CN114874217A - 苯并氮杂卓衍生物的盐、溶剂合物、多晶型物、制备方法及应用 - Google Patents
苯并氮杂卓衍生物的盐、溶剂合物、多晶型物、制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114874217A CN114874217A CN202210107181.2A CN202210107181A CN114874217A CN 114874217 A CN114874217 A CN 114874217A CN 202210107181 A CN202210107181 A CN 202210107181A CN 114874217 A CN114874217 A CN 114874217A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- degrees
- formula
- angles
- theta
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 72
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 170
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 196
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 75
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 67
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 37
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims description 22
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 14
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 11
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 12
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 11
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- -1 Imidazoquinolines imidazole quinoline small molecule compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 5
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 5
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 5
- 230000009227 antibody-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 4
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000182 cd11c+cd123- dc Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 3
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- BNMSVRJRLHPMEM-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(C(C)C)C(C(C1)=CC(C=CC(C(C=C2C=NN3CCS(C)(=O)=O)=CC=C2C3=O)=C2)=C2N=C1N)=O Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C(C1)=CC(C=CC(C(C=C2C=NN3CCS(C)(=O)=O)=CC=C2C3=O)=C2)=C2N=C1N)=O BNMSVRJRLHPMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical group [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)=O HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 241000114864 ssRNA viruses Species 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 1
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 1
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010029132 Nephritis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 206010029491 Nodular vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010042970 T-cell chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000018093 autoimmune cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004544 dc2 Anatomy 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008975 immunomodulatory function Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000003866 lung sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了苯并氮杂卓衍生物的盐、溶剂合物、多晶型物、制备方法及应用。具体公开了如式(I)所示化合物，所述如式(I)所示化合物的晶型具有较佳的溶解度和稳定性，更适用于药物剂型的制备，且由如式(I)所示化合物制备得到的药物在体内具有较佳的吸收和代谢效果。
Description
技术领域
本发明涉及苯并氮杂卓衍生物的盐、溶剂合物、多晶型物、制备方法及应用。
背景技术
Toll样受体家族(TLRs)是识别病原相关分子模式重要蛋白家族，可以感应并启动固有免疫应答 并促进适应性免疫应答的发展。TLR8在不同亚型的免疫细胞中均有表达。调节性T细胞(Treg)具 有强有力的免疫应答抑制能力，是有效的癌症免疫治疗的主要障碍。TLR8信号通路被证明是逆转Treg 细胞抑制功能导致强烈肿瘤抑制所必要且充分的条件。TLR8选择性激动剂有效的激活多种免疫细胞， 包括mDCs及单核细胞(Gorden,et al,2005)，可促进针对癌症细胞的适应性免疫应答的产生(Krug,et al,2003；Schnurr,et al,2005)。激活的mDCs吞噬凋亡及死亡的肿瘤细胞，接着，与pDCs相比，更有 效的向CD8+CTLs交叉呈递肿瘤相关抗原(Berard,et al,2000；Dalgaard,et al,2005)。此外，mDCs激 活，导致TNFα及白介素12(IL-12)的释放可刺激T细胞及NK细胞的活化。NK细胞的激活是抗体 介导的细胞毒性(ADCC)的主要机制。因而，通过ADCC加强对肿瘤细胞的杀伤可能为TLR8选择性抑制剂呈现出重要的治疗机遇(Lu,et al,2011)。一些单克隆抗体疗法被广泛用于癌症患者的治疗， 如利妥昔单抗及曲妥单抗，它们可通过ADCC起到治疗作用(Ferris,et al,2010)。事实上，在mAb 治疗方法中加入TLR8激动剂可增强ADCC从而增加mAb治疗的疗效(Ferris,et al,2015)。此外，最 近的研究还表明TLR8激动剂可直接起到抗肿瘤的作用，而不依赖于它的免疫调节功能(Ignatz-Hoover, et al,2015)。因此，TLR8激动剂不仅可作为单药治疗而起作用，还可通过增强宿主免疫应答提高多 种化疗及靶向抗癌药物的疗效。
在识别病原微生物核酸的TLRs家族成员中，TLR7和TLR8具有很高同源性，可以识别一些人 工合成的具有抗病毒作用的小分子，例如Imidazoquinolines咪唑喹啉类小分子化合物(TLR7和TLR8 的配体)。在由HSV感染的天竺鼠生殖器疱疹模型中对Imidazoquinolines进行研究，发现该化合物对 体外病毒复制效果较小，但在体内有较强的效果，表明该类化合物促进免疫细胞生成前炎因子及调节 细胞因子，导致抗病毒反应(Int Immunopharmacol 2002；2:443-451)。更重要的是TLR7和TLR8可 以识别病毒ssRNA。研究证明，ssRNA病毒是TLR7和TLR8的天然配体，例如I型人类免疫缺陷病 毒(HIV)、流感病毒、仙台病毒、登革热病毒、新城疫病毒(NDV)、水泡性口炎病毒(VSV)、乙 肝病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)等。TLR8能识别抗病毒化合物、ssRNA病毒、人工合成 的寡核苷酸等，通过MyD88依赖信号通路诱导Th1、抑制Th2细胞因子分泌和Tregs增殖，介导抗 病毒免疫，发挥抗感染、抗过敏效应。
中国专利申请CN107344931A中披露了一系列作为TLR8激动剂的苯并氮杂卓类化合物，特别是 披露了以下化合物(CN107344931A中公开的化合物1-8-5)：
根据CN107344931A化合物1-8-5的制备方法得到的是非晶形化合物，稳定性较差，不适合工业 化生产及保存。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中作为TLR8激动剂的苯并氮杂卓类化合物是非晶形化合 物，溶解度和稳定性较差，为此，本发明提供了一种苯并氮杂卓衍生物：2-氨基-8-(2-(2-(甲磺酰基) 乙基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-N,N-二异丙基-3H-苯并氮杂卓-4-甲酰胺的盐、溶剂合物、多晶型物、 制备方法及应用。本发明得到的晶型具有较佳的溶解度和稳定性，更适用于药物制剂的制备及存储。
本发明提供了如式(I)所示化合物：
其中，X为H2O、CH3CH2OH、CH3C(O)OH、CH3C(O)OCH2CH3、CH3C(O)CH3或(CH3)2CHOH；
n为0-1的任意数值；m为0-3的任意数值；且m和n不同时为0。
本发明中，所述X优选为H2O、CH3CH2OH或CH3C(O)OH，更优选为H2O。
本发明中，所述n可为0或1，优选为1。
本发明中，所述m可为0、1、1.5、2、2.5或3，优选为0、1、1.5或2，更优选为1、1.5或2。
在某一实施方案中，n为1，m为1.5或2；或者，n为0，m为1或2。
在某一实施方案中，n为1，m为0。
本发明中，所述如式(I)所示化合物选自如下任一化合物：
在某一实施方案中，当n为1，m为2，X为H2O时，所述如式(I)所示化合物的结晶形式为盐 酸盐水合物晶型I；使用Cu-Kα辐射，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在9.8±0.2°、10.5±0.2°、 17.4±0.2°、19.7±0.2°和22.7±0.2°处具有衍射峰。
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐水合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射 图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：7.1±0.2°、12.5±0.2°、14.0±0.2°、15.7±0.2°、18.0 ±0.2°和20.3±0.2°。
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐水合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射 图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：12.9±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、25.2±0.2°、26.0 ±0.2°、26.8±0.2°和29.3±0.2°。
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐水合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射 图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：18.7±0.2°、19.0±0.2°、24.8±0.2°、29.9±0.2°和34.1 ±0.2°。
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐水合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射 图，其衍射峰和相对强度还可如下表所示：
| 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ |
| 7.082 | 9.7 | 9.793 | 100.0 | 10.477 | 54.9 |
| 12.470 | 20.7 | 12.834 | 6.9 | 13.987 | 15.5 |
| 15.635 | 23.8 | 17.404 | 33.69 | 17.937 | 14.8 |
| 18.686 | 6.8 | 19.027 | 16.6 | 19.674 | 48.6 |
| 20.294 | 15.8 | 21.534 | 9.8 | 22.000 | 11.0 |
| 22.669 | 70.2 | 23.613 | 6.5 | 24.438 | 10.6 |
| 24.803 | 15.1 | 25.191 | 22.0 | 26.005 | 9.6 |
| 26.815 | 26.3 | 29.283 | 11.3 | 29.937 | 6.0 |
| 32.029 | 5.2 | 34.121 | 9.1 |
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐水合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射 图还可基本上如图18所示。
在某一实施方案中，所述盐酸盐水合物晶型I的差示扫描量热图(DSC)中在136.3±5℃(例如 136.3±3℃)处有吸收峰。
在某一实施方案中，所述盐酸盐水合物晶型I的差示扫描量热图还可基本上如图19所示。
在某一实施方案中，所述盐酸盐水合物晶型I的热重分析图在70℃至100℃有重量损失，所述重 量损失可为6±0.5％(例如6±0.2％)。
在某一实施方案中，所述盐酸盐水合物晶型I的热重分析图(TGA)还可基本上如图20所示。
在某一实施方案中，当n为1，m为2，X为CH3C(O)OH时，所述如式(I)所示化合物的结晶 形式为盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I；使用Cu-Kα辐射，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的衍射峰 和相对强度如下表所示：
| 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ |
| 6.539 | 100.0 | 7.019 | 2.8 | 7.534 | 4.6 |
| 15.942 | 1.6 | 18.416 | 1.9 | 18.763 | 3.8 |
| 19.441 | 2.9 | 19.739 | 4.4 | 20.700 | 3.4 |
| 20.898 | 6.3 | 21.741 | 2.0 | 22.720 | 2.0 |
| 24.505 | 2.7 | 24.878 | 3.3 | 26.421 | 4.2 |
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉 末衍射图还可基本上如图16所示。
在某一实施方案中，当n为1，m为1.5，X为CH3CH2OH时，所述如式(I)所示化合物的结晶 形式为盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I；使用Cu-Kα辐射，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱的衍射 峰和相对强度如下表所示：
| 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ |
| 6.454 | 100.0 | 7.239 | 27.0 | 9.157 | 11.9 |
| 11.702 | 12.5 | 12.966 | 7.2 | 13.417 | 4.9 |
| 16.183 | 4.5 | 19.496 | 7.5 | 20.229 | 10.5 |
| 20.679 | 7.3 | 21.964 | 12.8 | 22.397 | 6.7 |
| 23.545 | 8.8 | 25.181 | 9.0 | 26.068 | 9.5 |
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉 末衍射图还可基本上如图14所示。
在某一实施方案中，所述盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I的热重分析图在50℃至125℃有重量损失， 所述重量损失可为12.7±0.5％(例如12.7±0.2％)。
在某一实施方案中，所述盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I的热重分析图(TGA)还可基本上如图15 所示。
在某一实施方案中，当n为0，m为1，X为CH3C(O)OH时，所述如式(I)所示化合物的结晶 形式为醋酸溶剂合物晶型I；使用Cu-Kα辐射，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在5.3±0.2°、 8.5±0.2°、10.8±0.2°、18.7±0.2°和20.4±0.2°处具有衍射峰。
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述醋酸溶剂合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射 图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：4.9±0.2°、10.1±0.2°、11.8±0.2°、12.8±0.2°、14.0 ±0.2°、15.2±0.2°、15.8±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°和25.9±0.2°。
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述醋酸溶剂合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射 图，其衍射峰和相对强度还可如下表所示：
| 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ |
| 4.911 | 26.0 | 5.337 | 38.6 | 5.849 | 6.8 |
| 8.467 | 55.7 | 10.129 | 50.2 | 10.761 | 100.0 |
| 11.803 | 49.8 | 12.851 | 9.6 | 13.953 | 21.5 |
| 15.184 | 20.9 | 15.766 | 30.2 | 17.074 | 19.9 |
| 17.605 | 10.5 | 18.738 | 41.4 | 20.442 | 30.7 |
| 21.671 | 24.5 | 23.670 | 10.3 | 23.940 | 9.1 |
| 25.875 | 12.6 |
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述醋酸溶剂合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射 图还可基本上如图6所示。
在某一实施方案中，所述醋酸溶剂合物晶型I的差示扫描量热图(DSC)中分别在167.2±5℃(例 如167.2±3℃)和238.5±5℃(例如238.5±3℃)处有吸收峰。
在某一实施方案中，所述醋酸溶剂合物晶型I的差示扫描量热图还可基本上如图7所示。
在某一实施方案中，所述醋酸溶剂合物晶型I的热重分析图在100℃至160℃有重量损失，所述 重量损失可为10±0.5％(例如10±0.2％)。
在某一实施方案中，所述醋酸溶剂合物晶型I的热重分析图(TGA)还可基本上如图8所示。
在某一实施方案中，当n为0，m为2，X为CH3C(O)OH时，所述如式(I)所示化合物的结晶 形式为醋酸溶剂合物晶型II；使用Cu-Kα辐射，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在6.5±0.2°、 7.1±0.2°、7.5±0.2°、13.7±0.2°和24.5±0.2°处具有衍射峰。
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述醋酸溶剂合物晶型II以2θ角表示的X-射线粉末衍射 图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：19.4±0.2°、20.8±0.2°、23.1±0.2°和24.8±0.2°。
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述醋酸溶剂合物晶型II以2θ角表示的X-射线粉末衍射 图，其衍射峰和相对强度还可如下表所示：
| 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ |
| 6.518 | 100.0 | 7.081 | 62.3 | 7.491 | 6.1 |
| 13.700 | 9.1 | 14.739 | 3.9 | 15.059 | 3.8 |
| 18.501 | 3.9 | 18.759 | 3.8 | 19.404 | 5.7 |
| 20.099 | 18.2 | 20.799 | 4.5 | 21.838 | 3.6 |
| 23.081 | 4.0 | 24.543 | 6.8 | 24.835 | 5.2 |
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述醋酸溶剂合物晶型II以2θ角表示的X-射线粉末衍射 图还可基本上如图10所示。
在某一实施方案中，所述醋酸溶剂合物晶型II的差示扫描量热图(DSC)中在115.8±5℃(例如 115.8±3℃)处有吸收峰。
在某一实施方案中，所述醋酸溶剂合物晶型II的差示扫描量热图还可基本上如图11所示。
在某一实施方案中，所述醋酸溶剂合物晶型II的热重分析图可在100℃至160℃有重量损失；所 述重量损失可为11.6±0.5％(例如11.6±0.2％)。
在某一实施方案中，所述醋酸溶剂合物晶型II的热重分析图(TGA)还可基本上如图12所示。
本发明还提供了化合物A的结晶形式：
所述化合物A的结晶形式为化合物A的晶型I；使用Cu-Kα辐射，其以2θ角表示的X-射线粉末 衍射图，在6.3±0.2°、7.4±0.2°、8.7±0.2°、15.3±0.2°和17.5±0.2°处具有衍射峰。
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述化合物A的晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图， 还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：12.4±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、 20.5±0.2°、21.6±0.2°、22.3±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、24.0±0.2°和26.0±0.2°。
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述化合物A的晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图， 还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：20.7±0.2°、21.9±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°和25.4±0.2°。
在某一实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述化合物A的晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图 还可基本上如图2所示。
在某一实施方案中，所述化合物A的晶型I的差示扫描量热图(DSC)中在235.1±5℃(例如 235.1±3℃)处有吸收峰。
在某一实施方案中，所述化合物A的晶型I的差示扫描量热图还可基本上如图3所示。
在某一实施方案中，所述化合物A的晶型I的热重分析图(TGA)还可基本上如图4所示。
本发明提供了如式(I)所示化合物的制备方法，其包括以下方法一、方法二或方法三：
方法一：
将化合物A溶于X中，析晶，得到如式(I)所示化合物，
方法一中，n为0，m和X的定义如前所述；
方法二：
将化合物A置于X中和HCl反应，析晶，得到如式(I)所示化合物，
方法二中，n为1，m为0-3的任意数值；X的定义如前所述；
方法三：
将如式(II)所示化合物溶于有机溶剂-水的混合溶液中，析晶，得到如式(I)所示化合物，
方法三中，n为0-1的任意数值，m和m’独立地为0-3的任意数值，且n和m均不为0；X为 H2O；Y为CH3CH2OH、CH3C(O)OH、CH3C(O)OCH2CH3、CH3C(O)CH3或(CH3)2CHOH。
所述方法一中，所述化合物A溶于X的过程可通过如下方法实现：将化合物A溶解在有机溶剂 中形成混合物，再将所述混合物溶解于X中；或者，将化合物A置于X中加热，使其溶清即可。
所述方法一中，当化合物A溶解在有机溶剂中形成混合物时，所述有机溶剂的种类可为本领域常 规，以能溶解化合物A并能和X混溶即可，例如，当X为醋酸时，所述有机溶剂可为二氯甲烷和/ 或甲醇。
所述方法一中，当化合物A溶解在有机溶剂中形成混合物时，所述有机溶剂的量可不做限定，以 使化合物A溶解即可。
所述方法一中，当将化合物A置于X中并加热时，较佳地，将其加热至本领域常规的温度，例 如60℃～120℃，又例如60℃～85℃，再例如79.5℃或80℃。
所述方法一中，当将化合物A置于X中加热使其溶清时，所述X的量可不做限定，以使化合物 A溶清即可。所述方法二中，当X为H2O时，所述反应还进一步包含醇类和/或酮类溶剂；所述醇类 溶剂的种类可为本领域常规，例如：异丙醇和/或乙醇，优选为异丙醇；所述酮类溶剂的种类可为本 领域常规，例如丙酮。所述方法二中，所述化合物A置于X中的温度可为本领域常规，例如10℃～85℃， 又例如10℃～30℃或60℃。
所述方法二中，所述HCl可为氯化氢气体、盐酸(例如：浓盐酸)、盐酸醇溶液(例如：盐酸乙 醇溶液、盐酸甲醇溶液、盐酸异丙醇溶液)、盐酸酮溶液(例如：盐酸丙酮溶液)、氯化氢醇溶液(例 如：氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢异丙醇溶液)、氯化氢酮溶液(氯化氢丙酮溶液)等， 较佳地为盐酸的乙醇溶液、浓盐酸、氯化氢乙醇溶液(例如2M的氯化氢乙醇溶液)或盐酸异丙醇溶 液。所述化合物A和HCl的摩尔比可为本领域常规，例如1：(1～15)，又例如1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、 1:3或1:10。所述方法三中，所述有机溶剂的种类可为本领域常规，以使能溶解如式(II)所示化合物 以及能与水混溶即可，优选为二氯甲烷和甲醇、异丙醇和丙酮的一种或多种。
所述方法三中，所述有机溶剂-水的混合溶液的量可不做限定，以使如式(II)所示化合物溶清即 可。
所述方法三中，所述有机溶剂-水的混合溶液中，所述有机溶剂的体积百分数可为本领域常规， 优选为50％～98％，例如50％、75％、85％或95％。
所述方法三中，所述如式(II)所示化合物还可经加热溶解于有机溶剂-水的混合溶液中；较佳地， 将其加热至本领域常规的温度(例如：10℃～80℃)，优选30℃～80℃，例如50℃。
所述方法三中，Y优选为CH3CH2OH、CH3C(O)OH或(CH3)2CHOH。
所述方法三中，所述如式(II)所示化合物可由所述方法二制备得到。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述 活性组分包括如式(I)所示化合物。
所述药物组合物中，所述活性组分还可包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂。
所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬 浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末(粉针)与注射用浓溶液) 等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体， 如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如 水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素 和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、 聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白 糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘 油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石， 硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、 肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体， 如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明 胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二 醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备注射剂形式的药物组合物，可使用本领域任何已知并广泛使用的载体或赋性剂，所用载 体或赋形剂包含注射用水、林格氏液和等渗氯化钠溶液，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂例如 抗氧化剂、增溶剂、PH调节剂和抑菌剂。
本发明中，所述药物组合物中的所述活性组分的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择， 通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状， 选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；注射 剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射、肌肉注射 或病灶局部注射；栓剂为给药到直肠。
本发明还提供了如式(I)所示化合物、或所述药物组合物在制备TLRs调节剂中的应用。
所述在制备TLRs调节剂中的应用中，所述TLRs调节剂包括TLRs完全激动剂或者TLRs部分激 动剂。所述TLRs优选TLR7、TLR8和TLR9中的一种或者多种，更优选为TLR8。
本发明还提供了如式(I)所示化合物、或所述药物组合物在制备调节T细胞药物中的应用。
本发明还提供了如式(I)所示化合物、或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由TLRs 介导的相关疾病的药物中的应用。
本发明中，所述如式(I)所示化合物、或所述药物组合物在制备治疗和/或缓解由TLRs介导的 相关疾病的药物中的应用中，较佳地，所述由TLRs介导的相关疾病的药物为由TLR8介导的相关疾 病的药物；所述疾病包括肿瘤和非肿瘤性疾病。所述疾病包括但不限于：癌症、病毒感染，以及自身 免疫性疾病等；所述癌症优选免疫制剂相关的癌症，所述免疫抑制是指肿瘤特异性地免疫抑制。
本发明中，所述如式(I)所示化合物、或所述药物组合物在制备治疗和/或缓解癌症、病毒感染 以及自身免疫性疾病的药物中的应用。
本发明还进一步提供了用所述如式(I)所示化合物，或所述药物组合物治疗、缓解和/或预防癌 症、病毒感染或自身免疫性疾病的方法，包括：给予哺乳动物治疗所需剂量的如式(I)所述化合物， 或药物组合物。
所述哺乳动物，优选人。
本发明还进一步提供了所述如式(I)所示化合物、或所述药物组合物和一种或多种其它种类的 治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗、缓解和/或预防由TLRs介导的相关疾病，尤其指由TLR8介导的 相关疾病。所述的TLR8介导的相关疾病是指由TLR8介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病可 包括：癌症、病毒感染或自身免疫性疾病等。
本发明优选用所述如式(I)所示化合物，或所述药物组合物和一种或多种其它种类的治疗剂联 合用于治疗和/或缓解由TLR8介导的疾病，所述疾病优选为癌症。
本发明还进一步提供了所述如式(I)所示化合物、或所述药物组合物和一种或多种其它种类的 治疗剂联合用于治疗和/或缓解癌症、病毒感染以及自身免疫性疾病。
本发明还进一步提供了所述如式(I)所示化合物、或所述药物组合物和一种或多种其它种类的 治疗剂联合用于治疗和/或缓解癌症。
所述其它种类的治疗剂(例如：用于治疗癌症的其它种类的治疗剂)可以和所述的如式(I)所 示化合物做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
所述病毒感染可包括：由流感病毒、仙台病毒、柯萨奇病毒、登革热病毒、新城疫病毒(NDV)、 水泡性口炎病毒(VSV)吧、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、 巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、疱疹病毒(HSV)(例如：水痘 带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒及其他人类疱疹病毒)或I型人类免疫缺陷病毒(HIV)等病毒引起的 感染。
所述的癌症包括转移性的和非转移性的癌症，也包括家族遗传性的和偶发性的癌症，还可包括固 体肿瘤和非固体肿瘤。
所述固体肿瘤的具体例子可包括但不限于：眼癌、骨癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺 癌、脑癌(包括噁性胶质瘤、成神经管细胞瘤)、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌(包括 腺癌和肾母细胞癌)、口腔癌(包括鳞状细胞癌)、舌癌、喉癌、鼻咽癌、头颈癌、结肠癌、小肠癌、 直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、食管癌、胆囊癌、胆管癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、肉瘤、和皮肤癌 中的一种或多种。
所述非固体肿瘤(包括血液学肿瘤)的具体例子可包括但不限于：淋巴性白血病(包括急性淋巴 细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、T细胞慢性 淋巴性白血病、B细胞慢性淋巴性白血病)、髓性相关的白血病(包括急性髓性白血病、慢性髓性白 血病)和AIDs相关的白血病中的一种或多种。
所述的自身免疫性疾病可包括但不限于：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病 (MCTD)、系统硬皮病(包括：CREST综合症)、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病(包括：肺出血肾炎 综合症、急性肾小球肾炎、原发性膜增殖性肾小球肾炎等)、内分泌相关疾病(包括：I型糖尿病、性 腺机能不全、噁性贫血、甲状腺机能亢进等)、肝病(包括：原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管 炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)和由于感染引起的自身免疫反应(例如：艾滋病、疟 疾等)中的一种或多种。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明如式(I)所示化合物的晶型具有较佳的溶解度和稳定性， 更适用于药物剂型的制备，且由如式(I)所示化合物制备得到的药物在体内具有较佳地吸收和代谢 效果。
附图说明
图1为CN107344931A公开的化合物1-8-5的XRPD图谱。
图2为实施例2中化合物A的晶型I的XRPD图谱。
图3为实施例2中化合物A的晶型I的DSC图谱。
图4为实施例2中化合物A的晶型I的TGA图谱。
图5为实施例2中化合物A的晶型I的1H NMR图谱。
图6为实施例3中化合物A的醋酸溶剂合物晶型I的XRPD图谱。
图7为实施例3中化合物A的醋酸溶剂合物晶型I的DSC图谱。
图8为实施例3中化合物A的醋酸溶剂合物晶型I的TGA图谱。
图9为实施例3中化合物A的醋酸溶剂合物晶型I的1H NMR图谱。
图10为实施例4中化合物A的醋酸溶剂合物晶型II的XRPD图谱。
图11为实施例4中化合物A的醋酸溶剂合物晶型II的DSC图谱。
图12为实施例4中化合物A的醋酸溶剂合物晶型II的TGA图谱。
图13为实施例4中化合物A的醋酸溶剂合物晶型II的1H NMR图谱。
图14为实施例5中化合物A的盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I的XRPD图谱。
图15为实施例5中化合物A的盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I的TGA图谱。
图16为实施例6中化合物A的盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I的XRPD图谱。
图17为实施例6中化合物A的盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I的1H NMR图谱。
图18为实施例8中化合物A的盐酸盐水合物晶型I的XRPD图谱。
图19为实施例8中化合物A的盐酸盐水合物晶型I的DSC图谱。
图20为实施例8中化合物A的盐酸盐水合物晶型I的TGA图谱。
图21为实施例8中化合物A的盐酸盐水合物晶型I的1H NMR图谱。
图22为实施例8中化合物A的盐酸盐水合物晶型I晶型稳定性测试前后的XRPD叠加图。
图23为实施例4中化合物A的醋酸溶剂合物晶型II晶型稳定性测试前后的XRPD叠加图。
图24为实施例8中化合物A的盐酸盐水合物晶型I长期稳定性测试前后的XRPD叠加图。
图25为实施例7中化合物A的盐酸盐的1H NMR图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker Avance III HD 400光谱仪进行。 合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作 为内标(TMS)。
固体样品用粉末X射线衍射分析仪(Bruker D8 advance)进行分析。该仪器配备了SSD160探测器， 样品的2θ扫描角度范围为3°到40°，扫描步长为0.02°。测定样品时的光管电压和光管电流分别为40KV 和40mA。
示差扫描量热分析(DSC)的仪器型号为TA Discovery DSC 250。样品经精确称重后置于加盖Tzero 样品盘中，并记录下样品的准确质量。样品以10℃/min的升温速率加热至最终温度。
热重分析(TGA)的仪器型号为Discovery TGA 550。将样品置于已平衡的样品盘中，样品量在TGA 加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度。
气相分析色谱(GC)的仪器型号为安捷伦7890B气相色谱仪。
K-F水分检测使用870KF Titrino plus水分滴定仪。
离子色谱使用Thermo Fisher ICS-1100离子色谱仪，色谱柱：AS11-HC 4*250mm，淋洗液25mmol 的氢氧化钾水溶液，流速：1mL/分钟。
以下实施例中，化合物1-8-5指参照专利CN107344931A实施例52的方法制得的化合物1-8-5， 用粉末X射线衍射分析仪(Bruker D8 advance)对其产物进行分析，其XRPD图谱如图1所示，结果显 示，该方法制得的化合物为非晶形(无定形)化合物。
实施例1 2-氨基-8-(2-(2-(甲磺酰基)乙基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-N,N-二异丙基-3H-苯并氮 杂卓-4-甲酰胺(化合物A)的合成
方法1：
步骤1：氮气保护下，向化合物1.10(2.1g，1eq)的四氢呋喃(90mL)溶液中依次加入化合物 22.7(2.7g，1.5eq)、碳酸钠水溶液(29.2mL，2.0M)和Pd(dppf)2Cl2(369mg，0.1当量)，加毕，反 应体系用氮气置换三次，反应体系在70℃下搅拌直到TLC检测反应完成(约1.5小时)。向反应体系 中加入水(50mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食 盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙 酸乙酯＝4/1～1/1)纯化得到中间体1(3.16g)为浅黄色泡沫状固体。
步骤2：冰浴条件下，向中间体1(2.16g)的二氯甲烷(22mL)溶液中加入三氟乙酸(3.24mL)， 加毕，反应体系在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，得到的残留物重新加入到二氯甲烷(50mL) 中，溶清后加入活性炭(2g)搅拌10分钟，过滤，滤液减压浓缩，得到的固体重新溶解在二氯甲烷 (50mL)和甲醇(5mL)中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)，搅拌10分钟，静置分层。分离 有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得 到化合物A(1.01g)为类白色固体。
方法2：向化合物A的盐酸盐醋酸溶剂合物(15g)中分别加入二氯甲烷(210mL)和无水乙醇 (105mL)，室温搅拌溶清；加入饱和碳酸氢钠水溶液约(113mL)调pH至8左右，分液；有机层用 饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤1次，分离有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在40℃下减压浓 缩至干，得到化合物A(12.5g)为浅黄色固体。
实施例2化合物A的晶型I
将化合物A(1g)加入无水乙醇(40mL)，溶清后超声5-10分钟，析出固体后继续搅拌1小时， 过滤，滤饼室温下真空干燥过夜得到化合物A，其为类白色固体，为化合物A的晶型I。并分别进行 了XRPD、DSC、TGA和1H NMR表征，其结果分别如图2、图3、图4和图5所示。
实施例3化合物A的醋酸溶剂合物晶型I
将化合物A(1g，1eq)溶解在二氯甲烷(8mL)和甲醇(4mL)的混合溶剂中，加入醋酸(224mg， 2eq)，得到的溶液室温搅拌0.5小时后加入乙酸乙酯(20mL)继续搅拌1h析晶，过滤，得到的固体 50℃真空干燥4小时得到相应的化合物A的醋酸溶剂合物晶型I。样品为类白色粉末，并分别进行了 XRPD、DSC、TGA和1H NMR表征。
如图9所示，1H NMR结果显示样品无溶剂残留，且游离碱和醋酸的比例约为1:1。如图8所示， TGA在175℃之前有10.16％的失重。如图7所示，DSC图谱显示其吸热峰的温度约在167.21℃和 238.50℃。如图6所示XRPD检测证明为化合物A的醋酸溶剂合物晶型I。化合物A的醋酸溶剂合物 晶型I的XRPD衍射峰如表1所示。
表1.化合物A的醋酸溶剂合物晶型I的XRPD衍射峰列表
| 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ |
| 4.911 | 26.0 | 5.337 | 38.6 | 5.849 | 6.8 |
| 8.467 | 55.7 | 10.129 | 50.2 | 10.761 | 100.0 |
| 11.803 | 49.8 | 12.851 | 9.6 | 13.953 | 21.5 |
| 15.184 | 20.9 | 15.766 | 30.2 | 17.074 | 19.9 |
| 17.605 | 10.5 | 18.738 | 41.4 | 20.442 | 30.7 |
| 21.671 | 24.5 | 23.670 | 10.3 | 23.940 | 9.1 |
| 25.875 | 12.6 |
实施例4化合物A的醋酸溶剂合物晶型II
方法1：取化合物A(506mg)，加入醋酸(1.25mL)，升温至79.5℃溶清，立刻滴加乙酸乙酯(10mL)， 约30秒加完，加的过程即有白色固体析出，立刻置于室温下搅拌析晶2.5小时，过滤，滤饼用乙酸 乙酯(1mL)淋洗。得到的固体40℃真空干燥4小时得到相应的化合物A的醋酸溶剂合物晶型II。 样品为类白色粉末。
方法2：取化合物A(7.26g)，加入醋酸(18mL)，升温至80℃溶清，保温80℃滴加乙酸乙酯(180mL)， 约30秒加完，加的过程即有白色固体析出，立刻置于室温下搅拌析晶0.5小时，冰水浴0.5小时，过 滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)淋洗。得到的固体45℃真空干燥1.5小时得到相应的化合物A的醋酸 溶剂合物晶型II。样品为类白色粉末。
化合物A的醋酸溶剂合物晶型II的检测结果如下：如图13所示，1H NMR结果显示样品无溶剂 残留，且游离碱和醋酸的比例约为1:2。如图12所示，TGA在175℃之前有11.58％的失重。如图11 所示，DSC图谱显示其吸热峰的温度约在115.79℃。如图10所示XRPD检测证明为化合物A的醋酸 溶剂合物晶型II。化合物A的醋酸溶剂合物晶型II的XRPD衍射峰如表2所示。如图23所示，光照 4500lux和40℃-92.5％RH带包装条件下放置31天，晶型均不变。
表2.化合物A的醋酸溶剂合物晶型II的XRPD衍射峰列表
| 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ |
| 6.518 | 100.0 | 7.081 | 62.3 | 7.491 | 6.1 |
| 13.700 | 9.1 | 14.739 | 3.9 | 15.059 | 3.8 |
| 18.501 | 3.9 | 18.759 | 3.8 | 19.404 | 5.7 |
| 20.099 | 18.2 | 20.799 | 4.5 | 21.838 | 3.6 |
| 23.081 | 4.0 | 24.543 | 6.8 | 24.835 | 5.2 |
实施例5化合物A的盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I
取实施例1制备的化合物A(100mg)，加入乙醇(4mL)，得到的浑浊液在室温搅拌下加入浓盐 酸(21mg)的乙醇溶液，析出固体，室温下搅拌3天，过滤，滤饼45℃鼓风干燥2小时得到化合物 A的盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I。样品为白色粉末。并分别进行了XRPD和TGA表征。
如图15所示，TGA在125℃之前有12.74％的失重，GC色谱检测乙醇含量约为10.5％，游离碱 和乙醇的比例约为1:1.5，如图14所示XRPD检测证明为化合物A的盐酸盐乙醇溶剂合物晶型，化合 物A的盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I的XRPD衍射峰如表3所示。
表3.化合物A的盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I的XRPD衍射峰列表
| 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ |
| 6.454 | 100.0 | 7.239 | 27.0 | 9.157 | 11.9 |
| 11.702 | 12.5 | 12.966 | 7.2 | 13.417 | 4.9 |
| 16.183 | 4.5 | 19.496 | 7.5 | 20.229 | 10.5 |
| 20.679 | 7.3 | 21.964 | 12.8 | 22.397 | 6.7 |
| 23.545 | 8.8 | 25.181 | 9.0 | 26.068 | 9.5 |
实施例6化合物A的盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I
方法1：取化合物A(300mg，1eq)，加入醋酸(6mL)，加热至60℃，搅拌十分钟后加入浓盐酸 (60mg，1.05eq)，降至室温析出固体，然后在室温下搅拌1天，过滤，滤饼45℃鼓风干燥4小时得 到化合物A的盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I。样品为白色粉末。
方法2：取化合物1-8-5(100g，1eq)，加入醋酸(750mL)，加热至60℃。加入活性炭(10g) 搅拌10分钟，过滤(重复两次)，搅拌下40℃条件下加入氯化氢乙醇溶液(10％，112g，2eq)，加入 醋酸(100mL)后降温析出固体，过滤，滤饼加入到预热的醋酸(500mL)中，加毕，向体系中继续 加入醋酸(500mL)，90℃下搅拌1小时，冷却至室温析晶体。过滤，滤饼45℃鼓风干燥6小时得到 化合物A的盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I。样品为类白色粉末。
化合物A的盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I的检测结果如下：如图17所示，1H NMR显示化合物A 和醋酸比例为1:2。如图16所示XRPD检测证明为化合物A的盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I，化合物A 的盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I的XRPD衍射峰如表4所示。
表4.化合物A的盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I的XRPD衍射峰列表
| 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ |
| 6.539 | 100.0 | 7.019 | 2.8 | 7.534 | 4.6 |
| 15.942 | 1.6 | 18.416 | 1.9 | 18.763 | 3.8 |
| 19.441 | 2.9 | 19.739 | 4.4 | 20.700 | 3.4 |
| 20.898 | 6.3 | 21.741 | 2.0 | 22.720 | 2.0 |
| 24.505 | 2.7 | 24.878 | 3.3 | 26.421 | 4.2 |
实施例7化合物A的盐酸盐的制备
向化合物A(200mg，1eq)中加入乙醇(4mL)，向得到的浑浊液中加入氯化氢乙醇溶液(2M， 0.6mL，3.2eq)，继续搅拌1小时，加入水(20mL)后直接冷冻干燥得到化合物A的盐酸盐，为类白 色粉末。如图25所示，1H NMR结果显示样品无乙醇溶剂残留。
m/z:[M+H]+535.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.39(s,1H),9.93(s,1H),9.10(s,1H), 8.57(s,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),8.22(dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz,1H),7.88-7.74(m, 3H),7.07(s,1H),4.60(d,J＝6.8Hz,2H),3.66(d,J＝6.8Hz,2H),3.36(6H,被溶剂峰覆盖),3.10(s,3H), 1.59(d,J＝7.2Hz,4H),0.91-0.82(m,6H)。
实施例8化合物A的盐酸盐水合物晶型I
方法1：向化合物A的盐酸盐乙醇溶剂合物(1g)中加入水(3mL)，加热至65℃，溶清，向体 系中加入异丙醇(3mL)，体系降至室温搅拌1小时后冰浴冷却下析晶，过滤，得到的固体45℃鼓风 干燥2小时得到相应的化合物A的盐酸盐水合物晶型I。样品为类白色粉末。
方法2：向化合物A的盐酸盐醋酸溶剂合物(100mg)中加入75％异丙醇-水混合溶液(0.8mL)， 先溶清后继续搅拌约0.5小时析出固体，过滤，得到的固体45℃鼓风干燥2小时得到相应的化合物A 的盐酸盐水合物晶型I。样品为白色粉末。
方法3：向化合物A的盐酸盐醋酸溶剂合物(100mg)中加入85％异丙醇-水混合溶液(0.9mL)， 加热至50℃溶清，立即取出置于室温下晶浆，约10分钟后析出固体，过滤，得到的固体45℃鼓风干 燥2小时得到相应的化合物A的盐酸盐水合物晶型I。样品为白色粉末。
方法4：向化合物A的盐酸盐(100mg)中加入75％异丙醇-水混合溶液(0.8mL)，先溶清后继 续搅拌约1小时析出固体，过滤，得到的固体45℃鼓风干燥2小时得到相应的化合物A的盐酸盐水 合物晶型I。样品为类白色粉末。
方法5：将化合物A(1g，1eq)溶解在二氯甲烷(8mL)和甲醇(4mL)的混合溶剂中，加入氯 化氢乙醇溶液(30％，0.45g，2eq)，溶清后加入乙酸乙酯(20mL)，析出固体，减压浓缩除去溶剂后 加入二氯甲烷和甲醇混合溶液(5mL，2/1)，再加入水(20mL)和丙酮(20mL)，过滤，得到的固体 50℃真空干燥4小时得到相应的化合物A的盐酸盐水合物晶型I。样品为类白色固体。
方法6：向化合物A(12.47g，1eq)中加入异丙醇(36mL)，得到的浑浊液用冰水浴保温，搅拌 下加入浓盐酸(2.46g，1.05eq)和水(5mL)的混合液，加完后再加入水(31mL)，除去冰水浴，室 温搅拌，溶清，室温搅拌10分钟后加入约5mg左右的晶种(晶种是根据上述方法1～5任一方案制备 得到的化合物A的盐酸水合物晶型I)，慢慢大量固体析出，1小时后补加50％异丙醇-水混合溶液 (10mL)，继续搅拌约45分钟，过滤，滤饼用少量50％异丙醇-水混合液淋洗，得到的固体35℃鼓风 干燥5小时得到相应的化合物A的盐酸盐水合物晶型I。样品为类白色粉末。
化合物A的盐酸盐水合物晶型I的检测结果如下：如图21所示，1H NMR结果显示样品无溶剂 残留。如图20所示，TGA在125℃之前有6.052％的失重(与结构中含2分子结晶水的理论值(5.93％) 基本相符)。K-F水分检测，含水量约为6.2％，游离碱和水的比例约为1:2。如图19所示，DSC图谱 显示其吸热峰的温度约在136.25℃。离子色谱分析检测氯离子含量测定平均值％为5.81(理论值为 5.83％)，说明游离碱和盐酸的比例为1:1。如图18所示，XRPD检测证明为盐酸盐水合物晶型。如图 22所示，样品分别在高温60℃、光照4500lux、高湿92.5％RH、40℃-92.5％RH裸放和40℃-92.5％RH 带包装条件下放置31天，晶型均无明显变化。如图24所示，样品在温度25℃±2℃，相对湿度为60％ ±5％条件下放置12个月晶型无明显变化。化合物A的盐酸盐水合物晶型I的XRPD衍射峰列表如表 5所示。
表5.化合物A的盐酸盐水合物晶型I的XRPD衍射峰列表
| 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ | 角度2θ/° | 相对强度％ |
| 7.082 | 9.7 | 9.793 | 100.0 | 10.477 | 54.9 |
| 12.470 | 20.7 | 12.834 | 6.9 | 13.987 | 15.5 |
| 15.635 | 23.8 | 17.404 | 33.69 | 17.937 | 14.8 |
| 18.686 | 6.8 | 19.027 | 16.6 | 19.674 | 48.6 |
| 20.294 | 15.8 | 21.534 | 9.8 | 22.000 | 11.0 |
| 22.669 | 70.2 | 23.613 | 6.5 | 24.438 | 10.6 |
| 24.803 | 15.1 | 25.191 | 22.0 | 26.005 | 9.6 |
| 26.815 | 26.3 | 29.283 | 11.3 | 29.937 | 6.0 |
| 32.029 | 5.2 | 34.121 | 9.1 |
实施例9稳定性试验
为考察化合物A的溶剂合物的晶型以及化合物A的盐酸盐溶剂合物的晶型的稳定性，分别测试，
1)高温60℃、光照4500lux和高湿92.5％RH条件下对样品稳定性的影响，影响因素测试条件如 下：
高温60℃：取样品适量，平铺于培养皿中，厚度不超过3mm，敞口置于60℃高温箱内。
高湿92.5％RH：取样品适量，平铺于培养皿中，厚度不超过3mm，敞口置于硝酸钾饱和溶液饱 和的干燥器内。
光照4500lux：取样品适量，平铺于培养皿中，厚度不超过3mm，敞口置于4500lux强度的光照 箱内。
分别在第0天、5天、10天和30天通过HPLC测试样品纯度。
色谱分析方法示例如下：
色谱柱：waters Xselect CSHTM C18，4.6mm*250mm，5μm。
流动相A：10mM磷酸二氢钾(用磷酸调pH值至值2.5)；流动相B：乙腈；流速：1.0毫升/分 钟；柱温：35℃；波长：262nm；进样量：10μL；如表6所示为洗脱梯度：
表6
| 时间(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 85 | 15 |
| 15 | 65 | 35 |
| 25 | 50 | 50 |
| 30 | 30 | 70 |
| 30.1 | 85 | 15 |
| 45 | 85 | 15 |
如表7所示为CN107344931A公开的化合物1-8-5、化合物A的溶剂合物的晶型以及化合物A的 盐酸盐溶剂合物的晶型的影响因素检测结果：
表7
2)25℃±2℃；60％RH±5％RH条件下模拟市售包装的长期稳定性测试(12个月)，测试项包括性 状、水分、有关物质、含量、微生物限度及细菌内毒素。
结果显示：盐酸盐水合物晶型I长期试验条件下放置12个月，已知杂质、单杂和总杂无明显变 化，其余检测指标(性状、水分、含量)与0天相比，无明显变化；微生物限度及细菌内毒素检测符 合规定限度(需氧菌总数不得过103cfu/g、霉菌和酵母菌总数不得过102cfu/g、大肠埃希菌：不得检 出/g、细菌内毒素：<10EU/mg)。
实施例10溶解度测试
测试目的：考察化合物A的溶剂合物的晶型以及化合物A的盐酸盐溶剂合物的晶型在水中溶解 度。
测试方法：取化合物A的晶型I、CN107344931A公开的化合物1-8-5和化合物A的溶剂合物的 晶型以及化合物A的盐酸盐溶剂合物的晶型样品约10mg，置20mL具塞西林瓶中，在各西林瓶中分 别加入水、5％乙醇水溶液约5mL，使其成为过饱和溶液，于25℃水浴振荡器中振摇或2-8℃磁力搅 拌，分别于2小时、24小时取过饱和溶液(每个时间点对应配制一份溶液)，3000rpm/min离心15min。 取上清液作为供试品溶液。另取化合物A的晶型I、CN107344931A公开的化合物1-8-5和化合物A 的溶剂合物的晶型以及化合物A的盐酸盐溶剂合物的晶型样品约10mg，精密称定于20mL容量瓶中， 用30％乙腈水溶液溶解并稀释至刻度线，作为对照溶液。分别精密量取空白溶液(30％乙腈水溶液)、 对照溶液、供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
色谱分析方法如下：
色谱柱：waters Xselect CSHTM C18，4.6mm*150mm，3.5μm。
流动相A：10mM磷酸二氢钾(用磷酸调pH值至值2.5)；流动相B：乙腈；流速：1.0毫升/分 钟；柱温：35℃；波长：262nm；进样量：10μL；如表8所示为洗脱梯度：
表8
| 时间(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 85 | 15 |
| 15 | 65 | 35 |
| 25 | 50 | 50 |
| 30 | 30 | 70 |
| 30.1 | 85 | 15 |
| 35 | 85 | 15 |
如表9所示为化合物A的晶型I、CN107344931A公开的化合物1-8-5、化合物A的溶剂合物的 晶型以及化合物A的盐酸盐溶剂合物的晶型在水中溶解度的结果：
表9
实施例11药代动力学测试
如表10所示为药物及试剂：待测化合物分别用以下溶媒配成溶液，其它试剂均为分析纯：
表10
备注：表10中“40％PEG400+60％葡萄糖(5％)”中的百分数均为体积百分数。
测试用动物：雄性SPF级别SD大鼠(每组3只)，购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司，给 药前动物体重范围为：206.9～222.6g。
给药剂量：皮下注射(SC)10mg/Kg，给药浓度：2mg/Kg，给药体积：5mL/kg。
药代动力学测试：将待测化合物通过皮下注射给药方式给予SD雄性大鼠，血样经颈静脉穿刺采 血，每个样品采集约0.25mL，肝素钠抗凝，采血时间点如下：给药前，给药后0.083h，0.25h，0.5h， 1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转 /分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于-80℃。血浆样品采用LC-MS/MS(API5500)进行 分析，根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算供试品 的药时曲线下面积(AUC)、半衰期(t1/2)、达峰时间(Tmax)、峰浓度(Cmax)、平均驻留时间(MRT)。 结果见表11：
表11
Claims (26)
1.一种如式(I)所示化合物，
其中，X为H2O、CH3CH2OH、CH3C(O)OH、CH3C(O)OCH2CH3、CH3C(O)CH3或(CH3)2CHOH；
n为0-1的任意数值；m为0-3的任意数值；且m和n不同时为0。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，X为H2O、CH3CH2OH或CH3C(O)OH，优选为H2O；
和/或，n为0或1，优选为1；
和/或，m为0、1、1.5、2、2.5或3，优选为0、1、1.5或2。
3.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，n为1，m为1.5或2；或者，n为0，m为1或2；或者，n为1，m为0。
4.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，所述如式(I)所示化合物选自如下任一化合物：
5.如权利要求1-4任一项所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，当n为1，m为2，X为H2O时，所述如式(I)所示化合物的结晶形式为盐酸盐水合物晶型I，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在9.8±0.2°、10.5±0.2°、17.4±0.2°、19.7±0.2°和22.7±0.2°处具有衍射峰。
6.如权利要求5所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐水合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：7.1±0.2°、12.5±0.2°、14.0±0.2°、15.7±0.2°、18.0±0.2°和20.3±0.2°。
7.如权利要求6所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐水合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：12.9±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、25.2±0.2°、26.0±0.2°、26.8±0.2°和29.3±0.2°。
8.如权利要求7所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐水合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：18.7±0.2°、19.0±0.2°、24.8±0.2°、29.9±0.2°和34.1±0.2°。
9.如权利要求8所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐水合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其衍射峰和相对强度如下表所示：
进一步地，所述盐酸盐水合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图18所示；
和/或，所述盐酸盐水合物晶型I的差示扫描量热图中在136.3±5℃(例如136.3±3℃)处有吸收峰；较佳地，所述盐酸盐水合物晶型I的差示扫描量热图基本上如图19所示；
和/或，所述盐酸盐水合物晶型I的热重分析图在70℃至100℃有重量损失，所述重量损失为6±0.5％(例如6±0.2％)；较佳地，所述盐酸盐水合物晶型I的热重分析图基本上如图20所示。
10.如权利要求1-4任一项所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，当n为1，m为2，X为CH3C(O)OH时，所述如式(I)所示化合物的结晶形式为盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I，
使用Cu-Kα辐射，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的衍射峰和相对强度如下表所示：
较佳地，所述盐酸盐醋酸溶剂合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图16所示。
11.如权利要求1-4任一项所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，当n为1，m为1.5，X为CH3CH2OH时，所述如式(I)所示化合物的结晶形式为盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱的衍射峰和相对强度如下表所示：
较佳地，所述盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图14所示；
和/或，所述盐酸盐乙醇溶剂合物晶型I的热重分析图基本上如图15所示。
12.如权利要求1-4任一项所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，当n为0，m为1，X为CH3C(O)OH时，所述如式(I)所示化合物的结晶形式为醋酸溶剂合物晶型I，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在5.3±0.2°、8.5±0.2°、10.8±0.2°、18.7±0.2°和20.4±0.2°处具有衍射峰。
13.如权利要求12所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述醋酸溶剂合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：4.9±0.2°、10.1±0.2°、11.8±0.2°、12.8±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、15.8±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°和25.9±0.2°。
14.如权利要求13所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述醋酸溶剂合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其衍射峰和相对强度如下表所示：
进一步地，所述醋酸溶剂合物晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图6所示；
和/或，所述醋酸溶剂合物晶型I的差示扫描量热图中分别在167.2±5℃(例如167.2±3℃)和238.5±5℃(例如238.5±3℃)处有吸收峰；较佳地，所述醋酸溶剂合物晶型I的差示扫描量热图基本上如图7所示；
和/或，所述醋酸溶剂合物晶型I的热重分析图在100℃至160℃有重量损失，所述重量损失为10±0.5％(例如10±0.2％)；较佳地，所述醋酸溶剂合物晶型I的热重分析图基本上如图8所示。
15.如权利要求1-4任一项所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，当n为0，m为2，X为CH3C(O)OH时，所述如式(I)所示化合物的结晶形式为醋酸溶剂合物晶型II，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在6.5±0.2°、7.1±0.2°、7.5±0.2°、13.7±0.2°和24.5±0.2°处具有衍射峰。
16.如权利要求15所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述醋酸溶剂合物晶型II以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：19.4±0.2°、20.8±0.2°、23.1±0.2°和24.8±0.2°。
17.如权利要求16所述的如式(I)所示化合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述醋酸溶剂合物晶型II以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其衍射峰和相对强度如下表所示：
进一步地，所述醋酸溶剂合物晶型II以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图10所示；
和/或，所述醋酸溶剂合物晶型II的差示扫描量热图中在115.8±5℃(例如115.8±3℃)处有吸收峰；较佳地，所述醋酸溶剂合物晶型II的差示扫描量热图基本上如图11所示；
和/或，所述醋酸溶剂合物晶型II的热重分析图在100℃至160℃有重量损失；所述重量损失可为11.6±0.5％(例如11.6±0.2％)；较佳地，所述醋酸溶剂合物晶型II的热重分析图基本上如图12所示。
18.一种化合物A的结晶形式，其特征在于，所述化合物A的结晶形式为化合物A的晶型I；使用Cu-Kα辐射，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在6.3±0.2°、7.4±0.2°、8.7±0.2°、15.3±0.2°和17.5±0.2°处具有衍射峰，
19.如权利要求18所述的化合物A的结晶形式，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述化合物A的晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：12.4±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、20.5±0.2°、21.6±0.2°、22.3±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、24.0±0.2°和26.0±0.2°；较佳地，所述化合物A的晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：20.7±0.2°、21.9±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°和25.4±0.2°；更佳地，所述化合物A的晶型I以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示；
和/或，所述化合物A的晶型I的差示扫描量热图中在235.1±5℃(例如235.1±3℃)处有吸收峰；较佳地，所述化合物A的晶型I的差示扫描量热图基本上如图3所示；
和/或，所述化合物A的晶型I的热重分析图基本上如图4所示。
20.如权利要求1～17任一项所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下方法一、方法二或方法三：
方法一：
将化合物A溶于X中，析晶，得到如式(I)所示化合物，
方法一中，n为0，m和X的定义如权利要求1～3任一项所述；
方法二：
将化合物A置于X中和HCl反应，析晶，得到如式(I)所示化合物，
方法二中，n为1，m为0-3的任意数值；X的定义如权利要求1～3任一项所述；
方法三：
将如式(II)所示化合物溶于有机溶剂-水的混合溶液中，析晶，得到如式(I)所示化合物，
方法三中，n为0-1的任意数值，m和m’独立地为0-3的任意数值，且n和m均不为0；X为H2O；Y为CH3CH2OH、CH3C(O)OH、CH3C(O)OCH2CH3、CH3C(O)CH3或(CH3)2CHOH。
21.如权利要求20所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法一中，所述化合物A溶于X的过程通过如下方法实现：将化合物A溶解在有机溶剂中形成混合物，再将所述混合物溶解于X中；或者，将化合物A置于X中加热，使其溶清即可；较佳地，所述方法一中，当化合物A溶解在有机溶剂中形成混合物时，所述有机溶剂以能溶解化合物A并能和X混溶即可；例如当X为醋酸时，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或甲醇；当将化合物A置于X中并加热时，将其加热至60℃～120℃，例如60℃～85℃，又例如79.5℃或80℃；
和/或，所述方法二中，当X为H2O时，所述反应还进一步包含醇类和/或酮类溶剂；所述醇类溶剂可为异丙醇和/或乙醇，优选为异丙醇；所述酮类溶剂可为丙酮；
和/或，所述方法二中，所述化合物A置于X中的温度为10℃～85℃，例如10℃～30℃或60℃；
和/或，所述方法二中，所述化合物A和HCl的摩尔比为1：(1～15)，又例如1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3或1:10；
和/或，所述方法三中，所述有机溶剂以使能溶解如式(II)所示化合物以及能与水混溶即可，优选为异丙醇和/或丙酮；
和/或，所述方法三中，所述有机溶剂-水的混合溶液中，所述有机溶剂的体积百分数可为50％～98％，例如50％、75％、85％或95％；
和/或，所述方法三中，所述如式(II)所示化合物经加热溶解于有机溶剂-水的混合溶液中；较佳地，将其加热至30℃～80℃，例如50℃；
和/或，所述方法三中，Y为CH3CH2OH、CH3C(O)OH或(CH3)2CHOH；
和/或，所述方法三中，所述如式(II)所示化合物由所述方法二制备得到。
22.一种药物组合物，其特征在于，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1～17任一项所述的如式(I)所示化合物。
23.如式(I)所示化合物或药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由TLRs介导的相关疾病的药物中的应用，其中，所述如式(I)所示化合物如权利要求1～17任一项所述；所述药物组合物如权利要求22所述。
24.如权利要求23所述的如式(I)所示化合物或药物组合物在制备治疗和/或缓解由TLRs介导的相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述由TLRs介导的相关疾病的药物为由TLR8介导的相关疾病的药物；
和/或，所述由TLRs介导的相关疾病包括癌症、病毒感染以及自身免疫性疾病。
25.如式(I)所示化合物或药物组合物在制备治疗和/或缓解癌症、病毒感染以及自身免疫性疾病的药物中的应用，其中，所述如式(I)所示化合物如权利要求1～17任一项所述；所述药物组合物如权利要求22所述。
26.如权利要求25所述的如式(I)所示化合物或药物组合物在制备治疗和/或缓解癌症、病毒感染以及自身免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述如式(I)所示化合物、或所述药物组合物和一种或多种其它种类的治疗剂联合用于治疗和/或缓解癌症、病毒感染以及自身免疫性疾病。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110163694 | 2021-02-05 | ||
| CN2021101636940 | 2021-02-05 | ||
| CN202210080065 | 2022-01-24 | ||
| CN2022100800656 | 2022-01-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114874217A true CN114874217A (zh) | 2022-08-09 |
Family
ID=82667504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210107181.2A Pending CN114874217A (zh) | 2021-02-05 | 2022-01-28 | 苯并氮杂卓衍生物的盐、溶剂合物、多晶型物、制备方法及应用 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114874217A (zh) |
| TW (1) | TW202231634A (zh) |
| WO (1) | WO2022166792A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112012003757A2 (pt) * | 2009-08-18 | 2020-08-11 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | benzoazepinas substituídas como moduladores de receptor tipo dobre de sino |
| US10669252B2 (en) * | 2016-05-06 | 2020-06-02 | Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. | Benzazepine derivative, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof |
| CN109721597B (zh) * | 2017-10-30 | 2021-05-14 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 吡啶并氮杂卓衍生物、其药物组合物及应用 |
-
2022
- 2022-01-28 TW TW111104049A patent/TW202231634A/zh unknown
- 2022-01-28 CN CN202210107181.2A patent/CN114874217A/zh active Pending
- 2022-01-28 WO PCT/CN2022/074486 patent/WO2022166792A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202231634A (zh) | 2022-08-16 |
| WO2022166792A1 (zh) | 2022-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107344931B (zh) | 苯并氮杂卓衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| JP6911031B2 (ja) | 免疫調節剤としての複素環化合物 | |
| CN111138448B (zh) | 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途 | |
| KR20220101664A (ko) | Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태 | |
| TW201718490A (zh) | Lsd1抑制劑之鹽 | |
| CN107556244B (zh) | 并环化合物、其药物组合物及应用 | |
| TW202330523A (zh) | Ｂｅｔ抑制劑之結晶固體形式 | |
| WO2011033307A1 (en) | Nilotinib dihydrochloride salt | |
| KR20120113760A (ko) | 정제된 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 조성물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법 | |
| CN111777595A (zh) | 一种环己烷甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法 | |
| WO2020057546A1 (zh) | 环状二核苷酸类似物、其药物组合物及应用 | |
| CN112110897B (zh) | 一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法 | |
| CN108884099B (zh) | 一种咪唑并异吲哚类衍生物的游离碱的结晶形式及其制备方法 | |
| CN104817559B (zh) | 氘代喹唑啉酮化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| WO2020221275A1 (zh) | 二氨基嘧啶类化合物或其水合物的固体形式及其制备方法和用途 | |
| CN114874217A (zh) | 苯并氮杂卓衍生物的盐、溶剂合物、多晶型物、制备方法及应用 | |
| CN115667241B (zh) | TrkA抑制剂 | |
| TWI728404B (zh) | 一種1,2,4-三-3-胺類衍生物的晶型及製備方法 | |
| TWI535724B (zh) | 埃克替尼磷酸鹽的新晶型及其用途 | |
| CN111393405B (zh) | 一类含氟取代的苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用 | |
| TW202102487A (zh) | N-(5-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-異丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺及其鹽的結晶與非晶型以及其製備方法與醫療用途 | |
| WO2014185797A1 (en) | Process for the preparation of high purity amorphous pemetrexed disodium and crystalline forms of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-5-yl)ethyl] benzoyl]-l-glutamic acid | |
| WO2015149270A1 (zh) | 曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物 | |
| JP6216869B2 (ja) | イコチニブの多形及びその使用 | |
| CN115677698B (zh) | 一种高效抗病毒化合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |