JP5048673B2 - 血栓性疾患の予防あるいは治療を行う一種の抽出物 - Google Patents
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Description
本発明は血栓性疾患の予防或いは治療を行う一種の抽出物に関連し、具体的に説明すると、水蛭と/或いはミミズの5800ドールトン以下の分子量の抽出物、及びこれらの薬物調合物、精製方法と血栓性疾患の予防或いは治療薬物の用途に関連している。
水蛭は典型的な血行促進薬物であり、中国薬典に記載されている。中国薬典に記載されている水蛭の薬剤品種は三つで、ヒルド科ウマビルWhitmania pigra Whitman、チスイビルHirudo nipponica Whitman 或いはチャイロビルWhitmania ac-ranulata Whitmanで、その中でも主な薬用品種はヒルド科のウマビルである(Whitmania pigra Whitman)。水蛭の主な成分はタンパク質、ペプチド、アミノ酸、核酸、酵素、糖類及び微量元素等である。水蛭のタンパク質、アミノ酸、糖類及び微量元素等の成分の性質、定量研究に関してはすでに数多く報告されており、おもな方法としてフィルムクロマトグラフ法、高速液体クロマトグラフ法、ゲル電気泳動法等がある。小分子成分として、主にヒポキサンチン、キサンチン、ウラシル、ピリミジンとプリンで、どれもN元素と不飽和のヘテロ環化合物が含まれている。
本発明の目的は血栓性疾患に対する予防と治療を行える抽出物の提供であり、具体的には、ヒルと/或いはミミズより抽出された5800ドールトン以下の抽出物、その精製方法と用途を提供することにある。現行の技術に比べ、本発明の抽出物は臨床上安全でローリスクである。
血栓性疾患の予防或いは治療の抽出物はヒルと/或いはミミズを原材料として生成し、特徴は抽出物の分子量は5800ドールトン以下である。
(1)原料を注射用水或は生食によって洗浄、低温浸漬、濾過し、濾液と薬カスを得る。
(2)薬カス粉砕後、(1)の濾液と混合し、薬シロップを生成し、冷凍と融解を反復し、遠心機にかけ、上澄液を取る。
(3)(2)で取得した上澄液を10000〜100000ドールトンのUF膜或はUF柱によって濾過し、濾過液を得る。
(4)(3)で得た濾過液を6000ドールトン以下のUF膜或はUF柱にて濾過する。
必要であれば、6000ドールトン以下のUF膜或はUF柱にて反復して濾過する。また、必要であれば、濾過前に熱圧縮処理をする。たとえば濾過液を105〜136℃で熱圧縮し、10〜45分処理する。
(1)原材料を注射用水或は生理食塩水で洗浄し、粉砕後シロップにし、冷凍と融解を反復して、遠心機にかけ上澄液を取る;
(2)(1)で得た上澄液を10000〜100000ドールトンのUF膜或はUF柱にて濾過を行い、濾過液を得る;
(3)(2)で得た濾過液をイオンクロマトグラフィ処理を行う;
(4)(3)で得た洗脱液を脱塩処理し、6000ドールトン以下のUF膜或はUF柱で濾過する、或いは(3)で得た洗脱液を6000ドールトン以下のUF膜或はUF柱で濾過し、脱塩処理を行う。
本発明は他にもう一種抽出物の精製方法を提示しる。方法として、濾過分子量6000ダールトン以下或は同等で、優先的に6000ドールトンのUF膜或はUF柱で濾過を行う。たとえば、原料である水蛭と/或はミミズは現行技術で抽出、分離し、抽出された抽出物(半製品)を最終的に分子量が6000ドールトン以下或は同等のUF膜或はUF柱で濾過し、5800ドールトン以下の水蛭と/或はミミズの抽出物を得る。
(1)原料を注射用水或は生食によって洗浄、低温浸漬、濾過し、濾液と薬カスを得る。
(2)薬カス粉砕後、(1)の濾液と混合し、薬シロップを生成し、冷凍と融解を反復し、遠心機にかけ、上澄液を取る。
(3)(2)で取得した上澄液を10000〜100000ドールトンのUF膜或はUF柱によって濾過し、濾過液を得る。
(4)(3)で得た濾過液を6000ドールトン以下のUF膜或はUF柱にて濾過する。
一、試験材料と機器
1、標準タンパク質分子量物質:ヒトインシュリン(Insulin),分子量5800,規格1 mg/本,中国薬品生物製品検定所より購入。
2、機器
分光光度機(日立U-3210)
高速液体クロマトグラフィーWaters 600システム
高速液体クロマトグラフィーAgilent Hp1100
3、試薬
トリフルオロ酢酸(理工大学化学工業材料学院)
アセトニトリル(Dikma社)
二、クロマトグラフィー条件
クロマトグラフィー: (TSK GEL 2000 SW×l 7.8 mm×300 mm);
流動相:トリフルオロ酢酸-アセトニトリル-水、体積比は0.025:30:70;
紫外線測定器、測定波長は214±1 nm
流速は0.7 ml/min
三、測定
試薬を適量精密に採取し、流動相により試薬溶液を製作する;ヒトインシュリンを精密に定量採取し、流動相の対照溶液とする。精密に採取した試薬溶液と対照溶液を高速液体クロマトグラフィーに注入し、高速液体クロマトグラフィー法によって測定し、記録し、分子量がヒトインシュリンより大きい物質の量を測定する。即ちヒトインシュリンより人体停留時間が短いグラフを示す物質の量を計算し、試薬の中高分子量(分子量が5800ドールトン以上)の物質の量とする。
クロマトグラフィー条件とシステム適用性試験:ODSを充填剤とする;A、B液を流動相とし、洗浄、測定波長は338 nmと262 nm、柱温30℃〜40℃。
<実施例1>
同等量の水蛭(乾物)、ミミズ(乾物)を生理食塩水或は注射用水で浸し、表面を十分に展開し、生理食塩水或は注射水で反復洗浄し、2-4倍の生理食塩水或は注射用水中に0-4℃以下で24時間漬け、濾過する。濾過液と薬カスを分けて保存する。
同等量の水蛭(乾物或は新鮮物)、ミミズ(乾物或は新鮮物)を生理食塩水或は注射用水で浸し、表面を十分に展開し、生理食塩水或は注射水で反復洗浄し、2-4倍の生理食塩水或は注射用水中に0-4℃以下で24時間漬け、濾過する。濾過液と薬カスを分けて保存する。
同等量の水蛭(乾物或は新鮮物)、ミミズ(乾物或は新鮮物)を生理食塩水或は注射用水で浸し、表面を十分に展開し、生理食塩水或は注射水で反復洗浄し、2-4倍の生理食塩水或は注射用水中に0-4℃以下で24時間漬け、濾過する。濾過液と薬カスを分けて保存する。
同等量の水蛭(乾物或は新鮮物)、ミミズ(乾物或は新鮮物)を生理食塩水或は注射用水で浸し、表面を十分に展開し、生理食塩水或は注射水で反復洗浄し、2-4倍の生理食塩水或は注射用水中に0-4℃以下で24時間漬け、濾過する。濾過液と薬カスを分けて保存する。
実施例1の方法に基づき抽出液を得る。
オスの20±2gの昆明種ラットを選び、体重毎にランダムに3グループに分ける。毎グループ16匹に分け、毎グループにそれぞれ生理食塩水10 ml/kg、ZL03148281.3抽出物を2.5 g/kg、本発明の抽出物(実施例1)を2.5 g/kgを尾静脈に注射し、15分後眼底採血を行い、毛細血管の凝血時間を測った。結果は表3に示す。
1. 血小板への影響
220-270 gのオスのラット30匹を選び、ランダムで3グループに分ける。毎グループにそれぞれ生理食塩水5.0 ml/Kg、ZL03148281.3抽出物を1.0 g/kg、本発明の抽出物(実施例1)を1.0 g/kgを尾静脈に注射し、15分後眼底採血し、8項目の血球計数を測定した、結果は表4参照
2. 血小板粘附率への影響
220-270gのオスのラット30匹を選び、ランダムで3グループに分ける。毎グループにそれぞれ生理食塩水5.0 ml/Kg、ZL03148281.3抽出物を1.0g/kg、本発明の抽出物(実施例1)を1.0 g/kgを尾静脈に注射し、15分後眼底採血し、8項目の血球計数にて血小板を測定し、粘附前血小板数とした。採血1.5 mlを0.3 ml 3.8%のSodium Citratefor溶液を入れた試験管にまぜ、試験管より1 mlを取り、体外血栓-血小板粘附機器に入れ、37℃以下で17回転/分の速度で5分間回し、血小板を測定して粘附後の血小板とする。血小板粘附率を計算、結果は表4に記す。血小板の計算方法は以下の通り:
粘附率(%)=粘附前血小板数-粘附後血小板数/粘附前血中血小板数x100%
水蛭(乾物)、ミミズ(乾物)を同等量準備し、文献ZL 03148281.3が示す方法にて、水蛭ミミズ抽出物を作成する(以下ZL 03148281.3抽出物)
1.肉眼異物検査:中国薬典(2005年版)に基づき、注射薬剤の生成規定の元、本発明の抽出物とZL 03148281.3抽出物の肉眼異物に対して検査を行った。結果は表5に示す。
Claims (8)
- 水蛭およびミミズを原料に抽出し、精製されたものであって、特徴として抽出物の分子量が5800ドールトン以下であり、
上記抽出物は分子量が6000ドールトンの真空繊維超濾過膜或は真空繊維超濾過柱にて濾過し精製されており、
上記抽出物は、以下の方法で精製されている、血栓性疾患の予防と治療用の抽出物。
(1)原料を注射用水或は生理食塩水にて洗浄し、低温で漬け、濾過し濾液と薬カスを得る;
(2)薬カスを粉砕機で細かく砕き、ステップ(1)の濾液と混ぜる。そして冷凍と融解を反復し遠心機にかけ、上澄液を得る;
(3) (2)で得た上澄液を分子量10000〜100000ドールトンの真空繊維超濾過膜或は真空繊維超濾過柱にて濾過し、濾過液を得る;
(4) (3)で得た濾過液を分子量6000ドールトンの真空繊維超濾過膜或は真空繊維超濾過柱で濾過する。また必要に応じて、反復濾過を行う。また、必要であれば濾過の前に加熱圧縮処理行う、濾液を105〜136℃で10〜45分熱圧処理を行う。 - 水蛭およびミミズを原料に抽出し、精製されたものであって、特徴として抽出物の分子量が5800ドールトン以下であり、
上記抽出物は分子量が6000ドールトンの真空繊維超濾過膜或は真空繊維超濾過柱にて濾過し精製されており、
上記抽出物は以下の方法を経て精製される、血栓性疾患の予防と治療用の抽出物。
(1)原材料を注射用水或は生理食塩水で洗浄し粉砕機で細かく砕き、冷凍と融解を反復し遠心機にかけ、上澄液を得る;
(2) (1)で得た上澄液を10000〜100000ドールトンの真空繊維超濾過膜或は真空繊維超濾過柱にて濾過し、濾過液を得る;
(3) (2)で得た濾過液を濾過液用イオン交換柱にて処理する;
(4) (3)で得た洗浄液を脱塩処理し、6000ドールトンの真空繊維超濾過膜或は真空繊維超濾過柱で濾過する;或は(3)で得た洗浄液を6000ドールトンの真空繊維超濾過膜或は真空繊維超濾過柱で濾過後、脱塩処理する;必要に応じて6000ドールトンの真空繊維超濾過膜或は真空繊維超濾過柱で濾過を反復する。 - 上記抽出物にはペプチド、アミノ酸、ヒポキサンチンが含まれており、原料は水蛭およびミミズの乾物或は新鮮物であり、水蛭、ミミズは個別に抽出或は混合して抽出され、また抽出物は抽出液か脱水乾燥した個体である請求項1または2に記載の抽出物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の抽出物の精製方法であって、
6000ドールトンの真空繊維超濾過膜或は真空繊維超濾過柱による濾過を含んでおり、
上記方法は下記を含む。
(1)原料である水蛭およびミミズを注射用水或は生理食塩水にて洗浄し、低温で漬け、濾過し濾液と薬カスを得る;
(2)粉砕後、(1)の濾過液と混ぜ、冷凍と融解を反復し遠心機にかけ、上澄液を得る;
(3)(2)で得た上澄液を10000〜100000ドールトンの真空繊維超濾過膜或は真空繊維超濾過柱にて濾過し、濾過液を得る;
(4)(3)で得た濾過液を6000ドールトンの真空繊維超濾過膜或は真空繊維超濾過柱で濾過する。必要に応じて濾液を105〜136℃で10〜45分熱圧処理を行う。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の抽出物を活性成分として含む、血栓性疾患の予防と治療用の製薬物。
- 錠剤、カプセル、顆粒剤、シップ剤、膜剤、座薬、丸薬、粉末剤、軟膏剤、溶剤、シロップ剤、点鼻、点眼剤、注射液、注射用無菌粉末、注射用濃縮液或は希釈剤である請求項5に記載の製薬物。
- 高血脂症、動脈粥状硬化、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化性脳梗塞、脳うっ血、静脈血栓、肺梗塞、血栓閉塞性血管炎、動脈硬化性閉塞症、DIC、外科手術併発血栓と血栓梗塞、肝梗塞、腎臓梗塞、胆のう梗塞、腸間膜血管梗塞、四肢壊疽、糖尿病外周神経病変、網膜血管梗塞或は突発性難聴の予防と治療の為の、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抽出物。
- 高血脂症、動脈粥状硬化、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化性脳梗塞、脳うっ血、静脈血栓、肺梗塞、血栓閉塞性血管炎、動脈硬化性閉塞症、DIC、外科手術併発血栓と血栓梗塞、肝梗塞、腎臓梗塞、胆のう梗塞、腸間膜血管梗塞、四肢壊疽、糖尿病外周神経病変、網膜血管梗塞或は突発性難聴の予防と治療の為の、請求項5又は6に記載の製薬物。
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