CN113880866B - 氮杂四氢萘啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氮杂四氢萘啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途。并具体公开了一种如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐，本发明化合物结构新颖，具有良好的TLR7/8抑制活性，可用于治疗或预防自身免疫性疾病或慢性炎性疾病。

Description

氮杂四氢萘啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途

技术领域

本发明提供了一种作为Toll样受体7/8(TLR7/8)拮抗剂的化合物，及其制备方法和在治疗自身免疫疾病中的应用。

背景技术

自身免疫疾病是一系列慢性全身性炎症性疾病，其特征是免疫系统失调，最终导致对自身抗原的耐受性下降。尽管这些疾病的确切病因和发病机制仍不清楚，但先天和适应性免疫系统的异常过程已证明参与这些疾病的发生。(Amital H.,Clin ExpRheumatol.,2008,26,S27-S32)多个研究表明Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)在各种自身免疫性疾病中起着重要作用，包括干燥综合征，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，类风湿性关节炎，系统性硬化症和牛皮癣。(Liu Y.,Clin Rev Allergy Immunol.,2014,47,136-147；Thwaites R.,Front Immunol.,2014,5)

TLRs是一类结构保守的蛋白质，在先天免疫反应中形成第一道屏障。通过识别各种保守的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMP)，TLRs可以识别侵入性微生物和组织损伤或非生理性细胞死亡后释放的内源性分子，并激活信号级联反应，从而产生促炎性细胞因子。人TLRs家族有10个已知成员，它们是I型跨膜蛋白，其特征是具有富含亮氨酸的胞外结构域和包含保守的Toll/白介素-1受体(Toll/interleukin(IL)-1receptor,TIR)结构域的胞质尾巴。在该家族中，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于内涵体隔室。内涵体TLRs识别病毒和内源的双链RNA(dsRNA；TLR3)，单链RNA(ssRNA；TLR7/8)或未甲基化的CpG序列(TLR9)。(Joosten LA.，Nat Rev Rheumatol.,2016,12,344-357)

TLR7、8和9与某些针对自身RNA和DNA/蛋白质复合物的自身免疫疾病的病因有关，这些RNA和DNA/蛋白质最有可能在正常细胞死亡和清除期间释放。现在，大量的科学证据将TLR7/8/9途径的不适当的持续内源性激活与自身免疫疾病中对自身抗原的持续反应联系起来。已经证明TLR7在系统性红斑狼疮的发病机理中起作用。(Barrat FJ.，Immunol Rev.,2008,223,271-283)此外，TLR8多态性与类风湿关节炎有关。(Enevold C.,J Rheumatol.,2010,37,905-910)由于多数自身免疫性疾病可能会受益于涉及调节细胞因子，干扰素(interferon,IFN)的产生和B细胞活性的治疗，因此调节TLR7和/TLR8和/或TLR9活性的化合物以及使用这些化合物的方法可为多种自身免疫性患者提供实质的治疗益处。

发明内容

针对现有对TLR7、8和9具有抑制活性的化合物结构较为单一的缺陷，本发明提供了一种氮杂四氢萘啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途，本发明化合物结构新颖，具有良好的TLR7/8抑制活性，可用于治疗或预防自身免疫性疾病或慢性炎性疾病。

本发明提供了一种如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为H、卤素、CN、C₁～C₆烷基、R^9-1取代的C₁～C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₁～C₆烷氧基或R^9-2取代的C₁～C₆烷氧基；R^9-1和R^9-2独立地为OH、卤素、CN、C₁～C₃烷基或C₁～C₃烷氧基；

R²和R³独立地为H、C₁～C₆烷基或卤素取代的C₁～C₆烷基，或者R²、R³与它们相连的碳原子共同形成C₃～C₅环烷基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为H、C₁～C₆烷基或卤素取代的C₁～C₆烷基；

X、Y和Z独立地为N或CH，且X、Y和Z不同时为CH；

L为键、-O-、-S-、-NR¹⁴-或C₁～C₆亚烷基，R¹⁴为H、C₁～C₆烷基、R^14-1取代的C₁～C₆烷基、或C₁～C₆烷氧基；R^14-1为羟基或卤素；

R⁸为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”或R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”，

R^8-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”、R^8-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”、R^8-1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”、C₁～C₆烷基、R^8-1-3取代的C₁～C₆烷基、C₃～C₇环烷基、R^8-1-4取代的C₃～C₇环烷基、

X¹、X²、X³和X⁴独立地为CH₂或NH；

R^8-1-1、R^8-1-2和R^8-1-4独立地为卤素、氨基、C₁～C₃烷基或C₁～C₃烷氧基；

R^8-1-3为卤素、氨基、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”、R^8-1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”、R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”或

R^8-1-7和R^8-1-8独立地为卤素、氨基、C₁～C₃烷基或C₁～C₃烷氧基；

R^8-1-5为C₁～C₃烷基、C₁～C₄烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”或C₆～C₁₀芳基；

R^8-1-6为C₁～C₆烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”或C₆～C₁₀芳基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基，例如甲基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为R^9-1取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基，例如甲基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为R^9-1取代的C₁～C₆烷基时，所述R^9-1的个数独立地为一个或多个，当所述R^9-1的个数为多个时，所述R^9-1相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为C₃-C₇环烷基时，所述C₃-C₇环烷基为环戊基或环己基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为C₁～C₆烷氧基时，所述C₁～C₆烷氧基为C₁～C₃烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为R^9-2取代的C₁～C₆烷氧基时，所述C₁～C₆烷氧基为C₁～C₃烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为R^9-2取代的C₁～C₆烷氧基时，所述R^9-2的个数独立地为一个或多个，当所述R^9-2的个数为多个时，所述R^9-2相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^9-1和R^9-2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^9-1和R^9-2独立地为C₁～C₃烷基时，所述C₁～C₃烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^9-1和R^9-2独立地为C₁～C₃烷氧基时，所述C₁～C₃烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R²和R³独立地为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R²和R³独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基，例如甲基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R²和R³独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R²和R³独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述卤素的个数独立地为一个或多个，当所述卤素的个数为多个时，所述卤素相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R²和R³独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述卤素取代的C₁～C₆烷基为三氟甲基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R²和R³与它们相连的碳原子共同形成C₃～C₅环烷基时，所述C₃～C₅环烷基为环丙基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基，例如甲基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述卤素的个数独立地为一个或多个，当所述卤素的个数为多个时，所述卤素相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述卤素取代的C₁～C₆烷基为三氟甲基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当L为C₁～C₆亚烷基时，所述C₁～C₆亚烷基为C₁～C₃亚烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R¹⁴为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R¹⁴为R^14-1取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R¹⁴为R^14-1取代的C₁～C₆烷基时，R^14-1的个数独立地为一个或多个，当R^14-1的个数为多个时，所述R^14-1相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^14-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R¹⁴为C₁～C₆烷氧基时，所述C₁～C₆烷氧基为C₁～C₃烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁸为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子为N。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁸为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁸为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述3～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁸为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为哌嗪基(例如

)或哌啶基(例如

)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子为N。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述3～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为哌嗪基(例如

)或哌啶基(例如

)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述R^8-1的个数为1个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子为O。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述3～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为四氢吡喃基(例如

)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子为O。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述3～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为四氢吡喃基(例如

)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述杂原子为N。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述杂原子数为1个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述C₁～C₁₀杂芳基为C₄～C₅杂芳基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”为吡啶基(例如

)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述杂原子为N。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述杂原子数为1个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述C₁～C₁₀杂芳基为C₄～C₅杂芳基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”为吡啶基(例如

)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述R^8-1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”为

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基，例如甲基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-3取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-3取代的C₁～C₆烷基时，所述R^8-1-3的个数为一个或多个，当所述R^8-1-3的个数为多个时，所述R^8-1-3相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为C₃～C₇环烷基时，所述C₃～C₇环烷基为环戊基或环己基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-4取代的C₃～C₇环烷基时，所述C₃～C₇环烷基为环戊基或环己基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1为R^8-1-4取代的C₃～C₇环烷基时，所述R^8-1-4的个数为一个或多个，当所述R^8-1-4的个数为多个时，所述R^8-1-4相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-1、R^8-1-2和R^8-1-4独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-1、R^8-1-2和R^8-1-4独立地为C₁～C₃烷基时，所述C₁～C₃烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-1、R^8-1-2和R^8-1-4独立地为C₁～C₃烷氧基时，所述C₁～C₃烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为C₁～C₃烷基时，所述C₁～C₃烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为C₁～C₃烷氧基时，所述C₁～C₃烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子为O。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述3～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为四氢吡喃基(例如

)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为R^8-1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子为O。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为R^8-1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为R^8-1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述3～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为R^8-1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为四氢吡喃基(例如

)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述杂原子为N。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述杂原子数为1个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述C₁～C₁₀杂芳基为C₄～C₅杂芳基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”为吡啶基(例如

)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述杂原子为N。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述杂原子数为1个。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述C₁～C₁₀杂芳基为C₄～C₅杂芳基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-3为R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述R^8-1-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”为吡啶基(例如

)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-7和R^8-1-8独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氯。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-7和R^8-1-8独立地为C₁～C₃烷基时，所述C₁～C₃烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-7和R^8-1-8独立地为C₁～C₃烷氧基时，所述C₁～C₃烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-5为C₁～C₃烷基时，所述C₁～C₃烷基为甲基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-5为C₁～C₄烷氧基时，所述C₁～C₄烷氧基为叔丁氧基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-5为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述3～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-5为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述C₁～C₁₀杂芳基为C₂～C₅杂芳基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-5为C₆～C₁₀芳基时，所述C₆～C₁₀芳基为苯基或萘基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-6为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基，例如甲基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-6为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述3～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-6为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述C₁～C₁₀杂芳基为C₂～C₅杂芳基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

当R^8-1-6为C₆～C₁₀芳基时，所述C₆～C₁₀芳基为苯基或萘基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R¹为

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为H、卤素、CN或C₁～C₆烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R⁹、R¹¹和R¹²为H，R¹⁰为CN，R¹³为H、卤素(例如F)或C₁～C₆烷基(例如甲基)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为H、C₁～C₃烷基或卤素取代的C₁～C₃烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷为H，R²为H、C₁～C₃烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或卤素取代的C₁～C₃烷基(例如三氟甲基)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷为H，R²为C₁～C₃烷基或卤素取代的C₁～C₃烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

Z为N。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

X为CH。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

L为单键、-O-或-NH-。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R^8-1-5为C₁～C₃烷基或C₁～C₄烷氧基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R^8-1-6为C₁～C₆烷基。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

X¹、X²、X³和X⁴中有1、2、3或4个为NH，例如有1个为NH。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R^8-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”、C₁～C₆烷基、R^8-1-3取代的C₁～C₆烷基、

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R^8-1为C₁～C₆烷基、R^8-1-3取代的C₁～C₆烷基或

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”、R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”或

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R^8-1-8为卤素。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R¹为

R¹³为H、卤素(例如F)或C₁～C₆烷基(例如甲基)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R¹为

R¹³为H、卤素(例如F)或C₁～C₆烷基(例如甲基)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

X为CH，Y为N或CH，Z为N。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

式I中，

为

R²为H、C₁～C₃烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或卤素取代的C₁～C₃烷基(例如三氟甲基)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

式I中，

为

带“*”碳原子为手性碳原子，R²为顺式结构和/或反式结构；R²为H、C₁～C₃烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或卤素取代的C₁～C₃烷基(例如三氟甲基)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

式II中，

为

R²为C₁～C₃烷基(例如甲基、乙基或异丙基)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

式II中，

为

带“*”碳原子为手性碳原子，R²为顺式结构和/或反式结构；R²为C₁～C₃烷基(例如甲基、乙基或异丙基)。

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

为

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R⁸为

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

R⁸为

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：

所述的如式II所示的化合物为如下任一化合物：

在某一方案中，所述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：

所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：

在下述条件下保留时间为4.25min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为4.48min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为1.73min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为2.94min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为1.68min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为2.18min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为3.53min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为4.31min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为14.99min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为17.22min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为2.99min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为3.17min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为12.37min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为14.32min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为9.39min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为10.83min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为12.22min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为14.95min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为4.78min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝55/45；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为5.09min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝55/45；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为14.25min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为16.64min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为9.79min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为11.76min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为1.87min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为3.91min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为1.31min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为3.85min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar。

以上保留时间的测试条件并非对化合物的限定，只要采用上述测试条件进行测定，得到的保留时间与上述记载的相同或在误差范围内，且该化合物为上述用保留时间限定的化合物中的一个立体异构体，则落入本发明的保护范围内。

本发明还提供了上述的如式I所示的化合物的制备方法，其为如下任一方法：

方法1，其包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，如式III所示的化合物和如式IV所示的化合物进行取代反应，得如式I所示的化合物；

Q¹为氟、氯或溴，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、X、Y、Z和L的定义如前所述；

方法2，其包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，如式VIII所示的化合物和如式I-1所示的化合物进行取代反应，得如式I所示的化合物(R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”)；

Q²为OMs、氟、氯或溴，R^8’为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X、Y、Z和L的定义如前所述。

本发明还提供了上述的如式II所示的化合物的制备方法，其为如下任一方法：

方法A：其包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，如式III所示的化合物和如式VI所示的化合物进行取代反应，得如式II所示的化合物；

Q¹为氟、氯或溴，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、X、Y、Z和L的定义如前所述；

方法B，其包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，如式VIII所示的化合物和如式II-1所示的化合物进行取代反应，得如式II所示的化合物(R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”)；

Q²为OMs、氟、氯或溴，R^8’为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X、Y、Z和L的定义如前所述。

以上方法1或方法A中，所述溶剂可为本领域常规，例如二甲亚砜。

以上方法1或方法A中，所述碱可为本领域常规，例如DIEA。

以上方法1或方法A中，所述取代反应的温度可为本领域常规，例如110℃。

以上方法1或方法A中，所述取代反应进程的监测方法可采用本领域常规的监测方法(例如HPLC或TLC)进行监测，一般以原料不再反应或者反应完全为止。

以上方法1或方法A中，当R⁸中含有对反应不稳定的取代基(例如哌嗪基(例如

)或哌啶基(例如

))时，优选为对该取代基进行保护后再进行所述取代反应；所述取代反应结束后，还包括脱保护的步骤。

以上方法2或方法B中，所述溶剂可为本领域常规，例如二氯甲烷，乙腈，二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。

以上方法2或方法B中，所述碱可为本领域常规，例如DIEA,碳酸铯和氰化钠中的一种或多种。

以上方法2或方法B中，所述取代反应的温度可为本领域常规，例如0～50℃。

以上方法2或方法B中，所述取代反应进程的监测方法可采用本领域常规的监测方法(例如HPLC或TLC)进行监测，一般以原料不再反应或者反应完全为止。

本发明还提供了一种如式IV所示的化合物，

其中，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X、Y、Z和L的定义如前所述。

在某一方案中，所述的如式IV所示的化合物为如下任一化合物：

本发明还提供了一种如式VI所示的化合物，

其中，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X、Y、Z和L的定义如前所述。

在某一方案中，所述的如式VI所示的化合物为如下任一化合物：

本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质A和药用辅料；

本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用。

所述的物质A为上述的如式I或II所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或其药学上可接受的盐。

所述的药物用于治疗和/或预防自身免疫性疾病或慢性炎性疾病。

如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：

术语“室温”是指20～30℃。

术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。

术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。

术语“前药”是指本发明化合物的衍生物，当对恒温动物(例如人)施用该衍生物时，该衍生物转化为本发明化合物(药物)。前药的典型实例包括在活性化合物的功能部分上具有生物学上易变的保护基团的化合物。前药包括可以通过氧化、还原、氨化、脱氨、羟基化、脱羟基、水解、脱水、烷基化、脱烷基、酰化、脱酰基、磷酸化、脱磷酸来产生活性化合物的化合物。

术语“代谢产物”是指本发明化合物通过一种或多种新陈代谢过程的降解产物，其发挥所期望的生物学活性。

术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和“药学上可接受的盐”可以以晶型或无定型的形式存在。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。

术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和“药学上可接受的盐”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。

术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。

术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和“药学上可接受的盐”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。

当任意变量(例如R^8-1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R^8-1基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R^8-1取代，该位置R^8-1的定义与其余位置R^8-1的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。

术语“烷氧基”是指基团-O-R^X，其中，R^X为如上文所定义的烷基。

术语“环烷基”是指单价饱和的环状烷基，环烷基的示例为：环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。

术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环基团。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。优选的杂环基为吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基和1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基。

术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。

术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)

术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。

术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一系列氮杂四氢萘啶化合物，具有良好的TLR7/8抑制活性，可用于治疗或预防自身免疫性疾病或慢性炎性疾病。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

以下实施例中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

SHIMADZU LC系统(色谱柱：

CSH^TM Prep-C18，19*150mm，液体处理机LH-40，泵LC-20AP，检测器SPD-20A，系统控制器CBM-20A，溶剂系统：乙腈和0.05％三氟乙酸水溶液)。

使用LC/MS(Agilent Technologies 1200Series)获得化合物的LC/MS光谱。LC/MS条件如下(运行时间为10分钟)：

酸性条件：A：0.05％三氟乙酸的水溶液；B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液；

碱性条件：A：0.05％NH₃·H₂O的水溶液；B：乙腈

中性条件：A：10mM NH₄OAC的水溶液；B：乙腈

如无特别说明，以下实施例中，中间体和最终化合物使用硅胶柱色谱法纯化、或使用

CSH^TM Prep-C18(5μm，OBD^TM 19*150mm)色谱柱或XBridgeTM Prep Phenyl(5μm，OBD^TM 30*100mm)在反相色谱柱上通过制备性HPLC纯化。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层色谱法(TLC)硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析检测产品使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

如无特别说明，以下实施例中，中间体或最终化合物经SFC进行分离，具体条件如下：设备：Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

MeOH 甲醇

DIEA N,N-二异丙基乙胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DCM 二氯甲烷

Dioxane 1,4-二氧六环

Ethyl propiolate 丙酸乙酯

Conc.HCl 浓盐酸

DMF 二甲基甲酰胺

AcOH 乙酸

DMA 二甲基乙酰胺

Xantphos 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽

DCE 1,2-二氯乙烷

BH₃ 硼烷

Boc₂O 碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯

t-BuLi 叔丁基锂

DMF-DMA 1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺

PPA 多聚磷酸

NaHMDS 双(三甲基硅基)氨基钠

POCl₃ 三氯氧磷

Pd/C 钯碳

ACN 乙腈

EtOH 乙醇

t-butyl nitrite 亚硝酸叔丁酯

Pyrrolidine 吡咯烷

Toluene 甲苯

TsOH 对甲苯磺酸

Acrylamide 丙-2-烯酰胺

THF 四氢呋喃

LDA 二异丙基氨基锂

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯

Xphos 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯

H₂ 氢气

Pd(dppf)Cl₂ [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯

t-BuOK 叔丁醇钾

HCOONH₄ 甲酸铵

LiHMDS 双(三甲基硅基)氨基锂

Urea 尿素

Zn/Cu 锌铜试剂

n-BuLi 正丁基锂

LAH 铝锂氢

MsCl 甲磺酰氯

Dppf 双二苯基膦二茂铁

Zn 锌粉

Zn(CN)₂ 氰化锌

Et₃N 三乙胺

AcCl 乙酰氯

NaH 氢化钠

TFA 三氟乙酸

DMSO 二甲亚砜

制备例1中间体A1(4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈)的合成

步骤1：(E)-N-((甲磺酰基磺酰氧基)氧基)乙酰亚胺酸乙酯的制备

将(1E)-N-羟基乙酰胺基乙酯(100克，969.7毫摩尔)，DMAP(12克，98.2毫摩尔)和DIEA(155克，1.2摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入3,4,5-三甲基苯磺酰氯(233克，1.07摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体(E)-N-((甲磺酰基磺酰氧基)氧基)乙酰亚胺酸乙酯(220克，72.3％收率)。MS:286.2(M+H)⁺。

步骤2：O-(间甲磺酰基)羟胺的制备

将(E)-N-((甲磺酰基磺酰基)氧基)乙酰亚胺酸乙酯(220克，771.0毫摩尔)溶于无水1,4-二氧六环(600毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入高氯酸(120毫升)。滴完后，将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物用石油醚-乙酸乙酯重结晶得到白色固体O-(间甲磺酰基)羟胺(80克，42％收率)。MS:216.2(M+H)⁺。

步骤3：1-氨基-2-溴-5-氟吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐的制备

将O-(甲磺酰基磺酰基)羟胺(90克，418毫摩尔)和2-溴-5-氟吡啶(73克，418毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(1000毫升)中，并在10℃时搅拌18小时，然后浓缩反应液得到粗产物，并将粗产物在乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体的1-氨基-2-溴-5-氟吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(80克，99％收率)。MS:191.0(M+H)⁺。

步骤4：7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备

将1-氨基-2-溴-5-氟吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(80克，416毫摩尔)，碳酸钾(115克，833毫摩尔)和丙酸乙酯(49毫升，500毫摩尔)溶于DMF(1300毫升)中，将反应混合物在10℃时搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(9.1克，7.6％收率)。MS:287.2(M+H)⁺。

步骤5：7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶的制备

将7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(4.0克，13.9毫摩尔)溶于乙酸(24毫升)和水(24毫升)中，在搅拌下加入浓盐酸(18毫升，216毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至100℃并搅拌18小时，然后加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，调pH值到8，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶(1.95克，65.1％收率)。MS:214.9(M+H)⁺。

步骤6：4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈的制备

将7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶(1.95克，9.07毫摩尔)，氰化锌(1.73克，14.7毫摩尔)，锌粉(70.74毫克，1.09毫摩尔)，XantPhos(866.67毫克)和醋酸钯(433.33毫克，2.25毫摩尔)溶于DMA(30毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至120℃并搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(1.13克，77.3％收率)。MS:162.3(M+H)⁺,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.94–6.78(m,2H)。

制备例2中间体A2(3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈)的合成

步骤1：7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备

将7-溴-4-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(中间体A1/步骤4，10.8克，37.6毫摩尔)，氢氧化钠(4.5克，112.8毫摩尔)溶于乙醇(190毫升)和水(147毫升)的混合溶液中。将反应混合物缓慢升至60℃并搅拌2小时，然后浓缩反应液，残留物加入冰水，并用1N的盐酸调节pH值到5，析出灰色固体沉淀，然后过滤，干燥，得到灰色色固体7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(9.0克，92.7％收率)。MS:261.0(M+H)⁺。

步骤2：7-溴-3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶的制备

将7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(0.880克，3.4毫摩尔)，SelectFluro(2.4克，6.77毫摩尔)和氟化钾(0.792克，13.6毫摩尔)溶于水(10毫升)和DCE(12毫升)中。反应混合物缓慢升至70℃并搅拌16小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体7-溴-3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶(0.38克，48.0％收率)。MS:233.0(M+H)⁺。

步骤3：3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈的制备

将7-溴-3,4-二氟-吡唑并[1,5-a]吡啶(0.38克，1.63毫摩尔)，氰化锌(383毫克，3.26毫摩尔)，锌粉(21.2毫克，326.2微摩尔)溶于DMA(10毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至120℃并搅拌2小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(0.18克，47.4％收率)。MS:180.0(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98(d,J＝3.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.84–6.77(m,1H)。

制备例3中间体A3(4-氟-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈)的合成

步骤1：7-溴-4-氟-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶的制备

将7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(中间体A2/步骤1，1克，3.86毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入1M硼烷四氢呋喃溶液(15.4毫升，15.4毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体7-溴-4-氟-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(450毫克，51％收率)。MS:229.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(s,1H),6.90(dd,J＝8Hz,4Hz,1H),6.64(dd,J＝8Hz,2.46(s,3H)。

步骤2：4-氟-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈的制备

将7-溴-4-氟-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.46克，2.01毫摩尔)，氰化锌(282.98毫克，2.41毫摩尔)，锌粉(15.66毫克，241.0微摩尔)，醋酸钯(96毫克，498.5微摩尔)和Xantphos(479.8毫克，829.2微摩尔))溶于DMA(10毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至120℃并搅拌2小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-氟-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(0.2克，56.8％)。MS:176.0(M+H)⁺。

制备例4中间体A4(5-氯-8-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)的合成

步骤1：(6-氯吡啶-2-基)氨基羧酸叔丁酯的制备

将6-氯吡啶-2-胺(10克，77.8毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(100毫升)中，在-30℃时搅拌缓慢加入双(三甲基硅基)氨基钠(2M的THF溶液，77.8毫升)。滴完后，将反应混合物在-30℃继续搅拌30分钟后，向反应液中缓慢加入碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯(18.8克，86.1毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液。滴完后，将反应混合物缓慢升温到室温并继续搅拌3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体叔丁基N-(6-氯-2-吡啶基)氨基甲酸酯(17克，95.5％收率)。MS:173.0(M+H-56)⁺。

步骤2：(6-氯-3-碘吡啶-2-基)氨基羧酸叔丁酯的制备

将(N-(6-氯-2-吡啶基)氨基羧酸叔丁酯(17克，74.3毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(200毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入丁基锂溶液(1.6M的THF溶液，92.9毫升)，并继续搅拌30分钟，然后将碘(20.8克，81.8毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液缓慢加到反应液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并搅拌3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体6-氯-3-碘吡啶-2-基)氨基羧酸叔丁酯(16克，60.7％收率)。MS:298.8(M+H-56)⁺。

步骤3：6-氯-3-碘吡啶-2-胺的制备

将6-氯-3-碘吡啶-2-基)氨基羧酸叔丁酯(16克，45.1毫摩尔)溶于盐酸的甲醇溶液(30毫升)中，反应混合物在室温搅拌48小时，然后加入冰水稀释，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到白色固体6-氯-3-碘吡啶-2-胺(11.4克，99.3％收率)。MS:254.9(M+H)⁺。

步骤4：(Z)-N'-(6-氯-3-碘吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰胺的制备

将6-氯-3-碘吡啶-2-胺(11.4克，44.8毫摩尔)溶于乙醇(150毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺(8.91克，74.8毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至90℃并搅拌18小时，然后浓缩得到粗产物(Z)-N'-(6-氯-3-碘吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰胺(13.9克，100％收率)。MS:309.9(M+H)⁺。

步骤5：(Z)-N'-(6-氯-3-碘吡啶-2-基)-N-羟基甲酰亚胺的制备

将(Z)-N'-(6-氯-3-碘吡啶-2--2-基)-N,N-二甲基甲酰胺(13.9克，44.8毫摩尔)溶于甲醇(150毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入羟胺盐酸盐(4.67克，67.2毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至25℃并搅拌2小时，析出白色固体，过滤，干燥得到白色固体(Z)-N'-(6-氯-3-碘吡啶-2-基)-N-羟基甲酰亚胺(13.3克，100.0％收率)。MS:297.9(M+H)⁺。

步骤6：5-氯-8-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备

将(Z)-N'-(6-氯-3-碘吡啶-2--2-基)-N-羟基甲酰亚胺(14.5克，48.7毫摩尔)溶于多聚磷酸(66克，48.7毫摩尔)中。反应混合物在85℃搅拌6小时，然后反应液用冰水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩白色固体5-氯-8-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10.2克，74.9％收率)。MS:279.9(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.46(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H)。

制备例5中间体A5(4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-腈)的合成

步骤1：4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺的制备

将4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(9.2克，43.1毫摩尔)溶于无水DMF(70毫升)中，在70℃时搅拌缓慢加入羰基咪唑(7.68克，47.4毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液。滴完后，将反应混合物在70℃搅拌2.5小时，然后将30％氨水溶液(20.2毫升)加入上述混合物溶液中，在70℃继续搅拌2小时，再将反应液冷却至室温并搅拌16小时。然后加入冰水稀释反应液，析出白色固体，过滤，干燥得到白色固体4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(8.1克，88.4％收率)。MS:213.1(M+H)⁺。

步骤2：4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-腈的制备

将4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(8.1克，38.1毫摩尔)溶于三氯氧磷(80毫升)中，将反应混合物缓慢升至80℃并搅拌1.5小时，然后冷却至室温，并用甲苯稀释。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，析出固体，然后过滤，并用甲苯，水洗涤滤饼，然后真空干燥，得到呈白色固体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-腈(7.5克，99％收率)。MS:195.6(M+H)⁺。

步骤3：4-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-腈的制备

将(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-腈(7.5克，38.5毫摩尔)和Pd/C(2.04克)溶于乙醇(100毫升)和乙酸(2.2克，2.1毫升)的混合溶液中，在70℃时搅拌缓慢加入甲酸钾(6.47克，77.1毫摩尔)的水(30毫升)溶液，将得到的反应混合物在70℃继续搅拌1小时。将反应混合物冷却至50℃并过滤，用50℃乙醇(50毫升)洗涤。将残余物真空浓缩，然后将水(30毫升)加入到残余物中，并将得到的悬浮液在0℃下剧烈搅拌1小时。然后将悬浮液过滤，并用水洗涤，真空干燥，得到白色固体状的4-氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-腈(5克，81.0％产率)。MS:161.1(M+H)⁺。

步骤4：4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-腈的制备

将4-氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-腈(5克，31.2毫摩尔)溶于无水乙腈(50毫升)中，搅拌缓慢加入溴化铜(6.72克，46.8毫摩尔)。加完后，将反应混合物搅拌缓慢升温到40℃，向反应液中缓慢加入亚硝酸叔丁酯(5.15克，49.9毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液，然后将反应混合物溶液在40℃继续搅拌5小时，再反应液冷却至25℃并继续搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中，并搅拌30分钟，析出黄色固体，过滤，干燥得到黄色固体4-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-腈(2.8克，40.0％收率)。MS:224.0&226.0(M+H)⁺。

制备例6中间体B1(4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成

步骤1：1-苄基-4-(吡咯烷-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶的制备

将1-苄基哌啶-4-酮(100克，528.4毫摩尔)和吡咯烷(112.7克，1.6摩尔)溶于甲苯(100毫升)中，反应混合物在130℃搅拌18小时，然后将反应液浓缩得到粗产物1-苄基-4-(吡咯烷-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶，无需纯化直接用于下一步反应。

步骤2：6-苄基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备

将1-苄基-4-(吡咯烷基-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶加入到4-甲基苯磺酸(4.55克，26.4毫摩尔)和丙-2-烯酰胺(75.1克，1.06摩尔)的混合物中，反应混合物缓慢升至90℃并搅拌1小时，然后升温至120℃继续搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮和乙醚洗涤，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。将粗产物和滤饼溶于4-甲基苯磺酸(4.55克，26.4毫摩尔)的1，4-二氧六环(66毫升)溶液中，反应混合物搅拌回流18小时。将反应混合物冷却至室温，析出黄色固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼真空干燥得到黄色固体6-苄基-1,3,4,5,7,8-六氢-1,6-萘啶-2-酮(56.1克，43.8％收率)。MS:298.7(M+H)⁺。

步骤3：6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备

将6-苄基-1,3,4,5,7,8-六氢-1,6-萘啶-2-酮(46克，189.8毫摩尔)溶于乙酸(200毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入溴素(78.8克，493.5毫摩尔，25.3毫升)的乙酸(150毫升)溶液，将得到的反应混合物在130℃缓慢滴加到乙酸(150毫升)中。滴完后，将反应混合物在130℃继续搅拌6小时，将反应混合溶液冷却至室温，真空浓缩，将残余物用饱和碳酸钠水溶液的调节PH值至8-9，并在0℃下搅拌30分钟，过滤，干燥，得到6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮(30克，65.7％收率)MS:241.0(M+H)⁺。

步骤4：6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备

将6-苄基-1,5,7,8-四氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮(30克，124.8毫摩尔)溶于三氯氧磷(500毫升)中。反应混合物缓慢升至110℃并搅拌16小时，然后真空浓缩得到残余物，用饱和的碳酸钾冰水溶液调节pH值至9，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物6-苄基-2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(13.4克，41.4％收率)。MS:259.0(M+H)⁺。

步骤5：6-苄基-2-氯-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备

将LDA(2M，32.66毫升)溶于无水四氢呋喃(130毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入6-苄基-2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(13克，50.2毫摩尔)的四氢呋喃(2.5毫升)溶液，并在-78℃继续搅拌1小时，然后将碘甲烷(9.27克，65.3毫摩尔)缓慢加到反应液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物6-苄基-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(10.2克，74.5％收率)。MS:273.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39–7.28(m,5H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),3.68(q,J＝16Hz,2H),3.56(q,J＝16Hz,2H),3.08(m,1H),2.91–2.84(m,1H),2.52(m,1H),1.37(d,J＝8.0Hz,3H)。

步骤6：4-(6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将6-苄基-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(320毫克，1.17毫摩尔)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(437.0毫克，2.35毫摩尔)，Xphos(111.8毫克，234.6微摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(107.4毫克，117.3微摩尔)和碳酸铯(764.5毫克，2.35毫摩尔)溶于甲苯(10毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至90℃并搅拌16小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物4-(6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300毫克，60.5％产率)。MS:423.3(M+H)⁺。

步骤7：4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-(6-苄基-8-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300毫克，710微摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入甲酸铵(358毫克，5.7毫摩尔)和钯碳(172.5毫克)。反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后将混合物溶液冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到无色油状物4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(225毫克，95.3％收率)。MS:333.3(M+H)⁺。

制备例7中间体B2(4-((8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)的合成

步骤1：4-((6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

将6-苄基-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(中间体B1/步骤5，200毫克，0.74毫摩尔)，4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(221毫克，1.1毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(68毫克，74微摩尔)，Xphos(70毫克，148微摩尔)和碳酸铯(482毫克，1.48毫摩尔)溶于甲苯(10毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至90℃并搅拌16小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物4-((6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150毫克，46.3％收率)。MS:437.3(M+H)⁺。

步骤2：4-((8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-((6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150毫克，343微摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入甲酸铵(170毫克，2.74毫摩尔)和钯碳(75毫克)。反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后将混合物溶液冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到无色油状物4-((8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(110毫克，92％收率)。MS:347.3(M+H)⁺。

制备例8中间体B3(4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)的合成

步骤1：4-(6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备

将6-苄基-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(中间体B1/步骤5，300毫克，1.1毫摩尔)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(511毫克，1.65毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(80毫克，110微摩尔)和碳酸钾(502毫克，1.54毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(10毫升)和水(3毫升)的混合溶剂中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至90℃并搅拌16小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物4-(6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(300毫克，60.5％收率)。MS:420.3(M+H)⁺。

步骤2：4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-(6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(300毫克，715微摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(75毫克)。反应混合物在氢气压力下缓慢升至75℃并搅拌3小时，然后将混合物溶液冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到无色油状物4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(90毫克，38％收率)。MS:347.3(M+H)⁺。

制备例9中间体B4(4-((8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)的合成

步骤1：4-((6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(664.1毫克，3.30毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入叔丁醇钾(370.2毫克，3.30毫摩尔)，并继续搅拌15分钟，然后将6-苄基-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(中间体B1/步骤5，300毫克，1.10毫摩尔)缓慢加到上述反应液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至85℃并搅拌6小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物4-((6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200毫克，41.5％收率)。MS:438.4(M+H)⁺。

步骤2：4-((8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-((6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200毫克，457微摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入甲酸铵(226毫克，3.66毫摩尔)和钯碳(100毫克)。反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后将混合物溶液冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物4-((8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(125毫克，产率为79％)。MS:348.3(M+H)⁺。

制备例10中间体B5(4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成

步骤1：6-苄基-2-氯-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备

将LDA(2M，14.3毫升)溶于无水四氢呋喃(60毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入6-苄基-2-氯-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶(中间体B1/步骤4，5.9克，22.8毫摩尔)的四氢呋喃(2.5毫升)溶液，并在-78℃继续搅拌1小时，然后将碘乙烷(4.62克，29.6毫摩尔)缓慢加到反应液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物6-苄基-2-氯-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(5.1克，77.9％收率)。MS:287.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40–7.27(m,5H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),3.75(d,J＝12Hz,1H),3.63(m,2H),3.47(d,J＝12.0Hz,1H),2.86–2.77(m,1H),2.74(d,J＝4.8Hz,2H),1.99(m,1H),1.79–1.65(m,1H),0.89(t,J＝8.0Hz,3H)。

步骤2：4-(6-苄基-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将6-苄基-2-氯-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(100毫克，348.7微摩尔)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(77.9毫克，418.4微摩尔)，碳酸铯(340.8毫克，1.05毫摩尔)，(三(二亚苄基丙酮)二钯(31.9毫克，34.9微摩尔)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(33.2毫克，69.7微摩尔)溶于甲苯(10毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至90℃并搅拌16小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到棕色油状物4-(6-苄基-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80毫克，52.6％收率)。MS:437.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46–7.25(m,5H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.44(d,J＝8.5Hz,1H),3.86–3.33(m,11H),2.94–2.46(m,2H),1.63(dd,J＝14.6,8.1Hz,4H),1.48(s,9H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。

步骤3：4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-(6-苄基-8-乙基-7,8-二氢-5H-1,6-萘吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80毫克，183.2微摩尔)溶于甲醇(15毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入甲酸铵(92.4毫克，1.5毫摩尔)和钯碳(45毫克)。反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后将混合物溶液冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到棕色油状物4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(63毫克，99.2％收率)。MS:347.3(M+H)⁺。

制备例11中间体B6(4-((8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)的合成

步骤1：4-((6-苄基-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(421.1毫克，2.09毫摩尔)溶于无水DMF(4毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(2.09毫升，2.09毫摩尔)，并继续搅拌15分钟，然后将6-苄基-2-氯-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(中间体B5/步骤1，0.2克，697.4微摩尔)缓慢加到上述反应液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至110℃并搅拌6小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体4-((6-苄基-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸(0.16克，52.1％收率)。MS:452.1(M+H)⁺。

步骤2：4-((8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-((6-苄基-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.17克，372.0微摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入甲酸铵(187.7毫克，2.98毫摩尔)和钯碳(79毫克)。反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后将混合物溶液冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色固体4-((8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1克，74.6％收率)。MS:362.3(M+H)⁺。

制备例12中间体B7(4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成

步骤1：3-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯的制备

将[(Z)-2-氯-3-三甲基氨基-丙-2-烯基]-二甲基-铵(5.0克，16.3毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(100毫升)中，在-10℃时搅拌缓慢加入Boc-哌啶酮(2.17，10.9毫摩尔)，并在-10℃继续搅拌1小时，然后将温度升至0℃。在0℃时搅拌缓慢加入双(三甲基硅基)氨基锂(1M溶液，14毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌20分钟，然后缓慢升至室温并搅拌1小时，然后加入乙酸铵(2.5克，14.1毫升)并继续搅拌60分钟。将反应混合物用冰水淬灭，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物3-氯-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.4克，47.5％收率)。MS:269.1(M+H)⁺。

步骤2：3-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备

将3-氯-7,8-二氢-5H-1,6-萘吡啶-6-羧酸叔丁酯(1.0克，3.72毫摩尔)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(6毫升)中，反应混合物在室温搅拌3小时，然后反应混合物浓缩得到浅黄色油状物6-氯-3-碘吡啶-2-胺(11.4克，99.3％收率)。MS:169.1(M+H)⁺。

步骤3：6-苄基-3-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备

将3-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(700毫克，4.15毫摩尔)，碳酸二铯(4.06克，12.5毫摩尔)和N，N-二乙基乙胺(420.1毫克，4.15毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入溴甲基苯(1.07克，6.23毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在20℃并搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物6-苄基-3-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(1.0克，93.1％收率)。MS:259.1(M+H)⁺。

步骤4：6-苄基-3-氯-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备

将(二异丙基氨基)锂(2.0M，2.51毫升)溶于无水四氢呋喃(15毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入6-苄基-3-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(1.0克，3.86毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液，并在-78℃继续搅拌1小时，然后将碘甲烷(713.1毫克，5.02毫摩尔)缓慢加到反应液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色粉末6-苄基-3-氯-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(900毫克，85.4％收率)。MS:273.1(M+H)⁺。

步骤5：4-(6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将6-苄基-3-氯-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(900毫克，3.30毫摩尔)，哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(921.8毫克，4.95毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(604.3毫克，659.9微摩尔)，X-phos(314.6毫克，659.9微摩尔)和碳酸二铯(1.08克，3.30毫摩尔)溶于甲苯(15毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至90℃并搅拌16小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物4-(6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2克，86.1％收率)。MS:432.2(M+H)⁺。

步骤6：4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-(6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2克，2.84毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入甲酸铵(1.43克，22.7毫摩尔)和钯碳(120毫克)。反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后将混合物溶液冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色固体4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(850毫克，90.1％收率)。MS:332.3(M+H)⁺。

制备例13中间体B8(4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成

步骤1：6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇的制备

将1-苄基-4-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(100克，382.7毫摩尔)溶于乙醇(1500毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入尿素(100.0克，1.67摩尔)和甲醇钠(227.0克，4.20摩尔)。加完后，将反应混合物加热回流搅拌24小时，然后冷却反应混合物至0℃，析出固体，过滤，滤饼悬浮在水中，加入盐酸(6摩尔/升)调节pH值到6.0，将固体过滤并浓缩得到白色固体6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(43克，43.7％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,2H),7.50–6.99(m,5H),3.61(s,2H),2.99(s,2H),2.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.42(t,J＝5.1Hz,2H)。

步骤2：6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备

将6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(3.1克，12.05毫摩尔)溶于三氯氧磷(30毫升)中。反应混合物缓慢升至110℃并搅拌6小时，然后真空浓缩得到残余物，将2-丙醇(30毫升)加入到残余物中，析出沉淀，搅拌30分钟。过滤混合物并将滤液真空浓缩，得到灰色固体6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.0克，84.6％收率)。MS:294.3(M+H)⁺。

步骤3：6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备

将6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1克，3.40毫摩尔)溶于乙酸(2.1毫升)，甲醇(10毫升)和四氢呋喃(10毫升)的混合溶液中，在20℃时搅拌加入锌铜试剂(2.19克，17.0毫摩尔)。加完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌12小时，然后将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(692毫克，78.3％收率)。MS:260.3(M+H)⁺。

步骤4：6-苄基-2-氯-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备

将LDA(2M，2.89毫升)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0克，3.86毫摩尔)的四氢呋喃(6毫升)溶液，并在-78℃继续搅拌1小时，然后将碘甲烷(816毫克，5.79毫摩尔)缓慢加到反应液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物6-苄基-2-氯-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(320毫克，30％收率)。MS:274.3(M+H)⁺。

步骤5：4-(6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将6-苄基-2-氯-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(300毫克，1.10毫摩尔)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(408毫克，2.2毫摩尔)，碳酸铯(717毫克，2.2毫摩尔)，二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(105毫克，220微摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(101毫克，0.11毫摩尔)溶于甲苯(15毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至90℃并搅拌16小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(140毫克，30％产率)。MS:424.3(M+H)⁺。

步骤6：4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-(6-苄基-8-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(140毫克，330微摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入甲酸铵(123.1毫克，1.95毫摩尔)和钯碳(70毫克)。反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后将混合物溶液冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到无色油状物4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90毫克，82％收率)。MS:334.3(M+H)⁺。

制备例14中间体B9(4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成

步骤1：4-(6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将6-苄基-2-氯-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(中间体B8/步骤3，300毫克，1.16毫摩尔)，叔丁基哌嗪-1-羧酸盐(430.3毫克，2.31毫摩尔)，碳酸铯(752.7毫克，2.31毫摩尔)，二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(110.1毫克，231.01微摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(105.8毫克，115.5微摩尔)溶于甲苯(15毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至90℃并搅拌16小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150毫克，31.7％收率)。MS:410.3(M+H)⁺。

步骤2：制备4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将4-(6-苄基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克，244.2微摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入甲酸铵(123.1毫克，1.95毫摩尔)和钯碳(45毫克)。反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后将混合物溶液冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到棕色油状物4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(71毫克，91％收率)。MS:320.3(M+H)⁺。

制备例15中间体B10(4-(8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成

步骤1：6-苄基-2-氯-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备

将6-苄基-2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-萘吡啶(中间体B1/步骤4，1克，3.86毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(30毫升)中，在-30℃时搅拌缓慢加入丁基锂(2M溶于THF的溶液，2.13毫升)，并在-30℃继续搅拌1小时，然后将2-溴丙烷(522.9毫克，4.25毫摩尔)缓慢加到反应液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并搅拌6小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物6-苄基-2-氯-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(0.538克，46.3％收率)。MS:301.0(M+H)⁺。

步骤2：4-(6-苄基-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将6-苄基-2-氯-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(0.538克，1.79毫摩尔)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(466.3毫克，2.50毫摩尔)，二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(341毫克，715.4微摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(327.5毫克，357.7微摩尔)和碳酸铯(1.17克，3.58毫摩尔)溶于甲苯(15毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至90℃并搅拌16小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(6-苄基-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.72克，89.3％收率)。MS:451.3(M+H)⁺。

步骤3：4-(8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-(6-苄基-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.72克，1.60毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入甲酸铵(806毫克，12.8毫摩尔)和钯碳(335.7毫克)。反应混合物缓慢升至80℃并搅拌13小时，然后将混合物溶液冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色固体4-(8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.56克，97.2％收率)。MS:361.3(M+H)⁺。

制备例16中间体B11(4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成

步骤1：6-苄基-2-氯-8-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备

将2.0M LDA(2.89毫升，5.79毫摩尔)溶液溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(中间体B8/步骤3，1.0克，3.86毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液，并在-78℃继续搅拌1小时，然后将碘乙烷(903毫克，5.79毫摩尔)缓慢加到反应液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物6-苄基-2-氯-8-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(250毫克，22％收率)。MS:288.3(M+H)⁺。

步骤2：4-(6-苄基-8-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

将6-苄基-2-氯-8-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(250毫克，0.86毫摩尔)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(320毫克，1.72毫摩尔)，碳酸铯(561毫克，1.72毫摩尔)，二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(82毫克，172微摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(101毫克，86微摩尔)溶于甲苯(10毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至90℃并搅拌16小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物4-(6-苄基-8-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(120毫克，32％收率)。MS:438.3(M+H)⁺。

步骤3：4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-(6-苄基-8-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(120毫克，274微摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入甲酸铵(101毫克，1.64毫摩尔)和钯碳(60毫克)。反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后将混合物溶液冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到无色油状物4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70毫克，73％收率)。MS:348.3(M+H)⁺。

制备例17中间体B12(4-(8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成

步骤1：6-苄基-2-氯-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备

向6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(中间体B1/步骤4，2g，7.73毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中，在-78℃时搅拌缓慢加入2.0M LDA(5.02毫升，10.0毫摩尔)，并在-78℃继续搅拌1小时，然后将1-(三氟甲基)-1λ³苯并[d][1,2]碘代醇-3(1H)-酮(3.18g，10.1毫摩尔)缓慢加到反应液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物6-苄基-2-氯-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1，6-萘啶(0.13克，5.2％收率)。MS:326.9(M+H)⁺。

步骤2：4-(6-苄基-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将6-苄基-2-氯-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(0.13g，0.398毫摩尔)，1-羧酸哌嗪叔丁酯(103.7毫克，0.557毫摩尔)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(75.9毫克，159.2微摩尔)，(1E，4E)-1,5-二苯基五-1,4-二烯-3-酮钯(72.9毫克，79.6微摩尔)和碳酸铯(259.3毫克，0.796毫摩尔)溶于甲苯(10毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至90℃并搅拌6小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(6-苄基-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.16克，84.4％收率)。MS:477.3(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40–7.27(m,5H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),6.55(d,J＝8.6Hz,1H),3.78–3.39(m,13H),3.05–2.87(m,2H),1.48(s,9H)。

步骤3：4-(8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将叔丁基4-(6-苄基-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐(160毫克，0.336毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(75毫克)。反应混合物在氢气压力下搅拌3小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到无色油状物4-(8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克，77％收率)。MS:387.3(M+H)⁺。

制备例18中间体B13(7-((甲基磺酰氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯)的合成

步骤1：7-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备

将2-(叔丁基)7-甲基3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二羧酸酯(400毫克，1.37毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，在搅拌缓慢加入铝锂氢(2.06毫摩尔)，加完后，将反应混合物继续搅拌3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物7-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(200毫克，55.3％收率)。MS:264.1(M+H)⁺。

步骤2:7-((甲基磺酰氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备

将7-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(200毫克，0.759毫摩尔)和三乙胺(231毫克，2.28毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入甲磺酰氯(130毫克，1.14毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得黄色油状物7-((甲基磺酰基)氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(259毫克，100％产率)。MS:342.1(M+H)⁺。

实例1a和实例1b

(R)-4-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈和(S)-4-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

步骤1：4-(6-(7-氰基-3-氟吡唑啉[1,5-a]吡啶-4-基)-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A2，50毫克，279.1微摩尔)，4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B5，96.7毫克，279.1微摩尔)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(180.4毫克，1.40毫摩尔，243.1微升)溶于二甲亚砜(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110℃并搅拌6小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体4-(6-(7-氰基-3-氟吡唑啉[1,5-a]吡啶-4-基)-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110毫克，78％收率)。MS:506.3(M+H)⁺。

步骤2：(R)-4-(6-(7-氰基-3-氟吡唑啉[1,5-a]吡啶-4-基)-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(S)-4-(6-(7-氰基-3-氟吡唑啉[1,5-a]吡啶-4-基)-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-(6-(7-氰基-3-氟吡唑啉[1,5-a]吡啶-4-基)-8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110毫克)经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：35％甲醇在二氧化碳中)得到均为黄色固体的第一个组分峰实例1-1c(保留时间为4.25分钟，37毫克，52.8％收率)和第二个组分峰实例1-1d(保留时间为4.48分钟，37毫克，52.8％收率)。MS:506.3(M+H)⁺。

步骤3：(R)-4-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈和(S)-4-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈的制备

实例1a：将第一个组分峰实例1-1c(37毫克，73.2微摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入三氟乙酸(1毫升)。反应混合物室温搅拌3小时，然后反应混合物溶液浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到橙色固体实例1a(保留时间为1.73分钟，11.4毫克，38.4％收率)。MS:406.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝3.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(dd,J＝29.6,15.2Hz,2H),3.98(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.69(d,J＝2.8Hz,4H),3.25–3.15(m,5H),3.02–2.89(m,1H),2.27–2.11(m,1H),1.46(dd,J＝14.2,7.9Hz,1H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。

实例1b：将第二个组分峰实例1-1d(37毫克，73.2微摩尔))溶于二氯甲烷(5毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入三氟乙酸(1毫升)。反应混合物室温搅拌3小时，然后反应混合物溶液浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到橙色固体实例1b(保留时间为2.94分钟，18.8毫克，63.5％收率)。MS:406.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(dd,J＝29.6,15.2Hz,2H),3.98(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.70(d,J＝2.8Hz,4H),3.25–3.15(m,5H),3.01–2.90(m,1H),2.27–2.11(m,1H),1.54–1.39(m,1H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。

实例2

4-(2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例2的合成参考实例1a和实例1b，通过使用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A1)代替3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A2)和使用4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B9)代替4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B5)制备得到实例2(18毫克)。MS:361.1(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ8.24(s,1H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(s,2H),3.81(t,J＝5.9Hz,2H),3.66–3.59(m,4H),2.92(t,J＝5.8Hz,2H),2.75–2.68(m,4H),1.23(s,1H)。

实例3a和实例3b

(R)-4-(8-甲基-3-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈和(S)-4-(8-甲基-3-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例3a和实例3b的合成参考实例1a和实例1b，通过使用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A1)代替3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶7-腈(中间体A2)和使用4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B7)代替4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B5)制备得到实例3a和实例3b。

实例3a(16毫克)。MS:374.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),4.68(d,J＝8.7Hz,2H),3.95–3.91(m,1H),3.66–3.58(m,1H),3.45(m,5H),3.27(m,4H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例3b(19毫克)。MS:374.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(s,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),4.69(q,J＝16.2Hz,2H),3.92(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),3.63(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),3.45(d,J＝4.9Hz,5H),3.27(m,4H),1.38(d,J＝12.6Hz,3H)。

实例4a和实例4b

(R)-4-(8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-腈和(S)-4-(8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-腈

实例4a和实例4b的合成参考实例1a和实例1b，通过使用4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-腈(中间体A5)代替3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A2)和使用4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(中间体B1)代替4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B5)制备得到实例4a和实例4b。

实例4a(1.6毫克)。MS:376.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34br,2H),6.66(br,1H),6.55(br,1H),4.65(br,2H),4.32(br,2H),3.65br,1H),3.32(br,8H),2.91br,1H),2.76(br,3H),1.28(br,3H)。

实例4b(3.2毫克)。MS:376.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34br,2H),6.66(br,1H),6.55(br,1H),4.65(br,2H),4.32(br,2H),3.65br,1H),3.32(br,8H),2.91br,1H),2.76(br,3H),1.28(br,3H)。

实例5a和实例5b

(R)-4-(8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈和(S)-4-(8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例5a和实例5b的合成参考实例1a和实例1b，通过使用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A1)代替3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(中间体A2)和使用4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B8)代替4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B5)制备得到实例5a和实例5b。

实例5a(保留时间为1.68分钟，17.6毫克)。MS:375.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,1H),8.14(s,1H),7.70(d,J＝12Hz,1H),7.05(s,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.54(s,2H),3.95-3.90(m,5H),3.47–3.41(m,1H),3.18(br,5H),1.35(d,J＝8.0Hz,3H)。

实例5b(保留时间为2.18分钟，14.1毫克)。MS:375.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,1H),8.14(s,1H),7.70(d,J＝12Hz,1H),7.05(s,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.54(s,2H),3.95-3.90(m,5H),3.47–3.41(m,1H),3.18(br,5H),1.35(d,J＝8.0Hz,3H)。

实例6a和实例6b

(R)-4-(8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈和(S)-4-(8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例6a和实例6b的合成参考实例1a和实例1b，通过使用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A1)代替3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A2)和使用4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B1)代替4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B5)制备得到实例6a和实例6b。

实例6a(保留时间为3.53分钟，8.2毫克)。MS:374.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),4.51(s,2H),3.94(dd,J＝13.0,4.8Hz,1H),3.56–3.42(m,5H),3.09(dd,J＝12.0,6.8Hz,1H),2.82(m,4H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)。

实例6b(保留时间为4.31分钟，6.8毫克)。MS:374.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),4.51(s,2H),3.94(dd,J＝13.0,4.8Hz,1H),3.56–3.42(m,5H),3.09(dd,J＝12.0,6.8Hz,1H),2.85(m,4H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H)。

实例7a和实例7b

(R)-4-(8-甲基-2-(哌啶-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈和(S)-4-(8-甲基-2-(哌啶-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例7a和实例7b的合成参考实例1a和实例1b，通过使用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A1)代替3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A2)和使用4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体B3)代替4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B5)制备得到实例7a和实例7b。

实例7a(保留时间为14.99分钟，13.6毫克)。MS:373.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.64(s,2H),3.96(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.60(dd,J＝13.2,7.4Hz,1H),3.28–3.13(m,3H),2.82(d,J＝12.0Hz,3H),1.88(d,J＝12.0Hz,2H),1.78(s,2H),1.41(d,J＝6.9Hz,3H)。

实例7b(保留时间为17.22分钟，12.9毫克)。MS:373.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.64(s,2H),3.96(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.60(dd,J＝13.2,7.2Hz,1H),3.25–3.16(m,3H),2.80(dd,J＝13.2,12.0Hz,3H),1.87(d,J＝12.0Hz,2H),1.75(s,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例8a和实例8b

(R)-4-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈和(S)-4-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例8a和实例8b的合成参考实例1a和实例1b，通过使用4-氟-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A3)代替3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A2)制备得到实例8a和实例8b。

实例8a(保留时间为2.29分钟，17.6毫克)。MS:402.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),4.24(d,J＝15.2Hz,1H),4.08(d,J＝15.2Hz,1H),3.74–3.65(m,5H),3.26–3.12(m,5H),2.93(s,1H),2.35(s,3H),2.15–2.02(m,1H),1.64–1.49(m,1H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。

实例8b(保留时间为3.17分钟，16.6毫克)。MS:402.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),4.24(d,J＝15.2Hz,1H),4.08(d,J＝15.2Hz,1H),3.74–3.65(m,5H),3.26–3.13(m,5H),2.93(s,1H),2.35(s,3H),2.15–2.02(m,1H),1.64–1.49(m,1H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。

实例9a和实例9b

(R)-4-(8-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈和(S)-4-(8-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例9a和实例9b的合成参考实例1a和实例1b，通过使用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A1)代替3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A2)和使用4-((8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体B2)代替4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B5)制备得到实例9a和实例9b。

实例9a(保留时间为12.37分钟，16.6毫克)。MS:388.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(s,2H),3.91(dd,J＝13.2,4.8Hz,2H),3.52(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),3.16(d,J＝10.0Hz,2H),3.04(dd,J＝12.0,6.8Hz,1H),2.84(t,J＝11.4Hz,2H),2.01(dd,J＝24.2,12.0Hz,2H),1.59–1.41(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例9b(保留时间为14.32分钟，18.6毫克)。MS:388.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝6.8Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.50–4.38(m,2H),3.91(dd,J＝13.2,4.8Hz,2H),3.52(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),3.16(d,J＝10.8Hz,2H),3.04(dd,J＝12.0,6.8Hz,1H),2.84(t,J＝10.8Hz,2H),2.01(dd,J＝25.0,12.7Hz,2H),1.53(d,J＝12.2Hz,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例10a和实例10b

(R)-4-(8-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈和(S)-4-(8-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例10a和实例10b的合成参考实例1a和实例1b，通过使用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A1)代替3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A2)和使用4-((8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体B4)代替4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B5)制备得到实例10a和实例10b。

实例10a(保留时间为9.39分钟，6.6毫克)。MS:389.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(m,1H),4.57(s,2H),3.97(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),3.53(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),3.15(m,5H),2.17(m,2H),1.98(m,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例10b(保留时间为10.83分钟，1.6毫克)。MS:389.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.23(m,1H),4.57(s,2H),3.97(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),3.53(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),3.15(m,5H),2.17(m,2H),1.98(m,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例11a实例11b

(R)-4-(8-乙基-2-(哌啶-4-基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈和(S)-4-(8-乙基-2-(哌啶-4-基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例11a和实例11b的合成参考实例1a和实例1b，通过使用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A1)代替3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A2)和使用4-((8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体B6)代替4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B5)制备得到实例11a和实例11b。

实例11a(保留时间为12.22分钟，15.9毫克)。MS:403.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.2Hz,1H),5.28–5.15(m,1H),4.67–4.50(m,2H),4.05(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),3.51(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),3.25,3.16(two brs,4H),3.04–2.94(m,1H),2.22–2.02(m,3H),1.94–1.79(m,2H),1.69–1.53(m,1H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。

实例11b(保留时间为14.95分钟，11.3毫克)。MS:403.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.2Hz,1H),5.27–5.15(m,1H),4.65–4.49(m,2H),4.05(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),3.51(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),3.25,3.16(two brs,4H),3.04–2.94(m,1H),2.20–2.02(m,3H),1.95–1.80(m,2H),1.69–1.55(m,1H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。

实例12a和实例12b

(R)-4-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈和(S)-4-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例12a和实例12b的合成参考实例1a和实例1b，通过使用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A1)代替3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A2)制备得到实例12a和实例12b。

实例12a(6.0毫克)。MS:388.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.3Hz,1H),4.53(d,J＝11.0Hz,2H),4.01(m,2H),3.57–3.49(m,4H),2.93–2.89(m,1H),2.88–2.82(m,4H),2.09(ddd,J＝12.4,7.6,4.8Hz,1H),1.62–1.52(m,1H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)。

实例12b(4.0毫克)。MS:388.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.3Hz,1H),4.53(q,J＝15.3Hz,2H),4.02(m,2H),3.58–3.49(m,4H),2.91(s,1H),2.89–2.83(m,4H),2.09(s,1H),1.62–1.52(m,1H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。

实例13a和实例13b

(R)-4-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈和(S)-4-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例13a和实例13b的合成参考实例1a和实例1b，通过使用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A1)代替3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A2)和使用4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B11)代替4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B5)制备得到实例16a和实例16b。

实例13a(3.6毫克)。MS:389.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.30(s,1H),8.05(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.49(d,J＝8.0Hz,2H),4.10-4.05(m,5H),3.53-3.48(m,1H),3.28-3.25(m,4H),3.02-2.98(m,1H),2.21-2.17(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.09(t,J＝8.0Hz,3H)。

实例13b(4.6毫克)。MS:389.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.49(d,J＝8.0Hz,2H),4.10-4.05(m,5H),3.53-3.48(m,1H),3.28-3.25(m,4H),3.02-2.98(m,1H),2.21-2.17(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.09(t,J＝8.0Hz,3H)。

实例14a和实例14b

(R)-5-(8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-腈和(S)-5-(8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-腈

步骤1：4-(6-(8-碘-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将5-氯-8-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(中间体A4，0.1克，357.83微摩尔)，4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B1，118.96毫克，357.83微摩尔)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(311.63微升，1.79毫摩尔)溶于DMA(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至100℃并搅拌3小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体4-(6-(8-碘-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.126克，61.19％收率)。MS:576.1(M+H)⁺。

步骤2：4-(6-(8-氰基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-(6-(8-碘-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.126克，218.96微摩尔)，氰化锌(51.42毫克，437.92微摩尔)，锌粉(14.23毫克，218.96微摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20.05毫克，21.90微摩尔)和双二苯基膦二茂铁(12.13毫克，21.90微摩尔)溶于DMA(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110℃并搅拌2小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(6-(8-氰基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90毫克，87.3％收率)。MS:475.3(M+H)⁺。

步骤3：(R)4-(6-(8-氰基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(S)4-(6-(8-氰基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将4-(6-(8-氰基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90毫克)经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：45％甲醇在二氧化碳中)得到均为黄色固体的第一个组分峰实例14-2c(保留时间为4.784分钟，40毫克，44.4％收率)和第二个组分峰实例14-2d(保留时间为5.089分钟，30毫克，33.3％收率)。MS:475.3(M+H)⁺。

步骤4：(R)-5-(8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-腈和(S)-5-(8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-腈的制备

实例14a:将第一个组分峰实例14-2c(40毫克，84.3微摩尔)溶于4M盐酸甲醇(2毫升)中，反应混合物室温搅拌16小时，反应混合物溶液用饱和碳酸钠溶液调节pH值到8，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体实例14a(保留时间为14.25分钟，14.5毫克，45.9％收率)。MS:375.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝14.6,8.0Hz,2H),4.77(dd,J＝32.4,15.6Hz,2H),4.38(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),3.48(d,J＝4.0Hz,4H),3.11(dd,J＝12.3,7.1Hz,1H),2.87(m,4H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例14b：将第二个组分峰实例14-2d(30毫克，63.2微摩尔)溶于4M盐酸甲醇(2毫升)中，反应混合物室温搅拌16小时，反应混合物溶液用饱和碳酸钠溶液调节pH值到8，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体实例14b(保留时间为16.64分钟，10.9毫克，产率为46.3％)。MS:375.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝20.0,8.4Hz,2H),4.78(dd,J＝32.4,15.6Hz,2H),4.38(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.81(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),3.51(s,4H),3.11(dd,J＝12.4,6.8Hz,1H),2.92(m,4H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例15a和实例15b

(R)-5-(8-乙基-2-(哌啶-4-基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-腈和(S)-5-(8-乙基-2-(哌啶-4-基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-腈

实例15a和实例15b的合成参考实例14a和实例14b，通过使用4-((8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体B6)代替4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B1)制备得到实例15a和实例15b。

实例15a(保留时间为9.79分钟，10.2毫克)。MS:404.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,1.6Hz,2H),5.26–5.16(m,1H),4.81(s,2H),4.33(dd,J＝13.0,4.8Hz,1H),4.01(dd,J＝13.0,7.2Hz,1H),3.30–3.08(m,4H),2.97(s,1H),2.13(s,2H),2.08–1.97(m,1H),1.94–1.78(m,2H),1.73–1.57(m,1H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。

实例15b(保留时间为11.76分钟，9.2毫克)。MS:404.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),5.26–5.17(m,1H),4.81(s,2H),4.33(dd,J＝13.0,4.8Hz,1H),4.01(dd,J＝13.0,7.2Hz,1H),3.30–3.08(m,4H),2.97(s,1H),2.13(d,J＝3.3Hz,2H),2.03(ddd,J＝13.8,8.9,6.0Hz,1H),1.94–1.80(m,2H),1.67(dd,J＝14.2,7.4Hz,1H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。

实例16a和实例16b

(R)-5-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-腈和(S)-5-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-腈

实例16a和实例16b的合成参考实例14a和实例14b，通过使用4-(8-乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B5)代替4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B1)制备得到实例16a和实例16b。

实例16a(保留时间为1.87分钟，11.2毫克)。MS:389.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),4.77(s,2H),4.31(dd,J＝13.0,4.8Hz,1H),4.02(dd,J＝13.0,7.2Hz,1H),3.69(d,J＝5.2Hz,4H),3.20(s,4H),2.91(s,1H),2.08–1.96(m,1H),1.68–1.55(m,1H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。

实例16b(保留时间为3.91分钟，10.6毫克)。MS:389.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),4.77(s,2H),4.31(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),4.02(dd,J＝13.0,7.2Hz,1H),3.69(d,J＝4.8Hz,4H),3.20(s,4H),2.91(s,1H),2.10–1.95(m,1H),1.69–1.55(m,1H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。

实例17a和实例17b

(R)-5-(8-异丙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-腈和(S)-5-(8-异丙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-腈

实例17a和实例17b的合成参考实例14a和实例14b，通过使用4-(8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B10)代替4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1，6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B1)制备得到实例17a和实例17b。

实例17a(保留时间为1.31分钟，15毫克)。MS:403.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(s,2H),4.44(dd,J＝13.0,5.2Hz,1H),3.86(dd,J＝13.0,8.6Hz,1H),3.69(d,J＝3.6Hz,4H),3.20(m,4H),3.05–2.96(m,1H),2.71–2.60(m,1H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H),0.79(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例17b(保留时间为3.85分钟，18毫克)。MS:403.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(s,2H),4.44(dd,J＝13.0,5.2Hz,1H),3.86(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),3.70(d,J＝3.6Hz,4H),3.19(d,J＝11.4Hz,4H),3.00(s,1H),2.66(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H),0.79(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例3-1

(S)或(R)-4-(8-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例3-1

将实例3b(15毫克，0.040毫摩尔)和Et₃N(16.26毫克，0.161毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入甲磺酰氯(4.60毫克，0.040毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体(S)或(R)-4-(8-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(8.8毫克，48.8％收率)。MS:452.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(s,1H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),4.64(s,2H),3.95(dd,J＝13.3,4.7Hz,1H),3.52(dd,J＝13.2,7.8Hz,1H),3.30–3.06(m,9H),2.92(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例5-1

(S)或(R)-4-(2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-8-甲基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例5-1

将实例5b(12毫克，0.032毫摩尔)和三乙胺(16.26毫克，0.161毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入乙酰氯(2.52毫克，0.032毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体(S)或(R)-4-(2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-8-甲基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(5毫克，37.6％收率)。MS:417.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.28(s,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),4.50(s,3H),3.95(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),3.73(dt,J＝27.1,4.8Hz,5H),3.47(dt,J＝26.8,6.5Hz,3H),3.10(q,J＝6.9Hz,1H),2.04(s,3H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H)。

实例6-1

4-(8-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例6-1

将4-(8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(100毫克，0.268毫摩尔)溶于无水DMF(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入氢化钠(16.1毫克，0.40毫摩尔)，并在0℃继续搅拌0.5小时，然后将碘甲烷(57.0毫克，0.40毫摩尔)缓慢加到反应液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物4-(8-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(20毫克，19.3％收率)。MS:388.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(d,J＝2.3Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),6.81(d,J＝2.3Hz,1H),6.54(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(d,J＝8.1Hz,1H),4.44(d,J＝2.9Hz,2H),3.92(dd,J＝13.0,4.7Hz,1H),3.55(dq,J＝26.8,7.6,6.4Hz,5H),3.17(q,J＝6.6Hz,1H),2.53(t,J＝5.2Hz,4H),2.35(s,3H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H)。

实例6-2

4-(8-甲基-2-(4-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例6-2

步骤1：7-((4-(6-(7-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备

将7-((甲基磺酰氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(中间体B13，183毫克，0.536毫摩尔)，4-(8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(200毫克，0.536毫摩尔)和碳酸铯(730.0毫克，2.24毫摩尔)溶于乙腈(10毫升)中。反应混合物在50℃并搅拌3小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物7-((4-(6-(7-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(130毫克，39.4％收率)。MS:619.1(M+H)⁺。

步骤2：4-(8-甲基-2-(4-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈的制备

将7-((4-(6-(7-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(130毫克，0.210毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中，向反应混合物中加入三氟乙酸(3毫升)并搅拌1小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(8-甲基-2-(4-)(1,2,3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(30毫克，30％收率)。MS:519.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),4.53(s,2H),4.48–4.16(m,6H),3.94(dd,J＝13.3,4.8Hz,1H),3.51(dd,J＝13.2,7.7Hz,1H),3.40(d,J＝7.0Hz,4H),3.07(dt,J＝36.1,6.9Hz,8H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例8-1

4-(2-(4-(((6-氯吡啶基-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例8-1

将4-(8-乙基-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(30毫克，0.075毫摩尔)，2-氯-5-(氯甲基)吡啶(16.95毫克，0.105毫摩尔)和碳酸铯(73.0毫克，0.224毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至50℃并搅拌3小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色粉末4-(2-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(10毫克，25.3％收率)。MS:527.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.35(s,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,2H),6.50(d,J＝8.6Hz,2H),4.21(d,J＝14.7Hz,1H),4.03(d,J＝14.8Hz,1H),3.68(dd,J＝12.1,5.5Hz,1H),3.56(d,J＝8.8Hz,4H),3.21–3.10(m,1H),3.01(s,1H),2.65–2.53(m,2H),2.40(s,3H),2.31–2.12(m,2H),2.13–1.95(m,2H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H),0.87(d,J＝8.2Hz,2H)。

实例18-1

4-(6-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

实例18-1

将4-(8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体B12，100毫克，0.259毫摩尔)，N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(66.9毫克，0.518毫摩尔)和4-氟吡唑[1,5-a]吡啶-7-腈(中间体A1，50.0毫克，0.311毫摩尔)溶于二甲亚砜(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110℃并搅拌3小时，然后反应混合液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(6-(7-氰基吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(22毫克，17％收率)。MS:528.1(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H),7.38–7.29(m,2H),6.85(s,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.58–4.28(m,2H),4.18(dd,J＝13.7,5.5Hz,1H),3.88(d,J＝13.9Hz,1H),3.75(m,1H),3.56(m,8H),1.49(s,9H)。

实例18

4-(2-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈

实例18

将4-(6-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20毫克，0.038毫摩尔)溶于盐酸的甲醇溶液(10毫升)中，反应混合物在室温搅拌4小时，然后加入冰水稀释，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体4-(2-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(10毫克，61.7％收率)。MS:428.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(s,1H),7.35–7.24(m,2H),6.84(s,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),4.57–4.21(m,2H),4.18(dd,J＝13.7,5.5Hz,1H),3.88(d,J＝13.9Hz,1H),3.75(m,1H),3.54(m,8H)。

效果实施例1细胞水平药效评价

测试例1：本发明化合物对人源TLR7拮抗活性的测定

本发明化合物对HEK-Blue^TM hTLR7稳定表达人源TLR7细胞株中TLR7的拮抗活性采用如下方法测试：

1.称取待测试化合物，用DMSO(Sigma)配制为10mM浓度。利用DMSO对待测定化合物按3.16倍进行梯度稀释，共10个浓度梯度，最高浓度为1mM。

2.利用DPBS缓冲液(Gibco)将待测化合物，DMSO对照和阳性对照进行10倍稀释后，加入20μL体积至96孔细胞培养板(Corning)。

3.利用细胞分离液(Gibco)消化HEK-Blue^TM hTLR7细胞(Invivogen)，并进行细胞计数(TC-20细胞计数仪，Bio-rad)。利用DMEM细胞培养基(Gibco)将细胞稀释至6E5/mL。加入130μL至96孔细胞培养板。

4.将10mM Gardiquimod(MedChemExpress)用DMEM细胞培养基稀释250倍，随后加入50μL至96孔板中。在37℃,5％CO₂培养箱中孵育16-22小时。

5.配制QUANTI-Blue(Invivogen)检测试剂，取180μL加入新的96孔板中。从细胞培养板取出20μL细胞培养上清加入96孔板，37℃孵育1-3小时。

6.Neo2多功能酶标仪(Bio-tek)测定在630nm的光吸收，根据DMSO对照和阳性对照计算待测化合物的相对抑制率，利用GraphPad Prism计算药物半数抑制浓度IC₅₀。

本发明化合物对人源TLR7拮抗作用可通过以上的实验测定，测得的IC₅₀值见表1。

测试例2：本发明化合物对人源TLR8拮抗活性的测定

本发明化合物对HEK-Blue^TM hTLR8稳定表达人源TLR8细胞株中TLR8的拮抗活性采用如下方法测试：

1.称取待测试化合物，用DMSO配制为10mM浓度。利用DMSO对待测定化合物按3.16倍进行梯度稀释，共10个浓度梯度，最高浓度为1mM。

2.利用DPBS缓冲液将待测化合物，DMSO对照和阳性对照进行10倍稀释后，加入20μL体积至96孔细胞培养板。

3.利用细胞分离液消化HEK-Blue^TM hTLR8细胞系(Invivogen)，并进行细胞计数。利用DMEM细胞培养基将细胞稀释至3E5/mL。加入130μL至96孔细胞培养板。

4.将10mM Resiuimod(MedChemExpress)用DMEM细胞培养基稀释250倍，随后加入50μL至96孔板中。在37℃,5％CO₂培养箱中孵育16-22小时。

5.配制QUANTI-Blue检测试剂，取180μL加入新的96孔板中。从细胞培养板取出20μL细胞培养上清加入96孔板，37℃孵育1-3小时。

6.酶标仪测定在630nm的光吸收，根据DMSO对照和阳性对照计算待测化合物的相对抑制率，利用GraphPad Prism计算药物半数抑制浓度IC₅₀。

本发明化合物对人源TLR8拮抗作用可通过以上的实验测定，测得的IC₅₀值见表1。

表1：化合物的结构，名称和活性数据

结论：本发明化合物具有良好的TLR7/8抑制活性。

Claims (20)

1.一种如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为H、卤素、CN、C₁～C₆烷基、R^9-1取代的C₁～C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₁～C₆烷氧基或R^9-2取代的C₁～C₆烷氧基；R^9-1和R^9-2独立地为OH、卤素、CN、C₁～C₃烷基或C₁～C₃烷氧基；

R²和R³独立地为H、C₁～C₆烷基或卤素取代的C₁～C₆烷基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为H；

X、Y和Z独立地为N或CH，且X、Y和Z不同时为CH；

L为键、-O-、-S-、-NR¹⁴-或C₁～C₆亚烷基，R¹⁴为H、C₁～C₆烷基、R^14-1取代的C₁～C₆烷基、或C₁～C₆烷氧基；R^14-1为羟基或卤素；

R⁸为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”或R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”；

R^8-1为C₁～C₆烷基、R^8-1-3取代的C₁～C₆烷基、

X¹、X²、X³和X⁴独立地为CH₂或NH；

R^8-1-3为卤素、氨基、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”、R^8-1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”、R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”或

R^8-1-7和R^8-1-8独立地为卤素、氨基、C₁～C₃烷基或C₁～C₃烷氧基；

R^8-1-5为C₁～C₃烷基、C₁～C₄烷氧基；

R^8-1-6为C₁～C₆烷基。

2.如权利要求1所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为R^9-1取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为R^9-1取代的C₁～C₆烷基时，所述R^9-1的个数独立地为一个或多个，当所述R^9-1的个数为多个时，所述R^9-1相同或不同；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为R^9-1取代的C₁～C₆烷基时，所述R^9-1的个数独立地为一个或多个，所述的多个为2个或3个；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为C₃-C₇环烷基时，所述C₃-C₇环烷基为环戊基或环己基；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为C₁～C₆烷氧基时，所述C₁～C₆烷氧基为C₁～C₃烷氧基；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为R^9-2取代的C₁～C₆烷氧基时，所述C₁～C₆烷氧基为C₁～C₃烷氧基；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为R^9-2取代的C₁～C₆烷氧基时，所述R^9-2的个数独立地为一个或多个，当所述R^9-2的个数为多个时，所述R^9-2相同或不同；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为R^9-2取代的C₁～C₆烷氧基时，所述R^9-2的个数独立地为一个或多个，所述的多个为2个或3个；

或，当R^9-1和R^9-2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；

或，当R^9-1和R^9-2独立地为C₁～C₃烷基时，所述C₁～C₃烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

或，当R^9-1和R^9-2独立地为C₁～C₃烷氧基时，所述C₁～C₃烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；

或，当R²和R³独立地为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基；

或，当R²和R³独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基；

或，当R²和R³独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；

或，当R²和R³独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述卤素的个数独立地为一个或多个，当所述卤素的个数为多个时，所述卤素相同或不同；

或，当R²和R³独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述卤素的个数独立地为一个或多个，所述的多个为2个或3个；

或，当L为C₁～C₆亚烷基时，所述C₁～C₆亚烷基为C₁～C₃亚烷基；

或，当R¹⁴为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基；

或，当R¹⁴为R^14-1取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基；

或，当R¹⁴为R^14-1取代的C₁～C₆烷基时，R^14-1的个数独立地为一个或多个，当R^14-1的个数为多个时，所述R^14-1相同或不同；

或，当R¹⁴为R^14-1取代的C₁～C₆烷基时，R^14-1的个数独立地为一个或多个，所述的多个为2个或3个；

或，当R^14-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；

或，当R¹⁴为C₁～C₆烷氧基时，所述C₁～C₆烷氧基为C₁～C₃烷氧基；

或，当R⁸为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子为N；

或，当R⁸为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个；

或，当R⁸为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述3～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基；

或，当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子为N；

或，当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个；

或，当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述3～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基；

或，当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述R^8-1的个数为1个；

或，当R^8-1为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基；

或，当R^8-1为R^8-1-3取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基；

或，当R^8-1为R^8-1-3取代的C₁～C₆烷基时，所述R^8-1-3的个数为一个或多个，当所述R^8-1-3的个数为多个时，所述R^8-1-3相同或不同；

或，当R^8-1为R^8-1-3取代的C₁～C₆烷基时，所述R^8-1-3的个数为一个或多个，所述的多个为2个或3个；

或，当R^8-1-3为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；

或，当R^8-1-3为C₁～C₃烷基时，所述C₁～C₃烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

或，当R^8-1-3为C₁～C₃烷氧基时，所述C₁～C₃烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；

或，当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子为O；

或，当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个；

或，当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述3～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基；

或，当R^8-1-3为R^8-1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子为O；

或，当R^8-1-3为R^8-1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个；

或，当R^8-1-3为R^8-1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”中所述3～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基；

或，当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述杂原子为N；

或，当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述杂原子数为1个；

或，当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述C₁～C₁₀杂芳基为C₄～C₅杂芳基；

或，当R^8-1-3为R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述杂原子为N；

或，当R^8-1-3为R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述杂原子数为1个；

或，当R^8-1-3为R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”中所述C₁～C₁₀杂芳基为C₄～C₅杂芳基；

或，当R^8-1-7和R^8-1-8独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；

或，当R^8-1-7和R^8-1-8独立地为C₁～C₃烷基时，所述C₁～C₃烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

或，当R^8-1-7和R^8-1-8独立地为C₁～C₃烷氧基时，所述C₁～C₃烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；

或，当R^8-1-5为C₁～C₃烷基时，所述C₁～C₃烷基为甲基；

或，当R^8-1-5为C₁～C₄烷氧基时，所述C₁～C₄烷氧基为叔丁氧基；

或，当R^8-1-6为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基。

3.如权利要求2所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为卤素时，所述卤素为氟；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为甲基；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为R^9-1取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为甲基；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为C₁～C₆烷氧基时，所述C₁～C₆烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；

或，当R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为R^9-2取代的C₁～C₆烷氧基时，所述C₁～C₆烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；

或，当R²和R³独立地为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

或，当R²和R³独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为甲基；

或，当R²和R³独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述卤素为氟；

或，当R²和R³独立地为卤素取代的C₁～C₆烷基时，所述卤素取代的C₁～C₆烷基为三氟甲基；

或，当R¹⁴为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

或，当R¹⁴为R^14-1取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

或，当R¹⁴为C₁～C₆烷氧基时，所述C₁～C₆烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；

或，当R⁸为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为哌嗪基或哌啶基；

或，当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为哌嗪基或哌啶基；

或，当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为

或，当R^8-1为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为甲基；

或，当R^8-1为R^8-1-3取代的C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

或，当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为四氢吡喃基；

或，当R^8-1-3为R^8-1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为四氢吡喃基；

或，当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”为吡啶基；

或，当R^8-1-3为R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”为吡啶基；

或，当R^8-1-8独立地为卤素时，所述卤素为氯；

或，当R^8-1-6为C₁～C₆烷基时，所述C₁～C₆烷基为甲基。

4.如权利要求3所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R⁸为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为

或，当R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为

或，当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为

或，当R^8-1-3为R^8-1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”为

或，当R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”为

或，当R^8-1-3为R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”时，所述R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”为

5.如权利要求1所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹为

或，R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为H、卤素、CN或C₁～C₆烷基；

或，R²和R³独立地为H、C₁～C₃烷基或卤素取代的C₁～C₃烷基；或，Z为N；

或，X为CH；

或，L为单键、-O-或-NH-；

或，R^8-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”、R^8-1-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C₁～C₁₀杂芳基”或

或，R^8-1-8为卤素；

或，R^8-1-5为C₁～C₃烷基或C₁～C₄烷氧基；

或，R^8-1-6为C₁～C₆烷基；

或，X¹、X²、X³和X⁴中有1、2、3或4个为NH。

6.如权利要求5所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R⁹、R¹¹和R¹²为H，R¹⁰为CN，R¹³为H、卤素或C₁～C₆烷基；

或，R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷为H，R²为H、C₁～C₃烷基或卤素取代的C₁～C₃烷基；

或，X¹、X²、X³和X⁴中有1个为NH；

或，R^8-1为C₁～C₆烷基、R^8-1-3取代的C₁～C₆烷基或

7.权利要求6所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹³为H、F或C₁～C₆烷基；

或，R²为H、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基。

8.如权利要求1所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹为

R¹³为H、卤素或C₁～C₆烷基；

或，X为CH，Y为N或CH，Z为N；

或，

为

9.如权利要求8所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹³为H、F或甲基。

10.如权利要求8所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹为

R¹³为H、卤素或C₁～C₆烷基；

或，式I中，

为

R²为H、C₁～C₃烷基或卤素取代的C₁～C₃烷基；

或，式II中，

为

R²为C₁～C₃烷基；

或，R⁸为

11.如权利要求10所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹³为H、F或甲基；

或，式I中，R²为H、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；

或，式II中，R²为甲基、乙基或异丙基。

12.如权利要求11所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中，

为

带“*”碳原子为手性碳原子，R²为顺式结构和/或反式结构；R²为H、C₁～C₃烷基或卤素取代的C₁～C₃烷基；

或，式II中，

为

带“*”碳原子为手性碳原子，R²为顺式结构和/或反式结构；R²为C₁～C₃烷基；

或，R⁸为

13.如权利要求12所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中，R²为H、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；

或，式II中，R²为甲基、乙基或异丙基。

14.如权利要求1所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：

和/或，所述的如式II所示的化合物为如下任一化合物：

15.如权利要求9所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：

在下述条件下保留时间为4.25min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为4.48min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为1.73min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为2.94min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为1.68min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为2.18min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为3.53min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为4.31min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为14.99min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为17.22min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为2.99min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为3.17min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为12.37min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为14.32min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为9.39min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为10.83min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为12.22min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为14.95min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为4.78min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝55/45；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为5.09min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish ReprosilChiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝55/45；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为14.25min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为16.64min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为9.79min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为11.76min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为1.87min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为3.91min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为1.31min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar；

在下述条件下保留时间为3.85min的化合物，其为

中的一个立体异构体：设备:Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO₂/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar。

16.如权利要求1～15任一项所述的如式I或II所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的制备方法，其为如下方法1或方法2：

方法1，其包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，如式III所示的化合物和如式IV所示的化合物进行取代反应，得如式I所示的化合物；

其中，Q¹为氟、氯或溴，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、X、Y、Z和L的定义如权利要求1～15任一项所述；

方法2，其包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，如式VIII所示的化合物和如式I-1所示的化合物进行取代反应，得如式I所示的化合物；

其中，Q²为OMs、氟、氯或溴，R^8’为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X、Y、Z和L的定义如权利要求1～15任一项所述；R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”；

和/或，所述的如式II所示的化合物的制备方法，其为如下方法A或方法B：

方法A：其包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，如式III所示的化合物和如式VI所示的化合物进行取代反应，得如式II所示的化合物；

其中，Q¹为氟、氯或溴，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、X、Y、Z和L的定义如权利要求1～15任一项所述；

方法B，其包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，如式VIII所示的化合物和如式II-1所示的化合物进行取代反应，得如式II所示的化合物；

其中，Q²为OMs、氟、氯或溴，R^8’为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X、Y、Z和L的定义如权利要求1～15任一项所述；R⁸为R^8-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～7元杂环烷基”。

17.一种如式IV或VI所示的化合物，

其中，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X、Y、Z和L的定义如权利要求1～15任一项所述。

18.如权利要求17所述的如式IV或VI所示的化合物，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物为如下任一化合物：

和/或，所述的如式VI所示的化合物为如下任一化合物：

19.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括物质A和药用辅料；所述的物质A为如权利要求1～15任一项所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐。

20.一种物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述的物质A为如权利要求1～15任一项所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述的药物用于治疗和/或预防自身免疫性疾病或慢性炎性疾病。