CN104906564A - 人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物 - Google Patents
人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域,具体涉及人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物。本发明提供的人尿激肽原酶在制备治疗高血压肾病药物中的用途,经试验发现,人尿激肽原酶可以降低高血压肾病大鼠的动脉压,同时通过调节肾小球的微循环,可以提高血压肾病大鼠的肾小球滤过率和肾脏血浆流量,对肾脏损害具有一定的治疗效果。本发明还提供了治疗高血压肾病的药物组合物,该药物组合物包括人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀,还包括己酮可可碱,所述药物组合物不仅具有显著的降血压功效,还对损害的肾脏具有明显的治疗作用,是一种治疗效果确切、副作用低的治疗高血压肾病的药物,更有利于高血压肾病患者的康复。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物。
背景技术
人尿激肽原酶 (Human Urinary Kallidinogenase)是从人尿液中提取的一种由238个氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶,其在体内的主要作用是将激肽原水解为激肽,从而行使一系列生理功能,具有扩张毛细血管、松弛血管平滑肌、改善微循环、增加血流量、抗凝、溶血栓、降低血液粘度和降血压等效果,是一种具有较高药用价值的蛋白酶。
近年来,随着人们对人尿激肽原酶的深入研究,发现了人尿激肽原酶越来越多的新用途。例如,中国专利101134106B公开了一种用于治疗脑梗塞的含有人尿激肽原酶的药物组合物,中国专利CN1308035C公开了人尿激肽原酶在制备急性冠脉疾病药物中的应用等等。因此,人尿激肽原酶具有广阔的医药前景。
高血压肾病是原发性高血压引起的良性小动脉肾硬化和恶性小动脉肾硬化,并伴有相应临床表现的疾病。原发性高血压是临床的常见病和多发病,随着对原发性高血压疾病的深入研究,广大医学工作者发现高血压与肾脏疾病具有密切的关系,肾脏通过体液调节和血管活性物质的生成,直接参与了原发性高血压的发生;而高血压是肾脏损害的重要独立危险因素,增加肾脏疾病的发病率以及肾功能衰竭的发生率。因此,有效的控制血压可以延缓肾脏损害的进展。
盐酸倍他司汀一种脑血管药物,对脑血管、心血管,特别是椎底动脉系统有较明显的扩张作用,可以显著增加心、脑及周围循环血流量,改善血循环,降低全身血压。同时盐酸倍他司汀还能增加毛细血管的通透性,促进细胞外液的吸收,消除淋巴内水肿,是一种不良反应少、安全性高的降血压药物。
己酮可可碱是甲基黄嘌呤的衍生物,是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂,常用作扩张血管、抑制血小板聚集、改善血液流变学的作用用于外周血管、心脑血管疾病的治疗。近年发现,己酮可可碱对急性肺损伤、增殖肾小球肾炎肾损伤和肾损伤具有保护作用,是一种对肺、肾损伤器官具有保护作用的药物。
对于高血压肾病的治疗药物,虽然有效的降低血压对肾脏损害有一定的治疗作用,但是单纯的降血压药物对肾脏的治疗作用不明显。因此,寻找一种对降压效果好,同时对肾脏的治疗具有显著作用的药物是目前亟需解决的难题。
发明内容
本发明提供了人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物,具体涉及到人尿激肽原酶在制备治疗高血压肾病药物中的用途,同时还提供了含有人尿激肽原酶的药物组合物。
本发明提供了人尿激肽原酶在制备治疗高血压肾病药物中的用途。
进一步地,所述人尿激肽原酶为注射剂,所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇。
此外,本发明还提供了一种治疗高血压肾病的药物组合物,所述药物组合物包括人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀。
进一步地,所述药物组合物中人尿激肽原酶与盐酸倍他司汀的重量比为1:0.1-1,所述人尿激肽原酶与盐酸倍他司汀的重量比优选为1:0.6。
进一步地,所述药物组合物还包括己酮可可碱。
其中,所述药物组合物中人尿激肽原酶与己酮可可碱的重量比为1:0.1-0.5,所述人尿激肽原酶与己酮可可碱的重量比优选为1:0.3。
本发明提供的治疗高血压肾病的药物组合物为注射剂,所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇。
高血压肾病是原发性高血压引起的良性小动脉肾硬化和恶性小动脉肾硬化的疾病。肾小球滤过率和肾脏血浆流量是衡量肾功能的指标。本发明选择肾小球滤过率和肾脏血浆流量作为衡量肾脏功能正常的指标,这两个指标数值越高表明肾脏功能越好。
人尿激肽原酶是肾小球远曲小管和血管极的上皮细胞产生的一种内源性血管活性物质,对调节肾血流动力学发挥重要作用。发明人经试验发现,人尿激肽原酶可以降低高血压肾病大鼠的动脉压,同时通过调节肾小球的微循环,可以提高高血压肾病大鼠的肾小球滤过率和肾脏血浆流量,对肾脏损害具有良好的治疗作用,对高血压肾病大鼠具有显著的治疗效果。
盐酸倍他司汀是一种不良反应少、安全性高的的降血压药物,对脑血管、心血管,特别是椎底动脉系统有较明显的扩张作用,而己酮可可碱对损伤肾脏具有较好的保护作用。发明人经试验发现,人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀的药物组合物可以显著降低高血压肾病大鼠的动脉压,其降动脉压的效果比人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀单独用药的效果显著,说明人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀在降血压方面具有良好的协同作用;人尿激肽原酶、盐酸倍他司汀和己酮可可碱的药物组合物可以显著降低高血压肾病大鼠的动脉压,其降动脉压的效果比人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀的药物组合物的效果好,说明人尿激肽原酶、盐酸倍他司汀和己酮可可碱在降血压方面具有显著的协同作用。
同时,人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀的药物组合物可以显著增加肾小球滤过率和肾脏血浆流量,其效果均优于人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀单独用药,说明人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀在增加肾小球滤过率和肾脏血浆流量方面具有良好的协同作用;人尿激肽原酶、盐酸倍他司汀和己酮可可碱也可以显著增加肾小球滤过率和肾脏血浆流量,其效果比人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀的药物组合物效果显著,说明人尿激肽原酶、盐酸倍他司汀和己酮可可碱在对降血压、肾小球滤过率和肾脏血浆流量方面具有显著的协同作用。
本发明提供的治疗高血压肾病的药物组合物不仅具有显著的降血压功效,还对损害肾脏具有明显的治疗作用,是一种治疗效果确切、副作用低的治疗高血压肾病的药物,更有利于高血压肾病患者的康复。
总之,与现有技术相比,本发明提供的技术方案具有以下优点:
(1)本发明提供的人尿激肽原酶在制备治疗高血压肾病药物中的用途,为高血压肾病患者提供了一种新的、疗效确切的药物,减轻了广大高血压肾病患者的痛苦。
(2)本发明提供的治疗高血压肾病的药物组合物,该药物组合物包括人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀,还包括己酮可可碱,所述药物组合物具有显著的降压效果,而且对损伤的肾脏具有显著的治疗效果,提高高血压肾病患者治疗的顺应性,提高治疗效果,更有利于高血压肾病患者的康复。
具体实施方式:
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,但这并非是对本发明的限制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。
实施例1、人尿激肽原酶注射剂
取过滤灭菌的人尿激肽原酶2毫克,加入适量注射用水溶解,调节pH至中性,加注射用水至 500毫升,加氯化钠调节等渗,无菌过滤,分装 1000个安瓿中,即得。
实施例2、人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀药物组合物的注射剂
取过滤灭菌的人尿激肽原酶2毫克,加入适量注射用水溶解,再加入0.2毫克盐酸倍他司汀溶解,调节 pH至中性,加注射用水至 500毫升,加甘露醇调节等渗,无菌过滤,分装 1000个安瓿中,即得。
实施例3、人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀药物组合物的注射剂
取过滤灭菌的人尿激肽原酶3毫克,加入适量注射用水溶解,再加入1.8毫克盐酸倍他司汀溶解,调节 pH至中性,加注射用水至 500毫升,加葡萄糖调节等渗,无菌过滤,分装 1000个安瓿中,即得。
实施例4、人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀药物组合物的注射剂
取过滤灭菌的人尿激肽原酶3.5毫克,加入适量注射用水溶解,再加入2.8毫克盐酸倍他司汀溶解,调节 pH至中性,加注射用水至 500毫升,加氯化钠调节等渗,无菌过滤,分装 1000个安瓿中,即得。
实施例5、人尿激肽原酶、盐酸倍他司汀和己酮可可碱药物组合物的注射剂
取过滤灭菌的人尿激肽原酶3毫克,加入适量注射用水溶解,再加入1.8毫克盐酸倍他司汀和0.3毫克己酮可可碱溶解,调节 pH至中性,加注射用水至 500毫升,加氯化钠调节等渗,无菌过滤,分装 1000个安瓿中,即得。
实施例6、人尿激肽原酶、盐酸倍他司汀和己酮可可碱药物组合物的注射剂
取过滤灭菌的人尿激肽原酶3.5毫克,加入适量注射用水溶解,再加入1.8毫克盐酸倍他司汀和1.05毫克己酮可可碱溶解,调节 pH至中性,加注射用水至 500毫升,加氯化钠调节等渗,无菌过滤,分装 1000个安瓿中,即得。
试验例一、人尿激肽原酶对高血压肾病的影响试验
1、试验对象:选取80只SPF级雄性自发性高血压大鼠(SHR),12周龄,体重为280-300g,由中国科学院上海实验动物中心提供。
2、高血压肾病动物模型的建立:
往SHR大鼠的饮用水中加入50mg/L的硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME),并且于每周一、三、五更换新配置的含有L-NAME的水瓶。在试验开始后的0d、14d、28d,分别收集大鼠24h尿液,测定尿蛋白的含量。以大鼠尿白蛋白尿“++”作为高血压大鼠(SHR)获得严重高血压肾病的标志,以此作为造模成功的选择标准。
3、试验分组:
选取建模成功的70只高血压肾病大鼠,随机分为7组,分别为模型组、人尿激肽原酶低剂量组、人尿激肽原酶高剂量组、盐酸倍他司汀组、己酮可可碱组、人尿激肽原酶+盐酸倍他司汀组、人尿激肽原酶+盐酸倍他司汀+己酮可可碱组。各组大鼠的给药方式为后尾静脉注射,每日一次,连续4周,各组给药量如下:
模型组:注射等体积的生理盐水;
人尿激肽原酶低剂量组:注射0.1mg/kg的人尿激肽原酶注射液;
人尿激肽原酶高剂量组:注射0.5mg/kg的人尿激肽原酶注射液;
盐酸倍他司汀组:注射0.3mg/kg的盐酸倍他司汀注射液;
己酮可可碱组:注射0.15mg/kg的己酮可可碱注射液;
人尿激肽原酶+盐酸倍他司汀组:注射人尿激肽原酶0.5mg/kg+盐酸倍他司汀0.3mg/kg;
人尿激肽原酶+盐酸倍他司汀+己酮可可碱组:注射人尿激肽原酶0.5mg/kg+盐酸倍他司汀0.3mg/kg+己酮可可碱0.15mg/kg。
4、试验方法:
4周后收集各组大鼠 24h 尿液后,腹腔注射50mg/kg的2%的戊巴比妥钠麻醉大鼠,注射后将大鼠放置可控制温度的手术台以维持大鼠的自主呼吸,然后在大鼠的左侧腹股沟静脉插管用以注射人造血浆、菊糖和对氨基马尿酸(PAH),在大鼠的左侧腹股沟动脉插管并和压力转换器连接用以记录平均动脉压(MAP),在大鼠的耻骨弓上和腹中线交界处作一水平1cm左右的切口,用一个带有边缘的PE管插入膀胱收集尿液。整个手术期间,从大鼠静脉缓慢推注约1ml人造血浆、0.5ml含有20mg菊糖和对氨基马尿酸(PAH)的生理盐水,再以100μl/(min.kg)持续静脉滴注同浓度剂量的菊糖和对氨基马尿酸(PAH)的生理盐水,经过45min的平衡时间,肾脏清除率试验由两个持续20min的收集尿液的周期组成,每个周期的中点收集一次血液样品(约150μl),离心血液,收集血浆留待分析。
将收集的大鼠尿液进行称重计算尿量并作菊糖和PAH的浓度测定。尿中和血浆中的菊糖浓度用蒽酮法测定。PAH浓度用比色法测定。这些测定计算出菊糖的清除率相当于肾小球的滤过率(GFR),对氨基马尿酸(PAH)清除率相当于肾脏血浆流量(RPF)。将两个周期的结果平均后得到肾脏功能指标,以菊糖的清除率表示肾小球的滤过率,以对氨基马尿酸(PAH)清除率表示肾脏血浆流量。
5、试验结果
试验结果如表1和表2所示。
表1 各给药组对高血压肾病大鼠动脉压的影响
注:与模型组相比,*p<0.05。
由表1可知,与模型组相比,人尿激肽原酶高剂量组可以降低高血压肾病大鼠的动脉压,但是没有统计学意义。与模型组相比,人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀药物组合物对于降低高血压肾病大鼠的动脉压具有显著的效果,说明人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀在降低血压水平方面具有良好的协同作用;与人尿激肽原酶+盐酸倍他司汀组相比,人尿激肽原酶、盐酸倍他司汀和己酮可可碱药物组合物比人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀的药物组合物的降压效果好,说明本发明人尿激肽原酶、盐酸倍他司汀和己酮可可碱的药物组合物在降低血压水平方面具有良好的协同作用,对高血压肾病具有良好的治疗效果。
表2 各给药组对高血压肾病大鼠肾脏功能的影响
注:与模型组相比,▲p<0.05,▲▲p<0.01;
与人尿激肽原酶高剂量组相比,★p<0.05,★★p<0.01;
与人尿激肽原酶+盐酸倍他司汀组相比,■p<0.05,■■p<0.01。
由表2可知:(1)对高血压肾病大鼠的肾小球滤过率的影响:
A)与模型组相比,人尿激肽原酶可以显著的增加高血压肾病大鼠的肾小球滤过率,尤其是人尿激肽原酶高剂量组对肾小球滤过率具有极显著性差异;
B)与人尿激肽原酶高剂量组相比,人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀的药物组合物对高血压肾病大鼠的肾小球滤过率具有极显著的影响,说明人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀对肾小球滤过率的影响具有显著的协同作用;
C)与人尿激肽原酶+盐酸倍他司汀组相比,人尿激肽原酶、盐酸倍他司汀和己酮可可碱的药物组合物对高血压肾病大鼠的肾小球滤过率具有极显著的影响,说明人尿激肽原酶、盐酸倍他司汀和己酮可可碱对肾小球滤过率的影响具有显著的协同作用。
(2)对高血压肾病大鼠的肾脏血浆流量的影响:
A)与模型组相比,人尿激肽原酶可以显著的增加高血压肾病大鼠的肾脏血浆流量,尤其是人尿激肽原酶高剂量组对肾小球滤过率具有极显著性差异;
B)与人尿激肽原酶高剂量组相比,人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀的药物组合物对高血压肾病大鼠的肾脏血浆流量具有极显著的影响,说明人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀对肾脏血浆流量的影响具有显著的协同作用;
C)与人尿激肽原酶+盐酸倍他司汀组相比,人尿激肽原酶、盐酸倍他司汀和己酮可可碱的药物组合物对高血压肾病大鼠的肾小球滤过率具有显著的影响,说明人尿激肽原酶、盐酸倍他司汀和己酮可可碱对肾脏血浆流量的影响具有显著的协同作用。
Claims (9)
1.人尿激肽原酶在制备治疗高血压肾病药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述人尿激肽原酶为注射剂,所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇。
3.一种治疗高血压肾病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括人尿激肽原酶和盐酸倍他司汀。
4.如权利要求3所述的治疗高血压肾病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中人尿激肽原酶与盐酸倍他司汀的重量比为1:0.1-1。
5.如权利要求4所述的治疗高血压肾病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中人尿激肽原酶与盐酸倍他司汀的重量比为1:0.6。
6.如权利要求3所述的治疗高血压肾病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包括己酮可可碱。
7.如权利要求6所述的治疗高血压肾病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中人尿激肽原酶与己酮可可碱的重量比为1:0.1-0.5。
8.如权利要求7所述的治疗高血压肾病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中人尿激肽原酶与己酮可可碱的重量比为1:0.3。
9.如权利要求3-8任一所述的治疗高血压肾病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为注射剂,所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇。
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