CN109172815A - 人尿激肽原酶在制备治疗高血压合并高血脂药物中的应用 - Google Patents
人尿激肽原酶在制备治疗高血压合并高血脂药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及人尿激肽原酶的新医药用途，即人尿激肽原酶在制备治疗高血压合并高血脂药物中的应用。另外的本发明还提供了含有人尿激肽原酶的药物组合物，该药物组合物包括人尿激肽原酶和灯盏花素，主要剂型为注射液剂，通常以静脉注射途径给药。本发明中，人尿激肽原酶组合物对高血压合并高血脂有显著的治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及人尿激肽原酶的新医药用途，即人尿激肽原酶在制备治疗高血压合并高血脂药物中的应用。
背景技术：
人尿激肽原酶，是从健康男性人尿中提取精制的糖蛋白，分子量约54000道尔顿，具有激活人血浆激肽原转化为激肽，扩张血管增加血流量，改善血液循环的作用，并且还有增加红细胞的变形性和抑制血小板聚集，延长再钙化时间改善血液粘稠的作用。近年来，随着人们对人尿激肽原酶的深入研究，发现人尿激肽原酶的越来越多新用途。例如，中国专利CN10113410B公开了一种用于治疗心肌梗塞的含有人尿激肽原酶的药物组合物，该发明的人尿激肽原酶为首次从人尿中分离的SDS-PAGE电泳单一条带的人尿激肽原酶，发现其对急性脑梗塞有显著的治疗作用。中国专利CN101879308B公开了人尿激肽原酶的一种新用途，经过试验证实，人尿激肽原酶对急性肾衰疾病有显著的治疗作用。
随着人口的老龄化，生活压力急剧增大，加上生活应酬的增多，衍生出的富贵病、老年疾病越来越多，如高血压和高血脂。高血压临床界定为收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱。高血脂症是指血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等。而高血压病的发生和发展与高脂血症密切相关，大量研究资料表明，许多高血压病人伴有脂质代谢紊乱，血中胆固醇和甘油三脂的含量较正常人显著增高，而高密度脂蛋白、胆固醇含量则较低。另一方面，许多高脂血症也常合并高血压，两者呈因果关系，但何为因何为果，目前尚不十分清楚。高血压和高血脂症同属冠心病的重要危险因素，两者并存时，冠心病的发病率远较一项者高，因此，两项并存时更应积极治疗。现有治疗高血压高血脂的药物主要为化学药物，而且比较单一，要么治疗高血压、要么治疗高血脂，二者合用的药物较少，且价格昂贵，长期服用毒副作用较大。
因此，临床急需一种安全有效并且能同时治疗高血压高血脂的药物。
发明内容：
根据现有技术的不足，本发明的目的是提供人尿激肽原酶在医药领域的一种新应用，即人尿激肽原酶在制备治疗高血压合并高血脂药物中的应用。
为了达到上述目的，本发明采取的技术方案为：
人尿激肽原酶在制备治疗高血压合并高血脂药物中的用途。
进一步地，所述人尿激肽原酶的成人用药量为1.2×10-3～3.3×10-3PNA/kg。
更进一步地，所述人尿激肽原酶的成人用药量为2.5×10-3PNA/kg。
本发明的另一目的在于提供一种治疗高血压合并高血脂的组合物，所述组合物包括人尿激肽原酶和灯盏花素。
进一步地，所述药物组合物是以水溶液的形式，即主要剂型为注射液剂，通常以静脉注射途径给药。
更进一步地，所述注射剂，每1000毫升包括以下组分：人尿激肽原酶100～200PNA和灯盏花素25～45mg。
再进一步地，所述注射剂，每1000毫升包括以下组分：人尿激肽原酶150PNA和灯盏花素40mg。
进一步地，所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇中的一种或多种。
申请人在实践中意外的发现，人尿激肽原酶具有显著的降低高血压和高血脂的作用，可用于制备高血压合并高血脂药物。经试验例1证实，与模型组相比，人尿激肽原酶组能将高血压合并高血脂大鼠的血压舒张压和收缩压降低6％左右，TC值和TG值均增加10％左右，HDL-c值降低22.2％。由此可见，人尿激肽原酶单独给药组对治疗高血压合并高血脂大鼠有疗效，本发明的人尿激肽原酶可以作为治疗高血压合并高血脂的药物使用。
另外的，本发明还提供了一种人尿激肽原酶组合物，申请人在实践中惊喜的发现，该组合物在治疗高血压合并高血脂方面有显著的疗效。这一点从本发明试验例1可以看出，与模型组相比，实施例1～3组可极显著(P<0.01)降低高血压合并高血脂大鼠模型的舒张压和收缩压，同时调节血脂水平，极显著(P<0.01)降低造模大鼠的血清总胆固醇(TC)、甘油三酯的含量(TG)和提高高密度脂蛋白(HDL-c)的含量。对比例2组(增加了人尿激肽原酶的量)和对比例3组(增加了灯盏花素的量)，其组合物对高血压高血脂有一定的治疗作用，但与实施例2组相比，舒张压和收缩压均增加了13～19％，TC值和TG值均增加了33％左右，HDL-c值降低了16％左右，效果均显著低于实施例2组。
因此与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了人尿激肽原酶在医药领域的一种新用途，即人尿激肽原酶可以作为治疗高血压合并高血脂的药物使用，开拓了人尿激肽原酶的应用方向，同时也给广大高血压合并高血脂患者提供一种新药。
(2)本发明提供了一种治疗高血压合并高血脂的药物组合物，该药物组合物包括规定量的人尿激肽原酶和灯盏花素，用于治疗高血脂合并高血压具有极显著的协同作用。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明人尿激肽原酶即注射用尤瑞克林购自广州天普生化医药股份有限公司(国药准字H20052064)；灯盏花素购自云南特安呐制药股份有限公司(国药准字Z53020188)。
实施例1、一种治疗高血压合并高血脂的注射剂
取过滤灭菌的人尿激肽原酶100PNA单位，加入适量的注射用水溶解，再加入灯盏花素25mg，溶解，调节pH至中性，加注射用水至1000mL，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个安瓿瓶中，即可。
实施例2、一种治疗高血压合并高血脂的注射剂
取过滤灭菌的人尿激肽原酶150PNA单位，加入适量的注射用水溶解，再加入灯盏花素40mg，溶解，调节pH至中性，加注射用水至1000mL，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个安瓿瓶中，即可。
实施例3、一种治疗高血压合并高血脂的注射剂
取过滤灭菌的人尿激肽原酶200PNA单位，加入适量的注射用水溶解，再加入灯盏花素45mg，溶解，调节pH至中性，加注射用水至1000mL，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个安瓿瓶中，即可。
实施例4、一种人尿激肽原酶注射剂
取过滤灭菌的人尿激肽原酶150PNA单位，加入适量的注射用水溶解，调节pH值至中性，加注射用水至1000mL，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个安瓿瓶中，即可。
对比例1、一种灯盏花素注射剂
取过滤灭菌的灯盏花素40mg，加入适量的注射用水溶解，调节pH值至中性，加注射用水至1000mL，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个安瓿瓶中，即可。
对比例3、一种人尿激肽原酶+灯盏花素注射剂
取过滤灭菌的人尿激肽原酶250PNA单位，加入适量的注射用水溶解，再加入灯盏花素40mg，溶解，调节pH至中性，加注射用水至1000mL，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个安瓿瓶中，即可。
对比例4、一种人尿激肽原酶+灯盏花素注射剂
取过滤灭菌的人尿激肽原酶150PNA单位，加入适量的注射用水溶解，再加入灯盏花素50mg，溶解，调节pH至中性，加注射用水至1000mL，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个安瓿瓶中，即可。
试验例1：高血压合并高血脂SHR大鼠的治疗效果
(1)试验对象：高血压合并高血脂大鼠模型和健康WKY大鼠
(2)试验过程：
S1、建立高血压合并高血脂大鼠模型：选取3周龄，体重为(85±5)g的SPF级雄性SHR大鼠每日定时、定量放置饲料以及饮水，先采用普通维持饲料适应性喂养1周后，再进行高脂饲料饲养，诱导SHR大鼠产生高血压合并高血脂症，其中，普通维持饲料配方为:玉米73.5％、麦麸20％、鱼粉5％、谷粉1％、食盐0.5％，高脂饲料配方为：67％维持饲料、2.5％胆固醇、10％猪油、20.0％蔗糖和0.5％胆酸钠，喂养23周后完成造模，成功得到高血压合并高血脂大鼠；
S2、分组和给药：取160只造模成功的大鼠分为8组，每组20只，分别为模型组、实施例1～4组、对比例1～3组，另取20只健康WKY大鼠作为空白对照组，各组按照0.1ml/kg给每组大鼠注射实施例1～4、对比例1～3制备的注射液，模型组注射等体积的生理盐水，空白对照组正常饲养，不做任何处理。
测定指标：上述每组大鼠的给药方式是后尾静脉注射，每天给药一次，连续8周，末次给药后各组大鼠禁食10h，用戊巴比妥钠腹腔麻醉，采用胫动脉插管法测定各组大鼠的血压值，测血压后处死动物，在副主静脉处采血测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-c)的指标。
(3)试验结果：
1、血压值(X±SD)
表1高血压合并高血脂血压测量值
| 组别 | 舒张压(mmHg) | 收缩压(mmHg) |
| 模型组 | 156.3±6.78 | 188.1±7.88 |
| 空白对照组 | 114.8±5.09<sup>**</sup> | 136.7±3.54<sup>**</sup> |
| 实施例1组 | 120.3±4.12<sup>**</sup> | 140.3±5.17<sup>**</sup> |
| 实施例2组 | 116.8±4.17<sup>**</sup> | 138.1±5.20<sup>**</sup> |
| 实施例3组 | 121.1±4.20<sup>**</sup> | 144.8±5.18<sup>**</sup> |
| 实施例4组 | 146.1±5.25<sup>*</sup> | 179.4±5.76<sup>*</sup> |
| 对比例1组 | 155.8±6.21 | 187.5±7.20 |
| 对比例2组 | 138.9±4.89<sup>*</sup> | 173.4±4.11<sup>*</sup> |
| 对比例3组 | 141.2±5.23<sup>*</sup> | 174.6±4.93<sup>*</sup> |
与模型组相比，**P<0.01；*P<0.05。
由表1可知：
(1)本发明实施例1～3组可极显著(P<0.01)降低高血压合并高血脂大鼠模型的舒张压和收缩压，其中，实施例2降低舒张压和收缩压的效果最好，为最佳实施例。
(2)与模型组相比，实施例4组将人尿激肽原酶单独给药，能够降低高血压合并高血脂大鼠的血压值，但与实施例1～3组相比降低效果不高。对比例1组灯盏花素单独给药后与模型组相比血压值没有显著性的差异。
(3)与模型组，对比例2组(增加了人尿激肽原酶的量)和对比例3组(增加了灯盏花素的量)能显著降低高血压合并高血脂大鼠的血压值，但治疗效果不如实施例2，与实施例2相比，舒张压和收缩压均增加了13～19％。
2、血脂指标(X±SD)
表2高血压合并高血脂大鼠血脂测量值
| 组别 | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | HDL-c |
| 模型组 | 8.08±2.16 | 2.05±0.54 | 0.72±0.16 |
| 空白对照组 | 3.02±1.09<sup>**</sup> | 0.72±0.19<sup>**</sup> | 1.21±0.09<sup>**</sup> |
| 实施例1组 | 3.12±1.10<sup>**</sup> | 0.78±0.19<sup>**</sup> | 1.14±0.08<sup>**</sup> |
| 实施例2组 | 3.07±1.09<sup>**</sup> | 0.75±0.18<sup>**</sup> | 1.18±0.07<sup>**</sup> |
| 实施例3组 | 3.15±1.11<sup>**</sup> | 0.81±0.19<sup>**</sup> | 1.13±0.07<sup>**</sup> |
| 实施例4组 | 5.62±1.14<sup>*</sup> | 1.66±0.60<sup>*</sup> | 0.91±0.10<sup>*</sup> |
| 对比例1组 | 7.99±1.47 | 2.01±0.14 | 0.75±0.09 |
| 对比例2组 | 4.56±1.36<sup>*</sup> | 1.12±0.20<sup>*</sup> | 0.98±0.12<sup>*</sup> |
| 对比例3组 | 5.15±1.26<sup>*</sup> | 1.32±0.22<sup>*</sup> | 0.92±0.11<sup>*</sup> |
与模型组相比，**p<0.01；*p<0.05
(1)本发明实施例1～3组可极显著(P<0.01)降低造模大鼠的血清总胆固醇(TC)、甘油三酯的含量(TG)、同时极显著(P<0.01)提高高密度脂蛋白(HDL-c)的含量，其中，实施例2调节血脂水平的效果最好，为最佳实施例。
(2)与模型组相比，实施例4组将人尿激肽原酶单独给药，能够降低造模大鼠的血清总胆固醇(TC)、甘油三酯的含量(TG)、同时提高高密度脂蛋白(HDL-c)的含量，但与实施例2组相比具有显著的差异。
(3)与模型组相比，对比例1组将灯盏花素单独给药，血脂水平没有显著性的差异。
(4)与模型组相比，对比例2组(增加了人尿激肽原酶的量)和对比例3组(增加了灯盏花素的量)能显著降低造模大鼠的血清总胆固醇(TC)、甘油三酯的含量(TG)、同时提高高密度脂蛋白(HDL-c)的含量，但治疗效果不如实施例2，与实施例2相比，TC值和TG值均增加了33％左右，HDL-c值降低了16％左右。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (8)
1.人尿激肽原酶在制备治疗高血压合并高血脂药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述人尿激肽原酶的成人用药量为1.6×10-3～3.3×10-3PNA/kg。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述人尿激肽原酶的成人用药量为2.5×10-3PNA/kg。
4.一种治疗高血压合并高血脂的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物活性成分包括人尿激肽原酶和灯盏花素。
5.根据权利要求4所述的一种治疗高血压合并高血脂的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述注射剂，每1000毫升包括以下组分：人尿激肽原酶100～200PNA和灯盏花素25～45mg。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述注射剂，每1000毫升包括以下组分：人尿激肽原酶150PNA和灯盏花素40mg。
8.根据权利要求4～7任一所述的药物组合物，其特征在于，所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇中的一种或多种。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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