JP2017125053A - p97複合体の阻害剤としての融合ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、p97の活性を阻害するのに適した化合物および当該化合物を使用してp97の活性を阻害する方法を開発する必要がある。腫瘍性疾病状態を治療するための当該化合物を開発する必要がある。
本発明の態様はこれらおよびその他の必要性を満足させ、その1つは環の1つとしてピリミジンを有し、環のどちらかまたは両方に結合される複数の置換基を有する融合した2つの環骨格に関する。様々な実施形態では、置換基はピリミジン環の窒素に結合されない。本発明の別の実施形態はピリミジン環に融合される飽和環を有する融合ピリミジン骨格に関する。本発明のさらなる態様は、飽和環は窒素、酸素および/または硫黄を含むヘテロ原子を含んでよい飽和環/ピリミジン環骨格に関する。本発明のさらなる態様は、骨格がキナゾリンである融合ピリミジン骨格に関する。融合ピリミジン骨格に基づく本発明のこれらの態様は、骨格に結合される任意の複数の置換基を含む。本発明の別の態様では、本発明の融合ピリミジン化合物は、タンパク質p97を含むバロシンを阻害し、腫瘍の傾向および/または異常機能を表す細胞を回復、減少、縮小、緩和および/または消滅させる能力を有する。本発明のさらなる態様では、当該化合物はp97のATPアーゼ活性を阻害する。本発明の別の態様は当該化合物を使用することによって疾病状態および/または疾患を治療することに関する。
[本発明1001]
式Iの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
Aは、CH2、NR1、OまたはSであり;
mは、1〜3の整数であり;
nは、0または1〜2の整数であり;
m+nの合計は、4以下および1以上であり;
Yは、水素、ハロゲン、Rc、ORc、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2およびSO2Rcから成る群から選択され、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは、ハロゲン、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルまたはアルケニルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルまたはアルケニル基は、ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;および、
置換アルコキシ基は、ORb、Rb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R1は、水素、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルおよび−C(O)Rdから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルは、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、−OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tR、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2またはPO3(Rd)2で置換され;およびここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
各tは独立して、1または2の整数から選択され;ならびに、
Arは、非置換または置換芳香族成分である、前記縮合ピリミジン化合物。
[本発明1002]
Zは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−である、本発明1001の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1003]
Yは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノアルキレニル、メチルアミノアルキレニル、ジメチルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノアルキレニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボン酸、スルホン酸、カルボキサミド、スルホンアミド、N−アルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド、N−アルキルスルホンアミド、N,N−ジアルキルスルホンアミドから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−であり、アルキル基は1〜4個の炭素である、本発明1001または1002の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1004]
式IIAまたは式IIBの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
Aは、CH2、NR1、OまたはSであり;
mは、1〜3の整数であり;
nは、0または1〜2の整数であり;
m+nの合計は、4以下および1以上であり;
Yは、H、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2およびSO2Rcから成る群から選択され、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルまたはアルケニルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルまたはアルケニル基は、ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;および、
置換アルコキシ基は、ORb、SRb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R1は、水素、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルおよび−C(O)Rdから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルは、ORd、SRd、OC(O)−Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tR、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2またはPO3(Rd)2で置換され;ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
各tは独立して、1または2から成る整数の群から選択され;
Bは、CH2、CH、C=O、NまたはOであり;
DおよびEはそれぞれ独立して、CまたはNから選択され;
破線は、結合した原子の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、一重または二重結合を意味し;ならびに、
Arは、非置換または置換芳香族成分である、前記縮合ピリミジン化合物。
[本発明1005]
Zは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−である、本発明1004の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1006]
Yは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノアルキレニル、メチルアミノアルキレニル、ジメチルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノアルキレニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボン酸、スルホン酸、カルボキサミド、スルホンアミド、N−アルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド、N−アルキルスルホンアミド、N,N−ジアルキルスルホンアミドから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−であり、アルキル基は1〜4個の炭素である、本発明1004または1005の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1007]
式IIIの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
Yは、水素、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2またはSO2Rcであり、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルまたはアルケニルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルまたはアルケニル基は、ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;および、
置換アルコキシは、ORb、SRb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R1は、水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、−N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2、PO3(Rd)2およびC(O)Rdから成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R2は、水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、−N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2およびPO3(Rd)2から成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
各tは独立して、1および2の整数の群から選択され;ならびに、
Arは非置換または置換芳香族成分である、前記縮合ピリミジン化合物。
[本発明1008]
Zは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−である、本発明1007の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1009]
Yは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノアルキレニル、メチルアミノアルキレニル、ジメチルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノアルキレニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボン酸、スルホン酸、カルボキサミド、スルホンアミド、N−アルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド、N−アルキルスルホンアミド、N,N−ジアルキルスルホンアミドから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−であり、アルキル基は1〜4個の炭素である、本発明1007または1008の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1010]
式IVAまたは式IVBの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
Yは、水素、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2またはSO2Rcであり、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルまたはアルケニルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルまたはアルケニル基は、ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;および、
置換アルコキシ基は、ORb、SRb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで、
各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R1は、水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2、PO3(Rd)2およびC(O)Rdから成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R2は、水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2およびPO3(Rd)2から成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
各tは独立して、1および2の整数の群から選択され;
Bは、CH2、CH、C=O、NまたはOであり;
DおよびEは、それぞれ独立して、CまたはNから選択され;
破線は、結合した原子の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、一重または二重結合を意味し;ならびに、
Arは、非置換または置換芳香族成分である、前記縮合ピリミジン化合物。
[本発明1011]
Zは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−である、本発明1010の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1012]
Yは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノアルキレニル、メチルアミノアルキレニル、ジメチルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノアルキレニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボン酸、スルホン酸、カルボキサミド、スルホンアミド、N−アルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド、N−アルキルスルホンアミド、N,N−ジアルキルスルホンアミドから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−であり、アルキル基は1〜4個の炭素である、本発明1010または1011の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1013]
式Vの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
A1、A2およびA3の1つはCHまたはCH2であり;A1、A2およびA3の1つはN、NHまたはSであり;A1、A2およびA3の1つはN、NH、OまたはSであり;ならびに、A1、A2およびA3は、A1、A2およびA3の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、互いに、および、ピリミジン環の炭素に結合しており;または、
A1、A2およびA3の2つはCHであり;ならびに、A1、A2およびA3の1つはN、NH、OまたはSであり;ならびに、A1、A2およびA3は、A1、A2およびA3の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、互いに、および、ピリミジン環の炭素に結合しており;
Yは、水素、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2またはSO2Rcであり、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルまたはアルケニルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルまたはアルケニル基は、ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、
ここで、各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;および、
置換アルコキシ基は、ORb、SRb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R1は、水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2、PO3(Rd)2およびC(O)Rdから成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R2は、水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2およびPO3(Rd)2から成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
各tは独立して、1および2の整数の群から選択され;ならびに、
Arは非置換または置換芳香族成分である、前記縮合ピリミジン化合物。
[本発明1014]
Zは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−である、本発明1013の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1015]
Yは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノアルキレニル、メチルアミノアルキレニル、ジメチルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノアルキレニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボン酸、スルホン酸、カルボキサミド、スルホンアミド、N−アルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド、N−アルキルスルホンアミド、N,N−ジアルキルスルホンアミドから成る群から選択され、ここでアルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−であり、アルキル基は1〜4個の炭素である、本発明1013または1014の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1016]
式VIの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
A1、A2およびA3の1つはCHまたはCH2であり;A1、A2およびA3の1つはN、NHまたはSであり;A1、A2およびA3の1つはN、NH、OまたはSであり;ならびに、A1、A2およびA3は、A1、A2およびA3の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、互いに、および、ピリミジン環の炭素に結合しており;または、
A1、A2およびA3の2つはCHであり;ならびに、A1、A2およびA3の1つはN、NH、OまたはSであり;ならびに、A1、A2およびA3は、A1、A2およびA3の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、互いに、および、ピリミジン環の炭素に結合しており;
Yは水素、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2またはSO2Rcであり、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルまたはアルケニルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシからなる群から選択され;ここで、
置換アルキルまたはアルケニル基はORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
置換アルコキシ基はORb、SRb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R1は水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2、PO3(Rd)2およびC(O)Rdから成る群から選択され、ここで、各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R2は水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2およびPO3(Rd)2から成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
各tは独立して、1および2の整数の群から選択され;ならびに、
Arは非置換または置換芳香族成分である、前記縮合ピリミジン化合物。
[本発明1017]
Zは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルから成る群から選択され、ここでアルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−である、本発明1016の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1018]
Yは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノアルキレニル、メチルアミノアルキレニル、ジメチルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノアルキレニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボン酸、スルホン酸、カルボキサミド、スルホンアミド、N−アルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド、N−アルキルスルホンアミド、N,N−ジアルキルスルホンアミドから成る群から選択され、ここでアルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−であり、アルキル基は1〜4個の炭素である、本発明1016または1017の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1019]
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピロリル、フラニルまたはそれらの置換版であって、ここで、置換基は、任意であり、独立であり、かつ多数であってもよく、ならびに、脂肪族成分、官能成分または芳香族成分である、本発明1001〜1018のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1020]
式VIIの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
Aは、O、S、NR7、CH2であり;
Gは、結合、NR1、Oまたは(CR1R2)qであり;
R1、R2およびR7はそれぞれ独立して、水素または長さが1〜4個の炭素のアルキルであり;
mは、0または1〜3の整数であり;
nは、0または1〜3の整数であり;
m+nの合計は、4以下および1以上であり;
qは、1〜4の整数であり;
R3は、水素、脂肪族成分および芳香族成分から成る群から選択され、各成分は0、1または2の脂肪族または芳香族成分で置換されており;
R4およびR5は、それぞれ独立して炭素に結合しており、ならびに、それぞれ独立して水素、脂肪族成分、官能成分、芳香族成分およびそれらの組み合わせから成る群から選択され;
R6は、窒素をArに結合させる共有結合、または、1〜4個の炭素のアルキル基もしくは2〜4個の炭素のアルケニル基であり;
Arは、非置換または置換芳香族成分であり;
Hetは、その二環式環にO、SまたはNから独立して選択される0、1、2または3のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素である、飽和、不飽和または芳香族の5:5または5:6の二環式環であり、該二環式環は、脂肪族基、官能基、芳香族基およびそれらの任意の組み合わせから成る群からそれぞれ独立して選択される0、1、2または3の置換基で置換されており;
ただしHet環は、非置換2−アミノベンザミダゾール、またはメチル、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはメトキシル置換基を伴う2−アミノベンザミダゾールではない、前記縮合ピリミジン化合物。
[本発明1021]
式VIIIの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
A環は、窒素、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される1、2または3のヘテロ原子を有する、不飽和または芳香族の5、6または7員環であり;ここで、窒素がA環に存在する場合、窒素は隣接する原子に一重または二重結合しており、酸素および/または硫黄がA環に存在する場合、酸素および/または硫黄は隣接する原子に一重結合しており、二環式環縮合の二重結合炭素に加え、少なくとも1つの不飽和炭素がA環に存在し、ならびに、A環の原子は、A環の原子の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって結合しており、ならびに;
Gは、結合、NR1、Oまたは(CR1R2)qであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素または長さが1〜4個の炭素のアルキルであり;
qは1〜4の整数であり;
R3は、水素、脂肪族成分および芳香族成分から成る群から選択され、各成分は0、1または2の脂肪族または芳香族成分で置換されており;
R4およびR5は、それぞれ独立して炭素または窒素に結合しており、ならびに、それぞれ独立して水素、脂肪族成分、官能成分、芳香族成分およびそれらの組み合わせから成る群から選択され;
R6は窒素をArに結合させる共有結合、または、1〜4個の炭素のアルキル基もしくは2〜4個の炭素のアルケニル基であり;
Arは、非置換または置換芳香族成分であり;
Hetは、その二環式環にO、SまたはNから独立して選択される0、1、2または3のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素である、飽和、不飽和または芳香族の5:5または5:6の二環式環であり、該二環式環は、脂肪族基、官能基、芳香族基およびそれらの任意の組み合わせから成る群からそれぞれ独立して選択される0、1、2または3の置換基で置換されている、前記縮合ピリミジン化合物。
[本発明1022]
式IXの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
Gは結合、NR1、Oまたは(CR1R2)qであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素または長さが1〜4個の炭素のアルキルであり;
qは1〜4の整数であり;
R3は、水素、脂肪族成分および芳香族成分から成る群から選択され、各成分は0、1または2の脂肪族または芳香族成分で置換されており;
R4およびR5は、それぞれ独立して炭素または窒素に結合しており、ならびに、それぞれ独立して水素、脂肪族成分、官能成分、芳香族成分およびそれらの組み合わせから成る群から選択され;
R6は窒素をArに結合させる共有結合、または、1〜4個の炭素のアルキル基もしくは2〜4個の炭素のアルケニル基であり;
Arは、非置換または置換芳香族成分であり;
Hetは、その二環式環にO、SまたはNから独立して選択される0、1、2または3のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素である、飽和、不飽和または芳香族の5:5または5:6の二環式環であり、該二環式環は、脂肪族基、官能基、芳香族基およびそれらの任意の組み合わせから成る群からそれぞれ独立して選択される0、1、2または3の置換基で置換されており;
ただし、Het環は、非置換シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環に縮合した、非置換インドリニル、非置換ベンゾオキサゾール−2−オン、非置換2−アミノベンズイミダゾール、5,6−ジメチル−2−アミノベンザミダゾール、非置換ベンズイミダゾールまたは非置換2−アミノイミダゾールではない、前記縮合ピリミジン化合物。
[本発明1023]
式Xの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
A'環は、ピリミジン環に縮合しており、かつその環に0、1、2または3のヘテロ原子を有し、環の残りの原子は炭素である、飽和、不飽和または芳香族の4、5、6または7員環であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から成る群から独立して選択され、A環の原子は、A環の原子の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって結合しており、A環の飽和または不飽和状態には、ピリミジン環の一部でもある炭素は含まれず;
Gは結合、NR1、Oまたは(CR1R2)qであり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素または長さが1〜4個の炭素のアルキルであり;
qは1〜4の整数であり;
R3は、水素、脂肪族成分および芳香族成分から成る群から選択され、各成分は0、1または2の脂肪族または芳香族成分で置換されており;
R4およびR5は、それぞれ独立して炭素または窒素に結合しており、ならびに、それぞれ独立して水素、脂肪族成分、官能成分、芳香族成分およびそれらの組み合わせから成る群から選択され;
R6は、窒素をArに結合させる共有結合、または、1〜4個の炭素のアルキル基もしくは2〜4個の炭素のアルケニル基であり;
Arは、非置換または置換芳香族成分であり;
Hetは、その二環式環にO、SまたはNから独立して選択される0、1、2または3のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素である、飽和、不飽和または芳香族の5:5または5:6の二環式環であり、該二環式環は、脂肪族基、官能基、芳香族基およびそれらの任意の組み合わせから成る群からそれぞれ独立して選択される0、1、2または3の置換基で置換されており;
ただし、A環がベンゾまたは置換ベンゾである場合、Het環は、非置換シクロペンタン環、シクロヘキサン環またはシクロヘプタン環に縮合した、非置換インドリニル、非置換ベンゾオキサゾール−2−オン、非置換2−アミノベンズイミダゾール、5,6−ジメチル−2−アミノベンザミダゾール、非置換ベンズイミダゾールまたは非置換2−アミノイミダゾールでなく;ならびに、A環が、環酸素、環アミノメチル、環アミノエチルまたは環アミノフェニル部分を含む非置換シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環である場合、Het環は、置換基を有さない2−アミノベンザミダゾール、または、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはメトキシ置換基を有する2−アミノベンザミダゾールではない、前記縮合ピリミジン化合物。
[本発明1024]
環AまたはA'環は、ピリジノ環、ピリミジノ環、ピラジジノ環、チアピペリジノ、モルホリノ、ピロロ環、チオフェノ環、フラノ環、オキサゾロ環、チアゾロ環またはそれらの任意の部分不飽和もしくは位置異性体である、本発明1008または1010の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1025]
A環は、イミダゾロ、ピラゾロまたはチアゾロである、本発明1008の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1026]
Gは結合、R3は水素、R6は−CH2−、および、Hetは式XIII、XIVまたはXVのビシクロ部分であり、
ここで:
Bは、CH2、CH、C=O、NまたはOであり;
DおよびEは、それぞれ独立してCまたはNから選択され;
破線は、結合した原子の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、一重または二重結合を意味し;
Yは、水素、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、SO2N(Rc)2またはSO2Rcであり、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシから成る群から選択され;ここで、
置換アルキル基は、ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、RaN(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;および、
置換アルコキシ基は、ORb、Rb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、RbN(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせである、本発明1020、1021、1022、1023、1024または1025の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1027]
Het環は、次の式
を有し、ここで、
B環は、5員の飽和、不飽和または芳香族環であり、C環は、5または6員の飽和、不飽和または芳香族環であり;
Xは、窒素または炭素であり、Gが共有結合する原子であり;
Y、Z、X'、Y'およびZ'は、それぞれ独立して不在、または、それぞれ独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択され;ならびに
各BおよびC環は、0、1、2または3のR'基で置換され;
各R'基は独立して、脂肪族成分、官能基および芳香族成分から成る群から選択され;
mは0または1〜3の整数であり;
ただし、Zが窒素の場合、Zは、環Bと環Cとの間の接合部またはB環の他の位置のいずれかに位置し、環BおよびCにおける窒素、硫黄および酸素原子の合計数は4以下であり、酸素原子の合計数は0または1であり、硫黄原子の合計数は0または1であり、ならびに、Het環は、非置換シクロペンタン環、シクロヘキサン環またはシクロヘプタン環に縮合した、インドリニル、非置換ベンゾオキサゾール−2−オン、非置換2−アミノベンズイミダゾール、5,6−ジメチル−2−アミノベンザミダゾール、非置換ベンズイミダゾールまたは非置換2−アミノイミダゾールでなく;ならびに、A環が環酸素、環アミノメチル、環アミノエチルまたは環アミノフェニル部分を含む非置換シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環またはシクロヘプタン環である場合、Het環は、置換基を有さない2−アミノベンザミダゾール、または、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはメトキシル置換基を有する2−アミノベンザミダゾールではない、本発明1020、1021、1022、1023、1024または1025のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1028]
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピロリル、フラニルまたはそれらの置換版であり、ここで、置換基は、任意であり、独立であり、かつ多数であってもよく、ならびに、脂肪族成分、官能成分または芳香族成分である、本発明1001〜1027のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1029]
Het環は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジノピロリル、ピリジノチオフェニル、ピリジノフラニル、ピリジノイミダゾリル、ピリジノチアゾリル、ピリジノオキサゾリル、ピリミジノピロリル、ピリミジノチオフェニル、ピリミジノフラニル、ピリミジノイミダゾリル、ピリミジノ(pyrimidineo)チアゾリル、ピリミジノオキサゾリル、ピラゾリノピロリル、ピラゾリノチオフェニル、ピラゾリノフラニル、ピラゾリノイミダゾリル、ピラゾリノチアゾリル、ピラゾリノオキサゾリル、チオフェノピロリル、チオフェノチオフェニル、チオフェノフラニル、チオフェノイミダゾリル、チオフェノチアゾリル、チオフェノオキサゾリル、ピロロピロリル、ピロロチオフェニル、ピロロフラニル、ピロロイミダゾリル、ピロロチアゾリル、ピロロオキサゾリル、フラノピロリル、フラノチオフェニル、フラノフラニル、フラノイミダゾリル、フラノチアゾリル、フラノオキサゾリルまたはそれらの部分飽和版もしくはそれらの置換版であり、ここで、1〜3の置換基が各環に結合しており、置換基は脂肪族基、官能基または芳香族基である、本発明1027または1028の縮合ピリミジン化合物。
[本発明1030]
基R'、R3、R4およびR5のそれぞれの脂肪族成分は、炭素、水素、ならびに、ホウ素、酸素、窒素、硫黄、リン、ハロゲン、アルカリ金属およびアルカリ土類金属を包含する任意のヘテロ原子から成る、直鎖、分岐鎖または環式の飽和または不飽和有機部分から独立して選択される、本発明1020〜1029のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1031]
脂肪族成分は、直鎖または分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、直鎖または分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル基、直鎖または分岐鎖アルキニル基、シクロアルキニル基であり、各基はヘテロ原子を含んでいてもよく、各アルキルまたはシクロアルキル基の炭素原子の数が1〜20であり、各アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキニル基の炭素原子の数が2〜20である、本発明1020〜1030にいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1032]
芳香族成分は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、ORa、SRa、OC(O)Ra、N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、−RaN(Ra)2、PO3(Ra)2およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される官能成分で置換され;ここで、各Raは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;ならびに、ここで各tは、独立して1または2の整数である、本発明1001〜1031のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1033]
脂肪族成分は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、ORa、SRa、OC(O)Ra、N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、RaN(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで、各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;および、各tは独立して、1または2の整数である、本発明1020〜1032のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1034]
基Ar、R'およびR1〜R5のそれぞれの芳香族成分が、アリール、アラルキル、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここで、前記芳香族成分が、共役電子系を有する環を少なくとも1つ有する、単環式または縮合環多環式基である、本発明1001〜1033のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1035]
基Ar、R'およびR3〜R5のそれぞれの芳香族成分が、部分的に脂肪族であり、および、部分的にオレフィン共役である、本発明1001〜1034のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1036]
基Ar、R'およびR3〜R5のそれぞれの芳香族成分が、フェニル、ナフチル、ベンジル、エチルフェニル、ピリジル、ピリミジニル、プリニル、メチレニルピリジル、メチレニルピリミジニル、メチレニルプリニル、エチレニルピリジル、エチレニルピリミジニル、エチレニルプリニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロメチルベンジルである、本発明1001〜1035のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1037]
基Ar、R'およびR3〜R5のそれぞれの芳香族成分が、独立して選択された1〜3のJで置換され、ここで、Jは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり;各Raが独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである−Ra−N(Ra)2もしくはPO3(Ra)2であり;または、Jは、F、Cl、Br、I、OR''、OC(O)N(R'')2、CN、NO、NO2、ONO2、アジド、CF3、OCF3、R''、O(オキソ)、S(チオノ)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R'')2、SR''、SOR'、SO2R''、SO2N(R'')2、SO3R''、C(O)R''、C(O)C(O)R''、C(O)CH2C(O)R''、C(S)R'、C(O)OR''、OC(O)R''、C(O)N(R'')2、OC(O)N(R'')2、C(S)N(R'')2、(CH2)0−2N(R'')C(O)R''、(CH2)0−2N(R'')N(R'')2、N(R'')2、N(R'')C(O)R''、N(R'')2C(O)OR''、N(R'')2CON(R'')2、N(R'')2C(NR'')N(R'')2、N(R'')SO2R''、N(R'')SO2N(R'')2、N(R'')C(O)OR''、N(R'')C(O)R''、N(R'')C(S)R''、N(R'')C(O)N(R'')2、N(R'')C(S)N(R'')2、N(COR'')COR''、N(OR'')R''、C(=NH)N(R'')2、C(O)N(OR'')R''もしくはC(=NOR'')R''であり、ここで、R''は、水素、または、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルを含む炭素系部分であり得、または、ここで、1つの窒素原子もしくは複数の隣接する窒素原子に結合した2つのR''基は、1つもしくは複数の原子と一緒にヘテロシクリルを形成してもよい、本発明1001〜1036のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1038]
Arは非置換フェニルである、本発明1001〜1037のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1039]
Hetは指定されており、Hetは、2−アルキルインドリル、2−シアノインドリル、2−ハロインドリル、2−(ヒドロキシアルキル)インドリル、2−(アルコキシ)インドリル、2−(アミノアルキル)インドリル、2−(アルキルアミノアルキル)インドリル、2−(ジアルキルアミノアルキル)インドリル、2−(アクリルアミドアルキル)インドリル、2−(アルコキシカルボニルアミノアルキル)インドリル、2−(スルホンアミドアルキル)インドリル、2−(β−シアノアルケニル)インドリル、2−(β−シアノ−β−カルボキシアミドアルケニル)インドリル、2−(β−アルキルスルホニルアルケニル)インドリル、2−(ヘテロシシルアルキル)インドリル、2−(アミノカルボニルアミノアルキル)インドリル、2−(アルキニルカルボキサミドアルキル)インドリルまたは2−(ヘテロシクリル)インドリルである、本発明1020〜1038のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1040]
Hetは指定されており、Hetは、2−アルキルベンズイミダゾリル、2−シアノベンズイミダゾリル、2−ハロベンズイミダゾリル、2−(ヒドロキシアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(アルコキシ)ベンズイミダゾリル、2−(アミノアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(アルキルアミノアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(ジアルキルアミノアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(アクリルアミドアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(アルコキシカルボニルアミノアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(スルホンアミドアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(β−シアノアルケニル)ベンズイミダゾリル、2−(β−シアノ−β−カルボキシアミドアルケニル)ベンズイミダゾリル、2−(β−アルキルスルホニルアルケニル)ベンズイミダゾリル、2−(ヘテロシシルアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(アミノカルボニルアミノアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(アルキニルカルボキサミドアルキル)ベンズイミダゾリルまたは2−(ヘテロシクリル)ベンズイミダゾリルである、本発明1020〜1039のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1041]
Hetは指定されており、Hetは、4−シアノインドールもしくは4−シアノベンズイミダゾールであり;または、Hetは、4−カルボキサミドインドールもしくは4−カルボキサミドベンズイミダゾールであり、ここでカルボキサミドは一級、二級もしくは三級カルボキサミド基である、本発明1020〜1040のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1042]
表IIIのいずれかに示されるいずれかの構造を有する、縮合ピリミジン化合物。
[本発明1043]
IUPAC名:
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−エチル−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[5−(アミノメチル)−4H−ピロロ[2,3−d][1,3]チアゾール−4−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メタノール;
N−ベンジル−2−[2−(メトキシメチル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(メチルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)アセトアミド;
({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)ウレア;
メチルN−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)カルバメート;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)メタンスルホンアミド;
4−N−ベンジル−2−N−[1−(1H−インドール−2−イル)エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジアミン;
N−ベンジル−2−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
N−ベンジル−2−(2−エトキシ−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−クロロ−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)プロプ−2−インアミド;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)プロプ−2−エンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−スルホンアミド;
N−ベンジル−2−(4−メタンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−エチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−[2−メチル−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−[4−(アミノメチル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−シクロプロピル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N,2−ジメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N,N,2−トリメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N−エチル−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−(2−アミノエチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−エトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−4−カルボニトリル;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,2−ジメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,N,2−トリメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N−(ブタン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−{2−メチル−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−メチル−4−[(ピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(2−アミノエチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−スルホンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−エチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−メタンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキシイミドアミド;
N−ベンジル−2−[2−メチル−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル]−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−{[(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−[4−(アミノメチル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−[(カルバモイルアミノ)メチル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−シクロプロピル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,6H,8H−ピラノ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,7H−フロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]エタン−1−オン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−エトキシ−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−6−メチル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メタノール;
1−{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}エタン−1−オール;
N−ベンジル−2−[2−(メトキシメチル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)アセトアミド;
({1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)ウレア;
メチルN−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)カルバメート;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)メタンスルホンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチルカルバメート;
N−ベンジル−2−(2,4−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル;
N−ベンジル−2−(4−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−6−メチル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−エチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−クロロ−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−6−エチル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−6−(プロパン−2−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−6−プロピル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−オール;
1−[4−(ベンジルアミノ)−6−メチル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
N−ベンジル−2−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−クロロ−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−6−エチル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]プロプ−2−イン−1−オン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]プロプ−2−エン−1−オン;
4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド;
N−{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−イル}アセトアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,2−ジメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,N,2−トリメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N−(ブタン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[6−(2−アミノアセチル)−4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−6−(2−メトキシアセチル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−スルホンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
N−ベンジル−2−(4−メタンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
tert−ブチル4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシレート;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]エタン−1−オン;
tert−ブチル4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−8−オキソ−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシレート;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−{2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル}エタン−1−オン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−7−エチル−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
メチル2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシレート;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]エタン−1−オン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−6−メチル−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[6−アセチル−4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド
を有する本発明1001の縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。
[本発明1044]
IUPAC名:
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メタノール;
N−ベンジル−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メチル)アセトアミド;
({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メチル)ウレア;
N−ベンジル−2−[2−(モルホリン−4−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボン酸;
N−ベンジル−2−(2−エトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メタノール;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イルカルバメート;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ウレア;
N−ベンジル−2−[2−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド
を有する本発明1004の縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。
[本発明1045]
IUPAC名:
8−(アミノメチル)−N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−エチル−1H−インドール−1−イル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−8−カルボキサミド;
4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−8−カルボニトリル;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)アセトアミド;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)プロプ−2−エンアミド;
(2E)−3−{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}プロプ−2−エンニトリル;
(2Z)−3−{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}−2−シアノプロプ−2−エンアミド;
(2E)−3−{3−[({2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−8−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}プロプ−2−エンニトリル;
(2Z)−3−{3−[({2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−8−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−2−シアノプロプ−2−エンアミド;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−({3−[(E)−2−(ベンゼンスルホニル)エテニル]フェニル}メチル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−({3−[(E)−2−メタンスルホニルエテニル]フェニル}メチル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(E)−2−メタンスルホニルエテニル]−1H−インドール−1−イル}−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
2−{2−[(E)−2−(ベンゼンスルホニル)エテニル]−1H−インドール−1−イル}−N−ベンジル−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
(2Z)−3−{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}プロプ2−エンニトリル;
3−[({2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−8−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メタノール;
N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)−2−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−1−イル]キナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)アセトアミド;
({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)ウレア;
メチルN−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)カルバメート;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)メタンスルホンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシ−キナゾリン−2−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド
を有する本発明1007の縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。
[本発明1046]
IUPAC名:
2−[2−(アミノメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−N−ベンジル−8−(2−N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−8−メトキシ−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)−2−(2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メタノール;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド
を有する本発明1010の式IVAの縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。
[本発明1047]
IUPAC名:
1−[7−(ベンジルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[6−(ベンジルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)オキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)−[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[6−(ベンジルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)−[1,3]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)−[1,3]オキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド
を有する本発明1013の縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。
[本発明1048]
IUPAC名:N−ベンジル−5−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミンを有する本発明1016の縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。
[本発明1049]
IUPAC名:
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
3−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン;
N−ベンジル−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
を有する本発明1010の式IVBの縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。
[本発明1050]
IUPAC名:
N−ベンジル−2−{2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン
を有する本発明1004の式IIBの縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。
[本発明1051]
薬剤的に許容される担体、および、AAAファミリーメンバーのバロシン含有タンパク質の阻害剤として有効な本発明1001〜1050のいずれかの化合物のある量を含む、医薬組成物。
[本発明1052]
前記バロシン含有タンパク質がヒト細胞内にある、本発明1051の医薬組成物。
[本発明1053]
バロシン含有タンパク質の活性を低下させる、または、プロテアソーム系基質の分解を低下させる方法であって、本発明1001〜1050のいずれかの化合物を有効量で患者に投与する工程を包含する、前記方法。
[本発明1054]
バロシン含有タンパク質の活性またはプロテアソーム系基質の分解を低下させる方法であって、本発明1051または本発明1052の医薬組成物を有効量で患者に投与する工程を包含する、前記方法。
[本発明1055]
前記患者がヒトである、本発明1053または1054の方法。
[本発明1056]
バロシン含有タンパク質の阻害に適切な候補化合物を識別する方法であって:
a)プロテアソーム系基質の対照試料を作製する工程、
b)前記プロテアソーム系基質および本発明1001〜1050のいずれかの化合物の試験試料を作製する工程、
c)対照試料をATPおよびキナーゼと組み合わせることで生産された酵素活性を測定して対照測定活性を作製する工程、
d)試験試料をATPおよびキナーゼと組み合わせることで生産された酵素活性を測定して試験測定活性を作製する工程、
e)試験測定活性および対照測定活性を比較して試験測定活性が対照測定活性よりも低いかどうかを決定し、それによって、候補化合物がバロシン含有タンパク質活性を阻害または低減するかどうかを決定する工程
を包含する、前記方法。
[本発明1057]
前記ATPおよびキナーゼが、前記基質を切断して切断部分を生産し、該切断部分の存在を抗体アッセイ、蛍光タグアッセイ、サザンブロットアッセイ、ノーザンブロットアッセイ、ELISAアッセイで決定する、本発明1056の方法。
[本発明1058]
縮合ピリミジン化合物がポリエチレングリコールまたはアルブミンに結合している、本発明1053、1054、1055、1056または1057の方法。
[本発明1059]
候補化合物の生物学的プロフィールを決定するための方法であって:
本発明1001〜1050のいずれかの化合物のバイオアッセイの結果を、同一バイオアッセイの陽性標準の結果に対して比較する工程を包含し、ここで、該バイオアッセイがp97阻害アッセイである、前記方法。
[本発明1060]
AがCH2である、本発明1001〜1006のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1061]
AがNR1である、本発明1001〜1006のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1062]
AがOである、本発明1001〜1006のいずれかの縮合ピリミジン化合物。
[本発明1063]
次のIUPAC名:
a)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
b)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
c)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
d)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−エトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
e)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−4−カルボニトリル;
f)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−シクロプロピル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
g)N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)プロプ−2−インアミド;
h)N−ベンジル−2−[2−メチル−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
i)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
j)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
k)1−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
l)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
m)−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
n)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
o)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
p)2−[4−(アミノメチル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
q)1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]プロプ−2−イン−1−オン;
r)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−スルホンアミド;
s)N−ベンジル−2−(4−メタンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
t)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N−メチル−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
u)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,2−ジメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
v)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボン酸;
w)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
x)N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン
のいずれかを有する縮合ピリミジン化合物。
[本発明1064]
次のIUPAC名:
2−アミノ−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
2−アミノ−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
2−アミノ−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−[(カルバモイルアミノ)メチル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド
のいずれかを有する縮合ピリミジン化合物。
定義
他に示されない限り、本明細書に使用される技術および科学用語はすべて当業者によって共通して理解される意味と同じである。
本発明は、様々な活動に関連するATPアーゼ(AAA)、p97としても知られる、バロシン含有タンパク質という記述名を持つATPアーゼを阻害する化合物を対象にしており、ならびに、p97の阻害によって恩恵を受けるであろう対象の疾患または状態を処置または予防する方法を対象にする。本発明を具体化する化合物は、1つの環としてピリミジンを有し、もう1つの環として飽和、不飽和または芳香族の5または6員炭素環または複素環(A環)を有する、縮合2つの環骨格である。A環は4、5、6または7員環であり得、好ましくは5または6員環であり得る。本発明を具体化する化合物は、キナゾリン骨格でもある。
ここで、可変基は本明細書で定義される通りである。A環、Ar成分、G成分、Het成分およびR1からR6の説明は、上記の発明の概要および特許請求の範囲で述べられる。
A1、A2およびA3の2つはCHであり;ならびに、A1、A2およびA3の1つはN、NH、OまたはSであり;ならびに、A1、A2およびA3は、A1、A2およびA3の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、互いに、および、ピリミジン環の炭素に結合している。
DおよびEはそれぞれ独立して、CまたはNから選択される。
N−ベンジル−2−(2−エチル−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[5−(アミノメチル)−4H−ピロロ[2,3−d][1,3]チアゾール−4−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メタノール
N−ベンジル−2−[2−(メトキシメチル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(メチルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)アセトアミド;
({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)ウレア;
メチルN−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)カルバメート;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)メタンスルホンアミド;
4−N−ベンジル−2−N−[1−(1H−インドール−2−イル)エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジアミン;
N−ベンジル−2−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
N−ベンジル−2−(2−エトキシ−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−クロロ−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)プロプ−2−インアミド;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)プロプ−2−エンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−スルホンアミド;
N−ベンジル−2−(4−メタンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−エチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−[2−メチル−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−[4−(アミノメチル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−シクロプロピル1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N,2−ジメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N,N,2−トリメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N−エチル−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−(2−アミノエチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−エトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−4−カルボニトリル;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,2−ジメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,N,2−トリメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N−(ブタン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−{2−メチル−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−メチル−4−[(ピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(2−アミノエチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−スルホンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−エチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−メタンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキシイミドアミド;
N−ベンジル−2−[2−メチル−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル]−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−{[(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−[4−(アミノメチル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−[(カルバモイルアミノ)メチル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−シクロプロピル1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,6H,8H−ピラノ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,7H−フロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]エタン−1−オン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−エトキシ−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−6−メチル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メタノール;
1−{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}エタン−1−オール;
N−ベンジル−2−[2−(メトキシメチル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)アセトアミド;
({1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)ウレア;
メチルN−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)カルバメート;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)メタンスルホンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチルカルバメート;
N−ベンジル−2−(2,4−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル;
N−ベンジル−2−(4−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−6−メチル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−エチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−クロロ−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−6−エチル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−6−(プロパン−2−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−6−プロピル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−オール;
1−[4−(ベンジルアミノ)−6−メチル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
N−ベンジル−2−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−クロロ−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−6−エチル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]プロプ−2−イン−1−オン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]プロプ−2−エン−1−オン;
4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド;
N−{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−イル}アセトアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,2−ジメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,N,2−トリメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N−(ブタン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[6−(2−アミノアセチル)−4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−6−(2−メトキシアセチル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−スルホンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
N−ベンジル−2−(4−メタンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
tert−ブチル4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシレート;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]エタン−1−オン;
tert−ブチル4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−8−オキソ−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシレート;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−{2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル}エタン−1−オン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−7−エチル−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
メチル2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシレート;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]エタン−1−オン。
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−[(カルバモイルアミノ)メチル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−6−メチル−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[6−アセチル−4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メタノール;
N−ベンジル−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メチル)アセトアミド;
({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メチル)ウレア;
N−ベンジル−2−[2−(モルホリン−4−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボン酸;
N−ベンジル−2−(2−エトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メタノール;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イルカルバメート;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ウレア;
N−ベンジル−2−[2−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド。
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド
2−アミノ−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
2−アミノ−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
2−アミノ−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド。
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−エチル−1H−インドール−1−イル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−8−カルボキサミド;
4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−8−カルボニトリル;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)アセトアミド;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)プロプ2−エンアミド;
(2E)−3−{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}プロプ2−エンニトリル;
(2Z)−3−{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}−2−シアノプロプ2−エンアミド;
(2E)−3−{3−[({2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−8−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}プロプ2−エンニトリル;
(2Z)−3−{3−[({2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−8−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−2−シアノプロプ2−エンアミド;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−({3−[(E)−2−(ベンゼンスルホニル)エテニル]フェニル}メチル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−({3−[(E)−2−メタンスルホニルエテニル]フェニル}メチル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(E)−2−メタンスルホニルエテニル]−1H−インドール−1−イル}−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
2−{2−[(E)−2−(ベンゼンスルホニル)エテニル]−1H−インドール−1−イル}−N−ベンジル−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
(2Z)−3−{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}プロプ2−エンニトリル;
3−[({2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−8−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メタノール;
N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)−2−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−1−イル]キナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)アセトアミド;
({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)ウレア;
メチルN−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)カルバメート;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)メタンスルホンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシ−キナゾリン−2−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド。
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−N−ベンジル−8−(2−N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−8−メトキシ−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)−2−(2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メタノール;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド。
1−[6−(ベンジルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)オキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド。
1−[6−(ベンジルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)−[1,3]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)−[1,3]オキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド。
1−[6−(ベンジルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)オキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド。
N−ベンジル−2−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
3−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン;
N−ベンジル−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン。
N−ベンジル−2−{2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン。
b)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
c)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
d)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−エトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
e)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−4−カルボニトリル;
f)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−シクロプロピル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
g)N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)プロプ−2−インアミド;
h)N−ベンジル−2−[2−メチル−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
i)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
j)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
k)1−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
l)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
m)−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
n)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
o)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
p)2−[4−(アミノメチル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
q)1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]プロプ−2−イン−1−オン;
r)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−スルホンアミド;
s)N−ベンジル−2−(4−メタンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
t)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N−メチル−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
u)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,2−ジメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
v)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボン酸;
w)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
x)N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン。
本発明の新規の化合物は、有機合成の分野の当業者には公知の様々な方法で調製され得る。本発明の化合物は、当業者には理解される合成有機化学分野では公知の合成方法またはそれの変化形と一緒に、下記で説明される方法を用いて合成され得る。
本発明の化合物を、次の方法を用いて合成し得る。一般的な反応条件が定められ、反応生成物を、結晶化、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノールなどといった様々な有機溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィー、分取高圧液体クロマトグラフィーまたは分取逆相高圧液体クロマトグラフィーを包含する一般的な公知の方法で精製し得る。
一般構造5の縮合ジクロロピリミジンを、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドといった溶媒中で、室温から還流温度にわたる範囲の温度にて、一般構造6の様々な置換アミンの過剰量と反応させ、一般構造7の4−アミノ−2−クロロ縮合ピリミジンを得ることができる。
本発明の縮合ピリミジン化合物の生物活性を、良く確立されたプロトコルを用いたインビトロおよび細胞アッセイでのそれらの検査で抗がん活性を示す化合物を識別および選択することで、決定し得る。本発明は、縮合ピリミジン化合物がp97プロテアソーム複合体と接点をもつ能力に焦点を当てる。背景技術で説明される通り、p97複合体の機能は、持続した細胞生存能に必要不可欠である。複合体の活性の阻害は、細胞でのタンパク質の蓄積およびそれに続くアポトーシスを引き起こす。バイオアッセイによって、本発明の縮合ピリミジン化合物の生物活性の評価が可能になる。
ATPアーゼアッセイを、次のプロトコルにしたがって実施する:精製酵素(20nMのp97)、基質(20μMのATP)および用量の決まった化合物を、緩衝液(50mMのTRIS、pH 7.5、20mMのMgCl2、0.02%TX−100、1mMのDTT、0.2%(v/v)グリセロール)中で混合し、37℃で15分間、インキュベートする。反応を止め、生成した生成物の量をADP Glo Assay Kit(プロメガ社、ウィスコンシン州、マディソン)を用いて測定する。生成した生成物を化合物濃度に対してプロットし、4パラメーターあてはめモデルを用いて、各化合物のIC50値を求める。
Christiansonら、Nat.Cell Biol.(2011)14:93で説明されるレポーター細胞株HEK−293 TCRα−GFPを用いて、本発明の化合物の標的特異的な細胞系での効果をモニターする。TCRα−GFPレポーターのターンオーバーの阻害は、p97阻害の特徴である。TCRα−GFPモニタリングレポーターのターンオーバーに関するプロトコルは、次の通りである:レポーター細胞を播種し、プロテアソーム阻害剤MG132と共にインキュベートし、TCRα−GFPを蓄積させる。続いて、MG132含有培地を除き、用量の決まった化合物およびシクロヘキサミドをその細胞とインキュベートする。インキュベーションの終了時に、化合物および培地を取り除き、細胞を固定化し、GFP蛍光を標準的な落射蛍光顕微法技術で測定する。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、4パラメーターあてはめモデルを用いて、各化合物のIC50値を求める。
抗腫瘍効果を、化合物処理から数日後に、培養がん細胞でモニターする。cell titer gloアッセイ(プロメガ社)は、細胞生存能の代わりとして、存在するATPを測定する。細胞計数は、ハイコンテンツ顕微鏡、続いて画像分析を用いて行われる。ハンギングドロップ3D培養系(3D Biomatrix)とその後のcell titer gloを用いて、腫瘍様環境での成長を測定する。
化合物の、経口投与後に胃腸管の管腔から吸収される能力を、それらのCaco−2細胞単層を通る透過性を測定することで評価した。SunDら、Curr.Opin.Drug Discov.Develop[(2004)75。化合物(n=2で、Kreb's緩衝液またはHBSS緩衝液中2μM)のインビトロの透過性を、21日経過したCaco−2細胞単層を用いて決定した。透過係数を、37℃で120分後、頂端から基底(AからB)および基底から頂端(BからA)の双方に関して決定した。BからA対AからBの透過係数の比を基に排出比を計算し、化合物の排出ポンプ(たとえば、Pgp)のための基質としての可能性を決定した。このCaco−2アッセイのプロトコルおよび対応する詳細な説明を、下記の実験のセクションで提供する。
化合物の代謝安定性を、肝臓ミクロソーム調製物における化合物の半減期を測定することで、評価し得る。Roserts,Saら、Xenobiotica(2001)37:557。NADPHの存在下でマウス肝臓ミクロソームの調製物に化合物を投与し、化合物の半減期を、LCMS/MSを用いて0、15、30および60分での濃度を決定して調製物からの化合物の消失の速度を測定することにより、決定する。マウスの肝臓アッセイでの代謝安定性を決定するためのプロトコルおよび対応する詳細な説明を、下記の実験のセクションで提供する。
多くの化合物が、血漿中で大量に存在するタンパク質に非特異的に結合することが知られている。非結合薬剤の画分(遊離画分)は、組織中に存在する標的との相互作用に有効である。Banker,M.J.ら、Curr.Drug Metab.(2008)9:854。血漿を含むチャンバから緩衝液のみを含むチャンバへ移動する化合物の能力は、緩衝液チャンバで示される濃度および血漿チャンバに残る濃度を測定することで評価され得る。これらの測定を用いて、血漿タンパク質に結合する化合物の画分およびその遊離画分(血漿タンパク質に100パーセント結合)を決定し得る。血漿タンパク質結合アッセイでの非特異的タンパク質結合を決定するためのプロトコルおよびその対応する詳細な説明を、下記の実験のセクションで提供する。
特定の実施形態において、本発明はp97を阻害する方法を対象にする。本明細書で開示される方法での使用に好ましい縮合ピリミジン化合物および置換キナゾリン化合物は、p97の活性部位に、たとえば非共有的または共有的に結合する。そのような特定の実施形態では、共有結合は可逆的または不可逆的であり得る。
本明細書に記載される通りに調製される化合物は、当該技術分野では良く知られる通り、処置する疾患ならびに患者の年齢、状態および体重によって、様々な形態で投与され得る。たとえば、化合物が経口投与される場合、化合物は錠剤、カプセル剤、粒剤、粉末剤またはシロップとして製剤化され得;または、非経口投与では、化合物は注射(静脈内、筋肉内もしくは皮下)、点滴調製物、もしくは坐剤として製剤化され得る。眼の粘膜経路による適用に関しては、化合物は目薬または眼軟膏として製剤化され得る。これらの製剤は、従来の方法で調製され得、また、望まれる場合は、活性成分を、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯正剤、可溶化剤、懸濁補助剤、乳化剤、コーティング剤、シクロデキストリンおよび/または緩衝剤といった、従来の添加剤または賦形剤と混合してもよい。症状、患者の年齢および体重、処置または予防する障害の性質および重症度、投与経路ならびに薬剤の形態によって用量は変化するが、一般的に、0.01〜2000mgの化合物の1日用量が、成人ヒト患者には推奨され、これは、一回の服用または分割の服用で投与されてよい。担体物質と複合して単一の用量を形成し得る活性成分の量は、一般的に、治療上の効果をもたらす化合物の量である。
(1)でんぷん、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/もしくはケイ酸といった充填剤または増量剤;
(2)たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/もしくはアラビアゴムといった結合剤;
(3)グリセロールのような湿潤剤;
(4)寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムといった崩壊剤;
(5)パラフィンといった溶解緩和剤;
(6)四級アンモニウム化合物といった吸収加速剤;
(7)たとえばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートといった加湿剤;
(8)カオリンおよびベントナイト粘土といった吸収性剤;
(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物といった潤滑剤;ならびに
(10)着色剤
のいずれかと混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。似た種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどといった賦形剤を用いて、軟らかくおよび硬く詰めたゼラチンカプセルの充填剤として用いられ得る。
本発明の方法で処置され得るがんの例示的な形態には、前立腺癌、膀胱癌、肺癌(小細胞もしくは非小細胞癌のいずれかを包含する)、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜または他の子宮癌、卵巣癌、睾丸癌、陰茎の癌、膣の癌、尿道の癌、胆嚢癌、食道癌または膵臓癌が包含されるが、これらに限定されない。
様々な細胞タンパク質が、成熟化または活性化される間にタンパク質分解性プロセシングの影響を受ける。本明細書で識別される組成物はまた、プロテアソームを含むヒドロラーゼによって処理されるタンパク質(たとえば、酵素、転写因子)をスクリーニングするための(たとえば、診断キット内で、または臨床検査室での使用のために)診断薬として有用であり得る。剤はまた、X/MB 1サブユニットまたはアルファ鎖を特異的に結合する、および、それに関連するタンパク質分解性活性を阻害するための研究試薬としても有用であり得る。たとえば、プロテアソームの他のサブユニットの活性(および特異的阻害剤)が決定され得る。
本発明の化合物の追加の実施形態には、次に挙げられる、コア骨格、Het部分および置換基R3〜R6、AH、QH、R10およびR11の変化形が包含される。これらの変化形はそれぞれ、本発明の完全な縮合ピリミジン化合物またはキナゾリン化合物を形成することが望ましい縮合ピリミジンまたはキナゾリンの最終構造のために適切である、いずれかの他の変化形と組み合わせてよい。
が包含され、ここで、XおよびYは独立してC、N、OまたはSから選択される。さらなる実施形態には、XがSならびにC、NまたはOであり得る、次に挙げる6:6二環式環が包含される。Yを有さない6:6二環式環に関して、XのC、NおよびO置換基が好ましく、そのような6:6二環式環ではYを有さずXのCおよびN置換基が特に好ましい。
1)1〜6個の炭素のアルキルおよび分岐鎖アルキル、
2)1〜6個の炭素のアルコキシおよび分岐鎖アルコキシ、
3)アミンおよびアミノアルキル(たとえば、−NHRおよび−NR2)、
4)カルボン酸、
5)エステルのアルコキシ基が1〜6の分岐鎖または直鎖炭素であり、または、アルコールエステル化基がフェノキシである、カルボキシルエステル、
6)アルキレニル基で2〜7の炭素であり、エステル基で1〜6の分岐鎖または直鎖炭素である、分岐鎖または直鎖アルキレニルカルボン酸またはエステル、
7)1〜6個の炭素の分岐鎖または直鎖アルキレニルアミン(たとえば、−R−NH2)、
8)1〜6個の炭素の分岐鎖または直鎖パーフルオロアルキル、
9)トリフルオロ基が終端または末端炭素上にある、1〜6個の炭素の分岐鎖または直鎖トリフルオロアルキル、
10)ヒドロキシル、
11)1〜6個の炭素の分岐鎖または直鎖アルキレニルヒドロキシル、
12)カルボキサミド、たとえば、−CONH2
13)アミノカルボニルアルキル、たとえば、−NHCORであり、ここで、Rは1〜6個の炭素のアルキル、
14)1〜6個の炭素の分岐鎖または直鎖アルキレニルカルボキシアミド、たとえば−RCONH2、
15)アルキレンアミノカルボニルアルキル、たとえば、−RNHCORであり、ここで、アルキレニルは分岐鎖または直鎖および1〜6個の炭素であり、アルキルは分岐鎖または直鎖および1〜6個の炭素である、
16)N−置換カルボキサミドであり、ここで、N置換基は、定義のセクションで定義されるアリール基、ヘテロアリール基または複素環基であり、たとえば、−CONHArまたは−CONHHet、
17)N−置換カルボキサミドであり、ここで、N置換基は、定義のセクションで定義されるアルカリール基、アルクヘテロアリール基またはアルク複素環基であり、ここで、「アルク(alk)」基は、1〜6個の炭素のアルキレニルまたは分岐鎖アルキレニル基であり、たとえば、−CONH−R−Arまたは−CONH−R−Het、
18)N−置換カルボキサミドであり、ここで、N置換基は、1〜10の炭素の分岐鎖または直鎖アルキル基、それらのポリフッ素化版またはそれらの置換版、たとえば、−CONH−Rであり、ここで、アルキル基の置換基は、定義のセクションで定義される、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、アルコキシまたはフェノキシ部分で1〜6の分岐鎖または直鎖炭素のエステル、カルボキサミド、スルホキサミド、1〜6個の炭素のアルコキシ、ウレア、1〜10の炭素のカルバメート、アミン、直鎖または分岐鎖であるアルキル基で1〜6個の炭素を有するモノまたはジアルキルアミン、1〜10の分岐鎖または直鎖炭素のヒドロキシアルキルまたはシクロアルキル基、
19)16および17の好ましいアリール、ヘテロアリールおよび複素環基には、フェニル、ハロゲン置換フェニル、アミノフェニル、安息香酸、トリル、キシリル、アニソリル、トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、テトラヒドロフラン、ピロリジニル、テトラヒドロナフタレン、シクロヘキシルまたはアルキル基が1〜6個の炭素を有するアルキル置換シクロヘキシル、シクロヘキシルまたはアルキル基が1〜6個の炭素を有するアルキル置換シクロヘキシル、シクロペンチルまたはアルキル基が1〜6個の炭素を有するアルキル置換シクロペンチル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピロリル、チオフェニル、前述のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基のいずれかの置換版が包含され、ここで、化学置換基は、定義のセクションで定義される、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、アルコキシまたはフェノキシ部分で1〜10の分岐鎖または直鎖炭素のエステル、アミン、カルボキサミド、スルホキサミド、ウレア、1〜10の炭素のカルバメート、ヒドロキシル、チオール、アルコキシ、アニソリル、フェニル、ベンジルまたはシクロアルキル基であり、
20)16、17および18の誘導体であり、ここで、カルボキサミドのNは第2の置換基を有し、第2の置換基は1〜6個の炭素の分岐鎖または直鎖アルキルであり、
21)N−置換カルボキシアミドであり、ここで、N置換基は、モノ、ジ、トリまたはテトラアミノ酸であり、アミノ酸部分が2、3または4の部分の任意の組み合わせで組み合わされ得るように、アミノ酸部分は、グリシル、アラニニル、ロイシニル、バリニル、フェニルアラニニル、リシニル、アルギニル、ヒスチジニル、セリニル、アスパリギニル、グルタミニル、アスパラギン酸、グルタミン酸を含み、前記2、3または4の部分の任意の組み合わせには、4つの異なる部分のテトラマー、2つと2つの異なる部分のテトラマー、3つの1部分と異なる1つの部分のテトラマー、2つの1部分と別の1部分のトリマーまたは3つの異なる部分のトリマー、2つの異なる部分または同一部分のダイマー、および指定された部分のいずれかのモノマーが包含されるが、これらに限定されない。アミノ酸部分の窒素は、カルボキシアミド基の窒素として役に立ち得る。アミノ酸モノマー、ダイマーまたはトリマーのC末端は、カルボン酸またはカルボキサミドであり得る。テトラマー、トリマー、またはダイマーのアミノ酸部分の順番は、あらゆる順番であり得る。
22)アイテム1、2、3、5、6、7、11、13、16、17または18で指定される置換基のいずれかにはさらに、F、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')2、CN、NO、NO2、ONO2、アジド、CF3、OCF3、R'、O(オキソ)、S(チオノ)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R')2、SR'、SOR'、SO2R'、SO2N(R')2、SO3R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH2C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')2、OC(O)N(R')2、C(S)N(R')2、(CH2)0−2N(R')C(O)R'、(CH2)0−2N(R')N(R')2、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')2、N(R')SO2R'、N(R')SO2N(R')2、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')2、N(R')C(S)N(R')2、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R')2、C(O)N(OR')R'またはC(=NOR')R'から選択されるいずれかの官能基を含み、ここで、R'は水素または炭素系部分であり得、および、ここで、炭素系部分はそれ自身がさらに置換され得;たとえば、ここで、R'は水素、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり得、ここで、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであってよい。
23)上記1〜22で示される置換基の群に加え、各置換基および各組み合わせはそれぞれ、それがまるで個別に引用されたように、別々および個別に包含される。
24)本発明の化合物の追加の実施形態にはさらに、上記化合物の表で列挙される各化合物がそれぞれ包含される。
p97の酵素活性を阻害、改善またはさもなければ減少させる化合物を同定するためのスクリーニング方法は本発明の化合物の研究に有用である。これらのスクリーニング方法によって、通常、抗p97候補およびその候補自体を開発することができる。本方法は、P97酵素について標準化ユビキチン化タンパク質またはその他のペプチド基質を使用することを含む。(a)例えば、ユビキチンまたはユビキチン鎖を有する基質またはその他のp97の基質と、(b)p97を介した切断に感受性のある基質部分の全てまたは一部を失っている切断された基質とを区別することができる検出可能部分で、標準化基質にタグ付けする。具体的には、P97酵素の酵素活性を阻害する化合物をスクリーニングする方法は、生物検定のような上述のアッセイを含む。
本発明の融合ピリミジン化合物の抗腫瘍特性を決定するためのin vitroおよびin vivo生物学的アッセイを上にまとめる。これらのプロトコルの詳細は、アッセイを実施する方法を示す。
p97アッセイは、p97複合体に対する本発明の融合ピリミジン化合物の阻害活性を決定するために使用される最初のスクリーニングアッセイである。上で検討したように、p97プロテアソームの活性を阻害することにより、腫瘍細胞(癌細胞)のアポトーシスを可能にし、除去を引き起こすことができる。方法はChristianson in Nat.Cell Biol.、(2011)14:93の方法に従う。
アッセイ緩衝液は50mMのTRIS pH7.5、20mMのMgCl2、0.02%TX−100、1mM DTTおよび0.2%(v/v)グリセロールである。ウェルプレートはPlatetype:Corning 3674、384wプレートである。同定キットはADPglo kit(Promega):停止緩衝液、検出試薬である。
1:3.33倍の10ポイント段階希釈のDMSO中の段階希釈化合物。
384wプレートの各ウェルに以下の試薬を加える:
DMSOに段階希釈された0.5μLの化合物(最終濃度10%)
2μLのATP(最終濃度=20uM、アッセイ緩衝液に希釈)
2.5μLのp97(最終濃度=20nM、アッセイ緩衝液に希釈)
37℃で15分間インキュベートする。
5μLの停止緩衝液を加え、室温で40分間インキュベートする。
10μLの検出試薬を加え、室温で30分間インキュベートする。
Envisionプレートリーダーで蛍光を読み取る。
酵素なし(完全阻害)および化合物なし(阻害なし)の対照を使用して蛍光データを正規化する。Log変換濃度値に対する正規化した蛍光データをプロットし、S字状曲線に適合し、IC50値を決定する(Collaborative Drug Discoveryのソフトウェアで実施した)。
消化管-血液関門を通した本発明の融合ピリミジン化合物の透過性を示すために、モデルとして当該アッセイを設計する。結果は融合ピリミジン化合物が患者の血流に効率的に吸収されるか否かを示す。経口投与される薬物の効率的、効果的な吸収は、その生物学的利用能を部分的に決定する。本発明の融合ピリミジン化合物について、当該アッセイは、生体関門を通り抜けて、患者の生理学的系に移行する能力の結果として、化合物の生物学的利用能を評価するためのモデルである。
装置
・湿度を調整する組織培養CO2インキュベート装置
・リキッドハンドラー
・オービタルシェーカー
・EVOM:経上皮電気抵抗(TEER)を測定するために必要とする平面電極に適合したEpithelial Volt−ohmmeter((World Precision Instruments、サラソータ、フロリダ州)
・96ウェルプレートアダプターを備えたベンチ・トップ遠心分離
・Caco−2細胞(ヒトの結腸直腸腺癌、ATCC#37−HTB、passage 30−45)
・24ウェルプレート(ベクトン・ディッキンソンのプレート、Part # 351181、Fisher Scientific、Inc.)を使用してFalcon HTS multiwell Insert systemの内部、23,000細胞/ウェルの密度で、PET膜(孔のサイズ1μm、表面積0.31cm2)に播種された細胞。2〜3日毎に交換する培地を用いて、20〜23日で細胞は成長した。
・リンガー緩衝液(25℃でpH7.4)
・1%のメタノールを含むリンガー緩衝液
・Blk溶液:リンガー緩衝液:メタノール=2:1(v/v);内部標準(IS)を含む100%メタノール;DMSO中の10mMの貯蔵投与液;緩衝液中の100μM投与溶液
・Caco−2透過性:20〜23日/通過30〜45
・24ウェル形式トランスウェル:表面積0.31cm2
・ドナー濃縮:1%のDMSOを含む100μM
・A:300μL pH7.4/B:1200μL pH7.4のリンガー緩衝液
・方向性:A BおよびB A(N=4)
・ドナー側の標本抽出:最初と最後に20μL(90分)
・受け手側の標本抽出:30、50、70、および90分に100μL
・1分当り50回の周期的変動、37℃、5%のCO2、95%の湿度
・分析:LC−UV、LC−MS、またはLSC
・アウトプット:Peff(cm/秒)=(dX/dt)/(A*Co*60)、dX/dt:受け手のチャンバーの移動量(nmol)対時間(分);A:表面積(cm2);およびCo:最初のドナーの濃度(μM)
・陽性対照:アテノロールおよびプロプラノロール
・膜完全性:TEER>200 Ocm2
・必要な量:10mMのDMSO中の試験化合物の約1mgまたは100μL
・装置:湿度調整付きCO2インキュベーター、リキッドハンドラー、TEER用の経上皮電気抵抗計、Caco−2細胞(ATCC#37−HTB)、および24ウェル挿入プレート(PET膜、孔のサイズ1μm、表面積0.31cm2、Part#351181)表面積、ベクトン・ディッキンソン
・スループット:6つの化合物/2つのCaco−2プレート/1つのFTE/日
1.3.5Lの蒸留水に、硫酸カルシウムおよび硫酸マグネシウムを加える。
注意:可溶性が低いため最初に硫酸カルシウムおよび硫酸マグネシウムを加え、表1に挙げる残りの成分をその順序で加えること。
2.連続して撹拌しながら、蒸留水で溶液の最終容量を4Lに調整する。
3.1N HClまたは1N NaOHを使用して最終溶液のpHを7.4に調整する。
4.NaClを使用して緩衝液を等張にする。トノメーターを使用して溶液の等張度を測定する。等張溶液が0.9%NaCl(290mOsm/L)と等しい場合、
Y={(290−x)/290}x9mgx4000mL、ここで、y=溶液を等張にするために必要なNaCl(mg)およびx=観察された溶液の等張度(mOsm/Lとして報告)。
1.RGの100μMの投与溶液:140μL、10mMの貯蔵液+(14mL〜140μL)RG
1.10μM標準の調製:100μLの100μMの投与溶液+1%メタノールを含む0.9mLのリンガー。
2.分析用標準溶液の調製、10、5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、0.01、および0μM。(表26参照)
投与および標本抽出
1.事前に温められた(37℃)グルコース(25mM)を補充した薬物のないリンガー緩衝液(300μL頂端側、1,200μL側底側)について単一層の両側を10分間平衡化する。
2.37℃の温浴条件下でTEERを計測する。
注意:単一層の完全性についての品質管理チェックとしてTEERがある。播種から第21日目に、各Caco−2細胞単一層のTEER値は2000xcm2以上またはそれに等しくなるはずであり、当該基準を満たさないものは透過性の評価に適さない。
3.AからBへの移動を試験するとき:側底側を1,200μLのリンガー緩衝液で充填する。薬物投与溶液(320μL)を頂端側に移動させることによって、移行実験を開始する。
4.BからAへの移動を試験するとき:頂端側を300μLのリンガー緩衝液で充填する。試験薬物投与溶液(1,220μL)を基底側に移動させることによって移動試験を開始する。各方向(AからB、BからA)についての移動試験を各試験薬物について四つ組で実施した。
5.最後のドナーウェルへの投与後にタイマーを開始する。
6.0分(D0)でドナーウェルから20μL分量を取り除き、これらの分量を1%のメタノールを含む180μLの緩衝液を含む96ウェルのドナー側に移動させる。このステップはD0を効率的に10倍希釈する。
7.オービタルシェーカーにプレートを置き、事前に温め(37℃)、湿度を持った(5%のCO2)のインキュベーター内に保つことによって、移動試験を開始する。1分当り50回の周期的振動の撹拌条件下で試験を実施する。
8.投与から30、50、70、および90分後に、単一層の受け手側から100μL分量を取り除き、これらの分量を対応する96ウェルの試料プレート(表26参照)に移す。等量の事前に温められた緩衝液に置き換える。
9.投与から90分後(Df)に、単一層のドナー側から20μL分量を取り除き、これらの分量を1%のメタノールを含む180μLのリンガー緩衝液を含む96ウェルプレートのドナー側に移る。このステップはDfを効率的に10倍希釈する。
10.単一層の両側を、新鮮な、薬物のない事前に温められたリンガー緩衝液(300μL頂端側、1,200μL側底側)に置き換え、10分間平衡化する。
11.37℃の水浴条件下でTEERを測定する。
以下のステップはCaco−2、表26についての96ウェル分析プレートを意味する。
1.20μLの希釈したD0およびDfを、1%のメタノールを含む80μLの緩衝液を含む各ウェルの対応する96ウェル試料プレートに移動する。当該ステップはさらに試料を効率的に5倍希釈する。したがって、ドナーの使用は最初の濃縮から50倍希釈される。
2.100μLの分析用較正物(0〜10μM)を試料プレートの列1に移動する。
3.全試料ウェルにISを含む50μLのメタノールを加え、混合する(標準、試料、並びにD0およびDf)。
4.150μLのBlk溶液を分析プレート列2に移動する。
5.分析プレートを密着力のある封止フィルムで密封し、ラベルを付けた試料を、LC−UVまたはLC−MS分析のために−80℃で保管する。
6.適切な分析装置を使用して、20μL分量の個別の透過性試料および標準を分析する。
7.Peff=(dX/dt)/(AxC0x60)、Peffは効果的な透過性(cm/秒)であり、Xは移動した質量であり、Aは移動に利用可能な表面積(cm)2であり、C0は最初のドナー薬物濃度(μM)であり、dX/dtは、受け手側チャンバにおける移動量(nmol)対時間(分)特性を最良適合させた場合の勾配である。
表27の平均データは12個の個別の日間実験の平均値を表す。
肝ミクロソームアッセイは、本発明の融合ピリミジン化合物の代謝安定性を研究するためのモデルである。代謝安定性は生物学的利用能を決定する別の側面である。Caco−2モデルに示されるように、化合物を血流に生体吸収する能力は、化合物の経口投与が血流に到達する程度を示す。身体は効率的に物質を代謝し、身体から除去するおよび/または栄養物として使用する。生物学的利用能のこの側面は、肝ミクロソーム代謝のようなモデル試験によって決定することができる。酸化、結合またはその他の生物学的経路のいずれかによって、薬物の代謝は、身体での薬物の生存期間を少なくとも部分的に決定する。
タンパク質:1.0mg/ml
化合物:1um
有機溶媒:0.4%DMSO
培地:0.1Mのリン酸ナトリウム(KB)
1mMのNADPH(sigma N1630、FW 833.3、新鮮に作製する)
DMSOに固体のTAを溶解することによって試験物(TA、すなわち本発明の化合物)を調製し、0.25mMの溶液を作製する。
423ul KB(カリウムリン酸塩)
+25ul MLM(20mg/ml)(マウスの肝ミクロソームの調製)
448ul
+2ul 試験化合物(0.25mMのDMSOの融合ピリミジン化合物)
+50ul NADPH貯蔵液(10mM、10回)
500ul
1.8連の深いウェルチューブに423ulのKBを加える。
2.条件1について25ulのMLMを加える。
3.氷を置き、2ulの化合物を加える(DMSO中に250xで貯蔵、0.25mMでの貯蔵)
4.反応混合物を37℃で3〜5分間プレインキュベートする(150rpmで振とう)。
5.条件1について50ulのNADPHを加えることによって反応を開始する。
6.条件2について50ulのKBを加える。
7.100ulの分量の試料を0、15、30、および60分の時点で回収し、ISを含む200ulのアセトニトリル混合物を加え、反応をクエンチする。
8.4000rpmで10分間遠心分離にかける。
9.液体クロマトグラフィーのタンデム質量分析(LC−MS/MS)のために上清を注入する。
非特異的タンパク質結合は生物学的利用能および薬物の効能に影響する別の側面である。非特異的結合について化合物をアッセイするために、化合物をヒト血漿タンパク質および透析溶液と組み合わせて、膜に対して、ヒト血漿タンパク質等のより大きな分子の通過を防げるが、本発明の化合物等の小さい分子は通過することができるように構築する。典型的には、当該膜は塩または中性の形態に関わらず当該化合物を通す。透析液(膜を通過する溶液)は液体クロマトグラフィーの質量分析技術によって調査し、存在する化合物を同定し、濃度を決定する。透析液中の化合物の濃度を、血漿に結合した化合物と比較すると、非特異的タンパク質結合が発生したかどうかを示す。
96ウェル平衡透析装置(Harvard Apparatus製造)
クランプ固定具で固定された透析装置用プレートを伴うプレート・ローテーター
緩衝液:DPBS(gibco、1倍)
化合物の濃度:ヒト血漿中1μM(約0.5μg/mL)
1.色付きの側の、空の試料側のウェルをキャップ片で密封する。
2.プレートを反転し、各ウェルの内側の壁に沿って液体を流すことによって、膜に触れずに緩衝液側のウェル(クリアなフレーム)に、試料と等しい容量の200μLの緩衝液の容量を注意深く分注する。
3.緩衝液で満たされたウェルをキャップ片で優しく密封する。
4.プレートを反転し、試料側のウェルからキャップ片を注意深く取り除く。所望の試料を膜に触れずに分注する。
5.試料のウェルをキャップ片で再び密封する。
6.組み立てられた透析装置プレートをプレート・ローテーターにスライドさせ、ノブを手で閉める。装置を作動させて平衡に達するまで回転させ(37℃で24時間)、ローテーターから透析装置プレートを取り除く。
7.平衡に達した後、ローテーターから透析装置プレートを取り除く。
8.緩衝液側のプレート(クリアなフレーム)からキャップ片を注意深く取り除き、膜に触れたり穴を開けたりしないように注意しながらウェルから分析試料をゆっくりとピペットで取り出す。
試料は、PBSおよび血漿中の試料の4℃での管理と37℃での安定性を含む。
血漿中5、10、50、100、500および1000ng/mLの標準範囲を調製する。
10μLの各標準および試料を40μLのブランク緩衝液/ブランク血漿(比:血漿1/DPBS4)に注ぎ、混合する。
ACN中のIs(内部標準)200μLを加え、十分に混合する。
試料を遠心分離にかけ、LC/MS分析のために上清溶液を移す。
細胞アッセイは本発明の化合物の抗腫瘍活性についての情報を提供する。培養した癌細胞に対して本発明の化合物が腫瘍細胞と接点をもち、当該細胞を最小にするか取り除くかどうかを試験する。アッセイは、当該細胞のコロニーを確立すること、および結果を判定するために特定の条件下で分析計画に従って試験化合物で処理することを伴う。
細胞播種:
化合物を処理する約16時間前に細胞を播種する。
マルチドロップを使用して、384ウェルのプレートの全てのウェルに25μLのA549細胞を播種する。
IFについて、2500細胞/ウェルで、2つの黒色プレート。
インキュベーターに入れる前にプレートを室温で10〜15分間静置し、細胞をプレートの中間に固着させる。
生存能について、500細胞/ウェルで、1つの白色プレート。
細胞の処理:
250倍の貯蔵化合物溶液を作製するための、DMSO中で2倍に段階希釈された10段階分の段階希釈化合物。
細胞培地中で、2倍の溶液を作製するために1:125で化合物を希釈する。細胞プレートの2組のウェルに25μlの希釈化合物を加える。
細胞をインキュベーターに戻す(黒色プレートについては6時間のインキュベーション、白色プレートについては72時間のインキュベーション)。
固定/染色黒色プレート:
37℃で6時間、黒色プレートの細胞を化合物とインキュベートする。
15μLの16%パラホルムアルデヒド(PFA)を各ウェルの培地に直接加える。
室温で5分間インキュベートし、プレートを軽打し、50μLのPBSで洗浄する。
50μLのブロッキングバッファ中で30分間ブロックする(最大、数時間を要する可能性がある)
ブロッキングバッファ:1倍のPBS、1%のBSA、0.3%のTriton−X100、ヘキスト(1:10,000)
ブロッキングバッファ中25μLの一次抗体と、4℃で一晩インキュベートする。
一次抗体:
プレートA
K48−Ub 1:20,000(millipore 05−1307 Lot 2049282)ウサギ、
CHOP/Gadd153 1:2,000(SC−7351)マウス。
プレートB
P53 1:2,000(SC−6243)ウサギ、
p62/SQSTM1 1:2,000(SC−28359)マウス、
4℃で一晩。
二次抗体:
AlexaFluor488ヤギ 抗ウサギ 1:2,000(Life Tech A11008)、
AlexaFluor555ヤギ 抗マウス 1:2,000(Life Tech A21422)。
黒色プレートの染色(cont):
黒色プレートを50μLのPBSで3回洗浄する(それぞれ約5分)。
ブロッキングバッファ中の25μLの二次抗体と、室温で1〜2時間インキュベートする(alexafluor488−抗ウサギ/alexafluor555−抗マウス)。
50μLのPBSで4回洗浄する(それぞれ約5分)。
イメージングのためにPBS入りのプレートをそのままにする。
70%のEtOHでプレートの底を洗浄する。
イメージング:
405nm、488nmおよび555nmのフィルターを備えるハイコンテンツな顕微鏡でプレートの画像を撮る。
データ分析:
マトラボソフトウェア(Math Works)を使用して、自動画像分析プロトコルで、各マーカーの核の数および細胞の蛍光強度を、核マーカーとしてのヘキストを使用して測定する。
生存能アッセイ:
凍結したcell titer glo(Promega G7572)の一定分量を室温で溶解する。
5mlのcell titer gloに、45mLのNaCl/PBS溶液を加える(10倍)。
インキュベーターから白色プレートを取り出し、室温で30分間そのままにする。
25μlのcell titer gloを各ウェルに加える。
プレートを1分超振とうする。
プレートを5分超インキュベートし、発光を安定させる。
発光は最大3分間安定である。
プレートリーダーで発光を読む。
本明細書に記載され、特許請求される本発明、実施例、生物学的アッセイおよび結果は属性を有してよく、実施形態として、限定されないが、当該明細書に記載され、記述され、または参照されるものが挙げられる。
Claims (64)
- 式Iの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
Aは、CH2、NR1、OまたはSであり;
mは、1〜3の整数であり;
nは、0または1〜2の整数であり;
m+nの合計は、4以下および1以上であり;
Yは、水素、ハロゲン、Rc、ORc、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2およびSO2Rcから成る群から選択され、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは、ハロゲン、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルまたはアルケニルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルまたはアルケニル基は、ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;および、
置換アルコキシ基は、ORb、Rb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R1は、水素、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルおよび−C(O)Rdから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルは、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、−OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tR、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2またはPO3(Rd)2で置換され;およびここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
各tは独立して、1または2の整数から選択され;ならびに、
Arは、非置換または置換芳香族成分である、前記縮合ピリミジン化合物。 - Zは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−である、請求項1に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Yは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノアルキレニル、メチルアミノアルキレニル、ジメチルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノアルキレニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボン酸、スルホン酸、カルボキサミド、スルホンアミド、N−アルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド、N−アルキルスルホンアミド、N,N−ジアルキルスルホンアミドから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−であり、アルキル基は1〜4個の炭素である、請求項1または2に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 式IIAまたは式IIBの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
Aは、CH2、NR1、OまたはSであり;
mは、1〜3の整数であり;
nは、0または1〜2の整数であり;
m+nの合計は、4以下および1以上であり;
Yは、H、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2およびSO2Rcから成る群から選択され、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルまたはアルケニルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルまたはアルケニル基は、ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;および、
置換アルコキシ基は、ORb、SRb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R1は、水素、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルおよび−C(O)Rdから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルは、ORd、SRd、OC(O)−Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tR、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2またはPO3(Rd)2で置換され;ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
各tは独立して、1または2から成る整数の群から選択され;
Bは、CH2、CH、C=O、NまたはOであり;
DおよびEはそれぞれ独立して、CまたはNから選択され;
破線は、結合した原子の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、一重または二重結合を意味し;ならびに、
Arは、非置換または置換芳香族成分である、前記縮合ピリミジン化合物。 - Zは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−である、請求項4に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Yは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノアルキレニル、メチルアミノアルキレニル、ジメチルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノアルキレニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボン酸、スルホン酸、カルボキサミド、スルホンアミド、N−アルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド、N−アルキルスルホンアミド、N,N−ジアルキルスルホンアミドから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−であり、アルキル基は1〜4個の炭素である、請求項4または5に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 式IIIの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
Yは、水素、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2またはSO2Rcであり、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルまたはアルケニルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルまたはアルケニル基は、ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;および、
置換アルコキシは、ORb、SRb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R1は、水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、−N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2、PO3(Rd)2およびC(O)Rdから成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R2は、水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、−N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2およびPO3(Rd)2から成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
各tは独立して、1および2の整数の群から選択され;ならびに、
Arは非置換または置換芳香族成分である、前記縮合ピリミジン化合物。 - Zは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−である、請求項7に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Yは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノアルキレニル、メチルアミノアルキレニル、ジメチルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノアルキレニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボン酸、スルホン酸、カルボキサミド、スルホンアミド、N−アルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド、N−アルキルスルホンアミド、N,N−ジアルキルスルホンアミドから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−であり、アルキル基は1〜4個の炭素である、請求項7または8に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 式IVAまたは式IVBの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
Yは、水素、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2またはSO2Rcであり、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルまたはアルケニルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルまたはアルケニル基は、ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;および、
置換アルコキシ基は、ORb、SRb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで、
各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R1は、水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2、PO3(Rd)2およびC(O)Rdから成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R2は、水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2およびPO3(Rd)2から成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
各tは独立して、1および2の整数の群から選択され;
Bは、CH2、CH、C=O、NまたはOであり;
DおよびEは、それぞれ独立して、CまたはNから選択され;
破線は、結合した原子の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、一重または二重結合を意味し;ならびに、
Arは、非置換または置換芳香族成分である、前記縮合ピリミジン化合物。 - Zは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−である、請求項10に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Yは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノアルキレニル、メチルアミノアルキレニル、ジメチルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノアルキレニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボン酸、スルホン酸、カルボキサミド、スルホンアミド、N−アルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド、N−アルキルスルホンアミド、N,N−ジアルキルスルホンアミドから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−であり、アルキル基は1〜4個の炭素である、請求項10または11に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 式Vの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
A1、A2およびA3の1つはCHまたはCH2であり;A1、A2およびA3の1つはN、NHまたはSであり;A1、A2およびA3の1つはN、NH、OまたはSであり;ならびに、A1、A2およびA3は、A1、A2およびA3の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、互いに、および、ピリミジン環の炭素に結合しており;または、
A1、A2およびA3の2つはCHであり;ならびに、A1、A2およびA3の1つはN、NH、OまたはSであり;ならびに、A1、A2およびA3は、A1、A2およびA3の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、互いに、および、ピリミジン環の炭素に結合しており;
Yは、水素、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2またはSO2Rcであり、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルまたはアルケニルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシから成る群から選択され;ここで、
置換アルキルまたはアルケニル基は、ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、
ここで、各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;および、
置換アルコキシ基は、ORb、SRb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R1は、水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2、PO3(Rd)2およびC(O)Rdから成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R2は、水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2およびPO3(Rd)2から成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
各tは独立して、1および2の整数の群から選択され;ならびに、
Arは非置換または置換芳香族成分である、前記縮合ピリミジン化合物。 - Zは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルから成る群から選択され、ここで、アルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−である、請求項13に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Yは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノアルキレニル、メチルアミノアルキレニル、ジメチルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノアルキレニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボン酸、スルホン酸、カルボキサミド、スルホンアミド、N−アルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド、N−アルキルスルホンアミド、N,N−ジアルキルスルホンアミドから成る群から選択され、ここでアルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−であり、アルキル基は1〜4個の炭素である、請求項13または14に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 式VIの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
A1、A2およびA3の1つはCHまたはCH2であり;A1、A2およびA3の1つはN、NHまたはSであり;A1、A2およびA3の1つはN、NH、OまたはSであり;ならびに、A1、A2およびA3は、A1、A2およびA3の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、互いに、および、ピリミジン環の炭素に結合しており;または、
A1、A2およびA3の2つはCHであり;ならびに、A1、A2およびA3の1つはN、NH、OまたはSであり;ならびに、A1、A2およびA3は、A1、A2およびA3の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、互いに、および、ピリミジン環の炭素に結合しており;
Yは水素、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、CH2N(Rc)2、SO2N(Rc)2またはSO2Rcであり、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルまたはアルケニルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシからなる群から選択され;ここで、
置換アルキルまたはアルケニル基はORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、N(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
置換アルコキシ基はORb、SRb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、N(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R1は水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2、PO3(Rd)2およびC(O)Rdから成る群から選択され、ここで、各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
R2は水素、ORd、SRd、OC(O)Rd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)N(Rd)2、C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(O)ORd、N(Rd)C(O)Rd、N(Rd)C(O)N(Rd)2、N(Rd)C(NRd)N(Rd)2、N(Rd)S(O)tRd、S(O)tORd、S(O)tN(Rd)2、N(Rd)2、(CH2)tN(Rd)2およびPO3(Rd)2から成る群から選択され、ここで各Rdは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアルケニル、アルキニルまたはそれらの任意の組み合わせであり;
各tは独立して、1および2の整数の群から選択され;ならびに、
Arは非置換または置換芳香族成分である、前記縮合ピリミジン化合物。 - Zは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルから成る群から選択され、ここでアルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−である、請求項16に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Yは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノアルキレニル、メチルアミノアルキレニル、ジメチルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシ、N−アルキレニルアセトアミド、N−アルキレニルウレア、N−アルキレニルカルバメート、メチルN−アルキレニルカルバメート、N−アルキレニルスルホンアミド、N−アルキレニルプロピンアミド、N−アルキレニルアクリルアミド、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、N−アルキレニルモルホリン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノアルキレニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボン酸、スルホン酸、カルボキサミド、スルホンアミド、N−アルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド、N−アルキルスルホンアミド、N,N−ジアルキルスルホンアミドから成る群から選択され、ここでアルキレニル基は1〜6個の炭素の−(CH2)n−であり、アルキル基は1〜4個の炭素である、請求項16または17に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピロリル、フラニルまたはそれらの置換版であって、ここで、置換基は、任意であり、独立であり、かつ多数であってもよく、ならびに、脂肪族成分、官能成分または芳香族成分である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 式VIIの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
Aは、O、S、NR7、CH2であり;
Gは、結合、NR1、Oまたは(CR1R2)qであり;
R1、R2およびR7はそれぞれ独立して、水素または長さが1〜4個の炭素のアルキルであり;
mは、0または1〜3の整数であり;
nは、0または1〜3の整数であり;
m+nの合計は、4以下および1以上であり;
qは、1〜4の整数であり;
R3は、水素、脂肪族成分および芳香族成分から成る群から選択され、各成分は0、1または2の脂肪族または芳香族成分で置換されており;
R4およびR5は、それぞれ独立して炭素に結合しており、ならびに、それぞれ独立して水素、脂肪族成分、官能成分、芳香族成分およびそれらの組み合わせから成る群から選択され;
R6は、窒素をArに結合させる共有結合、または、1〜4個の炭素のアルキル基もしくは2〜4個の炭素のアルケニル基であり;
Arは、非置換または置換芳香族成分であり;
Hetは、その二環式環にO、SまたはNから独立して選択される0、1、2または3のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素である、飽和、不飽和または芳香族の5:5または5:6の二環式環であり、該二環式環は、脂肪族基、官能基、芳香族基およびそれらの任意の組み合わせから成る群からそれぞれ独立して選択される0、1、2または3の置換基で置換されており;
ただしHet環は、非置換2−アミノベンザミダゾール、またはメチル、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはメトキシル置換基を伴う2−アミノベンザミダゾールではない、前記縮合ピリミジン化合物。 - 式VIIIの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
A環は、窒素、酸素および硫黄から成る群から独立して選択される1、2または3のヘテロ原子を有する、不飽和または芳香族の5、6または7員環であり;ここで、窒素がA環に存在する場合、窒素は隣接する原子に一重または二重結合しており、酸素および/または硫黄がA環に存在する場合、酸素および/または硫黄は隣接する原子に一重結合しており、二環式環縮合の二重結合炭素に加え、少なくとも1つの不飽和炭素がA環に存在し、ならびに、A環の原子は、A環の原子の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって結合しており、ならびに;
Gは、結合、NR1、Oまたは(CR1R2)qであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素または長さが1〜4個の炭素のアルキルであり;
qは1〜4の整数であり;
R3は、水素、脂肪族成分および芳香族成分から成る群から選択され、各成分は0、1または2の脂肪族または芳香族成分で置換されており;
R4およびR5は、それぞれ独立して炭素または窒素に結合しており、ならびに、それぞれ独立して水素、脂肪族成分、官能成分、芳香族成分およびそれらの組み合わせから成る群から選択され;
R6は窒素をArに結合させる共有結合、または、1〜4個の炭素のアルキル基もしくは2〜4個の炭素のアルケニル基であり;
Arは、非置換または置換芳香族成分であり;
Hetは、その二環式環にO、SまたはNから独立して選択される0、1、2または3のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素である、飽和、不飽和または芳香族の5:5または5:6の二環式環であり、該二環式環は、脂肪族基、官能基、芳香族基およびそれらの任意の組み合わせから成る群からそれぞれ独立して選択される0、1、2または3の置換基で置換されている、前記縮合ピリミジン化合物。 - 式IXの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
Gは結合、NR1、Oまたは(CR1R2)qであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素または長さが1〜4個の炭素のアルキルであり;
qは1〜4の整数であり;
R3は、水素、脂肪族成分および芳香族成分から成る群から選択され、各成分は0、1または2の脂肪族または芳香族成分で置換されており;
R4およびR5は、それぞれ独立して炭素または窒素に結合しており、ならびに、それぞれ独立して水素、脂肪族成分、官能成分、芳香族成分およびそれらの組み合わせから成る群から選択され;
R6は窒素をArに結合させる共有結合、または、1〜4個の炭素のアルキル基もしくは2〜4個の炭素のアルケニル基であり;
Arは、非置換または置換芳香族成分であり;
Hetは、その二環式環にO、SまたはNから独立して選択される0、1、2または3のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素である、飽和、不飽和または芳香族の5:5または5:6の二環式環であり、該二環式環は、脂肪族基、官能基、芳香族基およびそれらの任意の組み合わせから成る群からそれぞれ独立して選択される0、1、2または3の置換基で置換されており;
ただし、Het環は、非置換シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環に縮合した、非置換インドリニル、非置換ベンゾオキサゾール−2−オン、非置換2−アミノベンズイミダゾール、5,6−ジメチル−2−アミノベンザミダゾール、非置換ベンズイミダゾールまたは非置換2−アミノイミダゾールではない、前記縮合ピリミジン化合物。 - 式Xの縮合ピリミジン化合物であって、
ここで:
A'環は、ピリミジン環に縮合しており、かつその環に0、1、2または3のヘテロ原子を有し、環の残りの原子は炭素である、飽和、不飽和または芳香族の4、5、6または7員環であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から成る群から独立して選択され、A環の原子は、A環の原子の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって結合しており、A環の飽和または不飽和状態には、ピリミジン環の一部でもある炭素は含まれず;
Gは結合、NR1、Oまたは(CR1R2)qであり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素または長さが1〜4個の炭素のアルキルであり;
qは1〜4の整数であり;
R3は、水素、脂肪族成分および芳香族成分から成る群から選択され、各成分は0、1または2の脂肪族または芳香族成分で置換されており;
R4およびR5は、それぞれ独立して炭素または窒素に結合しており、ならびに、それぞれ独立して水素、脂肪族成分、官能成分、芳香族成分およびそれらの組み合わせから成る群から選択され;
R6は、窒素をArに結合させる共有結合、または、1〜4個の炭素のアルキル基もしくは2〜4個の炭素のアルケニル基であり;
Arは、非置換または置換芳香族成分であり;
Hetは、その二環式環にO、SまたはNから独立して選択される0、1、2または3のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素である、飽和、不飽和または芳香族の5:5または5:6の二環式環であり、該二環式環は、脂肪族基、官能基、芳香族基およびそれらの任意の組み合わせから成る群からそれぞれ独立して選択される0、1、2または3の置換基で置換されており;
ただし、A環がベンゾまたは置換ベンゾである場合、Het環は、非置換シクロペンタン環、シクロヘキサン環またはシクロヘプタン環に縮合した、非置換インドリニル、非置換ベンゾオキサゾール−2−オン、非置換2−アミノベンズイミダゾール、5,6−ジメチル−2−アミノベンザミダゾール、非置換ベンズイミダゾールまたは非置換2−アミノイミダゾールでなく;ならびに、A環が、環酸素、環アミノメチル、環アミノエチルまたは環アミノフェニル部分を含む非置換シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環である場合、Het環は、置換基を有さない2−アミノベンザミダゾール、または、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはメトキシ置換基を有する2−アミノベンザミダゾールではない、前記縮合ピリミジン化合物。 - 環AまたはA'環は、ピリジノ環、ピリミジノ環、ピラジジノ環、チアピペリジノ、モルホリノ、ピロロ環、チオフェノ環、フラノ環、オキサゾロ環、チアゾロ環またはそれらの任意の部分不飽和もしくは位置異性体である、請求項8または10に記載の縮合ピリミジン化合物。
- A環は、イミダゾロ、ピラゾロまたはチアゾロである、請求項8に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Gは結合、R3は水素、R6は−CH2−、および、Hetは式XIII、XIVまたはXVのビシクロ部分であり、
ここで:
Bは、CH2、CH、C=O、NまたはOであり;
DおよびEは、それぞれ独立してCまたはNから選択され;
破線は、結合した原子の分子特性の原子価結合の必要条件にしたがって、一重または二重結合を意味し;
Yは、水素、CN、CO2H、CON(Rc)2、C(NRc)N(Rc)2、SO2N(Rc)2またはSO2Rcであり、ここで各Rcは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;
Zは、1〜6個の炭素の非置換アルキル、1〜4個の炭素の置換アルキルおよび1〜4個の炭素の置換アルコキシから成る群から選択され;ここで、
置換アルキル基は、ORa、SRa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、RaN(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され;および、
置換アルコキシ基は、ORb、Rb、OC(O)Rb、N(Rb)2、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)N(Rb)2、C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)Rb、N(Rb)C(O)N(Rb)2、N(Rb)C(NRb)N(Rb)2、N(Rb)S(O)tRb、S(O)tORb、S(O)tN(Rb)2、RbN(Rb)2またはPO3(Rb)2で置換され、ここで各Rbは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせである、請求項20、21、22、23、24または25に記載の縮合ピリミジン化合物。 - Het環は、次の式
を有し、ここで、
B環は、5員の飽和、不飽和または芳香族環であり、C環は、5または6員の飽和、不飽和または芳香族環であり;
Xは、窒素または炭素であり、Gが共有結合する原子であり;
Y、Z、X'、Y'およびZ'は、それぞれ独立して不在、または、それぞれ独立して窒素、酸素および硫黄から成る群から選択され;ならびに
各BおよびC環は、0、1、2または3のR'基で置換され;
各R'基は独立して、脂肪族成分、官能基および芳香族成分から成る群から選択され;
mは0または1〜3の整数であり;
ただし、Zが窒素の場合、Zは、環Bと環Cとの間の接合部またはB環の他の位置のいずれかに位置し、環BおよびCにおける窒素、硫黄および酸素原子の合計数は4以下であり、酸素原子の合計数は0または1であり、硫黄原子の合計数は0または1であり、ならびに、Het環は、非置換シクロペンタン環、シクロヘキサン環またはシクロヘプタン環に縮合した、インドリニル、非置換ベンゾオキサゾール−2−オン、非置換2−アミノベンズイミダゾール、5,6−ジメチル−2−アミノベンザミダゾール、非置換ベンズイミダゾールまたは非置換2−アミノイミダゾールでなく;ならびに、A環が環酸素、環アミノメチル、環アミノエチルまたは環アミノフェニル部分を含む非置換シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環またはシクロヘプタン環である場合、Het環は、置換基を有さない2−アミノベンザミダゾール、または、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはメトキシル置換基を有する2−アミノベンザミダゾールではない、請求項20、21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。 - Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピロリル、フラニルまたはそれらの置換版であり、ここで、置換基は、任意であり、独立であり、かつ多数であってもよく、ならびに、脂肪族成分、官能成分または芳香族成分である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Het環は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジノピロリル、ピリジノチオフェニル、ピリジノフラニル、ピリジノイミダゾリル、ピリジノチアゾリル、ピリジノオキサゾリル、ピリミジノピロリル、ピリミジノチオフェニル、ピリミジノフラニル、ピリミジノイミダゾリル、ピリミジノ(pyrimidineo)チアゾリル、ピリミジノオキサゾリル、ピラゾリノピロリル、ピラゾリノチオフェニル、ピラゾリノフラニル、ピラゾリノイミダゾリル、ピラゾリノチアゾリル、ピラゾリノオキサゾリル、チオフェノピロリル、チオフェノチオフェニル、チオフェノフラニル、チオフェノイミダゾリル、チオフェノチアゾリル、チオフェノオキサゾリル、ピロロピロリル、ピロロチオフェニル、ピロロフラニル、ピロロイミダゾリル、ピロロチアゾリル、ピロロオキサゾリル、フラノピロリル、フラノチオフェニル、フラノフラニル、フラノイミダゾリル、フラノチアゾリル、フラノオキサゾリルまたはそれらの部分飽和版もしくはそれらの置換版であり、ここで、1〜3の置換基が各環に結合しており、置換基は脂肪族基、官能基または芳香族基である、請求項27または28に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 基R'、R3、R4およびR5のそれぞれの脂肪族成分は、炭素、水素、ならびに、ホウ素、酸素、窒素、硫黄、リン、ハロゲン、アルカリ金属およびアルカリ土類金属を包含する任意のヘテロ原子から成る、直鎖、分岐鎖または環式の飽和または不飽和有機部分から独立して選択される、請求項20〜29のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 脂肪族成分は、直鎖または分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、直鎖または分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル基、直鎖または分岐鎖アルキニル基、シクロアルキニル基であり、各基はヘテロ原子を含んでいてもよく、各アルキルまたはシクロアルキル基の炭素原子の数が1〜20であり、各アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキニル基の炭素原子の数が2〜20である、請求項20〜30にいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 芳香族成分は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、ORa、SRa、OC(O)Ra、N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、−RaN(Ra)2、PO3(Ra)2およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される官能成分で置換され;ここで、各Raは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;ならびに、ここで各tは、独立して1または2の整数である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 脂肪族成分は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、ORa、SRa、OC(O)Ra、N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、N(Ra)S(O)tRa、S(O)tORa、S(O)tN(Ra)2、RaN(Ra)2またはPO3(Ra)2で置換され、ここで、各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはそれらの任意の組み合わせであり;および、各tは独立して、1または2の整数である、請求項20〜32のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 基Ar、R'およびR1〜R5のそれぞれの芳香族成分が、アリール、アラルキル、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここで、前記芳香族成分が、共役電子系を有する環を少なくとも1つ有する、単環式または縮合環多環式基である、請求項1〜33のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 基Ar、R'およびR3〜R5のそれぞれの芳香族成分が、部分的に脂肪族であり、および、部分的にオレフィン共役である、請求項1〜34のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 基Ar、R'およびR3〜R5のそれぞれの芳香族成分が、フェニル、ナフチル、ベンジル、エチルフェニル、ピリジル、ピリミジニル、プリニル、メチレニルピリジル、メチレニルピリミジニル、メチレニルプリニル、エチレニルピリジル、エチレニルピリミジニル、エチレニルプリニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロメチルベンジルである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 基Ar、R'およびR3〜R5のそれぞれの芳香族成分が、独立して選択された1〜3のJで置換され、ここで、Jは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり;各Raが独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである−Ra−N(Ra)2もしくはPO3(Ra)2であり;または、Jは、F、Cl、Br、I、OR''、OC(O)N(R'')2、CN、NO、NO2、ONO2、アジド、CF3、OCF3、R''、O(オキソ)、S(チオノ)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R'')2、SR''、SOR'、SO2R''、SO2N(R'')2、SO3R''、C(O)R''、C(O)C(O)R''、C(O)CH2C(O)R''、C(S)R'、C(O)OR''、OC(O)R''、C(O)N(R'')2、OC(O)N(R'')2、C(S)N(R'')2、(CH2)0−2N(R'')C(O)R''、(CH2)0−2N(R'')N(R'')2、N(R'')2、N(R'')C(O)R''、N(R'')2C(O)OR''、N(R'')2CON(R'')2、N(R'')2C(NR'')N(R'')2、N(R'')SO2R''、N(R'')SO2N(R'')2、N(R'')C(O)OR''、N(R'')C(O)R''、N(R'')C(S)R''、N(R'')C(O)N(R'')2、N(R'')C(S)N(R'')2、N(COR'')COR''、N(OR'')R''、C(=NH)N(R'')2、C(O)N(OR'')R''もしくはC(=NOR'')R''であり、ここで、R''は、水素、または、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルを含む炭素系部分であり得、または、ここで、1つの窒素原子もしくは複数の隣接する窒素原子に結合した2つのR''基は、1つもしくは複数の原子と一緒にヘテロシクリルを形成してもよい、請求項1〜36のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Arは非置換フェニルである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Hetは指定されており、Hetは、2−アルキルインドリル、2−シアノインドリル、2−ハロインドリル、2−(ヒドロキシアルキル)インドリル、2−(アルコキシ)インドリル、2−(アミノアルキル)インドリル、2−(アルキルアミノアルキル)インドリル、2−(ジアルキルアミノアルキル)インドリル、2−(アクリルアミドアルキル)インドリル、2−(アルコキシカルボニルアミノアルキル)インドリル、2−(スルホンアミドアルキル)インドリル、2−(β−シアノアルケニル)インドリル、2−(β−シアノ−β−カルボキシアミドアルケニル)インドリル、2−(β−アルキルスルホニルアルケニル)インドリル、2−(ヘテロシシルアルキル)インドリル、2−(アミノカルボニルアミノアルキル)インドリル、2−(アルキニルカルボキサミドアルキル)インドリルまたは2−(ヘテロシクリル)インドリルである、請求項20〜38のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Hetは指定されており、Hetは、2−アルキルベンズイミダゾリル、2−シアノベンズイミダゾリル、2−ハロベンズイミダゾリル、2−(ヒドロキシアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(アルコキシ)ベンズイミダゾリル、2−(アミノアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(アルキルアミノアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(ジアルキルアミノアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(アクリルアミドアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(アルコキシカルボニルアミノアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(スルホンアミドアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(β−シアノアルケニル)ベンズイミダゾリル、2−(β−シアノ−β−カルボキシアミドアルケニル)ベンズイミダゾリル、2−(β−アルキルスルホニルアルケニル)ベンズイミダゾリル、2−(ヘテロシシルアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(アミノカルボニルアミノアルキル)ベンズイミダゾリル、2−(アルキニルカルボキサミドアルキル)ベンズイミダゾリルまたは2−(ヘテロシクリル)ベンズイミダゾリルである、請求項20〜39のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- Hetは指定されており、Hetは、4−シアノインドールもしくは4−シアノベンズイミダゾールであり;または、Hetは、4−カルボキサミドインドールもしくは4−カルボキサミドベンズイミダゾールであり、ここでカルボキサミドは一級、二級もしくは三級カルボキサミド基である、請求項20〜40のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 表IIIのいずれかに示されるいずれかの構造を有する、縮合ピリミジン化合物。
- IUPAC名:
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−エチル−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[5−(アミノメチル)−4H−ピロロ[2,3−d][1,3]チアゾール−4−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メタノール;
N−ベンジル−2−[2−(メトキシメチル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(メチルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)アセトアミド;
({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)ウレア;
メチルN−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)カルバメート;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)メタンスルホンアミド;
4−N−ベンジル−2−N−[1−(1H−インドール−2−イル)エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジアミン;
N−ベンジル−2−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
N−ベンジル−2−(2−エトキシ−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−クロロ−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)プロプ−2−インアミド;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)プロプ−2−エンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−スルホンアミド;
N−ベンジル−2−(4−メタンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−エチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−[2−メチル−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−[4−(アミノメチル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−シクロプロピル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N,2−ジメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N,N,2−トリメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N−エチル−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−(2−アミノエチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−エトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−4−カルボニトリル;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,2−ジメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,N,2−トリメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N−(ブタン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−{2−メチル−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−メチル−4−[(ピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(2−アミノエチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−スルホンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−エチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−メタンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキシイミドアミド;
N−ベンジル−2−[2−メチル−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル]−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−{[(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−[4−(アミノメチル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−[(カルバモイルアミノ)メチル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−シクロプロピル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,6H,8H−ピラノ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,7H−フロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]エタン−1−オン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−エトキシ−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−6−メチル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メタノール;
1−{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}エタン−1−オール;
N−ベンジル−2−[2−(メトキシメチル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)アセトアミド;
({1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)ウレア;
メチルN−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)カルバメート;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)メタンスルホンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチルカルバメート;
N−ベンジル−2−(2,4−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル;
N−ベンジル−2−(4−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−6−メチル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−エチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−クロロ−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−6−エチル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−6−(プロパン−2−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−6−プロピル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−オール;
1−[4−(ベンジルアミノ)−6−メチル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
N−ベンジル−2−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−クロロ−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−6−エチル−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]プロプ−2−イン−1−オン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]プロプ−2−エン−1−オン;
4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド;
N−{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−イル}アセトアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,2−ジメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,N,2−トリメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N−(ブタン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[6−(2−アミノアセチル)−4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−6−(2−メトキシアセチル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−スルホンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
N−ベンジル−2−(4−メタンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
tert−ブチル4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシレート;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]エタン−1−オン;
tert−ブチル4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−8−オキソ−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシレート;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−{2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル}エタン−1−オン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−7−エチル−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
メチル2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシレート;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]エタン−1−オン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−6−メチル−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[6−アセチル−4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド
を有する請求項1に記載の縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。 - IUPAC名:
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メタノール;
N−ベンジル−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メチル)アセトアミド;
({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メチル)ウレア;
N−ベンジル−2−[2−(モルホリン−4−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボン酸;
N−ベンジル−2−(2−エトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メタノール;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イルカルバメート;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ウレア;
N−ベンジル−2−[2−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド
を有する請求項4に記載の縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。 - IUPAC名:
8−(アミノメチル)−N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−エチル−1H−インドール−1−イル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−8−カルボキサミド;
4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−8−カルボニトリル;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)アセトアミド;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)プロプ−2−エンアミド;
(2E)−3−{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}プロプ−2−エンニトリル;
(2Z)−3−{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}−2−シアノプロプ−2−エンアミド;
(2E)−3−{3−[({2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−8−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}プロプ−2−エンニトリル;
(2Z)−3−{3−[({2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−8−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−2−シアノプロプ−2−エンアミド;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−({3−[(E)−2−(ベンゼンスルホニル)エテニル]フェニル}メチル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−N−({3−[(E)−2−メタンスルホニルエテニル]フェニル}メチル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(E)−2−メタンスルホニルエテニル]−1H−インドール−1−イル}−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
2−{2−[(E)−2−(ベンゼンスルホニル)エテニル]−1H−インドール−1−イル}−N−ベンジル−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
(2Z)−3−{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}プロプ2−エンニトリル;
3−[({2−[2−(アミノメチル)−1H−インドール−1−イル]−8−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−インドール−1−イル)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メタノール;
N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−インドール−1−イル}−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)−2−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−1−イル]キナゾリン−4−アミン;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)アセトアミド;
({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)ウレア;
メチルN−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)カルバメート;
N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)メタンスルホンアミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボニトリル;
1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシ−キナゾリン−2−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド
を有する請求項7に記載の縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。 - IUPAC名:
2−[2−(アミノメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
2−[2−(1−アミノエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル]−N−ベンジル−8−(2−N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−8−メトキシ−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−(2−メトキシエトキシ)−2−(2−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
{1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}メタノール;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−8−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド
を有する請求項10に記載の式IVAの縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。 - IUPAC名:
1−[7−(ベンジルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[6−(ベンジルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)オキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)−[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[6−(ベンジルアミノ)−9H−プリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)−[1,3]オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[7−(ベンジルアミノ)−[1,3]オキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド
を有する請求項13に記載の縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。 - IUPAC名:N−ベンジル−5−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミンを有する請求項16に記載の縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。
- IUPAC名:
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
3−[4−(ベンジルアミノ)−8−メトキシキナゾリン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン;
N−ベンジル−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−8−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−8−メトキシ−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
を有する請求項10に記載の式IVBの縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。 - IUPAC名:
N−ベンジル−2−{2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−{2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン
を有する請求項4に記載の式IIBの縮合ピリミジン化合物またはその塩もしくは水和物。 - 薬剤的に許容される担体、および、AAAファミリーメンバーのバロシン含有タンパク質の阻害剤として有効な請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物のある量を含む、医薬組成物。
- 前記バロシン含有タンパク質がヒト細胞内にある、請求項51に記載の医薬組成物。
- バロシン含有タンパク質の活性を低下させる、または、プロテアソーム系基質の分解を低下させる方法であって、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物を有効量で患者に投与する工程を包含する、前記方法。
- バロシン含有タンパク質の活性またはプロテアソーム系基質の分解を低下させる方法であって、請求項51または請求項52に記載の医薬組成物を有効量で患者に投与する工程を包含する、前記方法。
- 前記患者がヒトである、請求項53または54に記載の方法。
- バロシン含有タンパク質の阻害に適切な候補化合物を識別する方法であって:
a)プロテアソーム系基質の対照試料を作製する工程、
b)前記プロテアソーム系基質および請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物の試験試料を作製する工程、
c)対照試料をATPおよびキナーゼと組み合わせることで生産された酵素活性を測定して対照測定活性を作製する工程、
d)試験試料をATPおよびキナーゼと組み合わせることで生産された酵素活性を測定して試験測定活性を作製する工程、
e)試験測定活性および対照測定活性を比較して試験測定活性が対照測定活性よりも低いかどうかを決定し、それによって、候補化合物がバロシン含有タンパク質活性を阻害または低減するかどうかを決定する工程
を包含する、前記方法。 - 前記ATPおよびキナーゼが、前記基質を切断して切断部分を生産し、該切断部分の存在を抗体アッセイ、蛍光タグアッセイ、サザンブロットアッセイ、ノーザンブロットアッセイ、ELISAアッセイで決定する、請求項56に記載の方法。
- 縮合ピリミジン化合物がポリエチレングリコールまたはアルブミンに結合している、請求項53、54、55、56または57に記載の方法。
- 候補化合物の生物学的プロフィールを決定するための方法であって:
請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物のバイオアッセイの結果を、同一バイオアッセイの陽性標準の結果に対して比較する工程を包含し、ここで、該バイオアッセイがp97阻害アッセイである、前記方法。 - AがCH2である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- AがNR1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- AがOである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の縮合ピリミジン化合物。
- 次のIUPAC名:
a)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル;
b)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
c)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
d)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−エトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
e)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−4−カルボニトリル;
f)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−シクロプロピル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
g)N−({1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}メチル)プロプ−2−インアミド;
h)N−ベンジル−2−[2−メチル−4−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
i)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メトキシ−1H−インドール−4−カルボキサミド;
j)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
k)1−(4−{[(3−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
l)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
m)−ベンジル−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン;
n)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
o)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸;
p)2−[4−(アミノメチル)−2−メチル−1H−インドール−1−イル]−N−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
q)1−[4−(ベンジルアミノ)−2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5H,6H,7H,8H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]プロプ−2−イン−1−オン;
r)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メチル−1H−インドール−4−スルホンアミド;
s)N−ベンジル−2−(4−メタンスルホニル−2−メチル−1H−インドール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン;
t)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−N−メチル−2−メチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
u)1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−N,2−ジメチル−1H−インドール−4−カルボキサミド;
v)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボン酸;
w)1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
x)N−ベンジル−2−(2−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−アミン
のいずれかを有する縮合ピリミジン化合物。 - 次のIUPAC名:
2−アミノ−1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
2−アミノ−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,6H,7H,8H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
2−アミノ−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル]−2−[(カルバモイルアミノ)メチル]−1H−インドール−4−カルボキサミド;
2−(アミノメチル)−1−[4−(ベンジルアミノ)−5H,7H,8H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキサミド
のいずれかを有する縮合ピリミジン化合物。
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