CN107412726A - 用gnrh拮抗剂地加瑞克治疗前列腺癌的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂用于安全和有效治疗雄激素依赖性前列腺癌而不会导致睾酮峰值和/或GnRH激动剂疗法的其它副作用如尿道感染、或关节痛相关或心血管副作用的应用和给药方案。

Description

用GNRH拮抗剂地加瑞克治疗前列腺癌的方法
本申请是申请日为2009年2月10日、发明名称为“用GNRH拮抗剂地加瑞克治疗前列腺癌的方法”的中国专利申请No.200980112779.3的分案申请。
发明背景
前列腺癌是工业化国家中男性发病率和死亡率的一个主要原因。美国癌症协会(American Cancer Society)估计在2007年，仅在美国即诊断有约218,890例前列腺癌新病例。前列腺癌是美国男性中癌症死亡的第二主要原因，仅次于肺癌。然而，尽管在6名男性中约有1人在其一生中会将被诊断为前列腺癌，但是在35人中仅有1人将会死于前列腺癌。美国癌症协会(The American Cancer Society)估计在2007年在美国有27,050名男性死于前列腺癌。前列腺癌占男性中癌症相关的死亡的约9％。
尽管前列腺癌发生率在20世纪80年代晚期急剧增加，但是认为大部分这种增加反映了通过广泛应用前列腺-特异性抗原(PSA)检测在检测和诊断中的提高。事实上，前列腺癌的发生率自从20世纪90年代早期已经下降，并且自从20世纪90年代早期，前列腺癌的死亡率也已经下降(见SEER规划和国家健康统计中心(National Center for HealthStatistics)(http://seer.cancer.gov/)。超过90％的前列腺癌在局部和区域性阶段发现(局部意味着其仍旧限于前列腺；区域性意味着其已经从前列腺扩散到附近区域，但是未及远端位点，如骨)。当与未患有癌症的相同年龄和种族的男性比较时(相对存活)，对于这些男性的5年相对存活率接近100％，然而，对于诊断时，前列腺癌即已经扩散到身体的远距离部分的男性，5-年相对存活率仅为约32％。估计，仅在美国每年在前列腺癌治疗上的花费即为约80亿美元(Cancer Trends Progress Report(癌症趋势进展报道)(http://progressreport.cancer.gov))。
大多数前列腺癌的生长依赖于睾酮，目前对晚期前列腺癌的医学管理包括雄激素阻断(androgen deprivation)，其可通过双侧睾丸切除术或通过施用促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂来实现。许多年来摘除睾丸(阉割)作为减少前列腺癌生长的手段是阻止性腺分泌雄激素的标准方法。近年来，已经通过化学手段通过干扰黄体生成素(LH)的产生来扰乱雄激素的分泌，黄体生成素调节雄激素的合成。来自随机化研究的证据强烈地表明在伴有或不伴有淋巴结转移的非转移性局部晚期疾病中的早期内分泌治疗与生存益处相关(参见Granfors等(1998)J.Urol.(泌尿学杂志)159:2030-34；Messing等(1999)N.Eng.J.Med.(新英格兰医学杂志)341:1781-88；以及(1997)Br.J.Urol.(英国泌尿学杂志)79:235-46)。
促性腺激素释放激素(GnRH)是一种由下丘脑产生的天然激素，其在垂体中与受体相互作用以刺激LH的产生。为了减少LH产生，已经开发了GnRH受体(GnRH-R)的激动剂，诸如亮丙立德(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)。所述GnRH激动剂通常是GnRH的类似物，十肽pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。例如，与天然激素相比，在6-位置具有D-异构体替换Gly的GnRH激动剂对于受体具有更强的结合亲和性/强度和更大的生物学潜力；一个实例是具有下式的[D-Ala6]-GnRH(在美国专利号4,072,668中所述)：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。所述GnRH-R激动剂初始的作用是刺激LH释放，并且仅在延长治疗后的作用是使GnRH-R脱敏，使得LH不再产生。该激动剂对LH生产的初始刺激作用导致雄性激素生产的初始激增(initial surge)，使得对激动剂治疗的初始反应是患者状况的恶化，而非改善(例如，肿瘤生长可能加快)。此现象，已知为“睾酮激增(testosterone surge)”或“突发反应(flare reaction)”可持续2-4周之久。另外地，该激动剂的各次相继给药可导致额外的小的LH激增(已知为“慢性急性发作(acute-onchronic)”现象)，其可进一步使病症恶化。睾酮激增刺激前列腺癌并且可导致当前症状的恶化或新症状诸如脊髓压迫症、骨痛和尿道梗阻的出现(Thompson等(1990)J.Urol.(泌尿学杂志)140:1479-80；Boccon-Gibod等(1986)Eur.Urol.(欧洲泌尿学)12:400-402)。已经采取的避免该问题的一种方式已将GnRH-R激动剂与抗雄激素物质，诸如氟他胺(flutamide)联合施用(已知为完全雄激素阻断治疗(total androgen ablation therapy)(AAT))。GnRH-R激动剂与抗雄激素物质联合的激素治疗已经被用作根治性前列腺切除术之前的已知为辅助治疗的预治疗。然而，抗雄激素物质的应用与严重的肝脏和胃肠道副作用有关。
已经开发了促性腺激素释放激素受体(GnRH-R)拮抗剂以克服与GnRH激动剂相关的“睾酮激增”或“突发反应”。然而，GnRH拮抗剂肽经常与组胺释放活性的发生有关。此组胺释放活性代表了此类拮抗剂的临床应用的严重障碍，因为组胺释放导致不良副作用诸如水肿和瘙痒。
对于改善的GnRH拮抗剂的研究已经导致了抗排卵肽(Antide),即[Ac-D-2Nal1,D-4ClPhe2，D-3Pal3，Lys(Nic)5，D-Lys(Nic)6,ILys8,D-Ala10]-GnRH；和西曲瑞克(Cetrorelix),即[Ac-D-2Nal1,D-4ClPhe2,D-3Pal3,D-Cit6,D-Ala10]-GnRH的制备。美国专利号5,516,887描述了在抑制血浆睾酮方面，比抗排卵肽更有效的GnRH拮抗剂，例如[Ac-D-2Nal1,D-4ClPhe2,D-3Pal3,D-Nε-氨基甲酰基Lys6,Ilys8,D-Ala10]-GnRH，其被称为安雷利克斯(Antarelix)。此外，美国专利号5,296,468公开了许多GnRH拮抗剂的设计和合成，其中选择的残基的侧链反应从而产生氰基胍基(cyanoguanidino)部分，其中一些随后自发转化为需要的杂环，例如3-氨基-1,2,4-三唑(atz)。这样的氰基胍基部分构建在氨基酸侧链，如赖氨酸、鸟氨酸、4-氨基苯丙氨酸(4Aph)或其延伸的链形式，如4-氨基高苯丙氨酸(4Ahp)中的ω-氨基基团上。在5位和6位具有所述显著修饰的或非天然氨基酸的GnRH拮抗剂显示良好的生物学潜力，并且在Aph上构建的那些通常被认为是特别有效的。特别有用的一种是柳氮磺吡啶B(Azaline B)，即[Ac-D-2Nal1,D-4ClPhe2，D-3Pal3,4Aph(atz)5,D-4Aph(atz)6,ILys8，D-Ala10]-GnRH。美国专利号5,506,207公开了在5位和6-位具有酰化的、氨基取代的苯丙氨酸残基侧链的生物有效的GnRH拮抗剂；一个所述十肽是Acyline，即，[Ac-D-2Nal1，D-4ClPhe2，D-3Pal3，4Aph(Ac)5，D-4Aph(Ac)6，ILys8，D-Ala10]-GnRH。尽管GnRH拮抗剂的该基团具有吸引人的性质，对于进一步改善的GnRH拮抗剂进行了持续的研究，特别是显示较长生物学作用延续时间的那些。通常重要的是，肽类似物应该显示关于LH分泌的长活性延续时间，即对于短期和长期治疗适应症，一种可以在体内通过肽对蛋白水解酶降解的抗性得以增强的性质。此外，为了在没有明显胶凝作用的情况下，促进将这些化合物施用于哺乳动物，特别是人，认为这些GnRH拮抗十肽在正常生理pH，即约pH 5到约pH 7.4在水中具有高溶解性是非常有利的。
尽管将GnRH激动剂和拮抗剂用在雄激素阻断疗法中来治疗前列腺癌已经产生了有前景的结果，仍然存在对于可获得药物的相对安全性的关注。例如，发现GnRH阿巴瑞克(abarelix)具有严重变态反应的风险，包括具有低血压和昏厥的过敏性反应，并且还在一些情形中发现在治疗过程中失去功效。实际上，最终批准了阿巴瑞克TM(在美国的PlenaxisTM)，但是仅用于患有晚期前列腺癌的患者，并且最终因为与这些问题明显相关的商业原因，在2005年从市场撤回。此外，尽管前列腺癌-特异性的死亡率已经减少，在该组中对于死亡率存在较少的整体效果，显示由非前列腺癌相关原因导致的增加的死亡风险的可能性。具体地，已经显示某些雄激素阻断疗法可以不利地影响心血管健康(见，Yannucci等.(2006)J.Urology(泌尿学杂志)176:520-525；和Etzioni等(1999)J.Natl.Canc.Inst.(国家癌症研究杂志)91:1033)。
因此，需要关于前列腺癌的新的治疗方案，其不存在GnRH激动剂睾酮峰值(spike)的不良后果，以及可获得的GnRH拮抗剂疗法的不合乎需要的副作用。
发明概述
申请人已经发现每28天约一次(例如，每月一次地)递送的相对低剂量的地加瑞克(degarelix)GnRH拮抗剂，可以安全地和快速地抑制前列腺癌患者中的睾酮水平到治疗水平，而不导致睾酮峰值，并且具有略微减少的导致与雄激素阻断疗法相关的不合乎需要的副作用(除了施用位点，例如注射位点相关的副作用之外)的风险，所述不合乎需要的副作用如心脏疾病，关节疼痛和/或尿路感染。将地加瑞克用于治疗前列腺癌的益处可以包括对于器官或组织的不良反应、不良事件或副作用的症状的减少的发生可能性和/或减少的严重性。
根据本发明，在第一方面中，提供用于治疗受试者中的前列腺癌的包含地加瑞克的组合物，所述治疗具有除注射位点相关副作用之外的副作用的减少的发生率和/或可能性。可以将所述组合物用于治疗受试者中的前列腺癌，所述治疗具有除施用位点相关副作用之外的副作用的减少的发生率和/或可能性。根据本发明，在另一方面中，提供将地加瑞克用于制备药物的应用，所述药物用于治疗受试者中的前列腺癌，所述治疗具有除注射位点相关的副作用之外的副作用的减少的发生率和/或可能性。
所述治疗可以关于下列，或与下列相关：心血管和/或血管副作用(例如关于心肌梗死(myocardial infarction)、胸痛(chest pain)、胸痛发展(chest paindevelopment)、心脏杂音(cardiac murmur)、心脏杂音发展(cardiac murmurdevelopment)、心肌缺血(myocardial ischemia)、房室传导阻滞(atrioventricularblockage)、深静脉血栓形成(deep vein thrombosis)(DVT)、心律不齐(cardiacarrhythmia)、冠状动脉疾病(coronary artery disorder)和/或心脏疾病(cardiacdisorder)中的一种或多种的减少的发生率和/或可能性)、肌骨骼疾病(例如关节痛(arthralgia)和/或肌骨骼强直(musculoskeletal stiffness))、结缔组织疾病、泌尿和/或肾脏系统疾病中的一种或多种的减少的发生率或可能性。
所述组合物(或药物)可以用于以160-320mg的起始剂量；和随后每20-36天一次以60-160mg的维持剂量来施用地加瑞克。所述组合物(或药物)可以用于治疗，其中与用GnRH激动剂亮丙立德的治疗相关的这样的副作用的发生率或可能性比较，除了注射/或施用位点相关的副作用之外的副作用的发生率和/或可能性减少。
所述组合物(或药物)可以用于治疗，其中所述受试者至治疗的第28天时具有至少95％的可能性维持小于或等于0.5ng/ml的治疗性低血清睾酮水平，例如，其中所述受试者从治疗的第28天至第365天具有至少95％的可能性维持小于或等于0.5ng/ml的治疗性低血清睾酮水平。所述组合物(或药物)可以用于治疗，其中所述受试者至治疗的第14天时具有至少30％的前列腺特异性抗原(PSA)的减少(例如至少50％的减少)。所述组合物(或药物)可以用于治疗，其中所述受试者至治疗的第28天时具有至少60％的前列腺特异性抗原(PSA)的减少(例如至少75％的减少)。所述组合物(或药物)可以用于治疗，在治疗过程中，具有至少80％的可能性来维持少于5ng/mL的前列腺特异性抗原(PSA)水平。
所述组合物(或药物)可以例如，在经治疗的受试者中以心血管和/或血管副作用的减少的发生率和/或可能性用于治疗。例如，其可以以减少的发生率和/或可能性用于治疗心肌梗死、胸痛、胸痛发展、心脏杂音、心脏杂音发展、心肌缺血、房室传导阻滞、深静脉血栓形成(DVT)、心律不齐、冠状动脉疾病和/或心脏疾病的一种或多种。
所述组合物(或药物)可以例如在经治疗的受试者中以减少的发生率和/或可能性用于治疗肌骨骼疾病和/或结缔组织疾病中的一种或多种。例如，其可以以减少的发生率或可能性用于治疗关节痛和/或肌骨骼强直(例如，在患有局部晚期前列腺癌的受试者中和/或不到65岁的受试者中)。
所述组合物(或药物)可以例如以减少的发生率和/或可能性用于治疗泌尿或肾脏系统疾病。例如，其可以以减少的发生率和/或可能性治疗泌尿道回缩和/或尿路感染(例如，非感染性膀胱炎)的增加。所述组合物(或药物)可以用于治疗具有局部晚期前列腺癌的受试者。
所述组合物(或药物)可以用于治疗身体质量指数(BMI)少于30kg/m2的受试者，例如用于治疗身体质量指数(BMI)在20-30kg/m2之间的受试者，例如在20-25kg/m2之间的受试者。所述组合物(或药物)可以用于治疗胆固醇水平大于或等于4mmol/L的受试者。
根据本发明，在另一方面，提供包含地加瑞克的组合物，其用于治疗身体质量指数在20-30kg/m2之间的受试者的前列腺癌，例如身体质量指数在20-25kg/m2之间的受试者的前列腺癌。根据本发明，在另一方面，提供包含地加瑞克的组合物，其用于治疗胆固醇水平大于或等于4mmol/L的受试者的前列腺癌。
在一个方面中，本发明提供以减少的导致睾酮峰值或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂疗法的其它副作用的可能性治疗受试者中前列腺癌的方法。所述方法包括将约240mg起始剂量的地加瑞克施用于受试者；和随后将约80mg维持剂量的地加瑞克以约28天一次施用于受试者，并由此以减少的导致睾酮峰值或其它GnRH激动剂副作用的可能性治疗受试者中的前列腺癌。
在另一个方面中，本发明提供以减少的导致睾酮峰值或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂疗法的其它副作用的可能性治疗受试者中前列腺癌的方法。所述方法包括将160-320mg起始剂量的地加瑞克施用于受试者；和随后将60-160mg维持剂量的地加瑞克以每20-36天一次施用于受试者，并由此以减少的导致睾酮峰值或其它GnRH激动剂副作用的可能性治疗受试者中的前列腺癌。
在本发明这些方法的某些实施方案中，维持剂量以每月一次进行施用。在另外的实施方案中，与用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂亮丙立德进行的治疗比较，经治疗的受试者在治疗过程中具有减少的发展或经历不合乎需要的副作用的可能性。在具体的实施方案中，与用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂亮丙立德进行的治疗比较，在治疗过程中，经治疗的受试者具有减少的发展或经历心血管副作用如心肌梗死、胸痛、心脏杂音或血管副作用(例如，深静脉血栓形成(DVT))的可能性。在其它实施方案中，所述方法为经治疗的受试者提供减少的发展选自由下列各项组成的组中的副作用的可能性：心律不齐、冠状动脉疾病、和心脏疾病。在特别有用的实施方案中，经治疗的受试者具有少于30kg/m2的身体质量指数(BMI)，特别是少于25kg/m2的BMI。在其它有用的实施方案中，经治疗的受试者具有大于或等于4mmol/L(155mg/dL)的胆固醇水平。
在另外的实施方案中，本发明的方法用于治疗处于发展心血管疾病的危险中的受试者。在特别有用的实施方案中，本发明的方法还包括鉴定通过所述方法进行治疗的前列腺癌受试者的步骤，所述受试者也处于心血管疾病的危险中。
在其它实施方案中，与用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂亮丙立德进行的治疗相比，经治疗的受试者在治疗过程中具有减少的发展或经历关节痛和/或肌骨骼强直增加的可能性。在其特别有用的实施方案中，经治疗的受试者具有局部晚期前列腺癌和/或年龄不到65岁。
在其它实施方案中，与用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂亮丙立德进行的治疗相比，在治疗过程中，经治疗的受试者具有减少的发展肌骨骼疾病和/或结缔组织疾病的可能性。在具体的实施方案中，所述肌骨骼疾病和/或结缔组织疾病是关节痛。在其它实施方案中，所述肌骨骼疾病和/或结缔组织疾病是肌骨骼强直。
在本发明的这些方法的其它实施方案中，与用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂亮丙立德进行的治疗相比，经治疗的受试者在治疗过程中具有减少的发展非感染性膀胱炎的可能性。
在另一个实施方案中，与用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂亮丙立德进行的治疗相比，经治疗的受试者具有减少的发展泌尿或肾脏系统疾病的可能性。在某些实施方案中，泌尿或肾脏系统疾病是尿路感染。在其特别有用的实施方案中，经治疗的受试者具有局部晚期前列腺癌。在另外的实施方案中，所述泌尿或肾脏系统疾病是尿潴留的增加。在另外的实施方案中，所述泌尿或肾脏系统疾病是非感染性膀胱炎。
在其它实施方案中，与用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂亮丙立德进行的治疗相比，在治疗过程中，经治疗的受试者具有减少的发展勃起功能障碍的可能性。在其它实施方案中，与用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂亮丙立德进行的治疗相比，在治疗过程中，经治疗的受试者具有减少性欲降低的可能性。
在本发明上述方法的特定实施方案中，到治疗的第28天，经治疗的受试者具有至少约95％的可能性维持少于或等于0.5ng/mL的治疗性低血清睾酮水平。在某些实施方案中，到治疗的第28天至第364天，经治疗的受试者具有至少约95％可能性维持少于或等于0.5ng/ml的治疗性低血清睾酮水平。在其它实施方案中，到治疗的第14天，经治疗的受试者在前列腺特异性抗原(PSA)上具有至少约30％的减少。在具体实施方案中，到治疗的第14天，经治疗的受试者在前列腺特异性抗原(PSA)上具有至少约50％的减少。在其它实施方案中，到治疗的第28天，经治疗的受试者在前列腺特异性抗原(PSA)上具有至少约60％的减少。在其它实施方案中，到治疗的第28天，经治疗的受试者在前列腺特异性抗原(PSA)上具有至少约75％的减少。
在本发明方法的其它实施方案中，在治疗过程中，经治疗的受试者具有至少约80％(例如，95％)的可能性维持少于约5ng/mL的低前列腺特异性抗原(PSA)水平。
在本发明方法的其它实施方案中，经治疗的受试者具有局部晚期前列腺癌，并且到治疗的第14天，具有至少约40％的PSA减少。
在其它实施方案中，经治疗的受试者具有转移性前列腺癌，并且到治疗的第14天，具有至少约60％的PSA减少。
在本发明上述方法的具体实施方案中，经治疗的受试者具有少于30kg/m2(尤其是少于25kg/m2)的身体质量指数。根据本发明，在另一方面，提供包含地加瑞克的组合物，其用于治疗受试者中的前列腺癌，所述受试者具有增加的发展心血管疾病或病症的可能性。根据本发明，在另一方面，提供将地加瑞克用于制备药物的应用，所述药物用于治疗受试者中的前列腺癌，所述受试者具有增加的发展心血管疾病或病症的可能性。所述组合物(或药物)可以用于以160-320mg地加瑞克的起始剂量；和随后以60-160mg的维持剂量，以每20-36天一次进行施用。所述组合物(或药物)可以以约240mg地加瑞克的起始剂量；和每治疗约28天一次，以约80mg地加瑞克的维持剂量进行施用。所述组合物或药物可以用于治疗，所述治疗包括鉴定适合的具有前列腺癌和处于心血管疾病或病症危险中的受试者。所述心血管疾病或病症可以例如是心脏杂音、房室传导阻滞或心肌缺血。
所述组合物或药物可以用于治疗受试者，其具有心血管疾病的增加的和/或高风险的指示。心血管疾病的增加的风险的指示是高血压、高低密度脂蛋白胆固醇、低高密度脂蛋白胆固醇、高血糖和习惯性吸烟(habitual smoking)中的一种或多种。所述组合物或药物可以用于治疗血压超过或等于130/85mm Hg的受试者。所述组合物或药物可以用于治疗每日吸烟的受试者。所述组合物或药物可以用于治疗具有超过或等于约160mg/dL的低密度脂蛋白胆固醇的受试者。所述组合物或药物可以用于治疗具有少于35mg/dL的高密度脂蛋白胆固醇水平的受试者。所述组合物或药物可以用于治疗具有超过约120mg/dL的空腹葡萄糖水平的受试者。关于心血管疾病的高风险的指示是高血清C-反应蛋白(CRP)、高血清高半胱氨酸、高血清血纤蛋白原和高血清脂蛋白(a)(Lp(a))中的一种或多种。所述组合物或药物可以用于治疗具有超过3mg/dL的C-反应蛋白水平的受试者。所述组合物或药物可以用于治疗具有超过30μmol/L的血清高半胱氨酸水平的受试者。所述组合物或药物可以用于治疗具有超过7.0g/L的血清血纤蛋白原水平的受试者。所述组合物或药物可以用于治疗具有超过30mg/dL的血清Lp(a)水平的受试者。
所述组合物或药物可以用于治疗身体质量指数少于30kg/m2，例如少于25kg/m2的受试者。所述组合物或药物可以用于治疗身体质量指数在20-30kg/m2之间，例如在20-25kg/m2之间的受试者。所述组合物或药物可以用于治疗胆固醇水平大于或等于4mmol/L的受试者。
在另一方面中，本发明提供治疗有心血管疾病或病症风险的受试者的前列腺癌的方法，所述方法通过将治疗有效剂量的地加瑞克施用于有心血管疾病或病症风险的患有前列腺癌的受试者进行。在具体实施方案中，治疗有效剂量包括起始剂量为160-320mg的地加瑞克，以及每月一次的维持剂量为60-160mg的地加瑞克。在其它实施方案中，治疗有效剂量的地加瑞克包括每治疗约28天一次的约80mg地加瑞克的维持剂量。在其某些实施方案中，治疗有效剂量的地加瑞克还包括在治疗开始时约240mg地加瑞克的单一起始剂量。
在具体实施方案中，已经鉴定了处于特定的心血管疾病或病症风险中如心脏杂音、房室传导阻滞、和/或心肌缺血的风险中的受试者。
在其它实施方案中，经治疗的受试者具有心血管疾病，例如高血压、高低密度脂蛋白胆固醇、低高密度脂蛋白胆固醇、高血糖和/或习惯性吸烟习惯的增加的风险的指示。在具体实施方案中，经治疗的受试者具有超过或等于130/85mm Hg的高血压。在其它实施方案中，经治疗的受试者每日吸烟。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有大于或等于约160mg/dL的升高水平的低密度脂蛋白胆固醇。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有少于35mg/dL的低水平的高密度脂蛋白胆固醇。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有大于约120mg/dL的升高的空腹葡萄糖水平。
在其它特别有用的实施方案中，经治疗的受试者具有心血管疾病如高血清C-反应蛋白(CRP)、高血清高半胱氨酸、高血清血纤蛋白原、和/或高血清脂蛋白(a)(Lp(a))的增加的风险的指示。在具体的实施方案中，经治疗的受试者具有超过3mg/dL的升高水平的C-反应蛋白。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有超过30μmol/L的升高水平的血清高半胱氨酸。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有超过7.0g/L的升高水平的血清血纤蛋白原。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有超过30mg/dL的升高水平的血清Lp(a)。
在某些实施方案中，经治疗的受试者具有少于30kg/m2(特别是少于25kg/m2)的身体质量指数。
在其它实施方案中，与用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂亮丙立德进行的治疗相比，经治疗的受试者具减少的有发展心血管副作用如心律不齐、冠状动脉疾病、和/或心脏疾病的可能性。在其具体的实施方案中，经治疗的受试者具有少于30kg/m2(尤其是少于25kg/m2)的身体质量指数(BMI)。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有大于或等于4mmol/L(155mg/dL)的胆固醇水平。
在另一个方面中，本发明提供治疗处于心血管疾病或病症风险的受试者中的前列腺癌的方法，所述方法通过首先鉴定也处于心血管疾病或病症风险中的患有前列腺癌的适合的受试者进行。接着，对具有心血管疾病风险的适合的受试者施用约240mg地加瑞克的起始剂量，随后每约28天一次施用约80mg地加瑞克的维持剂量，由此治疗处于心血管疾病或病症风险中的受试者中的前列腺癌。在某些实施方案中，每月一次地施用维持剂量的地加瑞克。
在另一个方面中，本发明提供治疗处于心血管疾病或病症风险中的受试者中的前列腺癌的方法，所述方法通过首先鉴定患有前列腺癌并处于心血管疾病或病症风险中的适合的受试者进行。接着，以160-320mg地加瑞克的起始剂量，随后以每约28天一次递送的60-160mg地加瑞克的维持剂量向具有心血管疾病风险的适合的受试者进行施用，由此治疗处于心血管疾病或病症风险中的受试者中的前列腺癌，其中导致睾酮峰值或其它GnRH激动剂副作用的可能性减少。在某些实施方案中，每月一次地施用维持剂量的地加瑞克。在该方面的具体实施方案中，经治疗的受试者具有少于30kg/m2(特别是少于25kg/m2的BMI)的身体质量指数。在其它实施方案中，经治疗的受试者处于心血管疾病或病症的风险中，如处于心脏杂音、房室传导阻滞、和/或心肌缺血的风险中。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有增加的心血管疾病的风险的指示。在其它具体的实施方案中，经治疗的受试者具有心血管疾病，例如高血压、高低密度脂蛋白胆固醇、低高密度脂蛋白胆固醇、高血糖和/或习惯性吸烟习惯的增加风险的指示。在具体的实施方案中，经治疗的受试者具有大于或等于130/85mmHg的高血压。在其它实施方案中，经治疗的受试者每天吸烟。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有大于或等于约160mg/dL的升高水平的低密度脂蛋白胆固醇。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有少于35mg/dL的低水平的高密度脂蛋白胆固醇。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有超过约120mg/dL的空腹葡萄糖水平。
在其它实施方案中，经治疗的受试者具有心血管疾病如高血清C-反应蛋白(CRP)、高血清高半胱氨酸、高血清血纤蛋白原、和/或高血清脂蛋白(a)(Lp(a))的增加的风险的指示。在具体的实施方案中，经治疗的受试者具有超过3mg/dL的升高水平的C-反应蛋白。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有超过30μmol/L的升高水平的血清高半胱氨酸。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有超过7.0g/L的升高水平的血清血纤蛋白原。在其它实施方案中，经治疗的受试者具有超过30mg/dL的升高水平的血清Lp(a)。在其它实施方案中，与用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂亮丙立德进行的治疗相比，经治疗的受试者具有减少的发展心血管副作用如心律不齐、冠状动脉疾病，和/或心脏疾病的可能性。在其特定的实施方案中，经治疗的受试者具有少于30kg/m2(尤其是少于25kg/m2)的身体质量指数(BMI)。
在其它方面中，本发明提供在优选的受试者中治疗前列腺癌的方法，所述方法通过鉴定患有前列腺癌、具有少于约25kg/m2的身体质量指数的受试者进行。向这样鉴定的优选的受试者施用160-320mg地加瑞克的单一起始剂量，随后以每20-36天一次施用60-160mg地加瑞克的每月剂量。在某些实施方案中，与用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂亮丙立德进行的治疗相比，经治疗的受试者具有减少的发展心血管副作用的可能性，所述心血管副作用如心律不齐、冠状动脉疾病和/或心脏疾病。在具体的实施方案中，地加瑞克的起始剂量是约240mg，地加瑞克的维持剂量是每月一次施用约80mg。在其它具体实施方案中，优选的受试者具有大于或等于4mmol/L(155mg/dL)的胆固醇水平。
附图简述
图1是地加瑞克的化学结构的描述。
图2是从治疗的第0天到第364天，地加瑞克240mg/80mg给药对血浆睾酮作用的图示。
图3是比较从治疗的第0天到第28天，地加瑞克240mg/80mg给药对血浆睾酮百分比变化的作用与醋酸亮丙瑞林(Lupron)7.5mg给药对血浆睾酮百分比变化的作用的比较的图示。
图4是随治疗第0天到第364天的时间，地加瑞克240mg/160mg和地加瑞克240mg/80mg给药对黄体生成素(LH)的中位值水平的作用与醋酸亮丙瑞林7.5mg给药对黄体生成素(LH)的中位值水平的作用的比较的图示。
图5是在治疗的第0到第364天，地加瑞克240mg/160mg和地加瑞克240mg/80mg给药对促卵泡激素(FSH)的中位值水平的作用与醋酸亮丙瑞林7.5mg给药对促卵泡激素(FSH)的中位值水平的作用比较的图示。
图6是从治疗的第0到第56天，地加瑞克240mg/80mg给药对前列腺特异性抗原(PSA)水平与醋酸亮丙瑞林7.5mg给药对前列腺特异性抗原(PSA)水平作用的比较的图示。
发明详述
下面更详细地描述本发明的特定方面。将本文提及的专利和科学文献特此结合在本文作为参考。
概述
一般而言，本发明提供使用这样的给药方案，将地加瑞克GnRH拮抗剂用于治疗前列腺癌的应用(和治疗方法)，所述给药方案与其它雄激素阻断疗法，特别是GnRH激动剂疗法如亮丙立德相比，特别是在某些患者亚群中，导致最优功效，以及减少的严重副作用，例如心血管疾病、关节痛(例如除了施用位点相关副作用之外的副作用)。
在本领域中已知GnRH激动剂疗法亮丙立德(也称为亮丙瑞林(leuprorelin)或醋酸亮丙瑞林长效制剂(LUPRON DEPOT))的相对功效和安全性(包括不良的副作用)(见，例如Persad(2002)Int.J.Clin.Pract.(国际临床实践杂志)56:389-96；Wilson等.(2007)Expert Opin.Invest.Drugs(药物研究专家观点)16:1851-63；和Berges等.(2006)Curr.Med.Res.Opin.(现代医学研究观点)22:649-55)。此外，还已经报道了GnRH拮抗剂疗法阿巴瑞克(PLENAXIS)的相对功效和安全性(见，例如，Mongiat-Artus等.(2004)Expert Opin.Pharmacother.(药物疗法专家观点)5:2171-9；和Debruyne等.(2006)Future Oncol.(未来肿瘤学)2:677-96)。可以获得进行和分析本文所述的受控的临床研究类型的基本方法的综述，包括对于某些患者亚群的安全性、功效和选择性优势的分析(见Spilker(1991)Guide to Clinical Trials(临床实验指导)Raven Press，纽约；和Spilker(1996)Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials(在临床实验中的生命质量以及药物经济学)Lippincott-Raven Publishers纽约)。
定义
单数形式“一(a、an)”和“该(the)”包括复数的提及物，除非上下文另外清楚地指明。
用于本文时，术语“ADR”指不良的药物反应(adverse drug reaction)，而术语“AE”指“不良事件(adverse event)”。
术语“约”和“大约”是指与参考的数字或值基本相同。用于本文时，术语“约”和“大约”应该通常被理解为涵盖±10％的具体的量、频率或值。
术语“激动剂”用于本文时,意指模拟或上调(例如加强或补充)蛋白的生物活性的药剂。激动剂可以是野生型蛋白或其具有野生型蛋白的至少一种生物活性的衍生物。
“拮抗剂”用于本文时，意指下调(例如，阻抑或抑制)蛋白的至少一种生物活性的药剂。
用于本文时,术语“关节痛”指在一个或多个关节中的疼痛，其可以作为损伤、感染、疾病----特别是关节炎----或对药物的变应性反应的症状发生。在术语"关节痛"与术语“关节炎”的区分中，应该注意到“关节痛”具体指非炎性疾病，而当所述疾病是炎性疾病时，应该使用术语“关节炎”。
术语“身体质量指数”(BMI)指个人的体重根据身高定比例的统计学测量，其是在人体内脂肪与肌肉质量的相对百分比的近似测量。将BMI定义为个体体重除以他们高度的平方，并且在医学中使用的式产生kg/m2的量度单位。
术语“CI”指示统计学置信区间。
术语“心血管”用于本文时，指涉及心脏和/或血管的病症。
术语“心律不齐”用于本文时是这样的任一组疾病，其中与正常相比，心脏的电活动性是不规则的或是更快的或更慢的。
用于本文时,术语“冠状动脉病症”或“冠状动脉疾病”指减少通过冠状动脉到心肌的血流的疾病(如硬化症或血栓形成)。
术语“心脏疾病”用于本文时指许多影响心脏的异常器质性疾病中的任一种，所述影响心脏的异常器质性疾病包括冠心病、心脏病发作(heart attack)、心血管疾病、肺心病(pulmonary heart disease)和高血压。
术语“深静脉血栓形成(deep-vein thrombosis)”(也称为深静脉的血栓形成(deep-venous thrombosis)或DVT)是在深静脉中形成血块(“血栓”)。深静脉血栓形成通常影响腿部的静脉，如股静脉或腘静脉或骨盆的深静脉。偶尔也影响臂的静脉(已知为佩吉特-施勒特尔疾病( disease))。血栓性静脉炎(thrombophlebitis)是这类病理学更常见的种类。存在血栓栓塞并移动到肺部从而导致肺栓塞的明显风险。
术语“ECG”指心电图。
术语“MedDRA”是用于调节活动的医学字典。
术语“心肌梗死”是指典型地由冠状动脉闭塞导致的心肌层的梗死，其可由突然的胸痛、呼吸短促、恶心和失去意识，以及有时死亡作为标志。“梗死”是指梗塞形成的过程，所述梗塞是局部循环被血栓或栓子阻塞导致的在组织或器官中的坏死区域。
"男性性功能障碍"包括性无能(impotence)、丧失性欲和勃起机能障碍(erectiledysfunction)。"勃起机能障碍"是这样一种疾病，其涉及雄性哺乳动物获得勃起、射精或两者的失败。
术语“前列腺癌”指前列腺的任何癌症，其中前列腺的细胞突变并且开始失去控制地增殖。术语“前列腺癌”包括前列腺的早期阶段、局部的癌症；前列腺的晚期阶段、局部晚期癌症；和前列腺的晚期阶段转移性癌症(其中癌细胞从前列腺扩散(转移)到身体的其它部分，尤其是骨和淋巴结)。
术语“前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen)”或“PSA”指由存在于正常男人血清中的少量前列腺细胞产生的蛋白，其通常在存在前列腺癌和其它前列腺疾病时升高。测量PSA的血液测试是目前用于早期检测前列腺癌的最有效的测试。高于正常PSA水平与局部和转移的前列腺癌(CaP)相关。
术语“PD”指药效学，并且术语“PK”指药物代谢动力学。
术语“PT”指优选的术语。
术语“SAE”指严重的不良事件。
术语“SD”指标准偏差。
术语“SOC”指系统器官分类。
术语“SUSAR”指可疑的、未预期的严重不良反应。
“受试者”或“患者”是雄性哺乳动物，更优选地是男性。非人雄性哺乳动物包括，但不限于，畜牧动物、竞技动物和宠物。
“尿路感染”(UTI)是影响尿路的任何部分的细菌感染，所述尿路是尿液经过的通道并且包括肾的肾小管和肾盂、输尿管、膀胱和尿道。UTI最常见的类型是经常被称为膀胱炎的膀胱感染。另一类UTI是已知为肾盂肾炎(pyelonephritis)的肾感染，其是更严重的疾病。
地加瑞克和相关的药物制剂
地加瑞克是有效的GnRH拮抗剂，其是GnRH十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)的类似物，其在5和6位处掺入了对脲基-苯丙氨酸(p-ureido-phenylalanines)(Jiang等(2001)J.Med.Chem.(药物化学杂志)44:453-67)。其适用于证明应当进行雄激素阻断的前列腺患者的治疗(包括在已经进行前列腺切除术或放射治疗后具有升高的PSA水平的患者)。
地加瑞克是选择性GnRH受体拮抗剂(阻断剂)，其竞争性地且可逆地结合垂体GnRH受体，从而快速地减少促性腺激素的释放并且因此减少睾酮(T)的释放。前列腺癌对睾酮阻断敏感，其是激素敏感性前列腺癌的治疗中的主要原理。不象GnRH激动剂，GnRH受体阻断剂不诱发黄体生成素(LH)激增，伴有在开始治疗后接着发生的睾酮激增/肿瘤刺激和潜在的突发症状(symptomatic flare)。
活性成分地加瑞克是合成的线性十肽酰胺，其含有7个非天然氨基酸，其中5个是D-氨基酸。药物物质是乙酸盐，但该物质的活性结构部分是作为游离碱的地加瑞克。地加瑞克的乙酸盐是如冻干后获得的白色至灰白色的低密度非晶态粉末。化学名称为D-丙氨酰胺，N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-4-[[[(4S)-六氢-2,6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L苯丙氨酰-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙氨酰-L亮氨酰-N6–(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰。其具有C82H103N18O16Cl的经验式和1,632.3Da的分子量。以前已经显示了地加瑞克的化学结构(EP 1003774,US 5,925,730,U.S.6,214,798)并且显示在图1中。其可由下式表示：
Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2。
施用和用药
地加瑞克可被配制用于皮下施用(与静脉内相反)，通常在腹区，如下面进一步详述。与通过皮下注射施用的其他药物一样，注射部位可定期变换以使治疗随注射部位不适改变。通常，注射应该在患者不暴露于压力的部位进行，例如，不靠近腰带或皮带，并且不靠近肋骨的部位。
通过皮下或肌内注射施用地加瑞克效果良好，但每天注射一次通常是不可取的，因此可利用地加瑞克的长效(depot)制剂，如WO 03/006049和美国公布号20050245455和20040038903中进一步详述。简言之，地加瑞克的皮下施用可使用贮库(depot)技术来进行，在该技术中(典型地)在1-3个月的时期内，肽从生物可降解的聚合物基质中释放。地加瑞克和相关的GnRH拮抗剂肽(如在WO 03/006049和美国公布号2005/0245455和2004/0038903中所述)，具有与GnRH受体的高亲和性，并且比其他GnRH类似物更易溶于水中。地加瑞克和这些相关的GnRH拮抗剂能够在皮下注射后形成凝胶，并且此凝胶可以作用为贮库，肽从该贮库中在几周或甚至几月的时期内释放。
形成有效的地加瑞克贮库的关键变量是溶液的浓度结合施用的物质本身的量。浓度必须在功能范围内。如果制剂太稀，则不形成贮库，并且丧失了作用的长持续时间，不管给予的药物物质的量是多少。如果制剂太浓，则在药物可以施用前将发生凝胶形成。有效的地加瑞克形成贮库的制剂通常具有不小于5mg/mL地加瑞克的浓度，例如，5-40mg/mL地加瑞克的浓度。
因此，地加瑞克可作为用于(使用溶剂)重构为注射溶液(例如，皮下注射液，例如，以形成如上所述的贮库制剂)的粉末提供。该粉末可作为含有地加瑞克(例如，作为乙酸盐)和甘露醇的冻干粉剂(lyophilisate)提供。合适的溶剂是水(例如，注射用水，或WFI)。例如，地加瑞克可以提供在小瓶中，该小瓶包含120mg地加瑞克(乙酸盐)，用于与3mL WFI重构，使得每mL溶液含有约40mg地加瑞克。在另一个实施例中，地加瑞克可以提供在包含80mg地加瑞克(乙酸盐)的小瓶中。在与约4mL WFI(例如，4.2mL WFI)重构后，每mL溶液含有约20mg地加瑞克。
该组合物可以用于以160-320mg的初次剂量；和之后每20-36天一次60-160mg的维持剂量施用地加瑞克。例如，所述组合物可以用于以约240mg的起始剂量；和随后以每约28天一次约80mg的维持剂量进行施用。
一种用于治疗患有前列腺癌的成年男性的优选用药方案为：240mg地加瑞克的单一起始剂量，作为两次120mg的皮下注射施用；和紧接着每月一次80mg地加瑞克的维持剂量，其从初次起始剂量后大概1个月开始作为单次皮下注射施用。
例如，地加瑞克的用药方案可如下施用：作为240mg的初次起始剂量施用，所述起始剂量作为2次3mL约40mg/mL地加瑞克制剂的注射施用，紧接着每月一次80mg的维持剂量，该维持剂量作为4mL约20mg/mL地加瑞克制剂的单次注射施用。在另一个实例中，可以使用每月一次160mg的维持剂量，例如，通过每月施用4mL约40mg/mL地加瑞克进行。
重构的溶液应该是澄清的液体，不含有未溶解的物质。单一剂量的240mg地加瑞克，紧接着每月一次80mg的维持剂量快速导致黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)和随后睾酮的浓度下降。二氢睾酮(DHT)的血浆浓度以与睾酮相似的方式下降。
地加瑞克有效地达到并且将睾酮抑制充分维持在0.5ng/mL的医疗去势水平以下。如下所进一步详述，每月一次80mg的维持用药导致在97％的患者中持久的睾酮抑制持续至少1年。具体地，在1年的治疗后中位睾酮水平为0.087ng/mL。
在前列腺癌患者中评价的地加瑞克的相关药物动力学参数总结在下面的表1中。在以20mg/mL浓度的80mg维持期中，中位地加瑞克最小浓度为10.9ng/mL。
表1以40mg/mL的浓度皮下施用240mg后的地加瑞克药物代谢动力学参数
向前列腺癌患者皮下施用240mg地加瑞克(在40mg/mL的浓度下6mL)后，地加瑞克以双相模式清除，中位终末半衰期为大概43天。皮下施用后的长半衰期是地加瑞克从(多个)注射部位形成的贮库中非常缓慢的释放的结果。药物的药代动力学行为强烈地受其在注射混悬液中的浓度影响。
在健康老年男性中形成的分布体积为大概1L/kg。血浆蛋白结合估计为大概90％。
地加瑞克在通过肝胆系统期间经受常见的肽降解，并且主要作为粪便中的肽片段排泄。在皮下施用后在血浆样品中没有检测到明显的代谢物。体外研究已经显示地加瑞克不是人CYP450系统的底物。因此，不可能出现临床上显著的与其他药物的药代动力学相互作用。
在健康男性中，大概20％的指定剂量的地加瑞克被肾脏排泄，这表明在人中大概80％经肝胆系统排泄。健康老年男性中的清除率为35-50mL/hr/kg。
不良事件(副作用)
已经发现地加瑞克在临床试验中普遍地被良好地耐受。FIRMAGON治疗期间最常观察到的不良反应是由于睾酮抑制的预期生理效应所引起的，主要是热潮红(hot flushes)和体重增加，以及注射部位相关的不良事件(注射部位相关的副作用)，主要是注射部位疼痛和注射部位红斑。
在比较地加瑞克皮下(s.c.)与亮丙立德肌内(i.m.)治疗患有前列腺癌的患者12个月的证实性主动控制临床试验(confirmatory active-controlled clinical trial)中，最频繁报道的副作用是在注射位点存在的不良事件(注射位点相关的副作用)，包括疼痛(28％)，红斑(17％)，肿胀(6％)，硬化(4％)和结节(3％)。这些不良事件大多数时候是短暂的，由轻度到中等强度并且主要以起始剂量存在，并且导致非常少的中断(<1％)。大多数注射位点不良事件不需要任何治疗。在报道的事件中，20％由患者接受非处方(OTC)疗法如麻醉剂或冷敷治疗而改善。此外，存在许多其他频繁的不良事件，包括重量增加、虚弱、冷战、热潮红、高血压、背痛、关节痛和尿路感染，如在下面的表2中总结。
表2.关于地加瑞克对比亮丙立德治疗的最频繁不良事件的比较
在肝功能中没有任何临床显著的变化的证据。观察到肝酶几乎没有升高，并且这些变化通常是轻微和瞬时的。合并在前列腺癌的治疗中，用地加瑞克进行的所有临床试验中的安全性数据，包括接受其他给药方案的患者。尚未列出的下列不良反应由研究者在≥1％的患者中报道为药物相关的：勃起机能障碍、男性乳房发育(gynaecomastia)、多汗(hyperhidrosis)、睾丸萎缩(testicular atrophy)、和腹泻(diarrhea)。
在医疗文献中，已经在这样的男性中报道了减少的骨密度，所述男性已经进行了睾丸切除术或已经用GnRH激动剂进行了治疗。可以预期在男性中的长期医学阉割将对骨密度具有影响。
用于治疗前列腺癌的地加瑞克治疗给药方案的优势包括对其他器官或组织的不良反应、不良事件或副作用的症状的减少的发生可能性和/或减少的严重性。已经描述了与药物疗法相关的广泛的潜在不良事件。
不良反应字典允许研究者用相同的术语鉴定相同的不良反应，并且用不同的术语鉴定不同的不良反应。可以使用标准字典，然而已经开发专门的药物字典来定义不良反应术语和它们的同义字(见Gillum(1989)“The Merck regulatory dictionary:Apragmatically developed drug effects vocabulary(默克规章字典：重实效开发的药物作用词汇)”Drug Info.J.(药物信息杂志)23:217-220)。还获得了用于对药物诱导的副作用的含义进行划界的世界卫生组织(WHO)不良反应术语学(The World HealthOrganization(WHO)Adverse Reaction Terminology)(见，例如.，Saltzman(1985)“Adverse reaction terminology standardization(不良反应术语标准)”Drug Info.J.(药物信息杂志)19:35-41)。在本领域中还已知关于不良反应术语的Thesaurus的编码符号(The Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms)(COSTART)系统(见，例如.，NcNeil等.(1982)N.Engl.J.Med.(新英格兰医学杂志)306:1259-62；和Teal和Dimmig(1985)“Adverse drug experience management(不良药物经历管理)”Drug Info.J.(药物信息杂志)19:17-25)。这些列表通常由身体系统划分并且用备选的分类给某些术语进行注释。
COSTART提供来自多种来源的不良反应报道的词汇控制的基础。COSTART主要通过解剖学组织。其具有分等级排列的术语，从最宽(身体系统分类)到最窄(特别优选的术语或甚至专门研究术语)。使用COSTART字典，并由关于市售药物监督的食品及药物管理局(FDA)的药物和生物学中心维持，并且已经在各种综述部分中由许多高级管理者认可。在COSTART中存在四类指标：指标A，包括三类，其包括身体系统检索分类和专门的研究分类(例如，瘤形成)。
不良反应的WHO术语系统相对短缺。对于每个此类术语指定了地区代码(codenumber)。当将术语翻译为不同的语言时，这提供了保持相同编码的优势。WHO系统使用“优选的术语”体系以描述不良反应。其它常用术语被称为“包括的术语”，其与它们优选的术语一起排列。
FDA和许多药物公司已经在它们怎样获得、收集、处理和定义不良反应方面经历了系统的演化。在本领域中已知FDA(“The Center for Drugs and Biologics IngredientDictionary(药物和生物学成分字典中心)”)使用的医学词典，并且已经解决了其在不良事件分类中的应用(见，例如，Forbes等.(1986)Drug Info.J.(药物信息杂志)20:135-45；和Turner等.(1986)Drug Info.J.(药物信息杂志)20:147-50)。
由Stephens(“The Detection of New Adverse Drug Reactions(新的不良药物反应的检测)”18-124页,Stockton Press,纽约)综述了COSTART,SNOMED和WHO不良反应术语的某些优势和不利之处。
用于调节活动的MedDRA医学字典是定义与药物试验相关的不良事件的特别有用的来源。MedDRA利用实用的、医学上有根据的术语，强调用于数据登入、检索(retrieval)、分析和显示的容易性，以及在调节性环境中的敏感性和特异性之间的适当的平衡。其由关于调谐的国际研讨会(International Conference On Harmonisation)(ICH)开发并且由作为ICH指导委员会的理事的药物生产商和协会的国际联盟(International Federationof Pharmaceutical Manufacturers and Associations)(IFPMA)所有，并且容易商购(见,例如,在www.meddramsso.com的MedDRA网址)。MedDRA维持和支持服务组织(MedDRAMaintenance and Support Services Organization)(MSSO)持有与药物生产商协会的国际联盟(IFPMA)的合同从而维持和支持术语的执行。MedDRA术语学应用于药物开发的所有阶段，排除了动物毒性，并且已经用于随后的实例中。
如在下文进一步所述，与现有技术雄激素阻断疗法如GnRH拮抗剂亮丙立德相比，许多其它的不良反应出人意料地以更低的频率发生，所述其它不良反应包括心血管异常(例如，心律不齐、冠状动脉疾病和心脏疾病)、关节痛、和尿路感染。
心血管疾病
本发明包括用于治疗处于发展心血管疾病的风险中的患有前列腺癌的个体的方法，以及治疗其它正常前列腺癌患者的方法，所述方法具有减少的发展心血管副作用的可能性。在用现有技术的雄激素阻断疗法治疗的患者中，鉴于最近的发现，即提示由非前列腺癌原因导致的死亡的增加的风险的可能性，特别是涉及关于心血管健康的不良作用，本发明的这一方面是特别有意义的(见，Yannucci等，(2006)J.Urol(泌尿学杂志).176:520-5)。
已经对发展心血管疾病的风险指示进行了广泛研究并且其在本领域中是已知的(见,例如，Wilson等.(1998)Circulation(循环)97:1837-47；Hackam(2003)JAMA 290:932-940)。这些心血管危险因素包括：高血压(特别是大于或等于130/85mm Hg)；高水平的低密度脂蛋白胆固醇(特别是大于或等于160mg/dL)；低水平的高密度脂蛋白胆固醇(特别是少于35mg/dL)；高水平的血糖(特别是超过约120mg/dL的空腹葡萄糖水平的水平)；高血清水平的C-反应蛋白(CRP)(特别是大于3mg/dL的水平)；高血清水平的高半胱氨酸(特别是大于30μmol/L的水平)；高血清水平的血清血纤蛋白原(特别是大于7.0g/L的水平)；和高血清水平的脂蛋白(Lp(a))(具体地，大于30mg/dL的水平)。此外，已经显示习惯性吸烟与增加的心血管疾病的风险相关。
此外，已经报道了总体重，身体质量指数(BMI)和“代谢综合征”指示物的存在与心血管疾病的风险之间的关联(见例如,Behn和Ur(2006)Curr.Opin.Cardiol.(现代心脏病观点)21:353-60；和Romero-Corral等.(2006)The Lancet(柳叶刀)368:666-78)。
本发明由下面的实施例进一步举例说明，其不应该被解释为限制性的。
实施例
地加瑞克治疗前列腺癌的临床研究
在该实施例中，进行了开放标记、多中心、随机、平行组研究从而研究地加瑞克一个月给药方案的功效和安全性。在两个地加瑞克治疗组中的患者接受了240mg的浓度为约40mg/mL的地加瑞克起始剂量，随后是两个不同的一月一次给药方案，即160mg(40mg/mL)和80mg(20mg/mL)中的任一个。在需要雄激素切除疗法的患有前列腺癌的患者中，将这些地加瑞克给药方案与7.5mg的LUPRON DEPOTTM进行比较。
所述研究还研究了关于实现和维持睾酮抑制到阉割水平，地加瑞克是否是安全和有效的，其被评估为在12个月的治疗过程中睾酮抑制≤0.5ng/mL的患者比例，并且在治疗的前28天过程中，比较使用地加瑞克给药方案对比亮丙立德7.5mg的睾酮和前列腺-特异性抗原(PSA)的血清水平。该研究还比较了使用地加瑞克给药方案对比用亮丙立德7.5mg进行的治疗的安全性和可耐受性，并且进一步地，用地加瑞克给药方案与亮丙立德7.5mg比较，比较睾酮、黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)和PSA反应。所述研究在治疗过程中，进一步比较使用地加瑞克给药方案和亮丙立德7.5mg的患者报道的后果(生活因素质量和热潮红)。最终，所述研究评估了研究的地加瑞克给药方案的药物代谢动力学。
研究设计
将共620名患者1:1:1随机分配到三个治疗组中的一个。在这些之中，给610名患者施用研究医用产物(Investigational Medicinal Product)(IMP)。在给药前，有10名随机的患者退出研究。
在第0天，在两个治疗组中的患者以40mg/mL的浓度接受240mg的地加瑞克起始剂量(240@40)，其以两次等价的皮下(s.c.)注射进行施用，每次120mg。随后，患者以20mg/mL的浓度接受12次另外的单一皮下地加瑞克剂量(80@20:地加瑞克240/80mg组)或每28天皮下以40mg/mL的浓度施用160mg(160@40:地加瑞克240/160mg组)。在第三个治疗组中，患者在第0天接受用亮丙立德7.5mg进行的主动治疗，并且每28天作为单一肌内(i.m.)注射进行施用。对于接受用亮丙立德7.5mg进行的治疗的患者而言，可以根据研究者的判断，给予比卡鲁胺(bicalutaminde)作为临床突发保护。
根据地理区域(中欧和东欧，西欧和美洲)和体重(<90kg和≥90kg)将患者进行分级。
地加瑞克240/160mg组
此组在第0天接受浓度为40mg/mL的240mg初次剂量(240@40)。此起始剂量作为每次120mg的两次等价皮下(s.c.)注射施用。然后此组接受12次浓度为40mg/mL的160mg的维持剂量(160@40)，其作为每28天的单次皮下地加瑞克剂量给予。
地加瑞克240/80mg组
此组在第0天接受浓度为40mg/mL的240mg初次剂量(240@40)。此起始剂量作为每次120mg的两次等价皮下(s.c.)注射施用。然后此组接受12次浓度为20mg/mL的80mg的维持剂量(80@40)，其作为每28天的单次皮下地加瑞克剂量给予。
亮丙立德7.5mg组
此组接受参考治疗亮丙立德7.5mg。此治疗作为单次肌内(i.m.)注射施用，在第0天开始每28天一次。
表3.治疗方法
患者持续地进行监测，并且以每月一次的间隔门诊就诊直至1年。在每次施用研究药物后对患者临床观察至少1小时。对完成研究并满足适当标准的患者提供机会以接受长期治疗并且在延伸研究中提供支持。
筛查总计807名患者，并且将620名患者以1:1:1随机分成3个治疗组：地加瑞克240/160mg,地加瑞克240/80mg和亮丙立德7.5mg。在随机分配的620名患者中，610名患者实际接受了研究药物治疗，在地加瑞克240/160mg、地加瑞克240/80mg和亮丙立德7.5mg治疗组中分别包括202、207和201名患者。总计504名患者完成了研究。
诊断和研究纳入标准
年龄18岁以上、具有组织学证实(Gleason分级)的前列腺腺癌(所有分期)的男性有资格入选，所述男性有雄激素阻断治疗的指征(除新辅助激素治疗以外)。在进行任何研究相关活动之前获得签字的知情同意书。在筛查时患者应该具有>1.5ng/mL的基线睾酮水平和≥2ng/mL的PSA水平。在已经经历具有根治目的的前列腺切除术或放疗后PSA升高的患者可包含在本研究中。患者需要具有≤2的ECOG评分和至少12个月的预期寿命。前列腺癌的既往的或目前的激素管理(手术阉割或其他激素操作，例如GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、抗雄激素或雌激素)导致从研究中被排除。然而，在经历带有根治目的的前列腺切除术或放疗的患者中，接受最长持续时间为6个月的新辅助激素治疗，条件是此治疗在筛查访视前已结束至少6个月。伴有5-α-还原酶抑制剂的同期治疗也导致从研究中被排除。排除是根治性治疗(即，根治性前列腺切除术或放疗)的候选者的患者。具有严重超敏反应史或由研究人员判断可能影响研究结论的临床上明显的病症(前列腺癌以外的)的患者不被入选进入该研究。具有显著的QT/QTcF间期基线延长(>450毫秒)的患者或已经使用可能延长QT/QTcF间期的伴随药物的患者或具有尖端扭转型室性心律失常(Torsade de Pointes ventriculararrhythmias)的其他危险因素病史的患者被排除。在筛查访视时具有较高的血清ALT或总胆红素水平在正常范围的上限水平以上的患者或患有已知或可疑的肝脏、症状性胆道疾病的患者也被排除。如果患者对研究的产品的任意组分具有已知的超敏性则其也被排除。另外，在最近5年内患有任意形式的癌症(除前列腺癌和手术切除的皮肤基底细胞或鳞状上皮细胞癌以外)的患者，被排除在研究之外。具有精神上无行为能力(mental incapacity)或不能充分理解或合作的语言障碍的患者也不具备参与本研究的资格。在筛查访视之前28天内不应施用其他的研究药物。
治疗持续时间
地加瑞克治疗组中的患者在第0天接受240@40的起始剂量和每28天的160@40(地加瑞克240/160mg组)或80@20(地加瑞克240/80mg组)的12次维持剂量。研究医药产物的施用在第0天，第28天(±2天)时和之后每28天(±7天)进行直至研究访视结束时，即，第364天(±7天)。对完成研究并满足适当标准的患者提供机会以接受长期治疗并且在延伸研究中提供支持。
参考治疗组中的患者在第0天和之后每28天接受亮丙立德7.5mg的治疗，共12次维持剂量。完成研究的患者总共接受13次剂量。完成研究并满足适当的标准的患者在继续研究中转换为地加瑞克治疗。这些患者随机分配为地加瑞克治疗240/80mg或240/160mg。在研究的第0天，在研究CS21中先前用亮丙立德7.5mg治疗的患者接受240mg(40mg/mL)的地加瑞克起始剂量，之后每月一次80mg(20mg/mL)或160mg(40mg/mL)的维持剂量。
比较组中的患者使用用于肌内(i.m.)注射的预充亮丙立德7.5mg的双室注射器治疗。患者在第0天和随后的每28天接受亮丙立德7.5mg，其作为单次肌内注射施用。根据研究人员的判断，可给予比卡鲁胺作为临床突发防护。
评价功效的标准
主要有效性终点是从第28天至第364天维持≤0.5ng/mL的睾酮水平的概率。
次要有效性终点是：在治疗的前2周期间具有睾酮激增的患者的比例；在第3天时睾酮水平≤0.5ng/mL的患者的比例；至第28天PSA离基线的变化百分数；从第56天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的概率；在整个研究期间血清睾酮,LH,FSH和PSA水平随时间的变化；至PSA异常(PSA failure)的时间，PSA异常定义为与最低值相比两次连续的50％增加、和至少5ng/mL的增加；在第一个月内的地加瑞克浓度和第308天和第336天时的最低水平；与第252天时的睾酮水平相比，在第255天和/或第259天时睾酮增加的频率和大小；在研究访视的第0，28，84和168天以及结束时的生活质量；所经历的热潮红的频率和强度(从研究开始至研究访视结束每天评分一次)。另外，加入两个另外的次要终点：从第28天至第364天充分的睾酮反应的概率(如果在第28天之前患者具有一次>1.0ng/mL的睾酮值或两次连续的>0.5ng/mL的睾酮值，则其被认为具有不充分的睾酮反应)；和至第14天PSA离基线的变化百分数。
评价安全性的标准
用于此研究的安全性变量关于下列各项进行评估：不良事件(AEs)的频率和严重性；存在实验室参数的临床上显著的变化(临床化学、血液学和尿分析)；心电图(ECGs)和生命体征的变化；体格检查检测到的变化；和体重。
将不良事件(AE)定义为施用了研究医药产物(IMP)的患者或临床研究受试者中的任何不利的医疗事件，并且其不一定与研究治疗具有因果关系。因此，AE是与产物的应用(无论是否与IMP相关)暂时相关的任何不良或无意识的迹象(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。
该定义还包括意外损伤和药物(药物和/或剂量)变化的原因、任何医疗、护理或药物咨询、或住院或外科手术操作。其还包括通常观察到的AEs以及基于IMP的药理学作用预期的AEs。还将需要主动管理的严重性的任何临床显著的注射位点反应(即，剂量的变化，研究药物的中断，更频繁的随访(follow-up)或注射位点的处理)认为是AE，并且应该在AE日志中报道。该定义是关于注射位点反应相关的AE的报道的最小需求。可能存在这样的情形，即其中没有主动的随访，但是仍旧将所述反应认为是AE。
将不良药物反应(ADR)定义为由研究者评估的AE，其很可能或可能与用IMP进行的治疗相关。
将未预期的AE定义为在主办者目前的研究者摘要或在亮丙立德7.5mg包装插件中，在“不合乎需要的作用”部分中，在性质、严重性或频率方面未鉴定的AE。
AEs可以是患者自发自愿的，或由研究者对他们的状态进行的一般询问做出反应，或作为身体和局部可耐受性变化的结果，实验室参数或身体检查。记录所有的AEs。描述每个事件的性质，时间和发作日期，延续时间，强度，严重性标准，其起因的评估和与研究药物的关系，对于具体疗法的需要及其后果。根据医药产物将因为AE采取的行动进行分类(没有变化、中断、其它变化[专门的])。在伴随的药物日志中记录用于治疗AE的所有药物。
所有经历AEs的患者，不管是否被考虑与研究药物的使用相关，将被追踪直到AE解决、稳定或患者参与研究结束时(即，直到对于该患者完成研究访视的终点)。
将追踪由研究者评估为严重、剧烈和/或有可能或很可能与研究产物相关的任何AE，直到其已经解决或直到患者的医学病症稳定，并且将所有相关的随后信息报道给辉凌制药A/S(Ferring Pharmaceuticals A/S)。此外，研究者将追踪与肝功能测试(LFT)相关的任何AE。将AE的后果分类为恢复、恢复但有后遗症、尚未恢复或死亡。
记载所有的AEs，不管多么微小，不管研究者是否认为所述事件与IMP相关。如果AE的强度恶化，患者没有在观察之间恢复，记录具有最高强度的单次AE。AE报道阶段从患者签署知情同意书开始直到研究访视结束时。用认可的医学护理标准处理需要治疗的AEs以保护患者的健康和福利。可获得适合的复苏设备和药物从而确保紧急情况的最佳可能的处理。
根据National Cancer Institute(国家癌症研究所)(NCI)Common TerminologyCriteria for Adverse Events(关于不良事件的常见术语标准)(CTCAE)将AEs进行分级。根据CTCAE标准，将AEs用5分等级进行分级，所述等级对应于轻微、中度、严重、威胁生命或致残和死亡。对于在CTCAE中没有描述的那些AEs，如下将单独的5分分级标准用于对AEs的强度进行分级：
1级AEs:轻微–微小；没有专门的医学干预；仅无症状的实验室发现,仅放射线发现；临界临床相关.
2级AEs:中度–最小干预到局部干预，或非侵入性干预。
3级:严重–明显的症状，需要住院或侵入性干预；输血；选择性干预射线法；治疗性内窥镜或手术。
4级:威胁生命或致残–伴随急性、威胁生命的代谢或心血管并发症如循环衰竭、出血、败血症；威胁生命的生理后果；需要强化护理或紧急性侵入手术；紧急干预放射法，治疗性内窥镜或手术。
5级:死亡。
此外，如下将4分等级用于对AE与研究产物的因果关系进行分级。
很可能–在测试药物终止或剂量减少时与改善有明确的短暂关联；在重新激发后的再次出现；遵循对测试药物的已知反应模式。
可能–遵循从施用开始的合理的暂时顺序；可通过患者的临床状态或通过环境因素或施用的其它疗法产生。
不可能–不遵循自施用起的合理暂时顺序。可通过受试者的临床状态或通过环境因素或施用的其它疗法产生。
不相关–清楚地和不可避免地由于外部原因，并且不符合在不可能、很可能或可能下列出的标准。
将严重的不良事件(SAEs)定义为任何这样的不利医学事件：其在任何剂量导致死亡，是威胁生命的，需要住院病人住院治疗或延长现有的住院治疗，导致持续或显著的残疾/无能力，是重要的医学事件，或导致先天异常/出生缺陷。
不将参与该研究的患者的死亡本身认为是事件，而认为是结果。充分记载并报道导致致命后果的任何事件，包括死亡，其在治疗结束后的四周内发生，并且不管与IMP的因果关系。
在SAEs定义中的术语“威胁生命的”指这样的事件，其中患者在事件发生时处于死亡的即时危险中。这不是指事件，其可能已经导致死亡，如果其已经更严重的话。
在筛查和在研究过程中，记录实验室参数(表4)。在本领域中已知所用的方法和设备的详情，以及各种参数的正常范围。
表4.实验室参数
此外，评估在第0天，第168天和在研究访视结束时给药前采取的血样的抗地加瑞克抗体的存在。
将提示疾病或器官毒性的临床显著的实验室异常以及需要主动管理(即，剂量改变，药物中断，更频繁的随访或诊断研究)的严重性的临床显著的实验室异常报道为AEs。
在筛查，每次给药访视的给药前，以及在研究访视结束时测量血压和脉搏。在以坐姿休息5分钟后测量舒张血压和收缩血压和脉搏。在每次施用研究医药产物(IMP)后临床观察患者至少1小时从而观察任何立即发作的超敏反应。在观察阶段过程中，在给药后5,10,30和60分钟测量舒张压和收缩压以及脉搏。
在筛查时，第0天，第3天，第0天后的每12周(84天)以及在研究访视结束时，通过位点人员(site personnel)进行12导联心电图(ECG)(12-lead electrocardiogram)。如果对给药访视进行时间计划，在给药前进行ECGs。以数字获得ECGs，并且如本领域已知进行测量。ECG测量包括心搏，PR，QRS间隔，QT和QTc,T和U波。
每个患者还在筛查时，第0天，随后的每12周和在研究访视结束时进行身体检查。记录了在筛查时观察的任何临床显著意义的异常发现。将此后观察的任何临床显著意义的异常发现记录为AEs。
在筛查时以及在研究访视结束时测量体重。在筛查时测量高度(脱去鞋子)。将身体质量指数(BMI)定义为个体的体重除以他们高度的平方。在医学中通常使用的式产生kg/m2的测量单位。可以使用任何下式精确计算身体质量指数。
统计学方法
所有统计分析使用统计分析软件SASTM版本9或更高版本进行，并计算概要统计学(summary statistics)。用于分析的各群体为：
意向处理(intention-to-treat)(ITT)分析组包括接受至少一个剂量的研究医药产物(IMP)的所有随机患者。
每个方案(per protocol)(PP分析组)包括所有的没有任何重大违反方案(majorprotocol violation)的ITT分析组。
安全性群体与ITT分析组等同，因此所有安全性分析在ITT分析组上进行。
对于ITT和PP分析组分析主要有效性终点，ITT分析组被认为是主要的。使用Kaplan Meier方法分析主要有效性终点。对于三个治疗组中的各组，通过存活函数的对数-对数变换计算具有95％置信区间(CI)的睾酮反应率。使用采用合并标准差通过正态近似计算的97.5％CI评估地加瑞克治疗组和亮丙立德7.5mg之间的差异。
为了评价地加瑞克的有效性，检验两种假设：
(1)FDA标准是确定对于从第28天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的累积概率的95％置信区间(CI)的下限是否不低于90％。
(2)EMEA标准是确定关于从第28天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的累积概率，地加瑞克是否不比亮丙立德7.5mg差。治疗之间(地加瑞克与亮丙立德7.5mg相比)差异的非劣效性限值为-10百分点。
除非另外说明，对ITT和PP分析组分析所有次要有效性终点。使用Fisher’s精确检验分析治疗的前2周期间具有睾酮激增的患者的比例。Fisher’s精确检验还用来分析在第3天时睾酮水平≤0.5ng/mL的患者的比例。通过Wilcoxon检验分析至第28天终点PSA离基线的变化百分数。对于Fisher’s精确检验和Wilcoxon检验两者，通过治疗组、地理区域、体重分层(<90kg,≥90kg)和对于亮丙立德7.5mg亚组制作独立的数据表示。
通过Kaplan-Meier方法分析次要终点、从第56天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的概率、至PSA异常的时间、和从第28天至第364天充分的睾酮反应的概率。
有效性结果
此研究的主要目的是证明地加瑞克在达到和将睾酮抑制维持在阉割水平中的有效性，该有效性评价为在12个月的治疗期间睾酮抑制≤0.5ng/mL的患者的比例。
结果显示以240/80mg用药方案递送的地加瑞克产生快速的和有效的睾酮水平抑制，其在治疗的整个364天期间均保持低水平(图2)。
对于地加瑞克240/160mg,地加瑞克240/80mg和亮丙立德7.5mg组，从第28天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的概率的Kaplan-Meier估计值分别为98.3％,97.2％和96.4％。对于所有三个治疗组，95％CI的下限在预定的90％阈值之上。关于从第28天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的概率，证明用地加瑞克治疗不比亮丙立德7.5mg治疗差。对于两个地加瑞克治疗组，对于与亮丙立德7.5mg组比较的概率差异的总97.5％CI大于-10百分点的非劣效性限值。因此，该研究满足FDA和EMEA的有效性标准。
主要有效性终点的结果的稳健性得到了观察的个例分析的支持，所述个例分析产生了从第28天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的患者的总比例的相似估计值，对于地加瑞克240/160mg,地加瑞克240/80mg和亮丙立德7.5mg组该估计值分别为98.2％,97.0％和96.0％。主要分析的发现进一步得到了从第56天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的概率的次要有效性分析的支持。
如所期望的，与合并的地加瑞克组(0.2％:1名患者)相比，在治疗的前两周期间，在亮丙立德7.5mg组中有明显较高比例(80.1％)的患者具有睾酮激增(离基线增加≥15％)(p<0.0001,Fisher’s精确检验)。用地加瑞克治疗的该患者可以被认为是一种假象，因为该患者在基线处具有很低的睾酮(0.0065ng/mL)，因此从这样低的基线值的激增是不显著的。相反，96％的接受地加瑞克的患者在第3天时显示出睾酮抑制，与其相比在亮丙立德7.5mg组中没有患者显示出睾酮抑制(p<0.0001,Fisher’s精确检验)。如图3中所示，地加瑞克240/80mg用药方案迅速地和有效地抑制睾酮水平，而亮丙立德7.5mg的作用是更为渐进地，并且仅在初始的睾酮激增后发生。
LH的血清水平随时间变化的模式与关于睾酮观察到的那些类似。在施用地加瑞克后，关于ITT分析组的中位值LH水平迅速减少，并且在第1天是<0.7IU/L，从基线减少约88％。对于两个地加瑞克治疗组，中位值LH水平直到在第364天研究结束仍旧保持抑制。与此相反，关于亮丙立德7.5mg组的患者观察到中位值LH水平的激增，其在第1天，峰值在31.0IU/L(自基线>400％增加)，之后到第56天指数减少到0.035IU/L并且直到第364天仍旧保持在该水平(见图4)
还在用地加瑞克治疗的患者中观察到FSH水平的迅速减少。施用地加瑞克导致中位值FSH水平在第7天减少到≤1.5IU/L，从基线>80％的减少。对于两个地加瑞克治疗组，中位值FSH水平直到第364天研究结束仍旧保持抑制。对于在亮丙立德7.5mg组中的患者，存在类似于关于LH水平观察的FSH水平的初始激增，其峰值在第1天达到22.5IU/L(自基线146％增加)，之后到第14天指数减少到2.0IU/L。随后，约在第56天，中位值FSH增加到约4.40IU/L的平台，并且停留在那里直到第364天(见图5)
如图6中所示，与采用亮丙立德7.5mg的治疗相比，地加瑞克240/80mg用药方案还产生更迅速和有效的PSA水平的减少。对于用地加瑞克治疗的患者，观察到PSA水平的迅速减少。相反，在亮丙立德7.5mg组中的PSA水平在治疗的第一周期间达到平台，然后指数地降低至抑制的水平。与醋酸亮丙瑞林7.5mg患者相比，对于地加瑞克患者在第14天和第28天时观察到中位PSA水平离基线的显著较大的减少(p<0.0001,Wilcoxon检验)。来自合并的地加瑞克组的PSA概率的观察结果小于来自亮丙立德7.5mg组的观察结果，该概率在第14天(0.82)时稍高于第28天(0.70)。完成研究而没有发生PSA异常的概率在地加瑞克240/80mg组中最高(91.2％)，地加瑞克240/160mg和亮丙立德7.5mg两组稍低(～85.8％)，尽管此差异不是统计学显著的。
在开始治疗时，对亮丙立德7.5mg组中的22名患者给予作为每个方案的抗雄激素治疗，以用于突发保护。与不接受抗雄激素治疗的亮丙立德7.5mg组中的那些患者相比，这些患者的PSA数据显示在第14天(61.7％减少)和第28天(89.1％)时较大的离基线的中位变化百分数，在不接受抗雄激素治疗的亮丙立德7.5mg组中在第14天和第28天时的减少百分数分别为15.3％和61.7％。应该注意，在亮丙立德加抗雄激素患者中的PSA水平的中位变化百分数类似于用地加瑞克治疗的患者，由此证实在治疗开始时在抑制PSA方面地加瑞克比常规的GnRH激动剂治疗更有效。地加瑞克不需要作为突发预防的附加的同期药物治疗，240mg的起始剂量就具有与GnRH激动剂加抗雄激素的组合相似的对PSA水平的作用。
地加瑞克的药代动力学曲线是GnRH拮抗剂的特征，睾酮、LH和FSH的血清水平迅速被抑制。相反，对于亮丙立德7.5mg组中的患者，睾酮、LH和FSH的血清水平在治疗的第一周内迅速地增加，然后回落至抑制的水平。
安全性结果
通过观察到的和报道的治疗-紧急不良事件(treatment-emergent AE)评价安全性和耐受性，包括注射部位反应，血液学，临床化学和尿分析实验室参数，生命体征/临床观察，和体重测量值以及体格检查，ECG和同期药物治疗。
对于包括在ITT分析组中的所有患者评价安全性参数，所述患者包括所有610名随机分配的接受至少一个剂量的研究药物的患者。所有安全性表包括四列：单独描述的三个处理组，和合并的地加瑞克组。
不良事件的概括
如果它们在从起始给药到研究结束的时间间隔中存在，则将不良事件视为“紧急治疗”。如果它们在筛查和IMP的起始注射之间发生，将不良事件认为是“预先治疗”。如上所述，根据MedDRA(version 10.0)系统组织分类(SOC)，以字母分类，并且通过优选的术语(PT)，以减少的发生频率，将所有的AEs进行分类。将紧急治疗的AEs以强度术语(使用NCICTCAE)和与研究药物的关系表示。在表5中列出紧急治疗AEs的综合总结。
表5.紧急治疗不良事件的综合总结
经历紧急治疗AEs的患者的总的百分比在所有三个治疗组中是相当的。在地加瑞克240/160mg组中的报道紧急治疗AEs的167名(83％)患者与地加瑞克240/80mg组中的163名(79％)患者，和与亮丙立德7.5mg组中的156名(78％)名患者相当。总而言之，在238名(58％)合并的地加瑞克患者中存在ADRs的报道，其中在地加瑞克240/160mg组中存在120名(59％)患者，在地加瑞克240/80mg组中存在118名(57％)患者。对于亮丙立德7.5mg组，42％的患者报道ADRs。预期这种差异，并且可以完全通过注射相关的AEs(注射位点相关的副作用)解释，其在地加瑞克合并组中显示更高比率。排除注射位点ADRs，剩余ADRs的发生率在三个治疗组中类似。
在地加瑞克240/160mg组中有88名(44％)患者报道ADRs，排除注射位点反应，
在地加瑞克240/80mg中有90名(43％)患者报道ADRs，排除注射位点反应
在亮丙立德7.5mg组中有84名(42％)患者报道ADRs，排除注射位点反应。
所述结果显示地加瑞克维持剂量(80@20mg/mL或160@40mg/ml)导致类似的ADRs发生率。
总共45名(11％)合并的地加瑞克患者报道了67例严重AEs，包括10例死亡。总而言之，在地加瑞克240/160mg组中的24名(12％)患者报道了严重的AEs，与此相比较的是地加瑞克240/80mg组中的21名(10％)患者，和亮丙立德7.5mg组中的28名(14％)患者(包括9例死亡)。评估所有的死亡与研究治疗不相关或不可能与其相关。所述结果还应该在这样的背景中解释，即这是患有前列腺癌和其它潜在健康问题的老年患者群(平均年龄72岁)。
报道有34名(8％)合并的地加瑞克患者由于AEs(包括致命的和非致命的AEs)而退出；在地加瑞克240/160mg组中的19名(9％)患者和在地加瑞克240/80mg组中的15名(7％)患者，并且在亮丙立德7.5mg组中有12名(6％)患者退出。在合并的地加瑞克患者中，存在关于17名患者导致退出的SAEs的报道。
不良事件详细分析
尽管不良事件的总的发生率在两个地加瑞克治疗组和亮丙立德对照组中类似，关于地加瑞克治疗组的大部分这样的事件仅是与用于地加瑞克的皮下/长效制剂递送系统相关的注射位点反应。作为比较，亮丙立德肌内注射不与注射位点反应的这样的高比率相关，即使不良事件的总比率是类似的。因此，进行在每个研究组中发生的不良事件的精确类型的详细分析从而表征除了注射位点反应(注射位点相关的副作用)之外的不良事件的类型，其必须在亮丙立德治疗组中发生从而解释总的类似不良事件发生率。
表6显示由SOC表示的报道紧急治疗AEs的患者数量的总结。所有的紧急治疗AEs由系统器官分类和Med-DRA优选术语表示。
表6.由系统器官分类进行的紧急治疗不良事件
关于所有三个治疗组有相当百分比的患者报道紧急治疗AEs：在地加瑞克240/160mg,地加瑞克240/80mg和亮丙立德7.5mg组中分别为83％,79％和78％患者。如在上述表6中所显示，对于两个地加瑞克治疗组，在受影响的SOCs之间不存在显著的差异。在两个治疗组中影响地加瑞克患者的主要系统-器官分类是“普通疾病和施用位点病症”，其在47％合并的地加瑞克患者，和18％亮丙立德7.5mg患者中有报道。大部分的这些AEs是注射位点疼痛，其在29％的合并的地加瑞克患者中存在。此外，关于33％地加瑞克患者报道了“血管疾病”，并且关于30％亮丙立德7.5mg患者报道了“血管疾病”，主要是热潮红。在≥15％患者中受影响的其它SOCs是：在27％地加瑞克患者和31％亮丙立德7.5mg患者中“调查”，分别在20％和24％患者中“感染和侵染”，分别在17％和26％患者中“肌骨骼和结缔组织疾病”，和分别在17％和19％患者中“胃肠疾病”。最频繁的肌骨骼和结缔组织疾病是背痛，其由6％的地加瑞克患者和8％的亮丙立德7.5mg患者报道，以及关节痛，其由4％的地加瑞克患者和9％的亮丙立德7.5mg患者报道。
在检查与亮丙立德比较的与地加瑞克治疗相关的AEs的SOCs中，出现与地加瑞克比较的关于亮丙立德的增加的风险的一些区域。例如，与总共仅17％的地加瑞克患者比较(并且甚至更低，在地加瑞克240/80mg治疗组中的15％)，在26％的亮丙立德患者中出现“肌骨骼和结缔组织疾病”。此外，在19％的亮丙立德患者，但是仅13％的地加瑞克患者中出现“肾和泌尿疾病”，而在10％的亮丙立德患者，但是仅5％的地加瑞克患者中出现“生殖系统和乳腺疾病”。此外，与关于地加瑞克治疗(在两个治疗组之间共9％)相比，关于亮丙立德治疗，“心脏疾病”以稍稍增加的总的频率出现(13％)。这可能是特别令人感兴趣的，因为，如上所述，在本领域中存在这样的一些问题，即某些雄激素阻断疗法不利地影响心血管健康(见，Yannucci等.(2006)J.Urology(泌尿学杂志)176:520-525；和Etzioni等.(1999)J.Natl.Canc.Inst.(国家癌症研究杂志)91:1033)。因此，特别需要使心血管副作用的风险最小化的雄激素阻断疗法。
与地加瑞克比较的关于亮丙立德的心脏疾病、肌骨骼和结缔组织疾病、肾和泌尿疾病，和生殖系统疾病的增加的风险可能解释在亮丙立德和地加瑞克之间的不良事件的总体类似性，尽管存在这样的事实，即用地加瑞克观察到的大部分的不良事件仅是与皮下递送模式相关而不是与在其它器官系统上的不良身体作用相关的注射位点反应。
如在表7中所显示，关于用地加瑞克治疗的患者的最频繁报道的紧急治疗AEs是注射位点反应(特别是注射位点疼痛和红斑)。在研究过程中，关于地加瑞克和亮丙立德患者的最频繁报道的AE是潮红事件：总而言之，在地加瑞克240/160mg组中的52名(26％)患者报道了热潮红，与此相比较的是在地加瑞克240/80mg组中的53名(26％)患者，和在亮丙立德7.5mg组中的43名(21％)患者。
表7.在≥5％的任何治疗组中存在的由系统器官分类和优选的术语描述的不良事件
预期用地加瑞克和亮丙立德7.5mg进行的长期治疗导致与睾酮抑制相关的不良反应，如热潮红、失去性欲、性无能和不育、和增加的出汗。因此，预期潮红事件是相对普遍的，并且在很大程度上被认为是可能或很可能与治疗相关的。然而，报道了与性功能障碍或出汗相关的非常少的AEs。总而言之，有这样的报道，即22名(5％)合并的地加瑞克患者和21名(10％)的亮丙立德患者患有生殖系统/乳腺疾病，用地加瑞克治疗的患者有约1％具有出汗疾病(皮肤和皮下组织SOC)：6名(1％)患者报道了勃起机能障碍，6名(1％)患者报道了夜间出汗，4名(<1％)的患者经历睾丸疼痛，3名(<1％)的患者报道骨盆疼痛，3名(<1％)的患者报道了多汗，2名(2％)的患者分别经历了男性乳房发育、前列腺炎或睾丸萎缩，并且有1名(<1％)患者报道了所有其它的生殖系统/乳腺疾病，并且没有报道其它的出汗疾病。
关于这些SOC/优选的术语数据的分析进一步支持了上述讨论的发现，即与亮丙立德治疗比较，地加瑞克治疗减少肌骨骼疾病、和肾和泌尿疾病。例如，与所有地加瑞克-治疗的患者中的仅3％相比较，9％的亮丙立德患者在治疗过程中经历了尿路感染。类似地，在治疗过程中，9％的亮丙立德患者经历了关节痛(关节疼痛)，而所有地加瑞克治疗的患者的仅4％经历了关节痛。
作为总结，关于用地加瑞克和亮丙立德7.5mg治疗的患者，紧急治疗AEs的发生率是类似的。在合并的地加瑞克治疗组中，有330名(81％)患者报道了紧急治疗AEs，而在亮丙立德7.5mg组中，有156名(78％)名患者报道了紧急治疗AEs。大部分AEs是轻微或中等强度的。
有58％的用地加瑞克治疗的患者具有报道的AEs，所述AEs被研究者认为可能/很可能与IMP相关(ADR)，并且用亮丙立德7.5mg治疗的那些具有42％ADRs。然而，大部分紧急治疗的ADRs是一般疾病和施用位点疾病，包括注射位点反应，其在合并的地加瑞克组中，在173名(42％)患者中发生。对于用地加瑞克治疗的患者，紧急治疗的注射位点反应的总的发生率是4.4/100次注射。在第一次给药地加瑞克后发生大多数注射位点反应，其中施用了两次注射并且注射位点反应随时间减少。在MedDRA优选的术语中，对于合并的地加瑞克组，最高的发生率是注射位点疼痛(2.9/100次注射)和注射位点红斑(1.9/100次注射)。所有其他优选的术语具有每100次注射0.5次或更少的发生率。没有注射相关的ADRs被认为是严重的，并且不存在立即发作的超敏反应。5名(1.2％)患者报道地加瑞克-相关的注射位点反应，这导致退出。其他常见报道的ADRs是热潮红，其是与睾酮抑制相关的预期的不良反应。总而言之，有104名(25％)用地加瑞克治疗的患者和42名(21％)用亮丙立德7.5mg治疗的患者报道了热潮红。1名用地加瑞克治疗的患者报道了热潮红ADR，其导致退出。显著地，尽管将预期与性功能障碍相关的AEs由睾酮抑制导致，实际上报道的非常少。
存在由73名(12％)患者报道的121例严重的不良事件SAEs，其中在治疗组之间具有相对等同的发生率。最常见的SAEs是心脏疾病，其在合并的地加瑞克组中，在10名(2％)患者中存在，并且在亮丙立德7.5mg组中，在10名(5％)患者中存在；以及肾和泌尿疾病，其在合并的地加瑞克组中，在10名(2％)患者中存在，并且在亮丙立德7.5mg组中，在6名(3％)患者中存在。
重量增加是已知的雄激素阻断作用，并且在用地加瑞克治疗的10％患者和用亮丙立德7.5mg治疗的13％患者中观察到重量自基线≥7％的显著异常增加。生命指征中其他显著异常变化的发生率与年长患者组一致，其中许多患者具有心脏疾病或高血压的医疗史。
因此，尽管地加瑞克治疗导致显著数量的的受试者经历微小注射位点反应，与GnRH激动剂亮丙立德相关的那些中的许多相比，这些不良事件显著地较不严重。明显地，与另一种GnRH拮抗剂阿巴瑞克(在美国的Plenaxis)(见www.fda.gov/cder/drug/infopage/plenaxis)相关的潜在威胁生命的作用相比，这些微小注射位点反应也是更不严重的。事实上，阿巴瑞克/Plenaxis与严重的变应性反应相关(例如，舌/喉咙的肿胀，哮喘，喘鸣和严重的呼吸问题)，并且因此仅通过特殊的“使用者安全程序”获得，从而确保其由具有正确技巧的医生安全地使用从而施用和监测药物。
对亚组群的进一步统计学分析
进行了CS21临床研究结果的进一步统计学分析，从而确定与亮丙立德治疗相比，地加瑞克的任何优越功效的优势和/或减少的副作用在某些患者亚组中是否是特别显著的。特别关注特定的患者亚组是否对下列任一种负责：与亮丙立德治疗相比，用地加瑞克治疗观察到的减少的心脏、关节痛和/或尿路感染副作用。
使用来自临床功效总结(SCE)和临床安全性总结(SCS)发现的结果，分析不同的患者亚组。亚组区分物包括种族(白人，黑人和其它)，年龄(<65岁，≥65岁到<70岁，和≥75岁)，重量(<70kg，≥70-<90kg，和≥90kg)，身体质量指数(BMI)(≤20，>20至30，和>30kg/m2))，区域(北美，西欧，中欧和东欧和其它)，和前列腺癌的阶段(例如，局部、局部晚期和转移性的)。
SCS总结了大概发生率(n/N)以及不良事件发生率(每1,000人每年，具有至少一个研究的不良事件的患者数量)，包括对于所有研究组的基于Poisson模型和根据MedDRA优选术语描述(并通过SOC分组)的精确95％CI，包括CS21试验(所述试验包括对照的3期研究组)和对于所有亚组。简而言之，Poisson模型提供精确1-α下置信界限(LL)和上置信界限(UL)，分别是和其中T是1,000人每年的数量，并且x＝在研究中至少一次具有报道不良事件的受试者的数量(见Gerlinger等.(2003)Eur.J.Contracept.Reprod.Health Care 8:87-92)。
对于3期对照的研究(CS21)，使用两面Fisher精确检验和相应的P-值作为标记设置，将地加瑞克组中的大概发生率与在亮丙立德7.5mg组中的那些进行比较。这些P值显示为*(0.01<P≤0.05)，**(0.001<P≤0.01)，和***(P≤0.001)。类似地，使用与基于Poison模型的UMPU检验相关的P值比较发生率。简而言之，假设xi～Poisson(λiTi)，其中xi＝具有所述事件的受试者数量，Ti＝在组i中的1,000人每年的总数，并且λi＝组i(i＝1，2)中的发生率，那么P值＝2分钟(P(S≥1)，P(S≤x1)，0.5)，其中S～二项式(x1+x2，T1/(T1+T2))(见，例如Lehmann(1986)Testing Statistical Hypotheses(检验统计学假说)，第2版,Springer-Verlag，纽约)。
基于这些结果，鉴定了与亮丙立德7.5mg比较，在地加瑞克组中显示统计学显著的(P<＝.05)或临界显著的(.05<P<0.2)下发生率或发生比率的所有不良事件(在SOC或PT水平上)。
在SCS中，在更集合的MedDRA水平上更具体地研究心血管事件，即将在下面的高水平组术语内具有AEs的受试者的发生率，和发生比率通过研究组和治疗列表显示：
HLGT＝中枢神经系统血管疾病
HLGT＝心律不齐
HLGT＝冠状动脉疾病
HLGT＝心力衰竭
为了在优选的术语水平上进一步证实显而易见的、但是潜在分立的证据，即，地加瑞克关于特定的心脏疾病显示出比亮丙立德更低的发生比率，基于可能的危险因素(胆固醇、BMI、体重、收缩/舒张血压、心脏疾病的医疗史、年龄、脉搏)，关于亚组检测关于上述提及的HLGTs、以及SOC＝这些HLGTs属于的心脏疾病的发生比率。没有将这些亚组分析预先计划为SCS的部分。通过在事件分析时检测治疗(地加瑞克/亮丙立德7.5mg)相互作用的危险因素的统计学意义(Cox比例危险模型)，关于潜在的亚组作用筛选这些共变量。因此，鉴定身体质量指数，以及较低程度的胆固醇。接下来，将BMI亚组(<25,25至<30，和≥30kg/m2)和低/正常胆固醇亚组(分别地≤4mmol/L和>4mmol/L)用于测试和定量在地加瑞克和亮丙立德之间的发生率中的差异，其中伴随使用上述提及的Poisson模型。在BMI<25kg/m2的患者中关于SOC＝心脏疾病(P＝0.0045)，HLGT＝冠状动脉疾病(P＝0.005)，和HLGT＝心律不齐(边界，P＝0.056)记录与亮丙立德相比的统计学显著更低的发生率，其相对危险性分别为0.242(95％CI:0.08–0.67)，0.0(95％CI:0.0–0.47)，和0.312(95％CI:0.09–1.03])。在胆固醇大于或等于4mmol/L的患者中关于HLGT＝心律不齐(P＝0.035)记录与亮丙立德比较的统计学显著的更低的发生率，其相对危险分别为0.41(95％CI:0.18–0.94)。
参见表8-10中来自SCE的亚组的功效发现，表11-19中来自SCS的亚组发现，表20-23中关于心血管危险的探测性证实亚组发现。简言之，显著的发现包括：
在年龄<65亚组中，对于两种地加瑞克给药方案在28,56，…，364天过程中，睾酮逃逸(testosterone escape)的时间明显优于 7.5mg(见下表8)。
表8.在年龄<65亚组中，对于对照的研究CS21的睾酮终点的一年功效结果
注释：仅在3期研究中使用作为标记设置的P值(与醋酸亮丙瑞林长效制剂7.5mg头对头比较(head to head comparison))*＝0.01<P≤0.05，**＝0.001<P≤0.01，***＝P≤0.001(Fisher精确度，两面的).
在年龄>75岁的组中，与7.5mg比较，在地加瑞克240/80mg组中，到PSA异常的时间显著(P＝0.03)优越，并且在<65岁的组中也(P＝0.06)显著更好(见下面的表9)。
表9.通过年龄亚组-关于对照的研究CS21的PSA终点的一年功效结果
注释:仅在3期研究中使用的作为标记设置的P值(与醋酸亮丙瑞林长效制剂7.5mg的头对头比较)*＝0.01<P≤0.05，**＝0.001<P≤0.01，***＝P≤0.001(Fisher精确度，两面的).
在患有转移阶段前列腺癌的患者中，自基线的PSA百分比变化是更显著的(见下面的表10)。所有的亚组在统计学意义上好于 7.5mg。
表10.关于对照的研究CS21，在治疗的第一个月过程中，起始剂量对PSA的作用-通 过前列腺癌亚组的阶段
注释:仅在3期研究中使用的作为标记设置的P值(与醋酸亮丙瑞林长效制剂7.5mg的头对头比较)，*＝0.01<P≤0.05，**＝0.001<P≤0.01，***＝P≤0.001(Fisher精确度，两面的).
在总的试验群体中的显著的统计学意义的发现是(见表11)：
心肌梗死(PT):0.5％(2/409，合并的地加瑞克)对比2.5％(5/201， 7.5mg)，
外周水肿(PT)2％(8/409，合并的地加瑞克)对比5％(10/201， 7.5mg)，
胸痛:0.5％(2/409，合并的地加瑞克)对比3％(6/201, 7.5mg),
尿路感染(PT)3％(13/409,合并的地加瑞克)对比9％(18/201, 7.5mg),
心脏杂音(PT):0％(0/409,合并的地加瑞克)对比1.5％(3/201, 7.5mg),
肌骨骼和结缔组织疾病(SOC):17％(68/409,合并的地加瑞克)对比26％(53/201,7.5mg),
关节痛(在肌骨骼和CTD SOC中的PT)：4.2％(17/409,合并的地加瑞克)对比9％(18/201,7.5mg),
肌骨骼强直(在肌骨骼和CTD SOC中的PT)：0％(0/409,合并的地加瑞克)对比1％(3/201,7.5mg),
性欲降低:0％(0/409,合并的地加瑞克)对比1.5％(3/201, 7.5mg),
尿潴留:1.2％(5/409,合并的地加瑞克)对比4.5％(9/201, 7.5mg),
非感染性膀胱炎:0％(0/409,合并的地加瑞克)对比2％(4/201, 7.5mg),
勃起机能障碍:1.5％(6/409,合并的地加瑞克)对比4.5％(9/201, 7.5mg),
DVT:0％(0/409,合并的地加瑞克)对比1.5％(3/201, 7.5mg)。
显示了在亚组中和亚组之间的特别显著的统计学意义的发现。
表11.通过MedDRA系统器官分类和优选的术语描述的紧急治疗的不良事件的大概 发生率
注释:仅在3期研究中使用的作为标记设置的P值(与醋酸亮丙瑞林长效制剂7.5mg的头对头比较),*＝0.01<P≤0.05,**＝0.001<P≤0.01,***＝P≤0.001(Fisher精确度，两面的).
肌骨骼和结缔组织疾病(SOC)和关节痛较优性没有仅局限在转移性亚组中，而是在所有的疾病阶段亚组中(见表12)。关节痛在局部晚期患者中是具有统计学意义的。
表12.通过MedDRA系统器官分类和优选的术语描述的紧急治疗不良事件的大概发 生率-通过前列腺癌的阶段
注释:仅在3期研究中使用的作为标记设置的P值(与醋酸亮丙瑞林长效制剂7.5mg的头对头比较)，*＝0.01<P≤0.05,**＝0.001<P≤0.01,***＝P≤0.001(Fisher精确度,两面的).
在年龄<65的组中的肾和泌尿疾病以及肌骨骼和结缔组织疾病(见表13)
表13.在年龄<65的亚组中的，MedDRA系统器官分类和优选的术语描述的紧急治疗 不良事件的大概发生率
注释:在其它年龄分类中没有发现
注释：仅在3期研究中使用的作为标记设置的P值(与醋酸亮丙瑞林长效制剂7.5mg的头对头比较),*＝0.01<P≤0.05,**＝0.001<P≤0.01,***＝P≤0.001(Fisher精确度,两面的).
关于进一步的亚组发现，见表14和表15。
表14.通过MedDRA系统器官分类和优选的术语描述的紧急治疗不良事件的大概发 生率-通过体重分类
注释:仅在3期研究中使用的作为标记设置的P值(与醋酸亮丙瑞林长效制剂7.5mg的头对头比较),*＝0.01<P≤0.05,**＝0.001<P≤0.01,***＝P≤0.001(精确度,两面的).
表15.通过MedDRA系统器官分类和优选的术语描述的紧急治疗不良事件的大概发 生率-通过种族
注释:在黑人中没有发现
注释:仅在3期研究中使用的作为标记设置的P值(与醋酸亮丙瑞林长效制剂7.5mg的头对头比较),*＝0.01<P≤0.05，**＝0.001<P≤0.01,***＝P≤0.001(Fisher精确度,两面的).
在下面的表16和17中显示的这些结果证实与醋酸亮丙瑞林相比，当接受用地加瑞克进行的雄激素阻断疗法时，经治疗的受试者具有显著减少的发展下列疾病的风险：冠状动脉疾病、心力衰竭、心肌梗死、心律不齐、冠状动脉疾病或心力衰竭。
表16:与背景发生比率相比，心血管事件的发生比率(在1,000py中)
注释:仅在3期研究中使用的作为标记设置的P值(与醋酸亮丙瑞林长效制剂7.5mg的头对头比较),*＝0.01<P≤0.05,**＝0.001<P≤0.01，***＝P≤0.001(Fisher精确度，两面的).
表17.由高水平组术语定义的心血管事件的发生率
注释:仅在3期研究中使用的作为标记设置的P值(与醋酸亮丙瑞林长效制剂7.5mg的头对头比较)，*＝0.01<P≤0.05,**＝0.001<P≤0.01，***＝P≤0.001(Fisher精确度，两面的).
具有统计学(预先计划为ISS的部分)意义发现的死亡率亚组。
表18.治疗组的死亡率
表19.治疗组的死亡率
表20.在CS21中，通过心律不齐的BMI的发生率比率-地加瑞克对比亮丙立德
(a)关于发生率比率的均一性的P值，
在1,000人年中的PY
这些结果显示与醋酸亮丙瑞林相比，当接受用地加瑞克进行的雄激素阻断疗法时，具有低于30kg/m2(例如，低于25kg/m2，例如20-25kg/m2)的BMIs的经治疗的受试者具有显著减少的发展心律不齐的风险。
表21.在CS21中通过冠状动脉疾病的BMI的发生率比率-地加瑞克对比亮丙立德
(a)关于发生率比率的均一性的P值
在1,000人年中的PY
这些结果显示与醋酸亮丙瑞林比较，当接受用地加瑞克进行的雄激素阻断疗法时，具有低于25kg/m2(例如20-25kg/m2)的BMIs的经治疗的受试者具有显著减少的发展冠状动脉疾病的风险。
表22.通过在CS21中的心脏疾病(SOC)的BMI的发生率比率-地加瑞克对比亮丙立 德
(a)关于发生率比率的均一性的P值
在1,000人年中的PY
这些结果显示与醋酸亮丙瑞林相比，当接受用地加瑞克进行的雄激素阻断疗法时，具有低于30kg/m2的BMIs(例如低于25kg/m2，例如20-25kg/m2)的经治疗的受试者具有显著减少的发展心脏疾病的风险。
表23.在CS21中通过心律不齐的胆固醇的发生率比率-地加瑞克对比亮丙立德
(a)关于发生率比率的均一性的P值
在1,000人年中的PY
这些结果显示与用醋酸亮丙瑞林进行的GnRH拮抗剂疗法相比，当接受用地加瑞克进行的雄激素阻断疗法时，具有大于或等于4mmol/L的胆固醇水平的经治疗的受试者具有显著减少的发展心律不齐的风险。
序列表
<110> 辉凌国际制药(瑞士)有限公司
<120> 用GnRH拮抗剂治疗前列腺癌的方法
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<151> 2008-02-11
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<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> 吡咯烷酮羧酸
<222> (1)..(1)
<223> 已经形成内部环状内酰胺的N-末端谷氨酸(Glu修饰为PyroGlu)
<400> 1
Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
1 5 10

Claims (47)

1.一种组合物，其包含地加瑞克，用于治疗受试者中的前列腺癌，所述治疗具有除注射位点相关副作用之外的副作用的减少的发生率和/或可能性。
2.根据权利要求1的组合物，其用于治疗受试者中的前列腺癌，所述治疗具有除施用位点相关副作用之外的副作用的减少的发生率和/或可能性。
3.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其用于以160-320mg的起始剂量；以及随后每20-36天一次的60-160mg的维持剂量施用地加瑞克。
4.根据前述权利要求任一项的组合物，其中到治疗的第28天，所述受试者具有至少95％的可能性来维持少于或等于0.5ng/mL的治疗性低血清睾酮水平。
5.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中从治疗的第28天到第365天，所述受试者具有至少95％的可能性来维持少于或等于0.5ng/mL的治疗性低血清睾酮水平。
6.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中到治疗的第14天，所述受试者具有至少30％的前列腺特异性抗原(PSA)的减少(例如，至少50％的减少)。
7.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中到治疗的第28天，所述受试者具有至少60％的前列腺特异性抗原(PSA)的减少(例如，至少75％的减少)。
8.根据前述权利要求中任一项的组合物，其用于治疗，在治疗过程中具有至少80％的可能性来维持少于5ng/ml的前列腺特异性抗原(PSA)水平。
9.根据前述权利要求任一项的组合物，其用于治疗，在经治疗的受试者中具有减少的心血管和/或血管副作用的发生率和/或可能性。
10.根据权利要求9的组合物，其以减少的发生率和/或可能性用于治疗下列疾病中的一种或多种：心肌梗死、胸痛、胸痛发展、心脏杂音、心脏杂音发展、心肌缺血、房室传导阻滞、深静脉血栓形成(DVT)、心律不齐、冠状动脉疾病和/或心脏疾病。
11.根据前述权利要求中任一项的组合物，其以经治疗的受试者中的减少的发生率和/或可能性用于治疗肌骨骼疾病和/或结缔组织疾病中的一种或多种。
12.根据权利要求11的组合物，其以减少的发生率或可能性用于治疗关节痛和/或肌骨骼强直。
13.根据权利要求12的组合物，其用于治疗患有局部晚期前列腺癌的受试者。
14.根据权利要求12的组合物，其用于治疗不到65岁的受试者。
15.根据前述权利要求中任一项的组合物，其以减少的发生率和/或可能性用于治疗泌尿或肾脏系统疾病。
16.根据权利要求15的组合物，其以减少的发生率和/或可能性用于治疗泌尿道回缩和/或尿路感染(例如，非感染性膀胱炎)的增加。
17.根据权利要求16的组合物，其用于治疗患有局部晚期前列腺癌的受试者。
18.根据前述权利要求中任一项的组合物，其用于治疗身体质量指数(BMI)低于30kg/m2的受试者。
19.根据前述权利要求中任一项的组合物，其用于治疗身体质量指数(BMI)在20-30kg/m2之间，例如在20-25kg/m2之间的受试者。
20.根据前述权利要求中任一项的组合物，其用于治疗胆固醇水平大于或等于4mmol/L的受试者。
21.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中与用GnRH激动剂亮丙立德治疗相关的这样的副作用的发生率和/或可能性相比，除了注射和/或施用位点相关的副作用之外的副作用的发生率和/或可能性减少。
22.一种组合物，其包含地加瑞克，用于在身体质量指数介于20-30kg/m2之间的受试者中治疗前列腺癌。
23.根据权利要求22的组合物，其中所述受试者具有介于20-25kg/m2之间的身体质量指数。
24.一种组合物，其包含地加瑞克，用于在胆固醇水平大于或等于4mmol/L的受试者中治疗前列腺癌。
25.一种组合物，其包含地加瑞克，用于在受试者中治疗前列腺癌，所述受试者具有增加的发展心血管疾病或病症的可能性。
26.根据权利要求25的组合物，其用于以160-320mg地加瑞克的起始剂量；和随后以每20-36天一次的60-160mg的维持剂量进行施用。
27.根据权利要求25或26的组合物，其用于以约240mg地加瑞克的起始剂量；和每治疗约28天一次以约80mg地加瑞克的维持剂量进行施用。
28.根据权利要求25-27中任一项的组合物，其中所述治疗包括鉴定适合的受试者的步骤，所述适合的受试者患有前列腺癌并且处于心血管疾病或病症的危险中。
29.根据权利要求25-28中任一项的组合物，其中所述心血管疾病或病症是心脏杂音、房室传导阻滞或心肌缺血。
30.根据权利要求25-29中任一项的组合物，其用于治疗受试者，所述受试者具有心血管疾病增加的和/或高危险性的指示。
31.根据权利要求30的组合物，其中心血管疾病的增加的危险的指示是高血压、高低密度脂蛋白胆固醇、低高密度脂蛋白胆固醇、高血糖和习惯性吸烟中的一种或多种。
32.根据权利要求31的组合物，其用于治疗血压超过或等于130/85mm Hg的受试者。
33.根据权利要求31的组合物，其用于治疗每天吸烟的受试者。
34.根据权利要求31的组合物，其用于治疗低密度脂蛋白胆固醇超过或等于约160mg/dL的受试者。
35.根据权利要求31的组合物，其中所述受试者具有低于35mg/dL的高密度脂蛋白胆固醇水平。
36.根据权利要求31的组合物，其用于治疗空腹葡萄糖水平高于约120mg/dL的受试者。
37.根据权利要求30的组合物，其中关于心血管疾病高危险的指示是高血清C-反应蛋白(CRP)、高血清高半胱氨酸、高血清血纤蛋白原、和高血清脂蛋白(a)(Lp(a))中的一种或多种。
38.根据权利要求37的组合物，其用于治疗C-反应蛋白水平大于3mg/dL的受试者。
39.根据权利要求37的组合物，其用于治疗血清高半胱氨酸水平大于30μmol/L的受试者。
40.根据权利要求37的组合物，其用于治疗血清血纤蛋白原水平大于7.0g/L的受试者。
41.根据权利要求37的组合物，其用于治疗血清Lp(a)水平大于30mg/dL的受试者。
42.根据权利要求25-41中任一项的组合物，其用于治疗身体质量指数少于30kg/m2的受试者。
43.根据权利要求25-42中任一项的组合物，其用于治疗身体质量指数少于25kg/m2的受试者。
44.根据权利要求25-43中任一项的组合物，其用于治疗身体质量指数在20-30kg/m2之间，优选在20-25kg/m2之间的受试者。
45.根据权利要求25-44中任一项的组合物，其用于治疗胆固醇水平大于或等于4mmol/L的受试者。
46.地加瑞克用于制备药物的应用，所述药物用于治疗受试者中的前列腺癌，所述治疗具有除注射位点相关的副作用之外的副作用的减少的发生率和/或可能性。
47.地加瑞克用于制备药物的应用，所述药物用于治疗受试者中的前列腺癌，所述受试者具有发展心血管疾病或病症的增加的可能性。
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