CN101002912A - 用于治疗痛经的月舒滴丸制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗痛经的月舒滴丸制备方法。滴丸具有活血化瘀、温经止痛的功效，用于治疗寒凝血瘀型原发型痛经。由于滴丸剂型具有剂量小、体积小、毒副作用小及高效、速效、长效的特点，因而起效快、服用方便且疗效显著。另外，该制备方法是以聚乙二醇作为载体而使原料中的有效成分溶出度大大提高，从而有助于药物的吸收，并且能够提高生物利用度，而且生产工艺简单、容易控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗痛经的中药滴丸制备方法，特别是涉及一种用于治疗原发性痛经或中医辩证属寒凝血瘀型痛经的月舒滴丸制备方法。
背景技术
痛经是一种妇女在经期或其前后出现的周期性下腹疼痛为主症的常见病。原发性痛经是指妇科检查没有发现生殖器官存在明显器质性病变者，该病多发于月经初期后2-3年的青春期少女或未生育的年轻妇女。大部分少女或未生育的年轻妇女都存在痛经的病症，重者可见小腹疼痛、腰部酸痛、面部恍白、冷汗淋漓、四肢厥冷、呕吐腹泻或肛门坠胀等症状，因此严重影响了这些患者的工作、学习和日常生活，给广大妇女带来了痛苦。痛经的发生率较高，其为临床上的常见病。据我国1980全国抽样调查结果表明，痛经发生率为33.19％，其中原发性痛经为36.06％，轻度痛经为45.73％，中度痛经为38.81％，而严重影响工作的重度痛经则为13.55％(全国妇女月经生理常数协作组，1980)。1982年对瑞典歌德堡城市女青年随机抽样调查显示，痛经发生率为72％，其中15％因患有严重痛经病症而使其日常活动受到限制，并且对止痛药无效。由于引起此病的病因复杂，其治疗颇为棘手。许多患者久罹不愈，月月为之困绕，害怕月经来潮，从而造成严重的精神压力和心理创伤，但却难以获得具有满意疗效的治疗药物。现代医学目前多采用甾体类的灭酸类药物进行治疗，其认为痛经的发生可能与子宫内膜过量释放前列腺素F2a(以下简称为PGF2a)有关，因而运用氟灭酸、甲灭酸类药物，以拮抗PGF2a合成，从而达到治疗痛经的目的。但这类PGF2a拮抗剂副作用较大，因此病人难以接受；也有运用激素疗法治疗者，但这对青春期女性并不适宜。目前临床上用于治疗痛经的中成药主要包括痛经宝颗粒、调经止痛胶囊、妇科再造丸及乌鸡白凤丸等。虽然这些中成药的副作用比较小，但是由于其多为胶囊剂或丸剂，因而往往起效较慢、服用不便且生产工艺十分复杂、成本高，然而目前尚未发现起效快且服用方便的用于治疗痛经的滴丸剂及其新工艺见诸报道。另外上述这些中成药主要起活血化瘀、调经的作用，而止痛作用并不理想。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种药物疗效确切、副作用小、起效快、服用方便且生产工艺简单、容易控制的用于治疗痛经的月舒滴丸制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸制备方法是将用量为10～80∶10～80∶10～50重量比的当归、元胡和干姜按照下列步骤顺序进行：
(a)将按照上述重量比称量后的当归、干姜加入到为其总重量5-10倍的50-95％乙醇中回流提取1-3次，每次1-3小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.30(80℃)，冷却后用为提取浓缩液总重量1-3倍量的正丁醇、醋酸乙酯、丁酮或氯仿中任一种有机溶剂萃取1-4次，萃取液合并后回收溶剂并浓缩而得到浸膏1；
(b)将按照上述重量比称量后的元胡加入到为其重量5-10倍的50-95％乙醇中回流提取1-3次，每次1-3小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.30(80℃)，将提取浓缩液的pH值调为碱性，并用为提取浓缩液总重量1-3倍量的正丁醇、醋酸乙酯、丁酮或氯仿中任一种有机溶剂萃取1-4次，萃取液合并后回收溶剂并浓缩而得到浸膏2；
(c)将重量为浸膏1、2总重量1-9倍量的聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或两者的混合物在水浴中加热熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分搅拌混合均匀后滴入冷却的液体石蜡中，收集滴丸，除去冷却液，选丸即可制成本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸。
所述的步骤(a)中乙醇浓度优选95％，回流提取2次，每次1-2小时；萃取用有机溶剂优选醋酸乙酯，萃取次数3次。
所述的步骤(b)中乙醇浓度优选70％，回流提取2次，每次1-2小时；浓缩液的pH值调至9，萃取用有机溶剂优选醋酸乙酯，萃取次数3次。
所述的步骤(c)中聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或两者的混合物与浸膏1、2总重量之比优选2.5∶1。
所述的滴丸还可以包薄膜衣。
本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸具有活血化瘀、温经止痛的功效，用于治疗寒凝血瘀型原发型痛经。由于滴丸剂型具有剂量小、体积小、毒副作用小及高效、速效、长效的特点，因而起效快、服用方便且疗效显著。另外，该制备方法是以聚乙二醇作为载体而使原料中的有效成分溶出度大大提高，从而有助于药物的吸收，并且能够提高生物利用度，而且生产工艺简单、容易控制。
具体实施方式
在本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸中，当归性味甘、辛、温，具有补血活血、调经止痛，散寒等功效，既能补血养血，活血行瘀，又能散寒通经，止痛，可谓温而不燥，补而不滞，补血而不留瘀，化瘀血而不伤正，为治妇科之要药，故为本方之君；元胡具有活血、行气、止痛的功效，而且元胡止痛作用显著，作用部位较广泛，且持久而不具毒性，是止痛之上品，本品不但可利气活血止痛，同时更有助于当归和血调经、化瘀止痛疗效的发挥，故为臣药；干姜辛温散寒止痛且守而不走，为温中止痛，暖宫散寒首选之药，其可助当归温通化瘀，散寒止痛，又可助元胡行气活血、止痛，且又引药归经，故为方中佐使之品。该方药简约而力宏，共奏活血化瘀、温经止痛之效。
下面结合实施例对本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸制备方法进行详细说明。
实施例1
(a)将10g当归及10g干姜加入到为其总重量5倍量的50％乙醇中回流提取1次2小时，然后将提取液回收乙醇并浓缩至相对密度1.15～1.20(80℃)，冷却后用为提取浓缩液总重量1倍量的醋酸乙酯萃取1次，萃取液回收醋酸乙酯并浓缩而得到浸膏1；
(b)将80g元胡加入到为其重量5倍的50％乙醇中回流提取1次2小时，然后将提取液回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(80℃)，将提取浓缩液的pH值调至9，并用为提取浓缩液总重量1倍量的醋酸乙酯萃取1次，萃取液回收醋酸乙酯并浓缩而得到浸膏2；
(c)将重量为浸膏1、2总重量1倍量的聚乙二醇-6000在水浴中加热熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分搅拌混合均匀后滴入冷却的液体石蜡中，收集滴丸，除去冷却液，选丸即可制成本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸。
实施例2
(a)将30g当归及20g干姜加入到为其总重量8倍量的70％乙醇中回流提取2次，第1次用4倍量的乙醇提取2小时，第2次用4倍量的乙醇提取1小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.15～1.20(80℃)，冷却后用为提取浓缩液总重量1.5倍量的正丁醇萃取2次，第1次为1倍量，第2次为0.5倍量，萃取液合并后回收正丁醇并浓缩而得到浸膏1；
(b)将50g元胡加入到为其重量8倍的70％乙醇中回流提取2次，第1次用4倍量的乙醇提取2小时，第2次用4倍量的乙醇提取1小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(80℃)，将提取浓缩液的pH值调至10，并用为提取浓缩液总重量1.5倍量的正丁醇萃取2次，第1次为1倍量，第2次为0.5倍量，萃取液合并后回收正丁醇并浓缩而得到浸膏2；
(c)将重量为浸膏1、2总重量4倍量的聚乙二醇-6000在水浴中加热熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分搅拌混合均匀后滴入冷却的液体石蜡中，收集滴丸，除去冷却液，选丸即可制成本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸。
实施例3
(a)将50g当归及30g干姜加入到为其总重量10倍量的85％乙醇中回流提取3次，第1次用4倍量的乙醇提取3小时，第2次用3倍量的乙醇提取2小时，第3次用3倍量的乙醇提取1小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.15～1.20(80℃)，冷却后用为提取浓缩液总重量2.0倍量的丁酮萃取3次，第1次为1倍量，第2次和第3次均为0.5倍量，萃取液合并后回收丁酮并浓缩而得到浸膏1；
(b)将20g元胡加入到为其重量10倍的85％乙醇中回流提取3次，第1次用4倍量的乙醇提取3小时，第2次用3倍量的乙醇提取2小时，第3次用3倍量的乙醇提取1小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(80℃)，将提取浓缩液的pH值调至10，并用为提取浓缩液总重量2.0倍量的丁酮萃取3次，第1次为1倍量，第2次和第3次均为0.5倍量，萃取液合并后回收丁酮并浓缩而得到浸膏2；
(c)将重量为浸膏1、2总重量9倍量的聚乙二醇-6000在水浴中加热熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分搅拌混合均匀后滴入冷却的液体石蜡中，收集滴丸，除去冷却液，选丸即可制成本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸。
实施例4
(a)将20g当归及50g干姜加入到为其总重量8倍量的90％乙醇中回流提取2次，第1次用4倍量的乙醇提取2小时，第2次用4倍量的乙醇提取1小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.15～1.20(80℃)，冷却后用为提取浓缩液总重量2.5倍量的氯仿萃取3次，第1次为1倍量，其余3次均为0.5倍量，萃取液合并后回收氯仿并浓缩而得到浸膏1；
(b)将30g元胡加入到为其重量8倍的80％乙醇中回流提取2次，第1次用4倍量的乙醇提取2小时，第2次用4倍量的乙醇提取1小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(80℃)，将提取浓缩液的pH值调至10，并用为提取浓缩液总重量2.5倍量的氯仿萃取4次，第1次为1倍量，其余3次均为0.5倍量，萃取液合并后回收氯仿并浓缩而得到浸膏2；
(c)将重量为浸膏1、2总重量6倍量的聚乙二醇-6000在水浴中加热熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分搅拌混合均匀后滴入冷却的液体石蜡中，收集滴丸，除去冷却液，选丸即可制成本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸。
实施例5
(a)将40g当归及20g干姜加入到为其总重量7倍量的95％乙醇中回流提取2次，第1次用4倍量的乙醇提取2小时，第2次用3倍量的乙醇提取1小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.15～1.20(80℃)，冷却后用为提取浓缩液总重量2.0倍量的醋酸乙酯萃取3次，第1次为1倍量，第2次和第3次均为0.5倍量，萃取液合并后回收醋酸乙酯并浓缩而得到浸膏1；
(b)将40g元胡加入到为其重量7倍的70％乙醇中回流提取2次，第1次用4倍量的乙醇提取2小时，第2次用3倍量的乙醇提取1小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(80℃)，将提取浓缩液的pH值调至9，并用为提取浓缩液总重量2.0倍量的醋酸乙酯萃取3次，第1次为1倍量，第2次和第3次均为0.5倍量，萃取液合并后回收醋酸乙酯并浓缩而得到浸膏2；
(c)将重量为浸膏1、2总重量2.5倍量的聚乙二醇-6000在水浴中加热熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分搅拌混合均匀后滴入冷却的液体石蜡中，收集滴丸，除去冷却液，选丸即可制成本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸。
实施例6
(a)将80g当归及10g干姜加入到为其总重量6倍量的95％乙醇中回流提取2次，第1次用3倍量的乙醇提取2小时，第2次用3倍量的乙醇提取1小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.15～1.20(80℃)，冷却后用为提取浓缩液总重量1.5倍量的醋酸乙酯萃取2次，第1次为1倍量，第2次为0.5倍量，萃取液合并后回收醋酸乙酯并浓缩而得到浸膏1；
(b)将10g元胡加入到为其重量6倍的70％乙醇中回流提取2次，第1次用3倍量的乙醇提取2小时，第2次用3倍量的乙醇提取1小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(80℃)，将提取浓缩液的pH值调至10，并用为提取浓缩液总重量1.5倍量的醋酸乙酯萃取2次，第1次为1倍量，第2次为0.5倍量，萃取液合并后回收醋酸乙酯并浓缩而得到浸膏2；
(c)将重量为浸膏1、2总重量5倍量的聚乙二醇-6000在水浴中加热熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分搅拌混合均匀后滴入冷却的液体石蜡中，收集滴丸，除去冷却液，选丸后用欧巴代包薄膜衣即可制成本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸。
实施例7
制备方法同实施例5，唯一不同的是将步骤(c)中的聚乙二醇-6000用聚乙二醇-4000代替。
实施例8
制备方法同实施例5，唯一不同的是将步骤(c)中的聚乙二醇-6000用比例为1∶20的聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000混合物代替。
本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸呈深棕色，每克滴丸折合含生药材量为14克。
为了验证本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸药效，以市售硫酸镁注射液(含硫酸镁2.5g/10ml)、阿司匹林(巴米尔，0.5g/片)、消炎痛(25mg/囊)、痛经宝冲剂和安定(2.5mg/片)作为对照药品而对该药品进行了镇痛、镇静、抗炎等多项动物试验，结果如下：
一、试验动物
1.昆明种小鼠，购自北京中国医学科学院试验动物研究所繁育场，合格证号：医动字第01-3001号(二级)。
2.Wistar大鼠，购自北京中国医学科学院试验动物研究所繁育场，合格证号：医动字第01-3008号(二级)。
3.试验室条件 二级动物试验室，温度22±2℃，湿度55±15％，自然照明。大、小鼠均在动物洁净柜中饲养，饮用经净化器净化的洁净水；饲料购自中国医学科学院试验动物研究所繁育场。
4.统计学处理计量资料以X±SD表示，试验结果用Yukms统计分析软件做T-检验及X2检验。
二、方法与结果
1.月舒滴丸对缩宫素(OTC)所致大鼠离体子宫平滑肌收缩幅度的影响
取雌性未孕大鼠8只，体重225±25g，试验前48小时按0.2mg/100g体重皮下注射己烯雌酚。试验时将大鼠处死，迅速剖开腹腔，剪下约2cm长子宫体，立即置于盛有子宫蓄养液的玻璃器皿中，小心清除残留的脂肪组织，结扎阴道端，并固定于盛有子宫蓄养浴槽的L形通气管小钩上(浴槽的体积为30mL)，另一端与肌力换能器相连。恒温水浴温度保持在37±0.5℃，采用微型气泵连续不断向浴槽中通入空气(60-80个气泡/分)，预先稳定30分钟，待子宫收缩平稳后，先记录一段正常子宫收缩曲线，然后分别按照以下顺序记录每组给药后子宫收缩幅度：(1)生理盐水溶液与OTC溶液组。(2)月舒滴丸高剂量0.1g生药/ml与OTC溶液组。(3)月舒滴丸中剂量0.05g生药/ml与OTC溶液组。(4)月舒滴丸低剂量0.025g生药/ml与OTC溶液组。(5)硫酸镁注射液250mg/ml与OTC溶液组。月舒滴丸三个浓度的混悬药液给药0.3ml/次，阳性药硫酸镁注射液给药0.25ml/次，结果使月舒滴丸在浴槽中的最终浓度分别达到0.25、0.5、1.0mg生药/ml，而硫酸镁则达到2.08mg/ml。每次药液作用1分钟后，再给予0.02U/ml缩宫素溶液0.6ml/次，使其在浴槽中的最终浓度达到0.0004U/mL。待子宫收缩幅度达到最高点时作为反应的终点，即用蓄养液冲洗子宫两遍，静置5分钟后，再给予下一组药物。求出各组的平均收缩幅度及抑制率并进行统计学比较，结果见表1。
表1.月舒滴丸等药品对缩宫素(OTC)所致大鼠子宫平滑肌的影响 n＝8
| 组别 | 剂量mg生药+OTC溶液/mL蓄养液 | 子宫收缩幅度(X±SD.mm) | 子宫收缩幅度抑制率(％) |
| 生理盐水+OTC溶液硫酸镁+OTC溶液月舒滴丸+OTC溶液月舒滴丸+OTC溶液月舒滴丸+OTC溶液 | NS+0.0004u2.08+0.0004u0.25+0.0004u0.5+0.0004u1.0+0.0004u | 35.69±8.9921.38±4.21**35.62±8.3527.13±6.79*19.50±6.09** | --40.090.2023.9845.36 |
与生理盐水+缩宫素溶液组相比：*p＜0.05，**p＜0.01。
试验结果表明，月舒滴丸0.5、1.0mg生药/ml蓄养液两个给药组可使缩宫素0.0004u/ml所致大鼠离体子宫的收缩幅度明显降低，与生理盐水对照组比较均有显著性差异(P＜0.05和0.01)，而且三个剂量组间呈现良好的量效关系。硫酸镁阳性对照组与生理盐水对照组相比也有显著性差异，表明本药品对缩宫素所致大鼠离体子宫平滑肌收缩具有明显的抑制作用。
2.月舒滴丸对缩宫素所致大鼠扭体反应的影响
取健康雌性大鼠50只，体重200±20g，随机分成5组，每组10只。第1组为给予等量生理盐水的空白对照组；第2组为阿司匹林阳性对照组100mg/10ml/kg；第3-5组为月舒滴丸1.5g、3.0g、6.0g生药/10ml/kg三个剂量组。每组大鼠连续皮下注射己烯雌酚7天，每日1次，首日0.8mg/只，第2天至第6天0.4mg/只，第7天0.8mg/只，在注射己烯雌酚的第2天开始给药，连续灌胃给药7天，每日1次，阿司匹林阳性对照组连续灌胃给药3天，于末次注射己烯雌酚24小时后再给一次试验药物，1小时后腹腔注射缩宫素2u/只，随即记录给缩宫素后30分钟内大鼠发生的扭体反应只数及扭体反应次数(大鼠腹部收缩内凹，躯干与后肢伸展，臂部与一侧肢体内旋为子宫收缩指标)，并进行组间比较(X2检验，t-检验)，结果见表2。
表2.月舒滴丸等药品对缩宫素所致大鼠扭体反应的影响
| 组别 | 剂量(g生药/kg.d) | 动物数(只) | 未扭体数(只) | 扭体只数抑制率％ | 扭体次数/30分(X±SD) | 扭体次数抑制率％ |
| 空白对照组阿司匹林月舒滴丸月舒滴丸月舒滴丸 | NS0.1×31.5×73.0×76.0×7 | 1010101010 | 06*5*5*6* | -60505060 | 43.9±29.691.2±1.62**6.3±8.04**2.3±3.50**2.4±4.38** | -97.2785.6594.7694.53 |
与空白对照组比较：*：p＜0.05，**：p＜0.01。
试验结果表明，月舒滴丸1.5g、3.0g、6.0g生药/kg三个剂量组均能明显对抗缩宫素诱发大鼠子宫痉挛性收缩所致腹痛症状(类痛经反应)，其扭体次数抑制率分别达到85.65％、94.76％和94.53％，扭体只数抑制率分别为50％、50％和60％，与空白对照组相比具有显著差异(P均＜0.01和P＜0.05)，月舒滴丸三剂量组的作用强度与阿司匹林阳性对照组相近，说明本药品具有明显的镇痛作用。
3.月舒滴丸对前列腺素E1所致小鼠扭体反应的影响
取雌性小鼠50只，体重22±1g，随机分为5组，每组10只。第1组为给予等体积生理盐水的空白对照组；第2组为阿司匹林阳性对照组200mg/20ml/kg，连续灌胃给药2天；第3-5组为月舒滴丸1.5g、3.0g、6.0g生药/20ml/kg三个剂量组，连续灌胃给药7天，每日一次，在灌胃给药第6天时皮下注射己烯雌酚0.2mg/只，经24小时后再给予一次试验药物，1小时后腹腔注射前列腺素E112.5μg/10g，随即观察注射前列腺素E1后15分钟内小鼠发生扭体只数及扭体反应次数，并将空白对照组与各给药组进行X2检验和t-检验，结果见表3。
表3.月舒滴丸等药品对前列腺素E1所致小鼠扣体反应的影响
| 组别 | 剂量(g生药/kg.d) | 动物数(只) | 未扭体数(只) | 扭体只数抑制率％ | 扭体次数/15分(X±SD) | 扭体次数抑制率％ |
| 空白对照组阿司匹林月舒滴丸月舒滴丸月舒滴丸 | NS0.2×21.5×73.0×76.0×7 | 1010101010 | 08**45*6* | -80405060 | 17.5±7.350.6±1.58**2.7±4.03**1.6±2.37**1.3±2.79** | -96.5784.5790.8692.57 |
与空白对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01。
试验结果表明，月舒滴丸1.5、3.0、6.0g生药/kg三个剂量组均能明显抑制由前列腺素E1所致小鼠的扭体反应次数及只数，与空白对照组相比具有显著差异(p＜0.05及p＜0.01)，并且月舒滴丸6.0g生药/kg剂量组的作用效果与阿司匹林阳性对照组相当，说明本药品能够明显缓解由前列腺素E1所致小鼠子宫收缩而产生的扭体症状。
4.月舒滴丸对醋酸致小鼠扭体反应的影响
选用健康小鼠50只，雌雄各半，体重21±1g，随机分为5组，每组10只。第1组为给予等量生理盐水的空白对照组；第2组为消炎痛阳性对照组10mg/10ml/kg，试验当天灌胃给药一次；第3-5组为月舒滴丸1.5g、3.0g、6.0g生药/10ml/kg三个剂量组，连续灌胃给药7天，每日一次，于末次给药后40分钟对各组小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液20ml/kg，5分钟后开始记录每只小鼠10分钟内的扭体次数，并将空白对照组与各给药组进行t-检验，结果见表4。
表4.月舒滴丸等药品对醋酸致小鼠扭体反应的影响
| 组别 | 剂量(g生药/kg·d) | 动物数(只) | 扭体次数/10分(X±SD) | 扭体次数抑制率(％) |
| 空白对照组消炎痛月舒滴丸月舒滴丸月舒滴丸 | NS0.01×11.5×73.0×76.0×7 | 1010101010 | 48.2±7.984.8±5.12**30.0±12.00**28.0±11.34**19.0±5.93** | --90.0437.7641.9160.58 |
与空白对照组比较：**p＜0.01。
试验结果表明，月舒滴丸1.5、3.0、6.0g生药/kg三个剂量组均能明显抑制由醋酸所致小鼠的扭体反应次数，与空白对照组相比具有显著差异(p均＜0.01)，并且当剂量增加时镇痛作用增强。
5.月舒滴丸对大鼠子宫炎症的影响
选用健康雌性大鼠50只，体重210±10g，随机分为5组，每组10只。第1组为给予等量生理盐水的模型对照组；第2组为消炎痛阳性对照组10mg/10ml/kg；第3-5组为月舒滴丸1.5g、3.0g、6.0g生药/10ml/kg三个剂量组。给药前在水合氯醛(300mg/kg)腹腔注射麻醉下剪去下腹部毛，用碘酒和75％酒精消毒皮肤，在下腹正中部切口2cm，以暴露出一侧子宫，然后沿右侧子宫角上1cm处做一横切口，将塑料管(管径2mm，长0.5cm，重11mg，酒精消毒)埋入子宫内，并与子宫切口缝合固定以防脱落。在伤口处滴入青霉素药液0.1mg/0.2ml以预防感染，并于术后24小时开始灌胃给药。月舒滴丸三个剂量组连续灌胃给药7天，消炎痛阳性对照组连续灌胃给药3天，空白对照组给予等体积的生理盐水，每日一次，于末次给药1小时后处死动物，取出两侧子宫，用组织天平精密称重，并以每只鼠的右侧子宫重量减去左侧子宫重量的差值作为炎症肿胀度，计算出各组肿胀度之均值并进行t-检验，然后求出给药组的肿胀抑制率，结果见表5。
计算公式：
肿胀度＝右侧子宫重-左侧子宫重
肿胀抑制率＝(对照组子宫肿胀度-给药组子宫肿胀度)/对照组子宫肿胀度×100％。
表5.月舒滴丸等药品对大鼠子宫炎症的影响
| 组别 | 剂量(g生药/kg·d) | 动物数(只) | 子宫肿胀度(X±SD.g) | 肿胀抑制率(％) |
| 模型对照组消炎痛月舒滴丸月舒滴丸月舒滴丸 | NS0.01×31.5×73.0×76.0×7 | 1010101010 | 0.1377±0.05020.0726±0.0357**0.0860±0.0312**0.0634±0.0325**0.0678±0.0293** | --47.2837.5553.9650.76 |
与空白对照组比较：**p＜0.01。
试验结果表明，月舒滴丸1.5、3.0、6.0g生药/kg三个剂量组可显著抑制大鼠子宫的炎性肿胀，其抑制率分别达到37.55％、53.96％和50.76％，与空白对照组相比具有显著的差异(p均＜0.01)，且月舒滴丸3.0、6.0g生药/kg剂量组的作用效果与消炎痛阳性对照组相近，表明本药品具有较好的抗炎作用。
6.月舒滴丸对小鼠耳壳抗炎的影响
取健康小鼠50只，雌雄各半，体重21±1g，随机分为5组，每组10只。第1组为给予等量生理盐水的空白对照组；第2组为消炎痛阳性对照组10mg/kg；第3-5组为月舒滴丸1.5、3.0、6.0g生药/20ml/kg三个剂量组，每日灌胃给药一次，连续3天。消炎痛阳性对照组在试验当天灌胃给药一次，各组于末次给药30分钟后将二甲苯0.05ml/只涂于小鼠右耳两侧致炎，致炎40分钟后处死小鼠，用直径7mm角膜环钻沿左右耳廓相同部位切取两耳圆片分别称重，以两耳片重差值作为炎症肿胀度指标，比较月舒滴丸与对照组间的显著差异，并求出炎症抑制率，结果见表6。
表6.月舒滴丸等药品对小鼠耳壳炎症的影响
| 组别 | 剂量(g生药/kg.d) | 动物数(只) | 两耳圆片差值(X±SD.mg) | 抑制率(％) |
| 空白对照组消炎痛月舒滴丸月舒滴丸月舒滴丸 | NS0.01×11.5×33.0×36.0×3 | 1010101010 | 18.8±3.99.2±2.7**11.7±3.3**10.6±2.7**8.0±3.0** | -51.137.843.657.4 |
与空白对照组比较：**p＜0.01。
试验结果表明，月舒滴丸1.5、3.0、6.0g生药/kg三个剂量组均有明显抑制二甲苯所致小鼠耳部炎症的作用，与空白对照组比较均具有显著性差异(p均＜0.01)，月舒滴丸高、中、低剂量间具有一定的作用差别，并且其高剂量组与消炎痛阳性对照组的抗炎作用相近，表明本药品具有明显的抗炎活性。
7.月舒滴丸对大鼠血栓形成的影响
取健康大鼠50只，雌雄各半，雌性体重250±20，雄性体重275±25g，随机分为5组，每组10只。第1组为给予等量生理盐水的空白对照组；第2组为阿司匹林阳性对照组100mg/10ml/kg，连续灌胃给药3天；第3-5组为月舒滴丸1.5、3.0、6.0g生药/10ml/kg三个剂量组，连续灌胃给药7天。各组动物均于末次灌胃给药1小时后用戊巴比妥钠50mg/kg腹腔注射麻醉，气管插管，分离右颈总动脉和左颈外静脉，在聚乙烯管内放入5cm长的4号手术丝线，管内充满肝素钠生理盐水50u/ml，再将管两端分别插入预先分离的大鼠右颈总动脉和左颈外静脉，形成动-静脉血流旁路，大鼠股静脉注入肝素钠生理盐水50u/1ml/kg，即开放血流，15分钟后中断血流，迅速取出管内血小板血栓称重，血栓总重减去丝线重即为血栓重量，将各组血栓湿重进行统计比较(t测验)，结果见表7。
抑制率＝(对照组血栓湿重-给药组血栓湿重)/对照组血栓湿重×100％
表7.月舒滴丸等药品对大鼠血栓形成的影响
| 组别 | 剂量(g生药/kg·d) | 例数(只) | 血栓重量(X±SD.mg) | 抑制率％ |
| 空白对照组阿司匹林月舒滴丸月舒滴丸月舒滴丸 | NS0.1×31.5×73.0×76.0×7 | 1010101010 | 25.95±4.1911.55±2.17**19.15±5.95*16.00±3.20**14.75±1.81** | -55263843 |
与空白对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01。
试验结果表明，月舒滴丸1.5、3.0、6.0g生药/kg剂量组可使大鼠血栓湿重显著减轻，抑制率分别达到26％、38％和43％，其血栓湿重与空白对照组比较具有显著性差异(p＜0.05、p＜0.01)，表明本药品对大鼠体内血栓形成有明显的抑制作用。
8.月舒滴丸对大鼠血粘度的影响
取大鼠50只，体重225±25g，雌雄各半，均匀分成5组，每组10只。第1组为给予等量生理盐水的空白对照组；第2组为阿司匹林阳性对照组0.2g/kg，连续灌胃给药5天；第3-5组为月舒滴丸1.5、3.0、6.0g生药/10ml/kg三个剂量组，连续灌胃给药14天。各组动物于末次给药前禁食12小时，并在末次给药后1小时用戊巴比妥钠50mg/2ml/kg腹腔注射麻醉，以硅化注射器自每只大鼠腹主动脉采血，置肝素化离心管(肝素钠20u/ml全血60℃以下烘干)中轻摇几次，室温放置20分钟，以加样器取全血0.8ml置于LG-R-80系列血液粘度仪测试杯中，测定每只大鼠的全血粘度比，然后将其余下全血以3000转/分离心15分钟，取血浆0.8ml再测各鼠的血浆粘度比，将各组测定值与对照组进行比较(t-测验)，结果见表8。
表8.月舒滴丸等药品对大鼠血粘度的影响n＝10
| 分组(g生药/kg.d) | 全血粘度比(1/S) | 血浆粘度比 | 红细胞聚集指数 | 全血高切相对粘度 | 全血低切相对粘度 | ||
| 200 | 30 | 5 | |||||
| 空白对照组(NS)阿司匹林(0.2g/kg.5)月舒滴丸(1.5g/kg.14)月舒滴丸(3.0g/kg.14)月舒滴丸(6.0g/kg.14) | 3.80±0.323.25±0.26**3.05±0.16**3.05±0.26**2.98±0.20** | 4.98±0.464.44±0.40**4.17±0.16**4.26±0.33**4.12±0.33** | 8.78±0.917.92±0.88*7.55±0.28**7.91±0.61*7.55±0.85** | 1.42±0.171.41±0.231.26±0.09**1.36±0.151.46±0.23 | 5.89±0.645.46±0.365.86±0.196.03±0.445.88±0.56 | 2.72±0.412.34±0.31*2.43±0.222.29±0.43*2.09±0.38** | 13.79±2.8813.47±2.2814.20±1.4314.34±2.2612.76±3.40 |
与空白对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01。
试验结果表明，月舒滴丸1.5、3.0、6.0g生药/kg三个剂量组可明显降低全血高、低切变率的血粘度；月舒滴丸3.0、6.0g生药/kg剂量组可降低全血高切相对粘度，其作用与阿司匹林阳性对照组相近；月舒滴丸1.5g生药/kg剂量组可降低血浆粘度，月舒滴丸3.0、6.0g生药/kg剂量组作用不明显。另外，该药品对红细胞聚集指数及全血低切相对粘度无显著作用，表明本药品具有一定的降低血粘度的作用。
9.月舒滴丸对雌性幼小鼠子宫、卵巢发育的影响
取昆明种雌性幼年小鼠，体重12±1g，随机分为5组，每组10只。第1组为给予等量生理盐水的空白对照组；第2组为痛经宝冲剂(月月舒)阳性对照组6.25g/20ml/kg；第3-5组为月舒滴丸1.5、3.0、6.0g生药/20ml/kg三个剂量组。各组动物连续灌胃给药14天，每日一次，并于第15天将动物称重后处死，摘取子宫和卵巢，剥离净其周围结缔组织，用组织天平称重，并换算成脏器指数，结果见表9。
表9.月舒滴丸等药品对幼小鼠子宫、卵巢发育的影响
| 组别 | 剂量(g生药/kg·d) | 例数(只) | 脏器指数(X±SD.mg/10g体重) | |
| 子宫 | 卵巢 | |||
| 空白对照组月月舒冲剂月舒滴丸月舒滴丸月舒滴丸 | NS6.25×141.5×143.0×146.0×14 | 1010101010 | 8.93±2.1910.51±2.648.84±1.679.47±1.4411.34±3.67 | 5.37±0.864.70±0.754.15±0.504.90±0.654.29±1.17 |
试验结果表明，月舒滴丸1.5、3.0、6.0g生药/kg三个剂量组对雌性幼年小鼠的子宫、卵巢发育无明显影响，与空白对照组小鼠比较差异不显著。
10.月舒滴丸对小鼠自主活动的影响
取健康小鼠50只，雌雄各半，体重21±1g，随机分为5组，每组10只。第1组为给予等量生理盐水的空白对照组；第2组为安定阳性对照组5mg/20ml/kg；第3-5组为月舒滴丸2.0、4.0、8.0g生药/20ml/kg三个剂量组。每组动物每天灌胃给药一次，连续给药5天，安定阳性对照组于试验当天灌胃给药一次，并在末次给药1小时后分别将小鼠置于自主活动监测仪中适应2分钟，再观察10分钟内小鼠自主活动的次数，将空白对照组与各给药组自主活动的次数进行t-检验，结果见表10。
表10.月舒滴丸等药品对小鼠自主活动的影响
| 组别 | 剂量(g生药/kg.d) | 例数 | 自主活动次数/10分(X±SD) |
| 空白对照组安定月舒滴丸月舒滴丸月舒滴丸 | NS0.005×12.0×54.0×58.0×5 | 1010101010 | 339.30±92.13119.70±47.08**316.10±114.53273.50±87.51219.00±71.33** |
与空白对照组比较：**p＜0.01。
试验结果表明，月舒滴丸8.0g生药/kg剂量组可明显减少小鼠自主活动的次数，与空白对照组比较具有显著差异(p＜0.01)，表明本药品高剂量具有一定的镇静作用。
除动物试验外，本申请人利用月舒滴丸对治疗原发性痛经(寒凝血瘀证)进行了临床验证。本试验中入组病例为240例，并以痛经宝颗粒作为对照药，其疗效评价的统计结果为：本发明提供的月舒滴丸痊愈率为18.5％，愈显率为56.9％，总有效率为92.6％，其疗效优于痛经宝颗粒，同时没有发现任何不良反应。
综上所述，月舒滴丸具有镇痛、镇静、抗炎、活血化瘀的药理作用，与组方各中药成分的药理活性完全一致，并且毒性较低，其最低有效剂量约为LD50的1/80，说明该药品具有毒性低、疗效显著的特点，无论对成年与未成年女性的原发性痛经均可视为安全可靠的药物。
Claims (5)
1、一种用于治疗痛经的月舒滴丸制备方法，其特征在于：所述的用于治疗痛经的月舒滴丸制备方法是将用量为10～80∶10～80∶10～50重量比的当归、元胡和干姜按照下列步骤顺序进行：
(a)将按照上述重量比称量后的当归、干姜加入到为其总重量5-10倍的50-95％乙醇中回流提取1-3次，每次1-3小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.30(80℃)，冷却后用为提取浓缩液总重量1-3倍量的正丁醇、醋酸乙酯、丁酮或氯仿中任一种有机溶剂萃取1-4次，萃取液合并后回收溶剂并浓缩而得到浸膏1；
(b)将按照上述重量比称量后的元胡加入到为其重量5-10倍的50-95％乙醇中回流提取1-3次，每次1-3小时，然后将提取液合并后回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.30(80℃)，将提取浓缩液的pH值调为碱性，并用为提取浓缩液总重量1-3倍量的正丁醇、醋酸乙酯、丁酮或氯仿中任一种有机溶剂萃取1-4次，萃取液合并后回收溶剂并浓缩而得到浸膏2；
(c)将重量为浸膏1、2总重量1-9倍量的聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或两者的混合物在水浴中加热熔融，然后加入上述浸膏1、2，充分搅拌混合均匀后滴入冷却的液体石蜡中，收集滴丸，除去冷却液，选丸即可制成本发明提供的用于治疗痛经的月舒滴丸。
2、根据权利要求1所述的用于治疗痛经的月舒滴丸制备方法，其特征在于：所述的步骤(a)中乙醇浓度优选95％，回流提取2次，每次1-2小时；萃取用有机溶剂优选醋酸乙酯，萃取次数3次。
3、根据权利要求1所述的用于治疗痛经的月舒滴丸制备方法，其特征在于：所述的步骤(b)中乙醇浓度优选70％，回流提取2次，每次1-2小时；浓缩液的pH值调至9，萃取用有机溶剂优选醋酸乙酯，萃取次数3次。
4、根据权利要求1所述的用于治疗痛经的月舒滴丸制备方法，其特征在于：所述的步骤(c)中聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或两者的混合物与浸膏1、2总重量之比优选2.5∶1。
5、根据权利要求1所述的用于治疗痛经的月舒滴丸制备方法，其特征在于：所述的滴丸还可以包薄膜衣。
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