jossa Q on halogeeni ja Ar merkitsee samaa kuin edellä, tai aktivoitu aryylikarboksyylihappo, joka on aktivoitu konversiolla seka-anhydridiksi tai joka on aktivoitu peptidikyt-kentäreagenssilla, tai 10 b) yhdiste, jolla on kaava tsfp- NH2 jossa Z, E, F, R5 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava » · i » : : 15 Ar1 COX, j Ar1 Ch2COX, i sykloalkyyli (CH2) nCOX, ;*·,· Ar'N=C=0 tai
Ar'N-COX
20 » ‘II! jolloin X on poistuva ryhmä, kuten kloori, n on kokonais- • · t m *;* luku 0 - 2 ja Ar', Rb ja sykloalkyyli merkitsevät samaa kuin edellä, ja 25 haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yh- • t · diste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
• * Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuten kaaviossa 1 on esitetty saattamalla kaavan 3b mukaiset trisykliset johdannaiset reagoimaan substituoi- 113868 10 dun tai substituoimattoman 4-nitrobentsoyylikloridin 4 kanssa, jolloin saadaan välituotteet 5b. Nitroryhmän pelkistyksellä välituotteissa 5b saadaan 4-aminobentsoyyli-johdannaiset 6b. Nitroryhmän pelkistys välituotteissa 5b 5 voidaan toteuttaa katalyyttisen pelkistyksen olosuhteissa (vety-Pd/C; Pd/C-hydratsiini-etanoli) tai kemiallisen pelkistyksen olosuhteissa (SnCl2-etanoli; Zn-etikkahappo; T1CI3) ja niiden kaltaisissa pelkistysolosuhteissa, joita tunnetaan alalla nitroryhmän muuttamiselle aminoryhmäksi.
10 Olosuhteet nitroryhmän muuttamiselle aminoryhmäksi valitaan sen perusteella, miten ne sopivat yhteen molekyylin muiden funktionaalisten ryhmien säilymisen kanssa.
Kaavan 6b mukaisten yhdisteiden reaktiolla aroyyli-kloridin tai sen kaltaisten aktivoitujen aryylikarboksyy-15 lihappojen kanssa liuottimissa, kuten kloroformissa, di-kloorimetaanissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, tolu-eenissa ja niiden kaltaisissa, tertiäärisen emäksen, kuten trietyyliamiinin ja di-isopropyylietyyliamiinin tai pyri-diinin ja niiden kaltaisten, läsnä ollessa saadaan 20 yhdisteitä 8b, jotka ovat vasopressiiniantagonisteja.
Seuraavissa kaavioissa m on 2,4 on sidos ja D on CH
' ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa I.
* t 25 i > * » * > · •
• I
• I
• · f • ♦ » ·
Kaavio 1 11 113868 Γγ^\
«ί H
H
5b C 's/0
Ss-fi~}-R7 no2 4 v ΓγΎ^\ ei h > · 0 = «1 -φ ·«’ .·1·. K02 5 b * « · · * « # * · J\. 5 ^ * » • · · • 1 » « « • «
Kaavio 1 (jatkoa) 12 113868 v\ y~* "—"“il.
o = "Ή-"7 nh2 6b
Ar ' COCI A r ’ CH2COCI
sykloalkyyli- (CH2)nC0CI
A r'N COC I „
I Y
Rb
K
i »* 11· ·;·! rS-0-r7 ’.ϊ!; I * • · • · · 8 b ’···* R6 - NHCOAr1 ; -NHCOCH2Ar'; ·!· 5 -NHCO(CH2) n-sykloalkyyli; -NHCON-Ar' • i · ·
Rb 10 113868 13
Kaavan 6b mukaisten trisyklisten johdannaisten reaktiolla joko karbamoyylijohdannaisen 9 tai isosyanaatti-johdannaisen 10 kanssa saadaan kaavan 11a ja 11b mukaisia yhdisteitä (kaavio 2) , jotka ovat vasopressiiniantagonis- 5. teja, joilla on kaava I, jossa R6 on -NHCONAr'
Rb
Kaavio 2 6b 0 —
II
9 CI-C-NA r
“ I
tai R b 0-C-NA r ' 1 0 v a ’;··* 0 • · · • · NHCONAr* «b 11b • * · 10 lit
Kaavan 6b mukaisten trisyklisten johdannaisten • ♦ reaktiolla aryylietikkahappojen kanssa, jotka on aktivoitu • · · : ’.· happoklorideiksi 12, anhydrideiksi tai seka-anhydrideiksi *·“· 15 tai jotka on aktivoitu tunnetuilla aktivointireagensseilla, saadaan yhdisteet 13b (kaavio 3) 14 113868
Kaavio 3 6b 0
II
CI-C-CHZA r' 1 2 v
fVV'N
0 = NHCOCHjA r' 13b ·· > * 5 Vaihtoehtoisena menetelmänä tämän keksinnön mukais- ten kaavassa I kuvattujen yhdisteiden synteesille on kyt-kentäreaktion suorittaminen aryylikarboksyylihapoille 20 -;*·· trisyklisten johdannaisten 3a ja 3b kanssa, jolloin saadaan yhdisteet 21b.
10 Aryylikarboksyylihapot aktivoidaan kytkentäreaktio- ta varten muuttamalla ne happokloridiksi, -bromidiksi tai -anhydridiksi tai saattamalla ne ensin reagoimaan aktivoin-
* I
tireagenssin kanssa, kuten Ν,Ν-disyklokarbodi-imidin, di-.,]·* etyylisyaanifosfonaatin ja niiden kaltaisen "peptidityyp- 15 pisten" aktivointireagenssien kanssa. Happojen 20 aktivoin-timenetelmä trisyklisiin johdannaisiin 3b liittämistä var- • · ten valitaan sen perusteella, kuinka se sopii yhteen mole- • i · » · • » kyylin muiden substituenttiryhmien kanssa. Paras menetelmä on aryylikarboksyylihappojen 20 muuttaminen vastaavaksi 15 113868 aroyylikloridiksi. Aryylihappokloridit 22 voidaan valmistaa tavanomaisilla alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten reaktiolla tionyylikloridin, oksalyylikloridin ja niiden kaltaisten kanssa. Kytkentäreaktio suoritetaan liuottimis-5 sa, kuten halogenoiduissa hiilivedyissä, tolueenissa, ksy-leenissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, pyridiinin tai tertiääristen emästen, kuten trietyyliamiinin, ja niiden kaltaisten, läsnä ollessa (kaavio 7). Vaihtoehtoisesti aroyylikloridit 22, jotka on valmistettu aryylikarboksyy-10 lihapoista 20, voidaan saattaa reagoimaan johdannaisten 3b kanssa pyridiinissä 4-(dimetyyliamino)pyridiinin kanssa tai ilman sitä.
Yleisesti kun aryylikarboksyylihapot 20 aktivoidaan Ν,Ν-karbonyylidi-imidatsolilla ja muilla "peptidityyppisil-15 lä" aktivointireagensseilla, tarvitaan korkeampia lämpötiloja kuin silloin, kun käytetään aroyyliklorideja. Reaktio voidaan toteuttaa korkeammassa lämpötilassa kiehuvassa liu-ottimessa, ksyleenissä, tai ilman liuotinta (100 - 150 °C) .
2 0 Kaavio 7 o 0 3b : Il II -
; ArC-0H ArC-CI
; 20_ 22 :" ; joissa Ar on ,,, edellä määritelty Γγ''·-\ s eur' i* o = • « ( I • · · • · A r t · · • * * : .· 2ib • 1 " • ·
Kaavio 7 (jatkuu) 16 113868 R5 R1
Ar - Ar’CON—. A r ' CHjCON — ι-Ύ 1· t R5 R5 sykloalkyyli-(CH2) nC0N—, Ar'C0CHz " '
Ro T
R7 R7 R5 R5
Ar‘-NC0K—// 'V— . A r ' -H C 0 —(J V~ i i \±/ i \==y R _ R k R.
ob o R7 R7 5 * » · * 1 1 t • · • 1 • 1 · 1 • · 1 * 1 • · · · • ·
Kaavio 8 17 113868
(oI * <V -1-~ i°l W
V^NO. .«/ F V^^KOj ‘.0
R 5C-0 I
23 R15 — 1L —-
y/ R1 5 » H
25:R1S-0H:0-alkyyl. p<j/c·. H2 ’ d / C ; Hz (oT^O @f J^r NVW//^KH2 C02R16 h 27 29
Mi / tai / v LAH /ArCOC l or y» q^v
H o JL
:. ,: o^Ar 28 26 > · » • * t · • · · • · • · * · ♦ • » · 5 Lähtöaineet 3b edellisissä kaavioissa 1-7 voidaan • ♦ *·;·* valmistaa seuraavasti. Kaavion 8 mukaisesti rakennetyypin 24 omaavien heterosyklien alkyloinnilla alkylointiryhmäl-• j··· lä, kuten yhdisteellä 23, saadaan välituotteet 25. Hetero- sykli 24 voi sisältää ce-karboksialdehydifunktionaalisuuden 113868 18 tai α-karboksyylihappo- ja/tai -esterifunktionaalisuuden, kuten kaaviossa 8 on esitetty. Kun välituote 25 (R15 = H) sisältää α-karboksialdehydiryhmän, hydrauksella käyttäen palladiumia hiilellä aikaansaadaan pelkistyminen ja ren-5 kaanmuodostus yhdessä vaiheessa, jolloin saadaan yhdiste 29.
Johdannaisissa 25, joissa R15 on a-karboksyylihappo ja/tai α-karboksyylihappoesterifunktionaalisuus, välituo-teaminohappojohdannainen 27 eristetään ensin ja sitten 10 muodostetaan rengas. Johdannaisten 27 renkaanmuodostus voidaan toteuttaa kuumentamalla tai aktivoimalla happo-funktionaalisuus (27:R15 = H) renkaanmuodostusta varten. Sykliset laktaamit 28 pelkistetään sopivasti diboraanilla tai litiumalumiinihydridillä, jolloin saadaan välituotteet 15 29. Trisyklisten johdannaisten 29 reaktiolla aroyyli- kloridien (ArCOCl) kanssa, joissa Ar on edellä määritelty, saadaan diatsepiineja 26.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa Ar-ryhmä on ryhmä: R5 i; r7 20 : ja R6 on ryhmä 0 R- n f -C-H-Ar* • » 25 jolloin Ra, R5, R7 ja Ar' ovat edellä määritellyt, synteti-soidaan kuten kaaviossa 10 on esitetty. Trisykliset johdan- * · · • ·[ naiset 47 saatetaan reagoimaan monometyylitereftaloyyliklo- ridin 48 kanssa, jolloin saadaan aroyloituja metyyliesteri-yhdisteitä 50. Metyyliesterien 50 hydrolyysillä saadaan 19 113868 happoja 52, jotka aktivoidaan kytkentäreaktiota varten muuttamalla ne aktivoiduksi esteriksi tai ne muutetaan hap-poklorideiksi 54. Happokloridien 54 reaktiolla amiinien ? HN-Ar', 5 kanssa, joissa Ra ja Ar' on edellä määritelty, saadaan johdannaiset 56.
Kaavio 10
\S\ H
C I o h—(
H
5 7 47 rM---[—R7 — COR20 £8_ R20 - OCHj : i p N—(CHj)e u5 ·:·. o^^cor» .*··! r7 '···* £0^ : R20-OCHj
51^ : R20-OH
.···. : R20-C I
• H-N-Ar' ·:· i ::: v R.
t * • · I « · 56 : R20-NAr' : . ; - .
• · l R- • · 10 20 113868
Joidenkin trisyklisten diatsepiinien valmistus, jotka diatsepiinit ovat käyttökelpoisia tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesin lähtöaineita varten, on esitetty kaaviossa 8. Muut trisykliset diatsepiinit valmis-5 tetaan kirjallisuuden menetelmillä tai alalla tunnetuilla menetelmillä tai menetelmillä, jotka on esitetty spesifisten tunnettujen trisyklisten diatsepiinien synteesille. Kun nämä edellä esitetyt diatsepiinirengassysteemit saatetaan kaavioissa 1, 2, 3, 7 ja 10 esitettyihin olosuhteisiin, 10 saadaan tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Trisyklisestä diatsepiinirengassysteemistä, 10,11-dihydro-5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinista
H
i 15 : ovat raportoineet G. Stefancich, R. Silvestri ja M. Artico, J. Het. Chem., 30, 529 (1993), rengassubstituutiosta samassa rengassysteemissä ovat raportoineet G. Stefancich, M. Artico, F. Carelli, R. Silvestri, G. deFeo, G. Mazzanti, I.
; 20 Durando, M. Palmery, IL Farmaco, Ed. Se., £0, 429 (1985).
Y.___ \ / X - H. -OCHj. -OCHjC.H. ; Y-H,
I II
* __J Cl. -0CH j; X.Y - O-CHj-0-
O I
H
a · · 9,10-dihydro-4H-furo [2,3- e]pyrrolo [1,2-a] [l,4]di- atsepin-9-onin » » 113868 21 cCi?
K
synteesistä ovat raportoineet F. Povazunec, B. Decroix ja J. Morel, J. Het. Chem. 29, 1507 (1992), ja se pelkiste tään, jolloin saadaan trisyklinen heterosykli 9,10-dihydro-5 4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiini.
0 I
H
Trisyklisestä 5,10-dihydro-4H-pyratsolo[5,1-c][l,4]bentso-10 diatsepiinirengassysteemistä ovat raportoineet L. Cecchi ja G. Filacchioni, J. Het. Chem., 2_0, 871 (1983); ;; cC?
·: W I
H
15 9-okso-9,10-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][l,4]di- atsepiinin synteesistä ovat raportoineet A. Daich ja B.
·;” Decroix, Bull. Soc. Chim. Fr 129, 360 (1992); I ζζ?
' * H
113868 22 ja se pelkistetään boori-dimetyylisulfidillä, jolloin saadaan 9,10-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatse-piini.
5 I
H
5 A. Daich ja B. Decroix ovat myös raportoineet 5-okso-4,5-dihydropyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [1,4]diatsepiinista
rV
joka myös pelkistetään, jolloin saadaan 4,10-dihydro-5H-10 pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini
; S
;
H
B. Decroix ja J. Morel, J. Het. Chem. , 28, 81 (1991) ovat 15 raportoineet pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiinista i · p? • · 113868 23 ja pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepiinista. Pelkistyksellä vety-Pd/C:llä tai kemiallisella pelkistyksellä sellaisilla reagensseilla, kuin esimerkiksi natriumsyaani-boorihydri ja etikkahappo, saadaan trisyklisiä dihydrohete-5 rosyklejä
H K
Trisyklisen 1,5-bentsodiatsepiinirengassysteemin, 6,7-di-hydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiinin, synteesistä 10 ovat raportoineet F. Chimenti, S. Vomero, R. Giuliano ja M. Artico, IL Farmaco, Ed. Se., 32_, 339 (1977). Rengasmaisista I, 5-bentsodiatsepiineista, jotka sisältävät viisijäsenisiä renkaita, ovat esittäneet selonteon A. Chimirri, R. Gitto, S. Grasso, A. M. Monforte, G. Romeo ja M. Zappala, 15 Heterocycles, 3j6, nro 3, 604 (1993), ja rengassysteemi 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiini on kuvattu .
j o5
. ·*: H
20 5,6-dihydro-4H-[1,2,4] triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso- *;· diatsepin-5-onien valmistuksen 1,2-dihydro-3H-4-dimetyyli- amino-1,5-bentsodiatsepin-2-oneista ovat kuvanneet M.
♦ » *
DiBroccio, G. Roma, G. Grossi, M. Ghia ja F. Mattioli, Eur.
« · · J. Med. Chem., 26, 489 (1991). 5,6-dihydro-4H-[1,2,4]triat- • » *···* 25 solo [4,3-a] [1,5] bentsodiatsepin-5-onien pelkistyksellä di- boraanilla tai litiumhydridillä saadaan trisyklisiä 5,6-di-• j*«j hydro johdannaisia.
24 113868 RJ1 R11 γ=\ γ=·\ O0 ocj I 1
H 0 H
RJ1 - H, CH3 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niiden valmistusta voidaan edelleen ymmärtää seuraavien esimerkkien 5 avulla, joista seuraavat eivät varsinaisesti kuvaa keksintöä: 1 - 293, 299 -324, 354 - 600, 660 - 680 ja 684 - 717.
Esimerkki 1 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-difluoribentsamidi 10 Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa
0,350 g 2,3-difluoribentsoyylikloridia 5 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 0,346 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepii-15 nia ja sekoittamista jatketaan 72 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja kiinteä aine pestään metyleenikloridilla. Kiinteä aine säästetään. Yhdistetty suodos pestään vedellä, 2 N
* 1 sitruunahapolla, 1 M NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reak- tioseos kuivataan Na2SC>4:lla, suodatetaan ja haihdutetaan ^ : 20 tyhjössä, jolloin saadaan 100 mg kiinteää ainetta. Nämä kaksi kiinteää ainetta yhdistetään ja kuivataan, jolloin saadaan 790 mg haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp.
.1···. 252 - 258 °C.
• · • · · * · · » a · · • · · • ·
• I
· I
• · I
• · t · 113868 25
Esimerkki 2 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 -(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metoksibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 5 0,362 g 2-metoksibentsoyylikloridia 5 ml:ssa metyleeniklo- ridia, lisätään 0,346 g trietyyliamiinia 0 °C:ssa. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10,11-di-hydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso-diatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia huoneen-10 lämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 45 ml :11a metyleeni-kloridia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHCChilla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä ai-15 ne, joka puhdistetaan kiteyttämällä etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,430 g haluttua tuotetta kiteisenä aineena, sp. 185 - 188 °C.
Esimerkki 3 2-metyyli-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiat-20 sepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 1,93 g 4-[(2-metyylibent-; soyyli)amino]bentsoyylikloridia 15 ml:ssa metyleenikloridia : ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 1,13 ml trietyy- j liamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään : 25 seos, jonka muodostaa 1,0 g 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo- : [2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 5 mlrssa metyleenikloridia.
Jäähdytyshaude poistetaan ja noin 30 minuutin kuluttua saadaan täydellinen liuos. Reaktioseoksen annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 48 tuntia ja haihtuvat aineet väkevöi- ;;; 3 0 dään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan > * ’*··' 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N sitruu- ··· nahapolla, vesipitoisella NaHC03:lla ja suolaliuoksella.
» t · ·
Liuos kuivataan Na2S04:lla ja haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 160 mg haluttua tuotetta. Loppu-• ·[ 35 osa raakatuotteesta puhdistetaan flash-kromatografiällä * * käyttäen 10-%:ista etyyliasetaattia metyleenikloridissa, 113868 26 jolloin saadaan haluttu tuote jäännöksenä, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 800 mg haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 212 - 215 °C.
Esimerkki 4 5 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5-diklooribentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 414,5 mg 2,5-dikloori-bentsoyylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 276 μΐ trietyyliamiinia. Sekoitetaan 0 °C:ssa 3 minuuttia, 10 minkä jälkeen lisätään 400 mg 10,ll-dihydro-10-(4-amino-bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia. Haude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin ja pes-15 tään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHCCbtlla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka puhdistetaan paksuker-roskromatografiällä eluoiden 1:1-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanien seoksella, jolloin saadaan jäännös.
20 Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 220 mg haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 218 -220 °C.
Esimerkki 5 ’· N- [4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin-10- 25 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-tiofeenikarbok- • * siamidi • Liuokseen, jonka muodostaa 318 mg 3-metyyli-2-tiofeenikarbonyylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia ··· 0 °C:ssa, lisätään 346 μΐ trietyyliamiinia. Sekoitetaan
Ml» .*·*. 30 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 500 mg 10,11-dihydro- • · · ·, 10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentsodiatse- » · · piinia. Haude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huo-neenlämpötilassa 18 tuntia. Haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään etyy-35 liasetaatista, jolloin saadaan 800 mg kiinteää ainetta.
Kiinteä aine liuotetaan metyleenikloridiin, pestään 27 112868 vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHCChtlla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros suodatetaan vedettömän magnesium-silikaatin läpi, kuivataan Na2S04:lla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään etyyli-5 asetaatista, jolloin saadaan 400 mg haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 232 - 235 °C.
Esimerkki 6 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi 10 Liuokseen, jonka muodostaa 415 mg 2,4-dikloori- bentsoyylikloridia 5 mlrssa metyleenikloridia 0 °C:ssa, lisätään 346 μΐ trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 500 mg 10,ll-dihydro-10-(4-amino-bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia. Haude 15 poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHCCbilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan 20 ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 420 mg haluttua tuotetta kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 210 - i 212 °C.
: Esimerkki 7 ' 25 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- » • (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-klooribentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 347 mg 2-klooribentso- yylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia 0 °C:ssa, lisätään ·· 346 μΐ trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä • » » * .*·. 30 jälkeen lisätään 500 mg 10, ll-dihydro-10-(4-aminobentso- • · · ^ yyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia. Haude pois- • · · ···! tetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 ’...· tuntia. Haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä, jolloin saa- "·*. daan jäännös, joka liuotetaan metyleenikloridiin, pestään • * 35 vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHCChtlla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan 113868 28 ja väkevoidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään metyleenikloridista, jolloin saadaan 525 mg haluttua tuotetta valkoisena kiteisenä aineena, sp. 228 -230 °C.
5 Esimerkki 8 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-fluoribentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 314 mg 2-fluoribentso-yylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia 0 °C:ssa, lisätään 10 346 μΐ trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 500 mg 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentso-yyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia. Haude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Haihtuvat aineet väkevoidään tyhjössä, jolloin saa-15 daan jäännös, joka liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevoidään tyhjössä, jolloin saadaan 620 mg haluttua tuotetta kiteisenä aineena, sp. 257 - 260 °C.
2 0 Esimerkki 9 , 2-kloori-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentseeniasetamidi
Seosta, jonka muodostaa 0,273 g 2-klooritenyyli-etikkahappoa, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia.
25 Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka tislataan tolueenin kanssa useita kertoja.
: Jäännös liuotetaan 10 ml .-aan metyleenikloridia, joka sisäl tää 0,26 ml trietyyliamiinia, ja samalla, kun sekoitetaan, lisätään 0,485 g 10, ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H- • M* .··, 30 pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepiinia. Reaktioseosta sekoi- • · *·’ tetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Haihtuvat aineet
» I I
poistetaan ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, joka
IM
pestään vedellä, 1 N HCl:lla, 1 M NaHCCLilla ja suolaliuok-sella. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan jään- • « M)>j 35 nökseksi, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä käyttäen • · 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin 113868 29 saadaan haluttu tuote keltaisena kiinteänä aineena, sp.
99 - 103 °C.
Esimerkki 10 1- (2-nitrofenyyli)-lH-pyrroli-2-karboksialdehydi 5 Liuokseen, jonka muodostaa 3,76 g 1-(2-nitrofenyy li) pyrrolia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia 0 °C:ssa, lisätään tipoittain ja sekoittaen 3 ml fosforioksikloridia. Sekoittamista jatketaan 30 minuuttia ja reaktioseosta kuumennetaan 90 °C:ssa 1 tunti. Jäähdytetään huoneenlämpö-10 tilaan, minkä jälkeen seosta käsitellään murskatulla jäällä ja pH säädetään arvoon 12 2 N natriumhydroksidilla. Muodostunut suspensio suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 5,81 g haluttua tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 119 - 122 °C.
15 Esimerkki 11 4,5-dihydropyrrolo[1,2-a]kinoksaliini Liuokseen, jonka muodostaa 1,0 g 1-(2-nitrofenyyli) -lH-pyrroli-2-karboksialdehydiä 40 ml:ssa etyylialkoholia ja 40 ml:ssa etyyliasetaattia ja jossa käytetään 20 argonia suojakaasuna, lisätään 40 mg 10-%:ista Pd/C:tä. Seosta hydrataan 276 kPa:n (40 psi:n) paineessa 2 tuntia ja suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan eetteriin ja käsitellään heksaa-Ί neilla, jolloin saadaan 0,35 g haluttua tuotetta beigen- "· 25 värisenä kiinteänä aineena, sp. 108 - 110 °C.
Esimerkki 12 4- [ (2-metyylibentsoyyli) amino]bentsoehappo
Seos, jonka muodostavat 43,42 g etyyli-4-aminobent-soaattia ja 40,8 g 2-metyylibentsoyylikloridia 150 ml:ssa [!!!_ 30 dikloorimetaania, jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään ti-
• I
poittain 26,56 g trietyyliamiinia. Lisäyksen jälkeen liuos-ta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Seos kaadetaan veteen ja orgaaninen kerros erotetaan. Orgaaninen kerros ;·*·. pestään vedellä, 1 N HCl:lla, 1 M NaHC03:lla ja kuivataan * \ 35 Na2S04:lla. Liuotin poistetaan ja kiinteä aine lietetään • · etyyliasetaatilla ja suodatetaan, jolloin saadaan 57 g 113868 30 etyyli-4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoaattia kiteinä, sp. 110 - 115 °C. Seosta, jonka muodostaa 50,7 g edellistä yhdistettä 280 mlrssa etyylialkoholia ja 55 ml 10 N NaOH:a, refluksoidaan 5 minuuttia. Seos jäähdytetään huoneeniämpö-5 tilaan, laimennetaan 200 ml :11a vettä ja tehdään happamaksi väkevällä vetykloridihapolla (pH 1 - 2) . Seos suodatetaan ja kiinteä aine pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 51 g haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 270 -275 °C.
10 Esimerkki 13 4-[(2-metyylibentsoyyli) amino]bentsoyylikloridi
Seosta, jonka muodostavat 10,3 g 4-[(2-metyylibentsoyyli) amino]bentsoehappoa ja 32 ml tionyylikloridia, ref-luksoidaan 1,5 tuntia. Liuos väkevöidään tyhjössä. Lisätään 15 tolueenia ja liuotin poistetaan tyhjössä. Lisätään tolu-eenia ja seos jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan haluttu tuote keltaisena kiinteänä aineena, 135 - 141 °C.
Esimerkki 14 2-metyyli-N- [4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-20 yylikarbonyyli)fenyyli]bents amidi
Seosta, jonka muodostavat 0,51 g 4-[(2-metyylibent- • '·· soyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 0,36 g 1,11-karbonyy- : i lidi-imidatsolia 6 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan ; huoneenlämpötilassa 1 tunti. Reaktioseokseen lisätään ·;·· 25 0,17 g 4,5-dihydropyrrolo [1,2-a] kinoksaliinia, minkä jäl- ...,l keen kuumennetaan palautus jäähdyttäen 60 tuntia. Haihtuvat .···, aineet väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan • · etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros pestään 1 N HClrlla, M NaHC03:lla, suolaliuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja
I M
·;;; 30 suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi. Haihtu- ’···’ vat aineet väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka kromato- ··· grafoidaan eluoiden 1:2-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanien seoksella, jolloin saadaan 0,14 g haluttua tuo-tetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 206 - 207 °C.
’ 35 Massaspektri (CI) 408 (MH+) .
31 113868
Taulukko I
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 14 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia. Esimerkki 5 nro Yhdiste 15 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-2-klooribentsamidi 16 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- 10 bonyyli)fenyyli]-2,5-diklooribentsamidi 17 N- [4-(pyrrolo [1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsami-di,
sp. 200 - 202 °C
18 N-[4 -(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- 15 bonyyli)fenyyli]-2-kloori-4-metyylibentsamidi 19 N- [4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-2-metyyli-4-klooribentsamidi 20 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-2,4-dimetyylibentsamidi 20 21 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-
bonyyli)fenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi, sp. 216 - 220 °C
22 N- [4-(pyrrolo [1,2-a] kinoksalin-5 (4H) -yylikar- "> ' bonyyli) fenyyli]-2-metoksibentsamidi '· 25 23 N-[4-(pyrrolo [1,2-a] kinoksalin-5 (4H)-yylikar- “"i bonyyli)fenyyli]-2-trifluorimetoksibentsamidi 24 N-[4 -(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-2,4-dimetoksibentsamidi 25 N- [4-(pyrrolo [1,2-a] kinoksalin-5 (4H) -yylikar-
• · * I
,···. 30 bonyyli) fenyyli]-2,6-dimetoksibentsamidi • · • 26 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- bonyyli) fenyyli] bentsamidi 27 N- [4-(pyrrolo [1,2-a] kinoksalin-5 (4H) -yylikar- bonyyli) fenyyli] -2,6-diklooribentsamidi 35 28 N- [4-(pyrrolo [1,2-a] kinoksalin-5 (4H) -yylikar- • · bonyyli)fenyyli]-2,6-dimetyylibentsamidi 32 113868 29 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-2-(metyylitio)bentsamidi 30 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeenikarbok- 5 siamidi 31 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-tiofeenikarbok-siamidi 32 N-[4-(pyrrolo[1,2-a] kinoksalin-5(4H)-yylikar- 10 bonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-furaanikarboksi- amidi 33 N-[4 -(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-furaanikarboksi-amidi 15 34 N-[4 -(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- bonyyli)fenyyli]bentseeniasetamidi 35 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-2-klooribentseeniasetamidi 36 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- 20 bonyyli)fenyyli]-2-metyylibentseeniasetamidi ,, (keltainen vaahto); analyysi, laskettu yhdis- teelle C27H23N3O2: C 76,9; H 5,5; N 10,0; h ·: todettu: C 75,6; H 6,0; N 9,4 • · \ i 37 N-[4-(pyrrolo[1,2-a] kinoksalin-5(4H)-yylikar- : 25 bonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeeniasetami- di • ·
Esimerkki 38 N- (2-nitrobentsoyyli)pyrroli-2-karboksialdehydi .···, 30 Liuokseen, joka on jäähdytetty jäähauteella ja jon- ♦ · ka muodostaa 5,6 g 2-pyrrolikarboksialdehydiä 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 2,4 g 60-%:ista natriumhydri- • · · ·,,,: diä mineraaliöljyssä. Lämpötila nousee 40 °C:seen. Sekoi- tetaan 20 minuuttia, minkä jälkeen lisätään tipoittain 20 35 minuutin aikana liuos, jonka muodostaa 11,0 g 2-nitro-bentsoyylikloridia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoite-
• I
113868 33 taan kylmässä 45 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveteen ja eetteriin, sitten suodatetaan. Kakku pestään lisäeetterillä. Kaksifaasinen suodos erotetaan ja eetterikerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin 5 saadaan 10 g jäännöstä tummana siirappimaisena aineena, jota raaputetaan etanolin kanssa, jolloin saadaan kiteitä, jotka otetaan talteen suodattamalla, pestään eetterillä ja sitten kuivataan, jolloin saadaan 3,2 g kiinteää ainetta, sp. 95 - 99 °C.
10 Esimerkki 39 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5-oni
Seosta, jonka muodostavat 1,5 g N-(2-nitrobentso-yyli)pyrroli-2-karboksialdehydiä 50 ml:ssa etyyliasetaat-15 tia, 2 tippaa väkevää HCl:a ja 0,3 g 10-%:ista Pd/C:tä, ravistetaan Parr-laitteessa vetypaineessa 1,75 tuntia. Seos suodatetaan, lisätään 0,4 g 10-%:ista Pd/C:tä ja seosta ravistetaan Parr-laitteessa vetypaineessa 2 tuntia. Reaktio-seos suodatetaan piimään läpi ja suodos väkevöidään tyhjös-20 sä, jolloin saadaan 1,0 g keltaista öljyä. Jäännös puhdistetaan paksukerroskromatografialevyillä eluoiden 4:l-suh-. teisellä etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan 107 mg haluttua tuotetta öljymäisenä kiinteänä ai-'· neena.
* 25 Esimerkki 40 : · 2-metyyli-N-[4-[(5-okso-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bent- sodiatsepin-10 (11H) -yyli) karbonyyli] fenyyli] bentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa ·· 107 mg 10 , ll-dihydro-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin- .··. 30 5-onia 3 ml: ssa metyleenikloridia, joka sisältää 0,084 ml trietyyliamiinia, lisätään 165 mg 4-[(2-metyylibentsoyyli)-··· amino] bentsoyylikloridia, ja sekoittamista jatketaan 6 tun- ’...· tia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan j*.‘. jäännös, joka puhdistetaan paksukerroskromatograf ialevyillä 35 käyttäen 7:3-suhteista heksaanin ja etyyliasetaatin seosta, jolloin saadaan haluttu tuote vaahtona.
113868 34
Esimerkki 41 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-piini-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Suspensioon, joka on jäähdytetty jäävedellä ja jon-5 ka muodostaa 211 mg 2-metyyli-N-[4-(SH-pyrrolo[2,1-c] [1,4] -bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 67 mg N-kloorisuk-kinimidiä, minkä jälkeen jatketaan sekoittamista kylmässä 10 minuuttia. Haude poistetaan ja sekoittamista jatketaan 10 2,25 tuntia. Reaktioseos lisätään jääveteen ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan vaahto, joka kiteytetään etyyli-asetaatti-heksaanista, jolloin saadaan 157 mg haluttua tuotetta oranssinvaaleanpunaisena kiinteänä aineena, sp.
15 185 - 187 °C.
Esimerkki 42 2-metyyli-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5 (4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidi
Suspensioon, joka on jäähdytetty jäävedellä ja jon-20 ka muodostaa 5 mmol 2-metyyli-N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksa-lin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidia 5 ml:ssa tetrahydrof uraania, lisätään 5,5 mmol N-kloorisukkinimidiä, minkä jälkeen sekoittamista jatketaan kylmässä 10 minuut-'· tia. Haude poistetaan ja sekoittamista jatketaan 2,25 tun- 25 tia. Reaktioseos lisätään jääveteen ja uutetaan eetterillä.
’Orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jol-loin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
* »♦ • · 1 » • · • · • · » * · · • · • · • · · • · · • · · · 113868 35
Taulukko II
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 42 olosuhteita.
Esimerkki 5 nro Yhdiste 43 2-kloori-N-[4-(1-klooripyrrolo[1/2-a]kinoksa-lin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidi 44 2,4-dikloori-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2-a]kin- 10 oksalin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsa midi 45 2,5-dikloori-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2-a]kin-oksalin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidi 15 46 2,3-dimetyyli-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2-a]ki- noksalin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidi 47 2,4-dimetyyli-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2-a]-kinoksalin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 20 bentsamidi 48 2,5-dimetyyli-N-[4-(1-klooripyrrolo[1,2-a]- ' , kinoksalin-5(4H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- bentsamidi ’ * 25 Esimerkki 49 *' * 3-kloori-10,ll-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli-5H- it>>: pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, joka on jäähdytetty jäävedellä ja jonka muodostaa 250 mg 10, ll-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-5H- * · * * .··*. 30 pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepiinia 6 ml:ssa tetrahydro- • furaania, lisätään 100 mg N-kloorisukkinimidiä. Reaktio- ····’ seosta sekoitetaan kylmässä 30 minuuttia ja huoneen- « · t lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, sekoitetaan 5 minuuttia ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen 35 kerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan * » 0,2 g keltaista vaahtoa. Trituroidaan etyylialkoholilla, 36 113868 jolloin saadaan 66 mg haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp. 119 - 125 °C.
Esimerkki 50 3-kloori-lO,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-5 pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 1 mmol 3-kloori-10,ll-dihydro-10- (4-nitroaminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]-bentsodiatsepiinia, 2,5 mmol vedetöntä hydratsiinia, 50 mg palladiumia hiilellä ja 10 ml etyylialkoholia, refluksoi-10 daan 1,5 tuntia. Seos suodatetaan piimään läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 51 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatse-15 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 1 mmol 3-kloori-10,ll-dihydro-10- (4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia, 2 mmol trietyyliamiinia ja 1,1 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 8 ml:ssa dikloorimetaania, sekoi-20 tetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Seos pestään vedellä ja 1 M NaHC03:lla ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka uudelleen-kiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan kiteitä, 185 - 187 °C.
* 25 Taulukko III
'· Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin • 1 · ί,,,ί 51 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia
Esimerkki ··· nro Yhdiste .*··. 30 • · . I -— . ' ' ' — — ' ' -- ·, 52 N- [4 - (3 - kloori-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bent so- • * · diatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-
• · I
• · *...· klooribentsamidi 53 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentso- 35 diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2,5-diklooribentsamidi 37 113868 54 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4 -diklooribentsamidi (kiinteä vaahto), analyysi, laskettu yhdisteelle C26H18CI3N3O2: C 61,1;
5 H 3,6; N 8,2; Cl 2 0,8; todettu: C 60,0; H
3,5; N 7,7; Cl 20,3 55 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-fluoribentsamidi 10 56 N- [4- (3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloori-4-metyylibentsamidi 57 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo [2,1-c] [l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- 15 metyyli-4-klooribentsamidi 58 N- [4- (3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2,4-dimetyylibentsamidi 59 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- 20 diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2,3-dimetyylibentsamidi : .. 60 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- : diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- » ' I metoksibentsamidi ;; 25 61 N-[4 - (3-kloori-5H-pyrrolo [2,1-c] [l,4]bentso- ,,,diatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-> · trifluorimetoksibentsamidi 62 N-[4- (3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso~ diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- * > · ·*·· 30 2,4-dimetoksibentsamidi *...· 63 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo [2,1-c] [l,4]bentso- diatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] - • · » » .···. 2,6-dimetoksibentsamidi • » it*t 64 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo [2,1-c] [l,4]bentso- • · · : ·* 35 diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- »
• IMI
‘ ' bentsamidi 113868 38 65 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2.6- diklooribentsamidi 66 N-[4 -(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- 5 diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2.6- dimetyylibentsamidi 67 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylitiobentsamidi 10 68 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeenikarboksiamidi 69 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3- 15 metyyli-2-tiofeenikarboksiamidi 70 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-furaanikarboksiamidi 71 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso- 20 diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3- metyyli-2-furaanikarboksiamidi , 72 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- # diatsepin-10 (11H) - yylikarbonyyli)fenyyli]fenyyliasetamidi 25 73 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- • *· diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- t t > kloorifenyyliasetamidi 74 N- [4- (3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentso- ·· diatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2- # * * ♦ 30 metyylibentseeniasetamidi y 75 N- [4-(3-kloori-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentso- < i · ·*·: diatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2- • · » * i '.. .* me tyyli-3 - tiof eeniaset amidi ]*·'. 76 N-[4-(3-kloori-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentso- • i 35 diatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2- • t metyyli-3-furaaniasetamidi 113868 39
Esimerkki 77 1-(2-nitrobentsyyli)-2-pyrrolikarboksialdehydi 5,56 g:aan 60-%:ista natriumhydridiä mineraaliöljyssä, joka on pesty kolme kertaa heksaanilla, lisätään 5 300 ml N,N-dimetyyliformamidia käyttäen argonia suojakaa- suna. Reaktioseos jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään hitaasti 13,2 g pyrroli-2-karboksialdehydiä. Reaktioseos muuttuu täydelliseksi liuokseksi ja sitä sekoitetaan vielä 10 minuuttia. Samalla, kun sekoitetaan, lisätään hitaasti 10 30,0 g 2-nitrobentsyylibromidia. Kun lisäys on suoritettu, reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Ν,Ν-dimetyyliformamidi väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota sekoitetaan jääveden kanssa 1 tunti.
15 Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen, kuivataan ilmalla, sitten kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 30,64 g haluttua tuotetta kullanruskeana kiinteänä aineena, sp.
128 - 132 °C.
Esimerkki 78 20 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- piini J · Seosta, jonka muodostavat 30,6 g 1-(2-nitrobentsyy- ; : li)-2-pyrrolikarboksialdehydiä ja 3,06 g 10-%:ista Pd/C:tä : · 400 ml:ssa etyyliasetaattia ja 400 ml:ssa etyylialkoholia, » . : 25 hydrataan 18 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimään läpi ... : ja suodosta käsitellään aktivoidulla hiilellä ja suodate- .>· f taan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin • · saadaan jäännös, joka liuotetaan metyleenikloridiin, joka , sisältää etyylialkoholia. Liuos viedään silikageelikerrok- ···· 30 sen läpi ja kerros pestään 7:1-suhteisella heksaani-etyyli- a · asetaattiliuoksella, jolloin saadaan 16,31 g haluttua tuo-··· tetta kiinteänä aineena, sp. 145 - 148 °C.
aa··
Esimerkki 79 a a 10, ll-dihydro-10- (4-nitrobentsoyyli) -5H-pyrrolo-• 35 [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini * ' Liuokseen, jonka muodostaa 3,3 g 10,ll-dihydro-5H- 113868 40 pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 50 ml:ssa metyleeni-kloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 5,0 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jäähau-teella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 4,0 g 5 4-nitrobentsoyylikloridia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, 1 N 10 HCl:lla, NaHC03:lla, suolaliuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja suodatetaan. Suodos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin, viedään silika-geelin läpi ja kerros pestään etyyliasetaatilla. Yhdistetty suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 5,3 g haluttua 15 tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp. 188 - 190 °C.
Esimerkki 80 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo-[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostaa 2,00 g 10,ll-dihydro-10-(4-20 nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 15 ml-.ssa etyylialkoholia ja 15 ml:ssa etyyliasetaattia, » · : 1 joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia.
Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suodos väke-: vöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka liuotetaan mety- :* · 2 5 leenikloridiin, viedään silikageelin läpi ja kerros pestään ;··! 3:1-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella.
,···. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 1,5 g haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp. 166 - 168 °C.
. Esimerkki 81 » i · 30 10, ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo- I · *;·’ [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepiini [j* Liuokseen, jonka muodostaa 21,58 g 10,11-dihydro- :10- (4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-piinia 325 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 2,15 g ‘ 35 10-%:ista Pd/C:tä ja 5,16 g hydratsiinia, minkä jälkeen sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 tuntia.
113868 41
Huoneenlämpötilassa oleva reaktioseos suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos vä-5 kevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 19,2 g haluttua tuotetta kullanruskeana kiinteänä aineena. Kiinteä aine puhdistetaan flash-kromatografiällä käyttäen 7:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan 17,97 g haluttua tuotetta, sp. 166 - 168 °C.
10 Esimerkki 82 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] -3-klooribentso [b] tiofeeni-2-karboksiamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 15 0,440 g 3-klooribentso[b]tiofeeni-2-karbonyylikloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,33 ml trietyyli- amiinia. Sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,485 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo- [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 20 18 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä, 1 N HCl:lla,
NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan : * Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin : saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromato- : : grafiällä käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaa- • 25 nin seosta, jolloin saadaan 0,49 g kiinteää ainetta, sp.
• · : 220 - 222 °C.
.1 ’ . Esimerkki 83 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2,3-dimetyylibentsamidi *”! 30 Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa » · ·;* 0,320 g 2,3-dimetyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metylee- nikloridia, lisätään 0,33 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,485 g 10,11-dihydro-10- (4-aminobentsoyyli) -5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- » · 35 piinia ja sekoittamista jatketaan 5 tuntia. Reaktioseos il··· pestään vedellä, 1 N HCl:lla, NaHCChilla ja suolaliuoksel- 113868 42 la. Reaktioseos kuivataan NasSC^rlla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan 0,39 g 5 kiinteää ainetta, sp. 168 - 170 °C.
Esimerkki 84 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-etoksibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 10 0,362 g 2-etoksibentsoyylikloridia 5 ml:ssa metyleeniklori- dia, lisätään 0,346 g trietyyliamiinia 0 °C:ssa. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10,11-di-hydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso-diatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 72 tuntia huoneen-15 lämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 45 ml :11a metylee-nikloridia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla,
NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan
Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromato-20 grafiällä käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan 0,890 g kiinteää ainetta, joka : kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,540 g : haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 160 - : 176 °C.
\ 25 Esimerkki 85 ; N-[4 -(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2- (metyylitio)bentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,364 g 2-(metyylitio) bentsoyylikloridia 5 ml:ssa metylee- 30 nikloridia, lisätään 0,346 g trietyyliamiinia 0 °C:ssa. Se- ’;· koitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10, _ u* ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]- bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 72 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 45 ml :11a me- ' 35 tyleenikloridia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, » · » *
NaHCC>3:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan 113868 43
Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatogra-fiällä käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään 5 etyylialkoholista, jolloin saadaan 0,480 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 171 - 174 °C.
Esimerkki 86 3-metyylibentso[b]tiofeeni-2-asetyylikloridi
Seosta, jonka muodostavat 2,0 g 3-metyylibentso[b]-10 tiofeeni-2-etikkahappoa ja 19,4 ml tionyylikloridia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunti. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka väke-vöidään tolueenista kolme kertaa ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,25 g haluttua tuotetta jäännöksenä.
15 Esimerkki 87 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyylibentso[b]tiofeeni-2-asetamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 20 0,445 g 3-metyylibentso[b]tiofeeni-2-asetyylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,346 g trietyyli-amiinia 0 °C:ssa. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-i pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jat- : 25 ketään 72 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisätään vielä 0,445 g 3-metyylibentso[b]tiofeeni-2-asetyylikloridia, 0,346 g trietyyliamiinia ja 30 mg dimetyyliaminopyridiiniä ja sekoittamista jatketaan vielä 18 tuntia. Reaktioseos laimennetaan 45 ml :11a metyleenikloridia ja pestään vedel-.···. 30 lä, 2 N sitruunahapolla, 1 M NaHC03:lla ja suolaliuoksella.
Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdute-taan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdiste-:..,ί taan f lash-kromatograf iällä käyttäen 1:1-suhteista e tyyli- ;·.·. asetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan 0,320 g ha- 35 luttua tuotetta keltaisena vaahtona.
113868 44
Esimerkki 88 4-kloori-2-metoksibentsoyylikloridi
Liuosta, jonka muodostaa 2,0 g 4-kloori-o-anishap-poa 22 ml:ssa tionyylikloridia, kuumennetaan palautusjääh-5 dyttäen 1 tunti. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka väkevöidään tolueenista kolme kertaa ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,0 g haluttua tuotetta jäännöksenä.
Esimerkki 89 10 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-4-kloori-2-metoksibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,406 g 4-kloori-2-metoksibentsoyylikloridia 5 mlrssa mety-leenikloridia, lisätään 0,346 g trietyyliamiinia 0 °C:ssa.
15 Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10, ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]-bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisätään vielä 0,406 g 4-kloori-2-met -oksibentsoyylikloridia ja 0,346 g trietyyliamiinia ja se- 20 koittamista jatketaan 2 tuntia. Reaktioseos laimennetaan 45 ml :11a metyleenikloridia ja pestään vedellä, 2 N sitruu-I nahapolla, 1 M NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos ; kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, ; jolloin saadaan jäännös, joka puhdistetaan flash-kromato- ·: , 25 grafiällä käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja heksaa- ·; ·* nin seosta, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään .**·, etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,320 g haluttua tuotet ta valkoisina kiteinä, sp. 222 - 224 °C.
Esimerkki 90 30 2-(trifluorimetyyli)bentsoyylikloridi *”·' Liuosta, jonka muodostaa 2,0 g o-trifluorimetyyli- "‘1' bentsoehappoa 21 ml: ssa tionyylikloridia, kuumennetaan pa- lautus jäähdyttäen 1 tunti. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka väkevöidään toluee- 35 nista kolme kertaa ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,1 g haluttua tuotetta jäännöksenä.
113868 45
Esimerkki 91 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(trifluorimetyyli)bentsa-midi 5 Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,413 g 2-trifluorimetyylibentsoyylikloridia 5 ml:ssa mety-leenikloridia, lisätään 0,346 g trietyyliamiinia 0 °C:ssa. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 10, ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-10 bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 50 ml :11a etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin 15 saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,5 g kiinteää ainetta, joka liuotetaan me-tyleenikloridiin ja viedään vesipitoisesta magnesium-silikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään 20 etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,210 g haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 226 - 228 °C.
Esimerkki 92 ’ 2-metyylifenyyliasetyylikloridi
Liuosta, jonka muodostaa 2,0 g o-tolyylietikka-··· 25 happoa 27 ml: ssa tionyylikloridia, kuumennetaan palautus- jäähdyttäen 1 tunti. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjös-,···. sä, jolloin saadaan jäännös, joka väkevöidään tolueenista kolme kertaa ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,1 g . haluttua tuotetta vaaleanruskeana öljynä.
30 Esimerkki 93 11· » · ’*;·* N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin-10- ·; (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-metyylibentseeniasetamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,334 g 2-metyylifenyyliasetyylikloridia 5 ml:ssa metylee- ·’ 35 nikloridia, lisätään 0,346 g trietyyliamiinia 0 °C:ssa. Se koitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,500 g 113868 46 10,11-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4] bentsodiatsepiinia ja sekoittamista jatketaan 72 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 45 ml :11a metyleenikloridia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 5 NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan vesipitoisesta magnesiumsilikaa-tista koostuvan kerroksen läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kro-matografiällä käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja 10 heksaanin seosta, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,385 g haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 198 - 200 °C.
Esimerkki 94 10,ll-dihydro-10-(3-metyyli-4-nitrobentsoyyli)-5H-15 pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 1,81 g 3-metyyli-4-nitro-bentsoehappoa ja 1,25 g tionyylikloridia 75 ml:ssa kloroformia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja käyttäen argonia suojakaasuna 48 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan 20 tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka haihdutetaan tolu-eenista useita kertoja tyhjössä. Jäännös osittain liuo-
» I
: ' tetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan vapaaksi kiinte- ' : ästä aineesta ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saa- > ; daan 1,47 g haluttua happokloridia. 1,36 g:n erän happoklo- : 25 ridia, 0,90 g:n N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 1,25 g:n V'· 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia, jotka ovat 25 ml:ssa metyleenikloridia, annetaan seistä huoneenlämpötilassa 8 tuntia. Reaktioseokseen lisätään vet-tä, orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan Na2S04:lla, 30 suodatetaan ja suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpö- • · • · *;* tilassa, jolloin saadaan 1,4 g haluttua tuotetta kiteinä, sp. 246 - 248 °C.
Esimerkki 95 • * · ..‘.§ 10, ll-dihydro-10- (4-amino-3-metyylibentsoyyli) -5H- » i 35 pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini I ' i » ·
Seosta, jonka muodostavat 1,22 g 10,ll-dihydro-10- 113868 47 (3-metyyli-4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso-diatsepiinia, 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 0,35 g vedetöntä hydratsiinia 50 ml:ssa absoluuttista etyylialkoholia, kuumennetaan höyryhauteella 1 tunti. Reaktioseos suodatetaan 5 kuumana piimään läpi ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännös kiteytetään metyleenikloridi-heksaanista, jolloin saadaan 0,95 g haluttua tuotetta kiteinä, sp. 232 - 234 °C.
Esimerkki 96 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuosta, jonka muodostavat 0,83 g 10, ll-dihyd.ro-10-(4-amino-3-metyylibentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso-diatsepiinia, 0,5 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,6 g 2-metyylibentsoyylikloridia 50 ml:ssa metyleeniklo-15 ridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä, orgaaninen kerros kuivataan Na2S04.-lla ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Lisätään heksaania kiehumis-lämpötilassa, jolloin saadaan 0,75 g kiinteää ainetta, joka 20 kiteytetään metyleenikloridi-heksaanista, jolloin saadaan 0,61 g haluttua tuotetta, sp. 125 - 130 °C.
Taulukko IV
• Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin • 25 96 olosuhteista ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
: Esimerkki I % nro Yhdiste , 97 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- •;;j 30 pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy- • > ’···* li] -2-klooribentsamidi ·;· 98 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- • · · · pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy- » · · li]-2,5-diklooribentsamidi * · » • ·[ 35 99 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- * · * * · pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy- 113868 48
li]-2,4-diklooribentsamidi,sp. 213 - 215 °C
100 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy-li]-2-kloori-4-metyylibentsamidi 5 101 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy-li]-2-metyyli-4-klooribentsamidi 102 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy- 10 li]-2,3-dimetyylibentsamidi 103 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy-li]-2-metoksibentsamidi 104 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 15 pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy- li]-2-trifluorimetoksibentsamidi 105 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy-li]-2,4-dimetoksibentsamidi 20 106 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy-li]bentsamidi *’ 107 N- [4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy-'· 25 li]-2-metyylitiobentsamidi '· ‘ί 108 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- : : pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy- li]-2,6-diklooribentsamidi .:. 109 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- • · * · .··*. 30 pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -2-metyylifenyy- • ♦ • li]-2-metyyli-3-tiofeenikarboksiamidi 110 N- [4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- *...· pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -2-metyylifenyy- li] -2-metyyli-3-tiofeenikarboksiamidi 35 111 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy- 113868 49 1i]-2-metyyli-3 -furaanikarboks iamidi 112 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy-li]-3-metyyli-2 -furaanikarboksiamidi 5 113 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy-li]fenyyliasetamidi 114 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy- 10 li]-2-kloorifenyyliasetamidi 115 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metyylifenyy-li]-2-metyylifenyyliasetamidi 15 Esimerkki 116 10,11-dihydro-10- [4 - [ [ [ (2-metyylifenyyli] amino]kar-bonyyli]amino]bentsoyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiat- sepiini
Seosta, jonka muodostavat 0,93 g 10,ll-dihydro-10-20 (4-amino-3-metyylibentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso- diatsepiinia ja 0,37 g o-tolyyli-isosyanaattia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja käyttäen argonia suojakaasuna 24 tuntia. Haihtuvat aineet , ! haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuo- : 25 tetaan metyleenikloridiin ja viedään vesipitoisesta magne- ':siumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisä-tään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 0,68 g iti haluttua tuotetta kiteinä, sp. 155 - 158 °C.
Esimerkki 117 ,···, 30 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10- ’!* (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] -lH-indoli-5-karboksiamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 319 mg indoli-5-karbok- • · » syylihappoa 5 mlrssa tetrahydrof uraania, lisätään 418,4 mg 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia käyttäen argonia suojakaasuna * > \ 35 ja jäähdyttäen jäähauteella. Jäähdytyshaude poistetaan ja » reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia.
113868 50
Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan 3 ml:aan ksyleeniä, minkä jälkeen lisätään 500 mg 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia ja kuumennetaan 5 120 °C:ssa 18 tuntia. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjös sä, jolloin saadaan jäännös, jota jakouutetaan 40 ml :11a etyyliasetaattia ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka puhdistetaan kromatografiällä 10 preparatiivisilla levyillä eluoiden 1:1-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan 140 mg haluttua tuotetta oranssina kiinteänä aineena, sp. 130 -170 °C.
Esimerkki 118 15 1-(o-nitrobentsyyli)-imidatsoli-2-karboksialdehydi 2,0 g:n erä natriumhydridiä (60 % öljyssä) pestään pentaanilla kaksi kertaa. Jäännökseen lisätään 110 ml N,N-dimetyyliformamidia käyttäen argonia suojakaasuna. Samalla, kun sekoitetaan ja jäähdytetään ulkoisesti, lisätään 4,80 g 20 2-imidatsolikarboksialdehydiä ja jäähdytyshaude poistetaan. Lievällä ulkoisella kuumennuksella aikaansaadaan keltainen liuos. Reaktioseos jäähdytetään jäässä ja lisätään 10,8 g ’ 2-nitrobentsyylibromidia. Reaktioseosta sekoitetaan > 0 °C:ssa 18 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, 25 jolloin saadaan jäännös, jota sekoitetaan jääveden kanssa, suodatetaan ja kakku pestään hyvin vedellä ja kuivataan : ; imulla, jolloin saadaan 10,9 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp. 141 - 144 °C. MH+ 232.
t Esimerkki 119 t • · · · ,··*, 30 10, ll-dihydro-5H-imidatso [2,1-c] [1,4]bentsodiatse- piini * i » ·>.·’ 5,0 g:n erä 1-(o-nitrobentsyyli)-imidatsoli-2-kar- boksialdehydiä liuotetaan 150 ml: aan kuumaa etyylialkoho-t.*. lia, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja suodatetaan. Suo- . 35 dokseen lisätään 0,5 g 10-%:ista Pd/C:tä ja seosta hydra- taan 331 kPa.-n (48 psi:n) paineessa 4 tuntia. Lisätään 113868 51 vielä 0,5 g 10~%:ista Pd/C:tä ja hydrausta jatketaan 25 tuntia 448 kPa:n (65 psi:n) paineessa. Seos suodatetaan piimään läpi ja kakku pestään etyyliasetaatilla. Suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan mety-5 leenikloridiin, käsitellään aktivoidulla hiilellä, suodatetaan piimään läpi ja suodokseen lisätään heksaaneja kiehu-mislämpötilassa, jolloin saadaan 1,86 g haluttua tuotetta kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 164 - 170 °C.
Esimerkki 120 10 10,ll-dihydro-5H-imidatso [2,1-c] [1,4]bentsodiatse- piini
Suspensioon, jonka muodostaa 4 mmol litiumalumiini-hydridiä 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 1 mmol 10,11-dihydro-ll-okso-5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentso-15 diatsepiinin liuosta ja seosta refluksoidaan 24 tuntia ja jäähdytetään 0 °C:seen. Seokseen lisätään tipoittain 0,12 ml vettä ja 6 ml IN natriumhydroksidia. Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytetään 20 metyleenikloridi-heksaanista, jolloin saadaan kiteitä, sp.
164 - 170 °C.
> Esimerkki 121 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [l,4]bentsodiatsepin-10-; (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi •I 25 Seokseen, jonka muodostaa 1,37 g (5 mmol) 4-[(2- '! metyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia 15 ml:ssa mety- leenikloridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään
i » I
1,5 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 5 mmol 10, ll-dihydro-5H-imidatso [2,1-c] - t ]!!! 30 [1,4] bentsodiatsepiinia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Jäähdy- tyshaude poistetaan ja noin 30 minuutin kuluttua saadaan täydellinen liuos. Reaktioseoksen annetaan sekoittua huo-
l I I
neenlämpötilassa 1 tunti ja haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja » » ' \ 35 pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla ja suolaliuoksella.
«
Liuos kuivataan Na2S04:lla ja haihtuvat aineet väkevöidään 113868 52 tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena. Esimerkki 122 10,ll-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-5H-imidatso-[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini 5 Liuokseen, jonka muodostaa 10 mmol 10,11-dihydro- 5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 50 ml:ssa mety-leenikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 15 mmol trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jäähauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muo-10 dostaa 10 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 10 ml:ssa metylee-nikloridia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään 15 vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromato-grafiällä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena. Esimerkki 123 20 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-imidatso- [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini * « , Seosta, jonka muodostaa 5 mmol 10,ll-dihydro-10-(4- nitrobentsoyyli)-5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 10 ml:ssa etyylialkoholia ja 10 ml:ssa etyyliasetaattia, * 25 joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia *
Parrin hydrauslaitteessa 241 kPa:n (35 psi:n) vetypainees-sa. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä, jolloin saadaan haluttu tuote.
.···. 30 Esimerkki 124 ·_ 10, ll-dihydro-10- (4-aminobentsoyyli) -5H-imidatso- ···! [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini ·...· Liuokseen, jonka muodostaa 5 mmol 10, ll-dihydro-10- (4-nitrobentsoyyli) -5H-imidatso [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepii-35 nia 100 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,5 g 10-%:ista * ·
Pd/C:tä ja 10 mmol hydratsiinia, minkä jälkeen sekoitetaan 113868 53 ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen 5 läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 125 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 1 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisätään 1,5 mmol trietyyliamiinia. Sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 1 mmol 10,ll-dihydro-10-15 (4-aminobentsoyyli)-5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepii-nia ja seosta sekoitetaan 5 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2SC>4:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä, jolloin 20 saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Taulukko V
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin • 125 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
2 5 Esimerkki . nro Yhdiste 126 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- , 10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-klooribent- ·*· 30 samidi • · · • · ’···' 127 N- [4-(5H-imidatso [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin- ·· 10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2,5-dikloori- i * · · ·"’· bent samidi » · 128 N-[4-(5H-imidatso [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin- ‘ 35 10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dikloori- 1 M t bentsamidi 113868 54 129 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-fluoribent-samidi 130 N-[4 -(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 5 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloori-4- metyylibentsamidi 131 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-4-klooribentsamidi 10 132 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dimetyy-libentsamidi 133 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-dimetyy- 15 libentsamidi 134 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metoksi-bentsamidi 135 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 20 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-trifluori- metoksibentsamidi • ' 136 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- • 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dimetok- ; sibentsamidi : 25 137 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-dimetok- sibentsamidi 138 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] bentsamidi 30 139 N- [4- (5H-imidatso [2,1-c] [1,4] bentsodiat sepin- • » 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-dikloori-,,!i‘ bentsamidi >‘iw: 140 N- [4 - (5H-imidatso [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin- 10 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2,6-dimetyy-
• I
35 libentsamidi 'Mi| 141 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin- 113868 55 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylitio-bentsamidi 142 N-[4-(5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3- 5 tiofeenikarboksiamidi 143 N-[4-(5H-imidatso[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-tiofeenikarboksiamidi 144 N-[4-(5H-imidatso[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin- 10 10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3- furaanikarboksiamidi 145 N-[4-(5H-imidatso[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-furaanikarboksiamidi 15 146 N-[4-(5H-imidatso[2,l-c] [1,4]bentsodiatsepin- 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]fenyyliaset-amidi 147 N-[4-(5H-imidatso[2,l-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloorifen- 20 yyliasetamidi 148 N-[4-(5H-imidatso[2,l-c] [1,4]bentsodiatsepin- * ’ 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylifen- yyliasetamidi : 149 ' N-[4-(5H-imidatso[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin- * : 25 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3- ·.· : tiofeeniasetamidi 150 N-[4-(5H-imidatso [2, l-c] [1,4] bentsodiat sepin- 10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-,-. furaaniasetamidi 30 ‘ Esimerkki 151 N- [4-(7-kloori-5H-imidatso [2, l-c] [1,4] bentsodiat-sepin-10 (11H) -yylikarbonyyli] fenyyli] -2-metyylibentsamidi : Kuten esimerkissä 125 on kuvattu, seosta, jonka ..: 35 muodostavat 1 mmol 7-kloori-10,ll-dihydro-5H-imidatso- [2,l-c] [l,4]bentsodiatsepiinia, 1,1 mmol 4-[(2-metyylibent- 113868 56 soyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 1,5 mmol trietyyliamii-nia 10 mlrssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 3 tuntia ja käsitellään, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
5 Esimerkki 152 N- [4-(7-metoksi-5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiat-sepin-10(11H)-yylikarbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Kuten esimerkissä 125 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 1,0 mmol 7-metoksi-10,ll-dihydro-5H-imidatso-10 [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia, 1,1 mmol 4-[(2-metyylibent- soyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 1,5 mmol trietyyliamii-nia 10 mlrssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja käsitellään, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
15 Esimerkki 153 N-[4-(7,8-metyleenidioksi-5H-imidatso[2,1-c] [1,4]-bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Kuten esimerkissä 125 on kuvattu, seosta, jonka 20 muodostavat 1,0 mmol 7,8-metyleenidioksi-10,ll-dihydro-5H-imidatso[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia, 1,1 mmol 4-[(2-met-yylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 1,5 mmol tri-,· etyyliamiinia 10 mlrssa dikloorimetaania, sekoitetaan huo- .·’ neenlämpötilassa 3 tuntia ja käsitellään, jolloin saadaan · 25 haluttu tuote kiinteänä aineena.
; · Esimerkki 154 4,5-dihydro-5- (4-nitrobentsoyyli)pyrrolo [1,2-a] -kinoks aii ini
Liuokseen, jonka muodostaa 5 mmol 4,5-dihydropyrro-30 lo [1,2-a] kinoksaliinia 50 mlrssa metyleenikloridia ja jossa • · ·;*’ käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 10 mmol trietyyli- #>]j* amiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jäähauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 5 mmol 4-nitrobentso- ♦ * * yylikloridia 10 mlrssa metyleenikloridia. Kun lisäys on » * 35 suoritettu, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoite- »»·*# taan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtuvat aineet 113868 57 poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, 1 N HCl:lla, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jol-5 loin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromato-grafialla, jolloin saadaan haluttu tuote (etyyliasetaatista) kiinteänä aineena, sp. 174 - 178 °C.
Esimerkki 155 4.5- dihydro-5-(4-aminobentsoyyli)pyrrolo[1,2-a]-10 kinoksaliini
Seosta, jonka muodostaa 1 mmol 4,5-dihydro-5-(4-nitrobentsoyyli)pyrrolo[1,2-a]kinoksaliinia 10 ml:ssa etyylialkoholia ja 10 ml:ssa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia. Reaktioseos 15 suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdistetaan flash-kromato-grafialla, jolloin saadaan haluttu tuote, sp. 225 - 228 °C.
Esimerkki 156 4.5- dihydro-5-(4-aminobentsoyyli)pyrrolo [1,2-a]-20 kinoksaliini
Liuokseen, jonka muodostaa 1 mmol 4,5-dihydro-5-(4- ’ nitrobentsoyyli) pyrrolo [1,2-a] kinoksaliinia 20 ml-.ssa etyy lialkoholia, lisätään 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 2,5 mmol : hydratsiinia, minkä jälkeen sekoitetaan ja kuumennetaan * : 25 palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatetaan : piimään läpi ja suodatuskakku pestään kuumalla klorofor- millä ja suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä tritu-roidaan etyyliasetaatilla ja seos suodatetaan, jolloin saa-daan haluttu tuote kiteinä, sp. 225 - 228 °C.
,···, 3 0 Esimerkki 157
• I
N- [4- (pyrrolo [1, 2 -a] kinoksalin-5 (4H) -yylikarbonyy-li) fenyyli] -2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 1,5 ;v, mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklo- ’ 35 ridia, lisätään 3 mmol trietyyliamiinia. Sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 1,5 mmol 4,5-dihydro-5- 113868 58 (4-aminobentsoyyli)pyrrolo[1,2-a]kinoksaliinia ja seosta sekoitetaan 5 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä, 1 N HCl:lla, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jol-5 loin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromato-grafialla, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena, sp. 206 - 207 °C.
Taulukko VI
10 Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 157 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia. Esimerkki nro Yhdiste 15 158 N-[4-(pyrrolo[1,2-a] kinoksalin-5(4H)-yylikar- bonyyli)fenyyli]-2-klooribentsamidi 159 N-[4-(pyrrolo[1,2-a] kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-2,5-diklooribentsamidi 160 N- [4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- 20 bonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi,
sp. 200 - 202 °C
‘ 161 N-[4 -(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- bonyyli)fenyyli]-2-kloori-4-metyylibentsamidi ", 162 N- [4-(pyrrolo [1,2-a] kinoksalin-5 (4H) -yylikar- : 25 bonyyli)fenyyli]-2-metyyli-4-klooribentsamidi "',"1 163 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- : bonyyli)fenyyli]-2,4-dimetyylibentsamidi
» » I
164 N-[4 -(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- .bonyyli) fenyyli] -2,3-dimetyylibentsamidi,
/·’. 30 sp. 216 - 220 °C
• · V 165 N-[4 -(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- bonyyli) fenyyli] -2-metoksibentsamidi 166 N- [4-(pyrrolo [1,2-a] kinoksalin-5 (4H) -yylikar- bonyyli)fenyyli]-2-trifluorimetoksibentsamidi » ,,j 35 167 N- [4-(pyrrolo [1,2-a] kinoksalin-5 (4H) -yylikar- bonyyli)fenyyli]-2,4-dimetoksibentsamidi 59 113868 168 N- [4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-2,6-dimetoksibentsamidi 169 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]bentsamidi 5 170 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- bonyyli)fenyyli]-2,6-diklooribentsamidi 171 N-[4 -(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-2,6-dimetyylibentsamidi 172 N- [4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- 10 bonyyli)fenyyli]-2-(metyylitio)bentsamidi 173 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeenikarbok-siamidi 174 N- [4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- 15 bonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-tiofeenikarbok- siamidi 175 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar-bonyyli)fenyyli]-3-metyyli-3-furaanikarboksi-amidi 20 176 N-[4-(pyrrolo [1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- bonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-furaanikarboksi- ’ amidi ’ 177 N-[4-(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- * bonyyli)fenyyli]bentseeniasetamidi • 25 178 N-[4 -(pyrrolo[1,2-a]kinoksalin-5(4H)-yylikar- : bonyyli) fenyyli]-2-klooribentseeniasetamidi 179 N- [4- (pyrrolo [ 1,2-a] kinoksalin-5 (4H) -yylikar- bonyyli)fenyyli]-2-metyylibentseeniasetamidi, keltainen vaahto 30 180 N- [4-(pyrrolo [1,2-a] kinoksalin-5 (4H) -yylikar- Ύ bonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeeniasetami- di
I
»
< » I
113868 60
Esimerkki 181 9.10- dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diat- sepiini
Suspensioon, jonka muodostaa 4 mmol litiumalumii-5 nihydridiä 25 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 1 mmol 9,10-dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo [1,2-a] [1,4]diat-sepin-9-onia. Seosta refluksoidaan 12 tuntia ja sen annetaan seistä yön yli. Seokseen lisätään tipoittain 0,12 ml vettä ja sitten 6 ml 1 N natriumhydroksidia. Seosta uute-10 taan etyyliasetaatilla ja uute kuivataan (Na2S04) . Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 182 9.10- dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [l,4]diat- 15 sepiini
Liuosta, jonka muodostaa 1 mmol 4H-furo[2,3-e]-pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiinia ja 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä 10 ml:ssa etanolia, hydrataan 18 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimään läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, 20 jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 183 ·.. N-[4-(4H-furo [2,3-e]pyrrolo [1,2-a] [1,4] diatsepin- 10-(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi .: Seokseen, jonka muodostaa 1,1 mmol 4-[(2-metyyli- 25 bentsoyyli) amino] bentsoyylikloridia 10 mlrssa metyleeni- i<; kloridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 1,5 ^ · mmol trietyyliamiinia. Seokseen lisätään 1 mmol 9,10- * · » · *“ dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiinia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktio- * t · 30 seos väkevöidään tyhjössä ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, vesipitoisella NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Liuos kuiva- ,*··, taan Na2S04:lla ja haihtuvat aineet väkevöidään tyhjössä, » · jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kro- > · · : 35 matografiällä, jolloin saadaan haluttu tuote.
♦ · · * · * · 113868 61
Esimerkki 184 9.10- dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-4H-£uro[2, 3-e]-pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 1,0 mmol 9,10-dihydro-5 4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiinia 10 ml:ssa me-tyleenikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 1,5 mmol trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jäähauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 1,1 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 5 ml:ssa metyleeni-10 kloridia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, 1 N HClrlla, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktio-15 seos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 185 20 9,10-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-4H-furo[2,3-e]- pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiini : . Seosta, jonka muodostaa 1 mmol 9,10-dihydro-10-(4- : nitrobentsoyyli)-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diatse- j piinia 10 ml:ssa etyylialkoholia ja 10 ml:ssa etyyliase- : 25 taattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan ; 5 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi.
,,, Suodos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puh- > · distetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote.
**·· 3 0 Esimerkki 186 9.10- dihydro-10- (4-aminobentsoyyli) -4H-furo [2,3-e] - ·· pyrrolo [1,2-a] [1,4] diatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 1 mmol 9,10-dihydro-10- r · (4-nitrobentsoyyli)-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diat- » · • ·’ 35 sepiinia 20 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,2 g *'· 10-%:ista Pd/C:tä ja 2,5 mmol hydratsiinia, minkä jälkeen 113868 62 sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Huoneenlämpötilassa oleva reaktioseos suodatetaan piimään läpi ja suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja viedään ohuen vesipitoisesta magne-5 siumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 187 10 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [1,4] diatsepin- 10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 1,1 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 mlrssa metyleeniklo-ridia, lisätään 1,5 mmol trietyyliamiinia. Seokseen lisä-15 tään 1,1 mmol 9,10-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-4H-furo-[2,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diatsepiinia ja seosta sekoitetaan 5 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä, 1 N sitruunahapolla, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin 20 saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromato-grafialla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti-heksaania liuottimena, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä ainee- • na.
* Taulukko VII
! 25 Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin ; 187 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
. . Esimerkki nro Yhdiste 30 188 N-t4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a] [l,4]diat- • » s;* sepin-10 (9H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-kloo- t ^ ’ i * ribentsamidi 189 N-[4-(4H-furo [2,3-e]pyrrolo [1,2-a] [1,4] diat- ;sepin-10 (9H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2,5-di- 1 » ' 35 klooribentsamidi : i · » I % 113868 63 190 N- [4 - (4H-furo [2,3 - e] pyrrolo [1,2 - a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di-klooribentsamidi 191 N- [4 - (4H-furo [2,3 - e] pyrrolo [1,2 - a] [l,4]diat- 5 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloo- ri-4-metyylibentsamidi 192 N- [4-(4H-furo [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-li-4-klooribentsamidi 10 193 N- [4 - (4H-furo [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di-metyylibentsamidi 194 N-[4 - (4H-f uro [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-di- 15 metyylibentsamidi 195 N- [4-(4H-fu.ro [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok-sibentsamidi 196 N-[4- (4H-furo [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat- 20 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-tri- fluorimetoksibentsamidi 197 N-[4 - (4H-f uro [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat- ' sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di- * metoksibentsamidi k 25 198 N-[4 - (4H-furo [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat- . : sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok- : si-4-klooribentsamidi 199 N-[4 - (4H-furo [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat~ , . sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-di- _!··_ 3 0 klooribentsamidi 200 N- [4-(4H-furo [2,3-e]pyrrolo [1,2-a] [1,4] diat- sepin-10 (9H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-metyy- :ιΐ4· litiobentsamidi 201 N-[4-(4H-furo [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [1,4] diat- iti; 35 sepin-10 (9H)-yylikarbonyyli) fenyyli]-2-metyy- t li-3-tiofeenikarboksiamidi 113868 64 202 N-[4-(4H-furo [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyy-li-2-tiofeenikarboksiamidi 203 N-[4-(4H-furo [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat- 5 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- 1i-3 -furaanikarboksiamidi 204 N-[4-(4H-furo [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyy-li-2-furaanikarboksiamidi 10 205 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [1,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloo-ribentseeniasetamidi 206 N-[4-(4H-furo [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat-sepin-10 (9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- 15 libentseeniasetamidi 207 N-[4-(4H-furo [2,3-e]pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-li-3-tiofeeniasetamidi 208 N-[4 - (4H-furo [2,3-e] pyrrolo [1,2-a] [l,4]diat- 20 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]syklohek- saanikarboksiamidi : ” 209 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[1,2-a] [1,4]diat- » sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]syklohek-ί syyliaset-amidi : 2 5 ' : Esimerkki 210 N- [4-(4H-pyratsolo [5,1-c] [1,4] bentsodiatsepin-5- t * .
(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi ,:, Seokseen, jonka muodostaa 1,37 g 4- [ (2-metyylibent- • »It ··._ 30 soyyli)amino]bentsoyylikloridia 15 ml:ssa metyleenikloridia T ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 1,5 ml trietyy- liamiinia. Seokseen lisätään 5 mmol 5,10-dihydro-4H-pyrat-· solo[5,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia. Reaktioseoksen annetaan ;v. sekoittua huoneenlämpötilassa 48 tuntia ja haihtuvat aineet I *
35 poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuo-tetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N
65 113868 sitruunahapolla, vesipitoisella NaHCChrlla ja suolaliuoksella. Liuos kuivataan Na2S04:lla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan flash-kromatografiällä sili-kageelillä käyttäen etyyliasetaatti-heksaania, jolloin saa-5 daan haluttu tuote, sp. 142 - 146 °C.
Esimerkki 211 5,10-dihydro-5-(4-nitrobentsoyyli)-4H-pyratsolo-[5,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 10 mmol 5,10-dihydro-4H-10 pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 50 mlrssa metylee-nikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 15 mmol trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jäähauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 11 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklo-15 ridia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka pestään vedellä, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2SC>4:lla, suodatetaan ja haihdute-20 taan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan : haluttu tuote kiinteänä aineena, sp. 227 - 229 °C.
Esimerkki 212 • · 5,10-dihydro-5-(4-aminobentsoyyli)-4H-pyratsolo- ‘7 25 [5,1-c][1,4]bentsodiatsepiini *; · Seosta, jonka muodostaa 5 mmol 5,10-dihydro-5-(4- nitrobentsoyyli)-4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia i » · 25 mlrssa etyylialkoholia ja 10 mlrssa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,2 g 10-%rista Pd/Crtä, hydrataan 5 tuntia.
'!!! 30 Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suodos väke- « a 'l' vöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdistetaan f lash-kromatograf iällä silikageelillä, jolloin saadaan ha-: : luttu tuote kullanruskeana kiinteänä aineena.
; :· 35 113868 66
Esimerkki 213 5,lO-dihydro-5-(4-aminobentsoyyli)-4H-pyratsolo-[5,1-c][l,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 5 mmol 5,10-dihydro-5-5 (4-nitrobentsoyyli)-4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatse- piinia 25 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,3 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 15 mmol hydratsiinia. Seosta kuumennetaan palautus j äähdyttäen 3 tuntia ja seos suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan 10 metyleenikloridiin ja viedään ohuen vesipitoisesta magne-siumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena, tarkka massa 15 massaspektrometrian mukaan: 305,1402 (M+H).
Esimerkki 214 N- [4-(4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-5-(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 20 3 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklo- ridia, lisätään 5 mmol trietyyliamiinia ja 3 mmol 5,10-: dihydro-5-(4-aminobentsoyyli)-4H-pyratsolo[5,1-c][l,4]bent- sodiatsepiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 tuntia ja sitten pestään vedellä, NaHC03:lla ja suolaliuok- -25 sella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ·. i ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena, sp. 142 -146 °C.
30 113868 67
Taulukko VIII
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 214 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyy-likloridia.
5 Esimerkki nro Yhdiste 215 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok-
10 sibentseeniasetamidi, sp. 185 - 188 °C
216 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5-di-klooribentsamidi 217 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- 15 pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di- klooribentsamidi, väritön vaahto; tarkka massa massaspektrometrian mukaan: 479,0896 (M+H) 218 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][l,4]bentsodiatse- 20 pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloo- ri-4-metyylibentsamidi 219 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-li-4-klooribentsamidi • 25 220 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- : pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di- metyyl ibent samidi 221 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5 (10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-di- 3 0 metyyl ibent samidi t * 222 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- » pin-5 (10H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-metok-sibentsamidi 223 N-[4-(4H-pyratsolo [5,1-c] [1,4] bentsodiatse- » 35 pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-tri- » fluorimetoksibentsamidi 113868 68 224 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli) fenyyli]-2,4-di-metoksibentsamidi 225 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- 5 pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-di me toksibentsamidi 226 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsami-di 10 227 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-5 (10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-di-klooribentsamidi 228 N-[4 -(4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-di- 15 metyylibentsamidi 229 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylit iobentsamidi 230 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- 20 pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- li-3 -tiofeenikarboksiamidi 231 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5 (10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyy- • - li-2-tiofeenikarboksiamidi ·: 25 232 N-[4 - (4H-pyratsolo [5,1-c] [1,4] bentsodiatse- , · pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- li-3-furaanikarboksiamidi > · 233 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- ,:. pin-5 (10H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -3-metyy- 30 li-2-furaanikarboksiamidi 234 N- [4-(4H-pyratsolo [5,1-c] [1,4] bentsodiatse-pin-5 (10H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -3-syklo- ! _: hekseenikarboksiamidi 235 N-[4-(4H-pyratsolo [5,1-c] [1,4] bentsodiatse- 35 pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloo- ribentseeniasetamidi 113868 69 236 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-5 (10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-1ibentseeniasetamidi 237 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatse- 5 pin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- li-3-tiofeeniasetamidi
Esimerkki 238 9,10-dihydro-4H-pyrrolo[1/2-a] tieno[2# 3-e] [1,4]-10 diatsepiini
Seokseen, jonka muodostaa 7,0 g 9-okso-9,10-dihyd-ro-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepiinia 25 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 9 ml 10 M boori-di-metyylisulfidia tetrahydrofuraanissa. Seosta refluksoidaan 15 6 tuntia. Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja lisätään tipoittain 25 ml metanolia. Haihtuvat, aineet poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 100 ml 2 N NaOHra. Seosta refluksoidaan 5 tuntia ja suodatetaan. Kiinteää ainetta uutetaan dikloorimetaanilla ja uute pestään 2 N sitruunalla -20 polla, vedellä ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 239 : N-[4-(4H-pyratsolo[1,2-a]tieno[2,3-a][1,4]diatse- ; pin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi J 2 5 Seokseen, jonka muodostaa 1,37 g (5 mmol) 4- [ (2- metyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia 15 ml:ssa mety-,··>, leenikloridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 1,5 ml trietyyliamiinia. Seokseen lisätään 5 mmol 9,10- , dihydro-4H-pyratsolo[1,2-a]tieno [2,3-e] [1,4] diatsepiinia.
30 Jäähdytyshaude poistetaan ja reaktioseoksen annetaan se- • * *·..* koittua huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Haihtuvat aineet ·· poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuo- • * * »
.“·. tetaan 100 mlraan etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N
sitruunahapolla, vesipitoisella NaHC03:lla ja suolaliuok- : ·* 35 sella. Liuos kuivataan Na2S04:lla ja liuotin poistetaan » · # · · ' ’ tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine 113868 70 puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 240 9.10- dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-4H-pyrrolo- 5 [1,2-a]tieno [2,3-e] [1,4]diatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 10 mmol 9,10-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [1,4] diatsepiinia 50 ml.-ssa mety-leenikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 15 mmol trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdyte-10 tään jäähauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 11 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 10 ml:saa metyleeni-kloridia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 15 jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, 1 N HCl:lla, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saa-20 daan haluttu tuote kiinteänä aineena.
.. Esimerkki 241 9.10- dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-4H-pyrrolo- ] [1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepiini : Seosta, jonka muodostaa 2 g 9,10-dihydro-10-(4- » ’ 25 nitrobentsoyyli)-4H-pyrrolo[1,2-a] tieno[2,3-e] [1,4]diatse- • piini 20 ml:ssa etyylialkoholia ja 20 mlrssa etyyliase- : taattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suo- dos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdis- 30 tetaan flash-kromatografiällä, jolloin saadaan haluttu tuo- • » \ te.
*
Esimerkki 242 9.10- dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-4H-pyrrolo-[1,2-a] tieno [2,3-e] [1,4] diatsepiini 35 Liuokseen, jonka muodostaa 5 mmol 9,10-dihydro-10 - (4-nitrobentsoyyli)-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diat- 71 113868 sepiinia 25 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,13 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 15 mmol hydratsiinia, minkä jälkeen sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos suodatetaan piimään läpi. Suodos 5 väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan metylee-nikloridiin ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote, joka puhdistetaan flash-kroma-tografialla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote 10 kiinteänä aineena.
Esimerkki 243 N- [4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [1,4]diatsepin-10 (9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 15 5 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeni- kloridia, lisätään 7 mmol trietyyliamiinia ja 5 mmol 9,10-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-4H-pyrrolo[1,2-a]tieno-[2,3-e] [1,4]diatsepiinia ja seosta sekoitetaan 5 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, 20 NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin • saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromato-grafialla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote j kiinteänä aineena.
I 25
_ ; Taulukko IX
» ,,, Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin *'* 243 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
Esimerkki *··! 3 0 nro Yhdiste » · » t · • · * · · 244 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diat- ,···. sepin-10 (9H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-kloo- * · ·* ribentsamidi « 72 113868 245 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a] tieno[2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5-di-klooribentsamidi 246 N- [4-(4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat- 5 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di- klooribentsamidi 247 N-[4 - (4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-kloo-ri-4-metyylibentsamidi 10 248 N-[4 - (4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-li-4-klooribentsamidi 249 N-[4 - (4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di- 15 metyylibentsamidi 250 N- [4 - (4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-dime tyylibentsamidi 251 N-[4 - (4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat- 20 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok- , sibentsamidi 252 N-[4 - (4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat- Ί sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-tri- f luorimetoksibentsamidi • 25 253 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a] tieno[2,3-e] [1,4]diat- : sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-di- l metoksibentsamidi 254 N-[4 - (4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat- .[· sepin-10 (9H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2, 6-di- ,···. 30 metoksibentsamidi • · •( 255 N-[4 - (4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat- ••d sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-di- klooribentsamidi 7.'. 256 N-[4-(4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [1,4] di- ,...: 3 5 at sepin-10 (9H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2,6-
• I
dimetyylibentsamidi 113868 73 257 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metok-si-4-klooribentsamidi 258 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a] tieno[2,3-e] [l,4]diat- 5 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli] -2-metok- sibentseeniasetamidi 259 N- [4-(4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(met-yylitio)bentsamidi 10 260 N-[4-(4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy-li-3-tiofeenikarboksiamidi 261 N-[4-(4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyy- 15 li-2-tiofeenikarboksiamidi 262 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][l,4]diat-sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyyli -2 - furaanikarboksiamidi 263 N-[4-(4H-pyrrolo [1,2-a] tieno [2,3-e] [l,4]diat- 20 sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-kloo- rifenyyliasetamidi 264 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [1,4]diat-sepin-10 (9H)-yylikarbonyyli) fenyyli]-2-metyy- ,: libentseeniasetamidi .
j 25 265 N-[4-(4H-pyrrolo[1,2-a]tieno[2,3-e] [1,4]diat- sepin-10(9H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy- ,··<, li-3-tiof eeniasetamidi
t I I
, Esimerkki 266 ♦ : · ·;;; 30 4,10-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] tieno[3,2-e] [1,4] - I · ’··* diatsepiini -;· Suspensioon, jonka muodostaa 7,0 g 5-okso-4,5-di- tl « t hydropyrrolo [1,2-a] tieno [3,2-e] [1,4 ] diatsepiinia 25 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 9 ml 10 M boraani- • · ’ 35 dimetyylisulfidia tetrahydrofuraanissa. Seosta refluksoi- m daan 6 tuntia. Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja 113868 74 lisätään tipoittain 25 ml metanolia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 100 ml 2 N NaOH:a. Seosta refluksoidaan 5 tuntia ja suodatetaan. Kiinteää ainetta uutetaan dikloorimetaanilla ja uute pestään 2 N sit-5 ruunahapolla, vedellä ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan, jolloin saadaan kiinteä aine.
Esimerkki 267 N- [4-(5H- pyratsolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-4(10H)-yylikar-10 bonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 5,5 mmol 4-[(2-metyy-libentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia 20 ml:ssa metyleeni-kloridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 7,5 mmol trietyyliamiinia ja 5 mmol 4,10-dihydro-5H-pyratsolo-15 [1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiinia. Jäähdytyshaude pois tetaan ja reaktioseoksen annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos pestään vedellä, 2 N 20 sitruunahapolla, vesipitoisella NaHCCbrlla ja suolaliuok-. sella. Liuos kuivataan Na2S04:lla ja liuotin väkevöidään ’ tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine puh distetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena ja vaahtona, sp. 25 162 - 188 °C, analyysi, laskettu yhdisteelle C25H21N3O2S: C 70,2; H 5,0; N 9,8; S 7,5.
Todettu: C 69,5; H 5,2, N 9,6; S 7,0.
Esimerkki 268 4,10-dihydro-4- (4-nitrobentsoyyli) -5H-pyrrolo- I i * ♦ 30 [1,2-a] tieno[3,2-e] [1,4] diatsepiini • » ’·’ Liuokseen, jonka muodostaa 3 mmol 4,10-dihydro-5H- ! I t . pyrrolo [1,2-a] tieno [3,2-e] [1,4] diatsepiinia 10 ml: ssa mety- • · » *,,,· leenikloridia ja jossa käytetään argonia suo j akaasuna, lisätään 5 mmol trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdy-, 35 tetään jäähauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muo- dostaa 3,3 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 3 ml:ssa 75 113868 metyleenikloridia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pes-5 tään vedellä, 2 N sitruunahapolla, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
10 Esimerkki 269 4.10- dihydro-4-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo-[1,2-a]tieno [3,2-e] [1,4]diatsepiini
Seosta, jonka muodostaa 5 mmol 4,10-dihydro-4-(4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatse-15 piinia 25 ml:ssa etyylialkoholia ja 25 ml:ssa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suo-dos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saa-20 daan haluttu tuote.
Esimerkki 270 4.10- dihydro-4-(4-(aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo-[1,2-a] tieno [3,2-e] [1,4] diatsepiini "· Seokseen, jonka muodostaa 5 mmol 4,10-dihydro-4- (4 - • 25 nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a]tieno [3,2-e] [1,4]diatse- piinia 25 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,3 g 10-%:ista : : Pd/C:tä ja 15 mmol hydratsiinia, minkä jälkeen sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Jäähtynyt re- J. aktioseos suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyh- ,*··, 30 jössä jäännökseksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin ja * · • viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan ker- * i · roksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan '...· haluttu tuote, joka puhdistetaan flash-kromatograf iällä V. silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä ai- 35 neena.
» » 113868 76
Esimerkki 271 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-4(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 5 3 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklo- ridia, lisätään 5 mmol trietyyliamiinia ja 3 mmol 4,10-dihydro-4-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a]tieno [3, 2-e][1,4]diatsepiinia. Seosta sekoitetaan 5 tuntia. Reak-tioseos pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, NaHCChrlla ja 10 suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikagee-lillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena, sp.
162 - 188 °C (amorfinen).
15
Taulukko X
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 271 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia. Esimerkki 20 nro Yhdiste 272 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno [3,2-e] [1,4]- diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-. klooribentsamidi t ! 25 273 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]- diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2,5-diklooribentsamidi 274 N- [4-(5H-pyrrolo [1,2-a] tieno [3,2-e] [1,4] - diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-,,)·* 30 2,4-diklooribentsamidi (kiinteä vaahto), : : sp. 105 - 190 °C, analyysi, laskettu yhdis- teelle C24H17N3CI2O2S: C 59,8; H 3,6; N 8,7;
;:i S 6,6; Cl 14,7, todettu: C 59,6; H 3,8; N
'·;* 8,1; S 5,5; Cl 14,0 : ]: 35 275 N- [4- (5H-pyrrolo [1,2-a] tieno [3,2-e] [1,4] - *·· diatsepin-4 (1H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2- 77 113868 kloori-4-metyylibentsamidi 276 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno [3,2-e] [1,4]- diatsepin-4 (1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-4-klooribentsamidi 5 277 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]- diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2.4- dimetyylibentsamidi 278 N-[4-(5H-pyrrolo [1,2-a] tieno [3,2-e] [1,4]-diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 10 2,3-dimetyylibentsamidi 279 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [1,4]- diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metoksibentsamidi 280 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [1,4]- 15 diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2trifluorimetoksibentsamidi 281 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [1,4]- diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 2.4- dimetoksibentsamidi 20 282 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno [3,2-e] [1,4]- diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-• 2,6dimetoksibentsamidi 283 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [1,4]- : - diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- ' 25 2,6diklooribentsamidi : 284 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno [3,2-e] [1,4]- ; ” diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]- 1 * » 2,6dimetyylibentsamidi 285 N-[4-(5H-pyrrolo [1,2-a] tieno [3,2-e] [1,4]- .···, 30 diatsepin-4 (1H)-yylikarbonyyli) fenyyli]-2- metyylitiobentsamidi 286 N- [4- (5H-pyrrolo [1,2-a] tieno [3,2-e] [1,4]-diatsepin-4 (1H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2- ; * metyyli-3 -tiof eenikarboksiamidi 113868 78 287 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]-diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-metyyli-2-tiofeenikarboksiamidi 288 N- [4- (5H-pyrrolo [1,2-a] tieno[3,2-e] [1,4]- 5 diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3- metyy1i-2 - furaanikarboksiamidi 289 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]-diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-klooribentseeniasetamidi 10 290 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]- diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metoksibentseeniasetamidi 291 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [1,4]- diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- 15 metoksi-4-klooribentsamidi 292 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [1,4] — diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentseeniasetamidi 293 N-[4-(5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [1,4]- 20 diatsepin-4(1H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- metyyli-S-tiofeeniasetamidi ·’ Esimerkki 294 6,7-dihydro-5- (4-nitrobentsoyyli) -5H-pyrrolo-• 25 [1,2-a][1,5]bentsodiatsepiini ‘Liuokseen, jonka muodostaa 10 mmol 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiinia 30 ml:ssa metyleeni- * I · kloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 15 mmol trietyyliamiinia, minkä jälkeen jäähdytetään jää- ,·*·. 30 hauteella. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa • · ’·’ 11 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 10 ml.-ssa metyleeniklo- ridia. Kun lisäys on suoritettu, jäähaude poistetaan ja ’...· reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia.
Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jään-35 nös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, 2 N sitruunahapolla, NaHC03:lla ja 113868 79 suolaliuoksella. Reaktioseos kuivataan NaaSC^illa, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikagee-lillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
5 Esimerkki 295 6.7- dihydro-5-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo-[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 2,0 g 6,7-dihydro-5-(4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiinia, 10 20 ml etyylialkoholia ja 20 ml etyyliasetaattia, joka sisältää 0,2 g 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan 5 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan 15 haluttu tuote.
Esimerkki 296 6.7- dihydro-5-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo-[1,2-a] [1,5]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 5 mmol 6,7-dihydro-5-(4-20 nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiinia 25 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,3 g 10-%:ista Pd/C:tä ' ' ja 15 mmol hydratsiinia, minkä jälkeen sekoitetaan ja kuu- * mennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos suoda- • tetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä jäännök- : 25 seksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin ja viedään vesi- : pitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi.
Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote, * » * joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
* 3 0 Esimerkki 297 i » N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1, 5] bentsodi-atsepin-5-yyli) karbonyyli] fenyyli] -2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 1,37 g (5 mmol) 4- [ (2-metyylibentsoyyli) amino] bentsoyylikloridia 10 ml: ssa mety-‘ 35 leenikloridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 7 mmol trietyyliamiinia ja 5 mmol 6,7-dihydro-5H- 113868 80 pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiinia. Jäähdytyshaude poistetaan ja reaktioseoksen annetaan sekoittua huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan 5 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään vedellä, 2 N sit ruunahapolla, vesipitoisella NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Liuos kuivataan Na2S04:lla ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteää ainetta trituroidaan eetteri-heksaanin kanssa, jolloin saadaan haluttu tuote, 10 massaspektri (CI): 422 (M+H).
Esimerkki 298 N- [4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]bentso-diatsepin-5-yyli)karbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 15 5 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa metyleeni- kloridia, lisätään 7 mmol trietyyliamiinia ja 5 mmol 6,7-dihydro-5-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepiinia. Reaktioseos pestään vedellä, 2 M sitruunahapolla, NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen 20 kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena, massaspektri (CI): 422 ; (M+H) .
25
• Taulukko XI
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 298 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
'·· Esimerkki 3 0 nro Yhdiste • » 299 N- [4-[ (6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5] - bentsodiatsepin-5-yyli) karbonyyli] fenyyli] -2-! klooribentsamidi 35 300 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5] - bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- 113868 81 2.5- diklooribentsamidi 301 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]- bentsodiatsepin-5-γγΙί)karbonyyli]fenyyli]- 2.4- diklooribentsamidi 5 302 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-kloori-4-metyylibentsamidi 303 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2- 10 metyyli-4-klooribentsamidi 304 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- 2.4- dimetyylibentsamidi 305 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 15 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- 2,3-dimetyylibentsamidi 305 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksibentsamidi 20 307 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-trifluorimetoksibentsamidi * 308 N-[4- [ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- •j bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- *: 25 2,4-dimetoksibentsamidi ·* 309 N-[4 - [ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli) karbonyyli] fenyyli]- 2.6- dimetoksibentsamidi 310 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5] - 30 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- ‘1’ 2,6-diklooribentsamidi 311 N- [4- [ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- : bentsodiatsepin-5-yyli) karbonyyli] fenyyli]- 2.6- dimetyyl ibent samidi - 35 312 N-[4- [ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2 - 113868 82 metyylitiobentsamidi 313 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli- 3 -1 iofeenikarboksiamidi 5 314 N- [4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-3-metyyli-2-tiofeenikarboksiamidi 315 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2- 10 metyyli-3-furaanikarboksiamidi 316 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-3-metyyli-2-furaanikarboksiamidi 317 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- 15 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]- bentseeniasetamidi 318 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-klooribentseeniasetamidi 20 319 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- ,, bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2- metyylibentseeniasetamidi 320 N- [4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- : bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2 - 25 metyyli-3-tiofeeniasetamidi * ; : Esimerkki 321 5,6-dihydro-4H-[1,2,4]triätsolo[4,3-a][1,5]bentso-.:. diatsepiini • i i > ,··, 30 Seokseen, jonka muodostaa 7,0 g 5,6-dihydro-4H-[1,
» I
·' 2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentsodiatsepin-5-onia 25 ml:ssa tetrahydrof uraania, lisätään 9 ml 10 M boraani-dimetyyli-sulfidia tetrahydrofuraanissa. Seosta refluksoidaan 6 tun-tia, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja lisätään tipoittain 3 5 2 5 ml metanolia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä ja jäännökseen lisätään 100 ml 2 N natriumhydroksidia. Seosta 113868 83 refluksoidaan 5 tuntia, jäähdytetään ja uutetaan dikloo-rimetaanilla. Uute pestään 2 N sitruunahapolla, vedellä ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistetaan kromato-5 grafoimalla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 322 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentsodiatse-pin-6 (5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 5 mmol 5,6-dihydro-4H- 10 [1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentsodiatsepiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 5,5 mmol 4-[(2-metyylibentso-yyli)amino]bentsoyylikloridia ja sitten 7,5 ml trietyyli-amiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 8 tuntia ja sitten pestään vedellä, vesipitoisella NaHCC>3:lla ja suola-15 liuoksella. Liuos kuivataan (Na2S04) ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti-heksaania liuottimena, jolloin saadaan haluttu tuote lasimaisena aineena.
20 Esimerkki 323 5,6-dihydro-6-(4-nitrobentsyyli)-4H- [1,2,4]triatsolo [4,3-a] [1,5]bentsodiatsepiini *: Seokseen, jonka muodostaa 3 mmol 5,6-dihydro-4H- ,· [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentsodiatsepiinia 10 ml: ssa 25 dikloorimetaania ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 5 mmol trietyyliamiinia. Seokseen lisätään tipoit- . tain 3,3 mmol 4-nitrobentsoyylikloridia 3 ml:ssa dikloori- » * metaania. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia , ja sitten pestään vedellä, vesipitoisella NaHCC>3:lla ja * * · ···* 3 0 suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) ja • · ’··* liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromato- ··· grafoimalla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
» · » · « 113868 84
Esimerkki 324 5,6-dihydro-6-(aminobentsoyyli)-4H-[1,2,4]triat-solo [4,3-a] [1,5]bentsodiatsepiini
Seokseen, jonka muodostaa 5 mmol 5,6-dihydro-6-(4-5 nitrobentsoyyli)-4H-[1,2,4]triatsolo [4,3-a] [1,5] bentsodiat-sepiinia 25 ml:ssa etanolia, lisätään 0,3 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 15 mmol hydratsiinia. Seosta refluksoidaan 3 tuntia, jäähdytetään ja suodatetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatogra-10 foimalla silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Taulukko XII
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 15 322 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
Esimerkki nro Yhdiste 325 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso- 20 diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- klooribentsamidi 326 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentso- ’’ diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5- ’’ diklooribentsamidi » 25 327 N- [4 - (4H- [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bent so- · ’· diatsepin-6 (5H)-yylikarbonyyli) fenyyli]-2,4- ’ diklooribentsamidi 328 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso- )· diatsepin-6 (5H)-yylikarbonyyli) fenyyli] -2,3- II»» 3 0 difluoribentsamidi • » •f 329 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentso- I I · diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- * · kloori-4-metyylibentsamidi 330 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso- 35 diatsepin-6 (5H)-yylikarbonyyli) fenyyli] -2- metyyli-4-klooribentsamidi 113868 85 331 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dimetyylibentsamidi 332 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso- 5 diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3- dimetyylibentsamidi 333 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metoksibentsamidi 10 334 N-[4-(4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [l,5]bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-trifluorimetoksibentsamidi 335 N- [4-(4H- [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3- 15 dimetoksibentsamidi 336 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dime t oksi bent samidi 337 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso- 20 diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6- dimetoksibentsamidi . 338 N-[4 - (4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metoksi-4-klooribentsamidi 25 339 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentso- '· diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- : : trifluorimetyylibentsamidi 340 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso- d. diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6- 30 diklooribentsamidi ·' 341 N- [4-(4H- [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso- •d diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6- ·...· dimetyylibent samidi .·. 342 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentso- 35 diatsepin-6 (5H)-yylikarbonyyli) fenyyli]-2- t metyylitiobentsamidi 113868 86 343 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeenikarboksiamidi 344 N- [4-(4H- [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso- 5 diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3- metyyli-2-tiofeenikarboksiamidi 345 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3 -furaanikarboksiamidi 10 346 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyy1i-3 -furaanikarboks iamidi 347 N- [4-(4H- [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3- 15 metyyli-2-furaanikarboksiamidi 348 N- [4- (4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [1,5]bentso-diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metoksibentseeniasetamidi 349 N-[4-(4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [l,5]bentso- 20 diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- metyylibentseeniasetamidi ,. 350 N-[4 - (4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentso- diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- ♦ : klooribentseeniasetamidi
* I
i 25 351 N-[4 - (4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentso- . diatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2- ) · , , metyyli-3-tiofeeniasetamidi ‘ »
Esimerkki 352 ,.. i’ 30 N-[4-(l-metyyli-4H-[1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] -
* « I
bentsodiatsepin-6 (5H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2-metyyli-,;. bentsamidi *t Seokseen, jonka muodostaa 5 mmol 5,6-dihydro-l- metyyli-4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [1,5]bentsodiatsepiinia 35 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 5,5 mmol 4-[(2-metyy- t libentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 7,5 mmol trietyy- 113868 87 liamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 8 tuntia ja sitten pestään vedellä, vesipitoisella NaHCChclla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine.
5 Kiinteä aine puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti-heksaania liuottimena, jolloin saadaan haluttu tuote.
Esimerkki 353 N- [4- (1-metyyli-4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [1,5]-10 bentsodiatsepin-6(5H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-dikloo-ribentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 5 mmol 5,6-dihydro-l-metyyli-4H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentsodiatsepiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 5,5 mmol 4-[(2,4-di-15 klooribentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 7,5 mmol tri-etyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 8 tuntia ja sitten pestään vedellä, vesipitoisella NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine.
20 Kiinteä aine puhdistetaan kromatografiällä silikageelillä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
» · » ’Esimerkki 354 * ’ N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11)- ! yylikarbonyyli)fenyyli]-3-syklohekseenikarboksiamidi 25 Seosta, jonka muodostavat 0,50 g 10,ll-dihydro-10- ' (4-aminobentsoyyli-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii- : nia, 0,286 g 3-syklohekseenikarbonyylikloridia ja 346 μΐ trietyyliamiinia 5 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan ... huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Seos laimennetaan 50 ml :11a
Mil ,···. 30 dikloorimetaania ja liuos pestään 20 ml :11a vettä, 2 N sit- I 9 • ruunahapolla, 1 N NaHCC>3:lla, suolaliuoksella ja kuivataan
I I I
(Na2S04) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesium- ’,,,· silikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdute- v. taan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan paksukerrossilika- 35 geelilevyillä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,34 g kiteitä, sp.
88 113868 216 - 218 °C.
Esimerkki 355 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11)-yylikarbonyyli)fenyyli]-5-metyyli-2-tiofeenikarboksiamidi 5 Liuokseen, jonka muodostaa 0,318 g 5-metyyli-2- tiofeenikarbonyylikloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 0,50 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso-diatsepiinia ja 346 μΐ trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 10 huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja laimennetaan 50 ml :11a dikloorimetaania. Liuos pestään 20 ml :11a vettä, 2 N sitruunahappoa, 1 M NaHC03:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2SC>4) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesium-silikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdu-15 tetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,53 g kiteitä, sp. 235 - 238 °C.
Esimerkki 356 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11)-20 yylikarbonyyli)fenyyli]sykloheksyyliasetamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,318 g sykloheksyyli- ] a asetyylikloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jääh- t dytetty 0 °C:seen, lisätään 0,50 g 10,ll-dihydro-10-: (4-aminobentsoyyli-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia • 25 ja 346 μΐ trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenläm- ' “· pötilassa 16 tuntia ja laimennetaan 50 ml :11a dikloorime- : : taania. Liuos pestään 2 0 ml :11a vettä, 2 N sitruunahappoa, 1 M NaHC03:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2S04) . Liuos suo-.datetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koos-30 tuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, joi- • · • loin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine kiteytetään etyyli- asetaatista, jolloin saadaan 0,52 g kiteitä, sp. 231 -234 °C.
35 • · 113868 89
Esimerkki 357 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentsodiatsepin-10(11)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-fluoribentseeniasetamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,342 g 2-fluorifenyy-5 liasetyylikloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja 346 μΐ trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja laimennetaan 50 ml :11a dikloorime-10 taania. Liuos pestään 20 ml :11a vettä, 2 N sitruunahappoa, 1 M NaHC03:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2SC>4) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine kiteytetään etyyli-15 asetaatista, jolloin saadaan 0,43 g kiteitä, sp. 204 -207 °C.
Esimerkki 358 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11)-yylikarbonyyli)fenyyli]sykloheksaanikarboksiamidi 20 Liuokseen, jonka muodostaa 0,342 g sykloheksaani- karbonyylikloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on i jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 0,50 g 10,11-dihyd.ro-10- ; L (4-aminobentsoyyli-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia i : ja 346 μΐ trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenläm- , 25 pötilassa 16 tuntia ja laimennetaan 50 ml :11a dikloorime- t . taania. Liuos pestään 2 0 ml :11a vettä, 2 N sitruunahappoa, ^ · 1 M NaHCC>3:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2S04) . Liuos suo- » · datetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jol-30 loin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine kiteytetään etyyli-asetaatista, jolloin saadaan 0,54 g kiteitä, sp. 202 -.h 204 °C.
,·*·. Esimerkki 359 4- [N-metyyli-N-(2-metyylibentsoyyliamino]bentsoyy-35 likloridi
Liuosta, jonka muodostaa 6,72 g 4-[N-metyyli-N-(2- 113868 90 metyylibentsoyyli)amino]bentsoehappoa 20 ml:ssa tionyyli-kloridia, refluksoidaan yksi tunti. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään tolueenia ja sitten tolueeni poistetaan tyhjössä (toistetaan useita kertoja), 5 jolloin saadaan 7,3 g tuotetta ruskeana öljynä.
Esimerkki 360 4- [N-metyyli-N- (2-metyylibentsoyyli) amino] bentsoe- happo 1,51 g:n erä natriumhydridiä (60 % öljyssä) pestään 10 heksaanilla käyttäen argonia suojakaasuna öljy poistamiseksi. Pestyyn natriumhydridiin lisätään 5 ml N,N-dimetyy-liformamidia. Tähän seokseen lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 8,69 g etyyli-4-[(2-metyylibentsoyyli)amino] bentsoaatt ia 20 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta 15 sekoitetaan huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja sitten lisätään 5,23 g metyylijodidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan (Na2S04) , väkevöidään tilavuuden pienentämiseksi ja liuos suodatetaan ohuen vesi-20 pitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 11 g öljyä • ·· (1-. 1-suhteinen tuotteen ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin seos) .
: : Edellinen tuote, etyyli-4-[N-metyyli-N-(2-metyylibentsoyy- ,· li) amino] bentsoaatti, (11 g) liuotetaan 30 ml:aan metanolia • ; · 25 ja lisätään 25 ml 2 N NaOH:a. Seosta refluksoidaan 2 tuntia ja liuotin poistetaan. Jäännöstä uutetaan eetterillä (hei- ,·*·, tetään pois) ja jäljelle jäävä jäännös liuotetaan 50 mlraan » · vettä. Emäksinen liuos tehdään happamaksi 2 N sitruuna-. hapolla ja kiinteä aine suodatetaan ja pestään vedellä.
30 Tuote kuivataan ilmalla, jolloin saadaan 6,72 g kiteitä, • · ·;·* sp. 187 - 190 °C.
J* Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 360 on kuvattu, mutta käyttämällä sopivaa etyyli-4-[(N-aro- > » · yyli)amino]bentsoaattia.
* » · · · 113868 91
Esimerkki 361 4- [N-metyyli-N- (2-klooribentsoyyli) amino] bentsoe- happo
Esimerkki 362 5 4- [N-metyyli-N- (2,5-diklooribentsoyyli) amino] - bentsoehappo
Esimerkki 363 4- [N-metyyli-N-(2,4-diklooribentsoyyli)amino]-bentsoehappo 10 Esimerkki 364 4-[N-metyyli-N-(2-kloori-4-metyylibentsoyyli)amino] bentsoehappo
Esimerkki 365 4-[N-metyyli-N-(2-metyyli-4-klooribentsoyyli)ami-15 no]bentsoehappo
Esimerkki 366 4- [N-metyyli-N- (2,4-dimetyylibentsoyyli) amino] -bentsoehappo
Esimerkki 367 20 4- [N-metyyli-N- (2,3-dimetyylibentsoyyli) amino] - bentsoehappo * ·
Esimerkki 368 4-[N-metyyli-N-(2-metoksibentsoyyli)amino]bentsoe- • happo 25 Esimerkki 369 • 4-[N-metyyli-N-(2-trifluorimetoksibentsoyyli)ami-no] bentsoehappo
Esimerkki 370 ·· 4- [N-metyyli-N- (2,4-dimetoksibentsoyyli) amino]bent- 3 0 soehappo • Esimerkki 371 t 4-[N-metyyli-N-(2-metoksi-4-klooribentsoyyli)ami- ' * '···* no] bentsoehappo :'**: Esimerkki 372 . 35 4-[N-metyyli-N- (2-metyylitiobentsoyyli) amino] bent soehappo 113868 92
Esimerkki 373 4- [N-metyyli-N-(2-metyylitiofen-3-yylikarbonyyli)-amino] bentsoehappo
Esimerkki 374 5 4-[N-metyyli-N-(3-metyylitiofen-2-yylikarbonyyli)- amino]bentsoehappo
Esimerkki 375 4-[N-metyyli-N-(3-metyylifuran-3-yylikarbonyyli)-amino]bentsoehappo 10 Esimerkki 376 4-[N-metyyli-N-(3-metyylifuran-2-yylikarbonyyli)-amino] bentsoehappo
Esimerkki 377 4- [N-metyyli-N-(fenyyliasetyyli)amino]bentsoehappo 15 Esimerkki 378 4-[N-metyyli-N-(2-kloorifenyyliasetyyli)amino]bentsoehappo
Esimerkki 379 4-[N-metyyli-N-(2-metoksifenyyliasetyyli) amino]- 2 0 bentsoehappo
Esimerkki 380 : ” 4-[N-metyyli-N-(2-metyylifenyyliasetyyli) amino]- bentsoehappo *· Esimerkki 381 ' 25 4-[N-metyyli-N-(sykloheksyylikarbonyyli) amino]- · bentsoehappo ; Esimerkki 382 4-[N-metyyli-N-(3-syklohekseenikarbonyyli)amino]-bentsoehappo 3 0 Esimerkki 3 83 T 4-[N-metyyli-N-(sykloheksyyliasetyyli)amino]bent- soehappo :,,,· Esimerkki 3 84 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10-35 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2-metyylibentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,27 g 10, ll-dihydro-5H- 93 113868 pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia, 0,518 g 4-[N-metyy-li-N-(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia, 0,182 g trietyyliamiinia ja 7 ml tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seokseen lisätään 0,29 g 5 4-[N-metyyli-N-(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoyyliklori dia ja 0,10 g trietyyliamiinia 2 ml:ssa dikloorimetaania ja seosta sekoitetaan 2 vuorokautta. Seos kaadetaan veteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, 1 N HCl-.lla, 1 N NaHCO3-.Ha, suolaliuoksella ja kuivataan 10 (Na2S04) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesium- silikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään dikloorimetaani-heksaanis-ta, jolloin saadaan 0,38 g kiteitä, sp. 168 - 170 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 15 384 on kuvattu, mutta käyttämällä sopivaa aroyylikloridia.
Esimerkki 385 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-klooribentsamidi
Esimerkki 386 20 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2,5-diklooribentsa-midi
Esimerkki 387 • N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10- 25 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-kloori-4-metyyli- bentsamidi ...# Esimerkki 388 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-metyyli-4-kloori- ·.: 3 0 bentsamidi '...· Esimerkki 389 > · N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c] [1,4]bentsodiatsepin-10- .*·*. (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2,4-dimetyylibents- * amidi * * 113868 94
Esimerkki 390 N- [4- (5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2,3-dimetyylibents-amidi 5 Esimerkki 391 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2-metoksibentsamidi
Esimerkki 392 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-ΙΟΙ 0 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-trifluorimetoksi- bentsamidi
Esimerkki 393 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2,4-dimetoksi-15 bentsamidi
Esimerkki 394 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-metoksi-4-kloo-ribentsamidi 20 Esimerkki 395 ; N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-metyylitiobents-amidi : Esimerkki 396 * 25 N- [4- (5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10- • (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-metyyli-3-tiofee- ! : nikarboksiamidi
Esimerkki 397 -j* N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin-10- 30 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-3-metyyli-2-tiofee- • nikarboksiamidi > i · ·’· Esimerkki 3 98 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-2-metyyli-3-furaa-3 5 nikarboksiamidi 113868 95
Esimerkki 399 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyylibentseeniasetamidi
Esimerkki 400 5 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10- (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-klooribentsee-niasetamidi
Esimerkki 401 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-metoksibentsee- niasetamidi
Esimerkki 402 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 -(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-metyylibentsee-15 niasetamidi
Esimerkki 403 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyyli-2-metyyli-3-tiofee-niasetamidi 20 Esimerkki 404 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-: “ (11H)-yylikarbonyyli) fenyyli]-N-metyylisykloheksaanikarbok- ..· siamidi *· Esimerkki-405 *: 25 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10- i (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-N-metyylisykloheksyyliaset- amidi
Esimerkki 406 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-30 (11H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -N-metyyli-3-sykloheksaanikar- boksi amidi »
Esimerkki 407 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsoatsepin-10 (11H) -*[·, yylikarbonyyli) -2-metyylifenyyli] -2,4-diklooribentsamidi 35 Seosta, jonka muodostavat 0,40 g 10,ll-dihydro-10- * · (3-metyyli-4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso- 113868 96 diatsepiinia, 0,40 g 2,4-diklooribentsoyylikloridia ja 0,75 g di-isopropyylietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaa-nia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Seos pestään vedellä, kuivataan (MgS04) ja liuos viedään ohuen 5 vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään ja lisätään heksaania, jolloin saadaan kiteitä. Uudelleenkiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 0,52 g kiteitä, sp. 213 -215 °C.
10 Esimerkki 408 1-(2-nitrofenyyli)-lH-pyrroli-2-karboksialdehydi 4,7 g:n erä natriumhydridiä (60 % öljyssä) pestään heksaanilla (käyttäen argonia suojakaasuna). Natriumhyd-ridiin lisätään 200 ml kuivaa N,N-dimetyyliformamidia ja 15 seos jäähdytetään 0 °C:seen. Seokseen lisätän 10,11 g pyr-roli-2-karboksialdehydiä pieninä annoksina. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia ja lisätään tipoittain 15,0 g 1-fluori-2-nitrobentseeniä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja seos väkevöidään (65 °C) 20 suurtyhjössä. Jäännökseen lisätään 400 ml dikloorimetaania ja seos pestään 150 ml :11a IVOlta, suolaliuosta ja kuiva- ’’ taan (Na2S04) . Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan keltainen kiinteä aine. Kiteytetään etyyliasetaatin ja hek-saanin seoksesta (9:1), jolloin saadaan 17,0 g vaalean- • 25 keltaisia kiteitä, sp. 119 - 122 °C.
Esimerkki 409 4,10-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]di-atsepiini
Seokseen, joka on jäähdytetty jäällä ja jonka i ti*» ,···, 30 muodostavat 2,1 g pyrroli-2-karboksyylihappoa ja 3,2 g met- i · ’1' yyli-3-aminotiofeeni-2-karboksylaattia 40 ml:ssa kuivaa di- t kloorimetaania, lisätään 4 g N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja suodatetaan. Suodatuskakku pestään dikloorimetaanilla ja • 35 sitten uutetaan kaksi kertaa 60 ml :11a asetonia. Asetoni- < a » · » · uute haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,8 g kiinteää 113868 97 ainetta, sp. 214 - 218 °C. Suspensioon, jonka muodostaa edellinen yhdiste (1,19 g) 20 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania, lisätään 0,2 g natriumhydridiä (60 % öljyssä). Vedyn kehityksen jälkeen seosta sekoitetaan ja refluk-5 soidaan 4,5 tuntia, jäähdytetään ja kaadetaan jääveteen. Saostunut kiinteä aine suodatetaan ja kiinteää ainetta trituroidaan petrolieetterillä (kp. 30 - 60 °C) , jolloin saadaan 0,75 g 4,10-dihydro-4,10-diokso-5H-pyrrolo[1,2-a]-tieno[3,2-e] [1,4]diatsepiinia kiinteänä aineena, sp . 280 - 10 290 °C. Edellinen yhdiste (0,362 g) lisätään jäävedellä jäähdytettyyn diboraanin 1 M liuokseen tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 65 tuntia. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään jää-vettä. Seos tehdään happamaksi laimealla HClrlla, 15 sekoitetaan ja sitten tehdään emäksiseksi kiinteällä NaHCChilla. Seos suodatetaan, jolloin saadaan 0,223 g kiinteää ainetta (vaahtoa), sp. 80 - 85 °C.
Esimerkki 410 10,ll-dihydro-5H-l,2,4-triätsolo[3,4-c] [1,4]bentso-20 diatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 2,2 g 2-syaanianiliinia, 2,0 g metyylibromiasetaattia ja 1,3 g kaliumkarbonaattia 12 ml:ssa kuivaa N,N-dimetyyliformamidia, kuumennetaan t ! 150 - 155 °C:ssa 40 minuuttia. Jäähtynyt seos 'kaadetaan * 25 jääveteen ja seos suodatetaan, jolloin saadaan 2 g metyyli- ' [N-(2-syaanifenyyli)amino]asetaattia keltaisena kiinteänä : aineena, sp. 70 - 78 °C. Edellinen yhdiste (2,0 g) lisätään liuokseen, jonka muodostaa 0,5 g natriummetoksidia I. 50 ml:ssa metanolia. Seosta ravistetaan vetyatmosfäärissä 30 käyttäen Raney-Ni-katalyyttiä 19 tuntia. Seos suodatetaan I » piimään läpi ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään : vettä ja seos suodatetaan, jolloin saadaan 2,3,4,5-tetra- hydro-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-oni keltaisena kiinteänä ·. aineena, sp. 167 - 170 °C.
35 Seosta, jonka muodostavat edellinen yhdiste (1,6 g) ja 0,84 g fosforipentasulfidia 10 ml:ssa kuivaa (kuivattu 113868 98 käyttäen KOH:a) pyridiiniä, sekoitetaan ja kuumennetaan 80 - 85 °C:ssa 15 minuuttia. Seos kaadetaan veteen ja sekoitetaan 30 minuuttia. Suodatetaan, jolloin saadaan 1,0 g 1.2.4.5- tetrahydro-3H-l,4-bentsodiatsepiini-3-tionia kel-5 täisenä kiinteänä aineena, sp. 150 - 153 °C.
Edellistä yhdistettä (0,5 g) ja 0,5 g:aa N-formyylihydratsiinia, jotka ovat 6 mlrssa kuivaa n-butano-lia, refluksoidaan 16 tuntia ja liuotin poiste taan. Kumimaista jäännöstä trituroidaan kylmällä vedellä ja 10 seos suodatetaan. Kiinteää ainetta trituroidaan asetonilla, jolloin saadaan 0,19 g keltaista kiinteää ainetta, sp. 232 - 237 °C.
Esimerkki 411 4,5-dihydro-6H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentso-15 diatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1.5- bentsodiatsepin-2-tioni (0,8 g) ja 0,80 g N-formyyli-hydratsiinia 8 ml:ssa n-butanolia, sekoitetaan ja refluksoidaan 18 tuntia ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäljelle 20 jäävään kiinteään aineeseen lisätään vettä ja seos suodatetaan, jolloin saadaan 0,312 g harmaata kiinteää ainetta, sp. 162 - 165 °C.
; Esimerkki 412 : 4,5-dihydro-6H-imidatso [1,2-a] [1,5]bentsodiatsepii- : 2 5 ni . Seosta, jonka muodostavat 30 g akryylihappoa ja 33 g o-fenyleenidiamiinia, kuumennetaan höyryhauteella 1,5 “ tuntia ja jäähtynyttä mustaa seosta trituroidaan jäävedel- lä. Vesifaasi dekantoidaan ja jäännökseen lisätään jäätä ja 3 0 vesipitoista ammoniumhydroksidia. Seosta uutetaan dikloori-metaanilla ja uute haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä tritu-roidaan hiilitetrakloridilla ja suodatetaan. Öljymäistä kiinteää ainetta trituroidaan pienellä määrällä etanolia, >' jolloin saadaan 9,7 g kiinteää ainetta. Kiinteää ainetta * 9 , .* 35 trituroidaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 2,3,4,5- tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepin-2-oni epäpuhtaana kiin- 113868 99 teänä aineena, sp. 75 - 107 °C.
Seosta, jonka muodostavat edellinen yhdiste (11,3 g) ja 5,9 g fosforipentasulfidia 70 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, sekoitetaan ja kuumennetaan suunnilleen 5 80 °C:ssa 20 minuuttia. Seos kaadetaan veteen ja seosta se koitetaan 30 minuuttia. Suodatetaan, jolloin saadaan 8,6 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini-2-tionia kiinteänä aineena, sp. 154 - 157 °C.
Seosta, jonka muodostavat edellinen yhdiste 10 (0,70 g), 1,0 g aminoasetaldehydidimetyyliasetaalia ja 15 mg 4-metyylibentseenisulfonihappomonohydraattia 6 ml:ssa kuivaa n-butanolia, refluksoidaan 4 tuntia ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännöstä kuumennetaan (refluksoidaan) 10 ml:n kanssa 3 N vetykloridihappoa 55 minuuttia. Jääh-15 tyneeseen seokseen lisätään jäätä ja seos tehdään emäksiseksi kiinteällä NaHC03:lla. Seosta uutetaan dikloori- metaanilla ja uute kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan, jolloin saadaan oranssi siirappimainen aine, joka muuttuu kiinteäksi, kun sen annetaan seistä. Öljymäistä kiinteää 20 ainetta trituroidaan asetonilla, jolloin saadaan vaa-,, leankeltainen kiinteä aine (0,185 g), sp. 119 - 122 °C.
Esimerkki 413 1-(2-nitrofenyyli)-2-pyrrolietikkahapon etyylieste- ‘ : ri ’ · 25 Seokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostavat L : 1,88 g 1-(2-nitrofenyyli)pyrrolia, 4,80 g etyylijodiase- ; taattia ja 2,22 g FeS04.7H20: ta 40 ml: ssa dimetyylisulfok- sidia, lisätään tipoittain 10 ml 30-%:ista vetyperoksidia pitäen samalla reaktioseos huoneenlämpötilassa kylmävesi-.··, 3 0 hauteella. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yksi > vuorokausi. Lisätään vielä 2,4 g etyylijodiasetaattia, i 1,1 g FeS04.7H20: ta ja 5 ml 30-%:ista vetyperoksidia ja *,,,· seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 vuorokausi. Seos 11.1, laimennetaan vedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaa- , 35 ninen uute pestään vedellä, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan ja jäännös (2,12 g) 113868 100 kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:4) liuottimena, jolloin saadaan 0,30 g tuotetta ruskeana kumimaisena aineena.
Esimerkki 414 5 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]bentsodiatsepin- 6-oni
Liuokseen, jonka muodostaa 0,8 mmol 1-(2-nitrofenyyli)-2-pyrrolietikkahapon etyyliesteriä 3 ml:ssa etanolia, lisätään tina (II) klorididihydraattia (SnCl2.H20) 10 2 ml:ssa väkevää vetykloridihappoa (jäähdyttäen vesi- hauteessa) . Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 tuntia ja jäähdytetään jäähauteessa. Seokseen lisätään hitaasti kylläistä natriumkarbonaattiliuosta. Saostuva kiinteä aine suodatetaan ja kiinteä aine pestään vedellä ja sitten 15 uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivataan (Na2S04) ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan 0,16 g kiinteää ainetta, jota trituroidaan eetterillä, jolloin saadaan 0,11 g tuotetta luonnonvalkoisena kiinteänä aineena.
20 Esimerkki 415 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 0,070 g 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]bentsodiatsepin-6-onia 2 ml:ssa tetra- * hydrofuraania, lisätään 0,45 ml diboraani-dimetyylisulfidin ' · * 25 2,0 M liuosta tetrahydrofuraanissa. Seosta refluksoidaan 3 tuntia, kaadetaan veteen ja tehdään emäksiseksi 2 N / NaOH:lla. Tetrahydrofuraani poistetaan tyhjössä ja jäljelle jäävää vesipitoista seosta uutetaan dietyylieetterillä.
·· Uute pestään suolaliuoksella, kuivataan (Na2S04) ja liuotin 30 poistetaan, jolloin saadaan 0,065 g väritöntä öljyä; yksi •t täplä ohutkerroskromatografiällä (silikageeli) käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:2) liuottimena (Rf 0,81).
101 1 13868
Esimerkki 416 10,11-dihydro-10-(2-kloori-4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 5,0 g 10,ll-dihydro-10-5 (2-kloorinitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiat- sepiinia, 15,4 g tina(II)kloridia ja 170 ml etanolia, kuumennetaan 70 - 80 °C:ssa 1 tunti. Seos jäähdytetään (jäähaude) ja tehdään emäksiseksi 1 M NaHC03-liuoksella (350 ml) ja sitten sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti.
10 Seoksen pH säädetään arvoon 5 etikkahapolla ja uutetaan 500 ml:11a etyyliasetaattia ja 300 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistettu uute pestään 250 ml :11a suolaliuosta ja kuivataan (Na2S04) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta mag-nesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodatus- 15 kerros pestään etyyliasetaatilla. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 200 ml:aan kuumaa kloroformin ja metanolin seosta (1:1) ja liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 4,36 g (kun on 20 kuivattu tyhjössä 60 °C:ssa yön yli) tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. Erä uudelleenkiteytetään kloroformi-: · metanolista, jolloin saadaan valkoisia kiteitä, sp. 210 - ‘ ,·’ 212 °c.
i Esimerkki 417 .
• 25 4-[(5-£luori-2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoehappo ] Seosta, jonka muodostavat 0,60 g etyyli-4- [ (5- f luori-2-metyylibentsoyyli) amino] bentsoaattia, 0,60 ml 10 N NaOH:a, 25 ml vettä ja 50 ml absoluuttista etyylialkoholia, . kuumennetaan höyryhauteella 1 tunti, jäähdytetään ja teh- i 30 dään happamaksi etikkahapolla. Muodostunut kiinteä aine • · suodatetaan ja kuivataan tyhjössä 60 - 80 °C:ssa, jolloin M* saadaan 0,47 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp.
272 - 275 °C.
* · ·
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin • · 35 417 olosuhteita.
> »t · * i 113868 102
Esimerkki nro Yhdiste 418 4 - [ (3-fluori-2-metyylibentsoyyli)amino]-
5 bentsoehappo, sp. 309 - 311 °C
419 4- [ (5-fluori-2-metyylibentsoyyli)amino]-2-klooribentsoehappo, sp. 247 - 249 °C
420 4- [3-fluori-2-metyylibentsoyyli)amino]-2-klooribentsoehappo, sp. 260 - 263 °C
10 421 4-[ [4-fluori-3-(trifluorimetyyli)]bentso- yyli]amino]-2-klooribentsoehappo 422 4- [ [2 - fluori-3-(trifluorimetyyli)]bentso-yyli]amino]-2-klooribentsoehappo 423 4- [ (2,5-difluoribentsoyyli)amino]-2-kloori- 15 bentsoehappo 424 4- [ (2,5-diklooribentsoyyli)amino]-2-kloori-bentsoehappo 425 4- [ (2,3-dimetyylibentsoyyli)amino]-2-kloo-ribentsoehappo 20 426 4-[ (2,3-diklooribentsoyyli)amino]-2-kloo- .. ribentsoehappo 427 4- [ (2,5-dimetyylibentsoyyli)amino]-2-kloo- t r ibent soehappo ; " 428 4- [2,3-difluoribentsoyyli)amino]-2-kloo- 25 ribentsoehappo : Esimerkki 429 4-[(2,4-diklooribentsoyyli) amino]-2-klooribentsoe- •; - happo 30 Seokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 5,19 g 2-kloori-4-aminobentsoehappoa 150 ml:ssa metyleeniklori-··> dia, lisätään 7,86 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 12,67 g 2,4-diklooribentsyylikloridia ja sekoittamista jat- *; ketään 18 tuntia. Suodokseen lisätään vettä ja orgaaninen . 35 kerros kuivataan N2S04:lla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 13,68 g haluttua tuotetta, sp. 171 - 175 °C.
113868 103
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 429 olosuhteita.
Esimerkki 5 nro Yhdiste
430 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]-2-kloori-bentsoehappo, sp. 196 - 199 °C
431 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]-3,5-dimetyy-
10 libentsoehappo, sp. 286 - 289 °C
432 4-[(2,4-diklooribentsoyyli)amino]-3,5-di-etylibentsoehappo, sp. 209 - 212 °C
433 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]-3-kloori-entsoehappo, sp. 199 - 202 °C
15 434 4-[ (2,5-diklooribentsoyyli)amino]-2-kloori- entsoehappo 435 4- [ (3-fluori-2-metyylibentsoyyli)amino]-3- klooribentsoehappo, sp. 225 - 227 °C 43 6 4 - [ (5-fluori-2-metyylibentsoyyli)amino]-3-
20 klooribentsoehappo, sp. 182 - 185 °C
437 4-[(2,3-dimetyylibentsoyyli)amino]-3-kloo- : ribentsoehappo ; ; 438 4-[(2,3-diklooribentsoyyli)amino]-3-kloo- : ribentsoehappo ; 25 439 4-[(2,5-dimetyylibentsoyyli)amino]-3-kloo- ; ribentsoehappo 440 4-[[4-fluori-2-(trifluorimetyyli)bentsoyy- *” li]amino]-3-klooribentsoehappo 441 4- [ [3-fluoribentsoyyli]amino]-2-klooribent-
30 soehappo, sp. 249 - 252 °C
442 4-[ [2-(trif luorimetyyli) bentsoyyli] amino]- 3-klooribentsoehappo • i » · · 113868 104
Esimerkki 443
Etyyli-10,11-dihydro-10-(2-kloori-4-nitrobentsoyy-li)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksylaat-ti 5 25 ml:aan absoluuttista etanolia lisätään sekoit taen 0,12 g natriummetallia ja sen jälkeen 0,68 g 10,11-di-hydro-10-(2-kloori-4-nitrobentsoyyli)-[3-(triklooriasetyy-li)]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia.
Sekoittamista jatketaan 18 tuntia. Haihtuvat aineet 10 poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota jatko-uutetaan metyleenikloridilla ja vedellä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan Na2S04:lla ja suodosta kuumennetaan höyryhauteella samalla, kun lisätään heksaania, jolloin saadaan 0,45 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp.
15 165 - 166 °C.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 443 olosuhteita.
Esimerkki nro Yhdiste 2 0 _ 444 etyyli-10,ll-dihydro-10-(3-metyyli-4-nitro- • » • ' bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi-
: atsepiini-3-karboksylaatti,sp. 200 - 202 °C
• 445 etyyli-10,ll-dihydro-10-(2-metyyli-4-nitro- : 25 bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi- , ; atsepiini-3-karboksylaatti 446 etyyli-10, ll-dihydro-10-(2-kloori-4-nitro-
I I
bentsoyyli)-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodi-atsepiini-3-karboksylaa11i 30 447 etyyli-10,ll-dihydro-10-(3-kloori-4-nitro- I » » bentsoyyli)-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodi- ··· atsepiini-3-karboksylaatti ♦ . * · ' I · < · ‘ 35 ' · · 113868 105
Esimerkki 448 10,11-dihydro-10-(3-metyyli-4-nitrobentsoyyli)- [3-triklooriasetyyli)]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 5 3,47 g 10,ll-dihydro-10-(4-nitro-3-metyylibentsoyyli)-5H- pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 50 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 3,40 g trikloorietikkahappoanhydridiä ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia. Lisätään vettä ja erotettu orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumbi-10 karbonaatilla, kuivataan Na2SC>4:lla ja viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 4,07 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena. Massaspektri (CI) 491 (MH+) .
15 Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 448 olosuhteita.
Esimerkki nro Yhdiste 20 449 10,ll-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)- [3- (triklooriasetyyli)]-5H-pyratsolo[2,1-c]-
• · [l,4]bentsodiatsepiini, sp. 122 - 123 °C
i : 450 10,ll-dihydro-10-(2-kloori-4-nitrobentso- • yyli)-[3-(triklooriasetyyli)]-5H-pyrrolo- | 25 [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini, sp. 149 -
: 151 °C
Esimerkki 451 , 10,ll-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-[3-(trifluori- t i * 30 asetyyli) ]-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini '···* Seos, jonka muodostaa 0,50 g 10, ll-dihydro-10-(4- **· nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepiinia i > > · 10 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään jäähauteessa ja * * lisätään 2,0 g trifluorietikkahappoanhydridiä. Haude pois-‘ \ 35 tetaan ja reagensseja sekoitetaan 18 tuntia, jakouutetaan kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja erotettu orgaaninen 106 113868 kerros kuivataan Na2S04:lla, sitten viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodosta kuumennetaan kiehumislämpötilassa samalla, kun lisätään heksaania, jolloin saadaan 0,40 g haluttua tuotetta, 5 sp. 169 - 170 °C.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 451 olosuhteita.
Esimerkki 10 nro Yhdiste 452 10,ll-dihydro-10-(2-kloori-4-nitrobentsoyy- li)- [3-(trifluoriasetyyli)]-5H-pyrrolo [2,Ιο] [1,4]bentsodiatsepiini, sp. 151 - 153 °C 15 453 10,ll-dihydro-10-(3-kloori-4-nitrobentsoyy- li)-[3-(trifluoriasetyyli)]-5H-pyrrolo [2,Ιο] [1,4]bentsodiatsepiini 454 10,ll-dihydro-10-(2-metyyli-4-nitrobentso- yyli)-[3-(trifluoriasetyyli)]-5H-pyrrolo-20 [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini
Esimerkki 455 [ 10,ll-dihydro-10-(3-metoksi-4-nitrobentsoyyli)-5H- • • pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini * 25 Seosta, jonka muodostavat 5,0 g 3-metoksi-4- t ’ nitrobentsoehappoa ja 5,0 g tionyylikloridia, kuumennetaan käyttäen argonia suojakaasuna 1 tunti. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,85 g 3-metoksi-4- • j. nitrobentsoyylikloridia jäännöksenä, joka liuotetaan I I < φ ,*·*. 30 50 ml:aan metyleenikloridia. Edelliseen liuokseen lisätään > » » · · ·_ sekoittaen 1,75 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja sen • i t "'· jälkeen 1,84 g 10, ll-dihydro-5H-pyrrolo [2,1-c] [l,4]bentso- '...* diatsepiinia. Reaktioseosta sekoitetaan käyttäen argonia suojakaasuna 18 tuntia ja laimennetaan kylläisellä natrium-35 bikarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja » · viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista 113868 107 koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisätään kiehumis-lämpötilassa heksaania, jolloin saadaan jäähdyttämisen jälkeen 3,39 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp.
191 - 192 °C.
5 Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 455 olosuhteita.
Esimerkki nro Yhdiste 10 _ 456 10,ll-dihydro-10-(2-metoksi-4-nitrobentso-yyli)-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatse-piini 457 10,ll-dihydro-10-(2-metyyli-4-nitrobentso- 15 yyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- piini 458 10,ll-dihydro-10-(3-metoksi-6-kloori-4-nit-robentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso-diatsepiini 20 459 10,ll-dihydro-10-(3-metoksi-6-metyyli-4- nitrobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]-: · bentsodiatsepiini
Esimerkki 460 ·· 25 10,ll-dihydro-10-(4-amino-3-metoksibentsoyyli)-5H- • j pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepiini ,···. Seosta, jonka muodostavat 3,24 g 10, ll-dihydro-10- * · (4-nitro-3-metoksibentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso- . diatsepiinia, 0,35 g 10-%:ista Pd/C:tä ja 0,60 g vedetöntä 1 · · ·;;; 30 hydratsiinia 100 ml:ssa absoluuttista etyylialkoholia, kuu- i * mennetaan höyryhauteella 1 tunti. Kuuma reaktioseos suoda-·;* tetaan piimään läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä jään- nökseksi, jota jakouutetaan metyleenikloridilla ja vedellä.
* * »
Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja viedään lyhyen • · ’ *t 35 vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen i · i läpi. Suodokseen lisätään heksaania kuumentaen samalla 113868 108 höyryhauteella, jolloin saadaan 2 g kiteitä, 184 - 185 °C.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 460 olosuhteita.
5 Esimerkki nro Yhdiste 461 10,ll-dihydro-10-(4-amino-2-klooribentso-yyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-
10 piini, sp. 197 - 199 °C
462 10, ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)- [3-(trifluoriasetyyli)]-5H-pyrrolo[2,1-c]-
[1,4]bentsodiatsepiini, sp. 200 - 206 °C
463 etyyli-10,ll-dihydro-10-(4-amino-3-metyyli- 15 bentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentsodi-
atsepiini-3-karboksylaatti,sp. 210 - 211 °C
464 etyyli-10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli) -5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii-ni-3-karboksylaatti, sp. 174 - 175 °C
20
Esimerkki 465 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-.* (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] -5-fluori-2-metyylibentsamidi -* Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 25 500 mg 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo- , j [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 3 ml:ssa metyleenikloridia ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa käytetään argonia I · f suojakaasuna, lisätään 346 μΐ trietyyliamiinia, minkä jälkeen lisätään 340 mg 2-metyyli-5-fluoribentsoyyliklori- ’!)) 30 dia 2 ml:ssa metyleenikloridia. Jäähdytyshaude poistetaan ;* ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia. Jäähdytetään » ,,11* 0 °C:seen, minkä jälkeen lisätään vielä 342 mg 2-metyyli-5- : fluoribentsoyylikloridia 2 ml:ssa metyleenikloridia. Jääh- ..h dytyshaude poistetaan ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia.
35 Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan * * · · i • · jäännös, joka liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja 113868 109 pestään 20 ml :11a vettä, 2 N sitruunahappoa, 1 M natriumbikarbonaattia ja suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä 5 jäännökseksi, joka kiteytetään etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saadaan 295 mg haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 170 - 180 °C.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 465 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
10 Esimerkki nro Yhdiste 466 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-flu-
15 ori-2-metyylibentsamidi, sp. 194 - 208 °C
467 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-di-metyylibentsamidi, sp. 168 - 170 °C
468 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 20 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,3-di-
;·_ klooribentsamidi, sp. 219 - 222 °C
i >
469 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,6-diklooribentsamidi, sp. 174 - 182 °C
25 470 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli-3-kloorifenyy-li] -2-metyylibentsamidi, sp. 190 - 195 °C 471 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- '· pin-10 (11H) -yylikarbonyyli-3-kloorifenyy- * > t
30 li]-2,4-diklooribentsamidi,sp. 144 - 160 °C
*, 472 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- > i · • pin-10(11H)-yylikarbonyyli-2,6-dimetyyli- i · fenyyli]-2-metyylibentsamidi, amorfinen ·': kiinteä aine < > 35 473 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli-2,6-dimetyyli- 113868 110 fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi, amorfinen kiinteä aine 474 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3- (tri- 5 fluorimetyyli)bentsamidi, amorfinen kiinteä aine 475 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-3-metyylitiofeeni-2-karboksiamidi 10 476 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-kloo-ritiofeeni-2-karboksiamidi, kiinteä aine; massaspektri (CI): 448 (M+H) 477 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 15 pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2-metoksifenyy-
li]-2-metyylibentsamidi, sp. 184 - 186 °C
478 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metoksifenyy-li]-2,4-diklooribentsamidi,sp. 192 - 194 °C
20 479 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metoksifenyy- : li]-3-fluori-2-metyylibentsamidi, sp. 203 -
2 04 °C
; | 480 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 25 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloori-5-nit- robentsamidi, sp. 110 - 160 °C (amorfinen kiinteä aine) "· 267 N-(5H-pyrrolo [1,2-a] tieno [3,2-e] [l,4]diat- sepin-4(10H)-yylikarbon-yyli)fenyyli]-2- I · « 3o metyylibentsamidi, sp. 162 - 188 °C (amorfi- nen kiinteä aine) 274 N- [4-(5H-pyrrolo [1,2-a] tieno [3,2-e] [1,4] di- 1 » » ,···, atsepin-4 (10H) -yylikarbonyyli) fenyyli] -2,4-
diklooribentsamidi, sp. 105 - 190 °C
113868 111
Esimerkki 481 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyyli]-3-fluori-2-metyyli-bentsamidi 5 Liuokseen, jonka muodostaa 1,50 g 10,ll-dihydro-5H- pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 25 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 1,23 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia. Samalla, kun jäähdytetään jäähauteessa, lisätään liuos, jonka muodostaa 3,08 g [4-[(2-metyyli-5-fluoribentsoyyli)-10 amino]-2-klooribentsoyylikloridia 50 mlrssa metyleeniklori-dia. Reaktioseos muuttuu homogeeniseksi ja sitä sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Lisätään vettä ja erotettu orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kuivataan Na2S04:lla ja viedään lyhyen vesipitoisesta 15 magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi kaksi kertaa. Metyleenikloridi poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 3,81 g lasimaista ainetta. Erä kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan kiteinen kiinteä aine, sp. 200 -205 °C.
20 Esimerkki 482 N-[4- (5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H) -yylikarbonyyli) -3-kloorifenyyli] -5-fluori-2-metyyli-bentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 1,84 g 10,ll-dihydro-5H-25 pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 25 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 1,30 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia. Samalla, kun jäähdytetään jäähauteessa, lisätään liuos, jonka muodostaa 3,45 g [4-[ (2-metyyli-5-fluoribentsoyyli)-• j* amino] -2-klooribentsoyylikloridia 50 ml.-ssa metyleeniklori- 30 dia. Reaktioseos muuttuu homogeeniseksi 5 minuutin kuluttua • · · \ ja sitä sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Lisätään » * · ·*” vettä ja erotettu orgaaninen kerros pestään kylläisellä ’...· natriumbikarbonaatilla, kuivataan Na2S04:lla ja viedään ly- ·'··. hyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerrok- 35 sen läpi. Metyleenikloridi poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 4,60 g haluttua tuotetta lasimaisena aineena. Erä 113868 112 kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan kiteinen kiinteä aine, sp. 191 - 195 °C.
Esimerkki 483 4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H) -5 yylikarbonyyli)bentsoehappo
Liuosta, jonka muodostavat 0,92 g 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja 1,19 g monometyy-litereftaloyylikloridia 20 ml:ssa pyridiiniä, refluksoidaan 2 tuntia. Seos jäähdytetään ja lisätään 1 N HCl:a, kunnes 10 pH on 5. Seos suodatetaan ja pestään vedellä, jolloin saadaan 1,53 g kiinteää ainetta. Uudelleenkiteytetään dikloo-rimetaani-heksaanista, jolloin saadaan kiteitä, sp. 186 -188 °C, metyyli-4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yylikarbonyyli)bentsoaattia.
15 Seosta, jonka muodostavat 1,83 g edellistä yhdis tettä, 8 ml 2 N NaOH:a ja 14 ml metanolia, ref luksoidaan 0,5 tuntia ja sitten väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä uutetaan eetterillä ja vesipitoinen kerros tehdään happamaksi 2 N sitruunahapolla. Seos suodatetaan ja kiinteä aine pes-20 tään vedellä ja kuivataan (60 °C tyhjössä), jolloin saadaan 1,61 g kiteitä, sp. 210 - 214 °C.
• Esimerkki 484 N-(2-metyylifenyyli)-4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bent-sodiatsepin-10 (11H) -yylikarbonyyli) bentsamidi | 25 Seosta, jonka muodostavat 0,332 g 4-(5H- ; pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)- bentsoehappoa, 0,111 g trietyyliamiinia, 0,107 g o-tolui-diinia ja 0,15 ml dietyylifosforyylisyanidia 20 ml:ssa di-. kloorimetaania, kuumennetaan höyryhauteella yön yli. Seos *;;; 30 pestään vedellä, 1 M NaHCCLrlla, 1 N HCl:lla, suolaliuok- sella ja kuivataan (Na2S04) . Dikloorimetaaniliuos suodate-··· taan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan > < · 35 0,23 g valkoisia kiteitä, sp. 228 - 231 °C.
113868 113
Esimerkki 485 N-(2,3-dimetyylifenyyli)-4-(5H-pyrrolo [2,1-c]- [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)bentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,332 g 4-(5H-pyrro-5 lo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)bent- soehappoa, 0,222 g trietyyliamiinia, 0,157 g 2,3-dimetyyli-aniliinivetykloridia ja 0,15 ml dietyylifosforyylisyanidia 20 ml:ssa dikloorimetaania, kuumennetaan höyryhauteessa 3 tuntia. Seos pestään H20:lla, 1 M NaHC03:lla, H20:lla, 1 N 10 HCl:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodatuskakku pestään dikloorime-taanilla. Suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 15 0,11 g kiteitä, sp. 239 - 240 °C.
Esimerkki 486 N-[4-[(4,5-dihydro-6H-[1,2,4]triatsolo[4,3-a] [1,5]-bentsodiatsepin-6-yyli)karbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentso-aatti 20 Seosta, jonka muodostavat 0,246 g [4-(2-metyyli- bentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia, 0,14 g 4,5-dihydro-6H- I · . [1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,5]bentsodiatsepiinia ja 2 ml pyr- idiiniä, kuumennetaan höyryhauteella 4,5 tuntia ja kuu-mennetaan (öljyhaude) 110 °C:ssa'yön yli. Seos jäähdytetään * 25 ja kaadetaan veteen. Seos neutraloidaan 1 N HClilla ja suo- • datetaan. Kiinteä aine pestään dikloorimetaanilla ja di-kloorimetaanisuodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,151 g tuotetta, massaspektri (FAB) 424,2 (M+H).
;· Esimerkki 487 30 N-[4-(pyrrolo [1,2-a] kinoksalin-5 (4H)-yylikarbonyy li) fenyyli] -2,3-diklooribentsamidi ·;;· Kuten esimerkissä 157 on kuvattu, 0,47 g *··* 4,5-dihydro-5- (4-aminobentsoyyli) pyrrolo [1,2-a] kinoksalii- nia, 346 μΐ trietyyliamiinia ja 5 ml dikloorimetaania jääh-35 dytetään (jäähaude) ja lisätän 0,415 g 2,3-diklooribent-soyylikloridia 2 mlissa dikloorimetaania. Sekoitetaan yön 113868 114 yli, minkä jälkeen lisätään vielä 346 μΐ trietyyliamiinia ja vielä 0,415 g 2,3-diklooribentsoyylikloridia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia, laimennetaan 50 ml :11a dikloorimetaania ja liuos pestään 20 ml :11a H20:ta, 2 N sitruunahappoa, 1 M 5 NaHCC>3:a ja suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) ja suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsili-kaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan paksukerrossilikageeli-levyillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:1) 10 liuottimena, jolloin saadaan 0,100 g valkoista kiinteää ainetta, sp. 230 - 240 °C.
Esimerkki 488 10 -[4 -[[(2-kloorifenyyli)sulfonyyli]amino]bentsoyy-li]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini 15 Liuokseen, jonka muodostaa 0,418 g 2-klooribent- seenisulfonyylikloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepii-nia ja 0,346 μΐ trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huo-2 0 neenlämpötilassa yön yli ja laimennetaan 50 ml :11a dikloorimetaania. Seos pestään 20 ml :11a H20:ta, 2 N sitruunahap-; poa, 1 M NaHCC>3:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2S04) . Liuos ; suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista ; ! koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin.
; 25 Jäännös kromatografoidaan paksukerrossilikageelilevyillä : (4) käyttäen liuottimena etyyliasetaatin ja heksaanin seos- ta (1:1), jolloin saadaan kiinteä aine. Kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,165 g valkoisia kiteitä, sp. 206 - 210 °C.
30 Esimerkki 489 » *
Metyyli-4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin-( 10(11H)-yylikarbonyyli)bentsoaatti
Liuokseen, joka on jäähdytetty ja jonka muodostavat 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo- 1 · ’ 35 [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia ja 346 μΐ trietyyliamiinia 5 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 0,394 g monometyylite- 113868 115 reftaloyylikloridia. Seosta sekoitetaan yön yli käyttäen argonia suojakaasuna ja laimennetaan 50 ml :11a dikloorime-taania. Seos pestään 20 ml :11a H20:ta, 2 N sitruunahappoa, 1 M NaHCC>3:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2S04) . Liuos suo-5 datetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodatuskakku pestään dikloorime-taanilla. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,50 g valkoisia kiteitä, sp. 224 - 228 °C.
10 Esimerkki 490 N- [ (dimetyyliamino)metyyli] -N- [4- (5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyy-li]-2,4-diklooribentsamidi
Suspensioon, jossa käytetään argonia suojakaasuna 15 ja jonka muodostaa 0,072 g natriumhydridiä (60 % öljyssä) 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,71 g N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-fenyyli]-2,4-diklooribentsamidia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti. Seokseen lisätään N,N-dimetyy-20 limetyleeniammoniumjodidia ja seosta sekoitetaan 20 tuntia. Seos laimennetaan dietyylieetterillä (30 ml), suodatetaan ·, ja suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä trituroidaan hek- saanilla, jolloin saadaan 0,76 g valkoista kiinteää ainet-‘ '! ta, sp. 126 - 129 °C.
’ 25 Esimerkki 491 ‘ * i · 10-[4-[ (difenyylifosfinyyli)amino]bentsoyyli]-10, ll-dihydro-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 0,10 g 10,ll-dihydro-10-H* (4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii- :"30 nia, 0,060 g trietyyliamiinia ja 0,12 g difenyylifos-\ finyylikloridia 2 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huo- neenlämpötilassa 2 tuntia ja sitten lisätään 1 N NaOH. Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään suolaliu-; ''1 oksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan ja jään- ;*· 35 nöstä trituroidaan eetteri-heksaanilla, jolloin saadaan 0,16 g valkoista kiinteää ainetta.
113868 116
Esimerkki 492 10- [4- [difenoksifosfinyyli)amino]bentsoyyli]-10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostavat 0,10 g 10,ll-dihydro-5 10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- piinia ja 0,060 g trietyyliamiinia 2 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisätään 0,14 g difenoksifosfinyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja lisätään 1 N NaOH-.a. Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään 10 suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan, jolloin saadaan kiinteä aine. Trituroidaan eetteri -heksaanilla, jolloin saadaan 0,20 g tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 493 15 10- [4- [ [ (2,5-dikloorifenyyli)sulfonyyli]amino]- bentsoyyli]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 0,10 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii-20 nia, 0,050 g trietyyliamiinia ja 0,083 g 2,5-diklooribent-seenisulfonyylikloridia 2 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti ja sitten lisätään 4 mg .· 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä. Vielä tunnin kuluttua li- •j sätään 93 mg 2,5-diklooribentseenisulfonyylikloridia ·· 25 50 mg:n kanssa trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huo- ·,·· neenlämpötilassa 2 vuorokautta ja lisätään 1 N NaOH:a.
Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään 50-%:isella ammoniumkloridiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan, jolloin saadaan 30 0,30 g kiinteää ainetta. Trituroidaan eetteri-heksaanilla, i t » » ·;* jolloin saadaan 0,26 g kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine U’ liuotetaan seokseen, jonka muodostavat 5 ml tetrahydrofu- raania, 1 ml metanolia ja 1 ml IN NaOHra ja seosta sekoi- • · # tetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Orgaaniset liuottimet ‘ *. 35 poistetaan ja seosta uutetaan eetteriasetaatilla. Uute pes tään NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liu- 113868 117 otin poistetaan ja jäännöstä (0,16 g) trituroidaan eetterillä, jolloin saadaan 0,14 g keltaista kiinteää ainetta.
Esimerkki 494 10-[4-[[(fenyylimetyyli)sulfonyyli]amino]bentso-5 yyli]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostavat 0,10 g 10,11-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-piinia ja 0,060 g trietyyliamiinia 2 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisätään 0,10 g a-tolueenisulfonyylikloridia. Seosta 10 sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja lisätään 1 N NaOH:a. Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan ja jäännös (0,20 g) kromatografoidaan silikageelillä käyttäen liuottimena etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (3:2), 15 jolloin saadaan 0,080 g tuotetta valkoisena kiinteänä aineena ja 0,080 g 10-[4-[[bis-(fenyylimetyyli)sulfonyyli]-amino]bentsoyyli]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bent-sodiatsepiinia valkoisena kiinteänä aineena. Edellistä yhdistettä, joka on metanolissa, 2 N NaOHrssa, kuumennetaan 20 höyryhauteella, liuotin poistetaan ja emäksistä vesi- pitoista jäännöstä uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan lisäerä tuotetta.
. Esimerkki 495 | Etyyli-4-[ (2-metyylibentsoyyli) amino]-3-kloori- 25 bentsoaatti
Seosta, jonka muodostavat 8,26 g etyyli-4-aminobentsoaattia ja 8,26 g N-kloorisukkinimidiä 50 ml:ssa dikloorimetaania, refluksoidaan yön yli. Seos pestään kyl-'1* Iäisellä NaHC03-liuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuos vie- 30 dään ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan ·, kerroksen läpi ja suodatuskakku pestään dikloorimetaanilla.
;j Suodos väkevöidään ja lisätään heksaania. Jäähdytetään, ‘ ··’ jolloin saadaan 7,38 g etyyli-3-kloori-4-aminobentsoaattia, sp. 82 - 83 °C.
35 Edelliseen yhdisteeseen (3,66 g) ja 3,0 g:aan di- isopropyylietyyliamiinia, jotka ovat 50 ml:ssa dikloorime- 113868 118 taania, lisätään 3,55 g 2-metyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, pestään H20:lla, NaHC03:lla ja kuivataan (Na2S04). Liuos viedään ohuen vesipitoisesta magnesiumsili-5 kaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodatuskakku pestään dikloorimetaanilla. Suodos väkevöidään ja laimennetaan hek-saanilla. Jäähdytetään, jolloin saadaan 4,71 g tuotetta kiteinä, 129 - 130 °C.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 10 495 olosuhteita.
Esimerkki nro Yhdiste 15 496 Etyyli-4-[(2-klooribentsoyyli)amino]-3-kloo- ribentsoaatti 497 Etyyli-4-[(2,5-diklooribentsoyyli)amino]-3-klooribentsoaatti 498 Etyyli-4-[(2,4-diklooribentsoyyli)amino]-3- 20 klooribentsoaatti 499 Etyyli-4-[(3,5-diklooribentsoyyli)amino]-3- . klooribentsoaatti 500 Etyyli-4-[(2-metyyli-4-klooribentsoyyli)ami- * no]-3-klooribentsoaatti 25 501 Etyyli-4 -[(2,3-dimetyylibentsoyyli)amino]-3 - klooribentsoaatti ·...· 502 Etyyli-4-[(2-metoksibentsoyyli)amino]-3-kloo- ribentsoaatti ··* 503 Etyyli-4-[ (2-trifluorimetoksi) bentsoyyli] ami- » * » · 30 no]-3-klooribentsoaatti \ 504 Etyyli-4-[(2-metoksi-4-klooribentsoyyli)ami- '"· no]-3-klooribentsoaatti •y' 505 Etyyli-4-[[2-(metyylitio)bentsoyyli]amino]-3- klooribentsoaatti ‘ » 35 506 Etyyli-4-[ (2-metyylibentseeniasetyyli] amino] - 3-klooribentsoaatti 113868 119 507 Etyyli-4- [ [4-fluori-2-(trifluorimetyyli)bent-soyyli]amino]-3-klooribentsoaatti 508 Etyyli-4-[ [4-fluori-3-(trifluorimetyyli)bent-soyyli]amino]-3-klooribentsoaatti 5 509 Etyyli-4-([2-fluori-3-(trifluorimetyyli)bent- soyyli]amino]-3-klooribentsoaatti 510 Etyyli-4- [ (3-fluori-2-metyylibentsoyyli)amino] -3-klooribentsoaatti 511 Etyyli-4-[(2,3-diklooribentsoyyli)amino]-3- 10 klooribentsoaatti 512 Etyyli-4-[(4-fluori-2-metyylibentsoyyli)amino] -3-klooribentsoaatti 513 Etyyli-4- [ (5-fluori-2-metyylibentsoyyli)amino] -3-klooribentsoaatti 15 514 Etyyli-4-[[2-fluori-5-(trifluorimetyyli)bent- soyyli)amino]-3-klooribentsoaatti 515 Etyyli-4-[[2 -(trifluorimetyyli)bentsoyyli)-amino]-3-klooribentsoaatti 516 Etyyli-4-[[3-(trifluorimetyyli)bentsoyyli)- 20 amino]-3-klooribentsoaatti
Esimerkki 517 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepin-5- * t * « * (10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi 25 Liuosta, jonka muodostaa 2,87 g 3-fluori-2-metyyli- • t · * bentsoehappoa 25 ml:ssa tionyylikloridia, refluksoidaan 1,75 tuntia ja ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään tolueenia (useita kertoja) ja ;· tolueeni poistetaan tyhjössä jokaisen lisäyksen jälkeen, » · » · 30 jolloin saadaan 3-fluori-2-metyylibentsoyylikloridi.
• · · *, Liuokseen, jonka muodostavat 0,25 g 5,10-dihydro-5- » ♦ · (4-aminobentsoyyli) -4H-pyratsolo [5,1-c] [1,4] bentsodiatse- » * piinia ja 0,0914 g trietyyliamiinia 6 ml:ssa dikloori-·*·*: metaania ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään t * 35 liuos, jonka muodostaa 0,156 g 3-fluori-2-metyylibentso-yylikloridia 1,5 ml-.ssa dikloorimetaania. Seosta sekoite- 113868 120 taan yön yli huoneenlämpötilassa ja pestään f^Chlla ja kylläisellä NaHC03:lla. Orgaanista kerrosta käsitellään aktivoidulla hiilellä ja suodatetaan magnesiumsulfaatin läpi. Suodos haihdutetaan, lisätään etyyliasetaattia ja liuotin 5 poistetaan, jolloin saadaan 0,38 g valkoisia kiteitä, sp.
245 - 250 °C, tarkka massa massaspektrometrian mukaan 441,1720 (M+H).
Esimerkki 518 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepin-5-10 (10H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyyli]-5- fluori-2-metyyli-bentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,185 g 5,10-dihydro-4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia, 0,391 g 4-[ (5-flu-ori-2-metyylibentsoyyli)amino]-2-klooribentsoyylikloridia 15 ja 0,158 g di-isopropyylietyyliamiinia 10 ml:ssa dikloori-metaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Seos pestään IVOilla, 1 N HCl:lla, IVOilla, 1 M NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuos viedään ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi 20 ja suodatuskakku pestään dikloorimetaanilla. Suodos viedään jälleen ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään ja kiinteä aine kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan kiteistä sp.
: 137 - 140 °C.
• 25 Esimerkki 519 N-[4-(4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepin-5-: ; (10H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyyli]-2-metyylibentsamidi
Kuten esimerkissä 518 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 0,185 g 5,10-dihydro-4H-pyratsolo [5,1-c] [1,4]- ,·**, 30 bentsodiatsepiinia, 0,369 g 4-[ (2-metyylibentsoyyli) amino] - » » ·’ 2-klooribentsoyylikloridia ja 0,158 g di-isopropyylietyy- t • · ► liamiinia 10 ml-.ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneen- * · · lämpötilassa, jolloin saadaan kiteitä (etyyliasetaatista) , sp. 241 - 244 °C.
1 35 * · 113868 121
Esimerkki 520 N- [4-(4H-pyratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-5-(10H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyyli]-2,4-diklooribents-amidi 5 Kuten esimerkissä 518 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 0,185 g 5,10-dihydro-4H-pyratsolo [5,1-c] [1,4]-bentsodiatsepiinia, 0,472 g 4-[(2,4-diklooribentsoyyli)amino] bentsoyylikloridia ja 0,158 g di-isopropyylietyyliamii-nia 10 ml ·. ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneen-10 lämpötilassa yön yli, jolloin saadaan tuote (0,27 g) vaaleankeltaisena lasimaisena aineena; analyysi, laskettu: C 58,7; H 3,4; N 11,0; Cl 20,8; todettu:C 57,3; H 3,3; N 9,5; Cl 21,3.
Esimerkki 521 15 5,10-dihydro-5-(4-nitro-2-klooribentsoyyli)-4H) - pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostavat 1,85 g 5,10-dihydro-4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja 1,60 g di-isopropyylietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania ja joka 20 on jäähdytetty jäähauteessa, lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 2,64 g 4-nitro-2-klooribentsoyylikloridia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan huoneenläm-** pötilassa yön yli ja kaadetaan veteen. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään H20:11a, kylläisellä MaHC03:lla, ' 25 Haoilla ja kuivataan (Na2S04) . Liuos viedään ohuen vesipi- toisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja • » :,.,ί suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään dikloorimetaani- heksaanista, jolloin saadaan 3,0 g kiteitä, sp. 197 -199 °C.
«iti 30 Esimerkki 522
I I
* I » \ 5,10-dihydro-5-(4-amino-2-klooribentsoyyli)-4H-py- i · ·”* ratsolo[5,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 0,553 g 5,10-dihydro-5-(4-nitro-2-klooribentsoyyli) -4H-pyratsolo [5,1-c] [1,4] bent-35 sodiatsepiinia ja 1,70 g tina (II) klorididihydraattia 20 ml:ssa etanolia, kuumennetaan 70 - 80 °C:ssa 1 tunti.
113868 122
Seos jäähdytetään, tehdään emäksiseksi 1 M NaHC03:lla ja sitten sekoitetaan huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia. Seoksen pH säädetään arvoon 5 etikkahapolla ja uutetaan (useita kertoja) etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan 5 (Na2S04) ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja liuos viedään ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,40 g lasi-10 maista ainetta, sp. 98 - 117 °C; analyysi, laskettu: C 62,9; H 4,7; N 16,3; Cl 11,6.
Todettu:C 62,4; H 4,3; N 15,6; Cl 11,7.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 465 olosuhteita.
15
Esimerkki nro Yhdiste 523 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 20 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-klooritenyy-
li]-2-fluoribentsamidi, sp. 223 - 226 °C
524 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)- 3-klooritenyy- '1 - li] -2- (tiometyylibentsamidi) , valkoinen • 25 vaahto 525 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- : : pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-
li]-2,3-dimetyylibentsamidi, sp. 189 -192 °C
.···. 30 526 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- t · • pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy- li]-2-klooribentsamidi, sp. 198 - 203 °C ’...· 527 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- V. pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-klooritenyy- 35 li]-4-fluori-2-klooribentsamidi, sp. 139 - * ·
141 °C
113868 123 528 N- [4-(5H-pyrrolo[2,l-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2- (trifluorimetyyli)bentsamidi, valkoinen vaahto 5 529 N-[4-(5H-pyrrolo[2 , l-c] [1,4]bentsodiatse-
pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2,6-diklooribentsamidi, sp. 246 -248 °C
10 Esimerkki 530 N-[4-(5H-pyrrolo [2,l-c] [1,4] bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostavat 1,38 g 10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepiinia ja 1,11 g N,N-di-15 isopropyylietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 2,61 g 4 -[(2-metyylibentsoyyli)amino]-3-klooribentso-yylikloridia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli ja sitten pestään H20:lla ja kylläisellä NaHCC>3:lla. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) 20 ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään, jäännös (4,0 g) liuote-,, taan dikloorimetaaniin ja suodatetaan jälleen vesipitoises- ··* ta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan, jolloin saadaan tuote lasimaisena aineena • 2 5 (3,62 g) . 1,8 g :n näyte lasimaista ainetta kiteytetään "· etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1,4 g kiteitä, sp. 176 - 178 °C.
> * %
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin .t. 530 olosuhteita.
30 • · • ♦ · • Esimerkki * · · ··.! nro Yhdiste • · * · 531 N-[4-(5H-pyrrolo [2 , l-c] [1,4] bentsodiatse- • » 35 pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -2-kloorifenyy- * · li]-2,3-dimetyylibentsamidi 113868 124 532 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2,5-dimetyylibentsamidi 533 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 5 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- li]-2,6-dimetyylibentsamidi 534 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-klooribentsamidi 10 535 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2,4-diklooribentsamidi 536 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- 15 li]-2,5-diklooribentsamidi 537 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-3,5-diklooribentsamidi 538 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 20 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy- li]-3-fluoribentsamidi, amorfinen kiinteä ,, aine 539 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -2-kloorifenyy- ’ 25 li]-2-kloori-4-fluoribentsamidi 540 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- : : pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- li]-2-metyyli-4-klooribentsamidi ·]. 541 N-[4- (5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- 30 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- • li]-2 -(metyylitio)bentsamidi 542 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -2-kloorifenyy-li] -2-klooribentseeniasetamidi » · 35 543 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- 113868 125 li]-2-metyylibentseeniasetamidi 544 N-[4 -(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-metyylitiofeeni-3-karboksiamidi 5 545 N-[4 -(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-3-metyylitiofeeni-2-karboksiamidi 546 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- 10 li]-3-fluori-2-metyylibentsamidi, sp. 230 -
231 °C
547 N-[4 -(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-5-fluori-2-metyylibentsamidi, sp. 178 -
15 180 °C
548 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2,3-diklooribentsamidi 549 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 20 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- li]-2,3-difluoribentsamidi 550 N-[4 -(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- ·· di] -4 - f luori-2-metyylibentsamidi ’· 25 551 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-metoksibentsamidi 552 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- ,:. pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -2-kloorifenyy- 30 li]-2-(trif luorimetoksi) bentsamidi ‘1’ 553 N-[4 - (5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- pin-10 (UH) -yylikarbonyyli) -2-kloorifenyy-li] -2-metoksi-4-klooribentsamidi 554 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- >ti. 35 pin-10 (11H) -yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- li]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi 126 113868 555 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-3-(trifluorimetyyli)bentsamidi 556 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 5 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- li]-2,6-diklooribentsamidi 557 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-3,3,5-triklooribentsamidi 10 558 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-fluori-5-(trifluorimetyyli)bentsamidi 559 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- 15 li]-4-fluori-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi 560 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy-li]-2-fluori-3-(trifluorimetyyli)bentsamidi 561 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 20 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-kloorifenyy- li]-2,5-difluoribentsamidi , 562 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- ·’ pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -2,3-dikloori- '· fenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi * 25 563 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin- 10 (11H) -yylikarbonyyli ) -2 , 3 -dikloori -i fenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 564 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- ]· pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -2,3 - dikloori- 30 fenyyli] -3-fluori-2-metyylibentsamidi y 565 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- ···! pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -2,3-dikloori- fenyyli] -2,4-diklooribentsamidi V. 566 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- ,...: 35 pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2,3-dikloori-
‘ I
fenyyli]-2,3-diklooribentsamidi 113868 127 567 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,3-dikloori-fenyyli]-2-metyylibentsamidi 568 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 5 pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloori- fenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi 569 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloori-fenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 10 570 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloori-fenyyli]- 3 - fluori-2-metyylibentsamidi 571 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloori- 15 fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi 572 N-[4 -(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloori-fenyyli]-2,3-diklooribentsamidi 573 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 20 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloori- fenyyli]-2-metyylibentsamidi 574 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- '*] pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -2,5-dikloori- fenyyli] -2,3-diklooribentsamidi • 25 575 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloori-fenyyli] -2,5-diklooribentsamidi 576 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- *;· pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -2,5-dikloori- .···. 30 fenyyli]-2- (metyylitio) bentsamidi 577 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloori-fenyyli] -2-klooribentsamidi j-·'; 578 N- [4 - (5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bent sodi at se- 35 pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloori- * · fenyyli]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi 113868 128 579 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2,5-dikloori-fenyyli]-2-(trifluorimetoksi)bentsamidi 5 Esimerkki 580 2.4- dikloori-N-[4-[(3-formyyli-5H-pyrrolo[2,1-c]- [l,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli)karbonyyli]fenyyli]bents-amidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,48 g 2,4-dikloori-N-10 [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli)karbonyyli) fenyyli]bentsamidia 2 ml:ssa N,N-dimetyyliforma- midia 0 °C:ssa, lisätään hitaasti 0,3 ml P0Cl3:a. Seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 1 tunti. Lopullisen seoksen reaktio pysäytetään jäällä ja 15 seos tehdään alkaliseksi 2 N NaOH:lla pH-arvoon 12. Muodostunut sakka otetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 0,55 g kiinteää ainetta. Pestään vielä 1:2-suhteisella eetterin ja isopropanolin seoksella, jolloin saadaan 0,50 g valkoista kiinteää ainetta. MS (CI), 20 laskettu 503,0774; todettu 503,0789.
Esimerkki 581 2.4- dikloori-N-[4-[[3-(hydroksimetyyli)-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]karbonyyli]fenyy-li] bentsamidi '· 2 5 Suspensioon, jonka muodostaa 3 9 mg NaBH4 : ä 1 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,42 g 2,4-dikloori-N-[4-[(3-: : formyyli-5H-pyrrolo[2,1-a][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yy li) karbonyyli]fenyyli]bentsamidia ja reaktioseosta sekoite- taan huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja sitten reaktio pysäy- * · * » ,···, 3 0 tetään vedellä. Tetrahydrof uraani haihdutetaan tyhjössä ja • · ·_ vesipitoista jäännöstä käsitellään 5 ml :11a 1 N NaOH:a ja *··: uutetaan 50 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute pes- tään suolaliuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan, j’.*. jolloin saadaan 0,47 g vaahtoa. Preparatiivisella paksuker- 35 roskromatograf iällä eluoiden 2 :1-suhteisella etyyliasetaa- • · tin ja heksaanin seoksella saadaan 0,24 g valkoista kiinte- 129 113868 ää ainetta. MS (FAB): 488 (MH+-OH).
Esimerkki 582 2,4-dikloori-N-[4-[[3-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]karbon-5 yyli]fenyyli]bentsamidi
Suspensioon, jonka muodostaa 0,28 g N,N-dimetyyli-glysiinivetykloridia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,21 g trietyyliamiinia ja 0,35 g karbonyylidi-imidatsolia.
Kun on sekoitettu huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja sen 10 jälkeen kuumennettu palautusjäähdyttäen 18 tuntia, tetra-hydrofuraani haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään vedellä, kylläisellä NaHC03:lla ja suolaliuoksella ja kuivataan Na2SC>4:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä jäännök-15 seksi. Jäännös pestään eetterin ja heksaanien seoksella (1:1), jolloin saadaan 0,17 g valkoista kiinteää ainetta.
MS (FAB): 556 (M+H).
Esimerkki 583 a-kloori-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-20 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentseeniasetamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,61 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii-nia 8 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,30 g trietyyli-M amiinia ja sen jälkeen 0,47 g (±)-2-kloori-2-fenyyli- • 25 asetyylikloridia 2 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoi- ’· tetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti ja sitten laimennetaan : 10 ml :11a 50-%:ista NaHCC>3:a. Metyleenikloridi haihdutetaan ja jäännöstä uutetaan etyyliasetaatilla. Erotettu orgaani-nen kerros pestään kylläisellä NaHC03:lla ja suolaliuoksel- ,*··. 30 la ja sitten kuivataan Na2SC>4:lla, minkä jälkeen suodate- • i ·' taan vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerrok- t » · ....* sen läpi. Suodos haihdutetaan jäännökseksi, jota sekoite- taan eetteri-heksaanin kanssa, jolloin saadaan 0,98 g vaa-leanpunaista kiinteää ainetta. MS (CI) : 456 (M+H) .
35 * * 130 113868
Esimerkki 584 a- [ [2 -(dimetyyliamino)etyyli]tio] -N-[4-(5H-pyrrolo-[2,1-c][l,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyy-li]bentseeniasetamidi 5 Seosta, jonka muodostavat 0,14 g a-kloori-N-[4-(5H- pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-fenyyli]bentseeniasetamidia, 0,47 g 2-dimetyyliaminoetaani-tiolivetykloridia 2 ml:ssa metyylialkoholia, 0,30 g triety-yliamiinia ja 3 ml 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-10 pyrimidinonia, kuumennetaan 60 °C:ssa 48 tuntia. Metyylialkoholi haihdutetaan ja jäännös laimennetaan vedellä. Muodostunut suspensio suodatetaan ja sakka pestään vedellä. Kiinteä aine liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään kylläisellä NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan 15 Na2S04:lla. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota sekoitetaan eetteri-heksaanin kanssa, jolloin saadaan 0,15 g beigenväristä kiinteää ainetta. MS (CI): 525 (M+H).
Esimerkki 585 2 0 a- [N- (asetamido) amino] -N- [4- (5H-pyrrolo [2,1-c] - [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentseeniasetamidi ·*[ Seosta, jonka muodostavat 0,14 g ce-kloori-N-[4- "· (5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin-10 (11H) -yylikarbon- • 25 yyli)fenyyli]bentseeniasetamidia, 0,17 g glysiiniamidi- HCl:a, 0,15 g trietyyliamiinia, 3 ml 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-: tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonia ja 1 ml metyylialkoholia, kuumennetaan 75 °C:ssa 2 vuorokautta. Metyylialkoholi haih-dutetaan ja jäännös laimennetaan vedellä. Muodostunut sus-30 pensio suodatetaan ja sakka pestään vedellä. Kiinteä aine • liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään kylläisellä NaH- • t · ··” C03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan Na2S04:lla. Seos suo- i « « datetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota • V. sekoitetaan eetteri-heksaanien kanssa, jolloin saadaan * » 35 0,13 g kullanruskeaa kiinteää ainetta. MS (CI) : 494 (M+H) .
• i 113868 131
Esimerkki 586 a-(dimetyyliamino)-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentseeni-asetamidi 5 Osittaista liuosta, jonka muodostaa ?? g a-kloori- N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli) fenyyli] bentseeniasetamidia 1 ml:ssa metanolia, käsitellään 0,5 ml :11a dimetyyliamiinia ja 1 ml :11a l,3di-metyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonia ja sekoitta-10 mistä jatketaan 20 tuntia. Metanoli haihdutetaan ja jäännös laimennetaan vedellä. Muodostunut kiinteä aine pestään vedellä, liuotetaan etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros pestään kylläisellä NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan Na2S04:lla. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan 15 tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota sekoitetaan etyyliasetaatti -heksaanin kanssa, jolloin saadaan 0,15 g beigen-väristä kiinteää ainetta. MS (CI): 465 (M+H).
Esimerkki 587 a-(asetyylioksi)-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bent-20 sodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentseeniaset-amidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,30 g 10,ll-dihydro-10- t <* (4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepii- nia 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,15 g trietyyli- t 25 amiinia ja sen jälkeen 0,27 g O-asetyylimantelihappo- kloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti ja sitten laimennetaan 50-%:isella NaHCC>3:lla. Metyleeniklori- di haihdutetaan ja jäännöstä uutetaan etyyliasetaatilla.
Erotettu orgaaninen kerros pestään kylläisellä NaHCC>3:lla ,<··. 30 ja suolaliuoksella ja sitten kuivataan Na2S04:lla, minkä • · jälkeen suodatetaan vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan jäännökseksi, jota sekoitetaan eetteri-heksaanin kanssa, jolloin saadaan 0,54 g beigenväristä kiinteää ainetta. MS (CI): 480 (M+H).
35 113868 132
Esimerkki 588 (±)α-hydroksi-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso-diatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentseeniasetamidi
Liuosta, jonka muodostaa 0,34 g a-(asetyylioksi)-N-5 [4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikar bonyyli) fenyyli]bentseeniasetamidia 2 ml:ssa 1 N NaOH:a ja 4 ml:ssa metyylialkoholia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 0 minuuttia, laimennetaan 2 ml :11a vettä ja haihdutetaan tyhjössä. Vesipitoista suspensiota uutetaan 3 0 ml :11a etyy-10 liasetaattia ja uute pestään suolaliuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja suodatetaan vesipitoisesta magnesiumsilikaa-tista koostuvan kerroksen läpi ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännöstä sekoitetaan eetteri-heksaaneissa, jolloin saadaan 0,26 g kermanväristä kiinteää ainetta. MS 15 (CI): 438 (M+H).
Esimerkki 589 2-kloori-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]asetamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 20 0,91 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo- [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia 10 ml:ssa metyleenikloridia, · lisätään 0,46 g trietyyliamiinia ja 36 mg dimetyyliaminopy-ridiiniä, minkä jälkeen lisätään hitaasti 0,42 g kloo- •· riasetyylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Muodostunut- « * 25 ta seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia, sitten • jakouutetaan 10 ml:lla 50-%:ista NaHCC>3:a ja metyleeniklo- * - * l ridi haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäävä suspensio suoda tetaan, pestään 50-%:isella NaHC03:lla, H20:lla, EtOAc:lla -· (2x2 ml) , eetterillä (2x5 ml) ja kuivataan tyhjössä, * » * · 30 jolloin saadaan 1,14 g beigenväristä kiinteää ainetta. MS (CI): 380 (M+H).
*"* Esimerkki 590 '·.·* N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10- (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] -4-morfoliiniasetamidi 35 Suspensioon, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,19 g 2-kloori-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 113868 133 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]asetamidia 1 ml:ssa me-tyleenikloridia, lisätään 0,44 g morfoliinia ja sen jälkeen 1 ml 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonia ja sekoittamista jatketaan 20 tuntia. Metyleenikloridi 5 haihdutetaan ja jäännös laimennetaan vedellä. Muodostunut suspensio suodatetaan ja sakka pestään vedellä. Ruskea kiinteä aine liuotetaan 15 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään kylläisellä NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan Na2S04:lla. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjös-10 sä, jolloin saadaan 0,23 g väritöntä kumimaista ainetta, jota sekoitetaan etyyliasetaatti-heksaanien kanssa, jolloin saadaan 0,21 g valkoista kiinteää ainetta. MS (CI): 431 (M+H) .
Esimerkki 591 15 N-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-N-[4-(5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyy-li]-4-morfoliiniasetamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,11 g N-[4-(5H- pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)- 20 fenyyli]-4-morfoliiniasetamidia, 56 mg O-klooribentsyyli- bromidia ja 0,41 g K2C03:a 5 ml:ssa asetonitriiliä, kuumen- : ·· netaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Lisätään vielä 30 mg : O-klooribentsyylibromidia ja 0,4 mmol natriumhydridiä, min- , * kä jälkeen kuumennetaan 24 tuntia. Reaktioseos laimennetaan •j 25 vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros . kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan, jolloin saadaan ,··, 0,18 g jäännöstä, joka puhdistetaan kromatografoimalla si- » · likageelillä käyttäen 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja me-, tyleenikloridin seosta, jolloin saadaan 80 mg luonnonval- j 30 koista kiinteää ainetta. MS (CI): 555 (M+H).
’··.* Esimerkki 592 · Etyyli-10- [4- [ (2,4-diklooribentsoyyli) amino] - 3- metyylibentsoyyli]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]- * * » bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti ; ·* 35 Liuokseen, jonka muodostaa 0,30 g etyyli-10,11-
IMI
‘ * dihydro-10-(4-amino-3-metyylibentsoyyli)-5H-pyrrolo [2,1-c]- 113868 134 [1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia 20 ml:ssa metylee-nikloridia, lisätään 0,15 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,24 g 2,4-diklooribentsoyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja pestään vedellä, 5 kylläisellä NaHCC>3:lla ja kuivataan Na2S04:lla. Orgaaninen kerros viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaa-tista koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisätään heksaania kiehu-mislämpötilassa, jolloin saadaan 0,24 g kiinteää ainetta, sp. 174 - 184 °C.
10 Esimerkki 593
Metyyli-10-[4-(2,4-diklooribentsoyyli)amino]bentso-yyli]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-3 -karboksylaatti 50 ml:aan absoluuttista metyylialkoholia lisätään 15 0,15 g natriummetallia. Kun lisäys on suoritettu, lisätään 1,0 g N-[4-[ [3-(triklooriasetyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]-bentsodiatsepin-10(11H)-yyli)]karbonyyli]fenyyli]-2,4-di-klooribentsamidia ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Lisätään metyleenikloridia ja sen jälkeen 2 0 Na2S04:a. Orgaaninen kerros suodatetaan vesipitoisen magne-siumsilikaatin läpi. Suodokseen lisätään heksaania kiehu-mislämpötilassa, jolloin saadaan 0,29 g kiinteää ainetta.
.* Esimerkki 594 • N-[4-[[3-(trifluoriasetyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c]- *; 25 [1,4] bentsodiatsepin-10 (UH) -yyli) ] karbonyyli] fenyyli] -2- ·* (trifluorimetyyli)bentsamidi *. Liuokseen, jonka muodostaa 1,0 g N-[4-(5H- pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-fenyyli]-2- (trifluorimetyyli)bentsamidia 10 ml:ssa mety-30 leenikloridia, lisätään 1,0 ml trifluorietikkahappoanhydri-diä, minkä jälkeen sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilas-,j·* sa. Reaktioseos pestään kylläisellä NaHC03:lla, kuivataan : : Na2S04:lla, suodatetaan ja lisätään heksaania kiehumisläm- pötilassa, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään 35 metyleenikloridi-heksaanista, jolloin saadaan 0,89 g kiinteää ainetta, sp. 248 - 250 °C.
113868 135
Esimerkki 595 N- [4-[[3-(trifluoriasetyyli)-5H-pyrrolo [2,1-c]- [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]karbonyyli]-3-kloorifen-yyli] -2-xnetyylibentsamidi 5 Liuokseen, jonka muodostaa 0,30 g N- [4-(5H-pyrro- lo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyyli]-2-metyylibentsamidia 25 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisätään 0,5 ml trifluorietikkahappoanhydridiä, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reak-10 tioseos pestään kylläisellä NaHC03:lla, kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi ja suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 0,22 g väritöntä kiinteää ainetta. MS: M+551.
15 Esimerkki 596
Etyyli-10-[4-[(2,4-diklooribentsoyyli)amino]bentso-yyli]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii-ni-3-karboksylaatti 50 ml:aan absoluuttista etyylialkoholia lisätään 20 0,30 g natriummetallia, minkä jälkeen lisätään 2,0 g N-[4- [ [3-(triklooriasetyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yyli]karbonyyli]fenyyli] -2,4-diklooribentsami- ·’ dia ja seosta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa.
ί Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan • 25 jäännös, joka liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään *: H20:lla. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja suodate- ; taan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi. Suodokseen li sätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään metyleenikloridi-heksaa-,···, 30 nista, jolloin saadaan 0,57 g kiinteää ainetta. MS (M+) : 548,2.
...: Esimerkki 597 N- [4- [ [3- (triklooriasetyyli) -5H-pyrrolo [2,1-c] -;·.·. [1,4]bentsodiatsepin-10 (11H) -yyli] karbonyyli] fenyyli] -2- 35 (trif luor ime tyyli) bentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 113868 136 0,48 g N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,40 g trikloorietik-kahappoanhydridiä, minkä jälkeen sekoitetaan huoneeniämpö-5 tilassa 18 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä ja kylläisellä NaHC03:lla, kuivataan Na2S04:11a ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 0,37 g kiinteää ainetta, sp. 219 - 221 °C.
10 Esimerkki 598 N-[4-[[3-(triklooriasetyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c]- [l,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 15 4,76 g N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)- yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsamidia 150 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 3,75 g trikloorietikkahappoan-hydridiä, minkä jälkeen sekoitetaan 18 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä ja kylläisellä NaHC03:lla, kuivataan 20 Na2S04:lla ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, : ’* jolloin saadaan 2,91 g kiinteää ainetta.
Esimerkki 599 * N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10- - 25 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli] -2,3,5-triklooribentsamidi '! 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyr- rolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepiinia saatetaan reagoimaan, kuten esimerkissä 8 on kuvattu, 0,483 g-.n kanssa 2,3,5-triklooribentsoyylikloridia, jolloin saadaan lasimainen ai-30 ne, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,686 g kiteitä, sp. 231 - 234 °C.
Esimerkki 600 N- [4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-,·. (UH) -yylikarbonyyli) fenyyli] tetrahydrofuraani-2-karboksi- 3 5 amidi 0,500 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H- 113868 137 pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiinia saatetaan reagoimaan, kuten esimerkissä 8 on kuvattu, 0,267 g:n kanssa tetrahyd-rofuraani-2-karbonyylikloridia, jolloin saadaan lasimainen aine, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 5 0,22 g kiteitä, sp. 208 - 214 °C.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 297 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyylikloridia.
Esimerkki 10 nro Yhdiste 601 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2,5-di-kloorifenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 15 602 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2,5-di-kloorifenyyli]-2-klooribentsamidi 603 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2,5-di- 20 klooritenyyli]-2,4-diklooribentsamidi 604 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- · bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2,5-di- ,· kloorifenyyli] -3,5-diklooribentsamidi 605 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5] - ·· 25 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2,5-di- kloorifenyyli]-2-metyyli-4-klooribentsamidi , ·, 606 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- > · bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- . rifenyyli]-2-metoksibentsamidi ‘i;; 30 607 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a] [1,5] - * · *;·" bentsodiatsepin-5-yyli) karbonyyli] -3-kloo- 'l· rifenyyli]-2-(trifluorimetoksi)bentsamidi 608 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5] - • · t bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- • · · ' \ 35 rifenyyli]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi 609 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] - 113868 138 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2,4-diklooribentsamidi, amorfinen valkoinen kiinteä aine, sp. 134 -
137 °C
5 610 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2-(metyylitio)bentsamidi 611 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- 10 rifenyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi, amorfinen valkoinen kiinteä aine, sp. 136 -
138 °C
612 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- 15 rifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi,
amorfinen kiinteä aine, sp. 132 - 135 °C
613 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-4-fluori-2-metyylibentsamidi 20 614 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- * i rifenyyli]-4-fluori-2-(trifluorimetyyli)-··* bentsamidi 615 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]- 25 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- '> rifenyyli] -2,3-diklooribentsamidi : 616 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli] -2,3-dif luoribentsamidi ,*·*. 30 617 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5] - • bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- rifenyyli] -2-fluori-5- (trifluorimetyyli) -bentsamidi 618 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5] - 35 bentsodiatsepin-5-yyli) karbonyyli]-3-kloo- » · rifenyyli]-2-fluori-3-(trifluorimetyyli)- 113868 139 bentsamidi 619 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-4-fluori-2-(trifluorimetyyli)- 5 bentsamidi 620 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2,5-difluoribentsamidi 621 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- 10 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- rifenyyli]-2,3-difluoribentsamidi 622 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo-rifenyyli]-2,5-dimetyylibentsamidi 15 623 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloori fenyyli] -3-metyyli-2 -tiofeenikarboksi-amidi 624 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]- 20 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- rifenyyli]-2-metyyli-3-tiofeenikarboksi-.· amidi 625 N- [4- [ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5] - ,j bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- .: 25 rifenyyli]-2-metyyli-3-furaanikarboksiamidi ,: 626 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- » rifenyyli]-3-metyyli-2-furaanikarboksiamidi 627 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- 30 bentsodiatsepin-5-yyli) karbonyyli]-3-kloo- *...* rifenyyli] -2-klooribentseeniasetamidi • j· 628 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- • rifenyyli]-2-metyylibentseeniasetamidi ; ·* 35 629 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- 1 * bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloo- 113868 140 rifenyyli]-4-fluori-3-(trifluorimetyyli)-bentsamidi 630 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- 5 rifenyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi 631 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5] -bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-2,3-diklooribentsamidi 632 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 10 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- rifenyyli]-2,3-difluoribentsamidi 633 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-4-fluori-2-metyylibentsamidi 15 634 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi 635 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5] -bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- 20 rifenyyli]-2-fluori-5-(trifluorimetyyli)- bentsamidi 636 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- : bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- ,j rifenyyli]-2-metyylibentsamidi 25 637 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5] - .. bentsodiatsepin-5-yyli) karbonyyli] -2-kloo- . rifenyyli] -2-klooribentsamidi 638 N-[4- [ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- , bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- '··· 30 rifenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi ’·.· 639 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- *· bentsodiatsepin-5-yyli) karbonyyli] -2-kloo- rifenyyli] -2,5-dimetyylibentsamidi 640 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- i · 35 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- • i * » ‘ * rifenyyli]-2-metoksibentsamidi 113868 141 641 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-2-(trifluorimetoksi)bentsamidi 642 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 5 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- rifenyyli]-2-metoksi-4-klooribentsamidi 643 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-2,6-diklooribentsamidi 10 644 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-2-(metyylitio)bentsamidi 645 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- 15 rifenyyli]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi 646 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo-rifenyyli]-3-(trifluorimetyyli)bentsamidi 647 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 20 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-kloo- rifenyyli]-2,3,5-triklooribentsamidi • 648 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-metok-i - sifenyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi • 25 649 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- : bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-metok- sifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi 650 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- . bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-metok- ;;; 30 sifenyyli] -4-fluori-2-metyylibentsamidi * * '··’ 651 N- [4-[ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5] - !· bentsodiatsepin-5-yyli) karbonyyli] -3-metok- sifenyyli]-2,4-diklooribentsamidi 652 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 35 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-metok- 1 t » sifenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 113868 142 653 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-metok-sifenyyli]-3-fluori-5-(trifluorimetyyli)-bentsamidi 5 654 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-metok-sifenyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi 655 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-metok- 10 sifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi 656 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-metok-sifenyy 1i]-4- fluori-2-metyy 1ibentsamidi 657 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]- 15 bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-metok- sifenyyli]-2,4-diklooribentsamidi 658 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]-bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-metok-sifenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 20 659 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] [1,5]- bentsodiatsepin-5-yyli)karbonyyli]-2-metok-: ’· sifenyyli]-3-fluori-5-(trifluorimetyyli)- ,ϊ bentsamidi • · 2 5 Esimerkki 660 N- [4-[ [ [3-[-[ (dimetyyliamino)metyyli]-5H-pyrrolo-. [2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]karbonyyli]fenyy li] -2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 30 0,842 g 2-metyyli-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- ·;** pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]bentsamidia 25 ml:ssa 1:1-suhteista metanolin ja tetrahydrofuraanin seosta, lisä-tään 10 ml 35-%:ista formaldehydiä ja 10 ml 30-%:ista N,N- » · » dimetyyliamiinia 0 °C:ssa. Kun on lisätty 2 tippaa etikka- ‘ 35 happoa, reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 # * * ♦ tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka 113868 143 liuotetaan kloroformiin ja pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan Na2SO4-.Ha ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen 10:1-suhteista etyyliasetaatin ja metanolin seosta eluent-5 tina, jolloin saadaan 0,800 g haluttua tuotetta, M+H: 479.
Seuraavat tuotteet valmistetaan käyttäen esimerkin 660 olosuhteita ja käyttäen sopivasti substituoitua bentsa-midia.
Esimerkki 10 nro Yhdiste 661 N-[4-[[3-(1-piperidinyylimetyyli)-5H-pyrro-lo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yy-li]karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi, 15 kiinteä aine; massaspektri (M+H) 518 662 N-[4-[[3-(4-morfolinometyyli)-5H-pyrrolo-[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]-karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 521 20 663 N-[4-[ [3-[ [4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsin- yyli]metyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso-: *· diatsepin-10(11H)-yyli]karbonyyli]fenyyli]- ,· 2-metyylibentsamidi, kiinteä aine; massa- ,i spektri (M+H) 610 * 25 664 N-[4-[[3-[(dimetyyliaminometyyli]-5H-pyrro- ; lo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yy- ,·*·. li] karbonyyli] fenyyli] -2,4-diklooribents- amidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 535 . 665 N-[4 -[[3 -(1-pyrrolidinyylimetyyli)-5H-pyr- 30 rolo[2,1-c] [l,4]bentsodiatsepin-10 (11H) -yy- li] karbonyyli] fenyyli] -2,4-diklooribents-*l· amidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 561 666 N-[4-[ [3-(4-morfolinometyyli)-5H-pyrrolo- [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli]-' 35 karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 576 113868 144 667 N-[4 -[[3 -[(dietyyliaraino)metyyli)-5H-pyrro- lo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yy-li]karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribents-amidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 562 5 668 N- [4-[[3-[(dimetyyliamino)metyyli)-5H-pyr- rolo [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yy-li]karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi, kiinteä aine; massa-spektri (M+H) 531 10 669 N-[4-[[3-[(dimetyyliamino)metyyli)-5H~pyr- rolo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yy-li]karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-metyyli-bentsamidi, kiinteä aine; massaspektri (M+H) 513 15
Esimerkki 670 N- [4- [ (3-asetyyli-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10 (UH) -yyli] karbonyyli] fenyyli] -2,4-diklooribents-amidi 20 Liuosta, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,954 g N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yyli-_ karbonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsamidia 25 ml:ssa mety- leenikloridia ja 5 mlrssa etikkahappoanhydridiä, kuumenne-*: taan palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Haihtuvat aineet haih- “· 25 dutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka puhdiste- taan pyiväskromatografiällä silikageelillä eluoiden etyyli-asetaatin ja heksaanin seoksella (7:3), jolloin saadaan 0,800 g valkoista kiinteää ainetta; massaspektri (M+H) 519.
Esimerkki 671 .··. 30 1-[2-nitro-5-(etoksikarbonyyli)bentsyyli]pyrroli-2- '·’ karboksialdehydi
Lietteeseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 2,2 g natriumhydridiä (60 % öljyssä, pesty heksaanilla) tetrahydrofuraanissa, lisätään 0 °C:ssa liuos, jonka muo-35 dostaa 4,5 g pyrroli-2-karboksialdehydiä 25 ml:ssa tetra-hydrofuraania. Kun lisäys on suoritettu, lisätään hitaasti 113868 145 liuos, jonka muodostaa 15 g etyyli-4-nitro-3-bromimetyyli-bentsoaattia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, käyttäen typpeä suojakaasuna. Reaktioseosta sekoitetaan 20 °C:ssa 8 tuntia ja reaktio pysäytetään varovasti vedellä. Reak-5 tioseosta uutetaan kloroformilla, joka on pesty vedellä, kuivataan Na2S04:lla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 12 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena; massaspektri (M+H) 349.
Esimerkki 672 10 1-[2-nitro-4-(etoksikarbonyyli)bentsyyli]pyrroli-2- karboks ialdehydi Käytetään esimerkin 671 olosuhteita ja etyyli-3-nitro-4-bromimetyylibentsoaattia, jolloin saadaan 13,0 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena; massaspektri (M+H) ! 15 349.
Esimerkki 673
Etyyli-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentso-diatsepiini-7-karboksylaatti
Liuosta, jonka muodostaa 10,0 g 1-[2-nitro-5- 20 (etoksikarbonyyli)bentsyyli]pyrroli-2-karboksialdehydiä 150 ml:ssa absoluuttista etanolia, joka sisältää 1,0 g : 10-%:ista Pd/C:tä, hydrataan Parrin laitteessa 16 tuntia ·, 276 kPa:n (40 psi:n) vetypaineessa. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi ja suodos väkevöidään tyhjössä 5,5 g:n ; 25 jäännökseksi haluttua tuotetta kiinteänä aineena; massa- spektri (M+H) 255.
Esimerkki 674 . ..* Etyyli-10, ll-dihydro-5H-pyrrolo [2,1-c] [l,4]bentso- diatsepiini-8-karboksylaatti 30 Käytetään esimerkin 673 hydrausolosuhteita ja 1- [2- nitro-4-(etoksikarbonyyli)bentsyyli]pyrroli-2-karboksialde-hydiä, jolloin saadaan 5,0 g haluttua tuotetta kiinteänä "*.* aineena; massaspektri (M+) 255.
Γν 35 • · 113868 146
Esimerkki 675
Etyyli-10,ll-dihydro-10-[4-[(2-metyylibentsoyyli)-amino]bentsoyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini- 7-karboksylaatti 5 Liuos, jonka muodostaa 1,2 g etyyli-10,11-dihydro- 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-7-karboksylaattia 100 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään 10 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 1,5 g 4- [ (2-metyylibentsoyyli)amino)bentsoyylikloridia. Reaktioseosta 10 sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, jota jakouutetaan vedellä ja kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja väkevöidään tyhjössä jäännökseksi. Jäännös puhdistetaan pylväs-kromatografiällä silikageelillä eluoiden 40-%:isella etyy-15 liasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan 1,0 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena; massaspektri (M+H) 494.
Esimerkki 676
Etyyli-10,ll-dihydro-10-[4 -[(2-metyylibentsoyyli)-amino]bentsoyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini-20 8-karboksylaatti Käytetään esimerkin 675 olosuhteita ja etyyli- 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini-8-karboksylaattia, jolloin saadaan 1,2 g haluttua tuotetta • kiinteänä aineena; massaspektri (M+H) 494.
• 25 Tämän keksinnön kohteena olevista yhdisteistä tut- "· kitaan biologinen aktiivisuus seuraavasti: : : Esimerkki 677 10,ll-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)-5H-imidatso-··· [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini .··. 30 292 mg:n erä natriumhydridiä, joka on öljyssä, pes- ·_ tään pentäänillä käyttäen argonia suojakaasuna. Jäännös ···* laimennetaan 17 ml :11a dioksaania ja sitten lisätään 1,35 g 10, ll-dihydro-5H-imidatso [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepiinia. Reaktioseosta lämmitetään hiukan, kunnes vedyn kehitys lak- • » 35 kaa. Jäähtyneeseen reaktioseokseen lisätään liuos, jonka • · muodostaa 1,36 g p-nitrobentsoyylikloridia 45 ml:ssa diok- 113868 147 saania, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä kuumennetaan CHCl3:n kanssa, suodatetaan kuumana ja suodatuskakku pestään kuumalla CHCl3:lla. Yhdistetyt CHC13-kerrokset pes-5 tään vedellä, kylläisellä NaHC03:lla, käsitellään aktivoidulla puuhiilellä, suodatetaan MgS04-kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1,82 g ruskeaa kiinteää jäännöstä. Jäännös puhdistetaan flash-kromatografiällä eluoiden CHCl3-MeOH:11a, jolloin saadaan 10 630 mg haluttua tuotetta kiinteänä aineena. HR FABMS: (M+H) = 335,3433.
Esimerkki 678 10#ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-imidatso-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini 15 Seosta, jonka muodostavat 0,550 g 10,ll-dihydro-10- (4-nitrobentsoyyli)-5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii-nia ja 1,86 g SnCl2-2H20:a 22 ml.-ssa etyylialkoholia, ref-luksoidaan 1 tunti käyttäen argonia suojakaasuna. Seos laimennetaan vedellä ja sitten lisätään 10-%:ista NaHC03-20 liuosta, kunnes reaktioseos on emäksinen. Lisätään vielä etyylialkoholia ja reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, jol-: " loin saadaan jäännös, jota trituroidaan 1:1-suhteisella CHCl3-CH3OH:11a useita kertoja ja suodatetaan. Suodokset ·· yhdistetään, käsitellään aktivoidulla hiilellä ja suodate- 25 taan piimään läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin ··* saadaan 680 mg kullanruskeaa kiteistä ainetta. Kiinteää ai- netta sekoitetaan etanolissa, vedessä ja 10-%:isessa NaH-C03:ssa, pH-arvo 8, 5 tuntia ja uutetaan CHCl3:lla kolme kertaa. Yhdistettyjä uutteita käsitellään aktivoidulla hii-30 lellä, suodatetaan MgS04:n läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 370 mg kullanruskeaa kiteistä ainetta. CIMS (CH4) : MH+ = 305.
^ Esimerkki 679 :v. N-[4-(5H-imidatso[2,1-c][l,4]bentsodiatsepin-10- 35 (11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi
Lietettä, jonka muodostaa 0,330 g 10,ll-dihydro-10- 113868 148 (4-aminobentsoyyli)-5H-imidatso[2,1-c][1,4]bentsodiatsepii-nia 15 ml:ssa dioksaania, sekoitetaan ja lämmitetään hiukan lähes täydellisen liuoksen aikaansaamiseksi. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja lisätään 43 mg natrium-5 hydridiä öljyssä. Seosta lämmitetään hiukan. Kaasun kehitys lakkaa muutamassa minuutissa. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja lisätään 153 μ.1 2,4-diklooribentsoyyli-kloridia 2,5 ml:ssa dioksaania. Lisätään vielä 3,5 ml dioksaania ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 10 2 vuorokautta. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jol loin saadaan jäännös, jota jakouutetaan vedellä ja kloroformilla. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesifaasia uutetaan kloroformilla vielä kaksi kertaa. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia käsitellään aktivoidulla hiilellä ja 15 suodatetaan MgS04:lla. Suodos haihdutetaan tyhjössä kullanruskeaksi vaahdoksi, joka puhdistetaan flash-kromato-grafiällä silikageelillä eluoiden CHCl3:lla ja 3 - 7-%:isella CH3OH:lla kloroformissa, jolloin saadaan 310 mg kullanruskeaa vaahtoa.
20 Esimerkki 680 6,7-dihydro-5-(2-kloori-4-nitrobentsoyyli)-5H-pyr-rolo[l,2-a][1,5]bentsodiatsepiini ·’ Liuokseen, jonka muodostaa 0,28 g 6,7-dihydro-5H- " pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiinia 6 ml:ssa metyleeni- • · * 25 kloridia, lisätään 0,30 g trietyyliamimia ja sen jälkeen 0,50 g 2-kloori-4-nitrobentsoyylikloridia 0,5 ml:ssa mety-leenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti, sitten reaktio pysäytetään 5 ml :11a kylläistä • j. NaHC03:a. Metyleenikloridi haihdutetaan tyhjössä ja jäännös .**·. 30 laimennetaan 5 ml :11a vettä ja uutetaan 20 ml :11a etyyli- > · · asetaattia. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään kylläisel- »· -· lä NaHC03:lla ja suolaliuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,59 g keltaista vaahtoa, jota trituroidaan eetteri-heksaaneilla, jolloin 35 saadaan 0,56 g haluttua tuotetta luonnonvalkoisena kiinteä- * · nä aineena. MS (CI) : 368 (M+H) (Cl35) ; 370 (M+H) (Cl37) 113868 149
Esimerkki 681 6,7-dihydro-5-(4-amino-2-klooribentsoyyli)-5H-pyr-rolo [1,2-a] [1,5]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 0,50 g 6,7-dihydro-5-(2-5 kloori-4-nitrobentsoyyii)-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentsodiat-sepiinia 10 ml:ssa etyylialkoholia ja 2 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisätään 2,35 g SnCl2-H20:a ja seosta sekoitetaan 55 °C:ssa 30 minuuttia. Liuottimet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota sekoitetaan 20 ml:n 10 kanssa 1 N NaOHra ja 40 ml:n kanssa etyyliasetaattia 15 minuuttia ja suodatetaan piimään läpi. Suodatuskakku pestään 2 x 10 ml :11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutteet pestään suolaliuoksella, kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,47 g kiinteää jäännöstä, jota 15 trituroidaan eetteri-heksaanilla, jolloin saadaan 0,43 g vaaleankeltaista kiteistä ainetta. MS (CI): 338 (M+H,
Cl35) ; 340 (M+H, Cl37)
Esimerkki 682 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentso-20 diatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-3-fluori-2-metyylibentsamidi * ' Seokseen, jonka muodostavat 0,10 g 6,7-dihydro-5- (4-amino-2-klooribentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a][l,5]bentso- » j diatsepiinia ja 0,06 g trietyyliamiinia 6 ml:ssa dikloori- 25 metaania, lisätään 0,08 g 3-fluori-2-metyylibentsoyyli- *: kloridia 0,5 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan
2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten lisätään 2 ml IN
» » i
NaOH:a. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 2 ml:aan tetrahydrofuraania ja 1 ml:aan me- • 30 tanolia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia ja haihdutetaan ja '!1 jäännös laimennetaan 2 ml :11a 1 N NaOH:a ja 5 ml :11a vettä.
.,!** Seosta uutetaan etyyliasetaatilla (15 ml) ja uute pestään » · · suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan ja jäännöstä trituroidaan dietyylieetteri-heksaanilla, jol-' \ 35 loin saadaan 0,15 g valkoista kiinteää ainetta; massaspet- kri (CI) 474 (M+H, Cl35) ; 476 (M+H, Cl37) .
150 113868
Esimerkki 683 N-[4- [ (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] [1,5]bentso-diatsepin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2,4-dikloori-bentsamidi 5 Seokseen, jonka muodostavat 0,10 g 6,7-dihydro-5- (4-amino-2-klooribentsoyyli)-5H-pyrrolo[1,2-a][1,5]bentso-diatsepiinia ja 0,06 g trietyyliamiinia 6 ml:ssa dikloori-metaania, lisätään 0,10 g 2,4-diklooribentsoyylikloridia 0,5 mlrssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan huoneenläm- 10 pötilassa 2 tuntia ja lisätään 2 ml 1 N NaOH:a. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä ja jäännökseen lisätään 2 ml tetrahydrofuraania ja 1 ml metanolia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja haihtuvat aineet poistetaan. Jäännökseen lisätään 2 ml 1 N NaOH:a ja 5 ml H20:ta.
15 Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan ja kiinteää ainetta trituroidaan dietyylieetteri-heksaanin kanssa, jolloin saadaan 0,15 g valkoista kiinteää ainetta, massa-spektri (CI) : 510 (M+H, Cl35) .
20 Esimerkki 684 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(1H-[1,2,4-triatsol-l-yy-\ li)asetamidi "· Suspensioon, jonka muodostaa 0,20 g 1,2,4-triatso- * 25 linatriumia 1 ml:ssa 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2- (1H)-pyrimidinonia, lisätään 0,10 g 2-kloori-N-[4-(5H-pyr-; l rolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli)fen yyli] asetamidia 1 ml:ssa 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro- .·· 2 (1H)-pyrimidinonia, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenläm- * » % .···. 3 0 pötilassa 3 tuntia. Reaktio pysäytetään 15 ml :11a vettä ja muodostunut kiinteä aine otetaan talteen, pestään vedellä * > · ·>> ja heksaaneilla, jolloin saadaan 70 mg haluttua tuotetta kullanruskeana kiinteänä aineena. MS (CI) : 413 (M+H) .
< · · ( · » > » 1 35 · 113868 151
Esimerkki 685 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10-(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(2-formyyli-l-pyrrolo]aset-amidi 5 Suspensioon, jonka muodostaa 72 mg natriumhydridiä (60 % öljyssä) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,14 g pyrroli-2-karboksialdehydiä. Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa ja lisätään 94 mg 1,3-dimetyyli- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonia ja 0,19 g 2-kloori-10 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-10(11H)-yylikarbonyyli) fenyyli]asetamidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa, lisätään vettä ja tetrahydrofuraani haihdutetaan tyhjössä. Muodostunut suspensio suodatetaan ja sakka pestään vedellä ja heksaaneilla. Talteen otettu kiinteä ai-15 ne puhdistetaan pyiväskromatografiällä silikageelillä elu-oiden 3:2-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanien seoksella, jolloin saadaan 50 mg vaaleanpunaista kiinteää ainetta. MS (CI): 439 (M+H).
Esimerkki 686 20 N-[4-(3-kloori-4H-pyratsolo[5,1-c][1,4]bentsodiat- sepin-5(10H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-5-fluori-bentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 356 mg N-[4H-pyratsolo-h '· [5,1-c][1,4]bentsodiatsepin-5(10H)-yylikarbonyyli)-3-kloo- 25 rifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidia ja 122 mg N-kloo- * risukkinimidiä 5 ml:ssa metyleenikloridia, refluksoidaan höyryhauteella 3 tuntia. Reaktioseos pestään kylläisellä NaHC03:la, H20:lla ja suolaliuoksella, sitten kuivataan Na2S04:lla ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista 111» ,···, 30 koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, • · jolloin saadaan 190 mg haluttua tuotetta kiinteänä aineena.
* i ·
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin • » · 465 olosuhteita.
» · · i 1 · * · • 1 kili1 I · 152 113868
Esimerkki nro Yhdiste 687 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 5 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-bro- mibentsamidi, valkoinen kiinteä aine 688 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2 -(ase-toksi)bentsamidi, vaaleankeltainen kiinteä 10 aine 689 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-hyd-roksibentsamidi, vaaleankeltainen kiinteä aine 15 690 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-1-naft-yylikarboksiamidi, valkoinen kiinteä aine 691 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-metyylifenyy-20 li]-2-metyylibentsamidi, amorfinen kiinteä aine : ' 692 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- : pin-10 (11H)-yylikarbonyyli) fenyyli]-2-kloo- j ri-4-fluoribentsamidi, valkoinen vaahto 1 ·’: 25 693 N-[4 - (5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- * pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-(tri- fluorimetyyli)-4-fluoribentsamidi, valkoinen kiinteä aine 594 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 30 pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -3-metyylifenyy- li] -5-fluori-2-metyylibentsamidi> sp. 180 - 182 °c 595 N-[4-(5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatse-pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -3-metoksifenyy- t » 35 li]-5-fluori-2-metyylibentsamidi, amorfinen
Iti kiinteä aine 113868 153 696 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-
pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2-fluori-4-(trifluorimetyyli)bentsami-di, sp. 140 - 154 °C
5 697 N-[4-(5H-pyrro±o[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2-metyylibentseeniasetamidi, valkoinen lasimainen aine 698 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- 10 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-
li]-2-fluori-6-(trifluorimetyyli)bentsami-di, valkoinen kiinteä aine, sp. 150 -230 °C
699 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- 15 pin-10 (UH) -yylikarbonyyli) -3-kloorifenyy- li]-2-fluori-3-(trifluorimetyyli)bentsami-di, valkoinen lasimainen aine 700 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-pin-10 (UH) -yylikarbonyyli) -3-kloorifenyy- 20 li]-2-kloori-5-(metyylitio)bentsamidi, val
koisia kiteitä, sp. 124 - 134 °C
701 N-[4 -(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- ,.· pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -3-kloorifenyy- * '.j li]-2,5-dimetyylibentsamidi, kiteinen aine,
.··· 25 sp. 253 - 255 °C
··· 702 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- , *·. pin-10 (11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy- li]-2-kloori-3,4-dimetoksibentsamidi, kel-. täinen vaahto 30 703 N- [4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4] bentsodiatse- pin-10 (11H) -yylikarbonyyli) -6-kloori-3-met- ·*· oksifenyyli] -2-metyylibentsamidi, kiteitä,
sp. 214 - 215 °C
704 N- [4 - (5H-pyrrol o [2,1-c] [1,4] bentsodiatse- * i i ·* 35 pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-2-metoksifenyy-
Mill * * li]-2,5-dimetyylibentsamidi, kiteitä, sp.
154 113868
174 - 175 °C
705 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2-di-kloori-3,4-dimetoksibentsamidi, valkoisia
5 kiteitä, sp. 242 - 244 °C
706 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-10(11H)-yylikarbonyyli)fenyyli]-2,5-di-metyylibentsamidi, kiteitä, sp. 158 -160 °C
10 707 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- pin-10(11H)-yylikarbonyyli)-3-kloorifenyy-li]-2-(trimetyylimetyyli)-4-fluoribentsami-di, valkoinen lasimainen aine 15 Esimerkki 708
Metyyli-4-[2-(2-kloorifenyyli)-2-syaani-2-(4-morfo-linyyli)etyyli]bentsoaatti 0,876 g:n erä 60-%:ista natriumhydridiä öljyssä pestään heksaanilla, minkä jälkeen lisätään 60 ml kuivaa 20 N,N-dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti käyttäen argonia suojakaasuna huoneenlämpötilassa, kun on 1 t lisätty 4,73 g a-(2-kloorifenyyli)-4-morfoliiniasetonitrii- liä. Reaktioseokseen lisätään 4,58 g metyyli-4-(bromimetyy-: - li)bentsoaattia ja sekoittamista jatketaan 3 tuntia. Jääve- '· 25 teen lisätään useita tippoja etikkahappoa ja reaktio pysäy- • “ί tetään. pH on 3 - 4 ja lisätään kylläistä NaHC03: a pH:n säätämiseksi välille 6-7. Jäähdyttämisen jälkeen muodos- * * * tuu kiinteä aine, joka suodatetaan, pestään vedellä ja kui-vataan, jolloin saadaan 5,92 g keltaista kiinteää ainetta.
Ml» ,·*·, 30 Kiteytetään metyleenikloridi-heksaanista, jolloin saadaan *·’ 2,10 g haluttua tuotetta kiteisenä kiinteänä aineena, sp.
» ii6 - ns °c.
Esimerkki 709
Metyyli-4- [2- (2-kloorifenyyli) -2-oksoetyyli]bentso- 3 5 aatti
Seosta, jonka muodostavat 1,0 g metyyli-[4-(2- • i 113868 155 kloorifenyyli)-2-syaani-2-(4-morfoiinyyli)etyyli]bentsoaat-tia ja 14 ml vettä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 minuuttia, sitten kaadetaan murskattuun jäähän. Sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen muodostunut kiinteä aine 5 otetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan ilmalla, jolloin saadaan 0,63 g kullanruskeaa kiinteää ainetta, sp.
40 - 42 °C.
Esimerkki 710 4- [2- (2-kloorifenyyli)-2-oksoetyyli]bentsoehappo 10 Seosta, jonka muodostavat 18,78 g metyyli-4- [2- (2- kloorifenyyli)-2-oksoetyyli]bentsoaattia 288,8 ml:ssa CH3OH:a, 72,2 ml vettä ja 5,2 g NaOH:a, refluksoidaan 3 tuntia, sitten tehdään happamaksi 2 N sitruunahapolla. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä CH30H:n poistamiseksi.
15 Vesif aasia uutetaan CH2Cl2:lla ja tehdään happamaksi 1 N HCl:lla. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 17,27 g haluttua tuotetta, sp. 168 - 172 °C.
Esimerkki 711 20 3-metoksi-4-nitrobentsoyylikloridi
Suspensioon, jonka muodostavat 1,0 g 3-metoksi-4- ! · nitrobentsoehappoa ja 1,40 ml tionyylikloridia, kuumenne-taan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos jäähdytetään huo- » j neenlämpötilaan, lisätään 2 ml iso-oktaania ja seos haihdu- 25 tetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä jäännös. Jäännös ’ pestään iso-oktaanilla (2x2 ml), kuivataan tyhjössä, jol- .loin saadaan 1,08 g kermanväristä kiinteää ainetta.
Esimerkki 712 ;· 10,ll-dihydro-10-(4-nitro-3-metoksibentsoyyli)-5H- ”j 30 pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini ·, Liuokseen, jonka muodostaa 0,55 g 10,ll-dihydro-5H- ! I · ·· pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 8 mlrssa metyleeni- kloridia, lisätään 0,55 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,97 g 3-metoksi-4-nitrobentsoyylikloridia. Reaktioseosta » 35 sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sitten reaktio pysäytetään 10 ml :11a 1 N NaOH:lla. Metyleenikloridikerros 113868 156 haihdutetaan ja muodostunut suspensio suodatetaan. Sakka pestään 1 N NaOH:lla (2x5 ml), vedellä (3x5 ml) ja hek-saanilla (2x5 ml) . Talteen otettu kiinteä aine kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 1,13 g luonnonvalkoista kiinteää 5 ainetta. MS (CI): 364 (M+H).
Esimerkki 713 10,ll-dihydro-10-(4-amino-3-metoksibentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 0,91 g 10,ll-dihydro-10-10 (4-nitro-3-metoksibentsoyyli)-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]bentso- diatsepiinia, 4,51 g SnCl2.2H20:a, 6 ml etyylialkoholia, 6 ml tetrahydrofuraania ja 16 ml metyleenikloridia, sekoitetaan 50 °C:ssa 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 80 ml:aan etyyliasetaattia. Liuosta 15 käsitellään 50 ml :11a 1 N NaOH:a sekoittaen 30 minuutin aikana. Muodostunut suspensio suodatetaan piimään läpi. Kerros pestään etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt etyy-liasetaattiliuokset pestään suolaliuoksella, kuivataan (Na2S04) , suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi 20 ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,99 g jäännöstä, jota sekoitetaan eetteri-heksaanien kanssa, jolloin saadaan 0,90 g kermanväristä kiinteää ainetta. MS (CI): 334 (M+H).
Esimerkki 714 Ί 10,ll-dihydro-10-[4-[(3-metyylipropyylioksikarbon- ’ 25 yyli)amino]bentsoyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse- • piini
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,15 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo- (.f [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepiinia 2 ml:ssa metyleenikloridia, ’il; 30 lisätään 0,10 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,10 g iso- *‘butyylikloroformaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia M* ja sitten reaktio pysäytetään 1 N NaOHrlla. Orgaaninen ker- ros haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota sekoitetaan 5 ml:ssa tetrahydrofuraania 1 tunti, sitten haihdutetaan *t 35 tyhjössä jäännökseksi. Jäännöstä uutetaan etyyliasetaatti-: \ * » » metyleenikloridilla, pestään suolaliuoksella, kuivataan 113868 157 (Na2S04), suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota sekoitetaan etyyliasetaatti-metyleenikloridin kanssa, jolloin saadaan 0,22 g kermanväristä kiinteää ainetta. MS (CI): 404 5 (M+H).
Esimerkki 715 10,ll-dihydro-10-[4-(pentanoyyli)aminobentsoyyli)]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 10 0,15 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]bentsodiatsepiinia 2 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,10 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,09 g va-leryylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia ja sitten reaktio pysäytetään 4 ml :11a 1 N NaOH:a. Metyleeniklo-15 ridi haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 5 ml:aan tetrahydrofuraania 1 tunnin aikana ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännöstä uutetaan etyyliasetaatti-metylee-nikloridilla, pestään suolaliuoksella ja orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) , suodatetaan vesipitoisen magnesiumsili-20 kaatin läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan .. 0,23 g jäännöstä, jota sekoitetaan eetteri-heksaanien kans
sa, jolloin saadaan 0,19 g valkoista kiinteää ainetta. MS
i t (CI): 388 (M+H).
» • » ‘ : Esimerkki 716 ' 25 10, ll-dihydro-10-[4-[ (3-metyylibutanoyyli) amino] - * ’’ · bentsoyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini 11._: Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,10 g 10,ll-dihydro-10-(4-amino-3-metoksibentsoyyli)-5H- • pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepiinia 1 ml:ssa metyleeni-30 kloridia, lisätään 0,06 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen » · 0,05 g isovaleryylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan * · · -··· 3 tuntia ja sitten reaktio pysäytetään 1 N NaOH:11a. Orgaa- » · · ninen kerros haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota se-koitetaan 5 ml: ssa tetrahydrofuraania 1 tunti, sitten haih-35 dutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännöstä uutetaan etyyli- » · asetaatti-metyleenikloridilla, pestään suolaliuoksella, 113868 158 kuivataan (Na2S04), suodatetaan vesipitoisen magnesiumsili-kaatin läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,15 g jäännöstä, jota sekoitetaan eetteri-heksaanin kanssa, jolloin saadaan 0,13 g vaaleankeltaista kiinteää ainet-5 ta. MS (CI): 418 (M+H).
Esimerkki 717 10,ll-dihydro-10-[3-metoksi-4-[(butyylisulfonyyli)-amino]bentsoyyli]-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 10 0,10 g 10,ll-dihydro-10-(4-amino-3-metoksibentsoyyli)-5H- pyrrolo [2,1-c] [1,4] bentsodiatsepiinia 2 ml-.ssa metyleeni-kloridia, lisätään 60 mg trietyyliamiinia ja sen jälkeen 56 mg n-butyylisulfonyylikloridia 0,5 ml:ssa metyleeniklo-ridia. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia, minkä jäl-15 keen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan metyylialkoholiin, sekoitetaan 1 tunti ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota käsitellään 2 ml :11a NH4Cl:a ja uutetaan 15 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute pestään kylläisellä NaHC03:lla, suolaliuoksella, kui-2 0 vataan (Na2S04) , suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaa-tin läpi ja suodos haihdutetaan jäännökseksi. Jäännöstä se-·* koitetaan eetteri-heksaanien kanssa, jolloin saadaan 0,14 g .· vaaleankeltaista kiinteää ainetta. MS (CI): 454 (M+H).
.j Käyttökokeet *· 25 Rotan maksan Vx-reseptoreihin sitoutumisen analyysi
Rotan maksan plasmamembraanit, jotka ilmentävät va-·. sopressiini-Vi-reseptorialatyyppejä, eristetään sakkaroosi- tiheysgradientilla Lesko et al.:n (1973) kuvaaman menetel-. män mukaisesti. Nämä membraanit suspendoidaan nopeasti | 30 50,0 mM Tris-HCl-puskuriin, pH 7,4, joka sisältää 0,2 % ;·’ naudan seerumin albumiinia (BSA) ja 0,1 mM fenyylimetyyli- 'j* sulf onyylif luoridia (PMSF) ja pidetään jäädytettyinä -70 °C:ssa, kunnes ne käytetään seuraavissa sitoutumisko-keissa. Sitoutumiskokeita varten 96 kuopan kokoisen mikro- • ·
35 tiitterilevyn kuoppiin lisätään seuraavaa: 100 μΐ 100,0 mM
Tris.HCl-puskuria, joka sisältää 10,0 mM MgCl2:a, 0,2 % läm- 113868 159 molla inaktivoitua BSA:ta ja proteaasi-inhibiittorien seos: leupeptiiniä 1,0 mg %; aprotiniinia 1,0 mg %; 1,10- fenantroliinia 2,0 mg %; trypsiini-inhibiittoria 10,0 mg % ja 0,1 mM PMSF:a, 20 μΐ [fenyylialanyyli-3,4,5, -3H]-5 vasopressiiniä (S.A. 45,1 Ci/mmol) 0,8 nM:n pitoisuutena, ja reaktio aloitetaan lisäämällä 80 μΐ kudosmembraaneja, jotka sisältävät 20 μg kudosproteiinia. Levyjen annetaan olla rauhassa pöydän päällä huoneenlämpötilassa 120 minuuttia tasapainon saavuttamiseksi. Ei-spesifiset 10 näytteet analysoidaan niin, että läsnä on 0,1 μΜ leimaama-tonta antagonistitenyylialanyylivasopressiiniä lisättynä 20 μ1:η tilavuuteen.
Kun kyseessä ovat koeyhdisteet, nämä solubilisoi-daan 50 %:iin dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja lisätään 15 20,0 μ1:η tilavuutena 200 μ1:η lopulliseen inkubointitila- vuuteen. Kun sitoutuminen on täydellinen, kunkin kuopan sisältö suodatetaan käyttäen BrandelR-solukerääjää (Gaithersburg, MD) . Ligandireseptorikompleksin suodatinlevylle pi-dättämä radioaktiivisuus arvioidaan nestetuikelaskennalla 20 Packard LS -laskimella käyttäen 65 %:n tehokkuutta tritiumille. Tuloksista analysoidaan IC50-arvot LUNDON-2-: ‘ ohjelmalla kilpailua varten (LONDON SOFTWARE, OH).
• ,· Rotan munuaisytimen V2-reseptoreihin sitoutumisen * • analyysi : 25 Rotan munuaisista leikataan ydinkudokset, ne paloi- • teilaan pieniksi paloiksi ja liotetaan 0,154 mM natriumklo- . ridiliuoksessa, joka sisältää 1,0 mM EDTA-.a, vaihtaen nes tefaasia monta kertaa, kunnes liuoksessa ei ole verta. Ku-dos homogenisoidaan 0,25 M sakkaroosiliuoksessa, joka si- ’ 3 0 sältää 1,0 mM EDTA:a ja 0,1 mM PMSF:a, käyttäen Potter-
Elvehjem-homogenisaattoria, jossa on teflon-survin. Homoge-naatti suodatetaan useiden juustokangaskerrosten (4 kerros-; ta) läpi. Suodos homogenisoidaan uudelleen käyttäen dounce- homogenisaattoria, jossa on tiiviisti asennettu survin. Lo-35 pullista homogenaattia sentrifugoidaan 1 500 x g:llä k * · 15 minuuttia. Ydinpelletti heitetään pois ja supernatant- 113868 160 tinestettä sentrifugoidaan uudelleen 40 000 x g:llä 30 minuuttia. Saatu muodostunut pelletti sisältää tummaa sisempää osaa sekä ulompaa, vaaleanpunertavaa osaa. Vaaleanpunainen ulompi osa suspendoidaan pieneen määrään 5 50,0 mM Tris.HCl-puskuria, pH 7,4. Proteiinipitoisuus mää ritetään Lowryn menetelmällä (Lowry et ai., J. Biol. Chem., 1953). Membraanisuspensiota varastoidaan -70 °C:ssa 50 mM Tris.HCl: ssa, joka sisältää 0,2 % inaktivoitua BSA.-ta ja 0,1 mM PMSF:a, 1,0 ml:n annoksina, jotka sisältävät 10,0 mg 10 proteiinia ml:aa kohti suspensiota, kunnes se käytetään seuraavissa sitoutumiskokeissa.
Sitoutumiskokeita varten 96 kuopan kokoisen mikro-tiitterilevyn μ1:η tilavuuden kuoppiin lisätään seuraavaa: 100 μΐ 100,0 mM Tris.HCl-puskuria, joka sisältää 0,2 % läm-15 möllä inaktivoitua BSA:ta, 10,0 mM MgCl2:a ja proteaasi-inhibiittorien seos: leupeptiiniä 1,0 mg %; aprotiniinia 1,0 mg %; 1,10-fenantroliinia 2,0 mg %; trypsiini- inhibiittoria 10,0 mg % ja 0,1 mM PMSF:a, 20 μΐ [3H] -arginiinia8, vasopressiiniä (S.A. 75,0 Ci/mmol) 0,8 nM:n 20 pitoisuutena, ja reaktio aloitetaan lisäämällä 80,0 μΐ ku- dosmembraaneja (200,0 μg kudosproteiinia). Levyjen annetaan ; · olla rauhassa pöydän päällä 120 minuuttia tasapainon saa- : vuttamiseksi. Ei-spesifinen sitoutuminen arvioidaan niin, että läsnä on 1,0 μΜ leimaamatonta ligandia lisättynä · 25 20 μ1:η tilavuuteen. Kun kyseessä ovat koeyhdisteet, nämä solubilisoidaan 50 %:iin dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja li-sätään 20,0 μ1:η tilavuutena 200 μ1:η lopulliseen inkuboin-titilavuuteen. Kun sitoutuminen on täydellinen, kunkin kuo-, pan sisältö suodatetaan käyttäen Brandel®-solukerääjää ;;; 30 (Gaithersburg, MD) . Ligandireseptorikompleksin suodatinle- '·;·* vylle pidättämä radioaktiivisuus arvioidaan nestetuikelas- ··* kennalla Packard LS -laskimella käyttäen 65 %:n tehokkuutta tritiumille. Tuloksista analysoidaan ICso-arvot LUNDON-2- > · · ohjelmalla kilpailua varten (LUNDON SOFTWARE, OH) . Tämän ·’ 35 kokeen tulokset keksinnön mukaisilla esimerkkiyhdisteillä on esitetty taulukossa XIII.
113868 161
Radioligandisitoutumiskokeet ihmisen verihiutale-membraaneilla (a) Verihiutalemembraanipreparaatti:
Pakastettu verihiutalepitoinen plasma (PRP) (veri-5 hiutalelähde: Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, NY) sulatetaan huoneenlämpötilaan. Putkia, jotka sisältävät PRPrtä, sentrifugoidaan 16 000 x g :11a 10 minuuttia 4 °C:ssa ja supernatanttineste heitetään pois. Verihiutaleet suspendoidaan uudelleen yhtä suureen 10 tilavuuteen 50,0 mM Tris.HCl:a, pH 7,5, joka sisältää 120 mM NaCl:a ja 20,0 mM EDTA:a. Suspensiota sentrifugoidaan uudelleen 16 000 x g.-llä 10 minuuttia. Tämä pesuvaihe toistetaan vielä kerran. Pesuliuos heitetään pois ja hajotetut pelletit homogenisoidaan alhaisen ionivahvuuden omaa-15 vassa puskurissa, jonka muodostaa Tris.HCl, 5,0 mM, pH 7,5, joka sisältää 5,0 mM EDTA:a. Homogenaattia sentrifugoidaan 39 000 x g:llä 10 minuuttia. Saatu pelletti suspendoidaan uudelleen Tris.HCl-puskuriin, 70,0 mM, pH 7,5, ja sentrifugoidaan uudelleen 39 000 x g:llä 10 minuuttia. Lopullinen 20 pelletti suspendoidaan uudelleen 50,0 mM Tris.HCl -puskuriin, pH 7,4, joka sisältää 12 0 mM NaCl:a ja 5,0 mM : '* KCl: a, jolloin saadaan 1,0 - 2,0 mg proteiinia ml: aa kohti .· suspensiota.
*· (b) Sitoutuminen vasopressiini-Vi-reseptorialatyyp- V 25 piin ihmisen verihiutalemembraaneissa: · Lisää 96 kuopan kokoisen mikrotiitterilevyn kuop piin 100 μΐ 50,0 mM Tris-HCl-puskuria, joka sisältää 0,2 % » BSA:ta ja proteaasi-inhibiittorien (aprotiniinin, leupep-tiinin, jne.) seosta. Lisää sitten 20 μΐ [3H]-ligandia 30 (Manning- tai Arg8-vasopressiiniä) , jolloin saadaan lopul- ♦ liset pitoisuudet, jotka ovat välillä 0,01 - 10,0 nM. Aloi-, ta sitoutuminen lisäämällä 80,0 μΐ verihiutalesuspensiota : (suunn. 100 μg proteiinia) . Sekoita kaikki reagenssit pipe- toimalla seosta ylös alas muutaman kerran. Ei-spesifinen 35 sitoutuminen mitataan niin, että läsnä on 1,0 μΜ leimaama- * · · · tonta ligandia (Manning- tai Arg8-vasopressiiniä) . Anna 113868 162 seoksen seistä rauhassa huoneenlämpötilassa yhdeksänkymmentä (90) minuuttia. Suodata tämän jälkeen inkubaatti tyh-jöimussa nopeasti GF/B-suodattimien läpi käyttäen Brandel-kerääjää. Määritä suodatinlevyille pidättynyt radioaktiivi-5 suus lisäämällä nestetuikelaskenta-ainetta ja suorittamalla laskenta nestetuikelaskurilla.
Sitoutuminen hiiren fibroblastisolulinjan (LV-2) membraaneihin, joka solulinja on transfektoitu ihmisen V2-vasopressiinireseptoria ilmentävällä cDNAtlla 10 (a) Membraanipreparaatti
Kolvit, joiden tilavuus on 175 ml ja jotka sisältävät kiinnittyneinä yhteen kasvaneita soluja, puhdistetaan viljelmäelatusaineesta imulla. Kolvit, jotka sisältävät kiinnittyneitä soluja, huuhdotaan 2x5 ml :11a fosfaatti-15 puskuroitua suolaliuosta (PBS) ja neste poistetaan imulla joka kerta. Lopuksi lisätään 5 ml Hankin entsyymivapaadis-sosiaatioperusliuosta (Specialty Media, Inc., Lafayette, NJ) ja kolvien annetaan olla rauhassa 2 minuuttia. Kaikkien kolvien sisältö kaadetaan sentrifugiputkeen ja soluja pel-20 letoidaan 300 x g:llä 15 minuuttia. Hankin perusliuos poistetaan imulla ja soluja homogenisoidaan polytronilla ase-’ tuksella nro 6 10 sekuntia 10,0 mM Tris.HCl-puskurissa, pH
7,4, joka sisältää 0,25 M sakkaroosia ja 1,0 mM EDTA:a. Ho- • mogenaattia sentrifugoidaan 1 500 x g:llä -10 minuuttia mem- ! 25 braanijäänteiden poistamiseksi. Supernatanttinestettä sent- • rifugoidaan 100 000 x g:llä 60 minuuttia reseptoriproteii-nin pelletoimiseksi. Kun sentrifugointi on suoritettu, pelletti suspendoidaan uudelleen pieneen tilavuuteen 50,0 mM Tris.HCl-puskuria, pH 7,4. Proteiinipitoisuus määritetään 30 Lowry-menetelmällä ja reseptorimembraanit suspendoidaan 50,0 mM Tris.HCl-puskuriin, joka sisältää 0,1 mM fenyylime-tyylisulfonyylifluoridia (PMSF) ja 0,2 % naudan seerumin ; albumiinia (BSA), jolloin saadaan 2,5 mg reseptoriproteii- nia ml:aa kohti suspensiota.
: \ 35 . I » f 113868 163 (b) Reseptorisitoutuminen
Sitoutumiskokeita varten 96 kuopan kokoisen mikro-tiitterilevyn kuoppiin lisätään μΐ:n tilavuutena seuraavaa: 100 μΐ 100,0 mM Tris.HCl-puskuria, joka sisältää 0,2 % läm-5 möllä inaktivoitua BSA:ta, 10,0 mM MgCl2:a ja proteaasi-inhibiittorien seos: leupeptiiniä 1,0 mg %; aprotiniinia 1,0 mg %; 1,10-fenantroliinia 2,0 mg %; trypsiini-inhi- biittoria 10,0 mg % ja 0,1 mM PMSF:a, 20,0 μΐ [3H]-arginiinia8, vasopressiiniä (S.A. 75,0 Ci/mmol) 0,8 nM:n 10 pitoisuutena, ja reaktio aloitetaan lisäämällä 80,0 μΐ ku-dosmembraaneja (200,0 y.q kudosproteiinia). Levyjen annetaan olla rauhassa pöydän päällä 120 minuuttia tasapainon saavuttamiseksi. Ei-spesifinen sitoutuminen arvioidaan niin, että läsnä on 1,0 μΜ leimaamatonta ligandia lisättynä 15 20 μ1:η tilavuuteen. Kun kyseessä ovat koeyhdisteet, nämä solubilisoidaan 50 %:iin dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja lisätään 20,0 μ1:η tilavuutena 200 μ1·.η lopulliseen inkuboin-titilavuuteen. Kun sitoutuminen on täydellinen, kunkin kuopan sisältö suodatetaan käyttäen Brandel®-solukerääjää 20 (Gaithersburg, MD) . Ligandireseptorikompleksin suodatinle-,, vylle pidättämä radioaktiivisuus arvioidaan nestetuikelas- 1 kennalla Packard LS laskimella käyttäen 65 %:n tehokkuutta tritiumille. Tuloksista analysoidaan IC50-arvot LUNDON-2-*: ohjelmalla kilpailua varten (LUNDON SOFTWARE, OH).
: 25 - t » ' » · > ► · I · t t ‘ * · < · » · -Ml 113868 164
Taulukko XIII
Rotan maksan V1-reseptoreihin ja rotan munuaisten medullaarisiin V2-reseptoreihin sitoutumisen analyysi tai ♦sitoutuminen Vx-reseptorialatyyppiin ihmisen verihiuta- 5 leessa ja **sitoutuminen hiiren fibroblastisolulinjan (LV-2) membraaneihin, joka solulinja on transfektoitu ihmisen V2-reseptoria ilmentävällä cDNA:lla
Vx V2 10 Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(pM) 1 0j°97 0,029
'"'Ck =K
kh-c-^y 20 ; · 215 ^ ^ 0,01 6 0,022 ί “ ^ s Jr\ nh-c-ch2—v ) “ CTp '*;· 3 0 ,038 0,004 o -Vll ΐ, ii ” V, v2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(pM) 165 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5
i Jt 0,12 OjOU
^ N—
Xj) . ’L·^ II // N\
NH-C-V y ' X I
, J 0 , 0 1 5 0 , 025 20 °^rx °c)s ' . s • 25 v^] j 6 0,023 0 ,003
30 M
; xnh-cX y—C I
ft * *
• » I
Vx V2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(pM) 166 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 7 0,01 0,005
^ S K
NH-C-y y S 0,056 0 ,035 ' ' : 25 H | ^ 0,1 7 0 ,066
‘^XX -‘K
. 30 I · ► ·
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(jiM) 167 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 0 40 0'12 15 —>n//^7 41 0’ 037 030,7 '\k s‘k hh-c-C' y : 25 : 82Γ L Γ ; (10/|M)23* (10/|M)7lm : °^n cw-\ :. 30 SO /)
NH-C-v. J-—V S
V, V2
Esim. nro Rakenne ICS0(pM) IC5Q(pM) 168 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 ΓΓ'Ρ 84 U / 0,045 0,077 n-—' Ά,-ΐ-ο,
” rrP
85 / 0,0 0 9 0 ,0 1 3 ; ' .· CCr ( t 0//M ) 6 3 k ( 1 0/fU)80« ;i " "W. s "jr0 s • · V, v2
Esim. nro Rakenne Ι050(μΜ) IC50(pM) 169 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5
(TY~'P
89 1 0 ,023 0,008 «Pv xnh-c-p y—C « 91 0,0 26 0 , 022
'kk f. K
NH-C-ί' y ; 25 93 H / 0,0 0 09 0 ,0007
ί - '^tK « ‘H
» t
Vx V2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(pM) 170
Taulukko XIII (jatkoa) 113868 5 96 °’°5' “ •"Vt"' ·5_ 15 __ llt [TV j[ ».« °>°85 20 °^XX ° Vh) XNH-C-NH —V y ; 25 117 z>77 °’377 30 ^NH-c—
V.: H
* » vx v2
Esim. nro Rakenne IC50(jjM) IC50(pM) 171
Taulukko XIII (jatkoa) 115868 5
Cf~P
354 k-kk J °> 0 1 2 0 , 007 10 XX s_o NH-C— 15 355 0,165 0 ,35
N
•"Vi
i ” CCP
,: 356 XN-^/ 0,087 0,053 : ,JXx ,·, m ·;;; 30 H - C - C H 2-^
Taulukko XIII (jatkoa) 172 113868 V, v2 | Esim. nro Rakenne IC50(pM) Ι050(μΜ) 5 357 °>019 0;017
^Xk , H
nH-C-CH2 -{/ y 15 / 358 Π ) 0,011 0,016 ,JXk o NH-C—1 I 25 58* OCP 0,1 88 0,059 ch3 — » » ·
Taulukko XIII (jatkoa) 173 113868 V2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(pM) 5 2 l! /Pl / 0,031 0,014 10
CCP
S N"^ 0,007 0,004 20 ^XX s k NH-C- CH2—V ) 5 25 | ^ ·' 17 «,2 0,11 160 j 7 7
- °kX .»/K
XKH-C-^ y-CI
» ♦ ) i i vx v2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(pM) 174 113868
Taulukko XIII (jatkoa) rV? 21 0,93 °>087 ,JXX ,·, k"1 nh-c-^ y
Ly 3 6 U'U'V—^ 0,1 0 0 ,054
179 I
'UI S K
nh-c-ch2-v ) i - CCp 0,3 1 * 0,0 07 ** 175 1 13868
Taulukko XIII (jatkoa) vi V2
Esim. nro Rakenne Ι050(μΜ) IC50(pM) 5 99 (I y 0,027 0,010 10 e(
ccP
210 J 0,058 0,0 1 6
214 I
' ΠΙ 'vL.
“1 25 f| || W
ί 2 17 / 0,068 0,005
oÄ^N
XX °Cj-A
t » • I » · • · • · V, v2
Esim. nro Rakenne IC50(iiM) IC50(pM) 176 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 271 vJ-l / 0,22 0 , 028 XH--'
10 J
274 0,24* 0,031** 20 oiS:^cx ° >-\ ; 25 : 297 0,2 7 0 ,033
2 9 8 J
i. - °^XK seK
·;;; nh-c-^_y I I * t t « · t * • · t · » • » » • » V, v2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(pM) 177 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 165 V20' 0,0t"5”
"xx r. K
NH'C"\=/ *66 »l028 467 0 ? 0 3 1 0,005 ' ^ sK- ,::· 3o NH-c-\_/ * » • · · 1 » · · k V, v2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) Ι050(μΜ) 178 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 468 U / 0,027 0 ,029
"ΛΧ s K
nh-c-^ y 4 6 9 0 10 9 4 0,015
Cl 25 1 A ) ; 17 0 \ / - XM---f 0,054 0,00 45
'iXk s K
30 NH‘C'\_/ » · • * » » V, v2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(pM) 179 113868
Taulukko XIII (jatkoa) ! 471 [I J 0 j 0 4 5 0 , 0083 --' 10 « NH-C-v y—ci " CC? 472 0j89 (10//M)22*
; 25 I
\N 1 (10 // M ) 9 0 * (10 X/M ) 5 6 K
=: “iX · K
• » • · * • · • »
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) ICS0(pM) 180 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5
474 0,087 0 ;03B
J 0,084 0,069 476 M' 1 s·^ 25 fj jT ^ 0 .003 * 0^0032*· ; -477
: 'Sx.iS
• · · • * * ·
Vx v2
Esim. nro Rakenne Ι050(μΜ) Ι050(μΜ) 181 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 47 B (i ^ 0,032 * 0,00 1 9 **
•"ΧΓ·. K
ocP
479 »Z 023· °J00a ,0 CH, °^V^V C H j r l| / 0,54* 0,026*· 25 480 ___ o *Tk «k HH-C-y ) ·:· 30 ::: N02 « » • 4>
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) Ι050(μΜ) 182 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 (ΓΥ~·ρ 481 [I \ J 1,0 0; 0034
ocP
482 0,41 0,0023
\XK ,·, P
NH-c-r y CH, i „ (Υ~ρ 25 4B4 li J °>os7 °>025 :: "P h • 1 · • » * 1 vi V2
Esim. nro Rakenne Ιϋ50(μΜ) Ι050(μΜ) 183 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 485 ö / 0,24 0 7 0 1 3 U k CONH—(' ') f1\ \=/ 1 /" CÖ 48 6 ( 1 0//U ) 3 9 x ( 1 0//M ) 7 7 «
“ ‘^Xk · A
^^kh-'o'-Q
: 25 . 4 8 8 ( 1 0/f M ) 9 6 1 ( 1 Ο,ήτ M ) 8 7 1 -ί - L· .···. nhso2~// y * ·
Vx V2
Esim. nro Rakenne Ιϋ50(μΗ) IC50(jiM) 184 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 iB9 ϋ ^ / ( 1 0//M) 6 1 * (10^M)B2* N---/ •Λι .
11/ΓΛ NH-C—f' 'V-COjCHj 4 9 0 0^014 0,005 ‘U. 5 Jk
n-c—y y-ci (ch3)2nJ
J 25 491 (10//M)82* (10^M)B3*
« ' «JO
NH-P.
30 )—v
? O
• · · • * · · • · · • · • · » ·
Vi V2
Esim. nro Rakenne Ι<350(μΜ) Ι050(μΜ) 185 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 <92 OCI/ 3,2
‘‘U «/-O
NH-P' X°^) 15 \=/ J 0,14 (10/|U)6S1 49 3 20 °kX Jk nh-so2^ nV-ci : 25
: u /1 / °jn 5?B
494 ·:· äo kik J~\ ·;;; NHS02-CH2-r y t it
* I
• ·
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) ICso(yiM) 186 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 5 17 il / / 0 ;21 0.015 ‘‘TiLig /N.
15 r^y^N
_-/ 0 , 221 0,00 1 7 2 518 1 >
20 °^XX ,°, )X
::! » • · 1 / 0,12· 0,00322 ° · ji <»· • t I · · t · · • · 2 • · 10, 1 13868 187
Taulukko XIII (jatkoa)
Vi V2
Esim. nro Rakenne ICS0(pM) IC50(pM) 5 520 [1 ) 0,85* 0.0044·*
10 C I
A^jl H
Cl —(/ y—c 1 15 ^ 523 O,' 1 * 0 ,0028*·
o F
20 \ kh-c—(* y l·; ·· *: 25 I J / 0,17* 0.0012** 52«
f . Tc^-B
• · * • * · 11 « » • · • * * · V, v2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(pM) 188 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 525 V=^ »,45· »,»»»«·* XK--' 10 Cl 15 --/ 526 ^V"' °.05* O,»»”” ” "to. Il Jk HH-C—(/ y « : : li />1 / 0 , 026 * 0 . 00 0 67 ** ; „ Ίχκ «jk ·;;; hh-c—y-f i i i • · • · · « · · » * · » ·
Vx v2
Esim. nro Rakenne ICS0(pM) IC50(pM) 189 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 s” ccP °’2°*
ccP
___/ 0.052 * 0,00 1 ** 5 38 N > ? »a N H - c —(/ y * | 25 fl 'ίΓ ·:··: * / 0 ,066* 0,073 *· 516 • · o VV' \ /() 9h3 / äo tl*
• I
• » V, v2
Esim. nro Rakenne ΙΟ50(μΗ) IC50(pM) 190 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 f| 0,0161 0,00**· 547 LA j
10 °A\ CH
15 LY
5 29 0,99· 0 , 002 ** sk kh-c—r y c i
25 fl | W
: U / 0,0031 0,0037 5 30 7 ’ 5 : ^ n-^ k .
o \Ha ; i 1 * i « 1 t t · • · * t k • 1 · • · 1 ·
Vt v2
Esim. nro Rakenne IC50(jiM) Ι050(μΜ) 191 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 580 lOCj' 0’2 ---' 10 ^XjJy c 15 rr 58 1 0)021 0 j 0 0 5 3 oJTi . v ; : 25 (] t ': 5 8 2 V 0,13 0.014 5 ,Jxx -u • · • * · • » » • · 192 1 13 8 6 8
Taulukko XIII (jatkoa) vx v2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) ICM(pM) 5 583 0,027
10 °^XX II
581 1)2 0,18 °^CX ° /Hs ^-1' s—-c„3 ; 585 S28 °>083 : 25 j :i nn .
0
30 ί J
• ·»
Vi V2
Esim. nro Rakenne ICS0(pM) IC50(jiM)
Taulukko XIII (j atkoa) 193 113868 5 f| W 0,45 0,23 586 M /
•^XX I
^ xkh-c-^n^ch3
O
15 (l H
5,7 °>°67 ! Λ 20 ΧΝΗ-0-γΟ H j : 0,0 40 0.01 2 25 5B8 > ci ^
·:· 30 r^J
• * * • > • · # • · * · 113868
Taulukko XIII (jatkoa) V, v2
Esim. nro Rakenne IC50(jiM) Ι<350(μΜ) 5 589 [| xJl / ^ (10//U)91K (tO/TU)B21 -¾...
xNH-C^"cl
15 rY
59 0 ( 1 0//M) B 9 x (10^M)8 11 ^ NH-C-CH, -N 0 \_/
! „ CCP
-ViP^ ·:· 30 N-C-CH.N 0 N_/ · % · » V! V2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(pM) 195 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 co2c2h5 592 υ X y— 3?3 °’24 0 y-^ SA,^C, 15 ^°2CH3 5 9 3 ϋ °>Z1 0,042 ,Jxx ικ K H - C —(' 'Vei cocf3 \ —/ 594 ( 1 0//M) 7 8 * (10^U)23* °^ζΧ °
« I I
• I
• k
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50(jjM) IC50(pM) 196 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 COCF j 595 ( 1 QM U ) 5 7 * ( 1 0/J M ) 9 3 * 15 687 I "Γ 0 ,002 * 0 j 0 0 7 · * k''"7 20 0^^ i - : Il N-' C-CCIj Ί 25 1 - 59 7 (j^l (10/01)100* ( 1 0/ M ) 9 7 x 1 »Jk ··· NH-c—r y • * • ·
Vx V2
Esim. nro Rakenne Ι050(μΜ) ICS0(jiM) 197 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 COCCIj (10//U)58* (10//M)93* 598 Π .J Γ 10 c, 15 fl "^1 0,046 0,014 599 Π j
,JXX S H
NH-c-r y •i 25 6oo 0,42 0,7< ' ‘^Xl · ...T 30 Il ΓΛ hh-c—^ y ... o • · · # • · • · ♦ « V, v2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(pM) 198 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 n (l \ 2,41 0,021·· 6 09 U / 15 u-jy (l \ 0,5· 0 .004·· 611 U / ,Jxx»n HH-c-r y | ch2-n(ch3)2 : 6 6 0 0; 073 °)064 fij\ NH-C-\ / * · · • · • · · 1 • 1 1 • ·
Vx V2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) ICS0(pM) 199 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 n/^ck=-0 0f057 0,057 661 L> / M--/ 10 οΛη .
CH. — H ^0 I 2 v_t 15 f| πΓ 0 ,04 0 ,035 662 Π yA Γ 1 ,Jxx «js NH-C-T y • I « CHj—/ \-CH2— ·.··: 663 F N-f \=/ 0,009 0 , 025 I · t t · ..:] 30 -½ . 'Λ ς.
< 1 · * 1 · • » a · · · • · · • ·
Vx V2
Esim. nro Rakenne ΙΟ50(μΜ) IC50(pM) 200 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 CH2-KrCH3 ch3 I \zzJ 0 . 1 2 0.048 6 64 M J 1
,JXK IK
^ XNH-C-^ y-CI
fH1"Ö 665 (Γ^Γ W °,°» °>039 ” ‘"^XX. ti h NH-C—^ y-ci • .1. : ch2-/ ’· 6 6 6 I \-f 0,16 0,013 25 n^7
S ” ''^XX iL
nh-c—r y-ci • · ♦ « · · * · • ·
Taulukko XlII (jatkoa) vx v2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(jjM) 201 113868 5 CH2-N//V^ I I \zzJ 0,17 0.013 6 67 [I J 1 y CH2N(CH3)j 15 668 (f A W »,17· 0,025·· 20 ° jA] 0 ui 'f : CH.H(CH.).
: 25 669 3 1 0 , 07 1 1 0,035 ·· 6 " 'id i Jk HH-C-T y « · « · • · • · • · · · •
Vi V2
Esim. nro Rakenne IC50(jiM) IC50(jiM) 202 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 689 0,0 8 5 1 0 , 542 10 U../-5 15 ^ ---- 0 _/ - ( 1 0/yM) 41 k (10^M)B91 c2h5o i · ·: or ~ 670 J \^zJ 1,1 0,29
..:;· 30 °^Xjl 0 V
:··: ll_h\ ... nh-c—r y-ci » • I t · · • · · ( · 1
• I
2 • · V, v2
Esim. nro Rakenne ICS0(pM) IC50(pM) 203 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5
” orP
685 0,061· 0,061·· is 20 il > 612 j 1,7* 0,01·· 0 0 Γ 25 c I n
V
·...* F
• * V, v2
Esim. nro Rakenne IC50(jiM) IC50(yiM) 204 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 6 8 8 0,069 · 0,03*·· 10 0 OCOCHj 15
ocP
690 | 0 ? 22 * 0,022** " <D- »jfi T i) 25
s ' ccP
6gi J 0,072* 0,0029**
S
CHS
• · V, v2
Esim. nro Rakenne Ι050(μΜ) IC50(pM) 205 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5
ccP
692 ' 0 j 0 0 7 · 0^004·· CC9 693 j 0^02110 j 0 0 5 ♦♦ 20 X-^NH-C —Xj/J c's · 25 694 1 °)12 0 j 0 01 7 1 ♦ z - · · « ·
Vx V2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) IC50(pM) 206 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 SS5 0,015· 0,0018·· 10 0^\<^v 0 «H, o„j0 AJ,J-q 15 696 j 12,4* 0;065·· 0 /^\/CF3
20 lv '1 n r Y
F
•i 25 ' CC/ $97 | 0,62* 0;003*· 1 30 * • t • · » • · ·
Vx V2
Esim. nro Rakenne ICS0(pM) IC50(jiM) 207 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 69 8 1,3· 0,013·· 10 °^XXj^ cf3 699 | (1//M) 19* (1^)100* 0"Xl «_m 20 c'-V1'«K-t-kleri
F
.·. 25 [ΓΎ* y=^ • ,ΛΛ :·: 700 J (I//M) 7 7* · ( 1 0,0«) 1 00*·· n&ji) 30 \={ schj * * » « · • · *
Vi V2
Esim. nro Rakenne Ι050(μΜ) IC50(jiM) 208 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 701 0,34· (M/H)100* LI "J\ 'CH j 702 (U/M)9*· (1^H)85**« O r<^N^0CH3 ix il 11 Γ il 20 cl^^*H-C-k\/k0CHj C t i 25 703 j (1^M)35*· (1//M)87*·· jL· JL π_/γλ cHjO^^^nh-c-C' y ·;:*: 3o y=s :...: CKj « · • « ·
Vx v2
Esim. nro Rakenne Ι050(μΜ) ICso(pM) 209 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5
erP
10 11 / 704 (1//W)100x1 (1^U)92x·1 .Vy1'1· o„3 'C Hj . cc? 707 ? 0,201 0;0061· : JLll °i ·: 25 CFs · 1 0 0 · • · • · · • · • 1 · • · » V, v2
Esim. nro Rakenne IC50(pM) ICS0(pM) 210 113868
Taulukko XIII (jatkoa) 5 U 0,023· 0,0411· 7 1 4 no.
ηη-ο-ο^Λ^ I 15 0,00781 0,0731· 7 15 | ,eu
: 25 QCP
7,6 (f 0,0021 0,031 2 och3 3 ..:1- äo |0|_yk
.···. -' N
• · 2 • > 3 113868 211
Vasopressiini-V2-antagonistiaktiivisuus tajuissaan olevissa hydratoiduissa rotissa:
Tajuissaan olevia hydratoituja rottia käsitellään tutkittavilla yhdisteillä 0,1 - 100 mg/kg:lla oraalisesti 5 tai vehikkelillä. Kullekin yhdisteelle käytetään 2-4 rottaa. Tunnin kuluttua annetaan arginiinivasopressiini (AVP, antidiureettinen hormoni, ADH) liuotettuna maapähkinäöljyyn 0,4 pg/kg:n annoksena vatsakalvonsisäisesti. Kussakin kokeessa kaksi rottaa ei saa arginiinivasopres-10 siinia, vaan ainoastaan vehikkeliä (maapähkinäöljyä), joka toimii vesikuormitusvertailuna. Kahdenkymmenen minuutin kuluttua kullekin rotalle annetaan 30 ml/kg deionisoitua vettä oraalisesti (by gavage) ja ne pannaan yksittäin ai-neenvaihduntahäkkiin, joka on varustettu suppilolla ja 15 mittalasisylinterillä virtsan keräämistä varten, neljäksi tunniksi. Virtsan tilavuus mitataan ja osmoottisuus analysoidaan käyttämällä Fiske One-Ten -osmometriä (Fiske Assoc., Norwood, MA, USA). Virtsan natrium, kalium ja kloridi analysoidaan käyttämällä ionispesifisiä elektrodeja 20 Beckman E3 (elektrolyytti 3) -analysaattorissa. Seuraavis-sa tuloksissa vähentynyt virtsan tilavuus ja vähentynyt osmoottisuus AVP-vertailun suhteen osoittaa aktiivisuuden.
. Tämän kokeen tulokset tämän keksinnön mukaisilla esimerk- ; kiyhdisteillä on esitetty taulukossa XIV.
i • · « · I I I 9 * • · lii • » * » « • · 1 I ·
• · I
113868 212
Taulukko XIV
Vasopressiini-V2-antagonistiaktiivisuus tajuissaan olevissa hydratoiduissa rotissa 5 Esim. nro Annos N Virtsan tilavuus Osmoottisuus (mg/kg) (ml/4 tuntia) (mOsm/kg) * 78 13,3 + 0,3 229 ± 6 ** 6 12,1 ± 1 497 ± 53 10 4 12,4 ± 0,8 361 ± 30 *** 76 2 + 0,2 1226 ± 58 1 30 2 1,1 1504 215 30 2 0,7 1520 3 10 7 15,8+1 567 ± 33 15 38 9,6 ± 0,9 584 ± 56 I 1 5 6,5 ± 1 515 ± 79 4 10 2 16,9 571 3 4 9,5 ± 1,2 646 ± 115 122 1129 20 5 30 2 7,7 955 10 2 8,5 1079 6 30 5 17,9 ± 1,3 616 ± 87 : 10 8 20,4 ±1,1 346 ± 25 i 3 4 15 ± 1,6 519 ± 30 • 25 126 970 , 7 30 2 12,4 815 10 2 9 780 t · 8 30 2 9,1 1010 10 2 3,4 1211 30 14 10 2 5,2 836 :··.·’ 3 2 4,5 1000 ··· 82 30 2 1,7 1808 • · · · 84 30 2 6,5 425 • · ' 10 2 4,4 416 : '·' 35 85 30 2 12,5 383 10 2 2 1123
Taulukko XIV (j atkoa) 213 113868
Esim. nro Annos N Virtsan tilavuus Osmoottisuus (mg/kg) (ml/4 tuntia) (mOsm/kg) 5 _ 87 20 2 4,3 1300 10 2 3 1488 89 30 2 3,3 1320 91 10 2 12,5 414 10 3 2 2,3 1267 93 30 2 5,1 594 94 10 4 10,3 ± 1,3 647 + 63 3 2 4,4 716 116 30 2 8 1295 15 10 2 5,5 1242 354 10 2 8,8 1010 356 10 2 5,8 1023 358 30 2 5,5 875 2 10 2 9,3 1015 20 9 10 2 5,8 702 99 30 2 15,2 334 , 467 10 2 18 365 466 10 2 14,1 522 : 17, 160 30 2 4,1 1374 25 489 10 2 6,1 1194 490 10 4 71,5 ± 1,6 487 ± 38 590 10 2 3 1355 * · '···’ 581 10 4 4 ± 1,2 941 ± 219 469 10 2 11,3 548 30 599 10 2 18 407 470 10 3 17 387 484 10 2 8 785 "li 485 10 2 4 961 · *·:*’ 471 10 4 14,1 ± 1,9 507 ± 38 ΓΫ· 35 479 10 2 6 1042 • ·
Taulukko XIV (jatkoa) 214 113868
Esim. nro Annos N Virtsan tilavuus Osmoottisuus (mg/kg) (ml/4 tuntia) (mOsm/kg) 5 _ 482 10 4 22 ± 0,9 372 ± 17 54 10 2 5 1275 274 10 2 3 1177 465 10 2 21,8 361 10 480 10 2 8,8 827 528 10 2 11,3 647 529 10 2 10,5 569 520 10 2 18,5 394 519 10 2 19,9 399 15 523 10 2 5 1218 524 10 2 10 528 I 525 10 2 13 557 526 10 2 17,8 455 527 10 2 19,5 430 20 530 10 2 6 914 518 10 2 17,5 363 668 10 2 20,7 378 : 609 : 611 • 25 472 10 2 4,3 1453 : 582 10 2 9,5 604 473 10 2 2,3 1493 i * 474 10 2 11,5 619 . 594 10 4 4,9 ± 1,2 1172 ± 182 30 586 10 2 4,3 1196 584 10 2 2,5 1718 > ;!· 595 10 2 8,3 1474 588 10 2 9,5 687 587 10 2 9 868 : ·' 35 210, 214 10 2 15,2 451 • ·
Taulukko XIV (jatkoa) 215 113868
Esim. nro Annos N Virtsan tilavuus Osmoottisuus (mg/kg) (ml/4 tuntia) (mOsm/kg) 5 _______ 597 10 2 5,3 1250 517 10 2 14,7 411 217 10 2 14,3 466 585 10 2 3,3 1483 10 476 10 2 5 1233 593 10 2 11,8 577 596 10 2 2,8 1347 297 (298) 10 2 7 796 477 10 2 5,3 701 15 478 10 2 3 1399 481 10 3 17,2 473 267, 271 592 20 * Vesikuormitusvertailu ** Vesikuormitusvertailu + DMS0 (10 %) (20 %) . *** AVP-vertailu • · » 25 Vasopressiini-Vj-antagonistiaktiivisuus tajuissaan olevissa rotissa > » ... Tajuissaan olevat rotat vangitaan selinmakuulle " elastisella teipillä. Hännän tyven alue puudutetaan pai kallisesti ihonalaisella infiltraatiolla käyttäen 2-%:ista «·>: 30 prokaiinia (0,2 ml). Ventraalikaudaalinen häntävaltimo eristetään käyttäen aseptista tekniikkaa ja kanyyli, joka on valmistettu PE 10:stä ja 20:stä (läxnpöfuusioitu) put- • * · » ,···. kesta, viedään alempaan vatsa-aorttaan. Kanyyli kiinnite- • · tään, heparinisoidaan (1 000 i.u./ml), suljetaan ja haava : 35 suljetaan yhdellä tai kahdella Dexon 4-0 -tikillä. Häntä- • r 113868 216 laskimoon pannaan kanyyli samalla tavalla laskimonsisäistä lääkkeen antamista varten. Leikkaus kestää suunnilleen 5 minuuttia. Paikallispuudutetta (2-%:ista prokaiinia tai lidokaiinia) annetaan lisää tarpeen mukaan.
5 Eläimet pannaan muovisiin liikuntarajoitushäkkeihin pystyyn. Kanyyli kiinnitetään Statham P23Db-painemuunti-meen ja sykintäverenpaine rekisteröidään. Systolisen verenpaineen vasteiden suureneminen, jotka vasteet aiheutuvat arginiinivasopressiinin 0,01 ja 0,2 kansainvälisen 10 yksikön (I.U.) (350 I.U. = 1 mg) injektioista, rekisteröidään ennen minkään lääkkeen (yhdisteen) antamista, minkä jälkeen kullekin rotalle annetaan tutkittavia yhdisteitä oraalisesti 0,1 - 100 mg/kg (10 ml/kg) tai laskimonsisäisesti 0,1 - 30 mg/kg (1 ml/kg). Vasopressiini-injektiot j 15 toistetaan 30, 60, 90, 120, 180, 240 ja 300 minuutin ku luttua. Yhdisteen antagonismin prosentuaalinen osuus lasketaan käyttäen esilääkitysvasopressiinin verisuonten verenpainetta kohottavaa vastetta 100 %:na.
Tämän kokeen tulokset tämän keksinnön mukaisilla 20 esimerkkiyhdisteillä on esitetty taulukossa XV.
Tämän kokeen tulokset tämän keksinnön mukaisilla esimerkkiyhdisteillä, joissa tuloksissa on annettu annos, maksimi-inhibitio-% ja aika minuutteina, on esitetty tau- ’. j lukossa XVI.
• · »t « * ' I * * ♦ » · » * · • · • « · I » · • * t · • ·
«M
% » » *«|l « ♦ * * ·
♦ I
» I » » I I ft ft • · ♦ ft 113868 217
t'S
0
U
ra ooinHoirtOinotnaiotin^rin h oooomvo<n-«fnf>ii-< «-( <s <n
.G
Ö
M
icd : <d g β w m in in min in in *H QJ O k ·-* ^Blinrj^tDVDQHr^tNr^^oot^^tN o\ οι IS 3 0 10 HfNfMfNCNncj^cjnn n ui 'n Θ s “ ° ?> 5 n^oin^^HirMOMnwint'O'fnpiH'fwmcoooO'iOiOO'ifijio « nniC'f Η ΗΗΝΗΜΗηΝΝ«^η«Νΐηηη(Ν<ηηπ^η cd ^ > <Ί 00
4J
4-1 o O 00 -R R -vf o a)
Ai a) R ai - nj WMH fflOnOlfltfONnHMnOOlfmflOlHOhrfOlfMOinONIOlflON 60 4-1 nj <ί :nj cocnHHvor-r^i^r^cocoovr^r^cocor^t^ovovf^tooof-r-ocrtt^coocno
u >>-nr(HNNrtHHr(HplHrlr(HHHHHrlrlHHf')(Nr(HNrlr(rHNH O
0) ·
R
•H · · cO ^ > P. 4-1 X R cd
a) O
O M 0 CO 0 A! 0) rH <u ·Η .id > ·Η > π! p nj invofninHoovr-r-^rr-coHai^inor^orvjcoinHinvoHHcvjvoHr-icj r.
-h 0 *-> 0 ιηιηιηνονοΓ'ίηνοιηΌΐηο'ΐηιηιηνοιηιηιηνο'^ιηιηνοΜ'ΐηιηνο^ίηιηνο „ 0 S ai C HrlHHHHHHHrlHHHHHHHHHHriHHrlHrlHrlHHHrW q
H 0 > B -R
o a) <u 0 Ai (Λ •Η *
M CN
' * 0)
> 0 II
• <u C
• 10 <u R
S3 51¾ g ° 0 0 0 0 0 0 0 • 5 S 23 n vo o\ rj ω o 4_i C· s g $ H H N ' n cd • cd *1 } • · cj 0 •h *-< •h w tl
•H 0 bO S
.,, W 0 A! 2 • · g^'*H(NH<NrH(NrHrMrH«MHCN HfMrHCM 5 {“ i-^.O O O O O O O O O O O O O O O O ·Η P | § I [ *y K ^ ·»· ·*»» ·** K ^ ·«. ·**> *N K ·~ν Ή
O <JH OOOOOOOOOOOOOOOO W
s ^ s *:· > r ··· · . 0) t, Λ : : . £ * (fl 00 -H -13 * O Ai .:.6^0 X; I e « ~ ^ ö . . ^ Cd T 0 2 ;·.· 3 0 1:1 : * : *2 0 0 « . Ή cv . cd · c/d ..,.: 4J 0 * » lj T1 « « '> w 113868 218
0 ♦H
4-> •S r-cor^r^Of^Or^ioin^fin^n c
M
:cd 0 g M in ^ “» m in
H dl O ITI ·— ITI
^ p j-i h o *v co cc n o in ^lo^csOinf^H
co -H 3 n id VO γΙΗΗΛΗΗΝΗΝΗΠ rt :rt 3 X 3 Θ £ tn o nt 4-1 § 3 Γ'ΐηίΛΗοοιησιΓ'ί^ίΛονο^Γ^ιηιηωΗχοΊτωοΗηίΛ'^ΐΛΐηοοονοί^ 3 n N W ^ H H rl Ht-I rlHrlHHNNHHNMHHnfl
rt S
> c3 4-i 00 4-i
O O
-G G 00 o ai <r ^ ai G ai 3 rt coNOTfino^inifriinNtootOjneoo^NinointimcoNintooo *
Ai u Λ<β·3 ΌοιοιΗηωΊ'ωιΐ'ω^σιπω^ω^Μηω'ίΜηω'ίΜησί'ο-Μ^σι w
3 4-i E> t> "r-) rlrlrlCIHrlHrlrlrlrlrlrlrlrlrlrlHHHHrlHrlrlrlHrlHrlrlH O
o | 5 nj > G, /—\
X G ca 4J
ai w O 3 3 co o ^ a> rH <; 3 's p 3^ HXHnr-inincor^cjiovo^coojninr-^roTfinoicNjin^ror^r^o^^ffo "jj n 3 -M 3 nionr^rMG-nr^or^o^rur^or-ntont^cNiorjtocNvonOrvitnnvo
3 3 >-i a) HHrlHrlHHHrlHHHHrlrlrlHHHHrlHrlHrlHHHHrlHH
rt 4-i 3 3 c
H G > 3 O
O rt χ 3 rt tn χ
•H
. . <l> CM
> ä * <u a n ; tn ai , cOG^rtO O O O O O O O 3 • 5 :rj 2 ·* n vo σι cm co ^ o
•i^-S3w H H a n J
rt *r-) rt ,; g 4j
•rj . O
G 3 < -h tn
, *; ·η o oo 4J
tn 3 ,ώ rt ... tn 3 \ . HCNHrMr-ICNf-ltNHCNHCMHrUr-ICM tn
; ; a) rt->00 000 0 0 0 00 0 0 00 0 0 *H
*·*»* * 3 · k. ·*. r- »v K *·>. K. r-- *— **. ^ 0<-H OOOOOOOOOOOOOO°O £ tn t> tn rt 3 > > rt
... 4J
.... * 3 ... > rt
• · /'—s _! CX
0) to ^ >> o ^
... Ö M H *H
<ί B 31 • · · · w « en
... tN -H
: : e ... o rt . 3 G rt .. . r—I G 3 : · : h e : , 3 · o . 3 S CL,
..... 3 CO
. . rt (0 > w 21, 113868 0 Ή
U
•H
5 ΟΓ'ΐηοοιηηοΗΟ o ä t-'inr^vovor'vo^i'^ociio Ö
M
:c0 :SC(n in in in in in in •H 4) Ο »» V ^. ·* m O*^
Aieuoininonji^f^HOcjoin^riN w-H3tninHMHHH οι n n in in 4) :cd 3 W M 6 u « » 2 ? 3 ooininooincM ooinoinooinininoooininooino 3 ^lOininrlNNNIi)NHNHNHlNH(NN^N^Ii)inni0^Mi> (0 s > ta u u
.§ G
« β « ° 3 m tl"5iifunoinoininhooinoinoinininooiftinininoinoinin ro * 2 2 ^ Hn^inOlOlOOOlOOlHttlOfflOfflOOMlIlOnaOlHN^ ^ 4J p>>-r-| NNNNHHNNHNHClHNHNHNNClHMCINHNNN ^ •i-) 2 ^ .5 o I > ft ^
' X G cO
φ OM 3 CO “T? Φ ι“Η <3 ν ✓ "3 ^ m ^ ° h c ιηιηιηοοιηοιηιηοιηιηιηιηιηιηοιηιηιηιηιηοιηιηοοιη β
0 φ μ φ t^f^roocot^cocomoocooor^f^roco^-r^r^cor^Ooocovovococo "S
*5 Φ fi HHHNrlrlrlHHrlrlrlHHHHHrlHrtHHrlHrlrlrlH p,
HR > G
OO) G
3 O
W ,3 •H 3 Φ . ^ C c.
• Φ G CM
, ^-S W Φ M G AS Φ O O O O O O O || • <: -h o as η Ό o\ a to *r
'! t*- S 3 *—l Μ Μ Π G
• ^ G :Φ π n «» 1-, .: - rt ^ • .5 *-> a Φ . G xj
• · · -H 10 Q
* Ή O 00 «.
, , . W C AS
. . Φ R—. · xj • · φ ta->«-iMfMoiHcif-irjr-i(MHniHr«i « *** ^13*00000000000000 w S 5 oooooooooooooo > . ^ *r1 * J? Ή ·« * · d «. * a) : : ~ t! ··· m oo 53 Ο Λ M p, < t · Ö "*>· >» ...: 3 £ ·* • · · ' Ή :: ^ «
... M
* *H P *H
.. · 3 £ G
... HR nj : .· tj φ ....: 4J e c : : μ ή 5 Φ W cv
> w W
220 113868 0 *r!
4J
.Ω
jj NNf'f'HNrl'iHt'HH
•g t^io inmcovoeot'-eo'ooico
H
:rt e c o ifl m m in »n m •H <D O *-*. K *>s O *-». -*s «GMnfjinoojNONOMor^in in ΙΟ Η M (N M H HHHrH o X ‘m B ^ 2 to 2 u > 2 ιηηοιηοοιηιηιηοοιηοοοοιη o in in o in 5 ίνΟ'ηοΗΝΗΝΝΝΝΜΗΗπηΗΐηιηηιηΗΗΝίηιηιηΗ
« 'M
>
rt ÖO
M
U O
O I St •G G ro
O (U
C- X rt G rt : *· g μ ininininoinoinoootninoinoinooinoininmininoin 00 m nj<3:rt HnjiNineor-cioooif^cnoon-r^cocor^r^r^cooocooooor^Or^r- o ^ -M (NNNNHHrlHHHHHHHHHrlHHHHHHHriHrfH -i « <D ' ro
w -H
rt c-n > P< m X G rt ^ ai .. o
OM rt CO G
« o tH <; -m ia > le > οπιηοοιηιηοιηοοοιηοιηοοιηιηιηιηοοιηοοιηο o, «-h ci mi c xiocooir^inf^ioioinr^Oioioioioiomioior^r^n-iot^ioioio 2 Φ HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 2
<d 4J <u d O
h 0 > e je o O Q> 3 ^ *H *
M CM
4. Q) > d « S g o o o o o o o e . cop!«(U n Ό 0\ C4 CO -f , < ·Η O Λ -__J __J fM -
• > S G H rtriCS 4J
*: ^ G :rt « rt 1-1 M* *: | 2 ; *; rJ O t>0 g to G A! w ... to G ^ · H (N I-H CN rH (N «H (N H CS H (N H CM *£ :: «J «*>oooooooooooooo ^ o <4^ 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 O co
to > G
rt rt > m
• ‘ * M
...: · tu ... o - n,
• · /Λ · X
• * to ÖO G- G3
, O X
• p ^ o -h C M no m < θ » • · · * ___· λ ·Η
... ro G
: : « ... O rt
. 3 M 4J
... H G G
• · · -H O
: .* T3 o-
. g § W
..... M *£ • « 4) <0 > w 113868 221 r-s o
♦H
«4J
rQ
•h οοιηοιηΗΟ'ΦοιηοΗ rg in
H
M
! i i 12 in I ·§0ΜιηιηιηΐΛΐη i ·Η<υο1~ (N in ^Ci-.r^OMr-r^nin^ininoinn ...
w -ri 3 m in H h i-< n u> Harrin Γ- αι κα 3 X H S ^
OJ
5 « W o
li iJ
2 3 omooinooinoinmooinooininininooooomino K 3 »m^nOHriNriHNNNNHlflnriHlllniNN^nNN^Ifl 3 s δ u u o
6 C ÖO
o <u O1 <v 0 <u o
3 «a inooininininooooooininintninomintnoinininoin iS
-M 4J cd^irt HNnf1W»tOlOCO®(OhhOCO«)hrl(MOr-Ol®«)(DOH
μ 4-i >>·η (NOlCNCJHHHHHHHHHHlNHHHMHHHHHHHCSfS " Λ Hl bo •i-i 3 w ·η o ta -<r > o, co X 3 ta ! oi
O M 3 CO
0) rH <J 4-J
M > Ή > 3 ta o
3 S tlS ininoinoinininoininoinoininooinoininoininoinin .S
ta 4-i SS iniooir-int^inr-inininOvOinininvoinio^ininuj^toinio ta H C > 3 HHHHHHHHHHHHrlHHHrtHHHrlHHHHHHH P.
0 ai P . c tn o
*r-4 A
μ αι
01 M
'. >3 . ai 3
* CO ci CN
: < -H o A O O O O O O O II
'1 >' X 3 H o VO <J\ tM 00 V
. ^ S :3 H H (S P
* » 3 -n • 3 - •rl μ *3 3 . . ·Η tn μ **· w § i? HCNH(NH<NH(NH(MHr4Hr4 k tn 6^100000000000000 * 1 1 ^ ^ ^ 1^. 1- 1- ^ r>.^ ^ M 00 000000 00° 00 0 35
O <3 1H 1H
(O > >
, J 6 1H
* P> -H
• 1 · · co * i. 6 • 1 · ^ o u
* CO ÖO H
. O Ai Λ S
* 1 · 6 ^ ^ ... 2 ω g x I » Λ ·Η • · 1 ro u
• CO
... 3 o -H
• · · h μ P
: · -h p 2 3 . 5 ..... μ 0 μ 1 n -H g
3 tn S
t> m P<
w CO
113868 222
6^S
0 •ri +J •H
5 ΗιΟΟνΟΗΌίΛΗί'-ΐηιΟσι λ t^mr-Ocoininer^t^i^in c
M
:«
Bern 111 m m m in in in m ή cj o *— ^ m 'ί k ^ ·— in
AiC-uin rf O £0 O CO ^ N t Ο 1*1 CD
tn-rldniOHHHHiO «H H 00 Η d <u :cd 3 rg W )-1 g z “ ° g 3 r>j oo m t'' <n in m *ι· > o in η ο οι η ιο eo H o in ^ 3 'fNKHOHHNhHHNIOhNNHHOHOrlOlHVlHHn
td S
> <d 4-1 4J Ö0 0
•G C O
_ O (U vO
O' Λ 4) fi Φ Cl 3 m ΟΙβΝ^^'ΚβΟΝ^ηβΝΗΐηΟΜ^βΊΝΟίηΗβΗΟΟ # 2 S^^rt ooinmMMNOioianajoi'MiKMMOiot'iiaMflwiOioi'H * ti +j >·Ε>·τ-) (ΊΗΝΝγΙρΙΗΗΗΗΗΗρΙΗΗΗΗΗΗγΙΗΗγΙγΙΗγΙΗΡΙ
® <D O
O g oo
♦H fO
to > Λ X Ρί CO ^
O · · , IJ
O U 3 w
ai rH «< O
^ > « > ^OOl'IONntOinOIOtOlB'fOM^inOHN'iWnNOOIfl Ö
fH d 4JC '£>Γ'-Γ-Γ'Ηί'~Η'ί>Η>ΗΙβιΗη\θνθΙθνθν£>\θν£>ν£>ΐηνθνΟΓ-\ΟΓ- O
3 a) d tu HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH rv td 4-> 01 fi .
H d t> C γ- οο) s 3 X!
w aJ
•H M
.. U ^ <u > ö C\1 ,: A Ϊ S O o o o o o o „ , m e a: <u n W5 0\ α co ^ • ^ il 2 «-(HM d ·· i> 2 c h ^ d :n) .: _ co -«-> 4j . d cd •rl 4_> • d o ’ *; *h to j-ι
•H O ÖO
, CO rt^..HMHMHCNH<MHCMHMHCi m ·,,,· a) Cd. >00000000000000 tn
M I ^ 1 ·>ν »v «s «S K, *s ·-* ·— #**. r— *— ·__ «H
O <·ηΜ° 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 £
« > -H
* 3 m . .. > £ • · « » « 0) ... o u
• · · M
··* tn 'οο Λ p, *.9^-0 b ·:* d ^ -0 ···· <! θ ή
^ U
; : m tn
... -H
• _ o d ... 3 V4 Cd ... h e td
: .· ·* 4J
cd r rj ·:-: S | §.
£ S « 113868 223 S'? o
U
Tj mOHCOOCOOiCOH^fH^irtiO
'c r^t^r^inr-iovoinioininfninin
H
!S tn in entn m m «. in in in ·- •hojo ., ·, r*- ·* v. σι in in 5 li o Η ίο h n m h m cm in in H », —.
“lygTj· in H H H IN H HfMHfM iniO·^ 'u e n h m <u
S W
ω ° oj 4-i
> 3 inmninon^MSiNH vxNNMDinoejMnaj'iUOH'frOnhH
> aj u
O öO
rC C
o 0) o ^ qj £ a) CT» 3 ta tnwin cMHnHr^^friniinr^oo^mnjco^fnrf^fOcococonroaniot^oin00 <j cac:co ωωΗσπΟΊ'ίοιηιη^'ΰΜη'ίΦ^ΐΛΊΐΊβ^Φηιο^φ^ίοιηιοηωιη «
-u f> !> ·γ~> ΗγΙΝΗΗγΙΗΗγΙγΙΗγΙγΙγΙρΙΗγΙΗΗΗΗγΙγΙγΙΗΗγΙΗΗΗΗΗ öO
™ cu 13? c o
·Η O
cd u~i > a X G to a) *-s O G 3 <Λ 4-1 M 0) r-l <: ^ ! s cd i^iooiOf'M»^fOioH^frjfoino<T>covor>.i^O'irMinrj'iivi>ii>Tj<n«r3 t-j s 4-1 c 'inifi'if^n^n'<fninnifn'innnn«'fN'fN'tN4fNd‘Nion^ § S Sc HHrlHrlHHrlrtrlrlHrlHHHrlHHHHrlrlHHrlHrtrlrlHH ^ h 3 > a
0 4) G
3 O
M XI
rl 0) G A! 4)
, > G
. 4) G <N
,· --.(04) 0 O O Ö O O O O
. η Ό <Jl <N ω ** O 11 £ g § 3 H-HCNOn
• ^ G :G
.: c rt ^ u
’ ·Η G
* · ·Η CO P
‘ * ι-l O 00 G
, ,. W G M ,, . . “ G-^ -HfMHfSHiNHMHINHfNHMHCN ^ ·.,.· 2 «· >0000000000000000 £
Λ ΓΑ I 1 1 fc· Κι K. ·*» ^ λ» K. ^ K. •»te ts^ »rH
O < rl OOOOOOOOOOOOOOOO >
(0 > -H
. cd "H
. . > CO
* fi * * · Q) ό tl ··· to "ω ^ <“ O ** Λ !ϊ 2 * , , , 'w' ~ • ► * • » ΟΊ 03
··· *H
• - o rt »· · ,3 M aj : · : u c «3 ’ rt · £
• j-i S G
•: · : £ -S o 4)(0 Λ > ω w 113868 224
fr-S
0
•H
u
•H
g «jintn^rr^^fjnvjin^n^rvo"»
M
:rt :§ p w in in in in •h ai o ^ — in in ^S^OlHtniNHOI MCOOCO HCOfM — — ^.'"S^rinHoiojnHojfMHfMMnr^cno Ä -S i n ^ «·> z s s > 3 '#'fhiowinHnco'icooo 'ίΝωηηιηοιοΗΐο^οοΜΟΗΜΉΟ 5 in^in^HHNMHMnNrofnNrtNNHriNnNN^HniNHnn rt ^ > a) 4-1 s o S 2 ^s M a) a oj u-, 2 rt mm ^ οπιηπ(οσΐΌηΗΐηιη®»Νθ5ΐηιηΗΗΝ«ιη(Λ(Ν«ΝΐηιηΝη(Μη it 4-i α)<:π3 οοοοσιΐηηΌωιοιηοοιη'ί'ΐηοοιηιηί^Όίοιοιο^^ιΟΓ^'Ί'Γ'Όνοι^Γ^ Λ 4-i 4-J {>!>·η ΝγΙΝΗγΙΗΗγΙΗγΙΗγΙγΙΗγΙΗΗγΙΗγΙρΙρΙγΙΗΗγΙγΙΗΗΗγΙΗ «rt o •r-l Ö _t -H U-, ta p> P< ><: c ta ^
OJ 4J
o u p c/a -__
-i*i OJ r-H <J Q
' ·ρ > ia> tomcov)nTMnonHMocooorfnMDtoco®(ncoiD(NNU3mH«)ioin 2 h p ti a ^n^ifa'M'f'C'fnTfnN'iinnntfn'f^n'i^vnNn^TfrMr « 2 « ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγ-ΙγΗγ-Ιι-ΙΗ Ph ta 4-i ω p H P > p cj o <u s
P JH
« (U
•H ,£
M
, , 0) „ ^ 2 esi . ai p • i < ω ai O O O O O O O O u
.’egp^iaj rl vo σι rs) to O
:>sp3· HHCJtn P
.. W P :ta -
P -t-1 JJ
.: 2 « • ? P o . ·Η tn p *· -H O 60
m p M 4J
rt P ·Η(ΝΗΡ)Η«ΝΗ(ΝΗη)ΗΡ)ΗΐΜΗη) a) :: g «·>οοοοοοοοοοοοοοοο « ·· ii ),'31J*sK»s»'»'>HK*v*sKKK<SKK'S. « 0^-h OOOOOOOOOOOOOOOO 2
ω > -H
rt m > ä ai • < * 4-1
... · M
• · -~s > a)
... rt £0 A
. P rP
.:. s öo n • <i Θ 1-1 ···· ^ 4_| ··· (rt Cd : : i-i ··· _ O p « 3 p ta ... <-a p rt
• · * *H 4J
ί .* rt P p « .3 o ..... u m o.
• . rt rt to 113868 225 0 •H X Ή 5 vot^^)ocriinoi(NinH<7\t^ -O <N n r-< ,-l t n I OI r-< n n« c
H
:nj :5 c „ in in m m ιλ in mmm •H 0) O *·~ *~ *" ^ >s
ASRxir-CD'rt’mO'iCONCMOm’ifCny} tn-Hp^^^nn'iriin oiftn'U’MM
a) :rt R
W h B
S g I ui ° ! 5 3 mocnooox^cor-iotonr^ouico^fi-inco^rt-t^r-iHt^m
^ 3 n'flpnO'MfN’iN^NViNiflfUflnnnonnninrinN
m a > rt xi
M bO
o
Λ R O
_ ° OJ ·—I
O AS ai R ai m p ni mcoT^ncocoHr-oaojoooHtDOcoc^^r^ncomoicDOTr as S Ϊ 2 £ c^ochr-ir^cor^Of-cocoococnoiMOir^oiHcor-cooimt'-» * X* 4j ^ .f—j HNHiNHHH(NHHH(NHHri(NHHHMHHHriHHH 00 .5, (U o O G vo •rl -rt- Π) > ex X β n) rt-, ai *· *j OM 3 tn w
AS 01 1-1 <J O
Λ > ·η> ΟΝΛ'ίησί'ίπβΝίοιηηΗηΝ'ΐΜΟΗΐοοιΗκίΗαιηο 3 m a vc «ir^mmdcimmmxrm^rm^iomvD^m^r^^^^i-^fnm ^ 3 01 M 01 HrlHHHHrlrlHrlHHHHHrlrlHHrlHHHHHHH (¾
rt χι oi C
h r > a p oo) o 3 xs (0 φ
• · -H AS
t-i * , 01 «, • > C 04
• a) R
• rt-\ to 0) Il
w r AS rt O O O O O O O
·< -h o as m ό σι <n oo e • s 2 d h h tn - · · ' R 1(0 *> ‘ rt n xi . R a , . , '. -rl X)
> R O
i-( tl) Xl t * * * t *rl O 60 ,,,’ M rt -^1 .Η<ΝΗΠΗ<ΝΗΓΊΗ<ΝΗΓ4Η(Νο; ai cd*t>OOOOOOOOOOOOOOm
M | Jd · *s ·-. ·>. «k. Is ·— »S. K »s, *« »S. K, ·—. «s. *H
g-MjMooOOOOOOOOOOOO > O <5 ·Η -rl ,:. W > -rt
• Π) M
.... > R
• · · 0) *. : . xi * * * o h . ' <u • en op r* Pi ... o M Λ ^
• t » · C /—V «-C
R M 2
.· . ·3 Θ ^ -H
• · V—** 4J
• ’ * * en
• ^ -H
»*·** - O S
• * 3 ti rt • · r-l 3 rt . ·Η p Xl
*·.*·: rt · R
V ö o
M Ή CX
0) W <*>
> W
113868 226 0
•H
4-J
*ri
5 nCNOCOHHOlOlCJOVJH CO
xi eot^r^i^t^eoinvovovo-N-in H
β m in
:P
:2 - m ,in in in egg- in - in - in in ii c u h a ►'Π ►'O n in pj λ p» ►- ►· a Ή ί Ο ίΡ in Η Ϊ H O' CO rH H H rt H PI O O' <υ :β P <n r> n « n 6 2
W S
5 0 P> O (N IN in HO H «NOifPlHOOlCOtfinNrlOlNh ^ p rmifl'finOHHtOhrlHt'Hfflt'HrlHHrlriHHHHNMnM'in β ^ i> β
4J
*-> 60 o X β o O 0) _l '-y xi <u β <u <}· p ooiptvovovotncNrNOin^inrNinrNrain^OOin^rNinroooHHH® 3 fl 282nj i^OO'ON'Piinininninninininintnn'ON'inn'ON'inn'DNMON'ttii) μ ϋ >>'?i HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHiHHHHHHHHHHH 00 nj Φ 0 ^ -S 's > o.
X β β ^-s a) ·· μ
O M P CO
0) rH <3 o -¾ > Tj > ιΜΛΗΝΗΟΡΙΜΜη'ί'ΡβΗΦίη'ΡΡΙΜΙΟη'ΡίηΡΙΜΊηβΟΙΝΛΟ» β ,3 e Se nn'fN'PPi'fn'fNM'tMrf'f'f'f'fM'fPl'fNd'tNnrlnrlnHnH Tj 3 <u Ma) HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 5 Λ -M <U 3 H β > β β
O O) O
P Ä
10 <U
., τΗ Aä
M
, <y «s : > p <n • Λ * £ o o o o o o o o „ en β J2 (U p> ® 0\ CN CO «4· O 11 ·> <| H O ^ HHCN P» β * > a β h • v-' β :β ·.
• ΐ σΐ -«—ϊ μ β β . *Η μ • * β Ο •Η to μ •Η Ο 60 I ; g .hcnhcnhp)H(nh<nH(nhcnhcn g ··· 4) !d. >0000000000000000 ^ l-ι 1 ρ · *“χ. ^ ♦·>. ·>». »» ο» »% »n. »<. *** ^ G-co.HoOOOOOOOOOOOOOOO > O < ·Η ·Η . « > τΗ “ · β οι > β .,, α> * · ί>' w ι · ί> μ r·' ' β * Μ 60 ·β (¾ · §£ ο - £ .... β 60 —1 . · . <5 θ ·Η ‘ : w μ ... * m . ^ ·Η 3 g β * · Η μ rri * * τΗ β μ ^ · β : : ? 0 ο ti *Η β.
rt co CO
Ρ* Cd 113868 227 0
•U
•H
5 innjoiinmiooto^r-^in
λ covor-xfvonifin-^HnH
£ ° * M fO r-l :cd :2 ö „ in in »n m 5 g § *> in in mm ^icuOM *~.io »-nnt^moioin^r — ·~ rn-Hpr) xr m Hr^ m H cnj H <NfN n in in ίο <u :« g n m co X n e 2 m « 2
ra p VOt^TfO riHfl lOO^fCOOr-tr^COfOlOt-'^rrHaioaiOCOfOCMClr-lrH
? 3 TfN^TfUWNHH«iNNHHNnHHnno)H«iNnHTfNnr(rfn
rt S
> (0 4-1 4-1 2 ' m •C c p <U <—)
1^2 <1) ö ¢) f\J
3 u.. ^ woMnNcoNinconoiOPincDioinoMOMnO^'ctnffifMMn^rw m 3 2 i2i3d coeooioinioioinvot^r^coinioiocoioiot^r^ioiococot^t^oicot^cooxo 4_i 4j 'n HHHCMHHHHHHHHHHHHHHHHHf-lHHHHrHHfHrHHnJ Λ rt rt •η β o w ·η oo <0 «Λ- F> P.
X G td ω ^ O VJ 3 C/3 4-1 ^ <U rH <J ^ 3 > 'd> nMHnjNt^^t^ot^^fciaiinin^coxicoHcoMoot^cocoHioninMco 2 A a Si- '«rtoinvoinin^^fint^^iorjin^in^rin^iinnin^in^rioinio^rioinr' 5
p rt j_i <u HHHHHrlrlrlrlHHrlHrlrlHrlHHHHrlHHHHHHrlrlrlH
Λ 4J rt (3 Oi
H G > S
O o) p
3 O
CO - <3 *« tH q) β A! > <u .’ > e ^ S g o o o o o o o o ^ • c/ap^cu ro Ό σ\ cm oo -<* o n
<! Ή O Ai H H M CO
, t> S G Ή Ö * · w G :« ' rt -t-) « C 4-1 • Ή rt
. G 4J
h en o t - ' Ή O M p
',,,* m ρ \ . H OJ H ΓΊ «-t nj H (M H <N H CJ H fsj H <N 4J
ai rt*>0000000000000000 rt P 13··^*^^·^»^·^-^-·^.·^·^·^·-.·^·^·— ·— to 0^tHMOOOOOOOOOOOOOOO° >
. rt -H
• 1 * > to
· S
·:* * ti , W 60 -H 0)
... O A! CU
.,.; g o p~> $ f
* t ^ «H
* * * v£> 4J
* CO
:**: 3 2 g ..... rt 4-i * * 4J Ά ti u m °
> w CO
113868 228
0 •H M *H
5 t^t^roiocMooor^rooiOiorooi x cocorocoror^roh-votnin^inin c
M
:cd :§ c m «λ in m .5 S o m ιη·-ιη - -in a! p υ h ie *- cm — nr^no — ω·Η3*ι·ιην>ι^ΐί>α>α>Η<ΛΗΗΜΝθθ<η
(S t I m m CM
S
“ ° 2 3 t'- r'- o cm o m n cm n o looinocM^r^^ioinrocMr^in
^ 3 ninin«)rlPlrlOlflMHNrtifHrlrl(HHHr(«NNrlNNnHNHN
rt S
§
U
•M
o ÖO
Xi c _ o ω 2
Ai rt p rt 2 ΗΗθΝΓΗ·π(ΛηιηιηιηΜθο»ΝΝΐηοΗΗ(β<ο(»«ιθΜο«»Η<ί ^ 3 5 cocnoiHininioinvin-M-in^^-M-in^f^ininininininxfininr-^ininr^
4J C> >· *i-) ΗΗΗΝΗγΙΗγΙΗΗγΙΗΗγΙΗΗΗγΙγΙΗγΙγΙγΙΗΗΗγΙΗΗρΙΗΗ öO
rt <u *Γ~Ί CP 1 '-'Ή m rt P> ex X CP rt Q) ·· /--> O l-l 3 CO *-*
Ai rt rH <; ^ g > rt*2” 'fMOOH(Mhffl(8»V)iOM'NMft(M«l<fHIOOMOMOI«rimO«lM,in p rH e u d 'ίη^ιη^ιή'ΐίΛη^Π'ίΓΗ'ηηηηη'ΐηηηηΝηη^ΜηΠ'ί -h p rt Xi rt HHHrlHrlHHHHrtrlHHHHrlrlrlrlHHHHHHHHHHHH rt rt -u rt CP Λ H 3 ί> R ^ O rt '5 3 2 rt ^
•H S
M
. « > CP ^ ’ ^MrtO o O O o o o o : en p Ai ai ro lO Oi CM ro •M' O " £ £ § 3 -h h cm ro c • ^ rt :rt p « ^ « •H 2 , . ., e u
* Ή rt P
•H O ÖO u :: ω p^.hcmhcmhcmhcmhcmhcmhcmhcm % > · rt rt ·> OOOOOOOOOOOOOOOO g o<-HMooooooooooooooo° > « > 3 £ rt ···· > e « » . 0) > · ti »M ·Η g !· o & ...» e öO H ^ /", ^ s * *h • . r- w * · · w
* o -H
* * * 3 M es : : a * 2 . . cd #11,: cd · £ • : tJ -S o 5 rt ex > ω en 113868 229 0 •u
•H
rO
•h H^HCOmtöCftOOJ^C* H VO
*£ \ou)sou)r^\o^ot^\o^rtn in <«r M ^ 'ί* :rt B 3 w in in in in in in in in •H Cl O K. K rs. *s, »s. ·-» •^^tir^H^n-^Hot^Hin^roin
1Λ H 04 «-( CM i—l «H rH t-l i-l CM f-l O\ CO CO
NS Vi S M cH C4 i ; ’ 2 n « s > g en in h cm nj «h o n- m cjcor^moinior-Hrj^Tmt^inmcocooio 3 «fNU^NhNNOiriHnOHHHHHrirlrlHnNHrlnNHHnn rt A· >
Π) I
I e O Q) q /-—n QJ c Φ LP) 2 rt Mm m HOfloifflDioo«iO(\5iifNOffl^MO^(otfiONNriinetnHiflnn ^ d u rt <; ;rt avr^Hcor^inr^ujtnt^iorainr^ior^inioinr^inior^coinior^r-voiöooco 4-i p» t> ’r~> HHNrlHHHrlrlptHHHrlHrlHHrlrtHHHHHHHpIHHHrl hn rt « •r-i 3 tf)
^ -H OO
- g m t> ex X e ra <u O N 3 co
Ai rt I—t -< v s 3 rt c'jincjr'>Otnoo\tnoincoioocar(riiöo\o40)C''Ocococont'4nt''Ot^ § <—i e xj 3 ^•«rin-iin^inn-tfin-fin^rOxrin^inoconin^tnm^Trin^^inin -h 3 rt 3 rt HHHrtrlrtrlHHrHrlHrlrlrlHHHHHHHrlHHHHHHHHrl rt W 4-4 rt S q, H 3 > 3 ^ o rt rt
.. « I
•H Q)
» H JS
, «u
,· > C
<U C CN
; ^ ui o O O O O O O O O
" 3 n ό o m co ·* o n : £ S S 3 H H rs, η β ; ^ 3 :rt rt -r-i ·> S w < · Ή rt
3 4J
•rl U) O
, ’ *, -rt o 60 3 • · M 3 Ai * · m 3 --- •HCNHCNHCNHCM HCMHCMHCNHCM u rt rt -t>o OOOOOOOOOOOOOOO rt
CX CO . 1-4 ' ^ *- *>- *- *·- ^ r- ·-- — ·- ·- - »- *- *- JS
o^-h OOOOOOOOOOOOOOOO T)
>··«>. -H
.,,: rt i -h
> M
, . e . . . rt **· > 4-1 • r~N 3 • rt bO -3 rt ‘. o Ai ex
* · · 3 O X
$ s Λ
W Λ »H
. 00 *J
• · . CO
• * * O *H
: ,· 3 V4 3 •H 3 rt ... · ί Ή rt • rt 3 4-· Θ 3
3 -H O
rt m ex P» ω co 113868 230 Ι'ί 0
•H
β •r-i , ^3 inroW'irvoinuJr^tnoonnrMr* •h '.rtninOntnnvonin^inn^r
A3 β I—I
)3 win in in in in in .
"acw ·>. *v ·». ^ •H<uotM o d η σ\ co -«r d vo n H oj n in r~
Ad β Ρ d ΙΟ H d HHdHHHdHnHCN
in Ή 3 <u :rt 3 X Μ Θ 2 g g p aajOriHnnTfOKJOOinncohOcOTfoiTfrin^rHTn^inino^ > ^ HNflhHrlnHH ri(')Hrlt')HHrlHHHHrUNr(Hf'l('lHHf1f'l rt ^ > rt ρ Ρ O 00 Λ c _
° 4) O
Q ^ gc_S nonin^MO^oitHhNnoiOHJioomnnMJiNOiciinnrioifloai^ 3 rt rncoS coCTiaiojvor^oivnr^von-t^Or^r^r^iovovocovovDr^r^vovor-covovocor^
Ai p rt<J:rt rlrlrlNHHHHrlrirlHHrtHrlrlrtrtHHHHrlHrlHHrlrtrlH - *J p > p» -n oo rt a) n e o
'— *H O
rt o- > P.
x e « 0) .. /-v op p co p
Ad > d > f^ran^nnHinHcnion^voHnoHav^fnio^inrHHvoooinooin^ 3 π) lovoioininvovoinvoininininvoinininin^voinininininininin^ininin c Η β Ρ β ΗΗΗΗρΙΗΗΗγΙγΙγΙΗρΙγΙγΙγΙΗΗγΙΗγΙΗΗγΙΗΗΗρΙγΙΗγΙΗ'^ 3 <u p ai rt rt p a) β n* H β > β _
o a) S
3 o tn A3 T1 s β Ad rt : > β * » <u β pi
. ^ tn <υ o O O O O O O O
S fp vo o» d co o· o 11 > £ β 3 Η H d n β ,. '— β :rt • rt -<—i “ e ti • -H rt : β •h tn o 1 . . -H O 00 β
; · tn p Ad Hdi-ld«-<dHdHdi-(d«-(dH{N
... w β"^~·0 O O O O O O O O O O O O O O O ^ rt rt · 3* ^ ·- [η CXC/3.H00000000°°000000 -rl O <J tH > tn > ·Η ’;· n) -h .... > tn ... . β *...· . ^ . ·Η . tn oo rt • ·· o Ad o ^ .,.; rt *5» 3 f * . . ,—( ·Η ··· <j- β . tn • · 3 β g • · rH rt rt . -H rt ..... rt y β g rt β Ή 3 rt tn > ω w 113868 231 o
•H
4-1
•H
5 «rint'-eoHmininHiooicomm λ οι I νοΜίηιηΌΠΌΗη^η i 0
M
:tt) m in m in in in in in in SCW^~. -. ^ ^ ^ <s
Scijf^HiO'U'inO'n^iocoentftiNOjn (o-np-irinninHnoioiHnHvM^nin <u :« a
X d B
Π « w ° «< d ιηοηοαιηηιηβηβ'βη'ίΗο'ίΜΛβΝΐηΐΌΗΜΟΦηΓίοΐ > 3 »tin^iiinnioiflriHopiNNnpiHHnnMH'i'fnN^nnninifl
nj S
> to 4-> u ' O 60 JP 0
O (0 , O
Q X «ICO r-.
y w-'Ai oiOffiUMninffl'fOoohriooiftonoooHti'ooinocoNini'tfn o- 3 ίί “^πίΟΗΐΝΗΐΛωΗΗωιοοωωνοΓ'ΐο^ιοΟίηΟ'ίΛοίΓ'ΐ^Γ'ίΛοωΌΟο u ti ►SilliSCJrjOiHHOOiHHHHHHHHHHCiHrlHHHHHHHrlHCVlN * ^ p> P> r-, 60
Ό a O
•d i— <0 > αχ C nj ! 4) ,-.
O d 0 to 4-i X 0) rd <J ^ > 'i‘OiDiovoojincnojrvHHco^,tfMr^nHojwci>oo^,noiooi»x)iDr' o 3 — fl- loiottinininioiniO'xivoinin'ti'xi'iiin^ioin’ii'ninM'^'^’in'tfinrtinxii 3 <Sj no) ΗιΟρΙΗΗγΙγΙΗΗΗΗΗΗγΙΗΗΗΗΗΗγΙγΙΗγΙΗΗΗΗΗγΙΗΗ ^ tO -M 4) 0 p, H 0 > 0 O 0) 0
P O
tn rj · *d 0)
d X
. 4) . > a j • 4) 0 tsi : M Ö ^ S O o o o o. o o o ,, <J-HOX O VO <T\ 04 00 o . > 2 CrH 1-1 H 04 n c .. ^ 0 :<0 · td T-) - 0 4-1 ., ,; ή 0 • > 0 4-1
•d to O
• . -d O 00 l-i •V · $ S^.H04H04H04H04H04H04H04H<M „ <u ίο . > O OOOOOOOOOOOOOOO 0) V4 J £ · 1 *^· «s. k. *n.
P-CQiH O OOOOOOOOOOOOOOO -d O <3 -d >
.:. “ > -H
rt -d • · ’ ‘ > to ... · · 0 : ; > > 4) ... " u
. *d *d H
, to 00 to ... O X O O ft, ...: 0 ^ -4 cm >.
$ a· . . ^ 04 <M t4 • · · 00 00 4-1 • to ... O O -d : · : 3 y d 0 . · rd 0 0 0 . -d 0 ..... ffl * 4-1 • · 4J Ö Ö 0
H "d -d O
0 W to 0.
p» W w w 113868 232
0 •H U Ή rO
t! r^uj^fiONr^cor^f-cono^rHo
M
:cd :rd 0öw m m in m wtntnin in rf 2 2 ·* ·«. ·* ·» •^.HrioHo^ionoiDoirN^Hiot"™ n aj.^^-iioHHHnHfMHnrsinrMnfM^
« Η B
S
« °
> 2 «tCOCO'^OxMlOnincOn'trfMHHlDMinOt^MMHniyit^h-xfHinH
pj JS ’ί Ί· in Ί) H HHHH'iNHHNnHNM'fMNNifOINnnNNif'i
> td 4J
u Λ C 00 O Q) _
Q Ai a) G QI S
3 4J ·« ^ CTi
3 <ti min H HrlNd'lfl'fCONhNrlincOinnMOIflinMOHOOWNIllinHrinH
•2 +-1 λ «; :cd chHt-HrNjvor^var^vDr^oeoinior^coiovor-covDr-r-.coinr-cocoior-cncrx <d φ ^ ^ ό ΗΝΝΙΜΗΗΗΗΗγΙΝγΙΗΗΗΗΗΗΗγΙΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ eo ~ S o > s. ° X G n) <u „ O G G CO ”7? AS <υ Ή C c- g td hndOIONMffKNdOHdTINIOOnOhHOltOCOHniJICOhHOOO § m 2 M2 ^iDinO^t^inininininio^inininin^in^^^^^M^^^nin^in ·η
S 4-1 SpJ HHHHrlHHHHHHHrlHHHHHHrIrIrlHHHrlHHHHHH
H G > G
§ ω g •Η λ ·· M jj
<U
; > g ^ c csj I 3 -S o m ° s g £ 2 2 2 2 " > g ö η η ό σι n oo -c o _, .: v-' δ :<ΰ H . «-Ι n n c • fd *r-j * ö 4-1 : ·η cd • G J-l
•Ho) O
* > ·Η O bO μ : W C ^ £ 7^ .00 0 0 00 0 0 0 000 000 0 p, q/3 « ·>* ·-* ·*· ^ *·— ·»- ·— ·*». ·-- r^- r«- »s O <J -H 0.00000000000000 0 >
w > -H
,,,; ,£2 ή
> CO
. . > <u
.“ · G
• C—\ H j_t , en tao aj • · · O Aä O Cl ,,.: ö -h £ 3 £
^ S -H
* · ‘ 00 u o .2 : * : 3 M c • ' H G cd • Ή cd
..... (dj 4J
M S c
H ·Η O
β) (O Q, > W m 113868 233 o
•H
4-J
•H
ja ΐ cot^r^t^^r-voco^-^in^in^
M
:cd :rt e c w m m m minin mmm
Tj ϊ ° Λ S V, «ί
X.griotnifcrvritTtott-ctvomcnrMcorjco rt :rt rt ^ n HHHHHH
« M E
s rt ° > 2 HNncoHcoocoiocooii^aiOf-ior^r-icoinvoincoHinaihoviniyir-oi
·τ> N Ο ιί N ι-( ·-( «-( H H rl rt N rl HHH HH
rt > rt iJ 4-1 o M) i -c e o rt o _ rt Cl rt to
CT 4J ·· Xä LO
g rt «wrH incnomnt^iöemcNemomooiM^r^oiHcnt^t^-^imMn-^vofMt^ .m *-; rt -53 :rt KUflottotONtontoniorMoninninoLtn^nLfrKiriinMLfrtiflN " 4J ^ r* r Ό rlrlrlrlrlrlHrlrtrtrtrlrlrlrlrlrlrlrlrlrlrlHrlrlrlrlHrlrlrtrl
", S
ZJ -H <t
rt LA
> n.
X G rt rt ·. ✓—s O M p CO *-> X rt rH -dj 'Τ' ^ 0 _3 - «) 'ft^r^r^oicnmo*iwvo<yii-iinr>'irmn<jir^mcoa»tr>oir^incooii'-mco g d g tl S LfN<-niDHmnmNmnmNL,c(LfMnpiPiHciowonOMono «
rt 4J rtd HHrlrlHHrlrlHrlHHrlHrlHrlrlrlrlHrlrlrlrlrlHrlrlHrlrl (X
h c > e o rt g 5 % · τί ϋ
. <D
; > e * * 0) ö ^ , ^-s w <υ
:^·ΗΟ^° O O O O O O O
' >sch n vo ov m eo "lt o c ,: ^ rt :rt H H CM Π . c rt-ro u . -rt rt ‘f·: Ö -g •H « p , . , -H O M ^ ; ; W G M w '·*** S S 't Z HMHNHtSHfMHMHNHtMHM rt rt 10.0000000000000000 tn (X CO · M *i ·-. ^ n ·— ·— »v ·-* ·-. ·> *--- ^ ^ r, *rt O < -H OOOOOOOOOOOOOOOO .2 tn > 2
...: tS . S
> rt ... 4-1
' 1 ’ ^ -H K
‘.MM g ... O Ai 2 P* “ S s S a : V 3 S ί
. τ) 4J
• · u B g
1-4 1-1 S
rt tn Λ
> W VO
113868 234
fc-S
0
•H
AJ
♦H
h o^r-HHOcot^co^^corsr-
•g cNHr^invoinin^fin^finmincM
M
:nj 'e c m in m in m in in in in in m in
•HcyO*s.*s- *s» *S^ K K K rv *N
^P^niioor^-rm^riiDinOn-cor-ioco ”5 ^ io id in in h n oi n cm n nj n nj 'tf· m ^
t*! M B
s rt ° 5 3 'iHff\'tiT(CO<fhNri^n«)oiiiJ«)«HlMnO'#Hp>oinM'nn^ 3 kMoajirhNiN^Hpl^NNOi^riNrMOinD-ifnnMinNnNan rt ^ > rt u
S
o S o ^ <D Ö (D I>j 3 rt tnwii inor-r-OHr-cooinHt^nr-r^oniojiot^noinjnNCJiHor^HHco ^ ij m <d :rt omNcoHnNtoinincMOOioiMoionnMOinnnMnnOMno» " H <-* > > Ό (ΊΗ(ΊΗ(ΊγΙΝΗΗΗΗΗΗΗΗΗγΙΗΗΗΗΗγΙΗΗΗγΙΗΗγΙΡΙΗ 00 rt rt M-) rt 5 ^ -H °° rt > O.
X p rt ”
α) ·· TT
o >-i r~, rt r-l <J ^ is ^ "ia ^ ΗωωηΌΐηη-Ί-ηηοηοΗωιηιοιοηΐοοσιωηιιηΜίοηοωοο·^ e *—( p u fj ^nn^n^uHMVfin'f't'i't'fn'fininnn'M'nnnnxfNnn *d 2 rt V-i rt HrlrlHrlHrlrlHrlrlrlrlrlrlrlrlrlrlrlHrlrlrlrlHrlHHHHH cv rt -u rt p *“ H p > p - § - I |
•H I
M ^ . rt
* ^ rt CM
• rt P ™
tn <u j .I
: *2 3 ^ S o o o o o o o o : g s 2 Ξ r> ID c\ OJ CO -<f o p , c. s β 3 H H m m
I rt T-) 4J
.5 rt : S u ’ * ·Η CO g
*H O M
*. M P Λ 4J
• · W P^-*HojH<NHCMHnjHCJHC\iHr>iHC') m ··· rt rt ->0000000000000000 tn
CL, *H
0<i-H oooooooooooooooo > rt > 3 ·:· g rt .···. > > s • · · ^ ·Η' ‘H* rt * rt bO _ Q, • o M o o r :· P ~ cm g ... -3 s " " -h . . r- f-' T; 00 00 rt o ° *ri ;·.·. 3 μ μ g
: ·: 3 S
2 «s i ° T. CO CO „5* w w w 113868 235 6-?
0 •H
+J i Ή •5 eorjH'trHOnvocococoM'Heo _£· ©Oi COcococoOiAn^n-tfr)·-# c
H
:rt m m in in in tn in in 0 0® »p. *p. K N *- ^SSoMininr^or'isinr'inciinmt^M TO -H 3 T Ό H ΗΗΜΜΠίΜΠΜΠ 4) :rt 3 N! M e 5 S ·
«o H
<a r <ΛΗ<η«-ιιηιηοοοιηιηιηιηοιηοιηιηοιηιηιηοιηιηιηοοιηοιηο
> 3 C4 in VO Ό H H r-i rlHHrlrlnMNNnnNNn^MfinCI
rt ^ % u 44
O
Jti C
^ o m 3 ^ $ £ JS ooovntNomoooinooinoinoinoooooooooooinooo 3 m b wH r^oHrjioior'Ot^Or^winr-Or'inr'r'OOO^r'cnOwr'Oiinmr^ot
4J 4-1 3 'y rlOIMCNrlHrlHHr-irlrlrlHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
* S > > ·° Ή £ w ·Η rt > α
X ti G
4)
OM O CO
4<i rt r—I <3 ^ > -h> aicooHinoooooininoooooinoinininoinininooooino 3 « ^ininvoinvoOinvovoint^invDinvo^inirinnin^inroin^inrtinroo
0 S M S HHHrlrlHHrlrlHrlrlHrlrlHrlHrlrlrlHrlrlrlHrlHrlHHH
rt 44 4) C
H C > ti o rt 3 w
U
ω : ^ S o ^
O o o o o o o II
• c-ho^ n w> o\ a co o > S 3 H H H IN n c . ^ ti :rt rt M-, •H 2 , , .· d 44 : : -hm o •h o ω ^ . ·. “ g^HCNHtNHtNHCJHCNHfNHCNHCNjj
·,,,· <y g . ^ O O O O O O O O O O O O O O O O o) CO
^ J p , **V »kp »kp »kp »kp *— »kp »S, »kp «kp,. »k. #S. »k. »k. »k. (J) ft co-moooooooooooooo o o t1 g O < -rl > o
M > -H VO
,;. nj "S
rt *v ...:^ . ti ω ... > rt
. . . 44 O
: .3 ? »S
• o X <=> g* ..
s"*: 5 S
• o rj tJ
·· · 3 M S ^ : · : h c 2 Λ • * p-4 ^ -j rt · 44 3 U 3 o| & w 236 113868 tri
0 •H
4J
Ή .ft •h ocot''0\HOnciin**o\m»oco ·§ ovcococoracor^t^mmmmO·'*
H
:ta g c » m m min m m m mm •WOO*-.·».. ·*_ «s.. ^ ·». ·ν- ·*- ^q^oofMinr-ior^o^rjnr-tNC^oc^iOfvj S !t0 3 ^ ^ HHHfMfMCJiNjHn
tKä ‘n B
> 3 teHoininnoinnooMOoeiioooviMDNNooosiHNMoiflnn 3 H H H rl rt M H rl M N H <i H IN <i H rl H (M ^ ta Ä > n) 4-1 o ! 00
•Cd O
O <U ro
C· Ai <u d oj VO
3 ta aw h omomomomomroHmomoovomoTrmt^mmooNnj'«j’Hr'0\ a; 4J ca<j-.ta ONOMrrtmmmmmiommiomvoiorr^fioiomioiocommcomoiomm 4-J 4-i >t>T-i rlNINNrtHrlrlHrtrlHHrlrtrlrlHrlHrtrtrtrlrtrlrlrtrlHrtrt ta a 0
,r~i 3 vD
^ -H £ ta > a x d ta
tU 4J
OM 3 t/3 v_·
Ai a) H <3 o 3 ta N'NOomoooMnominMOOOOoiNMnffiiiuoiH'maMi'ff' ^ h c μ a tfinintotfininininininiiiininiiUiintftftftftf^^NTi^nti^tfN' ta 3 <U HS HHHrrtrHHHHHHHHHHHHHHrrtHrHr-IHHHHrHHHHrrtH ft ta ft <uc H d > d c O <U o «· ω
Tl . 4)
,· s> ta tN
ω d ; /-v to <u n 5 ^ S ° o o o o o o o ? 3c3 « ό * 2 2 ^ 2 c ; w £ jcö ^ CO 'T-j jj > c ta ' ; : -H 4-1 c o •H tO |_l , * ' ’ , Ή O 00 * · CO d Ai 4-1
'·' «I C~-»*H0lH0Jr-lCMrrtCMH01HCSc-ICNlf-(W <U
M ?-*> OOOOOOOOOOOOOOOO. » ft ΙΛ·Μ*^· 4- *^· ·ν r- *— ' r- V, r- ·- ·- r, K. *Jj , o < -H oooooooooooooooo .p ... to > Tl .... ta to ... > . d . . r, 03
. . f> 4J
•H M
* H tn • to no o,
2 I
Ve✓ I | ·;· ^ ϋ
» · m n E
• *. 3 * s * *H n ·:*: ta · e M ^ g, 2 « » 113868 237 ί 0 •Η
4J
*Η n •ri vo-tf-'i'CNOOcoonco'fvovoTr β
M
:rt :gcmin min min in •rt rt O *- ·-···- *^ ··- *~ ^etimrMrj^foininr^ior-ninnr^fNeo
w -rt 3 ^ p* H r-l cH «-(«-< rH
a) :rt 3 X U Θ rt U ™ in ° li 4-1 5 3 in^ounNNUnfOioinioinineoOinMnoiorMnonneiopiMoon
P rf ID U? Γ' HHrIHHHHHHHHH
ci) S
> rt u 4J
o tao .c β o a) o ^ r^i CD β rt 00 2 rt rtrVri noocoinojHfMr-^CTvvDOLncocNr^OinoaiHeo^nroc^uo-crooooojo 3 S 2 ;2 d ooNnioxfvovDinvDiot^iniDvovoinOioioioiDiDt^invovor^invovor^ 4J 4J o»t>'r-i NNniNHrlrlrtrlHHrlHrlHHHrlHrlHHrlrlHrlrlHHHrlH 00 rt a)
•r-ι β O
^ -rt 00 rt m > a X β rt DJ ·· /—\ O β β CO >-> Λ! rt i—I <J ^ "2 > d > mDOOomhniinrtDOn^HHeinoHHHininiefflcoOio-fif § h β jj β inininvoioninicinvDiDvoinioinvoinininOinininin^in^in-crinifin -h 3 cd M CD HrlrlHrlrlrlHrlrlHHHHHHHrlrlrlrlrlHrlrlHHHHHrlrl rt rt β CD β H β > β O CD β P 2
CO -C
•H rt • · M ^
CD
P> β " rt β 'Ί ' ✓—. CO rt
• to β Ai rt O O O O O O O O II
< d o n to σι nj co ·^ o c
H H M fO C
« -H £ . .; β ‘ ί -
• · -S en O
i-l o oo ^ ; : M β .HWHNr-tNr-ICJHMHCMHnJHW d ... CD rt*>0000000000000000 g O^.H 1-10000000000000000 > w > rl ·:· S ä β ... · Q) : i > 2
o| : I
::: 3 f * : *. ^ en *>
... os M
• Ή
... O G
... 3 β rt
; . * rrt β CD
•rt , U
....: rt a β
• · 2 -9 S
W rt P.
rt M CO
> 113868 238 &-$
0 •H U •H
5 ιηωΓ-οοοΗΓ-'<ηοο'ΐο·Ί·νοσ\ ss n c
M
:rt :"*,„in m tn in min m mm .5 g 5 *v *- ►- *- ·- - -
SciJmHcnvomairi^^pron^H^^r· «•ri3^vonjmHHHoiiSMMr>MncMn
cu :rt G
NS rt 0 s s 2 s 5 g N-tinhOffimNMnMMfnmmoioHiiiNminpihioiiinniflino ·* g «riiomncimmHHpinHririNNiNNnNMnnripinpiNocin rt ^ P> Λ
4J
*-* ÖO
O
Λ 0 O
o ai r-, C Λ ai G <υ -3- 2 4-i-^s N(Mnoinr'mNH(j\t"icoohnNoi'iNC8Hoi’ftoowMnr'nn ö «j i2i5d oowiNaioinaojr'iof^coiDwr^aiiooor'iTimoocDtnOttcoaiior'Oicn 4-) [>^;πΜΜΟΙΝγΙΗΝΜΗΗρΙρ1γΙγΙΗρΙΗΗρΙΗΗΗρΙΗΗΗΗΗΗΗΗΗ 00 ® <u o OS ” •g -=*
cO
> fX
X (h CO
qj aj O V-* 3 CO w rM a» rH <3 o -¾ > inmoNniooo^MOOPhfNeTiNHnHciOifHri^nmnriion n r3 d Se inifiiDMOiDNMOinouifliDinviirviiDiDirininieiflifliflVirifl^u ti 3 0) l-ι <u HrlHrlHrlrlHHHHrlHHrlHHHHHHHHrtHiHrlrlHHHH ς^
rt 4J a> G
H G p> G C
o ai o
3 JS
tn ai •h m rt <u , : > g cm
rt G
* tn ai li
* co c Ai ai O O O O O O O O
: ^-rto^ r) m oi cm a> ·* o c > £ S ^ H H cm n • » ^ G :rt ·> * rt ΤΠ 4-1 G rt
«: -rt 4J
* G o •rt tn rt
... -rl O ÖO
’,.,· $ q^.HCMHCMHCMHCMHCMHCMHCNHCM ^ ai rt«>0000000000000000 tn
M | £3 * *». ·- »s. ·*» r·»* »>. ►* ·». «H
P-oo .HooOOOOOOOOOOOOOO > O < -rt Ή ,, tn > -rt . rt tn
···. > G
... · . dl . <—. *rt 01 . tn NO (¾ * · · O Ai O N".
.*··. -3 e -rt ··:·* S s « :*·’: G 2 o g • . rrt G q rt . *rt w 4-1
..... rt J · G
*-l 5 0 O
M V. -rt G.
ai ,3 tn m > ω w 113868 239 0
4-J
•H
,Ο •h intooooocortCDOftCNnHttr' •S vovGr-f^inr^tnr^inr^^ninoi d
M
:2 10 g ö uj in m in m mm mmm -mm H DO K — ·*- — — — VO — — — 00 —.—
a; d p» cm > H cn njmHmt^mvoHovmcM
^ 2 ^ m H H > Η Η HHHH Π H V
a) :cd d « H 0 « ° > d ovvovoovrooHco momnm>'fn>iHh'f-if(0(MOM^ioint'h 2 ('inmmrlHHNffllOHriHrlHrlHHHMHHHHrlHn'fHHn'f > td d u O 00 Λ d _ o <u <2 ^ 2 <u d ai ^ d tn tj d h nonNMnoiooimmiDfflOrincomriom^n'iNiont'^N^ifl as *j vococnHmmmr^'i'mmm^vomiO'ii'mmvommmmmmr'CDmmcoco d d > > "·η HrHHCNHHi—Ir-lrHf—Ir-iHHHHHHHHr-lHHHHHHHHHHHH 00 n) a) •r-i d o -Η o <d m > p.
K d (d
qj O
0 d d to ^
Ai <U rH <J '“f V »> ,_j j~> o d „j ^«»M'ld'ninioHmoenioiDiOdMOhciMOoaiionenflmMhMo d 1 1 d d d nxrnmv^n^^^^^m^n^rm^n^n-Lrnnnnnvnn-^n -h d 0> d a> ΗγΙΗγΙγΙΗγΙΗγΙγΙΗγΙγΙΗΗγΙγΙΗΗγΙγΙγΙΗΗγΙγΙγΙΗΗγΙγΙΗ 2 nj jj <u d ^ h d > d _, ° 01 2 . 13 2
“ ’S
M * * a) > p * Q> P ^
» /^NCOailO O O O O O O O
• OO dAiiU n VO OV CM 00 «* O 11 '; ^ s d h -1 -· cm n d ^ d ;cd : d 10 ^ - « --¾ 2 , *, *H ui p , , ·Η o bO — · · to β Ai M d^.HCMHCMHCMr-IOMHCMr-lCMHCMH V.
« nj . >000000000000000 $
rv (I, \ , j *" *" ·— — ·- — — . _ — .- ·» — ,H
,. 0<d.H ooooooooooo oooo > > to > ‘d •'" cd ·Η ' · > w ::. d ... <υ • . v-1 * *—. *H Jr! : * w oo 2 .. . · O Ai O 2* ,.. d *—< >? :...: 3 £ *
v£> H
Ϊ 3 2 g ..... cd Z2 4-»
H H
M *H 2 a> w _£< > W w 113868 240 ί-?
0 •H 4J •H
5 ΜΊίωο^·ηη^ωΓ^ΐΓ»θΊί·Ίΐ·
jc fMojnnnnnHnH-^CN cm H
c
M
:aj :g - «n in in in .§£§ - -v — m m
Og^CTiCOCNJlOCOriCT^fMOlOOOOVO «- (O rl 3 (Ί 'ί' OI Π rl Π H fl rl ^ f—I rH CO OI r-l <3J :rt 3 CO CM *<Τ
Ni U 0
S
« 3
rt 0 nmM^H^HOlOIMtOnincOlOBHOIrlhCMOMOlCICrlnHHCS
s nnmnoioin'ioirinnriHnoiHNvnHHifnrlHrt'tNoiinn cd ^ > \ cd u
4J
o Λ Ö i «>
O cU
C1 Ai rt C rt O
2 +j”Ai HntooHcDHcooooooiNHaiinoinaJoccHooiricoMOcowin fpr 5 il !2i2d ωωσ\Ηωωσισΐ£θΓ'σισ\ω^οαΐΓ^Γ^οσ\Γ^Γ^θΗΐο^οοσΐΓ^·<}·οσ\ C-C i j ^ S I— HrlrlOIrlrlrlHHrlrlrlHrlOIrlHHOIrlHHOIOIrlHrlHrlrlOIH ·> rt i ° 60 ·*“> d ^ -H o d ^ > ex X C cd dj O M d co ^ ^ <U rH <J ^
Ad > -H> COCOHrtOOIOIOBlOOOO>MdNMe«fhnMfllOniONlOnr«Tfn ^ R r* 2- mxr«iinvoioioinininvoioinin<£>ioininin*oinininr«ininininincMinvo e
3 <U 1-ceu rlHHrlrlHHHHHHHrlrlHHHrlHHrlHHHrlHHrlrlHHrl -H
cd A (U r rt H C > ö O- o CU w
3 S
w 2 •rl *2
ie (D
: s Ai > G ^ : ^ S go o o o o o o o : ΐΛβ^ϊ n vo o\ cm ω ·μ· o il , < ·Η O Ai rH H CM 00 „ F> s a H ö • — S3 :ca i a * ^ £ 1 1 2 •H en p
; -rl O 60 M
« § cl . HCMHCMHCMHCMHCMiHCMHCMHCM 4J
0J £ . >00000 0 00 0 0 00 00 00 CU
M ( d ♦ »- #*·* r·*. W
P.C0.M OOOOOOOOOOOOOOOO T1 , I , ° < -H >
^ 1 -H
·’”· > > R
* ^ u ... CO 60 o Ϊ o Ai d Λ "" ΰζ
,·", q 60 .> -R
’ · S Θ VO i
* · * s-x _, eH
- s ! 3 g g 3 ö rt u 0 g
u *H O
d) co ex > ω c/3 113868 241
fr'S
0
»H
4J
-R OJ
•p H ocoor-or^cncMco in •5 Hi .HrsnHnnMHnnj ni Μ O'
(N
:rt :cd s e to in in in in in in •H <1) O . ·— ·** I/*) - ό Ό cn vo o cm ^ n co vo vo oj o vo o) ".^gninmvom^w <n n cn *r n> *r Nä H 0 ! u to
Μ O
(3 4-) > R ©in-ifijiHHvoora^fOovooico-tfovonni^voNOovHnjoir^inuivo 3 Πη'ΰτίτί'ΠΌ^Ν'ί^'Ί'ΗΜτΤ'ίΝίΝη'ίΝΝιίΙ/ΙΝΝΠ’ίΝΝη'ί nj ^ > cd 4-) o Ö0 JC c ° <u <2 ^ -y <u e a) ^ a id town 'iHoounnoNNcoMOTfHcoaiHonHcoOinHeMflinvf^nin VJ cd <3 :cd tomHOtnmNMOOOHr-mOOMOlOOOrMOOiOtfMTMCtOm “ 4J 4J > > t-1 ΗΗΝΝΗΗΝΝΗΝΗΝΗΗΝΜΗΗγΙΝΗΗγΙΡΙΗΗγΙΗΗΗρΙΗ °° .* £ g w (¾ *n > ft i
X c β I
<u ·· I rr
O l-l 3 CO
.M 0) r-t <J 3? > ή > 2
2 cd «MOlOO'tlM^N^^MIlOMOinH^OOOHOnHOUCnlOMri'fOl R
r-j u o c ^in^OinOinvoinOiiiMnuuoioinininin^tn^inn^Tf^nrrTfof ’£ rt xj a) 0 HHHHHHHHHHHHHHHHHHrlHrlHHHHHHHHHHH pu H C > C e o . g
“ I
« > C _ 04 • 0) Ö ™
^ to ω Ο O O O O O O O II
: n VO σι (N TO tj· O
·> a § 3 Η Η Μ Π 0 . ^ d :cd *: - «> -*-> u 5 cd ..: c o • -H 10 2
H O 00 M
m a a! u ·*· 2 ^‘>0 0 0 000 0 0 0 00 0 0 0 0 to
oJ-hOOOOOOOOOOOOOOO R
, CO > 3 ..:·· ί . ί
... > OI
... u
...* _ -H M
^ Q) g S» O ft R ω * * » "*5 θ Γ^, *rl : : w -) ‘i
. . » i—t CO
• iH
* · · R m 3 : ,* 3 e td
•H 4J
,,,, * dJ · Ö • * f -H ° W m O.
g «3 113868 242 fr* 0
•H
rt
•H
X> •h tnon^fcnOnr» o\ in vo vo
Xl NNCSnnHCNHO I H CN Cvj H
rt
M
:cd s n m m in tntn in in tn in •H<uov*v *v ·».·»·- *- in m
Xlert^f^VOCOVOt-l r-IOlOOVfSCNlCO »v·^ “•HGn^Ncncimca^ojnninnjinino £ :2 g n M * il S ° ™ rt νοηιηίΛσιοΗίησί'^ΗΜΜΟΓ'ηιηωηνοηηιωΌΓ^οσιΟ'ίΓ^οο g nnxf'fndinciNrinnNNn^Nonfnnn'iinNnN’fiNNnin rt ^ > rt 4-· 4-· 60
O
rC ti O
O rt r-~ ^-n Λί a) e <u -rt· § rt Η^'ΐΐηιηιησχοοΜΛΗΐηΓΉΐηιηΗΦηΦ^-ίΐηΦΜηΜηΝΜίονο ,5 4J rt-^^rt MOcoOMOOihMno\aivffiDo\UMOcoaMOtccoaiu:aion««(NO öo 4J 4-J f>t>T-) ΗΗρΙΝΗγΙγΙρΙγΙγΙΗΗΗγΙΗγΙγΙγΙγΙΗΗΗγΙΗΗγΙΗγΙΗΗΗΡΙ rt rt o
•n rt O
' -H -rt" rt
> (X
X! rt rt ·— rt 4-1 o >-i rt to '
A! rt rH <3 O
"g > '2 > inHcoi^NconoinoninHcoMtfcoooHNtOOinconoopMcie r-ι e 4J e nNninnin^inmmoin^MCiinrrtviinnnn^^inn^n^^in to rt rt rt rt ΗΗΗΗΗΗΗγΙγΙΗΗΗΗΗΗΗΗι-ΙγΙρΙΗγΙγΙγΙΗρΙΗγΙγΙΗΗΗ rt.
rt 4J rt rt h c > c g O rt o rt xl to rt •H Xä ., rt Q)
. > ti <N
• rt G
. * '—\ C0rtO O O O O O O O II
. cortAia) n vo a\ cn co ί* o . <3·ηοαι h h es r> ö ; > S rt h N * ^ C :rt ,: _ g ^ t; . rt g •H rt . rt o 1 · -rl CO rt •H O 60 , CO rt Λ! rt co C-^.HCJHCMHNHN H N H (N H (N H N rt
,,,· rt cc! ·> OOOOOOOOOOOOOOOO CO
O 1 3 J »« ♦· ·Η
0<j. H OOOOOOOOOOOOOOOO .H
CO > ·Η . cd co
• ;· > . G
... 1 > rt ... . f
• · t( G
• · rt ” ’ CO 00 O G.
V O ^ B x.
. . · G -G
1 rt 60
-¾ 0 r- -G
... ^ LO rt - “ "** ,3 ° 2 : . · -h rt , rt ö £
''" · rt Tj G
> w W
113868 243 0
•H
4J
*H
τ! οωσ\σιθ<Λθ€θΓ*ωνοΗ«-ιω ·£ vovocorscotscocotsr-vorsvovo
M
:td :cd g g w in in in in m in •H <D O ·«*. #v ·—*
H o vt) VO O CO O CO VO O» H ·«*> ·* VO VO
ω ;ni g ΙΠ H H H H H H H «H H
« M 0
S
g 2
> g inr^ooinco'itt'^in^r'HinHOHinnovr-MCNO'^'ii'r'CMvovoHH
v ^nininHdoi γη *-ι h h h ηηηηηηηηηνη
> cd U
4J
0 00
G
_ o 5 o o ^ <u c oi ^5 Ξ m ·· Ai ^ B CO cncoiÄ HtOMOIMnOlNOOcarlnN'itOHOm^'i’iO'NOXVONTfhWOi Π m co <3 :co ovovoHinoovot^vovoinr^inr^inr^int^nt^inr-int^int^r^r^vovovovo "
n) tj t>>m HHoircHr-IHHHHHHHrHHr-iHr-IHMHHHHHHHHrHHr-IH
•l-l A O
^ .2 o S ^ > o.
X Ci CO _ 0J ^ OM 3 CO "
Ai 0) rH C 0
Ai > -H > g 3 oj voHf-rv^t-invvo^finMcNr-mcoomvoint^caracviincTvt^ocoHcoco .b r-i e mc ^voinvo^voxivcinvo^co^O^vo^Onvo^vo^vo^ininvo^iflTfin „3
g S <UC HHrlHrlHrlHHHHHrlHHHHiHHHrlHrlHHHHrlrlHHH (X
H § >s . g 1 -s M I ·*
<U
> Se . /~n co a) ,, : o o o o o o o ’ > g ch n vo en n co -»f o e : ^ e KO h h «n n
. co -n J
. 5 - cO
C S
•-j te g
, -H O t>0 M
W Ö Ai jj ’ «'^•HfMHCNHMrHfMHCNHriHCNHM q) 2 7^^ 00 0 00 0 0 0 0 0 0 0 00 00 en n »« t #s *s is ^ is is is i· ts O e -H oooooooooooooooo 5 «j > .g! 4J en > ö > G) ! · 4-» * * * *H J-< » aj
“S ° CM
·: b 1 «>
JS f- -H
• * m 4-» * * * m co
• *H
·*: ^ 2 § • ·. S 0 2 • · m a g C-* Tj PL, > w ™ 113868 244
0 •H 4J
5 ι^σ»«ιί·ιηΜ<Μ«ιηΝηΓ^Η€ο<Λ ,5 von Aor-'int-'f'VoinvotoOvin d
M
:rt :rt in in in in in in § * K S ·ν ·ν K *-
'rJSROcrifN^rnor^rHco^rt^TfiNinc^io (/ι-,-ΐ^ηηΗΓΊΗΗΗΗ H H H H H H H
rt :rt d
W H B
s w s λ 3 HrjhN'CcoocotDtonMnontMnhWNTfHOnrroajmcNtD'f ^ in oj tn οι γη 04 oi h h oj h h hhmhhhhhhhnhhh
td S
> aj
I B
O <D LTN
✓-s (1) β Q) _J
$ 4_>.. ^ OHMconnnonHinoo^HonvomococoiNonnrjconcMoin 72 d ai cnc^^n <^coHcovovo^ocntnt^invntnvD^r-tnvntnvotnin\nvntntnvoin\o^inin 1 ^ **! ^i*^|HHf>JrIrlHHrlHrlHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH *
U 4J > > -r-l I . M
flj O
r? 5 ! o 'Hl esi
<«1 UI
> O. I
X d rt ; rt ^ O M rt en jj
Ai Ui 1—f S * a; > ·η> mouniONHOMNinnNOt'nocoHTfwoMn'fMO^mrnfin^NOri o "J nininO^iOTfioTtm^voTfin^vo^inninn^fifinn^^Mfnnti’» d
d 5 |_| qj rHrlHr-1 rl H rl rIrlHrlHHHHHrlHHHrIHHHHHHHH *H rH rH *H
rt 4J a) e a, H d > C ^ O 0) d rt o w jd . -H Φ M Ai . rt * r* rt λ
. rt d CM
; 5 h S S ° o o o o o o o • · <J -H O JS «*1 «5-01 M CO -ef O 11 ’ > s d ή H H (N Π 0 ., ; s-/ d :rt * rt ·γ-) * d u * ·η rt . Id mj •h to o ... -H O 60 )-t ·* S rt ^ > OOOOOOOOOOOOOOOO £
^4 | ^ ^«· ^ •S *V ·»· ·«*. *v. tv K, K. ^ K. JQ
CXM-HOOOOOOOOOOOOOOOO -h O <; -H >
, * CO > -H
: rt *h
> CO
• d > rt * ‘ \ *-*
, /-s H U
CO bO rt ... o Ai ° P, ,; d ^-1 in -13
: < & oo ,H
• > in w
fd CO
* * Ή . · : rt g e H £ rt * *H rt rt • · ·. rt Ί-* ’ «j e e u -S o rt CO P·
> W W
113868 245 0
+J
•H
fi νΟνΟΌΓ^'ΐΙΟΙΛΌΙΛΌΙΓΙΐη'ί'ΐΟ c
M
:cd «3 „ w in in mmm in •hSo*^ *" .SeijCOf-oixfovOiMmor-ir-icoi-imcMr·' ιί·Η 3 M O H ι-Η«-ΗΗι-Ιγ-Ιγ-ΙΗγ-1«-Ιγ-(γΗ 4) :cd p X U 0 2 w o 5 m «tcor^r^cMiocoHoicnoHiocooHOHCMHcMOHioHHio^^fOt^r'» ^ p (Ί N n O H H H rl rl rl NHr(r(Hr(r(Hr(Hr(HHHrlr(r(rl
cd S
> cd 4-1 4-1 o .c e 00 O a) _ ^ oi ö <u g p 4-1 ·· ai ineoiMor^cMcooior^cMc-iocor^iocncMiNiniMcof^vovoioHM-cMfMcoin c? a 2 “ <2 h loio'rocnin'DvoioiDvDior^r'ior^r'in'iior'iDOOr'iniDior^ioiDior' ^ S « > > ^ Ö0 3? -5 £ cd 52
> (X
>< P cd <jj
ο μ p co O
^ οι r-i <d it 5¾ > ·η > HininninioocoHcorsiovot^cNOiHO^focovDoinininoooMH» 0 Ξ r. .™ _, ^«r^m^mmmmmmtommmiOTrmmiommmiOM-m^io-M-mmm p 3 0) Μ § ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγΙγΙΗΗΗΗΗΗΗγΙγΙΗΗΗΗΗΗΗΗΗ ·η <d 4J oi p 2 Η 0 > R P* 0 0) p.
.H M
1 -§ ’ a s • > Ft ,'a>p ^ : w p J2 $ o o o o o o o o < Ή OAi CO VO O CM CO -M- O 11 • > S P H H H CM CO c p :cd c • Ctf T-) Λ ^ 4-) : c 2 -H M o , , , ·Η O 60 £ : 2 S^.hcmhcmhcmhcmhcmhcmhcmhcm ' · · (U Cd · > oooooooooooooooo tt I 3 · v-» *». ·%. «». k *>. #*«. ^ ^ ^
P-co.MOOOOOOOOOOOOOOOO -H
Ο < ·Η !> m > -3
**5 ‘ -H
>>*>*> CO
♦.» G
I Γ a> ... · u /-» h> J_l “ » <u
. » » 2 C5 *H P
• G ^ ·::: 3 $ % . . 00 ·Η • · · m 4-1 • in * ·. 3 c s :: 4-10 ö P Ή o <U CO Q, > W w 113868 246
O
•H
U
& •h
M
:tö :2cm m in mm in m in •H rt O ·» ·» ·>. *— ^
AiGGlOlOOininOCniOeor'r-IOCOrHOCM
« -h 2 n n h cm h h cm h h cm h cm cm cm <U :rt 3 u, u e 3 « 3 2 3 (jinnmHtooiflt^fnh^^inoirOxfOMHOOOOioMiunHrf 3 n n N H H rt CM CM H N H n rl ΗΗΝΗΗ(Ί(ΜΗΝΗ(ΊΗΝΝΓΊ rt s > rt u o 00 O S g
C· Ai oi G rt S
3 rt „ Λ1 3 in-cf^t^HTOCMOlCn^HH^lOCMCMr^inr^t^^CNOiaiOHlOC^Oinr-O
a; v rt^-rt nioinoninMMCnMnhHiONM^inniOMinNinninmoninnio * 4-* 4J >>·πΗΗΗγν|ΗΗγΙΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγ(ΗΗΗΗΗΗΗΗΗ Π! 0) 0 •fi G s rt ^ > ft X G G _
« TT
o v-1 3 to c-
Ad rt rH < 0
3 > rt12' lOHHtOOO(NnNOO'fON>M'OinnM^Hcn0^tHONinOl£MD G
rH R 4-> g oiinninNinninriinMincjunoinNM'riM'ri'ionHnNM'rinrin *d 3 rt M rt HrHHHrHHrHrHrHrHrH H HrlrlrlHrlHrlHrlHHrlrlrlrlH o.
rt -u rt G “ H G > G c O'11 o “ rt , , Ή v M ^ rt
• r> ö C\J
• a) ö
0) <D II
, ; en e Q) o o O o O o O o • · < ä 2 ^ c3 ίο σι cm co <· o e H h cm n , '; rt ·<—) 4j G rt
• "d G
G O
’ * *H TO Li
•H OM
,"' . TO G Αΐ u • W rt-^.rHCMrHCMrHCMrHCMHCMr-l CM H CM rH CM nj
·· rt rt->0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 TO
0^-H OO°OOOOOOOOOOOOO > rt > .3 ... rt to
,...·> . G
... > rt
. . . 4J
•... * tH G
r-\ 4) * TO 60 π o, 2 x , G — X!
S M
•••<30^ Ή : : w o g
... TO
. *rl ·· · _ ° ΰ ... 3 Li Λ
: . [j G G
. rt . G
,,,,; g · e ‘ * tl -H g, £ M “ 113868 247
Taulukko XVI
Vasopressiinin (VAS) verisuonten verenpainetta kohottava vaste
Esim. nro Annos, mg/kg Maksimi-inhi- Aika (min) 5 bitio-% 2 30 i.v. 74 120 9 10 i.v. 95 60 17 30 i.v. 50 60 36 30 i.v. 71 60 10 99 10 i.v. 76 120 210 10 i.v. 78 90 217 30 i.v. 57 90 271 10 i.v. 56 60 274 10 i.v. 59 300 15 465 10 i.v. 85 90 466 30 i.v. 94 94 467 10 i.v. 65 120 468 10 i.v. 68 30 469 10 i.v. 69 30 20 470 10 i.v. 87 180 30 p.o. 69 180 471 30 i.v. 85 90 472 30 i.v. 36 90 474 30 i.v. 80 60 [ 25 476 10 i.v. 78 30 ‘ 30 p.o. 19 180 477 10 i.v. 88 180 30 p.o. 82 30 478 10 i.v. 76 120 :**: 30 479 10 i.v. 83 60 30 p.o. 69 90 480 10 i.v. 29 300 » t · 481 30 p.o. 58 80 :v: 482 10 i.v. 40 60 35 484 10 i.v. 79 300 30 p.o. 22 180 113868 248
Taulukko XVI (jatkoa)
Esim. nro Annos, mg/kg Maksimi-inhi- Aika (min) bitio-% 485 30 i.v. 64 60 5 488 30 i.v. 43 60 489 30 i.v. 39 120 490 10 i.v. 74 90 10 p.o. 65 120 517 10 i.v. 81 90 10 525 30 i.v. 70 60 527 30 i.v. 85 180 528 30 i.v. 66 300 530 30 i.v. 89 120 581 10 i.v. 94 30 15 30 p.o. 79 30 582 10 i.v. 75 180 585 10 i.v. 56 30 587 10 i.v. 75 60 588 10 i.v. 65 90 20 30 p.o. 80 120 590 30 i.v. 89 120 592 30 i.v. 37 90 593 30 i.v. 67 60 594 30 i.v. 36 180 • 25 595 30 i.v. 44 90 599 30 i.v. 86 90 600 30 i.v. 78 60
Oksitosiinireseptorisitoutuminen 30 (a) Membraanipreparaatti '·*' Naaraspuolisiin Sprague-Dawley-rottiin, jotka pai- ··· navat suunnilleen 200 - 250 g, injektoidaan lihaksensisäi- sesti (i.m.) 0,3 mg/kg kehon painosta dietyylistilbestro-lia (DES). Rotat tapetaan 18 tuntia myöhemmin pentobarbi- *, 35 taalinukutuksessa. Kohdut leikataan, puhdistetaan rasvasta 113868 249 ja sidekudoksesta ja huuhdotaan 50 ml:ssa tavallista suolaliuosta. Kuudesta rotasta yhdistetty kudos homogenisoidaan 50 ml:ssa 0,01 mM Tris*HCl:a, joka sisältää 0,5 mM ditiotreitolia ja 1,0 mM EDTA:a, pH säädetty arvoon 7,4, 5 käyttäen polytronia asetuksella 6 ja kolmea aina 10 s:n läpiajoa. Homogenaatti viedään kahden (2) juustokangasker-roksen läpi ja suodosta sentrifugoidaan 1 000 x g:llä 10 minuuttia. Kirkas supernatantti poistetaan ja sentrifugoidaan uudelleen 165 000 x g:llä 30 minuuttia. Saatu pel-10 letti, joka sisältää oksitosiinireseptorit, suspendoidaan uudelleen 50,0 mM Tris*HCl:iin, joka sisältää 5,0 mM MgCl2:a, pH 7,4, jolloin kudossuspensiolle saadaan 2,5 mg/ml:n proteiinipitoisuus. Tämä preparaatti käytetään seuraavissa sitoutumisanalyyseissä [3H]-oksitosiinin kans-15 sa.
(b) Radioligandisitoutuminen 3,5-[3H]-oksitosiinin ([3H]-0T:n) sitoutuminen re-septoreihinsa suoritetaan mikrotiitterilevyillä käyttäen [3H]-0T:a erilaisina pitoisuuksina analyysipuskurissa, 20 jonka muodostavat 50,0 mM Tris*HCl, pH 7,4, joka sisältää 5,0 mM MgCl2:a, ja proteaasi-inhibiittorien seos: BSA:a ·_ 0,1 mg; aprotiniinia 1,0 mg; 1,10-fenantroliinia 2,0 mg; trypsiiniä 10,0 mg ja PMSF:a 0,3 mg 100 ml:aa kohti pus-' ; kuriliuosta. Ei-spesifinen sitoutuminen määritetään niin, 25 että läsnä on 1,0 μΜ leimaamatonta 0T:a. Sitoutumisreaktio lopetetaan 60 minuutin kuluttua 22 °C:ssa nopealla suoda-...* tuksella lasikuitusuodattimien läpi käyttäen BrandelR-so- lukerääjää (Biomedical Research and Development Laborato-ries, Inc., Gaithersburg, MD). Kilpailukokeet suoritetaan 30 tasapainossa käyttäen 1,0 nM [3H]-0T:a ja vaihtelemalla • · · syrjäyttävien aineiden pitoisuutta. 50 % [3H]-0T:sta sen • · · *"j sitoutumiskohdissa syrjäyttävän aineen pitoisuudet (IC50) ’···' lasketaan tietokoneavusteisella LUND0N-2-ohjelmalla (LUNDON SOFTWARE INC., Ohio, USA).
113868 250 Tämän analyysin tulokset esimerkkiyhdisteillä on esitetty taulukossa XVII.
Taulukko XVII
5 Oksitosiini
Esim. nro Annos Inhibitio-% IC50 (μΜ) 10 μΜ:η pi toisuutena 10 3 10 90 0,36 4 10 98 0,66 6 10 92 0,35 7 10 97 0,13 17 10 31 15 36 10 67 2,45 54 10 94 0,16 85 10 98 0,46 93 10 87 0,06 96 10 94 1,2 20 160 10 31 164 10 67 2,45 210 10 64 4 *: 214 10 64 4 215 10 . 74 0,57 25 217 10 87 1,2 274 10 95 1 297 10 76 4 • · 298 10 76 4 416 10 44,6 7,4 ·;;; 30 417 10 21 418 10 39 *:· 419 10 28 ;. 420 10 16 .Λ 429 10 11
I · I
: ‘I 35 430 10 16 • » 113868 251
Taulukko XVII (jatkoa)
Esim. nro Annos Inhibitio-% IC50 (μΜ) 10 μΜ:η pi toisuutena 5 ______ 431 10 18 432 10 19 433 10 12 435 10 10 10 436 10 32 441 1 22 443 10 70 444 10 21 448 10 11 15 449 10 14 450 10 22 451 10 43 452 10 36 455 10 75 2,9 20 460 10 7 7 3,1 461 10 44,6 7,4 462 10 14 :**.* 463 10 55 8,5 • 464 10 71 2,4 : : 25 465 10 93 0,033 * 468 10 96 0,26 469 10 96 0,265 470 2,5 92 0,22 ':· 471 10 99 0,35 : 30 472 10 0 473 10 20 ;;; 474 10 18 476 10 94 0,82 477 1,25 97 0,029 35 478 1,25 97 0,04 113868 252
Taulukko XVII (jatkoa)
Esim. nro Annos Inhibitio-% IC50 (μΜ) 10 μΜ:η pi toisuutena 5 _ 479 10 76 0,15 480 10 98 0,15 481 10 88 0,24 482 10 97 0,126 10 485 10 86 2,2 486 10 18 489 10 44 490 10 99 0,3 491 10 46 15 517 10 91 0,32 519 10 97 0,48 520 10 79 2,2 524 10 84 1,8 525 10 98 0,28 20 526 10 97 0,47 527 10 92 0,45 528 10 90 1,17 529 10 92 0,45 '·: 530 10 99 0,31 •i 25 538 10 90 0,9 : 546 10 91 0,99 . *. 547 5 97 0,26 580 10 79 2,96 581 10 99 0,2 30 582 10 96 0,675 * · 583 10 61 4 584 10 26 585 10 70 4,7 586 10 61 4,7 : \ 35 587 10 56 8 253 113868
Taulukko XVII (jatkoa)
Esim. nro Annos Inhibitio-% IC50 (μΜ) 10 μΜ:η pi toisuutena 5 _______ 588 10 90 2 589 10 79 2,9 590 10 12 591 10 29 10 592 10 41 593 10 82 1,1 594 10 19 595 10 49 596 10 86 4 15 597 10 42 598 10 2 599 10 92 0,35 609 10 66 2,7 664 10 95 1,4 20 665 10 97 1 666 10 83 2,1 ·' ” 667 10 89 1,6 676 10 32 t · · • * · * · 25 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää *:*·: farmaseuttisesti tai fysiologisesti hyväksyttävistä ha- poista tai emäksistä johdettujen suolojen muodossa. Näitä suoloja ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta seuraavat: suolat epäorgaanisten happojen, kuten vetykloridihapon, ’t 30 rikkihapon, typpihapon ja ortofosforihapon, kanssa ja ta-;* pauksesta riippuen sellaisten orgaanisten happojen, kuin '* etikkahappo, oksaalihappo, meripihkahappo ja maleiinihap- : po, kanssa. Muita suoloja ovat mm. suolat alkalimetallien tai maa-alkalimetallien, kuten natriumin, kaliumin, kal-35 siumin tai magnesiumin, kanssa tai orgaanisten emästen > · 254 113868 kanssa. Yhdisteitä voidaan myös käyttää esterien, karba-maattien ja muiden tavanomaisten "lääke-esiasteiden" muodossa, jotka tällaisessa muodossa annettaessa muuttuvat aktiiviseksi ryhmäksi in vivo.
5 Kun yhdisteitä käytetään edellä mainittuun käyttö tarkoitukseen, ne voidaan yhdistää yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, esimerkiksi liuottimien, laimentimien ja niiden kaltaisten, kanssa ja ne voidaan antaa oraalisesti sellaisissa muodoissa kuin table-10 tit, kapselit, dispergoituvat jauheet, rakeet tai suspensiot, jotka sisältävät esimerkiksi noin 0,05 - 5 % suspen-dointiainetta, siirapit, jotka sisältävät esimerkiksi noin 10 - 50 % sokeria, ja eliksiirit, jotka sisältävät esimerkiksi noin 20 - 50 % etanolia, ja niiden kaltaisissa 15 muodoissa tai parenteraalisesti steriilin injektoitavan liuoksen tai suspension muodossa, joka sisältää noin 0,05 - 5 % suspendointiainetta isotonisessa väliaineessa. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää esimerkiksi noin 0,05:stä enintään noin 90 %:iin aktiivista 20 aineosaa yhdessä kantajan kanssa, tavallisemmin noin 5 -60 paino-%.
Käytetty aktiivisen aineosan tehokas annostus voi ‘ * * *[ vaihdella riippuen kyseessä olevasta käytettävästä yhdis- ! · · ’· teestä, antotavasta ja hoidettavan tilan vakavuudesta.
* ·"· 25 Yleensä kuitenkin saavutetaan tyydyttäviä tuloksia, kun keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan vuorokausiannostuk-: sinä, jotka ovat noin 0,5 - noin 500 mg/kg eläimen kehon painosta, annettuina edullisesti jaettuina annoksina 2-4 kertaa vuorokaudessa tai jatkuvan vapautumisen muodossa.
30 Suurimmille nisäkkäille kokonaisvuorokausiannostus on noin 1 - 100 mg, edullisesti noin 2 - 80 mg. Sisäiseen käyttöön sopivat annostusmuodot sisältävät noin 0,5 - 500 mg aktii-; vista yhdistettä hyvin sekoitettuna seoksena kiinteän tai : nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kans- 35 sa. Tätä annostusohjetta voidaan säädellä niin, että saa- t · 113868 255 daan optimaalinen terapeuttinen vaste. Esimerkiksi useat jaetut annokset voidaan antaa päivittäin tai annosta voidaan pienentää sitä mukaan, kuin terapeuttisen tilanteen tarve niin osoittaa.
5 Nämä aktiiviset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti sekä laskimonsisäisillä, lihaksensisäisillä tai ihonalaisilla tavoilla. Kiinteitä kantajia ovat mm. tärkkelys, laktoosi, dikalsiumfosfaatti, mikrokiteinen selluloosa, sakkaroosi ja kaoliini, kun taas nestemäisiä kantajia ovat 10 mm. steriili vesi, polyetyleeniglykolit, ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet ja ravintoöljyt, kuten maissi-, maapähkinä- ja seesamiöljyt, kuten aktiivisen aineosan luonteelle ja kyseessä olevalle halutulle antomuodolle sopii. Mukaan voidaan edullisesti sisällyttää farmaseuttisten koos-15 tumusten valmistuksessa tavallisesti käytettyjä adjuvant-teja, kuten aromiaineita, väriaineita, säilöntäaineita ja antioksidantteja, esimerkiksi E-vitamiinia, askorbiinihap-poa, BHT:a ja BHA:a.
Edullisia farmaseuttisia koostumuksia käytön ja 20 antamisen helppouden kannalta ovat kiinteät koostumukset, : , erityisesti tabletit ja kovatäytetyt tai nestetäytetyt i *· kapselit. Yhdisteiden oraalinen antaminen on edullista.
Nämä aktiiviset yhdisteet voidaan myös antaa paren- * · | teraalisesti tai vatsakalvonsisäisesti. Näiden vapaana * 1 · 25 emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana ole-* » · ”” * vien aktiivisten yhdisteiden liuokset tai suspensiot voi- daan valmistaa veteen, joka on sopivasti sekoitettu pinta- aktiivisen aineen, kuten hydroksipropyyliselluloosan, kanssa. Dispersiot voidaan myös valmistaa glyseroliin, 30 nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin ja niiden seoksiin öljyissä. Tavallisissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa 1 * · ;;; nämä valmisteet sisältävät säilöntäainetta mikro-organis- *·*·' mien kasvun estämiseksi.
Injektointikäyttöön sopivia farmaseuttisia muotoja ·;··· 35 ovat mm. steriilit vesipitoiset liuokset tai dispersiot ja 256 113868 steriilit jauheet steriilien injektoitavien liuosten tai dispersioiden käyttötilanteessa valmistusta varten. Kaikissa tapauksissa muodon täytyy olla steriili ja sen täytyy olla siinä määrin nestemäistä, että sen ruiskuttaminen 5 on helppoa. Sen täytyy olla stabiili valmistus- ja varastointiolosuhteissa ja sen täytyy olla suojattu mikro-organismien, kuten bakteerien ja sienten, kontaminoivaa vaikutusta vastaan. Kantaja voi olla liuotin tai dispersioväli-aine, joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia 10 (esim. glyserolia, propyleeniglykolia ja nestemäistä poly-etyleeniglykolia), niiden sopivia seoksia ja kasviöljyjä.
t « • · « • · f · » » · » ' I i • ft 1 »

Claims (8)

113868 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrro-lo[1,2-a][1,5]bentsodiatsepiinien ja [1,2,4]triatsolo-5 [4,3-a][1,5]bentsodiatsepiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I (o) (3 V~-\ /—F T N — (CH2)2 C=0 i Ar jossa Ar on ,_, R 5 R7
10 R5 on vety, alempi (C1-3) alkyyli, alempi (C1-3) alk- oksi tai halogeeni; R6 on (a) ryhmä, jolla on kaava ; Ra Rfl Re Re Rh
1 Ie |° |e |b -HCOAr', -CONAr', -NC0CH2Ar', -NC0 N A r ' , : ; Rfl -CHjCOAr', -NC0-(CH2)n~ sykloalkyyli, R1 R* /K f- -h-so2-< > , -n-S02ch2-^ , y , R2 R2 15 f s » > > I t I > * 113868 R5 R1 M p- ! -i [”.—I—. I II /7i\ I II >ΤΛ -*-fX°“wJ2 TWJ2 s! 2 s·1 0 -NH-C-O- (alempi alkyyli) (Ci-8) , haarautumaton tai haarautu-5 nut, 0 -NH-C-(alempi alkyyli) (Ci-s) , haarautumaton tai haarautunut tai -NHS02- (alempi alkyyli) (Ci_8) , haarautumaton tai haarautunut, 10 jolloin sykloalkyyli on C3_6-sykloalkyyli, sykloheksenyyli tai syklopentenyyli; n on kokonaisluku 0-2; R1 ja R2 ovat vety, Ci-3-alkyyli, Ci-3-alkoksi tai ha- 15 logeeni; Ra on vety, -CH3, -C2H5, R1 ··; -(CH2)q-<Rb tai -(tH * * ® b- • · : q on 1 tai 2, ja
20 Rb on toisista riippumatta vety, -CH3 tai -C2Hs; tai (b)ryhmä, jolla on kaava » t j Ra « 1» k”: -N-COCHAh » * » Rc 113868 O Π jossa Rc on halogeeni, OH, -0-C- (alempi alkyyli) (C1-3) , -s-(chz)z-{Tr» ^ -KH(ciTj) -con:;*» Rb LSi ’ 5 ja Ra ja Rb ovat edellä määriteltyjä; jolloin Ar' on ryhmä, jolla on kaava R5 "Νζ \ Ra Y y -yt. YT H tai R10 cxx TT s N jolloin W' on S tai NH;
10 R7 on vety, alempi (Ci_3) alkyyli, halogeeni, 0-(alempi (Ci_3) alkyyli) tai CF3; R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety, alempi (C1-3) alkyyli, -S-(alempi (C1-3) alkyyli), halogeeni, : -NH-(alempi (C1-3) alkyyli), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -N02,
15 -NH2, O-(alempi (C1-3) alkyyli), 0 ~0—C— (C1—3) tai CF3; ja R10 on vety, halogeeni tai alempi (C1-3) alkyyli; ryhmä Θ 20 on 113868 fuusioitunut fenyyli tai fuusioitunut substituoitu fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substi-tuentilla, joka on alempi (C1-3) alkyyli, halogeeni, alempi (C1-3) alkoksi, alempi (Ci_3) alkoksikarbonyyli tai alempi 5 (C1-3) alkyleenidioksialkyyliamino; ja ryhmä on viisijäseninen, aromaattinen (tyydyttymätön), fuusioitunut, typpeä sisältävä heterosyklinen rengas, jossa E ja F 10 ovat CH tai N ja jossa hiiliatomit voivat olla mahdollisesti substituoituja substituentilla, joka on halogeeni, alempi (C1-3) alkyyli, hydroksi, -COCI3, -COCF3, o k -C-0- (a-lempi alkyyli) (Cj_3), ’ : '* 0 » tt - c - C(Hai)3, jossa Hai on halogeeni, : " /=\ —c-(alempi alkyyli) iC-j__3) , “εΗι"ΗΝ^/·Μ , 4 : tai -CHO, 15 , 1 jolloin q on 1 tai 2; ja Rb on toisista riippumatta vety, ’·;* CH3 tai -C2H5; itR* ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen : valmistamiseksi, tunnettu siitä, että :·!·. 20 113868 a) yhdiste, jolla on kaava «-OH,)* H jossa Z, E ja F merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan 5 reagoimaan yhdisteen kanssa, joka on aroyylijohdannainen, jolla on kaava 0 Ar-C-Q jossa Q on halogeeni ja Ar merkitsee samaa kuin edellä, tai 10 aktivoitu aryylikarboksyylihappo, joka on aktivoitu konversiolla seka-anhydridiksi tai joka on aktivoitu peptidikyt-kentäreagenssilla, tai b) yhdiste, jolla on kaava i Ψ : kh2 ; 15 jossa Z, E, F, R5 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saa tetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Ar'COX, Ar'Ch2COX, 20 sykloalkyyli (CH2) nCOX, : : Ar'N=C=0 tai Ar' N-COX Rb 113868 jolloin X on poistuva ryhmä, kuten kloori, n on kokonaisluku 0 - 2 ja Ar', Rb ja sykloalkyyli merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yh-5 diste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. t f I t t · t · 113868 Förfarande för framställning av terapeutisk an-vändbara pyrrolo[1,2-a] [1,5]bensodiazepiner och [1,2,4]-5 triazolo[4,3-a][1,5]bensodiazepiner med formeln I 'N — (CH2)2 C=0 Ar väri Ar är R7 10 R5 är väte, lägre (Ci-3) alkyl, lägre (Ci_3) alkoxi eller halogen; R6 är .* (a) en grupp med formeln i5 * K Rfl R„ R _ Ry, ·: I I I II -N C 0 A r ’ , -CONAr', -NCOCHjAr', -N C 0 N A r' , Ra .:, -CHjCQAr'j-NCO-^Hj),,- sy^l°alkyyli, J· . :·!·. r2 R2 » · 113868 R , O — _ — a.°. — I__ —I III _../ΓΛ 1 11 /Γλ -Ν-ρ—L ο—, ~Ν"? \_i_y R2 S·2 Ο -NH-C-0- (lägre alkyl) (Ci-8) , rak eller förgrenad,
5 O -NH-C- (lägre alkyl) (Ci_8) , rak eller förgrenad eller -NHS02-(lägre alkyl) (Cx_8) , rak eller förgrenad, varvid cykloalkyl är C3_6-cykloalkyl, cyklohexanyl eller 10 cyklopentenyl; n är ett heltal 0-2;
1 R1 och R2 är väte, Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoxi eller halo gen; Ra är väte, -CH3, -C2H5, 15 R ^ -(ca0,-<'‘ eller q är 1 eller 2, och Rb är självständigt väte, -CH3 eller -C2H5; * * >··. 20 eller (b) en grupp med formeln Ra ·;· -N-COCHAr1 * · ;·. rc * » * * 113868 O väri Rc är halogen, OH, -0-C- (lägre alkyl) (Ci-3) , -s-(CH2)2-jOR* eller -KH ( c H z - C o 6 Rb K j, 5 ooh Ra och Rb är ovan definierade; varvid Ar' är en grupp med formeln " "· yA —{ 3 . < y )\ w r· w \_y eller \ X 10 varvid W är S eller NH; R7 är väte, lägre (Ci-3) alkyl, halogen, 0-(lägre • (Ci-3) alkyl) eller CF3; • R8 och R9 är självständigt väte, lägre (Ci-3) alkyl, -S- (lägre (Ci-3) alkyl) , halogen, : 15 -NH-(lägre (C^) alkyl), -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -N02, -NH2, O-(lägre (0Χ-3) alkyl), 0 -0-C- (Ci_3) eller CF3; och ;·’ R10 är väte, halogen eller lägre (Ci_3) alkyl; och gruppen ((SI "·: V__^ 20 är 113868 fusionerad fenyl eller fusionerad substituerad fe-nyl som är substituerad med en eller tvä substituenter val-da bland lägre (Ci-3) alkyl, halogen, lägre (C!-3) alkoxi, lägre (Ci.3) alkoxikarbonyl och lägre (CX-3) alkylendioxial-5 kylamino; och gruppen är en 5-ledad, aromatiskt (omättad), fusionerad, kvävehal-tig heterocyklisk ring, väri E och F är CH eller N och vari 10 kolatomerna kan eventuellt vara substituerade med en substituent som är halogen, lägre (Ci-3) alkyl, hydroxi, -C0C13, -cocf3, 0 b -C-C- (lägre alkyl) ' n j-\ -(CH ’ ·. 0 - C - C(Hal)3, väri Hal är halogen, φ —c- (lägre alkyl) , « • ^ varvid q är 1 eller 2; och Rb är självständigt väte, -CH3 15 eller -C2H5; ·· och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kän- ·. netecknat av att * · 113868 a) en förening med formeln @T~P' N-(ch2) H väri Z, E och F betecknar samma som ovan, omsätts med en 5 förening som ar ett aroylderivat med formeln O Ar-C-Q väri Q är halogen och Ar betecknar samma som ovan, eller en 10 aktiverad arylkarboxylsyra som genom konversion aktiverats tili en blandad anhydrid eller som aktiverats med en pep-tidkopplingsreagens; eller b) en förening med formeln N-(ch:) Ϊ 15 väri Z, E, F, R5 och R7 betecknar samma som ovan, omsätts med en förening med formeln : ·. Ar1 COX, Ar'Ch2COX, j 20 sykloalkyl (CH2) nC0X, Ar'N=C=0 eller *: Ar'N-COX Rb 25 113868 varvid X är en avlägsnande grupp sasom klor, n är ett hel-tal 0-2 ja Ar1, Rb och cykloalkyl betecknar samma som ovan, och om sä önskas, omvandlas den erhällna föreningen 5 med formeln I tili ett farmaceutiskt godtagbart sait där-av. • * » I · • · » • 5 * · > I * · * · < · I · * · · • · · • · • · • M I I > * » » * ·
FI20011207A 1993-07-29 2001-06-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] [1,5] bentsodiatsepiinien ja [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentsodiatsepiinien valmistamiseksi FI113868B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20011207A FI113868B (fi) 1993-07-29 2001-06-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] [1,5] bentsodiatsepiinien ja [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentsodiatsepiinien valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10000493A 1993-07-29 1993-07-29
US10000493 1993-07-29
FI20011207A FI113868B (fi) 1993-07-29 2001-06-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] [1,5] bentsodiatsepiinien ja [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentsodiatsepiinien valmistamiseksi
FI20011207 2001-06-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20011207A FI20011207A (fi) 2001-06-07
FI113868B true FI113868B (fi) 2004-06-30

Family

ID=22277643

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943543A FI110944B (fi) 1993-07-29 1994-07-28 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo-, pyratsolo- ja imidatso[2,1-c][1,4]diatsepiinien valmistamiseksi
FI20011207A FI113868B (fi) 1993-07-29 2001-06-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] [1,5] bentsodiatsepiinien ja [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentsodiatsepiinien valmistamiseksi
FI20011206A FI113867B (fi) 1993-07-29 2001-06-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] kinoksaliinien valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943543A FI110944B (fi) 1993-07-29 1994-07-28 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo-, pyratsolo- ja imidatso[2,1-c][1,4]diatsepiinien valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20011206A FI113867B (fi) 1993-07-29 2001-06-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] kinoksaliinien valmistamiseksi

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5516774A (fi)
EP (1) EP0636625B1 (fi)
JP (1) JP3782475B2 (fi)
KR (1) KR100347479B1 (fi)
CN (2) CN1039908C (fi)
AT (1) ATE176234T1 (fi)
AU (1) AU683660B2 (fi)
BR (1) BR1100563A (fi)
CA (1) CA2128956C (fi)
CZ (1) CZ291322B6 (fi)
DE (1) DE69416211T2 (fi)
DK (1) DK0636625T3 (fi)
EC (1) ECSP941137A (fi)
ES (1) ES2129090T3 (fi)
FI (3) FI110944B (fi)
GR (1) GR3030069T3 (fi)
HK (1) HK1011363A1 (fi)
HU (1) HU220707B1 (fi)
IL (1) IL110435A (fi)
LV (1) LV12497B (fi)
NO (1) NO301827B1 (fi)
NZ (1) NZ264115A (fi)
PE (1) PE17895A1 (fi)
PH (1) PH31469A (fi)
PL (1) PL178563B1 (fi)
RU (1) RU2126006C1 (fi)
SG (1) SG47522A1 (fi)
SK (1) SK280836B6 (fi)
ZA (1) ZA945603B (fi)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889001A (en) * 1993-07-29 1999-03-30 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5733905A (en) * 1993-07-29 1998-03-31 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5968930A (en) * 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5536718A (en) * 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5753648A (en) * 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AR002459A1 (es) * 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5521173A (en) * 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5756497A (en) * 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
DE69725182T2 (de) * 1996-11-01 2004-06-24 Wyeth 5H PYRROLO[2,1-c][1,4]BENZODIAZEPIN-3-CARBOXAMIDDERIVATE
US5880122A (en) * 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
US6511974B1 (en) 1997-07-30 2003-01-28 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
US6194407B1 (en) 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
CN1183134C (zh) * 1997-07-30 2005-01-05 惠氏公司 三环后叶加压素激动剂
AR018818A1 (es) * 1998-04-03 2001-12-12 Yamano Masaki Una composicion farmaceutica para la terapia de un edema.
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
US7138393B2 (en) * 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
TR200102069T2 (tr) 1999-01-19 2001-11-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Vasopresin reseptörü antagonistleri olarak trisiklik benzodiazepinler.
US6344451B1 (en) 1999-02-04 2002-02-05 American Home Products Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
JP2002536378A (ja) * 1999-02-04 2002-10-29 ワイス ピロロベンゾジアゼピンカルボキシアミドバソプレシンアゴニスト
US6235900B1 (en) 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
US6620807B1 (en) 1999-02-04 2003-09-16 Wyeth Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6297234B1 (en) 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
US6352718B1 (en) 1999-09-27 2002-03-05 American Cyanamid Company Vasopressin antagonist formulation and process
US6420358B1 (en) 1999-09-27 2002-07-16 American Cyanamid Company Vasopressin antagonist and diuretic combination
US6437006B1 (en) 1999-09-27 2002-08-20 American Cyanamid Company Pharmaceutical carrier formulation
CZ20021083A3 (cs) * 1999-09-27 2002-06-12 American Cyanamid Company Farmaceutický prostředek
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
CA2407587A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Sankyo Company, Limited Ppar.gamma. modulators
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
ATE375346T1 (de) * 2001-04-12 2007-10-15 Wyeth Corp Cyclohexylphenyl vasopressin agonisten
US7109193B2 (en) * 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
WO2002083145A1 (en) 2001-04-12 2002-10-24 Wyeth N-biphenylcarbonyl- and n-phenylpyridylcarbonyl substituted bi- and tricyclic azepines and diazepines as vasopressing agonists
US7202239B2 (en) * 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7064120B2 (en) * 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6977254B2 (en) * 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
WO2003035602A1 (fr) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
US7414052B2 (en) * 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GB0412874D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
EP2113178A1 (en) 2008-04-30 2009-11-04 Philip Morris Products S.A. An electrically heated smoking system having a liquid storage portion
US8420633B2 (en) * 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) * 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) * 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) * 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
WO2012003436A1 (en) * 2010-07-01 2012-01-05 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating post traumatic stress disorder
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9399110B2 (en) 2011-03-09 2016-07-26 Chong Corporation Medicant delivery system
EP3178510B1 (en) 2011-03-09 2018-08-01 Chong Corporation Medicant delivery system
US8903228B2 (en) 2011-03-09 2014-12-02 Chong Corporation Vapor delivery devices and methods
EP2705039B1 (en) * 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2721031B1 (en) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
CN103763954B (zh) 2011-09-06 2017-06-20 英美烟草(投资)有限公司 加热可点燃抽吸材料
KR102196913B1 (ko) 2011-09-06 2020-12-30 니코벤처스 트레이딩 리미티드 가열식 흡연가능 재료
CN103288829A (zh) * 2012-02-24 2013-09-11 中国科学院大连化学物理研究所 一种合成手性二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5-酮的方法
GB201207039D0 (en) 2012-04-23 2012-06-06 British American Tobacco Co Heating smokeable material
WO2013184878A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
US20150336881A1 (en) * 2012-06-22 2015-11-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Amide compound and use thereof for pest control
EP2765128A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-13 Almirall, S.A. Substituted benzamides with activity towards EP4 receptors
CN104059070B (zh) * 2013-09-17 2016-02-10 天津药物研究院有限公司 利希普坦晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN103755707B (zh) * 2013-09-17 2015-11-18 天津药物研究院 利希普坦晶型ⅱ及其制备方法和用途
CN103694240B (zh) * 2013-09-18 2015-11-18 天津药物研究院 利希普坦的溶剂合物及其制备方法和用途
US9969747B2 (en) 2014-06-20 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[C]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
CN104140429B (zh) * 2014-07-25 2015-11-18 天津药物研究院 利希普坦晶型ⅴ及其制备方法和用途
CN104710429B (zh) * 2015-02-04 2017-02-22 浙江大学 手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法
US20170055584A1 (en) 2015-08-31 2017-03-02 British American Tobacco (Investments) Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US11924930B2 (en) 2015-08-31 2024-03-05 Nicoventures Trading Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
WO2018227128A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Palladio Biosciences, Inc. Formulations of lixivaptan for the treatment of polycystic disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860600A (en) * 1972-07-10 1975-01-14 Sterling Drug Inc Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
ES2056259T3 (es) * 1989-02-10 1994-10-01 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de carboestirilo.
DE69026708T2 (de) * 1989-10-20 1997-04-03 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterozyklische verbindungen
TW199153B (fi) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
TW198715B (fi) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
EP0533243B1 (en) * 1991-09-16 1997-12-17 Merck & Co. Inc. Hydantoin and succinimide-substituted spiroindanylcamphorsulfonyl derivatives
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5204349A (en) * 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2128956A1 (en) 1995-01-30
SK88194A3 (en) 1995-04-12
FI20011207A (fi) 2001-06-07
FI20011206A (fi) 2001-06-07
AU683660B2 (en) 1997-11-20
ATE176234T1 (de) 1999-02-15
CN1039908C (zh) 1998-09-23
JP3782475B2 (ja) 2006-06-07
HU9402219D0 (en) 1994-09-28
DE69416211T2 (de) 1999-09-02
KR100347479B1 (ko) 2002-12-06
FI943543A (fi) 1995-01-30
HUT71495A (en) 1995-11-28
RU2126006C1 (ru) 1999-02-10
CZ291322B6 (cs) 2003-02-12
EP0636625B1 (en) 1999-01-27
CA2128956C (en) 2004-10-05
IL110435A (en) 2003-11-23
CN1056374C (zh) 2000-09-13
KR950003295A (ko) 1995-02-16
DE69416211D1 (de) 1999-03-11
HK1011363A1 (en) 1999-07-09
DK0636625T3 (da) 1999-09-13
CN1106812A (zh) 1995-08-16
CN1205335A (zh) 1999-01-20
PL304498A1 (en) 1995-02-06
ZA945603B (en) 1995-03-09
EP0636625A2 (en) 1995-02-01
FI943543A0 (fi) 1994-07-28
AU6877794A (en) 1995-02-09
JPH07157486A (ja) 1995-06-20
FI113867B (fi) 2004-06-30
HU220707B1 (hu) 2002-04-29
PH31469A (en) 1998-11-03
EP0636625A3 (en) 1995-05-17
NZ264115A (en) 1997-10-24
PE17895A1 (es) 1995-07-18
NO942816D0 (no) 1994-07-28
LV12497B (lv) 2000-09-20
US5516774A (en) 1996-05-14
CZ179994A3 (en) 1995-02-15
RU94027583A (ru) 1996-07-20
PL178563B1 (pl) 2000-05-31
NO301827B1 (no) 1997-12-15
US5624923A (en) 1997-04-29
SK280836B6 (sk) 2000-08-14
LV12497A (en) 2000-06-20
BR1100563A (pt) 2000-02-08
FI110944B (fi) 2003-04-30
IL110435A0 (en) 1994-10-21
ECSP941137A (es) 1995-02-27
ES2129090T3 (es) 1999-06-01
NO942816L (no) 1995-01-30
SG47522A1 (en) 1998-04-17
GR3030069T3 (en) 1999-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113868B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] [1,5] bentsodiatsepiinien ja [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentsodiatsepiinien valmistamiseksi
JP4163252B2 (ja) 三環式ベンゾアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト類
FI111077B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi
US5843944A (en) Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
KR20000022297A (ko) 트리사이클릭 벤즈아제핀 바소프레신 길항제
US6900200B2 (en) Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5968937A (en) Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
WO1997049708A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1997049708A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5889001A (en) Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
CA2210631C (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
CA2204030A1 (en) Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed