CN103664993B - 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类化合物及其药物组合物和新用途,所述新用途为在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的用途。上述化合物治疗缺血性脑损伤能够达到作用非常显著的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其可药用盐和其类似物,由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物,以及所述化合物或其可药用盐及其类似物在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的用途。
背景技术
缺血性脑损伤是临床上的常见病,该病的特点是产生原因较多,临床应用的药物也很多,但是大多数药物发挥的治疗效果比较微弱,所以亟需一种非常有效地治疗缺血性脑损伤的药物。
缺血性脑损伤大致可分为脑梗塞,脑栓塞以及缺血性脑卒中等疾病。这些疾病在我国的发病率、致残率和死亡率都很高。其中,脑梗塞指因脑部血液循环障碍,缺血以及缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化,是严重危害人类健康的主要疾病之一。脑栓塞是指因异常的固态、液态、气态物体沿血循环进入脑动脉系统,引起动脉管腔闭塞,导致该动脉供血区局部脑组织坏死,临床上表现为偏瘫、偏身麻木等功能缺损症状。缺血性脑卒中是指由于脑组织局部动脉血流灌注减少或突然完全中断,造成该供血区域内脑组织细胞缺血缺氧坏死,进而出现相应脑组织功能受损等表现。
缺血性脑损伤是一个及其复杂的病理生理过程。目前,临床常用的治疗缺血性脑损伤的药物,例如抗血小板药物、抗凝药物、溶栓药物、降纤药物以及一些中药疗法等效果欠佳,往往不能及时起效,即使起效,效果也不好,造成病患不可逆的残疾,行成终身遗憾。
本发明人意外地发现一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗缺血性脑损伤的药物上有意想不到的效果,目前对于这一类化合物治疗缺血性脑损伤尚无报道。
发明内容
本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的新用途。
本发明的技术方案如下:
一种式(I)的化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗缺血性脑损伤的药物中的用途,其特征在于所述式(I)化合物结构如下:
其特征在于R选自氢或C1-12的含氮的脂肪族卤代基;
R优选苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙炔基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯4-氟苯基、7-吲哚、环己基、3-三氟甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基苯基、或3-(1-氮杂环丁烷基)乙基苯基;更优选,式(I)化合物选自:
A:N-(3-三氟甲基苯基)-N-[5-[2-(噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-氨基)乙基]-2-噻唑]-脲
B:N-(3-甲基苯基)-N-[5-[2-(噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-氨基)乙基]-2-噻唑]-脲
C:N-(3-氟苯基)-N-[5-[2-(噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-氨基)乙基]-2-噻唑]-脲
D:N-(3-氯-4-氟苯基)-N-[5-[2-(噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-氨基)乙基]-2-噻唑]-脲
E:N-[3-三氟甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基苯基]-N-[5-[2-(噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-氨基)乙基]-2-噻唑]-脲
式(I)化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药,胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过头部给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。
本发明人研究发现:此类化合物可极大地缓解缺血性脑损伤状,从药效学实验的结果看,此类化合物的治疗效果超出目前临床应用的药物。此新适应症的开发将为对未来缺血性脑损伤患者的恢复起到很大的作用。对于解除病患痛苦,缓解这一类疾病的症状,提高患者和其家人的生命质量,促进社会和谐意义深远。
具体实施方式
本发明所用的式(I)化合物可以商购,也可以根据公开的制备方法进行制备,其并不限制本发明的保护范围。
药物制备实施例
A:N-(3-三氟甲基苯基)-N-[5-[2-(噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-氨基)乙基]-2-噻唑]-脲
B:N-(3-甲基苯基)-N-[5-[2-(噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-氨基)乙基]-2-噻唑]-脲
C:N-(3-氟苯基)-N-[5-[2-(噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-氨基)乙基]-2-噻唑]-脲
D:N-(3-氯-4-氟苯基)-N-[5-[2-(噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-氨基)乙基]-2-噻唑]-脲
E:N-[3-三氟甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基苯基]-N-[5-[2-(噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-氨基)乙基]-2-噻唑]-脲
含化合物A冻干粉针剂的制备:
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和700mg式(A)化合物在注射用水中混合并使之溶解;
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤,再用0.2um微孔滤膜过滤;
③分装入小西林瓶,加入其他冻干保护剂和辅料;
④进行程序性冻干;
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查,均符合要求后待用。含化合物B冻干粉针剂的制备:
⑥取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和700mg式(B)化合物在注射用水中混合并使之溶解;
⑦混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤,再用0.2um微孔滤膜过滤;
⑧分装入小西林瓶,加入其他冻干保护剂和辅料;
⑨进行程序性冻干;
⑩进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查,均符合要求后待用。
含化合物C冻干粉针剂的制备:
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和700mg式(C)化合物在注射用水中混合并使之溶解;
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤,再用0.2um微孔滤膜过滤;
③分装入小西林瓶,加入其他冻干保护剂和辅料;
④进行程序性冻干;
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查,均符合要求后待用。
含化合物D冻干粉针剂的制备:
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和700mg式(D)化合物在注射用水中混合并使之溶解;
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤,再用0.2um微孔滤膜过滤;
③分装入小西林瓶,加入其他冻干保护剂和辅料;
④进行程序性冻干;
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查,均符合要求后待用。
含化合物E冻干粉针剂的制备:
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和700mg式(E)化合物在注射用水中混合并使之溶解;
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤,再用0.2um微孔滤膜过滤;
③分装入小西林瓶,加入其他冻干保护剂和辅料;
④进行程序性冻干;
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查,均符合要求后待用。
效果实施例:
1、药物A-E对大鼠不完全性脑缺血的保护作用
1.1实验动物及分组
Wistar雄性大鼠,体重250-300g,动物饲养于有昼夜节律的动物房,环境温度控制在20℃左右,湿度55%左右,大鼠可自由进食和饮水。在动物房适应3天后,大鼠随机分组,分为假手术组(做手术但是不造模)、模型组(造模但是不进行治疗)、药物(A-E)注射剂组和阳性药尼莫地平组。实验给药周期为一周,其中注射剂制剂组予以静脉给药,对照组给予等量的生理盐水,在实验的第1、4、7天进行给药。
1.2动物模型的建立
动物于末次给药后1小时用3%戊巴比妥钠以30mg/kg的剂量腹腔注射麻醉,股动脉插管记录血压,股静脉插管用于再灌,塑料管从外颈静脉插入右心房供放血用。连续记录心电图(EEG),用抽血的方法放血,失血达到10.7pKa(80mmHg)时分离双侧颈总动脉并结扎,再继续抽血,当血压下降到6.7pKa(50mmHg)时,EEG的波幅很低,但未消失,此时即造成不完全性脑缺血模型,维持15分钟。假手术组只做手术,不结扎双侧颈总动脉。
1.3动物实验参数的测定
1.3.1脑含水量测定
15分钟后每组取10只动物,每只动物腹主动脉取血3毫升放入加有肝素的抗凝管中,1毫升加入含枸橼酸钠的试管中,所有血与抗凝剂的比值为9∶1,分别用于血液粘度、血小板粘附的测定。动物死亡后开颅取脑,去除嗅脑、脑干、小脑后称脑湿重,然后放入烤箱中烤至恒重,称干重,计算脑含水量。
脑含水量根据下式计算:
脑含水量=(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100%
1.3.2脑组织形态学观察
每组另取10只动物,每只取血5毫升备用于血液的其他测定。然后开颅取脑,进行脑组织病理观察及脑组织生化测定。脑组织病理:动物开颅取脑后,去除嗅脑、小脑、脑干后,取大脑左侧半球冲净残血后,放入10%的甲醛中固定,常规石蜡包埋,苏木精伊红染色法染色后光镜下观察病理改变。
1.3.3血液粘度检查
全血粘度(ηB)及血浆粘度(ηP)测量:从加有肝素抗凝剂的3毫升全血中,取出1毫升加入旋转式血液粘度计分别测低切(10/s)、中切(40/s)、高切(120/s)三个切变率下全血粘度。余下的2毫升全血以3000转/分离心10分钟,取上层血浆1毫升加入粘度计测定120/s切变率下血浆粘度。
1.3.4组织生化测定
动物失血死亡后,迅速开颅取脑,去除嗅脑、脑干、小脑后切取左侧用于病理检查;右侧放置冰盆上,用冰生理盐水冲去残血,按1∶9的比例在冰浴下以冰生理盐水为匀浆介质制10%脑组织匀浆,分装四个1.5毫升规格的小离心管中。于4℃以3500转/分钟的速度离心10分钟,取上清采用紫外分光光度计分别测定超氧化物歧化酶活性(SOD)、丙二醛含量(MDA)、钙离子含量(Ca2+),用酚试剂法(lowry法)测组织中蛋白含量。
1.4统计学分析
各组大鼠观察所得数据以均数±标准差(x±s)来表示。组间进行t检验。
1.5实验结果
1.5.1药物对大鼠脑含水量的影响
结果见表1:假手术组脑含水量为75.10%,而模型组脑含水量为83.77%。两组比较差异显著(p<0.005)说明此次实验所做的模型能够引起脑组织的明显水肿。与模型组比较药物A-E组有明显减轻脑水肿作用(p<0.01);且药物组A-E的治疗效果均强于尼莫地平组(p<0.05)。
表1不同给药组对大鼠脑含水量的影响(n=10)
与对照组比较###P<0.005,与模型组比较*P<0.05**P<0.01
1.5.2大鼠脑组织病理检查结果
镜下可见假手术组大鼠脑组织细胞正常,核膜清楚,核仁明显,毛细血管和小血管管腔较窄或呈一道缝隙,毛细血管和小血管周围均产生一道空隙。脑缺血模型组大鼠脑组织发生明显的病理性改变,脑细胞的胞浆和胞核浓缩、染色深,整个胞体变小,毛细血管、小血管周围的空隙增宽,间质疏松。药物A-E组的大鼠脑组织深染较缺血组明显减轻,细胞肿胀及间质疏松程度均明显轻于模型组。尼莫地平组也能改善病理改变,但其脑组织形态略有改变,尼莫地平效果明显弱于药物A-E组的治疗效果。
1.5.3药物A-E对血液粘度的影响
结果见表2。模型组的三个切变率下的全血粘度及血浆粘度明显高于假手术组(p<0.01),提示不完全性脑缺血大鼠伴有高粘血症。药物A-E组能明显降低三个切变率下全血粘度及血浆粘度,与模型组比较差异显著(p<0.01);尼莫地平组也可降低三个切变率下全血粘度及血浆粘度(p<0.05),但治疗效果弱于药物A-E组(p<0.05)。提示药物A-E在降低血液粘度方面有非常不错的效果。
表2不同给药组对大鼠脑含水量的影响(n=10)
与对照组比较##P<0.01,与模型组比较*P<0.05**P<0.01
1.5.4药物对脑组织的影响SOD、MDA、Ca2+的影响
结果见表3,与假手术组比较,模型组SOD活性明显降低,MDA及Ca2+含量明显增高(P<0.05)。与模型组比较,药物A-E组均能明显升高组织中SOD活性,降低MDA及Ca2+含量(P<0.01或P<0.05)。而尼莫地平组也能降低组织中MDA及Ca2+含量(P<0.05),但是尼莫地平的治疗效果弱于药物A-E各组(P<0.05)。
表3不同给药组对大鼠脑组织的影响SOD、MDA、Ca2+的影响(n=10)
与对照组比较#P<0.05,与模型组比较*P<0.05**P<0.01
2药物A-E对实验性脑栓塞的保护作用
2.1实验动物及分组
本组两种动物进行试验,SPF级雄性小鼠,体重20g左右,用于凝血试验。Wistar雄性大鼠,体重250g左右,用于血栓实验。动物均饲养于环境温度控制在20度左右、湿度55-60%的动物房中,自由进食和饮水。在动物房适应3天后,小鼠随机分组,即正常对照组、药物(A-E)组和阳性药低分子肝素钙组;大鼠随机分组,即假手术组、模型组、药物(A-E)组和阳性药阿司匹林组。对照组给予等量的生理盐水,所有组在实验的第1、4、7天同时给药。
2.2动物模型的建立
动物于末次给药后各组动物禁食12小时,自由饮水。大鼠用2%的戊巴比妥钠麻醉后,将整个动物固定,剪毛消毒后颈部切开,分离左颈总动脉、颈内、颈外动脉分别用血管夹夹闭颈外动脉、颈总动脉近心端、远心端。将栓塞剂摇匀后用0.25ml注射器向头部刺进颈总动脉,打开远心端血管夹,按0.1ml/只大鼠剂量将栓塞剂注射入左侧颈动脉。然后夹闭颈总动脉远心端,拔出针头,用医用胶粘合针孔。1分钟后依次放开颈总动脉远心端、近心端,颈外动脉血管夹,恢复血流,消毒清理创口,缝合皮肤。假手术组给以同体积生理盐水代替栓塞剂。
2.3测定指标
2.3.1CD62P、CD63表达率的测定
各组大鼠造模后6h,取血测定P-选择素(CD62P)、溶酶体蛋白(CD63)表达,方法如下:取血2ml,用1%EDTA-K2抗凝并离心,取富血小板血浆,洗后用多聚甲醛固定,置4℃冰箱待测;血小板膜受体的标记采用单克隆抗体间接荧光标记法。将固定后的血小板悬液离心收集并去固定液,用TES洗2次,去上清,取血小板悬液测定表达率,加入1∶100稀释的CD62P、CD63单克隆抗体(一抗)100μL,25℃避光孵育30min,用TES洗1次,分别加入CD61(直标)及CD62P、CD63二抗各10微升,同型对照加IgG10微升,25℃避光放置后洗2次,而后待检测,采用488纳米氩离子激光,调整在荧光直方图中将平行对照的CD62P、CD63阳性表达率以确定阴性和阳性血小板的界限,检测标本采集足够样本的血小板,用EXPO32采集分析软件进行处理,结果以阳性血小板百分率表示。
2.3.2体内血栓形成试验
各组大鼠造模后6小时,用10%水合氯醛腹腔注射麻醉,造左下腔静脉血栓模型。2小时后,若有血栓形成则取出,高温干燥一天后称重,并记录血栓重量。
2.3.3凝血试验
各组小鼠与末次给药30分钟后,用毛细管法测定凝血时间。
2.4统计学分析
各组大鼠观察所得数据以均数±标准差(x±s)来表示。组间进行t检验。
2.5实验结果
2.5.1药物对实验性脑栓塞大鼠血小板活性的影响
与假手术组比较,模型CD62P、CD63的表达显著升高;与模型组比较,药物A-E的各个组均可以显著降低CD62P和CD63的表达(p<0.01),提示药物A-E对血小板活化有一定抑制作用。
表4不同给药组对实验性脑栓塞大鼠血小板活性的影响
与对照组比较##P<0.01,与模型组比较*P<0.05**P<0.01
3.5.2药物对实验性脑栓塞大鼠血栓形成的影响
与假手术组比较,模型组大鼠血栓形成明显增加(p<0.01);药物A-E的各个治疗组均能降低大鼠静脉血栓的重量,与模型组比较差异具有显著性(p<0.01),见表5。提示该类药物在对抗血栓形成量有较好的积极作用,各组均能够明显减少血栓的形成,从而改善脑部血液循环。A-E治疗组远强于与阳性药组低分子肝素,作用显著(p<0.05)。
表5不同给药组对实验性脑栓塞大鼠血栓形成的影响
与对照组比较##P<0.01,与模型组比较*P<0.05**P<0.01
3.5.3药物对小鼠凝血时间的影响
与正常对照组比较,药物A-E组均能使凝血时间明显延长(P<0.005或p<0.01或p<0.05),详见表6。说明此类药物能够改善脑部血液循环,避免栓塞的形成,药物各个用药组效果均较阳性药组更为明显(P<0.05)。
表6不同给药组对小鼠凝血时间的影响
与对照组比较*P<0.05**P<0.01***P<0.005
Claims (7)
1.一类化合物或其可药用盐在制备治疗缺血性脑损伤疾病的药物中的用途,其特征在于所述化合物的结构如下:
其特征在于R选自氢或C1-12的含氮的脂肪族卤代基。
2.权利要求1的用途,其所述的缺血性脑损伤包括脑梗塞,脑栓塞以及缺血性脑卒中疾病。
3.一种药物组合物,其包括如下结构:
其特征在于R选自氢或C1-12的含氮的脂肪族卤代基,其可以是普通制剂、控释制剂、靶向制剂,所述控释制剂的包材选自:聚乳酸羟基乙酸、聚乙二醇、聚酸酐、聚酰胺、聚酯、聚烯、聚醚、聚磷腈或聚糖中的一种或多种的天然或合成的高聚物,或是天然或合成的磷脂、类脂或其组合。
4.一类化合物或其可药用盐在制备治疗缺血性脑损伤疾病的药物中的用途,其特征在于所述化合物的结构如下:
R优选自苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙炔基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯4-氟苯基、7-吲哚、环己基、3-三氟甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基苯基、或3-(1-氮杂环丁烷基)乙基苯基。
5.权利要求1的用途,所述化合物及其可药用盐制备成经局部给药,胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。
6.权利要求5的用途,所述的局部给药制剂为经过头部给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂。
7.权利要求5的用途,所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。
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