CN101024073A - 人尿激肽原酶在制备治疗和/或预防高血压合并脑梗塞药物中的应用 - Google Patents

人尿激肽原酶在制备治疗和/或预防高血压合并脑梗塞药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及人尿激肽原酶(Human Urinary Kallidinogenase)用于制备治疗和/或预防高血压合并脑梗塞的药物的用途及其药物组合物。本发明中，人尿激肽原酶对高血压合并脑梗塞有明显的治疗作用。本发明的药物是将人尿激肽原酶和可药用辅料按适当配比成的药物组合物，其制剂形式包括冻干粉剂或注射液剂。

Description

人尿激肽原酶在制备治疗和/或预防高血压合并脑梗塞药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域。具体而言，本发明涉及人尿激肽原酶的新医药用途，即人尿激肽原酶在制备治疗和/或预防高血压合并脑梗塞药物中的应用。
背景技术
人尿激肽原酶是从健康男性人尿中提取精制的糖蛋白，分子量约54000道尔顿，它是由238个氨基酸组成的一条单链，N-末端和C-末端氨基酸残基分别为异亮氨酸和丝氨酸，分子中含有5对S-S键，等电点约为4.0。人尿激肽原酶具有激活人血浆激肽原转化为激肽、改善血液循环、增加红细胞的变形性和抑制血小板聚集等作用。
脑卒中俗称脑中风，是目前危害人类生命的最主要三大杀手(中风、心脏病、癌症)之一。脑卒中大致可以分为两大类，即缺血性脑卒中和出血性脑卒中。缺血性脑卒中导致脑血栓形成和脑栓塞，故缺血性脑卒中又称为脑梗塞。在我国，脑梗塞占整个卒中发病率的70％～80％，随着人口老龄化和各种危险因素的增加，脑梗塞所占比例会越来越大。我国每年新发脑梗塞患者100万人左右，该病对人类健康形成严重威胁的疾病，是临床死亡的重要原因。
高血压病是临床常见的心血管疾病之一，大量资料表明我国高血压患病率在逐年增加，估计我国目前有高血压病患者1亿多。高血压是脑卒中最重要的危险因素，脑卒中的发生与高血压的程度以及持续的时间密切相关，血压越高，长时间没有有效控制，导致脑动脉硬化、管腔变窄或闭塞，故高血压是引起脑梗塞(缺血性脑卒中)的重要原因。临床研究证明，单纯收缩期高血压患者血压超过160mmHg时，脑梗塞的发病率显著增高。高血压患者，其脑梗塞的发病率比血压正常者高两倍。
本发明人经过临床研究试验发现，人尿激肽原酶对高血压合并脑梗塞有明显的治疗和/或预防作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供人尿激肽原酶用于制备治疗和/或预防高血压合并脑梗塞的药物的用途。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗和/或预防高血压合并脑梗塞的含有人尿激肽原酶的药物组合物。
本发明的人尿激肽原酶对高血压合并脑梗塞有明显的治疗和/或预防作用。
本发明的人尿激肽原酶一般以药物组合物的形式使用，这种组合物含有治疗有效量的作为活性成分的人尿激肽原酶和可药用辅料，活性成分与药用辅料重量比例为1∶1～1∶15000，其中优选比例为1∶1～1∶2500。这种药物组合物通常以静脉注射途径给药，主要剂型包括冻干粉针剂和注射液剂。
经静脉注射给药的人尿激肽原酶组合物，一般是固体的灭菌组合物形式，即冻干粉针剂。这些组合物可以含有药用辅料，特别是甘露醇、右旋糖苷、水解明胶、柠檬酸钠、甘氨酸或聚乙二醇等中的一种或其任意混合物，在使用时可以溶解于灭菌注射用水或各种其它注射用灭菌介质中。
经静脉注射给药的人尿激肽原酶组合物也可以是水溶液形式，即注射液剂。这些组合物可以含有药用辅料，特别是甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇等中的一种或其任意混合物。
应用人尿激肽原酶组合物治疗高血压合并脑梗塞的剂量根据病情的严重程度、治疗时间而定，一般静脉注射给药量是每天给药1-3次，每次0.005-2.5PNA单位。优选，药物的给药量是每天1次，每次0.1-0.2PNA单位。
PNA的定义为：在37℃、pH8.0条件下，1分钟水解底物Val-Leu-Arg-PNA释放1umol游离PNA，即为1PNA单位。
对本发明所进行的临床试验研究表明，人尿激肽原酶对高血压合并脑梗塞患者的疗效要优于非高血压脑梗塞合并症患者，人尿激肽原酶不仅能有效缓解患者高血压表现，还可以减少氧自由基的生成，有利于患者整体病情的恢复。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1人尿激肽原酶对高血压合并脑梗死患者的治疗作用
实验对象和分组：临床随机选取发病48小时以内的脑梗死患者646例，分为治疗组和对照组。对照组给予维脑路通常规治疗，每次滴注200mg，一日一次。治疗组在常规治疗基础上滴注人尿激肽原酶，每次0.15PNA单位，一日一次。其中非高血压脑梗死患者232例(对照组59例，治疗组173例)，高血压合并脑梗死患者414例(对照组122例，治疗组292例)
分析项目和指标：患者用药前及用药后的神经功能变化，采用欧洲脑卒中评分(European Stroke Scale，ESS)和日常生活能力评价(Activity of Daily Life，ADL)的标准。疗程为21天。
1、主要疗效指标ESS评分以增分率来判断疗效，计算方法如下：
Figure A20071009013500051
把增分率分为四级来判断疗效(以基本痊愈和显著进步作为有效)，分级如下：
A.基本痊愈：增分率86-100％
B.显著进步：增分率46-85％
C.进步：增分率16-45％
D.无效：增分率＜16％
2、次要疗效以ADL评分评价
日常生活能力缺陷分为如下五档：
A.极严重功能缺陷：0-20分
B.严重功能缺陷：25-45分
C.中度功能缺陷：50-70分
D.轻度功能缺陷：75-95分
E.无功能缺陷：100分
结果：对两组脑梗塞患者的疗效评价结果(ESS和ADL)见下表。
表1  两类患者21天各类ESS增分率比例(％)
组别 基本痊愈 显著改善 进步 无效   卡方检验(P)
非高血压脑梗死组   对照组(n＝59) 8.47 49.15 30.51 11.86 0.0052
  治疗组(n＝173) 18.50 53.18 16.18 12.14
高血压合并脑梗死组   对照组(n＝122) 9.84 39.34 28.69 22.13 0.0008
  治疗组(n＝292) 14.04 55.48 15.75 14.73
表2  两类患者21天ADL疗效评价各级比例(％)
组别 0-20 25-45 50-70 75-90 ≥95   卡方检验(P)
非高血压脑梗死组 对照组(n＝59) 8.47 6.78 32.20 22.03 30.51 0.0100
治疗组(n＝173) 4.62 7.51 15.03 17.92 54.91
高血压合并脑梗死组 对照组(n＝122) 7.38 21.31 25.41 13.93 31.97 0.0079
治疗组(n＝292) 4.11 12.33 21.23 17.47 44.86
用Cochran-Mantel-Haenszel统计量分析显示：高血压合并脑梗塞组较非高血压脑梗塞组差异更为显著(P＜0.0001，表1和表2)。以上结果说明：对于有高血压史的患者，治疗组和对照组疗后差异更显著，说明人尿激肽原酶对高血压合并脑梗塞患者的疗效优于非高血压脑梗塞合并症患者。
实施例2  人尿激肽原酶对高血压合并脑梗塞的治疗
实验对象和分组：所有入选病人符合1995年全国第四届脑血管病会议确定的脑梗死的诊断标准，且入院后首次血压符合1999年WHO/ISH高血压治疗指南制定的高血压标准。将160例病人随机分为对照组与治疗组，两组各80例，两组年龄、病程、症状、体征等方面无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。对照组常规给予静脉滴注奥扎格雷钠注射液80mg，一日两次。治疗组在常规治疗基础上滴注人尿激肽原酶，每次0.15PNA单位，一日一次。两组均连续给药14天。
检测方法：血压测量方法采用标准汞柱式血压计，病人取仰卧位，择右上肢肱动脉测量血压，每日晨起06:00-07:00时测量，连续测量2次，取两次平均值进行统计。以病人入院第一次记录的血压为首次血压，连续记录10天。氧化应激检测分别于治疗前后取病人外周血，分离血清待检。相关试剂盒购自南京建成生物制品有限公司，严格按照说明进行操作。
检测指标：观察两组治疗前后收缩压与舒张压的变化，并检测超氧化物歧化酶(SOD)水平、丙二醛(MDA)水平和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活力的变化情况。
结果：两组治疗前后血压变化和氧化应激指标检测的结果如下表3和表4。
表3  两组患者治疗前后血压变化比较(单位：mmHg)
组别  入院时  入院24h后     入院10d后
 收缩压  舒张压  收缩压     舒张压     收缩压  舒张压
  对照组治疗组  138.6±8.4138.8±7.9  84.5±6.288.1±9.5  172.6±11.8151.2±10.4     115.8±9.390.6±10.5     149.4±10.7121.6±8.5  98.3±10.281.8±8.4
表4  两组患者治疗前后氧化应激指标检测结果
  组别     SOD(U/ml)     MDA(nmol/ml)     GSH-Px(U/L)
对照组   治疗前     78.52±10.38     5.16±0.44     72.47±13.41
  治疗后     88.83±9.93     4.62±0.35     75.78±9.47
治疗组   治疗前     77.26±10.17     5.84±0.37     71.39±8.85
  治疗后     112.58±11.04     3.36±0.50     92.44±9.56
从表3可以看出，入院后24小时后对照组和治疗组收缩压与舒张压均有所升高，10天后均明显回落，且人尿激肽原酶治疗组血压回落尤其明显；人尿激肽原酶治疗组10天后血压与入院时血压比较有统计学意义(P＜0.05)，对照组10天后血压略高于入院时血压(P＞0.05)。说明人尿激肽原酶可有效缓解高血压合并脑梗塞患者血压升高的临床症状。
从表4可以看出，与治疗前相比，对照组和治疗组用药后的超氧化物歧化酶(SOD)水平上升，丙二醛(MDA)水平下降，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活力上升，人尿激肽原酶治疗组的变化较对照组明显(P＜0.05)。说明人尿激肽原酶可以有效对抗脑梗塞治疗后发生的氧化应激对机体的损伤作用。
本研究发现，人尿激肽原酶不仅能有效缓解高血压合并脑梗塞患者血压升高的症状，还可以减少氧自由基的生成，有利于患者整体病情的恢复，有助于卒中后高血压状态的自发缓解。

Claims (9)

1.人尿激肽原酶用于制备治疗和/或预防高血压合并脑梗塞药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的药物含有作为活性成分的人尿激肽原酶和可用药辅料，人尿激肽原酶与药用辅料重量比例为1∶1～1∶15000。
3.根据权利要求2所述的用途，其中人尿激肽原酶与药用辅料重量比例为1∶1～1∶2500。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述药物是冻干粉针剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述的药用辅料选自甘露醇、右旋糖苷、水解明胶、柠檬酸钠、甘氨酸或聚乙二醇中的一种或其任意混合物。
6.根据权利要求3所述的用途，其中所述药物是注射液剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述的药用辅料选自甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇中的一种或其任意混合物。
8.根据权利要求5或7所述的用途，其中所述药物的给药量是每天给药1-3次，每次0.005-2.5PNA单位，优选，药物的给药量是每天1次，每次0.1-0.2PNA单位。
9.一种用于治疗和/或预防高血压合并脑梗塞的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的人尿激肽原酶和可药用辅料。
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