CN107459508A - 作为p97复合物的抑制剂的稠合嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了作为P97复合物的抑制剂的稠合嘧啶，其具有稠合至嘧啶环的饱和的、不饱和的或芳族A环，并具有在嘧啶环的2位的复合取代基和在嘧啶环的4位的取代胺，以及在嘧啶环和A环的其他位置取代的任选的脂族组分、官能组分和/或芳族组分。这些化合物为含有p97的AAA蛋白酶体复合物的抑制剂，并且为用于治疗与p97生物活性相关的疾病(如癌症)的有效药物试剂。

Description

作为P97复合物的抑制剂的稠合嘧啶
本申请是申请号为201380048509.7，申请日为2013年7月19日，发明名称为“作为P97复合物的抑制剂的稠合嘧啶”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及作为P97复合物的抑制剂的稠合嘧啶。
背景技术
具有描述性名称含缬酪肽的蛋白质的AAA(与多种活性相关的ATP酶)ATP酶p97在全部真核细胞中是保守的，并对于在芽殖酵母(Giaever，G.等人，Nature(2002)418，387-391)和小鼠(Muller，J.M.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2007)354，459-465)中的生存是必要的。带有p97的功能降低等位基因的人遭受包括包涵体肌病和额颞叶变性的综合征的折磨(Weihl，C.等人，Hum.Mol.Genet.(2006)15，189-199)。在模型生物中的功能缺失研究表明，p97在广泛的细胞过程中起到关键作用，所述细胞过程包括高尔基体膜重组(Rabouille，C.等人，Cell(1995)82，905-914)、膜运输(Ye，Y.等人，Nature(2001)414，652-656；Ye，Y.等人，Nature(2004)429，841-847)、错误折叠膜和分泌蛋白通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解(Golbik，R.等人，Biol.Chem.(1999)380，1049-1062；Richly，H.等人，Cell(2005)120，73-84)、肌原纤维组装的调节(Janiesch，P.C.等人，Nat.Cell Biol.(2007)9，379-390)，和细胞分裂(Cao，K.等人，Cell(2003)115，355-367)。据信所述蛋白的广泛的细胞功能源于其展开蛋白质或分解蛋白质复合物的能力。p97的机械化学活性通过结合p97的至少14个UBX结构域连接物的阵列以及非UBX结构域连接物Ufdl和Np14而与底物蛋白质关联(Meyer，H.H.等人EMBO J.(2000)19，2181-2192)。
p97的序列显示由连接体区域接合的三个结构域(N结构域、D1 ATP酶结构域和D2ATP酶结构域)。p97的X射线晶体学显示其形成97千道尔顿亚基的同源六聚体，所述亚基组装而形成两个堆叠的环。两个环由ATP酶结构域形成(Huyton，T.等人，Struct.Biol.(2003)144，337-348；DeLaBarre，B.等人，Nat.Struct.Biol.(2003)10，856-863)。‘顶部’环由D1结构域的六聚体形成，而‘底部’环由D2结构域的六聚体形成。N结构域从D1结构域环向外延伸。尽管清楚的是D2结构域在体外水解ATP，但由不同研究者所报道的D1-特异性的ATP酶活性的水平不同。尽管如此，对酵母的遗传研究表明通过D1和D2结构域水解ATP对于p97的功能是必要的(Song，C.等人，J.Biol.Chem.(2003)278，3648-3655；Ye，Y.等人，J.Cell Biol.(2004)162，71-84)。对于p97的组装，也需要将ATP结合至D1结构域(Wang，Q.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2003)300，253-260)。尽管对于p97六聚体的组装不需要通过D2结构域水解ATP，但据信通过D2结构域水解ATP为底物转化，从而导致它们展开或与结合的配体分离。
受到显著关注的p97的突出的细胞功能在于其在错误折叠的分泌蛋白经由UPS(泛素蛋白酶体系统)周转中的作用。在称为ERAD(内质网相关的降解)的所述过程中，未能在ER内折叠的蛋白质以p97依赖性方式逆移位至细胞质中，在细胞质处，它们通过UPS降解(Ye，Y.等人，Nature(2004)429，841-847)。在所述过程中，据信p97调节底物从ER膜中提取。也需要复合物p97用于UPS的细胞溶质底物的周转(Janiesch，P.C.等人，Nat.Cell Biol.(2007)9，379-390；Cao，K.等人，Cell(2003)115，355-367；Fu，X.等人，J.Cell Biol.(2003)163，21-26)，尽管其在细胞溶质蛋白质的周转中的作用不甚了解。
含缬酪肽的蛋白质p97为癌症治疗学的合适的靶标。复合物p97及其功能对于持续细胞生存能力是必要的，因此抑制其的药物应该是抗恶性细胞增生的。换言之，p97的抑制会在靶细胞内导致不希望的蛋白质浓度。随之发生的细胞反应通常为细胞凋亡，或者至少为细胞生长和有丝分裂的改善。而且，已知p97在多种癌症中过度产生(Yamamoto，S.等人，Ann.Surg.Oncol.(2005)12，925-934；Yamamoto，S.等人，Clin.Cancer Res.(2004)10，5558-5565；Yamamoto，S.等人，Ann.Surg.Oncol.(2004)11，697-704；Yamamoto，S.等人，Ann.Surg.Oncol.(2004)11，165-172)，表明其活性可能对于至少一些癌症的发展而言是速率限制的。已知p97对于ERAD是必要的(Carvalho，P.等人，Cell(2006)126，361-373)，最近的研究表明癌症细胞可特别地取决于ERAD(Boelens，J.等人，In Vivo(2007)21，215-226)。此外，p97与IlcB的周转和NF-kB的随后活化相关(Dai，R.M.等人，J.Biol.Chem.(1998)273，3562-3573)。NF-kB活性对于一些肿瘤细胞的存活(特别是在多发性骨髓瘤中)是重要的(Keats，J.J.等人，Cancer Cell(2007)12，131-144；Annunziata，C.M.等人，Cancer Cell(2007)12，115-130)。已提出硼替佐米由于其阻断蛋白质经由ERAD途径周转的能力，以及其阻断1kB的周转、由此消除NF-kB的活性的能力，其在多发性骨髓瘤中是活性的。考虑到p97涉及ERAD和IlcB周转，但相比于蛋白酶体本身在UPS中具有更受限的作用，因此以p97为靶标的药物可保留硼替佐米的效率的大部分，但具有更小的毒性。另外，阻断p97复合物的化合物公开于PCT/US2011/035654中，所述专利申请在2011年5月6日提交，在2011年11月10日作为WO2011/140527公布。
本发明的目的
因此，需要开发适用于抑制p97活性的化合物，以及使用这种化合物抑制p97的活性的方法。需要开发这种化合物以用于肿瘤病症(malcondition)的处理。
发明内容
这些和其他需要由本发明的方面满足，本发明的方面中的一个涉及稠合双环骨架，其具有嘧啶作为环中的一个，并具有键合至任一环或两个环的多个取代基。在各个实施例中，取代基不键合至嘧啶环的氮。本发明的另一方面涉及一种稠合嘧啶骨架，其具有稠合至嘧啶环的饱和环。本发明的又一方面涉及饱和环/嘧啶环骨架，其中所述饱和环任选地含有杂原子，包括氮、氧和/或硫。本发明的又一方面涉及一种稠合嘧啶骨架，其中所述骨架为喹唑啉。基于稠合嘧啶骨架的本发明的这些方面包括任选的键合至骨架的多个取代基。在本发明的另一方面，本发明的稠合嘧啶化合物具有如下能力：抑制含缬酪肽的蛋白质p97，并改善、减少、减弱、减轻和/或消除显示肿瘤趋势和/或异常功能的细胞。在又一方面，这种化合物抑制p97的ATP酶活性。本发明的另一方面涉及通过使用这种化合物来处理病症和/或疾病，如癌症。
本发明的一个方面涉及稠合双环骨架，其具有嘧啶作为环中的一个，以及五元或六元饱和或不饱和环作为另一个环；所述嘧啶在嘧啶环的4位具有胺取代基，在嘧啶环的2位具有杂环基团或脂族杂环基团；所述另一个环中具有0、1、2或3个杂原子，并在另一个环上具有任选的多个脂族、官能和/或芳族组分作为取代基。稠合至嘧啶环的环可稠合至嘧啶的5，6位。
更具体地，本发明的稠合双环骨架方面为通式X的稠合嘧啶化合物
式X的A环稠合至嘧啶环，并且为在环中具有0、1、2或3个杂原子的饱和的、不饱和的或芳族的四元、五元、六元或七元环，所述环的剩余原子为碳，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫；G为键、NR1、O或(CR1R2)n；R1和R2各自独立地为氢或长度为1至4个碳的烷基；n为1至4的整数；R3选自氢、脂族组分和芳族组分，每个组分由0、1或2个脂族、官能或芳族组分取代。R4和R5各自独立地结合至碳或氮，并各自独立地选自氢、脂族组分、官能组分、芳族组分和它们的组合。R6为将氮结合至Ar的共价键，或者为1至4个碳的烷基基团或2至4个碳的亚烷基基团。Ar为未取代的或取代的芳族组分。Het为饱和的、不饱和的或芳族5∶5或5∶6二环环，所述二环环在二环环中具有0、1、2或3个杂原子，剩余的原子为碳，所述二环环由0、1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自脂族组分、官能组分、芳族组分和它们的任意组合。脂族组分、官能组分和芳族组分在如下定义部分中定义。
通式X的稠合嘧啶不包含如由如下附带条件描述的某些取代基。当A环为苯并或取代苯并时，Het环不为稠合至未取代的环戊烷、环己烷或环庚烷环的未取代的二氢吲哚基、未取代的苯并噁唑-2-酮、未取代的2-氨基苯并咪唑、5，6-二甲基-2-氨基苯并咪唑(aminobenzamidazole)、未取代的苯并咪唑或未取代的2-氨基咪唑；当A环为含有环氧、环氨甲基、环氨乙基或环氨苯基部分的未取代的4、5、6或7元环时，Het环不为不具有取代基或具有甲基、氟、氯、溴或甲氧基取代基的2-氨基苯并咪唑。表1中所示的化合物也为该附带条件的部分。
本发明的另一方面涉及式X的稠合嘧啶骨架的优选的亚属实施例。除了形成A环与嘧啶环之间的稠合的原子之外，这些亚属实施例的A环可为饱和的，并可任选地含有诸如氧、氮或硫的杂原子。或者，这些优选的亚属实施例的A环可为芳族的，使得稠合嘧啶骨架为喹唑啉环。另外，这些亚属实施例的2位的Het取代基可为任选地在2位和4位取代的苯并咪唑或吲哚。通式X的亚属实施例的所述方面中包括下式I/II III/IV和V/VI的优选的稠合嘧啶。
对于式I/II，A可为CH2、NR1、O或S；m可为1、2或3的整数；n可为0或者1或2的整数；m+n的和可不大于4且不小于1；且Ar可为未取代的或取代的芳族组分。由A1、A2和A3表示的原子可为CH、CH2、N、NH、O或S。A1、A2和A3中的键合布置在具体实施方式中讨论。
这些优选的稠合嘧啶骨架的嘧啶环的2位的Het取代基可为如上定义的Het基团，或者其可为式XIV或XB的吲哚或苯并咪唑或者式XIII的杂环：
Het基团直接键合至稠合嘧啶的2位。对于式XIII，B可为CH2、CH、C＝O、N或O；D和E各自独立地选自C或N，前提是B、D和E并非全部均为碳。
就与涵盖所有这些亚属稠合嘧啶化合物的通式X的关系而言，通式X的G为键。
标记Z、Y、R1、R1和R2可为如以下定义部分中所定义的取代的或未取代的脂族或芳族基团或官能基团，前提是这些基团符合公认的化学键合原理。这些取代基的优选基团包括氢，诸如卤素、腈、羧基、磺氧基(sulfonoxy)、氨基的官能基团，以及如下定义的脂族基团。这些取代基的更优选的基团在如下具体实施方式中定义。
本发明的另一方面为一种稠合嘧啶骨架，其为具有如下的喹唑啉：2-芳族、杂芳族或脂族取代基，4-氨基亚烷基芳族取代基，和结合至喹唑啉、2取代基和4取代基的多个脂族、芳族和/或官能组分。更具体地，本发明的喹唑啉骨架为式XX的喹唑啉。
对于式XX，R10和R11各自独立地为氢、脂族组分、官能组分或芳族组分，且R11的位置为苯并基团的5位、6位或7位中的任意者。基团AH为苯基、苯硫基、吡啶基、吡咯基或呋喃基或它们的取代形式，其中取代基可为任选的、独立的和任选地多个，并可为脂族组分、官能组分或芳族组分。取代基QH为苯基、其亚烷基基团具有1至6个碳的亚烷基苯基、吲哚基、苯并咪唑基、2-酮苯并咪唑基、咪唑基、α-氨基酸酰胺、1至6个碳的α，ω二氨基烷烃或苯基、亚烷基苯基、吲哚基、苯并咪唑基或2-酮苯并咪唑基的取代形式，其中这些基团中的任意者的取代基可为独立的、任选的和任选地多个，并可为脂族组分、官能组分或芳族组分。然而，式III的喹唑啉骨架不包括如下：当AH为未取代的苯基且R10和R11均为氢时，或者当R10为甲氧基且R11为氢且AH为未取代的苯基时，QH不可为未取代的二氢吲哚基、未取代的吲哚基、未取代的苯并咪唑基或未取代的咪唑基。
本发明的另一方面涉及一种药物可接收的载体和上述稠合双环骨架(更具体地具有嘧啶作为环中的一个的上述稠合双环骨架，尤其更具体地式X的稠合嘧啶化合物和涵盖于式X内的亚属式，包括但不限于如下具体实施方式中所述的式I/II、式III/IV、式V/VI和式XXX以及式I、II、III、IV-A、IV-B、V、VI、VII、VIII、IX和XX)的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种通过将治疗有效量的前述稠合双环骨架、更具体地具有嘧啶作为环中的一个的上述稠合双环骨架、尤其更具体地式X的稠合嘧啶化合物和涵盖于式X内的亚属式给药至需要的患者，从而减小含缬酪肽的蛋白质(p97)活性或降低蛋白酶体系统底物(尤其是泛素底物)的降解的方法。
本发明的又一方面涉及通过将前述药物组合物给药至需要的患者，以处理肿瘤病症、癌症和与p97相关的其他病症。
本发明的另一方面涉及用于选择抑制含缬酪肽的蛋白质(p97)的候选者以及用于测定这种候选者的抑制活性的方法。所述方法在体外应用，并涉及测试含阳性标样的底物和生物酶(例如p97)，并比较阳性标样的测试结果和使用候选化合物、底物和生物酶由实验文本产生的测试结果。底物以典型方式标记，以能够确定其是否已经受生物活性酶的生物作用。标样结果与实验结果的比较显示候选者是否抑制或改善生物活性酶的活性，显示生理曲线，并优选显示抑制或改善的程度。可用于测定抑制或改善p97的程度的这种方法和底物包括分析、底物和方案，如p97体外分析和p97细胞分析。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员所通常理解的具有相同的含义。
在本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一种”、“一个”和“所述”包括复数形式，除非上下文明确另外指出。
当提及数值或范围时，如本文所用的术语“约”允许值或范围的一定程度的变化，例如在所述值或所述范围极限的10％之内或5％之内。
除非另外指出，否则所有百分比组成作为重量百分比给出。
除非另外指出，聚合物的所有平均分子量为重均分子量。
如本文所用，“个体”(如在处理受试者中)或“患者”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括例如人；非人灵长类，例如猿和猴；和非灵长类，例如犬、猫、牛、马、绵羊和山羊。非哺乳动物包括例如鱼和鸟。
在本申请的上下文中的术语“可”意指“被允许”或“能够”，并且与术语“可以”同义。如本文所用的术语“可”不意指可能性或机会。
术语“疾病”或“障碍”或“病症”可交换使用，并用于指如下疾病或症状，其中X在疾病或病症或它们的一种或多种症状中涉及的生物化学机制中起到作用，使得可通过作用于X而实现治疗有益效果。“作用于”X或“调节”X可包括结合至X和/或抑制X的生物活性和/或在体内别构调节X的生物活性。
当表述“有效量”用于描述对遭受障碍的个体的治疗时，其指例如由研究者或临床医生所寻求的引起细胞、组织、系统、动物或人的生物或医疗响应的本发明的药物、药物试剂或化合物的量。这种响应包括但不限于对障碍、病症、疾病、感染或其中障碍、病症、疾病等为活性的个体的组织或个体的组织中的其他问题的改善、抑制或其他作用，其中产生这种抑制或其他作用达到足以产生有益治疗效果的程度。此外，术语“治疗有效量”意指任何量，相比于未接受这种量的相应受试者，其产生疾病、障碍或副作用的改进的处理、治愈、防止或改善，或者产生疾病或障碍的发展速率的降低。所述术语在其范围内也包括有效提高正常生理功能的量。
如本文所用的术语“基本上”意指完全或几乎完全；例如，“基本上不含”组分的组合物或者不具有所述组分，或含有痕量以使得组合物的任何相关功能性质不受到痕量的存在的影响，或者化合物“基本上纯”为仅存在可忽略的痕量的杂质。
本文含义内的“处理”指与障碍或疾病相关的症状的缓和，或那些症状的进一步发展或恶化的抑制，或疾病或障碍的防止或预防，或疾病或障碍的治愈。类似地，如本文所用，本发明的化合物的“有效量”或“治疗有效量”指全部或部分缓解与障碍或病症相关的症状、或停止或减慢那些症状的进一步发展或恶化、或防止障碍或病症或提供对障碍或病症的预防的化合物的量。特别地，“治疗有效量”指在剂量和所需时间下有效实现所需治疗结果的量。治疗有效量也是如下的量，其中治疗有益效果超过本发明的化合物的任何毒性或有害效果。
如本文所用的在合成方法的上下文中的诸如“在适于提供……的条件下”或“在足以产生……的条件下”的短语指提供可用的量或产生反应产物的反应条件，如时间、温度、溶剂、反应物浓度等，所述反应条件的改变在实验者的常规技术范围内。只要可分离或进一步使用所需反应产物，则所需的反应产物为唯一的反应产物或者原料被完全消耗是不必要的。
“化学可行”意指其中不违反有机结构的通常已知的规则的键合布置或化合物；例如，在某些情况中含有在自然界中不存在的五价碳原子的在权利要求的定义内的结构应理解为不在该权利要求内。在所有实施例中的本文公开的结构旨在仅包括“化学可行”的结构，化学不可行的任何描述的结构(例如在显示为具有可变原子或基团的结构中)不旨在在本文公开或要求保护。
如本文所用的术语化学结构的“类似物”指保持与母结构的实质相似性的化学结构，尽管其可能不易于合成地衍生自母结构。易于合成地衍生自母化学结构的相关化学结构称为“衍生物”。
当取代基被指定为具有指定特性的一个或多个原子或“键”时，当取代基为“键”时，指代如下构造：与指定取代基直接相邻的基团以化学可行的键合构造直接连接至彼此。
除非具体指出特定的立体化学或同分异构形式，否则意指结构的所有手性、非对映、外消旋形式。在数种情况中，尽管在具体要求保护的化合物中描述单独的立体异构体，但立体化学指定不暗示替换的同分异构形式较不优选、不希望或不要求保护。本发明中所用的化合物可包括在任意浓缩度下的在任意或所有不对称原子(如由描述而显而易见)处浓缩或拆分的光学异构体。外消旋和非对映体混合物，以及单独的光学异构体可分离或合成，以基本上不含它们的对映体或非对映体伙伴，这些全部在本发明的范围内。
如本文所用，术语“稳定化合物”和“稳定结构”意在表示这样的化合物，所述化合物足够稳固以幸免于从反应混合物中分离至可用的纯度程度以及配制成有效的治疗剂。本文仅预期稳定化合物。
本文描述的化合物内的所选的取代基以循环(recursive)的程度存在。就此而言，“循环取代基”意指取代基可记载其本身的另一情况。由于这种取代基的循环性质，理论上在任意给定的权利要求中可存在大量。药物化学和有机化学领域的普通技术人员了解这种取代基的总数合理地受限于预期化合物的所需性质。这种性质包括，例如但不限于物理性质(如分子量、溶解度或log P)、应用性质(如对抗预期靶标的活性)以及实用性质(如合成容易度)。循环取代基为所公开的主题的预期方面。药物和有机化学领域的普通技术人员了解这种取代基的多功能性。对于循环取代基存在于所公开的主题的权利要求中的程度，应该如上所述确定总数。
当记载基团时，其中基团可以以超过一个取向而存在于结构内，从而产生超过一个分子结构，例如甲酰胺基团C(＝O)NR，应了解所述基团可以以任何可能的取向存在，例如X-C(＝O)N(R)-Y或X-N(R)C(＝O)-Y，除非上下文清楚限制分子结构内基团的取向。
当提及基团(例如“烷基”基团)而无基团中原子数的任何限制时，应了解通过定义(即基团(如烷基基团)所具有的尺寸(碳原子数)为有限数，小于宇宙中的碳原子总数，并通过普通技术人员的理解而限制至对于分子实体合理的基团尺寸)以及通过官能度(即基团(如烷基基团)的尺寸受限于基团赋予含有基团的分子的功能性质，如在水性或有机液体介质中的溶解度)，权利要求对于烷基基团的尺寸是确定和有限的。因此，记载“烷基”或其他化学基团或部分的权利要求为确定和有限的，因为基团中的原子数不能为无限的。
通常，术语“取代的”指本文定义的有机基团，其中一个或多个与包含于其中的氢原子的键被一个或多个与非氢原子的键替换。更特别地，术语“化学取代基”指可附接至有机分子的在该部分中所列的任意和全部脂族基团、芳族基团和官能基团。官能基团为无机部分(如卤素、硫酸盐、硝基、氨基等)以及作为有机分子的常见的典型的任选取代基的一碳官能基团(如羧基、羰基、甲酰胺)。在本发明的上下文中，记载该术语而不指出具体基团构成了如上给出的定义。对该术语的记载结合具体基团的马库什记载构成由前述定义传达的理解的亚属。术语“取代基”通常意指如下命名任何适当的基团，其具有“基”(“yl”、“y”或“o”)结尾来指定其附加、附接或共价键合至另一部分(例如但不限于芳族框架)。例子包括但不限于卤素(即F、Cl、Br和I)；基团中的氧原子，所述基团如羟基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、芳烷氧基基团、氧(羰基)基团、羧基基团(包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯)；基团中的硫原子，所述基团如硫醇基团、烷基硫和芳基硫基团、亚砜基团、砜基团、磺酰基基团和磺酰胺基团；基团中的氮原子，所述基团如胺、羟基胺、腈、硝基基团、N-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺；以及在各种其他基团中的其他杂原子。可键合至取代的碳(或其他)原子的取代基J的非限制性的例子包括F、Cl、Br、I、OR′、OC(O)N(R′)2、CN、NO、NO2、ONO2、叠氮基、CF3、OCF3、R′、O(氧代)、S(硫羰(thiono))、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、N(R′)2、SR′、SOR′、SO2R′、SO2N(R′)2、SO3R′、C(O)R′、C(O)C(O)R′、C(O)CH2C(O)R′、C(S)R′、C(O)OR′、OC(O)R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、C(S)N(R′)2、(CH2)0-2N(R′)C(O)R′、(CH2)0-2N(R′)N(R′)2、N(R′)N(R′)C(O)R′、N(R′)N(R′)C(O)OR′、N(R′)N(R′)CON(R′)2、N(R′)SO2R′、N(R′)SO2N(R′)2、N(R′)C(O)OR′、N(R′)C(O)R′、N(R′)C(S)R′、N(R′)C(O)N(R′)2、N(R′)C(S)N(R′)2、N(COR′)COR′、N(OR′)R′、C(＝NH)N(R′)2、C(O)N(OR′)R′或C(＝NOR′)R′，其中R’可为氢或碳基部分，且其中所述碳基部分本身可被进一步取代；例如，其中R’可为氢、烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任意烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基或R’可独立地由J单取代或多取代；或者其中键合至氮原子或键合至相邻氮原子的两个R’基团可与一个或多个氮原子一起形成可由J单取代或独立地多取代的杂环基。
在各个实施例中，J可为卤代、硝基、氰基、OR、NR2或R，或为C(O)OR、C(O)NR2、OC(O)OR、OC(O)NR2、N(R)C(O)OR、N(R)C(O)NR2或它们的硫代/硫羰类似物。对于含有O的基团，“它们的硫代/硫羰类似物”意指基团中的任意或全部O原子可被S原子代替；例如对于基团C(O)OR，“它们的硫代/硫羰类似物”包括C(S)OR、C(O)SR和C(S)SR；例如对于基团OC(O)NR2，“它们的硫代/硫羰类似物”包括SC(O)NR2、OC(S)NR2和SC(S)NR2；等等。
当取代基为一价时，例如F或Cl，其通过单键键合至其取代的原子。当取代基超过一价时，如二价的O，其可通过超过一个键键合至其取代的原子，即二价取代基通过双键键合；例如，由O取代的C形成羰基基团C＝O，其也可写为“CO”、“C(O)”或“C(＝O)”，其中C和O为双键合。当碳原子由双键氧(＝O)基团取代时，氧取代基称为“氧代”基团。当诸如NR的二价取代基双键合至碳原子时，所得C(＝NR)基团称为“亚氨基”基团。当诸如S的二价取代基双键合至碳原子时，所得C(＝S)基团称为“硫代羰基”或“硫羰”基团。
或者，诸如O或S的二价取代基可通过两个单键连接至两个不同的碳原子。例如，O(二价取代基)可键合至两个相邻碳原子中的每一个，以提供环氧基团，或者O可在相邻或非相邻的碳原子之间形成桥联醚基团(称为“氧”基团)，例如桥联环己基基团的1，4-碳以形成[2.2.1]-氧杂二环体系。此外，任意取代基可通过诸如(CH2)n或(CR′2)n的连接基键合至碳或其他原子，其中n为1、2、3或更大，且独立地选择每个R′。
对于所有取代基，取代基的分子式的第一原子为将取代基键合至其对应的部分的原子，例如对于官能基团N(Ra)C(O)Ra，N键合至由该基团取代的对应的部分。如果用语言描述取代基，如烯基胺(alkyenylamine)，“烯基(enyl)”词尾表示碳原子将取代基键合至其对应的部分。对于显示单个键合位点的取代基，如羧酸、磺酸、氟、甲基等，键合布置为预期的布置。
“脂族取代基、基团或组分”指非芳族的任意有机基团。包括由碳、氢和任选的氧、氮、硫和其他杂原子组成的无环和环状有机化合物。除了如下限定的芳族和杂芳族基团之外，该术语涵盖所有如下有机基团。这种基团的例子包括但不限于烷基、烯基、炔基、具有杂原子的对应的基团、环状类似物、杂环类似物、支链和直链形式和任选地由官能基团取代的这种基团，因为这些基团和满足“脂族”的该定义的其他基团如下限定。
“芳族取代基、基团或组分”指任意和所有芳族基团，包括但不限于芳基、芳烷基、杂烷基芳基、杂烷基杂芳基和杂芳基基团。术语“芳族”为一般的，在于其涵盖含有任选地由官能基团取代的芳基基团(所有碳芳族基团)的所有化合物，以及含有任选地由官能基团取代的杂芳基基团(碳-杂原子芳族基团)的所有化合物，因为这些基团和满足“芳族”的该定义的其他基团如下限定。
如本文所用，术语“任选地”意指对应的取代基或事物可存在或不存在。其包括两种可能性。
“烷基”指仅仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其不含不饱和，并具有1至10个碳原子(例如C1-C10烷基)。每当其在本文出现时，诸如“1至10”的数字范围指在给定范围内的每个整数，例如“1至10个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至且包括10个碳原子组成，尽管该定义也涵盖不指定数字范围的术语“烷基”的出现。在一些实施例中，其为C1-C4烷基基团。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基通过单键附接至分子的剩余部分，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。
除非在说明书中具体另外指出，否则烷基基团任选地由如上定义的取代基中的一个或多个取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷基芳基”指-(烷基)芳基基团，其中芳基和烷基如本文所公开，且其任选地由分别描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“烷基杂芳基”指-(烷基)杂芳基基团，其中杂芳基和烷基如本文所公开，且其任选地由分别描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“烷基杂环烷基”指-(烷基)杂环基基团，其中烷基和杂环烷基如本文所公开，且其任选地由分别描述为杂环烷基和烷基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“烯烃”部分指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，且“炔烃”部分指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部分无论为饱和的或不饱和的，可为支链、直链或环状。
“烯基”指仅仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个双键，并具有2至10个碳原子(例如C2-C10烯基)。每当其在本文出现时，诸如“2至10”的数字范围指在给定范围内的每个整数；例如“2至10个碳原子”意指烯基基团可由2个碳原子、3个碳原子等直至并包括10个碳原子组成。在某些实施例中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，烯基包含2至5个碳原子(例如C2-C5烯基)。烯基通过单键附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
除非在说明书中具体另外指出，否则烯基基团任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基-环烷基”指-(烯基)环烷基基团，其中烯基和环烷基如本文所公开，且其任选地由分别描述为烯基和环烷基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“炔基”指仅仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个三键，并具有2至10个碳原子(例如C2-C10炔基)。每当其在本文出现时，诸如“2至10”的数字范围指在给定范围内的每个整数；例如“2至10个碳原子”意指炔基基团可由2个碳原子、3个碳原子等直至并包括10个碳原子组成。在某些实施例中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，炔基具有2至5个碳原子(例如C2-C5炔基)。炔基通过单键附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
除非在说明书中具体另外指出，否则炔基基团任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基-环烷基”指-(炔基)环烷基基团，其中炔基和环烷基如本文所公开，且其任选地由分别描述为炔基和环烷基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“甲醛(Carboxaldehyde)”指-(C＝O)H基团。
“羧基”指-(C＝O)OH基团。
“氰基”指-CN基团。
“环烷基”指仅含有碳和氢并可为饱和的或部分不饱和的单环或多环基团。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团(即C2-C10环烷基)。每当其在本文出现时，诸如“3至10”的数字范围指在给定范围内的每个整数；例如“3至10个碳原子”意指环烷基基团可由3个碳原子等直至并包括10个碳原子组成。在一些实施例中，其可为C3-C8环烷基基团。在一些实施例中，其为C3-C5环烷基基团。环烷基基团的说明性的例子包括但不限于如下部分：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烯基等。
除非在说明书中具体另外指出，否则环烷基基团任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烷基-烯基”指-(环烷基)烯基基团，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开，且其任选地由分别描述为杂环烷基和环烷基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“环烷基-杂环烷基”指-(环烷基)杂环基基团，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开，且其任选地由分别描述为杂环烷基和环烷基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“环烷基-杂芳基”指-(环烷基)杂芳基基团，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开，且其任选地由分别描述为杂环烷基和环烷基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“烷氧基”指通过氧附接至母结构的具有直链、支链、环状构造和它们的组合的包括1至8个碳原子的基团-O-烷基。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”指含有1至6个碳的烷氧基基团。在一些实施例中，C1-C4烷基为涵盖具有1至4个碳原子的直链和支链烷基的烷基基团。
“取代的烷氧基”指其中烷基成分被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))。
除非在说明书中具体另外指出，否则烷氧基基团的烷基部分任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基羰基”指通过羰基碳附接的式(烷氧基)(C＝O)-的基团，其中烷氧基基团具有所述碳原子数。因此，C1-C6烷氧基羰基基团为通过其氧附接至羰基连接基的具有1至6个碳原子的烷氧基基团。“低级烷氧基羰基”指其中烷氧基基团为低级烷氧基基团的烷氧基羰基基团。在一些实施例中，C1-C4烷氧基为涵盖具有1至4个碳原子的直链和支链烷氧基基团的烷氧基基团。
“取代的烷氧基羰基”指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团附接至母结构。
除非在说明书中具体另外指出，否则烷氧基羰基基团的烷基部分任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酰基”指基团(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团附接至母结构。在一些实施例中，正是C1-C10酰基基团指酰氧基基团的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即三个其他环或链原子加上羰基。如果R基团为杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子贡献链或环原子的总数。
除非在说明书中具体另外指出，否则酰氧基基团的“R”任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酰氧基”指R(C＝O)O-基团，其中“R”为如本文所述的烷基、芳基、杂芳基、杂烷基或杂环烷基。在一些实施例中，正是C1-C4酰氧基基团指酰氧基基团的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即三个其他环或链原子加上羰基。如果R基团为杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子贡献链或环原子的总数。
除非在说明书中具体另外指出，否则酰氧基基团的“R”任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氨基”或“胺”指-N(Ra)2基团，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，除非在说明书中具体另外指出。当-N(Ra)2基团具有不同于氢的两个Ra时，它们可与氮原子组合而形成4元、5元、6元或7元环。例如，-N(Ra)2意在包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。
除非在说明书中具体另外指出，否则氨基基团任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每一个可如本文定义而被任选地取代。
“取代的氨基”也指各自如上所述的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可通过使用例如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应的氨基基团而制得。本领域技术人员熟知进行N-氧化的反应条件。
“铵”离子包括未取代的铵离子NH4 +，但除非另外指出，否则其也包括胺的任意质子化或季铵化形式。因此，在本文的含义内，三甲基铵盐酸盐和四甲基氯化铵为铵离子和胺两者。
“酰胺”或“酰胺基”指具有式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环族(通过环碳键合)，所述部分中的每一个本身可任选地被取代。在一些实施例中，正是C1-C4酰胺基或酰胺基团包括基团中的碳总数的酰胺羰基。酰胺的-N(R)2的R2可任选地与其附接的氮一起形成4元、5元、6元或7元环。除非在说明书中具体另外指出，否则酰胺基基团任选地独立地由对于烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的本文所述的取代基中的一个或多个取代。酰胺可为附接至式(I)的化合物的氨基酸或肽分子，由此形成前药。本文描述的化合物上的任意胺、羟基或羧基侧链可被酰胺化。制备这种酰胺的工序和具体基团是本领域技术人员已知的，并可在诸如以全文引用方式并入本文的Greene和Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)，第3版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999的引文来源中容易地找到。
“芳基”指具有6或10个环原子的共轭π基团，其具有至少一个具有共轭π电子体系的环，所述环为碳环(例如苯基、芴基和萘基)。由取代的苯衍生物形成并在环原子处具有自由价的二价基团被命名为取代的亚苯基基团。通过从具有自由价的碳原子去除一个氢原子而衍生自单价多环烃基(其名称以“基(-y1)”结束)的二价基团通过将“亚基(-idene)”添加至相应的单价基团的名称而进行命名，例如，具有两个附接点的萘基基团称为亚萘基。所述术语包括单环或稠环多环(即共享相邻的环原子对的环)基团。
除非在说明书中具体另外指出，否则芳基部分任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳烷基”或“芳基烷基”指(芳基)烷基基团，其中芳基和烷基如本文所公开，且其任选地由分别描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“酯”指式-COOR的化学基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环族(通过环碳键合)。本文描述的化合物上的任意胺、羟基或羧基侧链可被酯化。制备这种酯的工序和具体基团是本领域技术人员已知的，并可在诸如以全文引用方式并入本文的Greene和Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第3版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999的引文来源中容易地找到。
除非在说明书中具体另外指出，否则酯基团任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氟烷基”指由如上定义的一个或多个氟基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基基团的烷基部分可任选地被取代，如对于烷基基团如上定义那样。
“官能取代基、官能基团或官能组分”指能够显示官能度的取代基，如羟基、酯、酰胺、胺、烯胺、卤素、氰基、硫代、氧化硫、氮或磷基团、烷氧基、烯烃、醛、酮、羧酸、酸酐、脲烷、脲、亚胺、脒、羟基亚胺、羟基胺、腈、有机金属以及能够显示偶极相互作用和/或反应性的任意其他基团。参见有机化学基本原理(Principles of Organic Chemistry)，Roberts&Casario，W.A.Benjamin，publisher New York，N.Y.1965，第10章。另外的例子包括羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、C(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、-Ra-N(Ra)2或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或它们的任意组合。
“卤代”、“卤化物”或者“卤素”意指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括由一个或多个卤素基团或它们的组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基基团，其中卤素为氟。
“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选取代的烷基、烯基和烯基基团，且其具有选自除了碳之外的原子(例如氧、氮、硫、磷或它们的组合)的一个或多个骨架链原子。可给定数字范围，例如指总链长的C1-C4杂烷基，在该例子中为4个原子长。例如，-CH2OCH2CH3基团称为“C4”杂烷基，其在原子链长描述中包括杂原子中心。与分子的剩余部分的连接可通过杂烷基链中的杂原子或碳。
杂烷基基团可由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂烷基芳基”指-(杂烷基)芳基基团，其中杂烷基和芳基如本文所公开，且其任选地由分别描述为杂烷基和芳基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“杂烷基杂芳基”指-(杂烷基)杂芳基基团，其中杂烷基和杂芳基如本文所公开，且其任选地由分别描述为杂烷基和杂芳基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“杂烷基杂环烷基”指-(杂烷基)杂环烷基基团，其中杂烷基和杂芳基如本文所公开，且其任选地由分别描述为杂烷基和杂环烷基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“杂烷基环烷基”指-(杂烷基)环烷基基团，其中杂烷基和环烷基如本文所公开，且其任选地由分别描述为杂烷基和环烷基的合适取代基的取代基中的一个或多个取代。
“杂芳基”指包含选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子并可为单环、二环、三环或四环环体系的5元、6元或10元芳族基团(例如C5-C13杂芳基)。每当其在本文出现时，数字范围指在给定范围内的每个整数。含N“杂芳族”或“杂芳基”部分指其中环的骨架原子中的至少一个为氮原子的芳族基团。多环杂芳基基团可为稠合的或非稠合的。杂芳基基团中的一个或多个杂原子任选被氧化。如果存在的话，一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基通过一个或多个环的任意原子附接至分子的剩余部分。杂芳基的例子包括但不限于腺嘌呤基、氮杂苯并咪唑基、氮杂吲哚基、吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂庚英基(dioxepinyl)、苯并[b][1，4]噁嗪基、1，4-苯并二氧杂环己基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱烷基(benzofurazanyl)、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊[d]嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氢苯并[h]噌啉基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚[1，2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咕基、呋喃酮基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]哒嗪基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5，8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1，6-萘吡啶酮基(naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基(oxoazepinyl)、噁唑基、环氧乙烷基、5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、硫茚基、硫杂吡喃基(thiapyranyl)、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和苯硫基(即噻吩基)、黄嘌呤基、鸟嘌呤基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。
芳基和杂芳基基团的另外的例子包括但不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、苯硫基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、异噁唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、苯并[b]苯硫基(2-苯并[b]苯硫基、3-苯并[b]苯硫基、4-苯并[b]苯硫基、5-苯并[b]苯硫基、6-苯并[b]苯硫基、7-苯并[b]苯硫基)、2，3-二氢-苯并[b]苯硫基、(2-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b，f]氮杂卓(5H-二苯并[b，f]氮杂卓-1-基、5H-二苯并[b，f]氮杂卓-2-基、5H-二苯并[b，f]氮杂卓-3-基、5H-二苯并[b，f]氮杂卓-4-基、5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-基)、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-1-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-2-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-3-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-4-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-基)等。
除非在说明书中具体另外指出，否则杂芳基部分任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
取代的杂芳基也包括由一个或多个氧化物(-O-)取代基取代的环体系，如吡啶N-氧化物。
“杂环基”指包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的任意单环或多环部分。如本文所用，杂环基部分可为芳族的或非芳族的。
除非另外指出，否则杂环基部分任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂芳基烷基”指具有联接至如本文所述的亚烷基部分的如本文所述的芳基部分的部分，其中与分子的剩余部分的连接是通过亚烷基基团。
“杂环基烷基”指具有选自氮、氧和硫的1至6个杂原子的稳定的5元、6元或10元非芳族环基团。除非在说明书中具体另外指出，否则杂环烷基基团为可包括稠合或桥联环体系的单环、二环、三环或四环环体系。杂环烷基基团中的杂原子可被任选地氧化。如果存在的话，一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环烷基基团为部分或完全饱和的。杂环烷基可通过一个或多个环的任意原子附接至分子的剩余部分。这种杂环烷基基团的例子包括但不限于二氧环戊基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻唑烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。
除非在说明书中具体另外指出，否则杂环烷基部分任选地由如上定义的一个或多个取代基取代。这种取代基进一步独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂环基烷基”也包括双环环体系，其中通常具有3至7个环原子的一个非芳族环含有至少2个碳原子以及独立地选自氧、硫和氮和包含前述杂原子中的至少一者的组合的1-3个杂原子；且通常具有3至7个环原子的另一个环任选地含有独立地选自氧、硫和氮的1-3个杂原子，且不为芳族的。
术语“(Cx-Cy)全氟烷基”(其中x＜y)意指具有最小x个碳原子和最大y个碳原子的烷基基团，其中所有氢原子均被氟原子代替。优选-(C1-C6)全氟烷基，更优选-(C1-C3)全氟烷基，最优选-CF3。
术语“(Cx-Cy)全氟亚烷基”(其中x＜y)意指具有最小x个碳原子和最大y个碳原子的烷基基团，其中所有氢原子均被氟原子代替。优选-(C1-C6)全氟亚烷基，更优选-(C1-C3)全氟亚烷基，最优选-CF2-。
“巯基”指基团：-S-(任选取代的烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环烷基)。
“亚磺酰基”指基团：-S(O)-H、-S(O)-(任选取代的烷基)、-S(O)-(任选取代的氨基)、-S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)和-S(O)-(任选取代的杂环烷基)。
“磺酰基”指基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(任选取代的烷基)、-S(O2)-(任选取代的氨基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)和-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)。
“磺酰胺基(Sulfonamidyl)”或“氨磺酰(sulfonamido)”指-S(＝O)2-NRR基团，其中每个R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环族(通过环碳键合)。-S(＝O)2-NRR基团的-NRR中的R基团可与其附接的氮一起形成4元、5元、6元或7元环。在一些实施例中，其为C1-C1o氨磺酰，其中氨磺酰中的每个R总共含有1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。氨磺酰基团任选地被分别对于烷基、环烷基、芳基、杂芳基描述的取代基中的一个或多个取代。
“磺酸基(Sulfoxyl)”指-S(＝O)2OH基团。
“磺酸酯”指-S(＝O)2-OR基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环族(通过环碳键合)。磺酸酯基团任选地被分别对于烷基、环烷基、芳基、杂芳基描述的取代基中的一个或多个在R上取代。
“叠氮基”指N3基团。“叠氮化物”可为有机叠氮化物，或可为叠氮(N3 -)阴离子的盐。术语“硝基”指键合至有机部分的NO2基团。术语“亚硝基”指键合至有机部分的NO基团。术语硝酸酯指键合至有机部分的ONO2基团，或硝酸根(NO3 -)阴离子的盐。
“脲烷”(“氨基甲酰基(carbamoyl)”或“氨基甲酰(carbamyl)”)包括N-和O-脲烷基团，即分别为-NRC(O)OR和-OC(O)NR2基团。
“磺酰胺”(或“氨磺酰”)包括S-和N-磺酰胺基团，即分别为-SO2NR2和-NRSO2R基团。因此，磺酰胺基团包括但不限于氨磺酰基团(-SO2NH2)。由式-S(O)(NR)-表示的有机硫结构应理解为指亚砜亚胺，其中氧原子和氮原子均键合至硫原子，所述硫原子也键合至两个碳原子。
“脒”和“脒基”包括式-C(NR)NR2的基团。通常，脒基基团为-C(NH)NH2。
“胍”和“胍基”包括式-NRC(NR)NR2的基团。通常，胍基基团为-NHC(NH)NH2。
如本领域公知的“盐”包括与抗衡离子组合的离子形式的有机化合物(如羧酸、磺酸或胺)。例如，阴离子形式的酸可与阳离子(如金属阳离子，例如钠、钾等)形成盐；与铵盐(如NH4 +或各种胺的阳离子，包括四烷基铵盐(如四甲基铵))或其他阳离子(如三甲基锍等)形成盐。“药物可接受的”或“药理学可接受的”盐为由离子形成的盐，如氯化物盐或钠盐，所述离子已批准用于人消耗，并通常为非毒性的。“两性离子”为例如可在具有至少两个可电离基团的分子中形成的内盐，所述至少两个可电离的基团用于平衡彼此，一个形成阴离子，另一个形成阳离子。例如，诸如甘氨酸的氨基酸可以以两性离子的形式存在。“两性离子”为在本文的含义内的盐。本发明的化合物可采取盐的形式。术语“盐”包括作为本发明的化合物的游离酸或游离碱的加成盐。盐可为“药物可接受的盐”。术语“药物可接受的盐”指具有在药物应用中提供效用的范围内的毒性属性(profile)的盐。尽管如此，药物不可接受的盐可具有在本发明的实践中具有效用(例如在本发明的化合物的合成、提纯或配制过程中的效用)的性质，如高结晶度。
合适的药物可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制得。无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其例子包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、帕莫酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟丁酸、水杨酸、黏酸和半乳糖醛酸。药物不可接受的酸加成盐的例子包括例如高氯酸盐和四氟硼酸盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、氢氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基磺酸盐和氨基酸盐等。(参见，例如，Berge等人(1977)″药物盐(Pharmaceutical Salts)”，J.Pharm.Sci.66：1-19.)
本发明的化合物的合适的药物可接受的碱加成盐包括例如金属盐，包括碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐，例如钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药物可接受的碱加成盐也包括由碱性胺(例如N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因)制得的有机盐。药物不可接受的碱加成盐的例子包括锂盐和氰酸盐。尽管药物不可接受的盐通常不可用作药物，但这种盐可用作例如在式(I)化合物的合成中(例如在它们通过重结晶的提纯中)的中间体。可通过使例如适当的酸或碱与根据式(I)的化合物反应，由对应的根据式(I)的化合物通过常规方式制得所有这些盐。术语“药物可接受的盐”指非毒性的无机或有机酸和/或碱加成盐，参见例如以引用方式并入本文的Lit等人，“基本药物的盐选择(Salt Selection for Basic Drugs)”(1986)，IntJ.Pharm.，33，201-217。
“水合物”为以与水分子的组合物存在的化合物。组合物可包含化学计量的量的水，如一水合物或二水合物，或者可包含无规量的水。如本文所用的术语“水合物”指固体形式，即水溶液中的化合物(尽管其可被水合)不是如本文所用的术语水合物。
“溶剂化物”为类似的组合物，不同的是除了水之外的溶剂代替水。例如，甲醇或乙醇可形成“醇化物”，其也可为化学计量的或非化学计量的。如本文所用的术语“溶剂化物”指固体形式，即在溶剂中的溶液中的化合物(尽管其可被溶剂化)不是如本文所用的术语溶剂化物。
本领域公知的“前药”为可给药至患者的物质，在患者中，所述物质通过患者体内的生化试剂(如酶)的作用而在体内转化为活性药物成分。前药的例子包括羧酸基团的酯，其可被存在于人和其他哺乳动物的血流中的内生酯酶水解。合适的前药衍生物的选择和制备的常规工序描述于例如“前药的设计(Design of Prodrugs)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。
另外，当以马库什组描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员应认识到本发明也因此以马库什组的任何单独的成员或成员的子群进行描述。例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，则完全描述了X为溴的权利要求和X为溴和氯的权利要求。另外，当以马库什组描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员应认识到本发明也因此以马库什组的单独的成员或成员的子群的任意组合进行描述。因此，例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，且Y被描述为选自甲基、乙基和丙基，则完全描述X为溴且Y为甲基的权利要求。
如果必须为整数的变量的值(例如在烷基基团中的碳原子数或环上的取代基的数量)被描述为范围(例如0-4)时，其意指所述值可为0至4之间(包括0和4)的任意整数，即0、1、2、3或4。
在各个实施例中，例如用于本发明的方法中的化合物或化合物的组可为上述实施例的任意组合和/或子组合中的任一者。
在各个实施例中，提供如在实例中的任意者中或在示例性化合物中显示的化合物。附带条件可适用于所公开的类别或实施例中的任意者，其中从所述类别或实施例中可排除其他如上公开的实施例或物种中的任意一个或多个。
如本文所用的术语“氨基保护基团”或“N-保护的”指旨在在合成工序过程中保护氨基基团免于不希望的反应并可在之后被去除以暴露胺的那些基团。常用的氨基保护基团公开于“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley&Sons，New York，NY，(第三版，1999)中。氨基保护基团包括酰基基团，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；烷氧基-或芳氧基-羰基基团(其与受保护的胺形成脲烷)，如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯基硫代羰基等；芳烷基基团，如苄基、三苯甲基、苄基氧甲基等；以及甲硅烷基基团，如三甲基甲硅烷基等。胺保护基团也包括将氨基氮引入杂环中的环状氨基保护基团，如邻苯二甲酰基和二硫代琥珀酰亚胺基。通常，氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、Alloc、Teoc、苄基、Fmoc、Boc和Cbz。普通技术人员相当知晓选择和使用适当的氨基保护基团用于即将到来的合成任务。
如本文所用的术语“羟基保护基团”或“O-保护的”指旨在在合成工序过程中保护OH基团免于不希望的反应并可在之后被去除以暴露胺的那些基团。常用的羟基保护基团公开于“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley&Sons，New York，NY，(第三版，1999)中。羟基保护基团包括酰基基团，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；酰氧基基团(其与受保护的胺形成脲烷)，如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯基硫代羰基等；芳烷基基团，如苄基、三苯甲基、苄基氧甲基等；以及甲硅烷基基团，如三甲基甲硅烷基等。普通技术人员相当知晓选择和使用适当的羟基保护基团用于即将到来的合成任务。
在本说明书中的各个位置处，本发明的化合物的取代基以基团或以范围公开。本发明具体旨在包括这些基团和范围的成员的每个单独的子组合。例如，术语“C1-C6烷基”具体旨在单独地公开甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基等。对于由术语“约”限制的数字，2％、5％、10％或甚至20％的变化在所限制的数字的范围内。
使用本领域公知的化学基团的标准缩写；例如Me＝甲基、Et＝乙基、i-Pr＝异丙基、Bu＝丁基、t-Bu＝叔丁基、Ph＝苯基、Bn＝苄基、Ac＝乙酰基、Bz＝苯甲酰基等。
化合物
本发明涉及抑制与多种活性相关的ATP酶(AAA)的化合物，所述ATP酶具有描述性名称含缬酪肽的蛋白质(也称为p97)，以及涉及治疗或防止将得益于p97的抑制的受试者中的疾病或病症的方法。体现本发明的化合物为稠合双环骨架，其具有嘧啶作为环中的一个，并具有饱和的、不饱和的或芳族五元或六元碳环或杂环环作为另一个环(A环)。A环可为4元、5元、6元或7元环，优选为5元或6元环。体现本发明的化合物也为喹唑啉骨架。
双环骨架由式X的稠合嘧啶化合物体现：
其中可变基团如本文所定义。A环、Ar组分、G组分、Het组分和R1至R6的描述在如上发明内容和权利要求书中给出。
A环的示例性实施例包括苯并环、环己二烯环、环己烯环、环己烷环、环戊二烯环、环戊烯环、环戊烷环或杂环环。杂环环的示例性实施例包括吡啶并环、嘧啶并环、吡嗪并环、硫杂哌啶并(thiapiperidino)、吗啉代、吡咯并环、噻吩并环、呋喃并环、噁唑并环、噻唑并环或杂环环中的任意者的任意饱和的、部分不饱和的或位置异构体。
式X的Het特征包括式XXX的稠合的两个环B和C
B环为五元脂族或芳族环。C环为五元或六元脂族或芳族环。标记X为氮或碳，并且为G基团共价键合的原子。标记Y、Z、X′、Y′和Z′各自独立地不存在，或各自独立地选自氮、氧和硫。B环和C环中的每一个由0、1、2或3个R′基团取代。每个R′基团独立地选自脂族组分、官能组分和芳族组分。标记m为0，或1至3的整数。
Het部分式XXX的B环和C环的实施例包括吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡啶并吡咯基、吡啶并噻吩基、吡啶并呋喃基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噁唑基、嘧啶并吡咯基、嘧啶并噻吩基、嘧啶并呋喃基、嘧啶并咪唑基、嘧啶并噻唑基、嘧啶并噁唑基、吡唑啉并吡咯基、吡唑啉并噻吩基、吡唑啉并呋喃基、吡唑啉并咪唑基、吡唑啉并噻唑基、吡唑啉并噁唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻吩并呋喃基、噻吩并咪唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、吡咯并吡咯基、吡咯并噻吩基、吡咯并呋喃基、吡咯并咪唑基、吡咯并噻唑基、吡咯并噁唑基、呋喃并吡咯基、呋喃并噻吩基、呋喃并呋喃基、呋喃并咪唑基、呋喃并噻唑基、呋喃并噁唑基或它们的部分饱和形式或它们的取代形式，其中1至3个取代基结合至每个环，所述取代基为脂族组分、官能组分或芳族组分。
附带条件适用于式X的Het。当Z为氮时，Z位于环B与环C之间的接合点处，或位于B环的另一位置，环B和环C中的氮、硫和氧原子总数不大于4，氧原子总数为0或1，硫原子总数为0或1。当A环为苯并或甲氧基取代的苯并时，Het环不为稠合至未取代的环戊烷、环己烷或环庚烷环的未取代的二氢吲哚基、未取代的苯并噁唑-2-酮、未取代的2-氨基苯并咪唑、5，6-二甲基-2-氨基苯并咪唑、未取代的苯并咪唑或未取代的2-氨基咪唑。当A环为含有环氧、环氨基甲基、环氨基乙基或环氨基苯基部分的未取代的环丁烷、环戊烷、环己烷或环庚烷环时，Het环不为不具有取代基的或具有甲基、氟、氯、溴或甲氧基取代基的2-氨基苯并咪唑。
特别地，式X的除外或附带条件包括表I中所示的化合物的任意者。表I
在四个前述式中，X为8-OMe、8-OH、8-Ph、8-OCH2CH2OH、8-OCH2CH2NEt2、8-p-OMePh和8-OCH2CH2OMe。
在前述两个式中，R1为5，6-二甲基(左式)，且n为0、1或2(右式)。
在该式中，n选自-1、0、1和2，且m选自0、1和2；X选自CH2、O、NMe、NEt和NPh。最终化合物为
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式X的优选实施例包括式VII、VIII和IX的稠合嘧啶化合物。
式VII的稠合嘧啶和式VIII的稠合嘧啶不重叠，因为式VIII的A环含有至少一个不饱和碳以及环稠合的两个碳。式VIII的稠合嘧啶的A环含有除了环稠合的两个碳之外的饱和碳和任选的饱和杂原子。
对于式VII的优选稠合嘧啶，A为O、S、NR7、CH2；G为键、NR1、O或(CR1R2)q；R1、R2和R7各自独立地为氢或长度为1至4个碳的烷基；m为0或1至3的整数；n为0或1至3的整数；m+n的和不大于4且不小于1；q为1至4的整数。R3选自氢、脂族组分和芳族组分，每个组分由0、1或2个脂族组分或芳族组分取代。R4和R5各自独立地结合至碳，并各自独立地选自氢、脂族组分、官能组分、芳族组分和它们的组合。R6为将氮结合至Ar的共价键，或者为1至4个碳的烷基基团或2至4个碳的烯基基团。Ar为未取代的或取代的芳族组分。Het为饱和的、不饱和的或芳族5∶5或5∶6二环环，所述二环环在二环环中具有独立地选自O、S或N的0、1、2或3个杂原子，剩余原子为碳，所述二环环由各自独立地选自脂族基团、官能基团、芳族基团和它们的任意组合的0、1、2或3个取代基取代；前提是Het环不是未取代的2-氨基苯并咪唑或具有甲基、氟、氯、溴或甲氧基取代基的2-氨基苯并咪唑。
对于式VIII的优选稠合嘧啶，A环为具有独立地选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子的不饱和的或芳族5元、6元或7元环。当氮存在于A环中时，氮单键键合或双键键合至相邻原子。当氧和/或硫存在于A环中时，氧和/或硫单键键合至相邻原子。除了二环环稠合的双键碳之外，A环中存在至少一个不饱和碳，根据A环的原子的分子特性的价键要求而键合A环的原子。变量G为键、NR1、O或(CR1R2)q；R1和R2各自独立地为氢或长度为1至4个碳的烷基；q为1至4的整数。R3选自氢、脂族组分和芳族组分，每个组分由0、1或2个脂族组分或芳族组分取代。R4和R5各自独立地结合至碳或氮，并各自独立地选自氢、脂族组分、官能组分、芳族组分和它们的组合。R6为将氮结合至Ar的共价键，或者为1至4个碳的烷基基团或2至4个碳的烯基基团。Ar为未取代的或取代的芳族组分。Het为饱和的、不饱和的或芳族5∶5或5∶6二环环，所述二环环在二环环中具有独立地选自O、S或N的0、1、2或3个杂原子，剩余的原子为碳，所述二环环由0、1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自脂族基团、官能基团、芳族基团和它们的任意组合。
对于式IX的优选稠合嘧啶(喹唑啉)，G为键、NR1、O或(CR1R2)q；R1和R2各自独立地为氢或长度为1至4个碳的烷基；q为1至4的整数。R3选自氢、脂族组分和芳族组分，每个组分由0、1或2个脂族组分或芳族组分取代。R4和R5各自独立地结合至碳或氮，并各自独立地选自氢、脂族组分、官能组分、芳族组分和它们的组合。R6为将氮结合至Ar的共价键，或者为1至4个碳的烷基基团或2至4个碳的烯基基团。Ar为未取代的或取代的芳族组分。Het为饱和的、不饱和的或芳族5∶5或5∶6二环环，所述二环环在二环环中具有独立地选自O、S或N的0、1、2或3个杂原子，剩余的原子为碳，所述二环环由0、1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自脂族基团、官能基团、芳族基团和它们的任意组合。应用如下附带条件：Het环不为稠合至未取代的环戊烷、环己烷或环庚烷环的未取代的二氢吲哚基、未取代的苯并噁唑-2-酮、未取代的2-氨基苯并咪唑、5，6-二甲基-2-氨基苯并咪唑、未取代的苯并咪唑或未取代的2-氨基咪唑。
尤其优选的稠合嘧啶化合物由式I、IIA、IIB、III、IVA、IVB、V和VI表示。
对于式I、IIA和IIB，A为CH2、NR1、O或S；m为1-3的整数；n为0或1-2的整数；m+n的和不大于4且不小于1。
对于式I，Y选自氢、卤素、Rc、ORc、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、SO2N(Rc)2和SO2Rc，其中每个Rc独立地选自氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和它们的任意组合。换言之，当式I的嘧啶环的2-取代基为吲哚部分时，这些基团构成Y。对于式IIA和IIB，Y是相同的，不同的是不包括卤素、Rc和ORc。换言之，当式II的嘧啶环的2取代基为苯并咪唑部分时，除了卤素、Rc和ORc之外的Y的这些基团构成Y。
对于式I、IIA和IIB，Z选自卤素、1至6个碳的未取代的烷基、1至4个碳的取代的烷基和1至4个碳的取代的烷氧基；其中取代的烷基基团由ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、RaN(Ra)2或PO3(Ra)2取代，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或它们的任意组合；且取代的烷氧基基团由ORb、Rb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、RbN(Rb)2或PO3(Rb)2取代，其中每个Rb独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或它们的任意组合。
对于式I、IIA和IIB，R1选自氢、1至6个碳的未取代的烷基、1至4个碳的取代的烷基和-C(O)Rd；其中取代的烷基由ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、-OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tR、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、RdN(Rd)2或PO3(Rd)2取代；且其中每个Rd独立地选自氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基、炔基或它们的任意组合；每个t独立地选自1或2的整数。
对于式IIB，B为CH2、CH、C＝O、N或O；D和E各自独立地选自C或N。
对于所有的式I、IIA、IIB、III、IVA、IVB、V和VI，Ar为未取代的或取代的芳族组分。
对于式III、IVA、IVB、V和VI，取代基Y和Z与式I和II所给定的相同，前提是当这些式中的每一个的嘧啶环的2-取代基为苯并咪唑部分时，适用对于式II所给出的Y的排除情况。对于这些式，取代基R1、R2以及A1、A2、A3B、D和E的指定具有如下指定。
R1选自氢、ORd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2、PO3(Rd)2和C(O)Rd，其中每个Rd独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基、炔基或它们的任意组合。
R2选自氢、ORd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2和PO3(Rd)2，其中每个Rd独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基、炔基或它们的任意组合。每个t独立地选自1和2的整数。
A1、A2和A3中的一者为CH或CH2；A1、A2和A3中的一者为N、NH或S；A1、A2和A3中的一者为N、NH、O或S；A1、A2和A3根据A1、A2和A3的分子特性的价键要求而键合至彼此和键合至嘧啶环的碳；或者
A1、A2和A3中的两者为CH；A1、A2和A3中的一者为N、NH、O或S；A1、A2和A3根据A1、A2和A3的分子特性的价键要求而键合至彼此和键合至嘧啶环的碳。
B为CH2、CH、C＝O、N或O；
D和E各自独立地选自C或N；
式I、IIA、IIB、III、IVA、IVB、V和VI的尤其优选的Y和Z取代基包括如下基团。Y选自氢、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基亚烷基、甲基氨基亚烷基、二甲基氨基亚烷基、羟基亚烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基乙氧基、N-亚烷基乙酰胺、N-亚烷基脲、N-亚烷基氨基甲酸酯、甲基N-亚烷基氨基甲酸酯、N-亚烷基磺酰胺、N-亚烷基丙炔酰胺(propynamide)、N-亚烷基丙烯酰胺、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、N-亚烷基吗啉、三氟甲基、五氟乙基、氰基亚烷基、氟、氯、溴、羧酸、磺酸、甲酰胺、磺酰胺、N-烷基甲酰胺、N，N-二烷基甲酰胺、N-烷基磺酰胺、N，N-二烷基磺酰胺，其中亚烷基基团为1至6个碳的-(CH2)n-，烷基基团为1至4个碳。Z选自甲基、乙基、丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、N-亚烷基乙酰胺、N-亚烷基脲、N-亚烷基氨基甲酸酯、甲基N-亚烷基氨基甲酸酯、N-亚烷基磺酰胺、N-亚烷基丙炔酰胺、N-亚烷基丙烯酰胺、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、N-亚烷基吗啉、三氟甲基、五氟乙基，其中亚烷基基团为1至6个碳的-(CH2)n-。
对于式I、IIA和IIB中的每一个，A优选为CH2。A也优选为NR1。A也优选为O。
对于所有优选的式I、IIS、IIB、III、IVA、IVB、V和VI，芳族组分可为芳基、芳烷基、杂烷基芳基、杂烷基杂芳基和杂芳基，其中芳族组分为至少一个环具有共轭电子体系的单环或稠环多环基团。用于全部前述式的芳族组分的更优选的基团包括苯基、萘基、苄基、乙基苯基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、亚甲基吡啶基、亚甲基嘧啶基、亚甲基嘌呤基、亚乙基吡啶基、亚乙基嘧啶基、亚乙基嘌呤基、苯硫基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、三氟甲基苯基或三氟甲基苄基。
芳族组分的更优选的基团可由选自如下的官能组分取代：羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、ORa、SRa、OC(O)Ra、N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、-RaN(Ra)2、PO3(Ra)2和它们的任意组合；其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或它们的任意组合；且其中每个t独立地为1或2的整数。
芳族组分的最优选的基团为未取代的苯基。
当稠合嘧啶骨架为喹唑啉时，该方面也由式XX的2，4取代的喹唑啉体现。
其中R10和R11各自独立地为氢、脂族组分、官能组分或芳族组分，且R11的位置为苯并基团的5位、6位或7位中的任意者；AH为苯基、苯硫基、吡啶基、吡咯基、呋喃基或它们的取代形式，其中取代基可为任选的、独立的且任选多个，并且为脂族组分、官能组分或芳族组分；且QH为苯基、其亚烷基基团具有1至6个碳的亚烷基苯基、吲哚基、苯并咪唑基、2-酮苯并咪唑基、咪唑基、α-氨基酸酰胺、1至6个碳的α，ω-二烷基烷烃，或苯基、亚烷基苯基、吲哚基、苯并咪唑基或2-酮苯并咪唑基的取代形式，其中取代基可为任选的、独立的且任选多个，并且为脂族组分、官能组分或芳族组分；前提是当AH为未取代的苯基时或者当R10为甲氧基且R11为氢且AH为未取代的苯基时，QH不是未取代的二氢吲哚基、未取代的吲哚基、未取代的苯并咪唑基或未取代的咪唑基。
式XX的优选实施例包括其中QH含有氮且QH基团的氮键合至喹唑啉的2位的那些。进一步优选的实施例包括如下的那些：AH基团为苯基或取代的苯基，QH基团为吲哚基、苯并咪唑基或咪唑基或它们的取代形式，且当AH为苯基且QH为吲哚基、苯并咪唑基和咪唑中的一者时，R10和R11中的一者不为氢。
对于体现本发明的稠合嘧啶化合物的式VII、VIII、IX、X和XX，如下描述提供这些变量的优选形式。
稠合嘧啶环的取代基、Het部分、R3-R6和R′以及喹唑啉骨架的取代基、R10和R11和AH和QH的取代基可独立地选自由碳、氢和任选的杂原子(包括硼、氧、氮、硫、磷、卤素、碱金属和碱土金属)组成的直链、支链或环状饱和或不饱和的有机部分。更特别地，R3至R6、R′、R10和R11和AH和QH的取代基可各自独立地为如上定义的脂族组分。优选地，每个脂族组分可独立地选自直链或支链烷基基团、环烷基基团、直链或支链烯基基团、环烯基基团、直链或支链炔基基团、环炔基基团，每个基团任选地含有杂原子，在每个烷基或环烷基基团中的碳原子数为1至20，在每个烯基、环烯基、炔基或环炔基基团中的碳原子数为2至20。另外，脂族组分可任选地由如下取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、-Ra-N(Ra)2或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或它们的任意组合。
稠合嘧啶环的取代基、Het部分、R3-R6和R′以及喹唑啉骨架的取代基、QH、AH、R10和R11也可独立地选自如上定义的官能组分。优选地，每个官能组分可独立地选自羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、-Ra-N(Ra)2或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或它们的任意组合。
稠合嘧啶环的取代基、Het部分、R3-R6和R′以及喹唑啉骨架的取代基、QH、AH、R10和R11也可为如上定义的芳族组分。
优选地，所有式VII、VIII、IX、X和XX的每个芳族组分独立地选自芳基、芳烷基、杂烷基芳基、杂烷基杂芳基和杂芳基，其中芳族组分为至少一个环具有共轭电子体系的单环或稠环多环基团。芳族组分可为部分脂族的和部分烯属共轭的，或可为完全芳族的。芳族组分的示例性实施例包括在定义部分中如上所述的那些。优选实施例包括苯基、萘基、苄基、乙基苯基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、亚甲基吡啶基、亚甲基嘧啶基、亚甲基嘌呤基、亚乙基吡啶基、亚乙基嘧啶基、亚乙基嘌呤基、苯硫基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、三氟甲基苯基和三氟甲基苄基。
芳族组分可任选地由选自烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Ra-N(Ra)2或PO3(Ra)2的基团J取代，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或它们的任意组合、F、Cl、Br、I、OR″、OC(O)N(R′’)2、CN、NO、NO2、ONO2、叠氮基、CF3、OCF3、R″、O(氧代)、S(硫羰)、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、N(R″)2、SR″、SOR′、SO2R″、SO2N(R″)2、SO3R″、C(O)R″、C(O)C(O)R″、C(O)CH2C(O)R″、C(S)R′、C(O)OR″、OC(O)R″、C(O)N(R″)2、OC(O)N(R″)2、C(S)N(R″)2、(CH2)0-2N(R″)C(O)R″、(CH2)0-2N(R″)N(R″)2、N(R″)2、N(R″)C(O)R″、N(R″)2C(O)OR″、N(R″)2CON(R″)2、N(R″)2C(NR”)N(R″)2、N(R″)SO2R″、N(R″)SO2N(R″)2、N(R″)C(O)OR″、N(R″)C(O)R″、N(R″)C(S)R″、N(R″)C(O)N(R″)2、N(R″)C(S)N(R″)2、N(COR″)COR″、N(OR″)R″、C(＝NH)N(R″)2、C(O)N(OR″)R″或C(＝NOR″)R″，其中R’′可为氢或包括烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基的碳基部分，其中任意烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基或R”任选地且独立地由J单取代或多取代；或者其中键合至氮原子或键合至相邻氮原子的两个R”基团与一个或多个氮原子一起任选地形成杂环基，所述杂环基任选地由J单取代或独立地多取代。
式I、II、III、IV-A、IV-B、V和VI的稠合嘧啶化合物的实施例包括在如下表中命名的具体化合物。表与单独的优选的式I、II、III、IV-A、IV-B、V和VI配合。这些表的所有稠合嘧啶化合物已被合成，并在本文描述的一个或多个生物分析中显示适当的生物活性。并非这些表的全部稠合嘧啶化合物在“生物分析表III”中列举。表III中所列的化合物根据它们的IUPAC名称与“合成表”的化合物相关。
式I的稠合嘧啶化合物的尤其优选的种类包括如下合成化合物。这些化合物通过它们的IUPAC名称而辨认。除了具体指出，否则已合成稠合嘧啶化合物的所有这些种类。
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-(2-乙基-1H-吲哚-1-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
2-[2-(1-氨基乙基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
2-[5-(氨基甲基)-4H-吡咯并[2，3-d][1，3]噻唑-4-基]-N-苄基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
{1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲醇
N-苄基-2-[2-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-1-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-{2-[(甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-({1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)乙酰胺；
({1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)脲；
甲基N-({1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)氨基甲酸酯；
N-({1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)甲烷磺酰胺；
4-N-苄基-2-N-[1-(1H-吲哚-2-基)乙基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2，4-二胺；
N-苄基-2-[2-(吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-1-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲腈；
N-苄基-2-(2-乙氧基-1H-吲哚-1-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺
N-苄基-2-[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-(2-氯-1H-吲哚-1-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺
N-({1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)丙-2-炔酰胺；
N-({1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)丙-2-烯酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
2-(氨基甲基)-1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺；
N-苄基-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-乙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-苄基-2-[2-甲基-4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1H-吲哚-1-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
2-[4-(氨基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-环丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-N，2-二甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-N，N，2-三甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-N-乙基-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-乙氧基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-4-甲腈；
2-[2-(1-氨基乙基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
2-(氨基甲基)-1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-N，2-二甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-N，N，2-三甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-N-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-N-(丁烷-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-苄基-2-{2-甲基-4-[(吗啉-4-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-{2-甲基-4-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-(2-氨基乙基)-1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-乙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲脒；
N-苄基-2-[2-甲基-4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1H-吲哚-1-基]-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
1-(4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氨基}-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
2-[4-(氨基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-[(氨基甲酰基氨基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-环丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-{[(3-氟苯基)甲基]氨基}-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
2-[2-(1-氨基乙基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-5H，6H，8H-吡喃并[3，4-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，7H-呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基]乙-1-酮；
2-[2-(1-氨基乙基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-乙氧基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-[2-(吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-1-基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-6-甲基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
{1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲醇；
1-{1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-基}乙-1-醇；
N-苄基-2-[2-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-1-基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-({1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)乙酰胺；
({1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)脲；
甲基N-({1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)氨基甲酸酯；
N-({1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)甲烷磺酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
{1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基氨基甲酸酯；
N-苄基-2-(2，4-二甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；
N-苄基-2-(4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-6-甲基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-[2-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-1-基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-乙基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-6-乙基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-6-(丙烷-2-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-6-丙基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲腈；
4-(苄基氨基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-醇；
1-[4-(苄基氨基)-6-甲基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；
N-苄基-2-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-氯-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-6-乙基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基]丙-2-炔-1-酮；
1-[4-(苄基氨基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-1-酮；
4-(苄基氨基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲醛；
N-{1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基}乙酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-N，2-二甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-N，N，2-三甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-N-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-N-(丁烷-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-4-甲腈；
1-[6-(2-氨基乙酰基)-4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-6-(2-甲氧基乙酰基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸；
N-苄基-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；
叔丁基4-(苄基氨基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸酯；
1-[4-(苄基氨基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]乙-1-酮；
叔丁基4-(苄基氨基)-2-(2-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-8-氧代-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸酯；
2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；
1-{2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}乙-1-酮；
2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-7-乙基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；
甲基2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸酯；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]乙-1-酮。
如下化合物为除了已合成的那些之外的式I的另外的例子，其也是优选的种类，并可通过本文描述的方法制得：
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-[(氨基甲酰基氨基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-6-甲基-5H，6H，7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[6-乙酰基-4-(苄基氨基)-5H，6H，7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺。
式II的稠合嘧啶化合物的尤其优选的种类包括如下合成化合物。这些化合物通过它们的IUPAC名称而辨认。除了具体指出，否则已合成稠合嘧啶化合物的所有这些种类。
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-4-甲腈；
N-苄基-2-(2-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
2-[2-(氨基甲基)-1H-1，3-苯并二唑-1-基]-N-苄基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
2-[2-(1-氨基乙基)-1H-1，3-苯并二唑-1-基]-N-苄基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
{1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}甲醇；
N-苄基-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-1，3-苯并二唑-1-基}-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-[2-(吗啉-4-基甲基)-1H-1，3-苯并二唑-1-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-({1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}甲基)乙酰胺；
({1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}甲基)脲；
N-苄基-2-[2-(吗啉-4-基)-1H-1，3-苯并二唑-1-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酰胺；
2-(氨基甲基)-1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-4-甲腈；
2-(氨基甲基)-1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酸；
N-苄基-2-(2-乙氧基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
{1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}甲醇；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基氨基甲酸酯；
{1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}脲；
N-苄基-2-[2-(三氟甲基)-1H-1，3-苯并二唑-1-基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酰胺。
如下化合物为除了已合成的那些之外的式II的另外的例子，其也是优选的种类，并可通过本文描述的方法制得：
2-(氨基甲基)-1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酰胺
2-氨基-1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酰胺；
2-氨基-1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酰胺；
2-氨基-1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酰胺。
式III的稠合嘧啶化合物的尤其优选的种类包括如下合成化合物。这些化合物通过它们的IUPAC名称而辨认。除了具体指出，否则已合成稠合嘧啶化合物的所有这些种类。
8-(氨基甲基)-N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)喹唑啉-4-胺
N-苄基-8-甲氧基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)喹唑啉-4-胺；
N-苄基-8-甲氧基-2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)喹唑啉-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
N-苄基-8-甲氧基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-(2-乙基-1H-吲哚-1-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-苄基-8-甲氧基-2-(2-甲氧基-1H-吲哚-1-基)喹唑啉-4-胺；
2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-8-甲氧基喹唑啉-4-胺；
4-(苄基氨基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)喹唑啉-8-甲酰胺；
4-(苄基氨基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)喹唑啉-8-甲腈；
2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-({1-[4-(苄基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)乙酰胺；
N-({1-[4-(苄基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-{1-[4-(苄基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}丙-2-烯腈；
(2Z)-3-{1-[4-(苄基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}-2-氰基丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-{3-[({2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-8-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)甲基]苯基}丙-2-烯腈；
(2Z)-3-{3-[({2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-8-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)甲基]苯基}-2-氰基丙-2-烯酰胺；
2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-N-({3-[(E)-2-(苯磺酰基)乙烯基]苯基}甲基)-8-甲氧基喹唑啉-4-胺；
2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-N-({3-[(E)-2-甲磺酰基乙烯基]苯基}甲基)-8-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-{2-[(E)-2-甲磺酰基乙烯基]-1H-吲哚-1-基}-8-甲氧基喹唑啉-4-胺；
2-{2-[(E)-2-(苯磺酰基)乙烯基]-1H-吲哚-1-基}-N-苄基-8-甲氧基喹唑啉-4-胺；
2-[2-(1-氨基乙基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-8-甲氧基喹唑啉-4-胺；
2-[2-(1-氨基乙基)-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺；
(2Z)-3-{1-[4-(苄基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}丙-2-烯腈；
3-[({2-[2-(氨基甲基)-1H-吲哚-1-基]-8-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)甲基]苄腈；
N-苄基-2-(2-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺
{1-[4-(苄基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲醇；
N-苄基-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-苄基-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-1-基]喹唑啉-4-胺；
N-({1-[4-(苄基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)乙酰胺；
({1-[4-(苄基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)脲；
甲基N-({1-[4-(苄基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)氨基甲酸酯；
N-({1-[4-(苄基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)甲烷磺酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-8-甲氧基-喹唑啉-2-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺。
式IV-A的稠合嘧啶化合物的尤其优选的种类包括如下合成化合物。这些化合物通过它们的IUPAC而辨认。除了具体指出，否则已合成稠合嘧啶化合物的所有这些种类。
2-[2-(氨基甲基)-1H-1，3-苯并二唑-1-基]-N-苄基-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺；
2-[2-(1-氨基乙基)-1H-1，3-苯并二唑-1-基]-N-苄基-8-(2-N-苄基-8-甲氧基-2-(2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)喹唑啉-4-胺；
N-苄基-8-甲氧基-2-(2-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)喹唑啉-4-胺；
N-{1-[4-(苄基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}乙酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-(2-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-苄基-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)喹唑啉-4-胺；
{1-[4-(苄基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}甲醇；
2-(氨基甲基)-1-[4-(苄基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基]-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酰胺。
式V的稠合嘧啶化合物的尤其优选的种类包括如下合成化合物。这些化合物通过它们的IUPAC名称而辨认。除了具体指出，否则已合成稠合嘧啶化合物的所有这些种类。
1-[7-(苄基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺；
1-[6-(苄基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺；
1-[7-(苄基氨基)噁唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺；
1-[7-(苄基氨基)噁唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺；
1-[7-(苄基氨基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺。
如下化合物为除了已合成的那些之外的式V的另外的例子，其也是优选的种类，并可通过本文描述的方法制得：
1-[7-(苄基氨基)-[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[6-(苄基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[7-(苄基氨基)-[1，3]噁唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[7-(苄基氨基)-[1，3]噁唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺。
式V的稠合嘧啶化合物的尤其优选的种类包括如下合成化合物。这些化合物通过它们的IUPAC名称而辨认。除了具体指出，否则已合成稠合嘧啶化合物的所有这些种类。
1-[7-(苄基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺；
1-[6-(苄基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺；
1-[7-(苄基氨基)噁唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺；
1-[7-(苄基氨基)噁唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺；
1-[7-(苄基氨基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-吲哚-4-甲酰胺。
式VI的稠合嘧啶化合物的尤其优选的种类包括表II-G的合成化合物。这些化合物通过它们的IUPAC名称而辨认。除了具体指出，否则已合成稠合嘧啶化合物的所有这些种类。
N-苄基-5-(2-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)-[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺
式IV-B的稠合嘧啶化合物的尤其优选的种类包括如下合成化合物。这些化合物通过它们的IUPAC名称而辨认。除了具体指出，否则已合成稠合嘧啶化合物的所有这些种类。
N-苄基-8-甲氧基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-胺；
3-[4-(苄基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
N-苄基-2-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-苄基-8-甲氧基-2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)喹唑啉-4-胺；
N-苄基-8-甲氧基-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺。
式II-B的稠合嘧啶化合物的尤其优选的种类包括如下合成化合物。这些化合物通过它们的IUPAC名称而辨认。除了具体指出，否则已合成稠合嘧啶化合物的所有这些种类。
N-苄基-2-{2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-{2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺。
本发明的最尤其优选的稠合嘧啶化合物包括如下例子。这些例子也包括于前述合成化合物表中。
a)1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；
b)1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
c)1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
d)1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-乙氧基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
e)1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-4-甲腈；
f)1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-环丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
g)N-({1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-2-基}甲基)丙-2-炔酰胺；
h)N-苄基-2-[2-甲基-4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1H-吲哚-1-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
i)1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
j)1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
k)1-(4-{[(3-氟苯基)甲基]氨基}-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
l)1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸；
m)-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
n)1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
o)1-[4-(苄基氨基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸；
p)2-[4-(氨基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]-N-苄基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
q)1-[4-(苄基氨基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]丙-2-炔-1-酮；
r)1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺；
s)N-苄基-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺；
t)1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-N-甲基-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
u)1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-N，2-二甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
v)1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酸；
w)1-[4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-4-甲酰胺；
x)N-苄基-2-(2-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-1-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺。
合成制备
本发明的新型化合物可以以有机合成领域技术人员已知的多种方式制得。本发明的化合物可使用如下文所述的方法以及如本领域技术人员了解的在合成有机化学或其变化的领域中已知的合成方法进行合成。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。对保护和去保护的需要，以及适当的保护基团的选择可易于由本领域技术人员确定。保护基团的化学可见于例如以全文引用方式并入本文的Greene和Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，第44版，Wiley&Sons，2006，以及Jerry March，“高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)”，第4版，John Wiley&Sons，publisher，New York，1992。
稠合嘧啶骨架可通过如下文本所述的文献方法制得。如下方案显示了这些骨架的确定已知的合成。
稠合嘧啶骨架的-G-Het部分和胺取代基可通过如下文本所述的文献方法而合成并附接至这些骨架。如下方案显示了用于实现该连接的已知技术。
稠合嘧啶的一般合成方案
本发明的化合物可使用如下方法合成。给出了一般反应条件，且反应产物可通过一般已知方法而提纯，包括结晶、使用各种有机溶剂(如己烷、环己烷、乙酸乙酯、甲醇等)的硅胶色谱、制备高压液相色谱或制备反相高压液相色谱。
在溶剂(如乙醇)中的酸(如HCl)的存在下，一般结构1的环状酮酯可在回流温度下与脲反应6至48小时，以提供一般结构2的嘧啶二酮。可通过在溶剂(如甲醇)中的碱(如甲醇钠)的存在下，使通式1的环状酮酯与脲在回流温度下反应6至48小时，从而制得一般结构2的稠合嘧啶。用于制备一般结构2的稠合嘧啶的第三方法为，使具有结构3的环状或杂环酮与氯羰基异氰酸酯(4)在60至130C的温度下反应2-4小时。所得中间体随后分离，并用氢氧化铵在80C下处理，以提供所需化合物2。
嘧啶二酮2可任选地在叔胺(如三乙胺、二异丙基乙胺或二甲基苯胺)的存在下在回流下与过量的POCl3反应3-12小时，以提供一般结构5的稠合二氯嘧啶。诸如亚硫酰氯或PCL5的其他氯化剂可代替POCL3。
一般结构5的稠合二氯嘧啶可在溶剂(如乙腈或二甲基甲酰胺)中在室温至回流的温度下与过量的一般结构6的各种取代胺反应，以提供一般结构7的4-氨基-2-氯稠合嘧啶。
可通过使稠合2-氯嘧啶7与一般结构8的杂环在室温至回流的温度下，在溶剂(如THF或二氧六环)中，在具有或不具有添加的膦配体(如x-phos、三苯基膦等)的情况下，在有机金属催化剂(如Pd(dba)2)的存在下反应而制得一般结构9的目标化合物。
在一些情况中，可通过使一般结构10的二氨基芳基或杂芳基化合物与稠合2-氯嘧啶7在室温与回流之间的温度下，在溶剂(如THF或二氧六环)中，在催化量的有机金属催化剂(如Pd(OAc)2)和碱(如碳酸铯)的存在下反应以提供一般结构11的二胺，而制得一般结构9的化合物(其中Y为CR且Z为N)。
可通过使二胺11与溴化氰在溶剂(如乙腈)的存在下反应以提供诸如12的一般结构，从而将二胺11转化为一般结构12。或者，一般结构7的化合物可与四甲氧基甲烷在回流下在乙酸的存在下反应，以提供一般结构13的化合物。在其他情况中，可通过加热一般结构11的二胺与羧酸以获得一般结构14的化合物，从而制得一般结构7的化合物。
可通过使一般结构15的硼酸酯与一般结构7的稠合氯嘧啶在有机金属催化剂(如Pd(dba)2)和膦配体(如x-phos)的存在下反应，从而制得一般结构16的目标化合物。
可通过使一般结构15的硼酸酯的对应的溴化物17与乙硼烷酯18在0至70℃的温度下在溶剂(如THF)中反应，从而由所述对应的溴化物17制得一般结构15的硼酸酯。
使用文献方法(Heffron，T P.等人J.Med.Chem.2011 54，7815)制得的一般结构19的稠合二氯嘧啶可在溶剂(如乙腈或二甲基甲酰胺)中在室温至回流的温度下与过量的一般结构6的各种取代胺反应，以提供一般结构20的4-氨基-2-氯稠合嘧啶。结构20的化合物可进一步与一般结构8的杂环在室温至回流的温度下，在溶剂(如THF或二氧六环)中，在具有或不具有添加的膦配体(如x-phos、三苯基膦等)的情况下，在有机金属催化剂(如Pd(dba)2)的存在下反应，从而提供目标化合物21。
或者，可使用对于化合物11的合成之前描述的方法，使一般结构20的化合物与一般结构10的二胺反应，以提供二胺22。可使用与用于制备12、13和14的方法类似的方法，将化合物22转化为具有一般结构23、24和25的目标化合物。
可通过使一般结构15的硼酸酯与一般结构20的稠合氯嘧啶在有机金属催化剂(如Pd(dba)2)和膦配体(如x-phos)的存在下反应，从而制得一般结构26的目标化合物。
使用文献方法(Hancox，Timothy Colin等人，PCT国际申请2008152390)制得的一般结构27的稠合二氯嘧啶可在溶剂(如乙腈或二甲基甲酰胺)中在室温至回流的温度下与过量的一般结构6的各种取代胺反应，以提供一般结构28的4-氨基-2-氯稠合嘧啶。结构28的化合物可进一步与一般结构8的杂环在室温至回流的温度下，在溶剂(如THF或二氧六环)中，在具有或不具有添加的膦配体(如x-phos、三苯基膦等)的情况下，在有机金属催化剂(如Pd(dba)2)的存在下反应，从而提供目标化合物29。
或者，可使用对于化合物11的合成之前描述的方法，使一般结构28的化合物与一般结构10的二胺反应，以提供二胺30。可使用与用于制备12、13和14的方法类似的方法，将化合物30转化为具有一般结构31、32和33的目标化合物。
可通过使一般结构15的硼酸酯与一般结构28的稠合氯嘧啶在有机金属催化剂(如Pd(dba)2)和膦配体(如x-phos)的存在下反应，从而制得一般结构34的目标化合物。
可由类似于用于制备27的那些的中间体和方法，如Baraldi PG等人Biog.Med.Chem.Lett.2012，20，1046-1059所述制得一般结构35的化合物。一般结构35的化合物可用于通过使用之前描述的一般方法而制备一般结构36-40的化合物。
可由类似于用于制备27的那些的中间体和方法，如Ali，Amjad等人，J.Med.Chem.2003461824-1830所述制得一般结构41的化合物。一般结构41的化合物可用于通过使用之前描述的一般方法而制备一般结构42-46的化合物。
一般结构47的化合物可如Bergeron P等人，PCT国际申请2010151601和Asano，S.PCT国际申请2011152485所述制得。一般结构46的化合物可用于通过使用如上公开的方法而制备目标化合物47-51。
一般结构53的化合物可使用Srinivasan，A.等人，J.of Org.Chem.1982，47，4391-6中的方法而制得。一般结构53的化合物可用于通过使用如上公开的方法而制备目标化合物54-58。
一般结构59的化合物可通过对于制备一般结构5的化合物所述的方法而制得，并可在催化量的四氧化钌的存在下使用氧化剂(如高碘酸钠)而转化为一般结构60的化合物。可使用在将化合物7转化为化合物9中所述的方法将一般结构60的化合物转化为一般结构61的化合物。当保护基团为Boc、H2和钯碳时，如果保护基团为CBZ和硝酸铈铵，如果保护基团为4-甲氧基-CBZ，则可使用二氧六环中的HCl在合成工序过程中在适当的时间去除保护基团。
可使用在将化合物7转化为化合物11-13中所述的方法将一般结构60的化合物转化为一般结构61的化合物。当保护基团为Boc、H2和钯碳时，如果保护基团为CBZ和硝酸铈铵，如果保护基团为4-甲氧基-CBZ，则可使用二氧六环中的HCl在合成工序过程中在适当的时间去除保护基团。
可使用在将化合物7转化为化合物16中所述的方法将一般结构60的化合物转化为一般结构65的化合物。当保护基团为Boc、H2和钯碳时，如果保护基团为CBZ和硝酸铈铵，如果保护基团为4-甲氧基-CBZ，则可使用二氧六环中的HCl在合成工序过程中在适当的时间去除保护基团。
生物分析
本发明的稠合嘧啶化合物的生物活性可使用公认的方案通过它们的体外检查和细胞分析而确定，从而确定并选择显示抗癌活性的化合物。本发明集中于稠合嘧啶化合物阻断p97蛋白酶体复合物的能力。如背景技术中所述，p97复合物的功能对于持续细胞生存力是必要的。复合物活性的抑制将导致细胞中蛋白质积聚和随后的细胞凋亡。生物分析允许评估本发明的稠合嘧啶化合物的生物活性。
主要生物分析为用于确定本发明的稠合嘧啶化合物对含缬酪肽的蛋白质(即p97)的抑制能力的体外分析和细胞基分析。分析也提供本发明的稠合嘧啶化合物的生物利用度的主要指示。
按照用于p97细胞基分析的在Nat Cell Biol.(2011)14：93中的Christianson的方法，通过使用利用标记的p97底物的p97体外分析而研究抑制p97复合物的能力。使用细胞基分析来测试抑制剂对培养的癌细胞的抗肿瘤效果。该抗肿瘤分析是使用由普洛麦格公司(Promega)提供的市售cell titer glo分析而基于培养的癌细胞。另外的分析使得能够通过设计用以显示本发明的化合物在体内到达靶细胞的能力的本领域公认的模型研究而评估生物利用度。尽管所测试的所有化合物均显示一定程度的抗肿瘤活性，但分析也允许鉴定作为候选者的稠合嘧啶化合物，所述候选者可被选择用于通过在小鼠、豚鼠和犬模型中的体内抗肿瘤测试而进行进一步检查。所选择的候选者在这些体外分析中显示为具有高度所需的药代动力学性质。
P97 ATP酶生物化学分析
根据如下方案进行ATP酶分析：经提纯的酶(20nM p97)、底物(20μM ATP)和剂量滴定的化合物在缓冲液(50mM TRIS pH 7.5，20mM MgCl2，0.02％TX-100，1mM DTT，0.2％(v/v)甘油)中混合，并在37℃下温育15分钟。终止反应，使用ADP Glo检测试剂盒(威斯康辛州麦迪逊的普洛麦格公司(Promega，Madison WI))测量所产生的产物水平。将所产生的产物相对于化合物浓度作图并使用四参数拟合模型，产生每个化合物的IC50值。
P97细胞基分析
使用如Christianson等人Nat.Cell Biol.(2011)14：93中描述的报告细胞系HEK-293 TCRα-GFP监测本发明的化合物的靶细胞基效果。TCRα-GFP报告物的周转的抑制为p97抑制的标志。监测报告物周转的用于TCRα-GFP的方案如下：报告细胞接种并与蛋白酶体抑制剂MG132一起温育，以积聚TCRα-GFP。随后，去除含MG132的介质，剂量滴定的化合物加上环己酰亚胺与细胞一起温育。在温育结束时，去除化合物和介质，固定细胞，通过标准荧光显微技术测量GFP荧光。将荧光相对于化合物浓度作图并使用四参数拟合模型，产生每个化合物的IC50值。
使用图像分析从这些分析产生定量数据，所述定量数据可拟合为四参数s形曲线以获得IC50值。在肿瘤细胞系与化合物一起温育数小时之后，监测泛素-蛋白酶体系统的底物(如p53)。这些蛋白质的积聚表示蛋白酶体介导的降解的抑制。也通过作为泛素-蛋白酶体系统抑制的指标的免疫荧光而监测聚泛素的赖氨酸-48链连接的积聚。LC3和SQSTM1为自噬的中介体。通过免疫荧光与对于活性和响应p97抑制的自噬的抑制的报告而监测这些蛋白质的定位和量。
培养的癌细胞分析
在化合物处理数天之后，在培养的癌细胞中监测抗肿瘤效果。cell titer glo分析(普洛麦格公司(Promega))测量作为细胞生存力的代理(proxy)存在的ATP的量。使用高内涵显微镜以及随后的图像分析完成细胞计数。使用悬滴3D-培养系统(3D Biomatrix)和随后的cell titer glo来测量在肿瘤状环境中的生长。
吸收分析
通过测量化合物通过Caco-2细胞单层的渗透性，从而评估在口服给药之后从胃肠道的内腔吸收化合物的能力。SunD等人，Curr.Opin.Drug Discov.Develop[(2004)75。使用21天老的Caco-2细胞单层测定化合物(在Kreb’s缓冲液或HBSS缓冲液中2μM，且n＝2)的体外渗透性。在37℃下120min之后，测定从顶端(Apical)到基底端(Basolateral)(A到B)和从基底端到顶端(B到A)的渗透系数。基于B到A的渗透系数相比于A到B的渗透系数的比例计算外排比，以确定化合物作为外派泵(例如Pgp)的底物的潜力。该Caco-2分析的方案和相应的详细描述在如下实验部分中提供。
代谢稳定性分析
通过测量化合物在肝微粒体制剂中的半衰期而评估化合物的代谢稳定性。Roserts，Sa等人，Xenobiotica(2001)37：557。在NADPH的存在下将化合物应用于小鼠肝微粒体的制剂，通过使用LCMS/MS在0、15、30和60分钟时测定浓度，从而通过测量化合物从制剂消失的速率而确定它们的半衰期。用于在小鼠肝分析中测定代谢稳定性的方案和相应的详细描述在如下实验部分中提供。
非特异性结合分析
已知许多化合物非特异性地结合至以高丰度存在于血浆中的蛋白质。游离型药物的部分(游离部分)可用于与存在于组织中的靶标相互作用。Banker，M.J.等人，Curr.DrugMetab.(2008)9：854。可通过测量在缓冲液室中出现的浓度和在血浆室中保持的浓度而评估化合物从含有血浆的室脱离至仅含有缓冲液的室的能力。这些测量可用于确定化合物结合至血浆蛋白质的部分以及其游离部分(100％结合至血浆蛋白质)。用于在血浆蛋白质结合分析中测定非特异性蛋白质结合的方案和相应的详细描述在如下实验部分中提供。
使用本发明的所选的稠合嘧啶化合物和取代的喹唑啉化合物进行的主要分析的结果显示，本发明的稠合嘧啶化合物显示出对p97向其自然底物的酶促作用的显著抑制活性(IC50)。这些化合物中的一些在细胞基分析中也具有更大的效能，并具有与良好的口服生物利用度一致的体外药代动力学性质。
表III显示了在本发明的稠合嘧啶化合物上进行的这些分析中的数个的结果。尽管表III未显示来自所有分析的数据，但在化合物表中列举的本发明的所有化合物均在这些分析中显示适当地肯定的结果。表III显示这些结果的典型。
治疗和生理处理
在某些实施例中，本发明涉及抑制p97的方法。用于本文公开的方法中的优选的稠合嘧啶化合物和取代的喹唑啉化合物例如非共价地或共价地结合至p97的活性位点。在某些这种实施例中，共价结合可为可逆的或不可逆的。
本发明的化合物以及它们的药物组合物能够充当p97的“抑制剂”，这意指它们能够阻断或降低酶的活性，例如抑制p97的各种活性。抑制剂可以以竞争性抑制、反竞争性抑制或非竞争性抑制起作用。抑制剂可以可逆地或不可逆地结合，因此所述术语包括使酶自杀的化合物，或者其可导致酶上的别处的构型改变。
本发明的化合物和它们的药物组合物用作治疗试剂，因为它们能够防止、改善、修改和/或影响障碍或病症，其指如下化合物，所述化合物在统计样本中相对于未经处理的对照样品降低经处理的样品中障碍或病症的发生，或者相对于未经处理的对照样品延迟发作或降低障碍或病症的一种或多种症状的严重性。
对于病症(如局部复发(例如疼痛))、疾病(如癌症)、症候群(如心力衰竭)或任何其他医疗状况的防止、改善、修改和/或影响的能力是本领域公知的，并包括组合物的给药，相对于未接受组合物的受试者，所述组合物降低受试者中医疗状况的症状的频率，或延迟受试者中医疗状况的症状的发作。因此，癌症的防止包括例如降低可检测的癌性生长种群数量，和/或相比于未经处理的对照种群延迟经处理的种群中的可检测的癌性生长的出现，例如达到统计学和/或临床显著量。感染的防止包括例如相比于未经处理的对照种群降低经处理的种群中感染的诊断数，和/或相比于未经处理的对照种群延迟经处理的种群中感染症状的发作。疼痛的防止包括例如相比于未经处理的对照种群降低在经处理的种群中由受试者经历的痛觉的大小，或者延迟在经处理的种群中由受试者经历的痛觉。
本发明的化合物和它们的药物组合物能够预防地和/或治疗地起作用，并包括将主题组合物中的一种或多种给药至宿主。如果其在不希望的病症(例如宿主动物的疾病或其他不希望的状态)的临床表现之前给药，则处理为预防性的，(即其保护宿主免于发展不希望的病症)，而如果其在不希望的病症表现之后给药，则处理为治疗性的(即其旨在消除、改善或稳定现存的不希望的病症或其副作用)。
本发明的化合物和它们的药物组合物能够预防性和/或治疗性处理。如果化合物或药物组合物在不希望的病症(例如宿主动物的疾病或其他不希望的状态)的临床表现之前给药，则处理为预防性的，(即其保护宿主免于发展不希望的病症)，而如果化合物或药物组合物在不希望的病症表现之后给药，则处理为治疗性的，(即其旨在消除、改善或稳定现存的不希望的病症或其副作用)。如本文所用，术语“处理”包括以改进或稳定受试者的病症的方式倒转、降低或阻止病症的症状、临床征象和潜在的病理学。
对于主题处理方法，本发明的化合物和它们的药物组合物可以以“治疗有效量”给药。治疗有效量为药物组合物中的一种或多种化合物的量，当其作为所需给药方案的部分给药(至哺乳动物，优选人)时，其根据待处理的障碍或病症的临床可接受的标准或美容目的，例如以可适用于任何医学处理的合理的收益/风险比而缓解症状、改善病症或减慢疾病病症的发作。
给药
如本领域公知的那样，取决于待处理的障碍和患者的年龄、病症和体重，如本文所述制得的化合物可以以多种形式给药。例如，当化合物待口服给药时，它们可配制为片剂、胶囊、颗粒、粉剂或糖浆；或者对于肠胃外给药，它们可配制为注射剂(静脉内、肌肉内或皮下)、滴注制剂或栓剂。对于通过眼粘膜途径应用，它们可配制为眼滴剂或眼膏剂。这些制剂可通过常规方式制得，且如果需要，活性成分可与任意常规添加剂或赋形剂(诸如粘结剂、崩解剂、润滑剂、矫味药、增溶剂、悬浮助剂、乳化剂、涂布剂、环糊精和/或缓冲液)混合。尽管剂量取决于患者的症状、年龄和体重、待处理或防止的障碍的性质和严重性、给药途径和药物的形式而不同，但通常对于成人患者，推荐0.01至2000mg化合物的每日剂量，且这可以以单次剂量或分次剂量给药。可与载体材料组合以产生单剂型的活性成分的量通常为产生治疗效果的化合物的量。
就在给定患者中的处理功效而言，产生最有效结果的给药的精确时间和/或组合物的量将取决于活性、药代动力学和特定化合物的生物利用度、患者的生理条件(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、总体身体状况、对给定剂量的响应性和药物类型)、给药途径等。然而，如上指导可用作微调处理的基础，例如确定给药最佳时间和/或量，这仅仅需要由监测受试者和调节剂量和/或时机组成的常规实验。
短语“药物可接受”在本文用于指那些配体、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医疗判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症，并与合理的收益/风险比相应。
“药物可接收的载体”为药物可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。就与制剂的其他成分可相容和不损害患者的意义上，每个载体必须为“可接受的”。可用作药物可接收的载体的材料的一些例子包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉和取代的或未取代的3-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中所用的其他非毒性可相容物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。药物可接受的抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
适用于口服给药的制剂可为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质(basis)，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉剂、颗粒的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮体，或作为水包油或油包水液体乳状液，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)，和/或作为漱口药等，每一种含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。组合物也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒等)中，本发明的化合物与一种或多种药物可接收的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或如下中的任意者混合：
(1)填料或增量剂，如淀粉、环糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；
(2)粘结剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；
(3)湿润剂，如甘油；
(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、土豆淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；
(5)溶液阻滞剂，如石蜡；
(6)吸收促进剂，如季铵化合物；
(7)润湿剂，例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；
(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物；和
(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，药物组合物也可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖(lactose)或牛乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
片剂可通过任选地在具有一种或多种辅助成分的情况下压缩或模制而制得。经压缩的片剂可使用粘结剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如乙醇酸淀粉钠或经交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制得。经模制的片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的一种或多种粉状抑制剂的混合物而制得。
片剂和其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒)可任选地刻痕，或用涂层和壳(如药物制剂领域中公知的肠溶涂层和其他涂层)而制备。也可使用例如不同比例的用以提供所需的释放曲线的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球，从而配制它们以提供其中的活性成分的缓释或控释。可通过例如过滤通过细菌过滤器，或通过就在使用之前引入可溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂，从而将它们杀菌。这些组合物也可任选地含有乳浊剂，并可为如下的组合物：它们任选地以延迟的方式，仅仅或优先在胃肠道的某一部分释放一种或多种活性成分。
可使用的嵌入组合物的例子包括聚合物物质和蜡。本发明的化合物也可为微囊密封形式，如果适当的话，具有上述赋形剂中的一种或多种。
用于口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳状液、微乳、溶液、悬浮体、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物也可包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香料和防腐剂。
除了一种或多种活性抑制剂之外，悬浮体可含有悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪胶以及它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的制剂可呈现为栓剂，所述栓剂可通过如下方式制得：混合一种或多种抑制剂和一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)，所述一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此会在直肠或阴道腔中熔化并释放活性剂。
适用于阴道给药的制剂也包括含有本领域已知适当的载体的子宫帽、棉塞、膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于一种或多种抑制剂的局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾、药膏、糊剂、膏剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性组分可在无菌条件下与药物可接收的载体以及与可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了本发明的化合物之外，药膏、糊剂、膏剂和凝胶可含有赋形剂，如动物脂和植物脂、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
除了本发明的化合物之外，粉剂和喷雾可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾可另外含有通常的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代的烃类(诸如丁烷和丙烷)。
本发明的化合物可以可选择地通过气溶胶给药。这通过制备含有组合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体粒子而实现。可使用非水性(例如氟碳推进剂)悬浮体。优选声波喷雾器，因为它们使试剂暴露于剪切达到最小，所述剪切可导致化合物的降解。
通常，通过配制本发明的化合物与常规的药物可接收的载体和稳定剂一起的水溶液或悬浮体而制得水性气溶胶。载体和稳定剂随着特定组合物的要求而不同，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普郎尼克、脱水山梨糖醇酯、卵磷脂、克列莫佛)、药物可接受的共溶剂(如聚乙二醇)、无害蛋白质(如血清白蛋白)、油酸、氨基酸(如甘氨酸)、缓冲液、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制得。
透皮贴剂具有提供本发明的化合物受控递送至身体的另外的优点。可通过将试剂溶解或分散于适当的介质中而制得这种剂型。也可使用吸收促进剂来增加一种或多种抑制剂经过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或将一种或多种抑制剂分散于聚合物基质或凝胶中，从而控制这种通量的速率。
适用于肠胃外给药的本发明的药物组合物包含本发明的一种或多种化合物以及一种或多种药物可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮体或乳状液，或可就在与预期接受者的血液等渗之前重新构成为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末，或悬浮剂或增稠剂。可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它们的合适混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。可例如通过使用涂布材料(如卵磷脂)，在分散体的情况中通过保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，从而保持适当的流动性。
这些组合物也可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂(例如尼泊金、氯丁醇、苯酚山梨酸等)而确保防止微生物的作用。也可有利的是在组合物中包含渗透压调节剂，如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)而带来可注射的药物形式的延长吸收。
在一些情况中，为了延长本发明的化合物的效果，希望从皮下注射或肌肉内注射减缓化合物的吸收。例如，肠道外给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮于油载体中而实现。
通过在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙交酯)中形成一种或多种抑制剂的微囊密封基质而制得可注射储库形式。取决于药物与聚合物的比例和所用的特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将药物捕获于与体组织可相容的脂质体或微乳中而制得储库型可注射制剂。
药物组合物可口服地、肠胃外地、局部地或直肠提供。当然，它们通过适用于每个给药途径的形式提供。例如，它们以片剂或胶囊形式给药；通过注射、吸入、眼用洗剂、药膏、栓剂、输注给药；通过洗剂或药膏局部给药；以及通过栓剂直肠给药。优选口服给药。
如本文所用的短语“肠胃外给药”和“肠胃外地给药”意指除了肠内和局部给药之外的通常通过注射的给药模式，并包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、膜内、囊内、眶内、心脏内、皮肤内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射以及输注。
本发明的药物组合物可为“全身给药”、“外围给药”，这意指将配体、药物或其他材料非直接进入中枢神经系统的给药，使得其进入患者的系统，并因此经受新陈代谢和其他类似过程，例如皮下给药。
本发明的一种或多种化合物可通过任何合适的给药途径而给药至人和其他动物以用于治疗，包括如例如通过喷雾而口服、鼻给药；作为粉末、药膏或滴剂而直肠、阴道内、肠胃外、脑池内和局部给药，包括口腔和舌下给药。
无论所选的给药途径如何，通过本领域技术人员已知的常规方法而将本发明的一种或多种化合物(其可以以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药物可接受的剂型。
本发明的药物组合物中的本发明的一种或多种化合物的实际剂量水平可变化，以获得有效用以实现对于特定患者、组合物和给药模式的所需治疗反应的活性成分量，同时对患者无毒性。
药物可接受的混合物中的本发明的化合物的浓度将取决于数种因素而不同，包括待给药的化合物的剂量、所用的一种或多种化合物的药代动力学特性和给药途径。
通常，本发明的组合物可以以含有约0.1-10％w/v的用于肠胃外给药的本文公开的化合物(在其他物质中)的水溶液的形式提供。典型的剂量范围为每天约0.01至约50mg/kg体重，分1-4次给药。每个分次给药可含有相同或不同的本发明的化合物。剂量为取决于数种因素的有效量，所述因素包括患者的整体健康，所选的一种或多种化合物的制剂和给药途径。
本发明的另一方面提供了一种联合治疗，其中一种或多种其他治疗剂与本发明的化合物和组合物一起给药。这种联合处理将获得产生除了本发明的化合物之外的联合治疗剂的相加效果的相同或类似的处理。
在某些实施例中，本发明的化合物与一种或多种蛋白酶体抑制剂一起联合给药。在某些实施例中，本发明的化合物与化学治疗剂一起联合给药。合适的化学治疗剂可包括天然产品，如长春花生物碱(即长春花碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、epidipodophyllotoxin(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(放线菌素(放线菌素D)道诺霉素、阿霉素和伊达比星)、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素、酶(左旋天冬酰胺酶，其使左旋天冬酰胺全身新陈代谢，并夺去不具备合成其自身的天冬酰胺的能力的细胞)；抗血小板药物；抗恶性细胞增生/抗有丝分裂的烷基化剂，如氮芥(二氯甲二乙胺、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙撑亚胺和甲基三聚氰胺(六甲蜜胺和噻替派)、烷基磺酸酯(白消安)、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和类似物、链脲霉素)、四氮烯(trazene)-氮烯唑胺(DTIC)；抗恶性细胞增生/抗有丝分裂的抗代谢物，如叶酸类似物(氨甲叶酸)、嘧啶类似物(氟脲嘧啶、氟脲苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关的抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷)；芳香酶抑制剂(卡铂)、甲基苄肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌性激素)和激素促效剂，如黄体化激素释放激素(LHRH)促效剂(戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林)。其他化学治疗剂可包括氮芥、喜树碱、异环磷酰胺、三苯氧胺、雷洛昔芬、吉西他滨、去甲长春碱或前述的任意类似物或衍生变体。
在某些实施例中，本发明的化合物与类固醇一起联合给药。合适的类固醇可包括但不限于21-乙酰氧孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、双氟拉松、二氟可龙、二氟孕甾丁酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、丙酮化氟新龙、氟轻松醋酸酯、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、氟替卡松丙酸酯、福莫可他、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙基氨基醋酸酯、泼尼松龙、磷酸钠、强的松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、去炎松、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德和它们的盐和/或衍生物。
在某些实施例中，本发明的化合物与免疫治疗剂一起联合给药。合适的免疫治疗剂可包括但不限于环孢霉素、萨里多安和单克隆抗体。单克隆抗体可为裸的或共轭的，如利妥昔单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、依帕珠单抗、替伊莫单抗、吉妥单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、埃罗替尼和曲妥单抗。
癌症的处理
可通过本发明的方法处理的示例性的癌症形式包括但不限于前列腺癌、膀胱癌、肺癌(包括小细胞癌或非小细胞癌)、结肠癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜或其他子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、阴茎的癌症、阴道的癌症、尿道的癌症、胆囊癌、食道癌或胰腺癌。
可通过本发明的方法处理的另外的示例性癌症形式包括但不限于骨骼肌或平滑肌的癌症、胃癌、小肠的癌症、唾腺的癌症、肛门癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体癌和鼻咽癌。
本发明的化合物和它们的盐和它们的溶剂化物可单独使用或与其他治疗剂组合使用，以用于处理与不适当的P97活性相关的疾病或病症。
除了癌症之外，可根据本发明的方法处理的另外的疾病包括自身免疫性障碍、代谢性疾病()、感染病、神经疾病、移植物抗宿主疾病和此处所列的其他遗传性疾病：β-脂蛋白血症(beta-lipoproteinema)、铜蓝蛋白缺乏症、α-1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)缺乏、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、常染色体显性色素性视网膜炎、布鲁加综合征、夏-马-图三氏综合征、先天性肾上腺皮质增生症、先天性氯化物性腹泻、先天性甲状腺功能低下、先天性长QT综合征、先天性肾病综合征、先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏、克果纳杰氏II型、囊胞性纤维症、糖尿病、扭曲性骨发育不全、杜宾-约翰逊综合征、法夫里病(Fabri disease)、家族性乳糜微粒血、家族性糖皮质激素缺乏、家族性高胆固醇血症、戈谢病、重链病、遗传性肺气肿、遗传性肺气肿并肝损伤、遗传性血色病、遗传性低纤维蛋白原血症、遗传性髓过氧物酶、遗传性球形红细胞症、先天性巨结肠症、低促性腺素性功能减退症、小儿系统性玻璃样变性、小儿神经元蜡样质脂褐质症、莱伦氏综合症、肝衰竭、马方综合征、髓质囊性肾病、家族性幼年高尿酸血症性肾病、门客斯病、肾源性糖尿病、垂体神经部尿崩症、眼皮肤白化病、成骨不全、佩梅病、甲状腺肿-耳聋综合征、婴儿持续高胰岛素性低血糖症、原发性甲减、蛋白C缺乏症、假性软骨发育不良并多发性骨骺发育异常、严重先天性中性白细胞减少症、Stargardt状黄斑营养不良、激素耐药型肾病综合征、Tay-Sachs病、I型遗传性血管性水肿、甲状腺素结合球蛋白缺乏、IIA型血管性血友病、X-连锁Charot-Marie-Tooth病、X-连锁低磷酸盐血症、阿尔茨海默病、常染色体隐性青少年型帕金森病、接合V因子和VIII因子缺乏、cranio-lenticulo-sutural发育异常、张力减退和先天性畸形(dysmorphism)、包涵体肌病伴Paget骨病和额颞叶痴呆(IBMPFD)、脂质吸收障碍、Marinesco-Sjoegren综合征、帕金森症、多囊性肝病、晚发性脊柱骨骺发育不良、Walcott-Rallison综合征和Lou Gehrig病(ALS)。
在各个实施例中，本发明的化合物可用于处理肿瘤生长、血管生成、感染、炎症、免疫相关疾病、局部缺血和再灌注性损伤、多发性硬化症、风湿性关节炎、神经变性症或牛皮癣。
肿瘤生长可包括癌症。适当地，本发明涉及一种用于处理或减小选自如下的癌症的严重性的方法：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、移行细胞癌(urothelialcancer)、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌症、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
在各个实施例中，癌症选自脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
在各个实施例中，待处理的癌症与蛋白酶体相关。参见以全文引用方式并入本文的Voorhees等人，“作为癌症治疗的靶标的蛋白酶体(The Proteasomeas a Target forCancer Therapy)”，Clinical Cancer Research，vol.9，6316-6325，2003年12月。在各个实施例中，癌症与特定的靶标相关，如NFkB、p44/42 MAPK、P-gp、TopI、TopIIalpha。
在各个实施例中，癌症为实体瘤。在各个实施例中，癌症选自多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌、非小细胞性肺癌、前列腺癌、晚期结直肠癌、卵巢或原发性腹膜癌、激素难治性前列腺癌、头颈鳞状细胞癌、转移性胰腺癌、胃食管连接部或胃癌或非霍奇金淋巴瘤。
使用本文描述的化合物处理特征在于不适当的蛋白酶体活性水平或其中蛋白酶体活性的正常水平降低的障碍的方法产生临床效益。该障碍可包括特征在于过度细胞增生或细胞信号传导的癌症或免疫障碍。在癌症中，这包括过表达c-Myc或表达K-Ras蛋白的致癌形式的人癌症。
神经变性疾病和病症可包括但不限于中风、神经系统的缺血性损伤、神经创伤(例如冲击性脑损伤、脊髓损伤和神经系统的创伤性损伤)、多发性硬化和其他免疫介导性神经病(例如格林-巴利综合征及其变型、急性运动轴突性神经病、急性发炎性脱髓鞘病变和Fisher综合征)、HIV/AIDS痴呆综合征、axonomy、糖尿病性神经病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、ALS、多发性硬化、细菌性脑膜炎、寄生性脑膜炎、真菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎、脑炎、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、路易体痴呆、额叶性痴呆(如皮克氏病)、皮质下失智症(subcortical demontias)(如亨丁顿或进行性核上性麻痹)、局灶性皮质萎缩综合征(如原发性失语症)、代谢-毒性痴呆(如慢性甲状腺或B12缺乏)和由感染引起的痴呆(如梅毒或慢性脑膜炎)。本发明的化合物可用于处理阿尔茨海默病，包括将有效量的本文公开的试剂或组合物(例如药物组合物)给药至受试者。
本发明的化合物可用于处理恶病质和肌肉萎缩病。本发明的化合物可用于处理如下病症，其中病症与癌症、慢性传染病、发烧、肌肉停止使用(萎缩)和去神经、神经损伤、禁食、与酸中毒相关的肾衰竭、糖尿病和肝衰竭相关。
本发明的化合物可用于处理增生过多病症，如糖尿病视网膜病变、黄斑变性、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、IgA肾病、肝硬化、胆管闭锁、充血性心力衰竭、硬皮病、放射性纤维化和肺纤维化(特发性肺纤维化、胶原血管病、肉状瘤病、间质性肺疾病和外来肺部障碍)。烧伤病人的处理通常受到纤维化的限制，因此，应用的另一实施例为抑制剂的局部或全身给药以处理烧伤。手术后的伤口缝合通常与难看的伤疤有关，这可通过抑制纤维化而得以防止。因此，在某些实施例中，应用涉及用于防止或减少结疤的方法。
本发明的化合物可用于处理缺血性疾病或再灌注性损伤，例如急性冠脉综合症(易损斑块)、动脉闭塞性疾病(心脏阻塞、脑阻塞、外周动脉闭塞和血管闭塞)、动脉粥样硬化(冠状动脉硬化、冠状动脉疾病)、梗塞、心力衰竭、胰腺炎、心肌肥大、狭窄和再狭窄。
本发明的化合物可用于抑制TNFα，以防止和/或处理败血性休克。
本发明的化合物可用于抑制细胞中的抗原呈递，包括将细胞暴露于本文描述的试剂。本发明的化合物可用于处理免疫相关的病症，如过敏症、哮喘、器官/组织排斥(移植物抗宿主疾病)和自身免疫病，包括但不限于狼疮、风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化和炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)。因此，另一实施例为一种用于调节受试者的免疫系统(例如抑制移植排斥、过敏、自身免疫病和哮喘)的方法，包括将有效量的本发明的化合物给药至受试者。
本发明的化合物可在用于改变由蛋白酶体或具有多催化活性的其他蛋白质组装体产生的抗原肽的全部作用(repertoire)的方法中使用。
本发明的化合物可在用于抑制IKB-α降解的方法中使用，包括使细胞与本文鉴定的试剂接触。另一实施例为一种用于降低细胞、肌肉、器官或受试者中的NF-KB的细胞含量的方法，其包括使细胞、肌肉、器官或受试者与本发明的化合物接触。
本发明的化合物可在用于影响细胞周期蛋白依赖的真核细胞周期的方法中使用。本发明的化合物可在用于处理受试者中的增殖性疾病(例如癌症、牛皮癣或再狭窄)的方法中使用。本发明的化合物可用于处理受试者中的细胞周期蛋白相关的炎症。
一个实施例为一种用于处理p53-相关的细胞凋亡的方法，其包括将有效量的本发明的化合物给药至受试者。
在另一实施例中，本申请的试剂可用于处理寄生虫感染，如由原生寄生虫所导致的感染。在某些这种实施例中，试剂可用于处理由选自如下的原生寄生虫所导致的人中的寄生虫感染：疟原虫属、锥体虫属、利什曼虫属、卡氏肺孢子虫、刚地弓形虫、痢疾变形虫、侵袭内阿米巴和贾兰第鞭毛虫。在某些实施例中，试剂可用于处理由选自如下的原生寄生虫所导致的动物和牲畜中的寄生虫感染：疟原虫(Plasmodium hermani)、隐孢子虫属、细粒棘球绦虫、艾美耳球虫、神经肉孢子虫和粗糙脉孢菌。可在处理寄生虫病中用作蛋白酶体抑制剂的其他化合物描述于以全文引用方式并入本文的WO 98/10779中。
特别地，处理方法包括抑制、阻止、改善、最小化和/或消除与细胞无法新陈代谢、降解或去除泛素标记的蛋白和肽(因为标记已由于P97金属蛋白酶结构域活性而裂解、降解、去除或失去功能)相关的病症。包括如下方法，其中人障碍的特征在于异常调节肽降解，从而导致过度的细胞增殖或细胞信号传导。方法涉及将有效量的如上公开的化合物或药物制剂给药，从而改善、降低或抑制异常调节肽降解。特别地，人障碍包括癌症或免疫障碍、源于c-Myc的过表达或K-Ras蛋白质的致癌形式的表达的癌症。方法也包括在遭受在泛素改性的蛋白质上的异常P97金属蛋白酶结构域活性的人患者中抑制或改善P97金属蛋白酶结构域活性。如上所述，这些方法涉及将有效量的如上公开的化合物或药物制剂给药至患者，从而改善、降低或抑制异常P97金属蛋白酶结构域活性。
诊断学
在成熟或活化过程中，各种细胞蛋白质经受蛋白酶解加工。本文鉴定的组合物也可用作用于筛选通过水解酶(包括蛋白酶体)加工的蛋白质(例如酶、转录因子)的诊断剂(例如在诊断试剂盒中或用于临床实验室)。试剂也可用作用于特异性结合X/MB 1亚基或α链并抑制与其相关的蛋白酶解活性的研究试剂。例如，可确定蛋白酶体的其他亚基的活性(和特异性抑制剂)。
本文鉴定的本发明的化合物可用于确定细胞、发育或生理学过程或输出是否通过蛋白酶解活性调节。一个这种方法包括获得生物体、完整细胞制剂或细胞提取物；将所述生物体、细胞制剂或细胞提取物暴露于本文鉴定的试剂；将经试剂暴露的生物体、细胞制剂或细胞提取物暴露于信号，并监测过程或输出。参见例如US专利7,741,432。
本发明的化合物可用作诊断分析的一部分。例如，可获得来自患者的细胞，可进行分析以确定本发明的化合物是否有可能是用于该患者的有效治疗化合物。获自患者的细胞可例如为来自肿瘤的癌细胞。可培养细胞，并且可应用本发明的化合物以确定癌细胞如何反应。
本发明的诊断方面也包括用于确定P97活性的抑制的分析。分析涉及组合P97酶材料与蛋白质底物，确定可能的抑制候选物是否在该分析中起作用从而减小酶活性。P97酶材料为标样或者获自患者细胞。蛋白质底物类似地为标样或者获自患者细胞。特别地，蛋白质底物选自由泛素改性的蛋白质、由类泛素改性剂改性的蛋白质和可从患者细胞中分离的由泛素链改性的蛋白质。P97酶材料和蛋白质底物的组合产生酶介质。对于该介质，用标记改性蛋白质底物，所述标记可通过测量分子量、光谱相互作用或色谱Rf确定而检测。
在分离和标记之后，操作酶介质以进行相对于单独的蛋白质底物的酶介质的第一测量，其中所述第一测量通过检测标记而进行。
在第一测量工序之后，将可能的抑制候选物与经标记的蛋白质底物组合，添加P97酶材料，以产生候选介质。
操作候选介质，以进行相对于单独的蛋白质底物的候选介质的第二测量，其中所述第二测量通过检测标记而进行。
最后，抑制候选物用于有效处理需要的患者的能力通过如下方式评估：比较第一测量和第二测量，以鉴定在候选介质中不超过500微摩尔的浓度下显示至少约50％抑制的候选物，第一测量和第二测量之间的差异为至少约50％，且第二测量大于第一测量。
本发明的化合物的另外的实施例
本发明的化合物的另外的实施例包括核心骨架、Het部分和取代基R3至R6、AH、QH、R10和R11的如下变型。如对于形成本发明的全稠合嘧啶化合物或喹唑啉化合物所需的稠合嘧啶或喹唑啉的最终结构适当的那样，这些变型中的每一个可与任意其他变型组合。
核心骨架实施例包括如下表中所示的那些。另外，如上给出的关于通式X的核心骨架实施例包括：
其中X和Y独立地选自C、N、O或S。另外的实施例包括如下6∶6二环环，其中X可为S以及C、N或O。对于不含Y的6∶6二环环，优选X的C、N和O取代，在这种6∶6二环环中不含Y的情况下，尤其优选X的C和N取代。
除了其中A环为饱和的或部分饱和的前述稠合嘧啶骨架之外，也优选稠合嘧啶骨架的喹唑啉实施例。这些喹唑啉骨架包括如下结构
第一喹唑啉骨架来自稠合嘧啶式X。第二结构来自取代的喹唑啉式XX。在这些稠合嘧啶骨架中，更优选的结构为上述6∶6稠合嘧啶，其中A环为饱和的或部分饱和的，且X的指定为C、N或O。最优选的结构为上述6∶6稠合嘧啶，其中A环为饱和的，且X名称为C、N或O。
这些核心骨架中的每一个可在2位与如下Het部分中的每一个组合，以形成其中G作为键的Het取代的骨架，或形成式XX的QH基团。
优选的Het基团包括吲哚和苯并咪唑部分。例如，倒数第二个核心骨架可与第一Het部分组合，以形成如下结构的Het取代的骨架，其中X和Y可为N、C或O，优选地X为C或N且Y为C；且X’和Y’可为C或N；优选地Y’为C且X’为C或N。
应了解在所有这些骨架实施例中，X或Y指定为N也表示在氮上的第三取代基为氢或1至4个碳的烷基基团。
为了使这些稠合嘧啶化合物骨架完整，可加入嘧啶环的4位的取代基。该取代基(-CR3-R6-Ar或-AH)的实施例包括苄胺、苄基、甲基胺、苯乙胺、苯乙基、甲基胺、苯丙胺、苯丙基甲基胺、氨基甲基噻吩、氨基乙基噻吩、氨基丙基噻吩、氨基甲基吡啶、氨基乙基吡啶、氨基丙基吡啶、氨基甲基吡咯、氨基乙基吡咯、氨基丙基吡咯、噻吩的N-甲基衍生物、吡啶和吡咯化合物以及它们的取代形式，其中取代基在苯基、噻吩、吡啶或吡咯部分上的任意位置，并且为1至4个碳的烷基、卤素、腈、羟基、1至4个碳的烷氧基、羧基、甲酰胺、胺、1至4个碳的烷基胺、在每个烷基基团中1至4个碳的二烷基胺、在烷基基团中1至4个碳的甲氧基烷基胺、1至4个碳的全氟烷基、N-烷基氨基甲酰基、O-烷基氨基甲酰基、脲基、N-烷基脲基和在酯基团中1至4个碳的羧基酯。
附接至如上具体描述的这些核心骨架中的任意者或Het部分或QH的化学取代基R3至R6、R10和R11可位于核心骨架或Het或QH的如上指定位置中的任意者处，如通过前述位置号所述。优选地，附接1至4个化学取代基，优选附接1或2个化学取代基，更优选附接1个化学取代基。与前述骨架和/或Het部分中的任意者一起使用的化学取代基包括如下取代基中的任意者以及它们的任意组合。碳的数量指定包括最小数和最大数之间的所有整数。也包括与相同基团的其他数量分开且不同的单独的碳原子数。例如，对于1至6个碳的烷基，包括1、2、3、4、5或6个碳的烷基基团以及与其他数量指定分开且不同的每个单独的数量指定，使得1至6个碳的烷基分别包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
1)1至6个碳的烷基和支链烷基，
2)1至6个碳的烷氧基和支链烷氧基，
3)胺和氨基烷基(例如-NHR和-NR2)
4)羧酸，
5)羧酸酯，其中酯的烷氧基基团为1至6个支链或直链碳，或者醇酯化基团为苯氧基，
6)在亚烷基基团中2至7个碳且在酯基团中1至6个支链或直链碳的支链或直链亚烷基羧酸或酯，
7)1至6个碳的支链或直链亚烷基胺(例如-R-NH2)，
8)1至6个碳的支链或直链全氟烷基，
9)1至6个碳的支链或直链三氟烷基，其中三氟基团在封端或末端碳上，
10)羟基，
11)1至6个碳的支链或直链亚烷基羟基，
12)甲酰胺，例如-CONH2
13)氨基羰基烷基，例如-NHCOR，其中R为1至6个碳的烷基，
14)1至6个碳的支链或直链亚烷基甲酰胺，例如-RCONH2，
15)亚烷基氨基羰基烷基，例如-RNHCOR，其中亚烷基为支链或直链，并为1至6个碳，且烷基为支链或直链，并为1至6个碳，
16)N-取代的甲酰胺，其中N取代基为如定义部分中所限定的芳基基团、杂芳基基团或杂环基团，例如-CONHAr或-CONHHet，
17)N-取代的甲酰胺，其中N取代基为如定义部分中所限定的烷芳基基团、烷杂芳基基团或烷杂环基团，且其中“烷”基团为1至6个碳的亚烷基或支链亚烷基基团，例如-CONH-R-Ar或-CONH-R-Het，
18)N-取代的甲酰胺，其中N取代基为1至10个碳的支链或直链烷基基团、它们的全氟化形式或它们的取代形式，例如-CONH-R，其中烷基基团的取代基为如定义部分中所限定的卤素、氰基、羧基、在烷氧基或苯氧基部分中1至6个支链或直链碳的酯、甲酰胺、磺酰胺、1至6个碳的烷氧基、脲、1至10个碳的氨基甲酸酯、胺、在烷基基团中具有1至6个碳的单烷基胺或二烷基胺(其中烷基基团为直链或支链的)、1至10个支链或直链碳的羟基烷基或环烷基基团，
19)对于16和17的优选的芳基、杂芳基和杂环基团包括苯基、卤素取代的苯基、氨基苯基、苯甲酸、甲苯基、二甲苯基、苯甲醚基(anisolyl)、三氟甲基苯基、苄基、四氢呋喃、吡咯烷基、四氢化萘、环己基或烷基基团具有1至6个碳的烷基取代的环己基、环己基或烷基基团具有1至6个碳的烷基取代的环己基、环戊基或烷基基团具有1至6个碳的烷基取代的环戊基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、吗啉基、吡咯基、苯硫基、前述芳基、杂芳基或杂环基团中的任意者的取代形式，其中化学取代基为如定义部分中所限定的卤素、氰基、羧基、在烷氧基或苯氧基部分中1至10个支链或直链碳的酯、胺、甲酰胺、磺酰胺、脲、1至10个碳的氨基甲酸酯、羟基、硫醇、烷氧基、苯甲醚基、苯基、苄基或环烷基基团，
20)16、17和18的衍生物，其中甲酰胺的N具有第二取代基，所述第二取代基为1至6个碳的支链或直链烷基，
21)N-取代的羧酰胺，其中N取代基为单氨基酸、二氨基酸、三氨基酸或四氨基酸，且氨基酸部分包括甘氨酸基、丙氨酸基、亮氨酸基、缬氨酸基、苯基丙氨酸基、赖氨酸基、精氨酸基、组氨酸基、丝氨酸基、天冬酰胺酸基、谷氨酸基、天冬氨酸、谷氨酸，使得氨基酸部分可与2、3或4个部分的任意组合进行组合，所述2、3或4个部分的任意组合包括但不限于四个不同的部分的四聚体、两个和两个不同部分的四聚体、一个部分的三个和不同部分的一个的四聚体、一个部分的两个和另一部分的一个的三聚体或三个不同部分的三聚体，两个不同部分的二聚体或相同部分的二聚体，和指定部分中的任意者的单体。氨基酸部分的氮可用作羧酰胺基团的氮。氨基酸单体、二聚体或三聚体的C-端可为羧酸或甲酰胺。四聚体、三聚体或二聚体中的氨基酸部分的顺序可为任意顺序。
22)由项目1、2、3、5、6、7、11、13、16、17或18指定的取代基中的任意者，其另外包括选自如下的任意官能基团：F、Cl、Br、I、OR′、OC(O)N(R′)2、CN、NO、NO2、ONO2、叠氮基、CF3、OCF3、R′、O(氧代)、S(硫羰)、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、N(R′)2、SR′、SOR′、SO2R′、SO2N(R′)2、SO3R′、C(O)R′、C(O)C(O)R′、C(O)CH2C(O)R′、C(S)R′、C(O)OR′、OC(O)R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、C(S)N(R′)2、(CH2)0-2N(R′)C(O)R′、(CH2)0-2N(R′)N(R′)2、N(R′)N(R′)C(O)R′、N(R′)N(R′)C(O)OR′、N(R′)N(R′)CON(R′)2、N(R′)SO2R′、N(R′)SO2N(R′)2、N(R′)C(O)OR′、N(R′)C(O)R′、N(R′)C(S)R′、N(R′)C(O)N(R′)2、N(R′)C(S)N(R′)2、N(COR′)COR′、N(OR′)R′、C(＝NH)N(R′)2、C(O)N(OR′)R′或C(＝NOR′)R′，其中R’可为氢或碳基部分，且其中所述碳基部分本身可被进一步取代；例如，其中R’可为氢、烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任意烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基。
23)除了如上1至22中所述的取代基的基团之外，分别且单独地包括每个单独的取代基和单独的组合，正如其单独记载那样。
24)本发明的化合物的另外的实施例还包括如上化合物表中列举的每个单独的化合物。
实例
如下更详细地描述了本发明的代表性化合物的制备。如下实例为了说明的目的而提供，且不旨在以任意方式限制本发明。本领域技术人员将易于理解可改变或修改以产生基本上相同的结果的多种非关键参数。
本领域技术人员将理解或能够使用不超过常规实验确定本文描述的化合物的合成和它们的使用方法的许多等同形式。尽管本文显示和描述了某些示例性实施例，但应了解本发明的化合物可根据本领域普通技术人员通常可得的方法制得。如上引用的参考文件和出版物全部以引用方式并入本文。
除非另外指出，否则所有的溶剂、化学品和试剂商业获得，并在不提纯的情况下使用。
1H NMR谱在OXFORD(Varian)光谱仪上在300MHz下在25℃下在CDCl3、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮中获得，且化学位移(δ，ppm)相对于作为内标的TMS报道。HPLC-MS色谱图和质谱使用Shimadzu LC-MS-2020系统获得。用于提纯一些化合物的制备-HPLC仪器为GilsonGX-281(Gilson)或P230制备梯度系统(Elite)。使用Elite P230制备梯度系统、Thar Prep-80或Thar SFC X-5进行制备手性(chira)HPLC分离。在CEM Discover SP仪器上进行使用微波辐射的反应。
实例1
N-苄基-5-(2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(AA)的合成：
向1H-嘌呤-2，6，8(3H，7H，9H)-三酮1(3.0g，17.8mmol)在冷水(30mL)中的0℃溶液中添加氢氧化钾(1.0g，17.8mmol)和硫化铵水溶液(17％，100mL)。混合物搅拌，然后在封盖反应容器中在180℃下加热达8h。使反应混合物冷却，6-硫代氨基丙二酰脲2的铵盐的金黄色晶体通过过滤收集，并用水(50mL)洗涤(2.0g，63％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值160.01；实际值160.11。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ14.09(br，1H)，11.79(s，1H)，11.61(s，3H)。
6-硫代氨基丙二酰脲2(1.6g，10.1mmol)在甲酸(40mL)中的悬浮体回流4小时，所得混合物冷却并过滤以提供作为黄色粉末的中间体3(1.4g，82％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值168.99；实际值169.0。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ10.43(s，1H)，8.68(s，2H)。
向前述中间体3(1.4g，8.3mmol)在乙基二异丙基胺(2.1g，16.6mmol)中的0℃溶液中添加磷酰氯(30mL)，所得混合物在110℃下加热3小时。其随后冷却至室温，溶剂在真空下去除，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离层，水相用乙酸乙酯(2x50mL)提取，合并的有机层用硫酸钠干燥然后浓缩，从而得到作为棕色固体的中间体4(955mg，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.17(s，1H)。
向5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶4(950mg，4.6mmol)在乙腈(20mL)中的0℃溶液中添加苄胺(593mg，5.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后回流2小时。所得混合物冷却并在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)提纯，得到作为棕色油的化合物5(950mg，74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H)，7.52-7.27(m，5H)，6.63(br，1H)，4.80(s，2H)。
向中间体5(100mg，0.36mmol)和苯-1，2-二胺(47mg，0.43mmol)在异丙醇(10mL)中的0℃溶液中添加对甲苯磺酸(6.2mg，0.036mmol)。随后混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)猝灭，之后用乙酸乙酯(3x50mL)提取，合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20∶1)提纯，从而提供作为固体的所需化合物7(100mg，80％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值349.42；实际值349.40。
向前述中间体7(50mg，0.14mmol)在乙酸(3mL)中的0℃溶液中添加四甲氧基甲烷(40mg，0.28mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用水(3mL)猝灭，由乙酸乙酯(2x50mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供作为固体的所需最终产物AA(30mg，55％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值389.11；实际值389.45。HPLC纯度(214nm)：95％。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.92(s，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.22(m，6H)，7.15-7.10(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，4.92(s，2H)，4.12(s，3H)。
实例2
1-(4-(苄基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(BB)的合成
2-氧代环戊烷甲酸乙酯1(10mL，67mmol)、脲(6.07g，101mmol)和盐酸(1mL)在乙醇(20mL)中的溶液回流2小时。所得混合物随后冷却至室温，并在真空下浓缩，残余物用氢氧化钠水溶液(5％，25mL)稀释，所得混合物回流30分钟。其冷却至室温，将沉淀收集并干燥，从而提供二醇2(6.77g，66％)，所述二醇2在下一步骤中使用而不进行进一步提纯。LRMS(M+H+)m/z：计算值153.15；实际值153.09。
前述二醇2(4g，26mmol)、N，N-二甲基苯胺(6.6mL，52mmol)在磷酰氯(80mL)中的溶液回流2小时。反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。残余物用冰水(20mL)猝灭，将沉淀的固体收集，用己烷(3x50mL)洗涤并干燥，以产生化合物3(3g，61％)，所述化合物3在下一步骤中使用而不进行进一步提纯。LRMS(M+H+)m/z：计算值190.04；实际值190.10。
向前述中间体3(2g，10.6mmol)在乙腈(25mL)中的0℃溶液中添加苯甲胺(2.9g，26.5mmol)。随后反应溶液在室温下搅拌12小时。所得混合物在减压下浓缩。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供所需的4(2.3g，84％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值260.73；实际值260.64。
向中间体4(300mg，1.16mmol)和苯-1，2-二胺(138mg，1.38mmol)在正丁醇(5mL)中的0℃溶液中添加三氟乙酸(0.05mL)。随后所得溶液在90℃下搅拌2小时。其随后冷却至室温，将沉淀的固体收集，用己烷洗涤并干燥，从而提供作为固体的所需产物6(320mg，83％)，所述产物6在下一步骤中使用而不进行进一步提纯。LRMS(M+H+)m/z：计算值332.41；实际值332.56。
向前述中间体6(100mg，0.3mmol)在乙腈(1mL)中的0℃溶液中添加溴氰(64mg，0.6mmol)。随后所得溶液回流4小时。反应混合物冷却至室温，并用饱和氢氧化铵水溶液(10mL)猝灭，之后用乙酸乙酯(3x50mL)提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1)提纯，从而提供所需化合物BB(50mg，47％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值357.42；实际值357.40。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.05(t，J＝6Hz，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.66(s，2H)，7.39-7.31(m，4H)，7.26-7.22(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.80-6.75(m，1H)，4.68(d，J＝6Hz，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.81-2.76(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)。
实例3
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]-嘧啶-4-胺(CC)的合成
在氮气氛下向1-苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐1(6.0g，20.2mmol)，脲(2.54g，42.42mmol)在MeOH(100ml)中的0℃溶液中添加NaOMe(6.14g，113.7mmol)。所得混合物在60℃下搅拌20小时。反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1)提纯，从而提供所需化合物2(2.2g，42％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值258.29；实际值258.30。
中间体2(2.2g，8.56mmol)在POCl3(25ml)中的溶液在100℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，并缓慢倒入冰水(50mL)中，之后用DCM(3x50mL)提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1)提纯，从而提供所需化合物3(830mg，33％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值295.18；实际值295.20。
向中间体3(700mg，2.39mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的0℃溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(1.02g，7.71mmol)，所得溶液在100℃下搅拌6小时。反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩，残余物用MeOH(10mL)溶解，所得混合物在70℃下搅拌1小时。其随后冷却至室温，并在减压下浓缩。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供作为固体的所需产物4(270mg，55％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值205.06；实际值205.14。
向中间体4(270mg，1.33mmol)在DCM(30mL)中的0℃溶液中添加(Boc)2O(348mg，1.6mmol)和TEA(200mg，2.0mmol)。所得溶液在室温下搅拌16小时。其随后用水(30mL)和DCM(30mL)稀释，分离层，水相用DCM(30mL x 2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供产物5(300mg，74％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值305.17；实际值305.24。
向前述中间体5(300mg，1.0mmol)在乙腈(25mL)中的0℃溶液中添加苯甲胺(1.07g，10.0mmol)。随后反应溶液在室温下搅拌12小时。所得混合物在减压下浓缩。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供所需的6(280mg，74％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值375.15；实际值375.04。
在氮气氛下向中间体6(100mg，0.267mmol)、2-甲基-1H-吲哚(35mg，0.267mmol)在1，4-二氧六环(15mL)中的0℃溶液中添加t-BuOK(60mg，0.534mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)和x-Phos(13mg，0.026mmol)。所得混合物在80℃下搅拌3小时。其随后冷却至室温，并用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分离层，水相用乙酸乙酯(30mL x 2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供产物7(75mg，60％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值470.58；实际值470.63。
用HCl在乙酸乙酯中的溶液(2M，10mL)在室温下处理前述中间体7(75mg，0.16mmol)达1小时。其随后用饱和碳酸钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分离层，水相用乙酸乙酯(30mL x 2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物通过制备-HPLC(水/MeCN)提纯，从而提供最终产物CC(50mg，84％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值370.46；实际值370.43。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.27(s，1H)，7.63-7.73(m，2H)，7.22-7.39(m，6H)，6.86-7.01(m，2H)，6.30(s，1H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.09(d，J＝6.0Hz，2H)，2.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.37(s，3H)。
实例4
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并-[3，4-d]嘧啶-4-胺(DD)的合成
在氮气氛下向1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯1(12.0g，40.4mmol)在MeOH(200ml)中的0℃溶液中添加脲(5.1g，84.8mmol)和NaOMe(12.3g，228mmol)。所得溶液在60℃下搅拌96小时。反应混合物冷却至室温并浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1)提纯，从而提供所需化合物2(6.3g，61％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值258.29；实际值258.30。
向中间体2(3g，11.6mmol)和DIPEA(1.5g 11.6mmol)在DMF(1mL)中的0℃溶液中添加POCl3(25ml)。所得溶液在130℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。随后将其缓慢倒入冰水(50mL)中，并用DCM(3x50mL)提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)提纯，从而提供所需化合物3(830mg，33％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值295.18；实际值295.20。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ7.316(m，5H)，3.536(s，2H)，2.945(s，3H)，2.27(m，2H)，2.207(m，2H)。
向中间体3(1.2g 4.08mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的0℃溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(700mg)，所得溶液在0℃下搅拌15min。反应混合物保持在室温下达16小时，然后在真空下浓缩，残余物用MeOH(10mL)溶解，所得混合物在70℃下搅拌1小时。其随后冷却至室温，并在真空下浓缩。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供作为固体的所需产物4(810mg，97％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值205.06；实际值205.14。
向中间体4(270mg，1.33mmol)在DCM(30mL)中的0℃溶液中添加(Boc)2O(348mg，1.6mmol)和TEA(200mg，2.0mmol)。所得溶液在室温下搅拌16小时。其随后用处理过的水(30mL)和DCM(30mL)稀释，分离层，水相用DCM(30mL x 2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供产物5(300mg，74％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值305.17；实际值305.24。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.624(s，2H)，3.739-3.700(t，J＝5.9Hz，2H)，2.848-2.811(t，J＝5.6Hz，2H)，1.472(s，9H)。
向前述中间体5(300mg，1.0mmol)在乙腈(25mL)中的0℃溶液中添加苯甲胺(1.07g，10.0mmol)。随后反应溶液在室温下搅拌12小时。所得混合物在减压下浓缩。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供所需的6(280mg，74％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值375.15；实际值375.04。
在氮气氛下向中间体6(100mg，0.267mmol)、2-甲基-1H-吲哚(35mg，0.267mmol)在1，4-二氧六环(15mL)中的0℃溶液中添加t-BuOK(60mg，0.534mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)和x-Phos(13mg，0.026mmol)。所得混合物在80℃下搅拌3小时。其随后冷却至室温，并用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分离层，水相用乙酸乙酯(30mL x 2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供产物7(79mg，62％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值470.58；实际值470.63。
用HCl在乙酸乙酯中的溶液(2M，10mL)在室温下处理前述中间体7(75mg，0.16mmol)达1小时。其随后用饱和碳酸钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分离层，水相用乙酸乙酯(30mL x 2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物通过制备-HPLC提纯，从而提供最终产物DD(50mg，84％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值370.46；实际值370.43。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.686-7.660(m，1H)，7.451-7.426(m，1H)，7.357-7.268(m，5H)，7.130-7.036(m，2H)，4.849(s，2H)，4.384(s，2H)，3.75(s，2H)，3.703-3.664(t，J＝6.0Hz，2H)，3.955-3.918(t，J＝6.0Hz，2H)，2.47(s，3H)。
实例5
4-(苄基氨基)-2-(2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6，7-二氢吡啶并[3，4-d]-嘧啶-8(5H)-酮(EE)的合成
向中间体1(300mg，1.01mmol)在乙酸乙酯(1M1)中的0℃溶液中添加四氧化钌(149mg，5％，0.045mmol)和高碘酸钠的水溶液(0.47M，2.1M1)。所得混合物在室温下搅拌16小时，随后用水(10M1)和乙酸乙酯(10M1)稀释，分离层，水相用乙酸乙酯(10M1x 2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供产物2(238mg，76％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值319.16；实际值319.21。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.093-4.053(t，J＝6.0Hz，2H)，3.128-3.089(t，J＝6.0Hz，2H)，1.569(s，9H)。
向前述中间体2(238mg，0.74mmol)在乙腈(20M1)中的0℃溶液中添加苯甲胺(1.07g，10.0mmol)。随后反应溶液在室温下搅拌2小时。所得混合物在减压下浓缩。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供所需的3(280mg，96％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值389.85；实际值389.92。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.353-7.335(d，J＝7.2Hz，2H)，7.300-7.263(t，J＝7.4Hz，2H)，7.233-7.197(m，1H)，4.627(s，2H)，4.007-3.976(t，J＝6.2Hz，2H)，2.775-2.743(t，J＝6.4Hz，2H)，1.537(s，9H)。
向中间体3(170mg，0.43mmol)和苯-1，2-二胺(75mg，0.7mmol)在1，4-二氧六环(30M1)中的0℃溶液中添加Pd(Oac)2(12mg，0.05mmol)和Cs2CO3(400mg，1.2mmol)。随后所得混合物在110℃下搅拌12小时。其随后冷却至室温，溶剂在减压下去除。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供所需的4(160mg，65％产率)。LRMS(M+H+)m/z：计算值461.53；实际值461.61。
用HCl在乙酸乙酯中的溶液(2M，10M1)在室温下处理中间体4(75mg，0.16mmol)的溶液达1小时。随后反应用饱和碳酸钠水溶液(20M1)猝灭，并用乙酸乙酯(20M1x 2)提取。合并的有机层用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物通过制备-HPLC提纯，从而提供最终产物5(50mg，84％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值361.41；实际值361.45。
向前述中间体5(50mg，0.14mmol)在乙酸(3M1)中的0℃溶液中添加四甲氧基甲烷(54mg，0.4mmol)。随后所得溶液在室温下搅拌16小时。溶剂随后在减压下去除，残余物通过制备-HPLC(具有0.1％TFA的MeCN/水)提纯，从而提供所需化合物EE(44mg，80％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值401.43；实际值401.50。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.449-7.310(m，7H)，7.156(m，1H)，7.021-6.985(m，1H)，4.753(s，2H)，4.123(s，3H)，3.626-3.581(t，J＝6.7Hz，2H)，2.881-2.836(t，J＝6.7Hz，2H)，2.37(s，3H)。
实例6
N-苄基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-6，7-二氢-5-H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-4-胺(FF)的合成
向前述中间体1(290mg，1.0mmol)在乙腈(10mL)中的0℃溶液中添加苯甲胺(150mg，1.5mmol)。随后反应溶液在室温下搅拌12小时。所得混合物在减压下浓缩。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供所需的3(288mg，80％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值361.84；实际值361.70。
在氮气氛下向中间体3(180mg，0.5mmol)和2-甲基-1H-吲哚(100mg，0.5mmol)在1，4-二氧六环(20mL)中的0℃溶液中添加Cs2CO3(326mg，1.0mmol)、Pd2(dba)3(105mg，0.1mmol)和x-Phos(50mg，0.1mmol)。所得混合物在100℃下搅拌3小时。其随后冷却至室温，并用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分离层，水相用乙酸乙酯(30mL x 2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供作为淡黄色固体的产物5(97mg，43％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值456.55；实际值456.40。
向化合物5(97mg，0.21mmol)在DCM(3mL)中的0℃溶液中添加TFA(1mL)，所得溶液在室温下搅拌2小时。溶剂在减压下去除，残余物随后用饱和碳酸钠水溶液(10mL)和DCM(30mL)溶解，分离层，水相用DCM(30mL x 2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物通过制备-HPLC(溶剂？)提纯，从而提供最终产物FF(67mg，90％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值356.44；实际值356.32。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.17(m，5H)，7.03-6.91(m，2H)，6.28(s，1H)，4.72(s，2H)，4.25(d，J＝19.8Hz，4H)，2.45(s，3H)。
实例7
1-(4-(苄基氨基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙酮(GG)的合成
向化合物1(15mg，0.04mmol)在DCM(3mL)中的0℃溶液中添加乙酸酐(102mg，1.00mmol)和Et3N(101mg，1.00mmol)。所得溶液在相同温度下搅拌1小时，并在室温下搅拌2小时。溶剂在减压下去除。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供产物GG(15mg，93％产率)。LRMS(M+H+)m/z：计算值412.50；实际值412.53。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.17(m，5H)，7.03-6.91(m，2H)，6.28(s，1H)，4.72(s，2H)，4.25(d，J＝19.8Hz，4H)，2.45(s，3H)，2.02(s，3H)。
实例8
N-苄基-2-(2-甲基-2H-吲哚-1(7aH)-基)-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-胺(HH)的合成
在氮气氛下向2-羟基乙酸乙酯1(5mL，50mmol)在THF(100mL)中的0℃溶液中添加NaH(60％，2.3g，58mmol)。所得溶液在室温下搅拌45分钟。溶剂在减压下去除。所得残余物悬浮于二甲基亚砜(65mL)中，并冷却至0℃。随后逐滴添加丙烯酸乙酯(6.8mL，63mmol)。所得溶液在室温下搅拌12小时。随后将所得溶液缓慢倒入盐酸水溶液(10％，250mL)中。其用乙醚(150mL x 3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而提供中间体2(3g，38％)，所述中间体2在下一步骤中使用而不进行进一步提纯。LRMS(M+H+)m/z：计算值159.15；实际值159.21。
向前述2(3g，18mmol)在甲醇(15mL)中的0℃溶液中添加脲(1.65g，27.6mmol)和浓盐酸水溶液(0.75mL)。所得溶液回流2小时。随后其冷却至0℃，并在该温度下搅拌15分钟。将白色沉淀收集，然后悬浮于氢氧化钠水溶液(15mL，2M)中，所得混合物回流1小时。随后所得溶液冷却至室温，并用盐酸水溶液(10％)缓慢酸化。将沉淀收集，用盐水洗涤并干燥，从而得到中间体3(1.5g，54％)，所述中间体3在下一步骤中使用而不进行进一步提纯。LRMS(M+H+)m/z：计算值155.12；实际值155.23。
向前述中间体3(500mg，3.25mmol)在磷酰氯(30mL)中的0℃溶液中添加二甲基苯胺(500mg，4.13mmol)。所得溶液回流12小时。溶剂在减压下去除。将所得残余物倒入冰(100g)中，并用二氯甲烷(50mL x 3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供最终产物4(300mg，49％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值192.01；实际值192.10。
向前述中间体4(300mg，1.58mmol)在DCM(50mL)中的0℃溶液中添加苯甲胺(300mg，3mmol)和TEA(500mg，3.88mmol)。随后反应溶液在室温下搅拌12小时。所得混合物在减压下浓缩。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供所需的5(300mg，73％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值262.71；实际值262.85。
在氮气氛下向中间体5(261mg，1.0mmol)和2-甲基-1H-吲哚(130mg，1.0mmol)在1，4-二氧六环(30mL)中的0℃溶液中添加Cs2CO3(650mg，2.0mmol)、Pd2(dba)3(212mg，0.2mmol)和X-Phos(100mg，0.2mmol)。所得混合物在200℃下在微波中处理2小时。其随后冷却至室温，并用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分离层，水相用乙酸乙酯(30mL x 2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供产物HH(150mg，42％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值359.44；实际值359.65。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14-8.11(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.28-7.27(m，5H)，7.15-7.14(m，2H)，6.40(s，1H)，5.09-5.06(m，4H)，4.81(s，2H)，2.67(s，3H)，2.03(s，1H)。
实例9
1-[4-(苄基氨基)-5H，7H，8H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(II)的合成
向NaH(在己烷中60％，10.0g，250mmol)在THF(300mL)中的室温混合物中添加四氢吡喃-4-酮1(10.0g，100mmol)和二甲基碳酸酯(21mL，250mmol)。随后将所得混合物加热至45℃过夜。将最终混合物倒入0.01N HCl和Et2O中，在C盐上过滤，分离的有机层用无水硫酸钠干燥，残余物用硅胶(石油醚/乙酸乙酯＝50∶1)提纯，从而得到所需产物2(7.8g，49％产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.23(m，1H)，3.84(t，2H)，3.77(m，2H)，3.75(s，3H)，2.39(m，2H)。
2(1.58g，10mmol)和乙酸铵(2.3g，30mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。混合物在真空下浓缩，添加二氯甲烷(100mL)和水(20mL)，分离的有机层用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗产物3溶解于20mL CH3CN中，并用2，2，2-三氯-乙酰基异氰酸酯(3.76g，20mmol)处理，混合物搅拌30分钟。所得固体通过过滤收集，并溶解于在MeOH(8mL，7N)中的NH3中，混合物在70℃下加热。在冷却至室温之后，固体形成，并通过过滤收集，从而提供化合物4(1.2g，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.98(br，2H)，4.19(s，2H)，3.76(t，J＝5.4Hz，2H)，2.38(t，J＝5.4Hz，2H)。
将化合物4(1.68g，10mmol)在POCl3(10mL)中的溶液加热至回流并搅拌2h。在冷却至室温之后，混合物在真空下浓缩。添加DCM(100mL)和水(10mL)，分离的有机层用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，从而得到所需产物5(0.7g，34％)。
化合物5(1.03g，5mmol)在50mL CH3CN中的溶液用苄基胺(2.68g，25mmol)处理。混合物在室温下搅拌过夜，在真空下浓缩，残余物通过快速色谱(PE/EA＝1∶1)提纯，从而得到产物6(1.0g，72％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(m，5H)，4.70(d，J＝5.1Hz，2H)，4.61(br，1H)，4.42(s，2H)，3.96(t，J＝5.4Hz，2H)，2.79(t，J＝5.4Hz，2H)。
向2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈(85mg，0.54mmol)化合物6(150mg，0.54mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(100mg，0.11mmol)、X-Phos(52mg，0.11mmol)和CsCO3(358mg 1mmol)。将混合物脱气3次，然后在100℃下搅拌2小时。所得混合物在真空下浓缩，残余物通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)提纯，从而得到所需产物7(150mg，70％产率)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34-7.30(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.48(s，1H)，4.72(s，2H)，4.66(s，2H)，4.07(t，J＝5.6Hz，2H)，2.83(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50(s，3H)。
向化合物7(180mg，0.46mmol)在乙醇(8mL)和水(1mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(11mg，0.046mmol)、PPh3(14mg，0.053mmol)和乙醛肟(53mg，0.92mmol)。随后将反应混合物加热至回流达2小时。浓缩所得混合物，残余物通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20∶1)提纯，从而得到所需产物II(110mg，58％产率)。LRMS(M+H+)m/z：计算值414.19；实际值414.20；1H-NMR(300MHz，D3COD)δ7.72(d，1H)，7.44(d，1H)，7.41(m，1H)，7.31(m，3H)，7.25(m，1H)，6.96(t，1H)，6.77(s，1H)，4.71(d，2H)，4.63(s，1H)，4.05(t，2H)，2.11，(t，2H)，2.45(s，3H)。
实例10
1-(4-(苄基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈(JJ)的合成
向2，3-二氨基苯甲腈1(0.532g，4.0mmol)在乙酸(10mL)中的0℃溶液中添加四甲基原碳酸酯(0.544g，4.0mmol)。混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)提纯，从而得到2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈2(0.61g，88％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值174.06；实际值174.17。
在氮气氛下在100℃下加热2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈2(63mg，0.36mmol)和N-苄基-2-氯-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺3(100mg，0.36mmol)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(33mg，0.036mmol)、X-phos(34mg，0.072mg)和K2CO3(100mg，0.72mmol)在二氧六环(4mL)中的混合物达12小时。反应混合物冷却至室温并浓缩，所得残余物随后通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)提纯，从而得到中间体4(100mg，67％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值413.16；实际值413.20。
向中间体4(50mg，0.12mmol)在乙醇(4mL)和水(0.4mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(2.7mg，0.012mmol)、PPh3(6.3mg，0.024mmol)和乙醛肟(14mg，0.24mmol)。随后反应混合物在80℃下搅拌12小时。冷却并浓缩所得混合物，所得残余物通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20∶1)提纯，从而得到作为固体的所需化合物JJ(32mg，62％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值431.46；实际值431.51。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.30-9.29(m，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37-7.35(m，4H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.40-5.25(m，2H)，4.77(d，J＝5.4Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.27(s，3H)，4.06(t，J＝5.4Hz，2H)，3.02(t，J＝5.4Hz，2H)。
实例11
1-(4-(苄基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-N，2-二甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(KK)的合成
向4-溴-1H-吲哚(10g，50mol)在THF(100mL)中的0℃溶液中添加NaH(96％，1.4g，56mol)。混合物在室温下搅拌30min，然后缓慢添加PhSO2Cl(8.8g，0.05mol)。所得混合物在相同温度下搅拌6小时。其随后用水(20mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3x 100mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)提纯，从而得到4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚2(10g，60％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值335.96；实际值336.10。
向前述中间体2(8g，23.9mmol)在THF(100mL)中的-45℃溶液中添加LDA(1.6M，18mL，28.9mmol)。混合物在相同温度下搅拌1小时，然后添加MeI(4.04g，28.7mmol)。将所得混合物升温至室温，并搅拌另外1小时。其随后用NH4Cl饱和溶液(30mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3x 50mL)提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。所得残余物通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)提纯，从而得到中间体3(7.0g，84％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值348.98；实际值349.10。
向前述中间体3(7.0g，20.1mmol)在MeOH(80mL)和水(40mL)中的溶液中添加NaOH(4.01g，0.1mol)。所得溶液在50℃下搅拌6h，其随后冷却并在真空下浓缩，残余物用DCM(3x50mL)提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并在真空下浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)提纯，从而得到4-溴-2-甲基-1H-吲哚4(3.0g，71％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值209.98；实际值210.12。
前述中间体4(1.2g，5.74mmol)、Pd(OAc)2(122mg，0.58mmol)、dppp(238mg，0.58mmol)、TEA(1.6mL，11.48mmol)在MeOH(40mL)中的混合物在CO气氛下密封，并在90℃下加热过夜。所得混合物冷却并浓缩，残余物随后通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)提纯，从而得到2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯5(0.9g，83％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值190.08；实际值190.12。
在氮气氛下在100℃下加热前述中间体5(1.02g，3.70mmol)、2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯6(700mg，3.70mmol)、三(二苄叉-丙酮)二钯(0)(677mg，0.74mmol)、X-Phos(352mg，0.74mmol)和Cs2CO3(2.4g，7.4mmol)在二氧六环(35mL)中的混合物达12小时。所得反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩，残余物通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)提纯，以得到1-(4-(苄基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯7(1.2g，76％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值429.48；实际值429.59。
向前述中间体7(600mg，1.4mmol)在THF(15mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中添加LiOH(177mg，4.2mmol)。随后反应混合物回流3小时。其随后冷却，溶剂在真空下去除，残余物用HCl(2M)酸化至pH＝2-3，并用DCM(3x 50mL)提取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而得到中间体8，所述中间体8用于下一步骤而不进行进一步提纯。LRMS(M+H+)m/z：计算值415.17；实际值415.25。
向前述粗中间体8(70mg，0.17mmol)在DCM(10mL)中的0℃溶液中添加在THF中的甲基胺(2M，0.17mL)、HATU(78mg，0.20mmol)和DIPEA(44mg，0.34mmol)。反应溶液在室温下搅拌2小时，然后用水(30mL)和DCM(100mL)猝灭，分离有机层，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，残余物通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20∶1)提纯，从而得到1-(4-(苄基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-N，2-二甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺KK(35mg，48％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值428.20；实际值428.25。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37-7.24(m，6H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.71(s，2H)，4.64(s，2H)，4.05(t，J＝5.7Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.82(t，J＝5.7Hz，2H)，2.45(s，3H)。
实例12
1-(4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸(LL)的合成
在氮气氛下在100℃下加热2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯1(60mg，0.32mmol)、N-苄基-2-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺2(87mg，0.32mmol)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(59mg，0.064mmol)、X-Phos(30mg，0.064mmol)和Cs2CO3(208mg，0.64mmol)在二氧六环(5mL)中的混合物达12小时。其随后冷却至室温并在真空下浓缩，残余物通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)提纯，从而得到中间体3(100mg，73.5％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值427.21；实际值427.26。
向前述粗中间体3(100mg，0.23mmol)在THF(12mL)、甲醇(4mL)和水(4mL)中的溶液中添加LiOH(30mg，0.7mmol)。随后混合物回流3小时。随后反应混合物回流3小时。其随后冷却，溶剂在真空下去除，残余物用HCl(2M)酸化至pH＝2-3，并用DCM(3x 50mL)提取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，残余物通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20∶1)提纯，从而得到作为淡黄色固体的1-(4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸LL(60mg，63％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值413.19；实际值413.25。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.76(dd，J＝7.5Hz，J＝0.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.24(m，5H)，6.98-6.93(m，2H)，4.72(s，2H)，2.75-2.72(m，2H)，2.55-2.51(m，2H)，2.42(s，3H)，1.94-1.92(m，4H)。
实例13
1-(4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺(MM)的合成
向2-甲基-4-硝基-1H-吲哚(6.34g，36mmol)在DMF(40mL)中的0℃溶液中添加NaH(1.29g，54mmol)。反应混合物在相同温度下搅拌15分钟，然后添加苯磺酰氯(9.54g，54mmol)。混合物在室温下搅拌2h。随后用NH4Cl(水溶液)(10mL)和H2O(50mL)猝灭，固体通过过滤收集，从而得到作为黄色固体2的2-甲基-4-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(10g，88％)，其在下一步骤中使用而不进行进一步提纯。
向前述中间体2(10g，31mmol)在乙醇(300mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl(水溶液)(60mL)和Fe(8.7g，155mmol)。反应混合物在60℃下搅拌2h。其随后冷却，将固体过滤出，滤液在真空下浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶2)提纯，从而得到2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-胺3(8.8g，97％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值287.08；实际值287.19。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.81-7.78(m，2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.34(d，J＝7.8Hz，1H)，5.40(s，2H)，2.49(s，3H)。
在30分钟内向前述中间体3(2.86g，0.01mol)在浓HCl水溶液(20mL，36％)中的0℃悬浮体中逐滴添加NaNO2(1.6g)在水(6mL)中的溶液，混合物随后搅拌另外60分钟。将CuCl2(0.27g)在水(0.5mL)中的溶液添加至用SO2饱和的冰醋酸(50mL)的溶液。随后在室温下将所得氯化重氮悬浮体泵送至所述前述反应混合物中，当氮气产生停止(约60分钟)时，将反应混合物倒入冰/水(55mL)中，通过过滤收集沉淀的固体4(3.5g粗产物)，所述固体4在下一步骤中使用而不进行进一步提纯。
向前述中间体4(3.5g)在MeOH(50mL)中的0℃溶液中添加在MeOH中的NH3(20mL，7N)。所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶3)提纯，从而得到2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-磺酰胺5(500mg，15％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值351.04；实际值351.16。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(d，J＝11.2Hz，1H)，7.84-7.78(m，7H)，4.76(s，2H)，2.74(t，J＝5.6Hz，2H)，2.67(s，3H)。
向前述中间体5(500mg，1.4mmol)在MeOH(20mL)中的0℃溶液中添加NaOH(168mg，4.2mmol)和水(2mL)。随后将所得溶液加热至回流过夜。其随后冷却至室温，并在真空下浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶3)提纯，从而得到作为黄色固体的所需产物6(245mg，82％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值211.05；实际值211.08。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.56(d，J＝10Hz，1H)，7.49(d，J＝10Hz，1H)，7.10(t，J＝10Hz，1H)，6.61(s，1H)，2.48(s，3H)。
向前述6(50mg，0.18mmol)在二氧六环(10mL)中的0℃溶液中添加N-苄基-2-氯-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.18mmol)、三(二苄叉-丙酮)二钯(0)(30mg，0.03mmol)、X-Phos(30mg，0.06mmol)和KOt-Bu(40mg，0.36mmol)，反应混合物随后在氮气氛下在100℃下加热2小时。其冷却至室温并在真空下浓缩，残余物通过快速色谱(硅胶，DCM/MeOH＝30∶1)提纯，从而得到所需产物MM(10mg，12％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值450.15；实际值450。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27-7.20(m，3H)，，7.04-7.02(m，2H)，6.84(t，J＝8.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.23-4.21(m，4H)，3.84(t，J＝5.6Hz，2H)，2.57(t，J＝5.6Hz，2H)，2.37(s，3H)。
实例14
1-(4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺(NN)的合成
根据实例13的工序并使用所述的试剂和反应，制备实例14。
实例15
N-苄基-2-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺(OO)的合成
向2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-胺(572mg，2mmol)在H2O(10mL)中的0℃悬浮体中添加NaNO2(305mg，4.4mmol)在H2O(10mL)和HCl水溶液(10mL，10％)中的溶液。30min之后，将所得反应混合物添加至KI(8.53g，51.4mmol)在H2O(20mL)中的0℃溶液中，然后其保持在相同温度下另外1.5h，并在85℃下加热10min。溶液冷却，并用乙酸乙酯(2x100mL)提取，合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩。残余物通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)提纯，从而得到作为白色固体的4-碘-2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚2(600mg，76％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.72-7.69(m，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.07(t，J＝8.1Hz，1H)，6.46(s，1H)，2.63(s，3H)。
在N2气氛下向前述中间体2(0.6g，1.51mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加甲烷亚磺酸钠、CuI(58mg，0.3mmol)和L-脯氨酸(70mg，0.6mmol)。混合物在80℃下搅拌2天。将其冷却，并用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL x2)提取，用Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩。残余物通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)提纯，从而得到作为黄色固体的2-甲基-4-(甲基磺酰基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚3(320mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98-7.96(m，2H)，7.77-7.72(m，2H)，7.62(t，J＝8.0Hz，2H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，3.20(s，3H)，2.69(s，3H)。
向前述中间体3(320mg，0.92mmol)在MeOH(20mL)的溶液中添加水(2mL)和NaOH(110mg，2.75mmol)。混合物在60℃下加热0.5h，将其冷却，溶剂在真空下去除，残余物通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)提纯，从而得到作为白色固体的2-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚4(170mg，88％产率)。LRMS(M+H+)m/z：计算值209.05；实际值209。
向前述4(77mg，0.365mmol)在二氧六环(20mL)中的0℃溶液中添加N-苄基-2-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺(100mg，0.365mmol)、Pd2(dba)3(67mg，0.073mmol)、X-Phos(35mg，0.073mmol)和Cs2CO3(357mg，1.095mmol)，反应混合物随后在氮气氛下在100℃下加热2小时。反应冷却并通过添加水(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(30mL x2)提取，合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，MeOH/DCM＝1/15)提纯，从而得到作为白色固体的N-苄基-2-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺(OO)(90mg，55％产率)。LRMS(M+H+)m/z：计算值447.18；实际值446.30。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.32(m，5H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.09(s，1H)，4.75(d，J＝5.6Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.82(t，J＝5.0Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.42(t，J＝5.4Hz，2H)，1.93-1.91(m，4H)。
实例16
N-苄基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺(PP)的合成
1-(4-(苄基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈1(340mg，0.86mmol)、NaN3(560mg，8.6mmol)、NH4Cl(465mg，8.6mmol)、LiCl(110mg，2.58mmol)和DMF(20mL)的混合物在N2气氛下在120℃下搅拌14小时。混合物冷却，用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL x3)提取，合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，MeOH/DCM＝1∶8)提纯，从而得到作为黄色固体的N-苄基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺PP(40mg，11％产率)。LRMS(M+H+)m/z：计算值439.19；实际值439.20。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.26(m，5H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.73(s，2H)，4.66(s，2H)，4.07(t，J＝5.6Hz，2H)，2.84(t，J＝5.6Hz，2H)，2.5(s，3H)。
实例17
2-(4-(氨基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N-苄基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-胺(QQ)的合成
向1-(4-(苄基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈1(50mg，0.13mmol)在THF(5mL)中的0℃溶液中添加氢化锂铝(10mg，0.26mmol)。所得混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物由Na2SO4·10H2O猝灭，并过滤。滤液在真空下浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH＝20∶1)提纯，从而提供作为白色固体的2-(4-(氨基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N-苄基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺QQ(30mg，59％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值398.23；实际值398.23。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.23(m，5H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(t，J＝8.0Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.72(s，2H)，4.05(s，2H)，2.74(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.95-1.89(m，4H)。
实例18
1-(4-(苄基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺(SS)的合成
向乙酸叔丁酯2(6g，52mmol)在四氢呋喃(100mL)中的-65℃溶液中添加二异丙基氨基锂(52mL，在己烷中2M，104mmol)。混合物在-65℃下继续搅拌1h。随后添加环丙烷碳酰氯1(6g，57.4mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。混合物保持在相同温度下达2小时，然后使其缓慢升温至0℃。其随后用饱和氯化铵(100mL)猝灭，并用乙酸乙酯(200mL x2)提取。合并的有机层用盐酸水溶液(200mL，1N)和盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)提纯，从而得到作为黄色液体的3-环丙基-3-氧代丙酸叔丁酯3(2.1g，60％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.42(s，1H)，2.03-1.97(m，1H)，1.43(s，9H)，1.06-1.03(m，2H)，0.93-0.88(m，2H)。
在氮气氛下在80℃下加热前述中间体3(1g，5.4mmol)、2-氯-3-硝基苄腈4(1.6g，8.8mmol)和碳酸钾(2.2g，15.9mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中的溶液达4小时。反应溶液冷却并在真空下浓缩，残余物通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)提纯，从而得到作为棕色固体的2-(2-氰基-6-硝基苯基)-3-环丙基-3-氧代丙酸叔丁酯5(1.2g，67％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ13.53(s，1H)，8.10(dd，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.57(3.42J＝7.8Hz，1H)，1.48(m，1H)，1.34(s，9H)，1.30(d，J＝7.2Hz，4H)。
向前述中间体5(400mg，0.233mol)在二氯甲烷(20mL)中的0℃溶液中添加三氟乙酸(5mL)。反应保持在室温下达2小时，然后浓缩，从而得到2-(2-环丙基-2-氧代乙基)-3-硝基苄腈6(270mg，91％)，其用于下一步骤而不进行进一步提纯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.84(s，1H)，8.20(dd，J＝1.2Hz，J＝8.1Hz，1H)，7.97(dd，J＝1.2Hz，J＝8.1Hz，1H)，7.66(t，J＝8.1Hz，1H)，1.50(m，1H)，1.38-1.24(m，4H)。
向前述中间体6(270mg，1.17mmol)在二氧六环(8mL)中的0℃溶液中添加在水(6mL)中的连二亚硫酸钠(880mg，5.06mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)。混合物保持在室温下过夜。反应用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(40mL x2)提取。合并的有机层浓缩，残余物通过制备-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)提纯，从而得到2-环丙基-1H-吲哚-4-甲腈7和3-氨基-2-(2-环丙基-2-氧代乙基)苄腈(通过1H-NMR大约1∶1比例)，其在下一步骤中使用而不进行进一步提纯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.43(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(t，1H)，6.20(s，1H)，2.00-1.96(m，1H)，0.90-0.79(m，1H)。
向前述7(70mg，0.38mmol，含有大约1∶1比例的3-氨基-2-(2-环丙基-2-氧代乙基)苄腈)在二氧六环(20mL)中的0℃溶液中添加N-苄基-2-氯-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺8(110mg，0.38mmol)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(40mg，0.04mmol)、X-Phos(40mg，0.08mmol)和Cs2CO3(250mg，0.76mmol)，反应混合物随后在氮气氛下在100℃下加热2小时。反应冷却并通过添加水(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(30mL x2)提取，合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)提纯，从而得到1-(4-(苄基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-甲腈9(110mg，69％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03-8.00(m，1H)，7.43-7.29(m，6H)，7.34-7.30(m，4H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.76(d，J＝4.5Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，2.97(m，2H)，2.53(m，1H)，1.26(m，2H)，0.97(m，2H)。
向1-(4-(苄基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-甲腈(100mg，0.3mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加UHP(226mg，2.4mmol)和K2CO3(20mg，0.15mmol)。随后将水(0.17mL)添加至混合物中，并在室温下搅拌过夜。将水(50mL)添加至混合物中。过滤混合物，得到粗产物(30mg)，所述粗产物通过制备-TLC(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)提纯，从而得到作为淡黄色固体的1-(4-(苄基氨基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺SS(30mg，48％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值440.20；实际值440.25。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28(m，5H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.71(s，2H)，4.67(s，2H)，4.06-4.07(m，2H)，2.83(m，2H)，2.20(m，1H)，0.54-0.57(m，4H)。
根据实例1-17的工序并使用所述的试剂和反应，制备实例18-29。
实例19
1-(4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(TT)的合成
实例20
1-(4-(苄基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(UU)的合成
实例21
2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-苄基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(VV)的合成
实例22
2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-苄基-9H-嘌呤-6-胺(WW)的合成
实例23
2-(5-(氨基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基)-N-苄基-8-甲氧基喹唑啉-4-胺(ZZ)的合成
实例24
2-(2-(1-氨基乙基)-1H-吲哚-1-基)-N-苄基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-胺(AC)的合成
实例25
N-苄基-8-甲氧基-2-(2-甲基苯并呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(AE)的合成
用于鉴定抑制p97的化合物的筛选方法
用于鉴定抑制、改善或者消除p97的酶活性的化合物的筛选方法可用于研究本发明的化合物。这些筛选方法通常能够开发抗p97候选物以及这些候选物本身。所述方法包括使用标准化的泛素化蛋白质或用于P97酶的其他肽底物。标准化的底物用可检测的部分标记，所述可检测的部分使得能够区分(a)具有例如泛素或泛素链的底物或其他p97底物，和(b)失去易受p97裂解的影响的底物部分的全部或部分的裂解底物。特别地，用于筛选抑制P97酶的酶活性的化合物的方法包括作为生物分析如上描述的分析。
也提供用于测量p97上的任意测试剂的活性的筛选方法，其涉及监测测试剂对p97参加酶活性的能力的影响。
在一方面，这种方法包括用荧光分子改性泛素，以及裂解荧光泛素缀合物。通过荧光分子的荧光偏振的降低而监测裂解反应的过程。
在一方面，这种方法涉及用荧光染料改性泛素，所述荧光染料经历荧光共振能量转移(FRET)。通过FRET信号的损失(即受体染料的荧光降低或给体染料的去淬灭(dequenching))而监测缀合物的裂解。
在一方面，使用所选择的分析方法来筛选一组小分子，从而鉴定抑制p97的酶活性的那些。
在一方面，通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳以及之后的泛素检测而监测经标记的泛素的裂解。
确定为’97的酶活性的抑制剂的化合物包括在“化合物”部分中如上描述的那些。
生物学方案
确定本发明的稠合嘧啶化合物的抗癌性质的体外和体内生物分析如上总结。这些方案的细节显示了如何进行所述分析。
P97生物化学分析方案
p97分析为用于确定本发明的稠合嘧啶化合物对抗p97复合物的抑制活性的最初筛选分析。如上所述，p97蛋白酶体复合物的活性的抑制可使细胞凋亡成为可能，并导致赘生性细胞(癌细胞)的消除。方法遵循Christianson在Nat.Cell Biol.，(2011)14：93中的方法。
用于p97分析的试剂包括：
分析缓冲液为50mM TRIS pH 7.5，20mM MgCl2，0.02％TX-100，1mM DTT和0.2％(v/v)甘油的混合物。孔板为板式：Corning 3674，384w板。鉴定试剂盒为ADP glo试剂盒(普洛麦格公司(Promega))：停止缓冲液、检测试剂。
分析方案如下进行：
在1∶3.33倍10点连续稀释中在DMSO中连续稀释化合物。
在384w板的每个孔中添加如下试剂：
0.5μL的在DMSO中连续稀释的化合物(最终浓度10％)
2μL ATP(最终浓度＝20uM，在分析缓冲液中稀释)
2.5μL p97(最终浓度＝20nM，在分析缓冲液中稀释)
在37℃下温育15min。
添加5μL停止缓冲液，在RT下温育40min。
添加10μL检测试剂，在RT下温育30min。
读取Envision读板仪的发光。
一旦从发光读数中获得数据，可如下分析数据：
使用无酶(完全抑制)和无化合物(无抑制)对照物将发光数据归一化。相对于对数转化的浓度值将归一化的发光数据作图，并拟合为s形曲线以确定IC50值(在Collaborative Drug Discovery软件上完成)。
Caco-2渗透性分析
该分析作为模型设计，以表示本发明的稠合嘧啶化合物通过内脏-血液屏障的渗透性。结果将产生关于稠合嘧啶化合物是否可被有效吸收至患者血流中的指示。口服给药的药物的有效率的有效吸收部分决定其生物利用度。对于本发明的稠合嘧啶化合物，该分析为用以评价化合物的生物利用度的模型，所述生物利用度源于化合物通过生物屏障以进入患者的生理系统的能力。
Caco-2分析的实验目的在于测量测试化合物在培养的Caco-2单层中的定向Caco-2渗透性。
测试化合物为本发明的稠合嘧啶化合物。
设置
仪器
·具有湿度控制的组织培养CO2保温箱
·液体处理器
·定轨振荡器
·EVOM测量跨膜电阻(TEER)所需的配备平面电极的上皮电压欧姆计(佛罗里达州萨拉索塔的世界精密仪器公司(World Precision Instruments，Sarasota，FL))
·具有96孔板适配器的台式离心机
·Caco-2细胞(人结直肠腺癌，ATCC#37-HTB，30-45代)
·以23,000个细胞/孔的密度在使用24孔板(Becton Dickinson板，部分#351181，飞世尔科技公司(Fisher Scientific，Inc.))的Falcon HTS多孔Insert系统内接种于PET膜(1μm孔径，0.31cm2表面积)上的细胞。细胞生长20-23天，每2-3天更换培养基
试剂
·林格氏缓冲溶液(在25℃下pH 7.4)
·具有1％甲醇的林格氏缓冲液
·Blk溶液：林格氏缓冲液∶甲醇＝2∶1(v/v)；包含内标(IS)的100％甲醇；在DMSO中的10mM储备给药溶液；在缓冲液中的100μM给药溶液。
方案总结
·Caco-2渗透性：20-23天/30-45代
·24孔形式的transwell：0.31cm2表面积
·给体浓度：100μM，包含1％DMSO
·A：300μL pH 7.4/B：1200μL pH 7.4林格氏缓冲液
·定向性：A B和B A(N＝4)
·给体侧取样：开始和结束(90min)时20μL
·受体侧取样：在30、50、70和90min时100μL
·在50次振动/分钟，37℃，5％CO2，95％湿度下温育
·分析：LC-UV、LC-MS或LSC
·输出：Peff(cm/sec)＝(dX/dt)/(A*Co*60)，dX/dt：在受体室中的传输量(nmole)相对于时间(分钟)的曲线；A：表面积(cm2)；且Co：初始给体浓度(μM)
·阳性对照物：阿替洛尔和普萘洛尔
·膜完整性：TEER＞200Ocm2
·所需的量：大约1mg或100μL的在DMSO中的10mM测试化合物
·仪器：具有湿度控制的CO2保温箱，液体处理器，用于TEER的上皮电压欧姆计，Caco-2细胞(ATCC#37-HTB)，和24孔嵌入板(PET膜，1μm孔径，0.31cm2板，部分#351181)表面积，贝克顿迪金森公司(Becton Dickinson)
·通量：6个化合物/2个Caco-2板/1FTE/天
制备
表24.具有葡萄糖的林格氏的制备(等渗＝290mOsm/kg)，pH 7.4
4L溶液的制备
1.向3.5L蒸馏水中添加硫酸钙和硫酸镁。
注意：由于低溶解度，首先添加硫酸钙和硫酸镁，并以表1中所列的顺序添加剩余的成分。
2.在连续搅拌下，使用蒸馏水将溶液的最终体积调节至4L。
3.使用1N HCl或1N NaOH将最终溶液调节至7.4的pH。
4.使用NaCl使缓冲液等渗。使用张力计测量溶液的张力。假设等渗溶液等同于0.9％NaCl(290mOsm/L)，
Y＝{(290-x)/290}x 9mg x 4000mL，其中y＝使溶液等渗所需的NaCl(以mg计)，且x＝观察到的溶液张力(以mOsm/L报告)。
在15ML PP管中制备给药溶液
1.在RG中的100μM给药溶液：140μL 10mM储液+(14mL-140μL)RG
在96个浅孔中校准液(calibration)的制备
1.制备10μM标样：100μL的100μM给药溶液+0.9mL的具有1％甲醇的林格氏。
2.制备分析标准溶液10、5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、0.01和0μM。(参见表26)
表25.在96个浅孔中制备分析校准液
运输研究
给药和取样
1.使用补充有葡萄糖(25mM)的预热(37℃)的无药物林格氏缓冲液(300μL顶端，1,200μL基底端)使单层的两侧平衡达10分钟。
2.在37℃水浴条件下测量TEER。
注意：TEER值用作单层完整性的重量控制检查。在21天后接种时，每个Caco-2细胞单层应具有大于或等于2000 x cm2的TEER值，不满足该标准的那些不适用于渗透性评价。
3.当研究A到B运输时：用1,200μL林格氏缓冲液填充基底端。通过将测试药物给药溶液(320μL)传递至顶端而开始运输实验。
4.当研究B到A运输时：用300μL林格氏缓冲液填充顶端。通过将测试药物给药溶液(1,220μL)传递至基底端而开始运输实验。对于每个测试药物，一式四份地进行每个方向(A到B，B到A)的运输研究。
5.在对最后的给体孔给药之后开动计时器。
6.在0分钟时从给体孔中取出20μL等份试样(D0)，将这些等份试样转移至含有180μL具有1％甲醇的缓冲液的96孔板的给体位点。该步骤有效稀释D0十倍。
7.通过将板置于保持在预热(37℃)且加湿(5％CO2)的保温箱内部的定轨振荡器上而开始运输研究。在50次振荡/分钟下在搅拌条件下进行研究。
8.在给药后30、50、70和90分钟时从单层的受体侧取出100μL等份试样(Df)，并将这些等份试样转移至对应的96孔样品板(参见表26)。用等体积的预热缓冲液替换。
9.在给药后90分钟时从单层的给体侧取出20μL等份试样(Df)，将这些等份试样转移至含有180μL具有1％甲醇的林格氏缓冲液的96孔板的给体位点。该步骤有效稀释Df十倍。
10.用新鲜的无药物的预热林格氏缓冲液(300μL顶端，1,200μL基底端)替换单层的两侧，并平衡10分钟。
11.在37℃水浴条件下测量TEER。
样品处理
如下步骤涉及用于Caco-2、表26的96孔分析板。
1.将20μL的经稀释的D0和Df转移至对应的96孔样品板，每个孔含有80μL的具有1％甲醇的缓冲液。该步骤进一步有效稀释样品五倍。因此，给体样品从它们的初始浓度稀释了50倍。
2.将100μL的分析校准液(0至10μM)转移至样品板的第1行。
3.将50μL的包含IS的甲醇添加至所有样品孔中并混合(标样、样品、D0和Df)。
4.将150μL的Blk溶液转移至分析板的第2行。
5.使用粘合剂密封膜密封分析板，并在-80℃下储存具有标记的样品以用于LC-UV或LC-MS分析。
6.使用合适的分析仪器分析单独的渗透性样品和标样的20μL等份试样。
7.Peff＝(dX/dt)/(A x C0 x 60)，其中Peff为以cm/sec计的有效渗透率，X＝传输的质量，A为运输可得的表面积(cm)2，C0为初始给体药物浓度(μM)，且dX/dt为通过在受体室中的运输量(nmole)相对于时间(分钟)的曲线的最佳拟合线的斜率。
阳性对照数据
表27中的平均数据表示来自12个单独的日间实验的平均值。
小鼠肝微粒体分析
肝微粒体分析为用于研究本发明的稠合嘧啶化合物的代谢稳定性的模型。代谢稳定性为决定生物利用度的另一方面。如Caco-2模型显示的待生物吸收至血流中的化合物的能力(facility)指示了口服剂量的化合物到达血流的程度。身体使物质有效代谢，以从身体中去除它们和/或将它们用作营养物。生物利用度的所述方面可通过这种模型研究确定为肝微粒体代谢。不论通过氧化、缀合或任何其他生物途径，药物的代谢至少部分决定药物在身体中的寿命。
小鼠肝微粒体分析为设计用以确定药物体内半衰期的模型。肝酶对将物质转化为可易于由身体排泄的材料负责。这种代谢的其他途径包括肾脏代谢、细胞代谢等。
在该方案中，化合物与肝微粒体制剂(蛋白质)和NADPH组合。温育混合物，测量化合物从测试溶液中消失的速率。使用液相色谱结合质谱，通过在指定时间筛选化合物浓度而进行测量。
准备用于配制为测试溶液的反应物的浓度：
蛋白质：1.0mg/ml
化合物：1um
有机溶剂：0.4％DMSO
介质：0.1M磷酸钾(KB)
1mM NADPH(西格玛(sigma)N1630，FW 833.3，新制)
通过将固体TA溶解于DMSO中来制备0.25mM溶液，从而制备测试制品(TA，即本发明的化合物)
待组合以形成测试溶液的反应物溶液的量：
423ul KB(磷酸钾)
+25ul MLM(20mg/ml)(小鼠肝微粒体制剂)
448ul
+2ul 测试化合物(在0.25mM DMSO下的稠合嘧啶化合物)
+50ul NADPH储液(10mM，10x)
500ul
用于进行分析的测试方案
1.将423ul KB添加至8条深孔管中
2.添加25ul的MLM用于条件1
3.置于冰上，添加2ul化合物(在DMSO中250x储液，在0.25mM下储备)
4.在37C下预温育反应混合物达3至5分钟(在150rpm下振动)
5.对于条件1，通过添加50ul NADPH而开始反应
6.添加50ul KB用于条件2
7.在0、15、30和60min时间点时收集100ul的样品等份试样，添加含有IS的200ul乙腈混合物以猝灭反应。
8.在4000rpm下离心10min
9.注射上清液以用于液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)分析
使用96孔平衡透析器的蛋白质结合的工序
非特异性蛋白质结合为影响药物的生物利用度和效力的另一方面。为了分析化合物的非特异性结合，将化合物与人血浆组合，使溶液对膜进行透析，所述膜构造为防止更大分子(如人血浆蛋白质)通过，但允许小分子(如本发明的化合物)通过。通常，这种膜允许这种化合物通过而无论是它们的盐或中性形式。透析液(通过膜的溶液)通过液相色谱质谱技术检查，以确定存在的化合物的身份和浓度。相比于与血浆组合的化合物的浓度的在透析液中化合物的浓度表示非特异性蛋白质结合是否已发生。
装置和试剂：
96孔平衡透析器(由哈佛仪器公司(Harvard Apparatus)制得)
具有固定于夹具装置中的透析器板的板旋转器
缓冲液：DPBS(吉必科公司(gibco)，1X)
化合物浓度：在人血浆中1μM(以μg/mL计～0.5)
工序：
1.使用盖条在着色侧上密封空的样品侧孔。
2.倒置板，通过使液体沿着每个孔的内侧壁流动，从而将一定体积的缓冲液(等于样品体积的200μL)小心地移液至缓冲液侧(透明框架)上的孔中而不接触膜。
3.使用盖条轻柔地密封经填充的缓冲液孔。
4.倒置板，并从样品侧孔小心地去除盖条。移液所需的样品而不接触膜。
5.使用盖条再次密封样品孔。
6.将组装的透析器板滑动至板旋转器中，并手动紧固旋钮。打开并使得旋转直至达到平衡(在37C下24小时)，从旋转器中移出透析器板。
7.在已达到平衡之后，从旋转器中移出透析器板。
8.从板的缓冲液侧(透明框架)小心地去除盖条，并从孔中缓慢移液出分析样品，小心不接触或刺穿膜。
样品包括在4C下的对照物，在PBS和血浆中的在37C下稳定性样品。
MS分析：
在血浆中制备标准范围5、10、50、100、500和1000ng/mL
移液10μL的每个标样和样品至40μL的空白缓冲液/空白血浆(比例：1血浆/4DPBS)，混合它们。
添加200μL的在CAN中的Is(内标)，良好混合。
将样品离心，并转移上清液溶液以用于LC/MS分析。
细胞分析方案
细胞分析提供有关本发明的化合物的抗肿瘤活性的信息。测试化合物对抗培养的癌细胞，以确定本发明的化合物是否能够阻断癌细胞，从而使这些细胞达到最少或消除这些细胞。分析涉及建立这种细胞的群落，然后在指定条件和分析方式下用测试化合物处理它们，以测定结果。
第1天，细胞铺板以建立癌细胞群落
细胞铺板：
在化合物处理之前～16小时接种细胞
使用多道移液器(multidrop)在384孔板的每个孔中铺25μL的A549细胞。
在2500个细胞/孔下，两(2)个黑板用于IF
在置入保温箱中之前，使板在室温下静置10-15分钟，以使细胞粘着于板的中间。
在500个细胞/孔下，一(1)个白板用于生存力。
第2天 使用测试化合物处理培养的细胞
处理细胞：
使用在DMSO中的10点2倍连续稀释将化合物连续稀释，以制备250X储备化合物溶液
在细胞培养基中稀释化合物1∶125，以制备2X溶液。在重复孔中将25μl稀释化合物添加至细胞板中
将细胞放回保温箱中(黑板温育6小时，白板温育72小时)
将黑板固定/染色：
在37℃下用化合物温育黑板中的细胞达6小时。
将15μL的16％多聚甲醛(PFA)直接添加至每个孔的培养基中，
在室温下温育5min，轻轻摇动板，并在50μL PBS中洗涤
在50μL封闭缓冲液中封闭30分钟(可直至数小时)
封闭缓冲液：1XPBS，1％BSA，0.3％Triton-X100，Hoechst(1∶10,000)
在4℃下在封闭缓冲液中在25μL的第一抗体中温育过夜
第一抗体：
板A K48-Ub 1∶20,000(密理博公司(millipore)05-1307 Lot 2049282)兔子
CHOP/Gadd153 1∶2,000(SC-7351)小鼠
板B P53 1∶2,000(SC-6243)兔子
p62/SQSTM1 1∶2,000(SC-28359)小鼠
在4℃下过夜
第二抗体：
AlexaFluor488羊抗兔1∶2,000(生命科技公司(Life Tech)A11008)
AlexaFluor555羊抗鼠1∶2,000(生命科技公司(Life Tech A21422)
第3/4天
黑板染色(cont)：
在50μL PBS中洗涤黑板3X(每次～5min)
在室温下在封闭缓冲液中在25μl第二抗体(1∶2,000)中温育达1-2小时(alexafluor488-抗兔/alexafluor555-抗鼠)
在50μL PBS中洗涤4X(每次～5min)
将板留在PBS中用于成像
使用70％EtOH清洁板底部
成像：
在具有405nm、488nm和555nm滤光片的高内涵显微镜中使板成像
数据分析：
使用Matlab软件(Math Works)，使用自动图像分析方案，使用Hoechst作为核标记物，从而测量每个标记物的核数和细胞强度。
第5天
生存力分析：
在室温下将冷冻cell titer glo(普洛麦格(Promega)G7572)等份试样解冻。
将45mL的NaCl/PBS溶液添加至5ml的cell titer glo中(10X)。
从保温箱中取出白板，留在室温下达30分钟。
将25μl的经稀释的cell titer glo添加至每个孔中。
振动板达＞1分钟。
温育板达＞5分钟，以稳定发光。
发光稳定达至多3小时。
在读板仪上读取发光
总结陈述
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该专利申请的书面描述包括所有权利要求。包括所有原始权利要求的所有权利要求以全文引用的方式并入说明书的书面描述部分，保留将任意全部这些权利要求物理引入申请的书面描述或任何其他部分中的权利。因此，例如，在声称权利要求的精确措辞未在专利的书面描述部分中陈述的情况下，专利无论如何都不解释为声称不提供权利要求的书面描述。该说明书中公开的所有特征可以以任意顺序和与式I、II和/或III的任意者的任意组合进行组合。
尽管已结合本发明的详细描述而描述了本发明，但前述描述旨在说明本发明而不旨在限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。因此，根据前述，应了解尽管为了说明的目的在本文描述了本发明的具体非限制性的实施例，但在不偏离本发明的精神和范围的情况下可进行各种修改。其他方面、优点和修改在如下权利要求的范围内，本发明仅由所附权利要求进行限定。
本文描述的具体方法和组合物代表优选的非限制性的实施例，并且为示例性的且不旨在为本发明范围的限制。在考虑本说明书的情况下本领域技术人员可想到其他目的、方面和实施例，且所述其他目的、方面和实施例涵盖于如权利要求的范围所限定的本发明的精神内。对于本领域技术人员容易显而易见的是在不偏离本发明的范围和精神的情况下可对本文公开的本发明进行不同的取代和修改。本文示例性描述的发明可适当地在不存在本文未具体公开为必要的任何一个或多个要素或一个或多个限定的情况下实施。因此，例如，在本文的每个情况中，在本发明的非限制性的实施例或实例中，术语“包含”、“包括”、“含有”等为扩张地解读的而无限制。本文示例性描述的方法和过程可适当地以不同的步骤顺序实施，它们不必受限于本文或权利要求书中指出的步骤顺序。
已使用的术语和表述用作描述的术语而不是限制性的术语，且在这些术语和表述的使用中不旨在排除所示和所描述的特征或其部分的任何等同物，但应认识到在所要求保护的本发明的范围内各种修改是可能的。因此，应了解尽管本发明已通过各种非限制性的实施例和/或优选的非限制性的实施例和任选的特征具体公开，但本领域技术人员可采取的对所公开的本文的概念的任意和全部修改和改变被认为是在由所附权利要求书所限定的本发明的范围内。
本文已广义地一般性地描述了本发明。落入一般公开内的更窄的种类和亚属组中的每一个也形成本发明的部分。这包括本发明的一般性描述，并具有由属中去除任意主体的附带条件或否定限制，而无论所去除的材料是否在本文具体记载。
也应了解如本文所用并在所附权利要求书中，除非上下文明确另外指出，否则单数形式“一种”、“一个”和“所述”包括复数引述，例如，术语“X和/或Y”意指“X”或“Y”或者“X”和“Y”两者，在名词之后的字母“s”表示该名词的复数和单数形式。另外，当本发明的特征或方面以马库什组的形式描述时，其旨在且本领域技术人员将认识到本发明涵盖马库什组的任意单独成员和成员的任意子组，并由此以马库什组的任意单独成员和成员的任意子组的方式进行描述，且保留将申请或权利要求修改为具体指代马库什组的任意单独成员或成员的任意子组的权利。

Claims (17)

1.一种式IIA的稠合嘧啶化合物
其中：
A为CH2、NR1、O或S；
m为1-3的整数；
n为0或1-2的整数；
含有A的环为五元或六元环，使得m+n的和为1或2；
Y选自H、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2和SO2Rc，其中每个Rc独立地选自氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基及任何其组合；
Z选自氢、1个至6个碳的未取代的烷基、1个至4个碳的取代的烷基或烯基和1个至4个碳的取代的烷氧基；其中，
取代的烷基或烯基被ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2或PO3(Ra)2取代，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或任何其组合；和，
取代的烷氧基被ORb、SRb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2或PO3(Rb)2取代，其中每个Rb独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或任何其组合；
R1选自氢、1个至6个碳的未取代的烷基、1个至4个碳的取代的烷基和-C(O)Rd；其中，
取代的烷基被ORd、SRd、OC(O)-Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tR、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2或PO3(Rd)2取代；其中每个Rd独立地选自氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基烯基、炔基或任何其组合；
每个t独立地选自1或2的整数；和
Ar为苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、呋喃基或其取代的形式，其中取代基为任选的、独立的且任选多个的，并且为脂族组分、官能组分或芳族组分，其中脂族组分选自烷基、烯基和炔基，其中芳族组分选自芳基、芳烷基和杂芳基，其中官能组分选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、ORa、SRa、OC(O)Ra、N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、Ra-N(Ra)2和PO3(Ra)2，其中t为1或2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂芳基；
其中“芳基”选自苯基、芴基和萘基，其中“芳基”任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、ORa、SRa、OC(O)Ra、N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2和PO3(Ra)2，其中t为1或2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂芳基，
其中“杂芳基”是指5元、6元或10元芳香族基团，其包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、ORa、SRa、OC(O)Ra、N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2和PO3(Ra)2，其中t为1或2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂芳基，
其中“杂环基烷基”是指5元、6元或10元非芳香族环基，其具有一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、ORa、SRa、OC(O)Ra、N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2和PO3(Ra)2，其中t为1或2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂芳基，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式IIA的稠合嘧啶化合物，其中Z选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、N-烷基烯基乙酰胺、N-亚烷基脲、N-亚烷基氨基甲酸酯、N-亚烷基氨基甲酸甲酯、N-烷基亚磺酰胺、N-亚烷基丙酰胺、N-亚烷基丙烯酰胺、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、N-烷基亚基吗啉、三氟甲基、五氟乙基，其中亚烷基为一个至六个碳的-(CH2)n-。
3.根据权利要求1或2所述的式IIA的稠合嘧啶化合物，其中Y选自氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基亚烷基、甲基氨基亚烷基、二甲基氨基亚烷基、羟基亚烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基乙氧基、N-亚烷基乙酰胺、N-亚烷基脲、N-亚烷基氨基甲酸酯、N-亚烷基氨基甲酸甲酯、N-烷基亚磺酰胺、N-亚烷基丙酰胺、N-烷基丙烯酰胺、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、N-亚烷基吗啉、三氟甲基、五氟乙基、氰基亚烷基、氟、氯、溴、羧酸、磺酸、甲酰胺、磺酰胺、N-烷基甲酰胺、N,N-二烷基甲酰胺、N-烷基磺酰胺、N,N-二烷基磺酰胺，其中亚烷基为一个至六个碳的-(CH2)n-，并且烷基为1个至4个碳原子。
4.根据权利要求1或3所述的式IIA的稠合嘧啶化合物，其中Z为氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式IIA的稠合嘧啶化合物，其中Ar为未取代的苯基。
6.根据权利要求1所述的式IIA的稠合嘧啶化合物，其中苯并咪唑基的Z取代基为2-烷基苯并咪唑基，2-氰基苯并咪唑基，2-卤代苯并咪唑基，2-(羟基烷基)苯并咪唑基，2-(烷氧基)苯并咪唑基，2-(氨基烷基)苯并咪唑基，2-(烷基氨基烷基)苯并咪唑基，2-(二烷基氨基烷基)苯并咪唑基，2-(酰基酰氨基烷基)苯并咪唑基，2-(烷氧基羰基氨基烷基)苯并咪唑基，2-(亚磺酰氨基烷基)苯并咪唑基，2-(β-氰基烯基)苯并咪唑基，2-(β-氰基-β-羧酰氨基烯基)苯并咪唑基，2-(β-烷基磺酰基烯基)苯并咪唑基，2-(杂环烷基)苯并咪唑基，2-(氨基羰基氨基烷基)苯并咪唑基，2-(炔基羧酰胺基烷基)苯并咪唑基或2-(杂环基)苯并咪唑基，苯并咪唑基的Y取代基为氰基或甲酰胺基，其中甲酰胺基为CONH2、CONHR或CONR2，其中R为一个至四个碳的烷基，并且Ar为未取代的苯基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式IIA的稠合嘧啶化合物，其中A为CH2。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的式IIA的稠合嘧啶化合物，其中A为NR1。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的式IIA的稠合嘧啶化合物，其中A为O。
10.根据权利要求1所述的式IIA的稠合嘧啶化合物，其具有IUPAC名称或其盐或水合物：
1-[4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-4-甲腈；
N-苄基-2-(2-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺；
2-[2-(氨基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-苄基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺；
2-[2-(1-氨乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-苄基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺；
{1-[4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}甲醇；
N-苄基-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-苄基-2-[2-(吗啉-4-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺；
N-({1-[4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}甲基)乙酰胺；
({1-[4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}甲基)脲；
N-苄基-2-[2-(吗啉-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-4-甲酰胺；
2-(氨基甲基)-1-[4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-甲腈；
2-(氨基甲基)-1-[4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-4-甲酰胺；
1-[4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基]-2-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸；
N-苄基-2-(2-乙氧基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
N-苄基-2-(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
{1-[4-(苄基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}甲醇；
1-[4-(苄基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基氨基甲酸酯；
{1-[4-(苄基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}脲；
N-苄基-2-[2-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
1-[4-(苄基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-4-甲腈；
1-[4-(苄基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-4-甲酰胺。
11.根据权利要求1所述的式IIA的稠合嘧啶化合物，其具有IUPAC名称或其盐或水合物：
2-氨基-1-[4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-甲酰胺；
2-氨基-1-[4-(苄基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-甲酰胺；
2-氨基-1-[4-(苄基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-甲酰胺；
2-(氨基甲基)-1-[4-(苄基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-甲酰胺
1-[4-苄基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲氧基-1H-1,3-苯并二恶唑-4-甲酰胺，
1-[4-苄基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲氧基-1H-1,3-苯并二恶唑-4-腈，
1-[4-苄基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-1,3-苯并二恶唑-4-腈，和
1-[4-苄基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-1,3-苯并二恶唑-4-甲酰胺。
12.一种式I的稠合嘧啶化合物
其中
A为CH2、NR1、O或S；
m为1-3的整数；
n为0或1-2的整数；
含有A的环为五元或六元环，使得m+n的和为1或2；
Y选自CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2和SO2Rc，其中每个Rc独立地选自氢和烷基；
Z为氢；
R1选自氢和1个至6个碳的未取代的烷基，
和，
Ar为苯基；
或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和一定量的根据权利要求1至12中任一项所述的稠合嘧啶化合物，其作为AAA家族成员含缬酪肽的蛋白质的抑制剂是有效的。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中含缬酪肽的蛋白质在人细胞中。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的稠合嘧啶化合物，其用于降低含缬酪肽的蛋白质的活性或降低蛋白酶系统基质的降解的用途。
16.根据权利要求13或14所述的药物组合物，其用于降低含缬酪肽的蛋白质的活性或降低蛋白酶系统基质的降解的用途。
17.根据权利要求15或16所述的用途的稠合嘧啶化合物或组合物，其用于人。
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