KR20220075381A - 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물 - Google Patents

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KR20220075381A
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스리칸타 라트나 쿠마르
락스만 파수누리
수브라마냐 헤그데
아누파마 칸디 라마찬드라 레디
두르가 부치 라주 바레
알라릭 제이. 딕맨
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염이 개시된다:
Figure pct00305

여기서 X, Y, A, G, R1 , 및 R5는 본원에 정의된다. 또한, 톨-유사 수용체 7, 또는 8, 또는 9를 통한 신호전달의 억제제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 이들 화합물은 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물
상호 참조
본 출원은 2019년 10월 1일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/908,840을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
설명
본 발명은 일반적으로 톨(Toll)-유사 수용체 7, 8, 또는 9 (TLR7, TLR8, TLR9) 또는 그의 조합을 통한 신호전달의 억제제로서 유용한 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다. 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 TLR 조정과 관련된 상태, 예컨대 염증성 및 자가면역 질환의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서 TLR의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
톨/IL-1 수용체 패밀리 구성원은 염증 및 숙주 저항성의 중요한 조절제이다. 톨-유사 수용체 패밀리는 박테리아, 진균, 기생충, 및 바이러스를 포함한 감염성 유기체로부터 유래된 분자 패턴을 인식한다 (문헌 [Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)]에서 검토됨). 수용체에의 리간드 결합은 이량체화 및 톨/IL-1 수용체 (TIR) 도메인으로 불리는 수용체 내의 보존된 세포질 모티프로의 어댑터 분자의 동원을 유도하며, TLR3을 제외하고, 모든 TLR은 어댑터 분자 MyD88을 동원한다. IL-1 수용체 패밀리는 또한 세포질 TIR 모티프를 함유하고, 리간드 결합 시 MyD88을 동원한다 (문헌 [Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)]에서 검토됨).
톨-유사 수용체 (TLR)는 일차 방어에 참여하는 진화적으로 보존된 막횡단 선천성 면역 수용체의 패밀리이다. 패턴 인식 수용체로서 TLR은 병원체 연관 분자 패턴 (PAMP)에 의해 활성화되어 외래 분자에 대해 보호하거나, 또는 위험 연관 분자 패턴 (DAMP)에 의해 활성화되어 손상된 조직으로부터 보호한다. 총 13종의 TLR 패밀리 구성원이 확인된 바 있고, 10종이 인간에서 확인되고, 이는 세포 표면 또는 엔도솜 구획에 걸쳐 있다. TLR7/8/9는 엔도솜에 위치하는 세트 중에 있으며, 단일-가닥 RNA에 반응하거나 (TLR7 및 TLR8) 또는 시토신-포스페이트-구아닌 (CpG) 모티프를 함유하는 비메틸화 단일-가닥 DNA에 반응한다 (TLR9).
TLR7/8/9의 활성화는 다양한 염증 반응 (시토카인 생산, B 세포 활성화 및 IgG 생산, 제I형 인터페론 반응)를 개시할 수 있다. 자가면역 장애의 경우에, TLR7/8/9의 이상 지속된 활성화는 질환 상태의 악화로 이어진다. 마우스에서의 TLR7의 과다발현은 자가면역 질환을 악화시키는 것으로 밝혀진 반면, 마우스에서의 TLR7의 녹아웃은 루푸스-경향 MRL/lpr 마우스에서 질환에 대해 보호적인 것으로 발견되었다. TLR7 및 9의 이중 녹아웃은 추가로 증진된 보호를 보여주었다.
수많은 상태가 시토카인, IFN 생산 및 B 세포 활성의 조정을 수반하는 치료에 의해 이익을 얻을 수 있기 때문에, TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9를 조정할 수 있는 신규 화합물 및 이들 화합물을 사용하는 방법이 매우 다양한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공할 수 있음이 바로 명백하다.
본 발명은 TLR7/8/9를 통한 신호전달의 효과적 억제제인 것으로 밝혀진 신규 부류의 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
본 발명은 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9를 통한 신호전달의 억제제로서 유용하고 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9의 억제를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 제조하는 방법 및 그를 위한 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 관련 상태, 예컨대 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 증식성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 증식성 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 늦추는 데 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 본 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
X는 N이고, Y는 S이거나; 또는 X는 S이고, Y는 N 또는 CH이고;
R1은 H, F, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-3 알킬)이고;
G는:
Figure pct00002
;
(iv) 하기로부터 선택된 9-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
; 또는
(v) 하기로부터 선택된 10-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00007
이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(C1-4 알킬), C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)1-4O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-5 히드록시알킬), -C(O)NRx(C2-6 알콕시알킬), -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -NRyRy, -NRy(C1-3 플루오로알킬), -NRy(C1-4 히드록시알킬), -NRxCH2(페닐), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRxCH2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)0-2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2(페닐), 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 디메틸 피라졸릴, 메틸피페리디닐, 메틸피페라지닐, 아미노-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 트리아졸릴, 또는 -C(O)(티아졸릴)이고;
R2a는 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -(CH2)0-4O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -(CH2)1-3C(O)NRyRy, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이고;
각각의 R2b는 독립적으로 H, 할로, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(C3-6 시클로알킬), -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRx(C1-3 알킬), -CRx=CRxRx, 또는 -CRx=CH(C3-6 시클로알킬)이고;
R2c는 R2a 또는 R2b이고;
R2d는 R2a 또는 R2b이며; 단 R2c 및 R2d 중 1개는 R2a이고, R2c 및 R2 중 다른 1개는 R2b이고;
A는:
(i) H, -NRyRy, 또는 -CH2NHCH2C(O)NRxRx;
(ii) -CRxRxR3, -CRxRxNRxR3, -CRxRxNRxCH2R3, -C(O)NRxR3, -C(O)NRxR4, -C(O)R3, 또는 -NRxC(O)R3; 또는
(iii) R3
이고;
R3은:
(i) 각각 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환되는 C3-5 시클로알킬, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐;
(ii) -NRyRy, -NRx(C1-6 히드록시알킬), -NRx(CRxRx)1-2O(C1-3 알킬), -NRx(C1-6 히드록시-플루오로알킬), -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRxC(O)CH2NRxRy, -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-2NRxRx, -NRxS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2(C1-3 알킬); -NRx(시아노시클로프로필), -NRx(아제티디닐), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(에틸옥세타닐), -NRx(이소프로필옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(비시클로[1.1.1]펜틸), -NRx(CH2(메틸옥세타닐)), -NRx(디옥시도테트라히드로티오페닐), -NRxCH2(히드록시메틸시클로프로필), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NRxCH2(메틸시클로부틸), -NRxHCH2C(O)(모르폴리닐), 아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 히드록시아제티디닐, 메톡시아제티디닐, 히드록시(트리플루오로메틸)아제티디닐, 비스(히드록시메틸)아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디아자스피로[4.4]노나닐로 치환된 시클로헥실; 또는
(iii) C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, -(CH2)1-3S(O)2(C1-6 알킬), 옥세타닐, 또는 -CH2(테트라히드로피라닐)로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐
이고;
각각의 R3a는 독립적으로 F, Cl, C1-6 알킬, C1-6 시아노알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, -(CH2)1-3O(C1-3 알킬), -C(O)(C1-6 알킬), -CH2C(O)NRyRy, -NRyRy, -NRx(C1-4 히드록시알킬), -C(O)(CH2)1-3NRyRy, -C(O)(C1-6 알킬), -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-2NRxS(O)2(C1-3 알킬), -NRxCH2C(O)NRyRy, -NRx(CH2)1-3S(O)2(C1-3 알킬), -NRx(C3-6 시클로알킬), -NRx(옥세타닐), -CH2(메틸트리아졸릴), C3-6 시클로알킬, 옥세타닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -NRx(C3-6 시클로알킬), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRxCH2(메틸옥세타닐), 또는 -C(O)(디옥시도테트라히드로티오피라닐)이고;
각각의 R3b는 -CH3이고;
R4는 H, C1-2 플루오로알킬, -(CRxRx)1-2NRyRy, 또는 -(CRxRx)1-3R3이고;
R5는 H, C1-3 알킬, 또는 C1-3 플루오로알킬이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
한 실시양태는 X가 N이고 Y가 S인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (II)의 구조를 갖는다:
Figure pct00008
.
한 실시양태는 X가 S이고 Y가 N인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (III)의 구조를 갖는다:
Figure pct00009
.
한 실시양태는 X가 S이고 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는다:
Figure pct00010
.
한 실시양태는
R1가 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-2 알킬)이고;
G가:
Figure pct00011
;
(iv) 하기로부터 선택된 9-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
; 또는
(v) 하기로부터 선택된 10-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00015
이고;
각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 페닐, 피리미디닐, 또는 트리아졸릴이고;
R2a가 C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-3OCH3, C3-6 시클로알킬, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 또는 페닐이고;
각각의 R2b가 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, -(CH2)0-2O(C1-2 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3 (시클로프로필), -C(O)O(C1-2 알킬), 또는 -C(O)NRx(C1-3 알킬)이고;
A가:
(i) -CH2NHCH2C(O)NRxRx;
(ii) -CRxRxR3, -CH2NRxR3, -CH2NRxCH2R3, -C(O)NRxR3, -C(O)NRxR4, -C(O)R3, 또는 -NRxC(O)R3; 또는
(iii) R3
이고;
R3이:
(i) 각각 0 내지 1개의 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환되는 아제티디닐, 옥세타닐, 시클로프로필, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐;
(ii) -NRyRy, -NRx(C1-4 히드록시알킬), -NRx(CRxRx)1-2O(C1-2 알킬), -NRx(C1-6 히드록시-플루오로알킬), -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2 알킬), -NRxC(O)(C1-2 알킬), -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRxC(O)CH2NRxRy, -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-2NRxRx, -NRxS(O)2(C1-2 알킬), -S(O)2(C1-2 알킬); -NRx(시아노시클로프로필), -NRx(아제티디닐), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(에틸옥세타닐), -NRx(이소프로필옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(비시클로[1.1.1]펜틸), -NRx(CH2(메틸옥세타닐)), -NRx(디옥시도테트라히드로티오페닐), -NRxCH2(히드록시메틸시클로프로필), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NRxCH2(메틸시클로부틸), -NRxHCH2C(O)(모르폴리닐), 아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 히드록시아제티디닐, 메톡시아제티디닐, 히드록시(트리플루오로메틸)아제티디닐, 비스(히드록시메틸)아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디아자스피로[4.4]노나닐로 치환된 시클로헥실; 또는
(iii) C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), 옥세타닐, 또는 -CH2(테트라히드로피라닐)로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐;
이고;
각각의 R3a가 독립적으로 F, Cl, C1-5 알킬, C1-3 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-2 알킬), -C(O)(C1-3 알킬), -CH2C(O)NRxRx, -NRyRy, -NH(C1-4 히드록시알킬), -C(O)(CH2)1-3NRxRx, -C(O)(C1-3 알킬), -(CH2)0-2S(O)2(C1-2 알킬), -(CH2)1-2NRxS(O)2(C1-2 알킬), -NRxCH2C(O)NRyRy, -NRxCH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -NRx(C3-6 시클로알킬), -NRx(옥세타닐), -CH2(메틸트리아졸릴), 시클로부틸, 옥세타닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -NRx(시클로부틸), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRxCH2(메틸옥세타닐), 또는 -C(O)(디옥시도테트라히드로티오피라닐)이고;
각각의 R3b가 -CH3이고;
R5가 H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3인
화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다.
이러한 실시양태에서, X가 N이고, Y가 S인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, X가 S이고, Y가 N인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, X가 S이고, Y가 CH인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는
R1이 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고;
G가
Figure pct00016
이고;
각각의 R2가 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -OCH3이고;
A가:
(i) -CH2NHCH2C(O)NH2;
(ii) -CH2R3, -CH2NHR3, -CH2NHCH2R3, -C(O)NHR3, -C(O)NRxR4, 또는 -C(O)R3; 또는
(iii) 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 시클로헥실, 피페리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 디메틸피페라지닐 또는 디아자스피로[3.3]헵타닐
이고;
R3이 각각 0 내지 1개의 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환된 아제티디닐, 옥세타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐이고;
R3a가 F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CF3, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NRxRx, -OCH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH(CH3)2), -NH(CH2C(CH3)3), -NH(CH2C(CH3)2OH), -NH(CH2CHFC(CH3)2OH), -NH(CH2C(CH3)2OCH3), -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH3)CH2CH(CH3)2, -N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2), -NHCH2C(O)NH2, -NHCH2C(O)NH(CH3), -NHCH2C(O)N(CH3)2, -NHCH2CH2NH(CH3), -NHS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -CH2(시클로프로필), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)(디옥시도테트라히드로티오피라닐), -NH(시아노시클로프로필), -NH(시클로부틸), -NH(메틸시클로부틸), -NH(옥세타닐), -NH(메틸옥세타닐), -NH(에틸옥세타닐), -NH(이소프로필피페리디닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NH(비시클로[1.1.1]펜틸), -NHCH2(메틸옥세타닐), -NH(디옥시도테트라히드로티오페닐), -NHCH2(히드록시메틸시클로프로필), -NHCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NHCH2(메틸시클로부틸), -NHCH2C(O)(모르폴리닐), 시클로부틸, 아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 디플루오로아제티디닐, 히드록시아제티디닐, 메톡시아제티디닐, 히드록시(트리플루오로메틸)아제티디닐, 비스(히드록시메틸)아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 아세트아미도피롤리디닐, 피페라지노닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디아자스피로[4.4]노나닐이고;
각각의 R3b가 -CH3이고;
R4가 H, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2R3, -CH2CRxRxR3, 또는 -(CH2)3R3이고;
R5가 H 또는 -CH2CF3이고;
p는 0, 1, 또는 2인
화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다.
이러한 실시양태에서, X가 N이고, Y가 S인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, X가 S이고, Y가 N인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, X가 S이고, Y가 CH인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 0 내지 1개의 R3a로 치환된 시클로헥실인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00017
.
이러한 실시양태에서, X가 N이고, Y가 S인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, X가 S이고, Y가 N인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, X가 S이고, Y가 CH인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 0 내지 1개의 R3a로 치환된 시클로헥실인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00018
.
이러한 실시양태에서, G가:
Figure pct00019
인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3a가 F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CF3, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NRxRx, -OCH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH(CH3)2), -NH(CH2C(CH3)3), -NH(CH2C(CH3)2OH), -NH(CH2CHFC(CH3)2OH), -NH(CH2C(CH3)2OCH3), -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH3)CH2CH(CH3)2, -N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2), -NHCH2C(O)NH2, -NHCH2C(O)NH(CH3), -NHCH2C(O)N(CH3)2, -NHCH2CH2NH(CH3), -NHS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -CH2(시클로프로필), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)(디옥시도테트라히드로티오피라닐), -NH(시아노시클로프로필), -NH(시클로부틸), -NH(메틸시클로부틸), -NH(옥세타닐), -NH(메틸옥세타닐), -NH(에틸옥세타닐), -NH(이소프로필피페리디닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NH(비시클로[1.1.1]펜틸), -NHCH2(메틸옥세타닐), -NH(디옥시도테트라히드로티오페닐), -NHCH2(히드록시메틸시클로프로필), -NHCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NHCH2(메틸시클로부틸), -NHCH2C(O)(모르폴리닐), 시클로부틸, 아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 디플루오로아제티디닐, 히드록시아제티디닐, 메톡시아제티디닐, 히드록시(트리플루오로메틸)아제티디닐, 비스(히드록시메틸)아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 아세트아미도피롤리디닐, 피페라지노닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디아자스피로[4.4]노나닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 0 내지 1개의 R3a로 치환된 1-피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드, 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00020
.
이러한 실시양태에서, X가 N이고, Y가 S인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, X가 S이고, Y가 N인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, X가 S이고, Y가 CH인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 0 내지 1개의 R3a로 치환된 1-피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드, 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00021
.
이러한 실시양태에서, G가
Figure pct00022
인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3a가 F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CF3, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NRxRx, -OCH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH(CH3)2), -NH(CH2C(CH3)3), -NH(CH2C(CH3)2OH), -NH(CH2CHFC(CH3)2OH), -NH(CH2C(CH3)2OCH3), -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH3)CH2CH(CH3)2, -N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2), -NHCH2C(O)NH2, -NHCH2C(O)NH(CH3), -NHCH2C(O)N(CH3)2, -NHCH2CH2NH(CH3), -NHS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -CH2(시클로프로필), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)(디옥시도테트라히드로티오피라닐), -NH(시아노시클로프로필), -NH(시클로부틸), -NH(메틸시클로부틸), -NH(옥세타닐), -NH(메틸옥세타닐), -NH(에틸옥세타닐), -NH(이소프로필피페리디닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NH(비시클로[1.1.1]펜틸), -NHCH2(메틸옥세타닐), -NH(디옥시도테트라히드로티오페닐), -NHCH2(히드록시메틸시클로프로필), -NHCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NHCH2(메틸시클로부틸), -NHCH2C(O)(모르폴리닐), 시클로부틸, 아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 디플루오로아제티디닐, 히드록시아제티디닐, 메톡시아제티디닐, 히드록시(트리플루오로메틸)아제티디닐, 비스(히드록시메틸)아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 아세트아미도피롤리디닐, 피페라지노닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디아자스피로[4.4]노나닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 0 내지 1개의 R3a로 치환된 4-피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드, 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00023
.
이러한 실시양태에서, X가 N이고, Y가 S인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, X가 S이고, Y가 N인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, X가 S이고, Y가 CH인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 0 내지 1개의 R3a로 치환된 4-피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드, 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00024
.
이러한 실시양태에서, G가 하기와 같은 것인 화합물이 포함된다:
Figure pct00025
.
이러한 실시양태에서, R3a가 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CF3, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -S(O)2CH3, -CH2(시클로프로필), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)(디옥시도테트라히드로티오피라닐), 시클로부틸, 아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 디플루오로아제티디닐, 히드록시아제티디닐, 메톡시아제티디닐, 히드록시(트리플루오로메틸)아제티디닐, 비스(히드록시메틸)아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 아세트아미도피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 옥사제파닐, 또는 비시클로[1.1.1]펜타닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 0 내지 1개의 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환된 피페라지닐인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드, 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00026
.
이러한 실시양태에서, X가 N이고, Y가 S인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, X가 S이고, Y가 N인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, X가 S이고, Y가 CH인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 0 내지 1개의 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환된 피페라지닐인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드, 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00027
.
이러한 실시양태에서, G가
Figure pct00028
인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3a가 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CF3, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -S(O)2CH3, -CH2(시클로프로필), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)(디옥시도테트라히드로티오피라닐), 시클로부틸, 아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 디플루오로아제티디닐, 히드록시아제티디닐, 메톡시아제티디닐, 히드록시(트리플루오로메틸)아제티디닐, 비스(히드록시메틸)아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 아세트아미도피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 옥사제파닐, 또는 비시클로[1.1.1]펜타닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 0 내지 1개의 R3a로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드, 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00029
.
이러한 실시양태에서, G가
Figure pct00030
인 화합물이 포함된다.
또한 이러한 실시양태에서, R3a가 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CF3, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NRxRx, -C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -S(O)2CH3, -CH2(시클로프로필), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)(디옥시도테트라히드로티오피라닐), 시클로부틸, 아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 디플루오로아제티디닐, 히드록시아제티디닐, 메톡시아제티디닐, 히드록시(트리플루오로메틸)아제티디닐, 비스(히드록시메틸)아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 아세트아미도피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 옥사제파닐, 또는 비시클로[1.1.1]펜타닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 H, -NRyRy, 또는 -CH2NHCH2C(O)NRxRx인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A가 H인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, A가 -NRyRy인 화합물이 포함된다. 추가로 이러한 실시양태에서, A가 -CH2NHCH2C(O)NRxRx인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 -CH2R3, -CH2NHR3, 또는 -CH2NHCH2R3인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, G가
Figure pct00031
인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3가 이소프로필피페리디닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 메틸술포닐시클로프로필, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 디아자스피로[3.3]헵타닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 -C(O)NHR3 또는 -C(O)NRxR4인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, G가
Figure pct00032
인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3가 디메틸아미노시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 메틸피페리디닐, 모르폴리닐, 또는 메틸술포닐시클로프로필이고; R4가 H, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2R3, -CH2CRxRxR3, 또는 -(CH2)3R3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 -C(O)R3인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, G가
Figure pct00033
인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3이 아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 디메틸아미노아제티디닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 옥세타닐, 피페라지노닐, 아세틸피페라지닐, 이소프로필피페라지닐, 메틸술포닐피페라지닐, 디메틸아미노피페리디닐 또는 피롤리디닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 시클로헥실, 피페리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 디메틸피페라지닐, 또는 디아자스피로[3.3]헵타닐인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드, 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는
G가:
Figure pct00034
;
(iv) 하기로부터 선택된 9-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
; 또는
(v) 하기로부터 선택된 10-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00038
Figure pct00039
인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드, 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, G가
Figure pct00040
인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, G가
Figure pct00041
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 페닐, 피리미디닐, 또는 트리아졸릴인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드, 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R2가 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R5가 H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R5가 H 또는 -CH2CF3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1이 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-2 알킬)인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1이 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R1이 -CH(CH3)2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1이 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-2 알킬)이고; 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 페닐, 피리미디닐, 또는 트리아졸릴이고; R5가 H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드, 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 각각의 R2가 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -OCH3이고; R5가 H 또는 -CH2CF3이고; p가 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물, N-옥시드, 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다: 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (1); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (2); 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (3); 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (4); 5-(6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (5); 2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (6); 2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (7); 2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (8); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (9); 6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (10); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (11); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (12); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-2-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (13); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸) 피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (14); 1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (15); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (16); 2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (17); 1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (18); 2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (19); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(옥세탄-3-일) 피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (20); 6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (21); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (22); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (23); 2-(4-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (24); 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (25); 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (26); 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (27); 2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (28); 1-(4-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (29); 2-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (30); 2-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트아미드 (31); 2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (32); 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (33); 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (34); 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (35); 6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (36); 5-(6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (37); 5-(6-이소프로필-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일) 퀴놀린-8-카르보니트릴 (38); 5-(2-(1-(디메틸글리실)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (39); 2-(4-(5-(8-시아노퀴놀린-5-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (40); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일) 피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (41); 5-(6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (42); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (43); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (44); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (45); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (46); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (47); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸) 피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (48); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (49); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-프로필피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (51); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (52); 2-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (53); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(2-에틸부틸)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (54); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (55); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (56); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (57); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (58); 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (59); 5-(6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (60); 5-(6-이소프로필-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (61); 2-(4-(6-이소프로필-5-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (62); 2-(4-(6-이소프로필-5-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (63); 또는 2-(4-(6-이소프로필-5-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (64).
한 실시양태는 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다: N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (65-66); (1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 아제티딘-3,3-디일)디메탄올 (67); 6-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (68-69); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-아민 (70-71); N-에틸-4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (72-73); 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (74-75); 2-(4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (76-77); N-이소프로필-4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 (78-79); 4-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 시클로헥실)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (82-83); 1-((4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (84-85); 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)시클로헥산-1-아민 (86-87); N-이소프로필-4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (88-89); (R)-3-플루오로-4-((4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 아미노)-2-메틸부탄-2-올 (90-91); 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 (92-93); 3-에틸-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 시클로헥실)옥세탄-3-아민 (94-95); 6-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-디옥시드 (96-97); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (98-99); (R)-N-(1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실) 피롤리딘-3-일)아세트아미드 (100-101); 4-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-1,4-옥사제판 (102-103); (1R,5S)-8-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (104-105); 1-((4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 아미노)시클로프로판-1-카르보니트릴 (106-107); 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(1-메틸시클로부틸) 시클로헥산-1-아민 (108-109); 2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (110-111); 7-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (112-113); 2-(4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)시클로헥실)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (114-115); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민 (116-117); 1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 (118-119); 4-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 피페라진-2-온 (120-121); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (122-123); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-N-메틸옥세탄-3-아민 (124-125); 2-(디메틸아미노)-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (126); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 메탄술폰아미드 (127); 트랜스 2-(에틸(메틸)아미노)-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (128); 2-(이소부틸아미노)-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (129); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (130-131); N-에틸-4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (132); 4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일) 메틸)시클로헥산-1-아민 (134-135); 6-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (136-137); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 (138-139); 1-((4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (140-141); (1-(((4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)메틸)시클로프로필)메탄올 (142-143); N-(4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-아민 (144-145); 4-(4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-1,4-옥사제판 (146-147); 4-(4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)피페라진-2-온 (148-149); 6-이소프로필-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일) 시클로헥실)-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (150-151); N-(4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (152-153); 6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (154-155); 1-((4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (156-157); N-이소프로필-4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (158-159); N-(4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (160-161); 2-((4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)(메틸) 아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (162-163); 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸-N-(2-(메틸술포닐)에틸) 시클로헥산-1-아민 (164-165); 1-이소프로필-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)피페리딘-4-아민 (166-167); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 (168-169); N1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 시클로헥실)-N2-메틸에탄-1,2-디아민 (170-171); 4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸) 시클로헥산-1-아민 (172-173); N-에틸-4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (174-175); N-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 시클로헥실)비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 (176-177); N-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (178-179); 6-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (180-181); 1-((4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (182-183); N-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (184-185); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)시클로헥산-1-아민 (186-187); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일) 시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (188-189); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-에틸-N-메틸시클로헥산-1-아민 (190-191); 6-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (192-193); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-이소프로필시클로헥산-1-아민 (194-195); 1-((4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 아미노)-2-메틸프로판-2-올 (196-197); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-네오펜틸시클로헥산-1-아민 (198-199); N-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (200-201); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)시클로헥산-1-아민 (202-203); 2-((4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (204-205); 2-((4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)-1-모르폴리노에탄-1-온 (206-207); 2-((4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)-N-메틸아세트아미드 (208-209); 2-((4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)아세트아미드 (210-211); 4-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 모르폴린 (212-213); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸) 시클로헥산-1-아민 (214-215); 2-(4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (216-217); 2-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (218-219); 4-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 피페라진-2-온 (220-221); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-이소프로필-N-메틸시클로헥산-1-아민 (222-223); 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아제티딘-3-올 (224-225); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일) 시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (226-227); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-이소부틸-N-메틸시클로헥산-1-아민 (228-229); 3-((4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (230-232); 6-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-디옥시드 (233-234); 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 (235-236); 7-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 시클로헥실)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (237-238); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 시클로헥실)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (239-240); 5-(6-이소프로필-2-(4-(옥세탄-3-일아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (241-242); 5-(6-이소프로필-2-(4-((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (243-244); 5-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (245-246); 5-(2-(4-(에틸(메틸)아미노)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (247-248); 5-(6-이소프로필-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (249-250); 5-(2-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (251-252); 5-(6-이소프로필-2-(4-(이소프로필아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (253-254); 5-(2-(4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (255-256); 5-(6-이소프로필-2-(4-(((1-(메틸술포닐) 시클로프로필)메틸)아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (257-258); 4-(4-(6-이소프로필-5-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)피페라진-2-온 (259-260); 5-(6-이소프로필-2-(4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (261-262); 5-(2-(4-(3-히드록시아제티딘-1-일)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (263-264); 5-(2-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (265-266); 5-(2-(4-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일) 시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (267-268); 6-(4-(6-에틸-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (269-270); N-(4-(6-에틸-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 옥세탄-3-아민 (271-272); N-(4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (273); 또는 4-(4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)피페라진-2-온 (275-276).
한 실시양태는 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다: 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (278); 5-(6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (279); 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온 (280); 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (281); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(2-(메틸술포닐) 에틸)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (282); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (283); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (284); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)아세트아미드 (285); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (286); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (287); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (288); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸) 피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (289); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸, HCl (308); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (309); (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (310); (R)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (311); (R)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (312); (R)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 (313); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (314); (R)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (315); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일) 피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (316); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (317); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (318); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (319); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (320); (R)-2-(4-(시클로프로필메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (321); (R)-2-(4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (322); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (323); (R)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (325); (R)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸아미노)에탄-1-온 (326); (R)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온 (327); 2-((2S,5R)-2,5-디메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (328); 2-((2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (329); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-((2S,5R)-4-이소프로필-2,5-디메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (330); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-((2S,5R)-4-에틸-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (331); 2-((2S,5R)-4-(시클로프로필메틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (332); 2-((2S,5R)-4-시클로부틸-2,5-디메틸피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (333); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-((2S,5R)-4-이소프로필-2,5-디메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (334); 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (335); 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (336); 2-((2S,5R)-2,5-디메틸-4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (337); 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드 (338); 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (339); 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(메틸아미노) 에탄-1-온 (340); 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노) 에탄-1-온 (341); (S)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (342); (S)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (343); (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(2-(메틸술포닐)에틸) 피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (344); (S)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (345); (S)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온 (346); (S)-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메타논 (347); (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일) 피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (348); S)-2-(4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (349); (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (350); (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (351); (S)-2-(4-(시클로프로필메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (352); (R)-2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (353); (R)-2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (354); (R)-2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 (355); (R)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(2-(메틸술포닐) 에틸)피페라진-1-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (356); (R)-6-이소프로필-2-(4-(2-메톡시에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (357); (R)-2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세토니트릴 (358); (R)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (359); (R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일) 에탄-1-온 (360); (R)-2-(4-이소부틸-2-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (361); (R)-2-(4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (362); (R)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (363); (R)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (364); (R)-2-(4-(시클로프로필메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (365); (R)-6-이소프로필-2-(4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (366); 또는 (R)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (367).
한 실시양태는 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다: 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일) 피페리딘-4-아민 (290); 1-((1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (291); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-이소프로필-N-메틸피페리딘-4-아민 (292); N-시클로부틸-1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 피페리딘-4-아민 (293); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)피페리딘-4-아민 (294); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸) 피페리딘-4-아민 (295); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)-N-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민 (296); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-이소프로필피페리딘-4-아민 (297); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-4-아민 (298); 또는 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-4-아민 (299).
한 실시양태는 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다: 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (300); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (301); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(6-(옥세탄-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (302); 1-(6-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올 (303); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(6-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (304); 5-(6-이소프로필-2-(6-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (305); 5-(6-이소프로필-2-(6-(옥세탄-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (306); 또는 5-(6-이소프로필-2-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (307).
한 실시양태는 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다: 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(디메틸아미노) 시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (368-369); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-N-(2-(피롤리딘-1-일) 에틸)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (370); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-N-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (371); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (372); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-N-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (374); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (381); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-이소프로필-N-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (382); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-N-(모르폴린-2-일메틸)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (386); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (387); N-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (388); N-(2,2-디플루오로에틸)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (389); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (390); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (391); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1-(메틸술포닐) 시클로프로필)메틸)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (399); 또는 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (400).
한 실시양태는 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다: (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(1,1-디옥시도티오모르폴리노)메타논 (373); 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)에탄-1-온 (375); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메타논 (376); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (377); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르보닐)피페라진-2-온 (378); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) (3-플루오로아제티딘-1-일)메타논 (379); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논 (380); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) (3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)메타논 (383); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일) 메타논 (384); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (385); 4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르보닐)피페라진-2-온 (392); (6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(피롤리딘-1-일) 메타논 (393); (6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(1,4-옥사제판-4-일)메타논 (394); (4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일)(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)메타논 (395); (6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논 (396); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(옥세탄-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (397); 또는 (6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(모르폴리노)메타논 (398).
한 실시양태는 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다: N-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)-1-이소프로필피페리딘-4-아민 (401); 2-(((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 메틸)아미노)아세트아미드 (402); 6-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-디옥시드 (403); 2-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (404); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸)메탄아민 (405); 4-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸) 피페라진-2-온 (406); 4-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)모르폴린 (407); 6-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (408); 또는 2-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (409).
한 실시양태는 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다: 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[2, 3-d]티아졸 (410); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸 (411); 또는 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일) 메틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸 (412).
한 실시양태는 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다: 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤 (413).
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있음을 이해한다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소가 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
정의
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 개별 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특징이 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음이 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 이유로 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 그의 하위-조합을 형성하도록 조합될 수 있다. 본원에서 예시적이거나 또는 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시하려는 의도이며, 제한하려는 의도가 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 또한 복수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된, 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 비충족 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족하기에 충분한 수소 원자를 갖는다고 추정된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (구체적인 경우에 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용된 경우의 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용된 규정에 따라,
Figure pct00042
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 다음에 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 개수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1 , C2 , C3 , 및 C4 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시아노알킬"은 1개 이상의 시아노 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "시아노알킬"은 -CH2CN, -CH2CH2CN, 및 C1-4 시아노알킬을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 1개 이상의 아민 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "아미노알킬"은 -CH2NH2, -CH2CH2NH2 , 및 C1-4 아미노알킬을 포함한다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다.
용어 "히드록시-플루오로알킬"은 1개 이상의 히드록실 기 및 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "히드록시-플루오로알킬"은 -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, 및 C1-4 히드록시-플루오로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터, 포화 고리 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-C6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 알킬 기가 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되는 알콕시 기, 예를 들어 메톡시메틸 기 (-CH2OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C2-4 알콕시알킬"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬 기, 예컨대 -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 및 -CH2CH2OCH2CH3를 나타낸다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 (I)의 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 유기 또는 무기든지 1개 이상의 용매 분자와 화학식 (I)의 화합물과의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정 고체의 결정 격자 내에 포함된 경우 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물과 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화의 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 하기 문헌에 기재되어 있다:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); 및
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
또한, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속하여 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이어서 이는 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 실시하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 TLR7/8/9에 억제제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 상태, 예컨대 SLE, IBD, 다발성 경화증 (MS), 쇼그렌 증후군, 및 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기에 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물들의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물에서, 특히 인간에서 질환-상태의 치료를 포함하고, (a) 질환-상태를 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태의 소인이 있지만 아직 이것을 갖는 것으로 진단되지 않은 경우에, 발병하는 것을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 진행을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 경감시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 또한 중수소화 메틸 기, 예컨대 -CD3을 포함한다.
유용성
인간 면역계는 감염, 질환 또는 사망을 유발할 수 있는 미생물, 바이러스 및 기생충으로부터 신체를 방어하기 위해 진화해 왔다. 복잡한 조절 메카니즘은 면역계의 다양한 세포 성분이 개체에 대한 영구적 또는 중요한 손상을 유발하지 않으면서 외래 물질 또는 유기체를 표적화하는 것을 보장한다. 개시 사건은 현재 잘 이해되지는 않지만, 자가면역 질환 상태에서 면역계는 앓는 개체에서 표적 기관에 대해 그의 염증 반응을 지시한다. 상이한 자가면역 질환은 전형적으로 이환된 우세 또는 초기 표적 기관 또는 조직; 예컨대 류마티스 관절염의 경우에 관절, 하시모토 갑상선염의 경우에 갑상선, 다발성 경화증의 경우에 중추 신경계, 제I형 당뇨병의 경우에 췌장, 및 염증성 장 질환의 경우에 장에 의해 특징화된다.
본 발명의 화합물은 톨-유사 수용체 7, 또는 8, 또는 9 (TLR7, TLR8, TLR9) 또는 그의 조합을 통한 신호전달을 억제한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 중 1종 이상을 통한 신호전달의 억제와 연관된 상태를 치료하는데 유용성을 갖는다. 이러한 상태는 시토카인 수준이 세포내 신호전달의 결과로서 조정되는 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 수용체 연관 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, 이는 (a) 포유동물에서, 특히 상기 포유동물이 질환 상태에 취약하지만 아직 이를 앓는 것으로 진단되지는 않은 경우, 질환 상태의 발생을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전한 또는 부분적 감소를 달성하고/거나 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화하거나, 호전시키거나, 감소시키거나, 또는 치유하는 것을 포함한다.
TLR7, TLR8, 또는 TLR9의 선택적 억제제로서의 그의 활성의 관점에서, 화학식 I의 화합물은 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 패밀리 수용체 연관 질환, 비제한적으로, 염증성 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환, 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부 루푸스, 건선; 자가-염증성 질환, 예컨대 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 가족성 지중해열 (FMF), 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염; 대사 질환, 예컨대 제2형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 심근경색; 파괴성 골 장애, 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애, 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애, 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화 및 영아 혈관종과 같은 혈관신생 장애; 감염성 질환, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환, 종양성 및 바이러스성 질환, 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS 각각을 치료하는데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적 상태 또는 질환은, 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증성 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대해 속발성인 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 바이러스성 질환 예컨대 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양, 및 포진; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태, 및 심상성 천포창을 포함한다. 이러한 실시양태에는, 상태가 루푸스 신염 및 전신 홍반성 루푸스 (SLE)를 포함하는 루푸스, 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 및 심상성 천포창으로부터 선택된 것인 치료 방법이 포함된다. 상태가 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상을 포함한 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 것인 치료 방법이 또한 포함된다. 또 다른 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 피부 미만성 대 B 세포 림프종 및 원발성 CNS 림프종을 포함한 암을 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 억제제는 유도성 염증유발 단백질, 예컨대 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2) (또한 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭됨), IL1, IL-6, IL-18, 케모카인의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 TLR7/8/9 연관 상태는 부종, 무통각, 열 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염 통증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 수의학적 바이러스 감염, 예컨대 렌티바이러스 감염, 예컨대, 비제한적으로 말 감염성 빈혈 바이러스; 또는 레트로바이러스 감염, 예컨대 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 및 개 면역결핍 바이러스를 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 이러한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 억제하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여되는 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
TLR7, TLR8, 또는 TLR9 연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 서로 조합하고/거나 이러한 상태를 치료하는데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 TLR7, TLR8, 또는 TLR9를 억제하고/거나 TLR7, TLR8, 또는 TLR9와 연관된 질환을 치료하는데 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 항-말라리아제, 예컨대 히드록시클로로퀸; 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우에, 예를 들어, 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 그러한 양으로 또는 다르게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물을 투여하기 전에, 투여와 동시에, 또는 투여한 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 IL-1 패밀리 수용체 매개 질환을 포함하는 TLR7/8/9 수용체-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 바와 같은 기술에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 화학식 I의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제의 동물, 특히, 포유동물로의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요에 따라 또는 전달될 화학식 I 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
또한 본 발명 내에는, 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로 지칭됨) 및, 원하는 경우에, 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 부류가 포괄된다. 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분, 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제, 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액, 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛이 우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 코팅되지 않거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛이 우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 적어도 1종의 감미제, 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는 또한 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가로, 분산성 분말 및 과립은 또한 예를 들어, 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지 않는 적어도 1종의 부형제를 함유할 수 있다.
그의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 또한 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위한 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨 용액, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식이 제약 기술분야에 널리 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 포함한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)와의 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이중 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해 임의의 무자극 고정 오일은 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에서의 용도를 확인한다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 I 함유 유성 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 배합하고; 3) 배합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성의 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예를 들어 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 통상적인 약학 방법에 따라 가공될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 갖는 것으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 정례적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 표시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 바와 같이, 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택되는 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물 (여기서 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함함); 및 (c) 제약 조성물이 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있음 (이전에 정의된 바와 같음)이 기재되어 있는 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환을 치료하기 위해 제약 조성물을 제2 치료제와 조합하여 사용할 수 있음 (이전에 정의된 바와 같음)을 언급한다. 제조 물품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 배치되고, 성분 (c)는 제2 용기 내부에 또는 외부에 배치된다. 제1 및 제2 용기 내에 배치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 라벨, 태그, 마커 등이다. 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거한다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 한 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 예를 들어, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 재료 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 대해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다. 숙련된 기술자에게 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명은 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999)]이다.
실시예
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 제조는 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 이들 실시예에 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한하려는 의도가 아니라, 화학식 I의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 입증하는 것을 의도한다. 이들 실시예에 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다.
약어
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
DIPEA 디이소프로필에틸아민
Boc tert-부톡시카르보닐
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
TEA 트리에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
NaHCO3 중탄산나트륨
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
EtOAc 에틸 아세테이트
H 또는 H2 수소
h, hr 또는 hrs 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
NaH 수소화나트륨
CO 일산화탄소
HOAc 아세트산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
MTBE 메틸 3급-부틸 에테르
LC 액체 크로마토그래피
M 몰
M+1 (M+H)+
NIS n-아이오도숙신이미드
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min. 분
mM 밀리몰
MS 질량 분광측정법
n 또는 N 노르말
NBS n-브로모숙신이미드
nm 나노미터
nM 나노몰
NMP N-메틸피롤리딘
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pet 에테르 석유 에테르
Ret 시간 체류 시간
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
제2 세대 Xphos 전촉매: (클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
분석용 및 정제용 HPLC 조건:
방법 A (SCP): 칼럼: 엑스브리지(XBridge) BEH XP C18 (50 x 2.1) mm, 2.5 μm: 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유), 온도: 50℃, 구배: 0-100% B 3분에 걸쳐, 유량: 1.11 mL/분; 검출: UV 220 nm.
방법 B (SCP): 칼럼: 엑스브리지 BEH XP C18 (50 x 2.1) mm, 2.5μm: A: 95% 물: 5% 아세토니트릴; 0.1%TFA; B:5% 물: 95% 아세토니트릴; 0.1%TFA, 온도: 50℃, 구배: 0-100% B 3분에 걸쳐, 유량: 1.11 mL/분; 검출: UV 220 nm.
(C): 키네텍스(Kinetex) XB-C18 (75 x 3 mm) 2.6 마이크로미터; 용매 A: 물: 아세토니트릴 (98:2) 중 10 mM 포름산암모늄; 이동상 B: 물: 아세토니트릴 (2:98) 중 10 mM 포름산암모늄; 온도: 50℃; 구배: 0-100% B 5분에 걸쳐; 유량: 1.1 mL/분; 검출: UV 220 nm.
(D): 칼럼: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 (50 x 2.1) mm, 2.7 μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (10 mM NH4OAc 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (10 mM NH4OAc 함유); 온도: 50℃; 구배: 0-100% B 3분에 걸쳐; 유량: 1.1 mL/분.
(E) 워터스 액퀴티(Waters Acquity) SDS 이동상: A: 물 B: ACN; 5%-95%B 1분 내; 구배 범위: 50%-98% B (0-0.5분); 98%B (0.5분-1분); 98%-2% B (1-1.1분); 실행 시간: 1.2분; 유량: 0.7 mL/분; 분석 시간: 1.7분; 검출: 검출기 1: UV 220 nm; 검출기 2: MS (ES+).
(F) 액퀴티 UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm. 완충제: 5 mM 아세트산암모늄
이동상 A: 완충제: ACN (95:5); 이동상 B: 완충제: ACN (5:95) 방법: %B: 0분-20%: 1.1분 -90%:1.7분-90%. 실행 시간: 2.25분; 유량: 0.7 mL/분; 검출: 검출기 1: UV 220 nm; 검출기 2: MS (ES+).
(G) 칼럼-루나(Luna) 3.0 C18 (2) 100 Å LC 칼럼 (20 X 4.0 mm) 머큐리(Mercury) MS TM 이동상 A: 밀리-큐(Milli-Q) 물 중 0.1%TFA: 이동상 B: ACN 중 0.1%TFA, 유량: 1.5 mL/분.
(H): 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50 x 2.1) mm, 2.7 μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (0.1% TFA 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (0.1% TFA 함유); 온도: 50℃; 구배: 0-100%B 3분에 걸쳐; 유량: 1.1 mL/분.
(I) 정제용 LCMS: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 메탄올; 구배: 10-45% B 20분에 걸쳐, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분.
실시예 1
6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00043
중간체 1A: 2-브로모티아졸-5-카르복실산
Figure pct00044
메탄올 (1500 mL) 중 메틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (100 g, 450 mmol)의 용액에 0℃에서 10% NaOH (300 mL, 450 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 고체를 물 (200 mL) 중에 용해시키고, 차가운 1.5 N HCl을 사용하여 pH ~4-5로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 2-브로모티아졸-5-카르복실산 (81 g, 389 mmol, 86% 수율)을 백색 고체 생성물로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.35분 [C]. MS (E-) m/z: 208.0 (M+2H).
중간체 1B: tert-부틸 (2-브로모티아졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00045
t-BuOH (1000 mL) 중 2-브로모티아졸-5-카르복실산 (81 g, 389 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (65.1 mL, 467 mmol)에 이어서 디페닐포스포릴 아지드 (111 mL, 506 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물 (500 mL), 염수 용액 (300 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3X500 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 120 g 실리카 칼럼을 사용하여 화합물을 석유 에테르 중 15% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-브로모티아졸-5-일)카르바메이트 (52 g, 186 mmol, 47.8% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.57분 [G]. MS (E-) m/z: 281.1 (M+2H).
중간체 1C: tert-부틸 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00046
디옥산 (300 mL) 및 물 (34 mL) 중 tert-부틸 (2-브로모티아졸-4-일)카르바메이트 (15 g, 53.7 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (19.94 g, 64.5 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (34.2 g, 161 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 N2로 10분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.39 g, 5.37 mmol)을 첨가하고, 추가로 5분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 물 (2 x 200 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 120 g 실리카 칼럼을 사용하여 화합물을 석유 에테르 중 45% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (19 g, 49.3 mmol, 92% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 3.38분 [C]. MS (E-) m/z: 382.1 (M+H).
중간체 1D: Tert-부틸4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00047
tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (19 g, 49.8 mmol) 및 EtOAc의 용액 (500 mL)에 질소 (N2)를 퍼징하고, 이어서 Pd/C (9.54 g, 8.96 mmol)을 첨가하고, 반응물을 N2로 3회 추가로 퍼징하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 혼합물에 도입한 다음; 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (18 g, 46.0 mmol, 92% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 3.24분 [C]. MS (E-) m/z: 384.1 (M+H).
중간체 1E: tert-부틸 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-아이오도티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00048
아세토니트릴 (700 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (17 g, 44.3 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (250 mL) 중 NIS (9.97 g, 44.3 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 티오황산나트륨 용액 (200 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3X200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 120 g 실리카 칼럼을 사용하여 화합물을 석유 에테르 중 16% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(5-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-4-아이오도티아졸-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (17 g, 33.0 mmol, 74.5% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 3.40분 [C]. MS (E-) m/z: 510.1 (M+H).
중간체 1F: tert-부틸 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)(3-메틸부트-2-엔-1-일)아미노)-4-아이오도티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00049
DMF (250 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-아이오도티아졸-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (17 g, 33.4 mmol)의 용액에 NaH (1.335 g, 33.4 mmol을 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-3-메틸부트-2-엔 (4.27 mL, 36.7 mmol)을 적가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 빙수 (250 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3X250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)(3-메틸부트-2-엔-1-일)아미노)-4-아이오도티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (17.2 g, 28.3 mmol, 85% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 4.13분 [C]. MS (E-) m/z: 578.1 (M+H).
중간체 1G: tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00050
DMF (90 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)(3-메틸부트-2-엔-1-일)아미노)-4-아이오도티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 5.19 mmol) 및 탄산칼륨 (1.077 g, 7.79 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (1.675 g, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 탈기하고, Pd(OAc)2 (0.035 g, 0.156 mmol)을 첨가하고, 추가로 5분 동안 다시 탈기하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 화합물을 석유 에테르 중 18%-45% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (510 mg, 0.245 mmol, 27.71% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 4.29분 [C]. MS (E-) m/z: 450.1 (M+2).
중간체 1H: tert-부틸 5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00051
DCE (10 ml) 중 tert-부틸 4-(6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (480 mg, 1.373 mmol)의 용액에 DCE (10 mL) 중에 용해시킨 NBS (269 mg, 1.511 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 화합물을 석유 에테르 중 8% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(5-브로모-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.233 mmol, 17.00% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 4.29분 [C]. MS (E-) m/z: 528.1 (M+H).
중간체 1I: tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00052
디옥산 (5 mL) 및 물 (0.556 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.284 mmol), 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (94 mg, 0.341 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (148 mg, 0.851 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 N2로 10분 동안 탈기하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (11.59 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 다시 5분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (2 x 100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 화합물을 석유 에테르 중 48% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (130 mg, 0.302 mmol, 76% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.43분 [C]. MS (E-) m/z: 597.1 (M+H).
실시예 1
6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (95 mg, 0.159 mmol)의 용액에 디옥산 중 염산 (1 ml, 32.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 디에틸 에테르 (2X5)ml로 세척하고, 에테르 층을 경사분리하고, 고체를 건조시켜 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (62 mg, 0.156 mmol, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.93분 [A]. MS (E-) m/z: 397.1 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.11 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.09-3.98(m, 3H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 3H), 2.13 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.88 -1.73 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 1에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 1
Figure pct00053
실시예 6
2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00054
DMF (2 mL) 중 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (16 mg, 0.040 mmol) 및 디메틸 글리신 (4.99 mg, 0.048 mmol)의 용액에 TEA (0.011 mL, 0.081 mmol)에 이어서 HATU (16.88 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (4.4 mg, 9.14 μmol, 22.64% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.14분 [A]. MS (E-) m/z: 482.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.55-8.37 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.39 (d,J=13.0 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 3H), 3.36-3.27 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 3H), 2.88-2.78 (m,1H), 2.31 (s, 4H), 2.07 (d, J=15.4 Hz, 3H), 1.73 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 7
2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00055
DMF (2 mL) 중 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (16 mg, 0.040 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (7.07 μL, 0.069 mmol)의 용액에 TEA (0.017 mL, 0.121 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (9.5 mg, 0.019 mmol, 46.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.29분 [A]. MS (E-) m/z: 482.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.53-8.39 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.11-4.02(m, 2H), 3.21-3.10 (m, 3H), 3.06-2.97 (m, 3H), 2.92 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (t, J=10.6 Hz, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 7에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 2
Figure pct00056
실시예 10
6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00057
MeOH (2 mL) 중 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (18 mg, 0.045 mmol)의 용액에 TEA (0.013 mL, 0.091 mmol), 프로판-2-온 (5.80 mg, 0.050 mmol)에 이어서 아세트산 (0.260 μL, 4.54 μmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (5.71 mg, 0.091 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (4.14 mg, 0.09 mmol, 20.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.15분 [A]. MS (E-) m/z: 439.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.18-7.05 (m, 1H), 4.06 (s, 2H),3.58-3.46 (m, 3H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.93 (dd, J=12.7, 6.6 Hz, 2H), 2.31 (br. s., 2H), 2.13 -2.00 (m, 2H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 5H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 10에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 3
Figure pct00058
실시예 15
1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00059
DMF (2 mL) 중 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (18 mg, 0.045 mmol) 및 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (4.93 mg, 0.045 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (18.82 mg, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (5.4 mg, 0.012 mmol, 25.4% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 1.37분 [A]. MS (E-) m/z: 469.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.46 (d, J=1.5 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.30 (br.s., 2H), 4.05 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 4H), 3.11 (br. s., 3H), 2.23 (br. s., 4H), 1.43 (d, J=6.8 Hz,6H), 1.26 (s, 6H).
실시예 16
6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00060
DMF (1 mL) 중 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (16 mg, 0.040 mmol) 및 1-클로로-2-(메틸술포닐)에탄 (9.78 mg, 0.069 mmol)의 용액에 DIPEA (0.017 mL, 0.121 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (7.7 mg, 0.015 mmol, 38% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 1.35분 [A]. MS (E-) m/z: 503.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.31 (d,J=6.1 Hz, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.09-2.91 (m, 6H), 2.75 (br. s., 2H), 2.17 (br. s., 2H), 2.07(d, J=8.3 Hz, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 17
2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00061
DMF (2 mL) 용매 중 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (16 mg, 0.042 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.018 mL, 0.126 mmol)에 이어서 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (7.36μl, 0.071 mmol)를 각각 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (4.1 mg, 8.37 μmol, 19.89% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 1.33분 [A]. MS (E-) m/z: 466.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.55(s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 4H), 2.99-2.85 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.29 (br. s., 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 6H)
실시예 18
1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00062
DMF (2 mL) 중 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (18 mg, 0.047 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (19.61 mg, 0.142 mmol)에 이어서 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (5.14 mg, 0.047 mmol)을 적가하고, 생성된 담황색 용액을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (2.6 mg, 5.51 μmol, 11.66% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 1.41분 [A]. MS (E-) m/z: 453.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69-11.54 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.55 (s, 1H),5.24 (br. s., 1H), 3.72 (d, J=10.5 Hz, 2H), 3.22 (br. s., 2H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (br. s., 3H), 2.93(dd, J=12.1, 7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (br. s., 3H), 2.19 (s, 3H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 19
2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00063
DMF (2 mL) 중 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (16 mg, 0.042 mmol) 및 디메틸글리신 (5.20 mg, 0.050 mmol)의 용액에 TEA (0.012 mL, 0.084 mmol)에 이어서 HATU (17.59 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (1 mg, 2.083 μmol, 4.95% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.19분 [A]. MS (E-) m/z: 466.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.39(d, J=13.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.14-3.06 (m, 6H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.61 (s,3H), 2.19 (s, 4H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 20
6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00064
MeOH (2 mL) 중 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (10 mg, 0.026 mmol)의 용액에 TEA (7.33 μL, 0.053 mmol), 옥세탄-3-온 (2.083 mg, 0.029 mmol)에 이어서 아세트산 (0.150 μL, 2.63 μmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (3.30 mg, 0.053 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하여 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (1 mg, 2.268 μmol, 8.63% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.43분 [A]. MS (E-) m/z: 437.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.55 (t, J=6.5 Hz, 2H),4.48-4.40 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.04 (d, J=2.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.61(s, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 20에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 4
Figure pct00065
실시예 24
2-(4-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00066
DMF (2 mL) 중 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (20 mg, 0.056 mmol)의 용액에, 실온에서 TEA (0.024 mL, 0.169 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (9.88μL, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (5.4 mg, 0.012 mmol, 21.12% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.50분 [A]. MS (E-) m/z: 440.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.27 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.18 (br.s, 1H), 2.49-2.36 (m, 7H), 2.12-1.98 (m, 4H), 1.92 (s, 4H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.15 (s, 6H).
실시예 25
5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸
Figure pct00067
MeOH (2 mL) 중 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (20 mg, 0.056 mmol)의 용액에 TEA (0.016 mL, 0.113 mmol), 프로판-2-온 (3.60 mg, 0.062 mmol)에 이어서 아세트산 (0.323 μL, 5.64 μmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (7.09 mg, 0.113 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (10.6 mg, 0.027 mmol, 47.4% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.38분 [A]. MS (E-) m/z: 397.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 4.06 (s, 2H),3.58-3.46 (m, 3H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.93 (dd, J=12.7, 6.6 Hz, 2H), 2.31 (br. s., 2H), 2.13-2.00 (m, 3H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 4H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 5H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 25에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 5
Figure pct00068
실시예 28
2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00069
DMF (2 mL) 중 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (20 mg, 0.056 mmol) 및 디메틸글리신 (6.98 mg, 0.068 mmol)의 용액에 TEA (0.016 mL, 0.113 mmol)에 이어서 HATU (23.60 mg, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (7.9 mg, 0.018 mmol, 31.9% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.36분 [A]. MS (E-) m/z: 440.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H),,7.72 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 4.43 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.39-4.24 (m, 2H), 3.72 (br. s., 1H), 3.25(br. s., 1H), 3.18 (s, 1H), 2.94 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.65 (s, 6H), 2.22-2.09 (m, 2H),1.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 29
1-(4-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00070
DMF (2 mL) 중 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (20 mg, 0.056 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (23.39 mg, 0.169 mmol)에 이어서 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (6.12 mg, 0.056 mmol)을 첨가하고, 생성된 담황색 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 1-(4-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (2.8 mg, 6.56 μmol, 11.63% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 1.61분 [A]. MS (E-) m/z: 427.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H),,7.72 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 3.72 (d, J=10.5 Hz, 2H), 3.22 (br. s., 3H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (br. s., 4H), 2.93(dd, J=12.1, 7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (br. s., 3H), 2.19 (s, 3H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 30
2-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00071
DMF (2 mL) 중 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (35 mg, 0.092 mmol)의 용액에, 실온에서 TEA (0.013 mL, 0.092 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (45 mg, 0.370 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (7.0 mg, 0.014 mmol, 14.95% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.56분 [A]. MS (E-) m/z: 465.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.34 (dd, J=4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.8,1.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.17 (dd, J=7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.22 (br. s., 2H),3.11-2.99 (m, 3H), 2.95 (br. s., 2H), 2.90 (s, 1H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.26 (br. s., 2H), 2.07 (d,J=15.2 Hz, 3H), 1.87-1.64 (m, 3H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 30에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 6
Figure pct00072
실시예 32
2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00073
DMF (2 mL) 중 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (35 mg, 0.092 mmol) 및 디메틸 글리신 (45 mg, 0.436 mmol)의 용액에 TEA (0.013 mL, 0.092 mmol)에 이어서 HATU (35.1 mg, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (12 mg, 0.024 mmol, 26.2% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.44분 [A]. MS (E-) m/z: 465.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.34 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.8,1.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J=13.7Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.22-3.04 (m, 3H), 2.79 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.14-1.99 (m, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 2H), 1.38 (d, J=6.8 Hz,6H).
실시예 33
6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00074
DMF (1 mL) 중 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (25 mg, 0.066 mmol) 및 1-클로로-2-(메틸술포닐)에탄 (9.39 mg, 0.066 mmol)의 용액에 TEA (0.018 mL, 0.132 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(1-(2-(메틸술포닐) 에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (4.4 mg, 8.82 μmol, 13.40% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 1.63분 [A]. MS (E-) m/z: 486.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.33 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.9,1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.17 (dd, J=7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J=4.9 Hz, 4H), 3.33 (br. s., 2H),3.12-2.88 (m, 6H), 2.75 (br. s., 2H), 2.16 (br. s., 2H), 2.07 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.75 (d, J=9.5 Hz,2H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 34
6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00075
MeOH (2 mL) 중 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (25 mg, 0.066 mmol)의 용액에 TEA (0.018 mL, 0.132 mmol) 및 옥세탄-3-온 (5.22 mg, 0.072 mmol)에 이어서 아세트산 (0.377 μL, 6.59 μmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (8.28 mg, 0.132 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.65분 [A]. MS (E-) m/z: 436.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.34 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.8,1.5 Hz, 1H), 7.69-7.46 (m, 2H), 7.18 (dd, J=7.9, 4.5 Hz, 1H), 4.56 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.12-2.93(m, 2H), 2.79 (d, J=10.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J=8.1 Hz, 2H), 1.94 (t, J=11.0 Hz, 2H), 1.86-1.70(m, 2H), 1.38 (d, J=7.1 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 34에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 7
Figure pct00076
실시예 37
5-(6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00077
MeOH (2 mL) 중 5-(6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (25 mg, 0.062 mmol)의 용액에 옥세탄-3-온 (4.49 mg, 0.062 mmol), TEA (8.68 μL, 0.062 mmol)에 이어서 아세트산 (0.356 μL, 6.23 μmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (7.83 mg, 0.125 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (9.1 mg, 0.020 mmol, 31.4% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.74분 [A]. MS (E-) m/z: 458.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 9.13 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J=7.6 Hz,1H), 8.40 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.44 (br. s., 1H), 2.90 -2.71 (m, 2H), 2.10 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.97 (br. s., 2H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.8 Hz,6H).
하기 실시예를 실시예 37에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 8
Figure pct00078
실시예 39
5-(2-(1-(디메틸글리실)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00079
DMF (2 mL) 중 5-(6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (20 mg, 0.050 mmol) 및 디메틸글리신 (5.14 mg, 0.050 mmol)의 용액에 TEA (0.014 mL, 0.100 mmol)에 이어서 HATU (18.94 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(2-(1-(디메틸글리실)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (10.5 mg, 0.020 mmol, 40.2% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.50분 [A]. MS (E-) m/z: 487.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 9.13 (dd, J=4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.49-8.42 (m,1H), 8.39 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.64 (m, 2H), 4.43 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.24-3.08 (m, 3H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.30-2.17(m, 6H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.34 (d,J=6.8 Hz, 6H).
실시예 40
2-(4-(5-(8-시아노퀴놀린-5-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00080
DMF (2 mL) 중 5-(6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (20 mg, 0.050 mmol)의 용액에 TEA (0.014 mL, 0.100 mmol)에 이어서 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (6.06 mg, 0.050 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-(5-(8-시아노퀴놀린-5-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (7.2 mg, 0.015 mmol, 29.7% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.64분 [A]. MS (E-) m/z: 487.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 9.13 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=7.3 Hz, 1H),8.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80-7.65 (m, 1H), 3.04 (s, 6H), 2.85 (br. s., 4H), 2.79-2.73 (m, 2H),2.09 (br. s., 4H), 1.83 (br. s., 2H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 41
5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00081
중간체 41A: tert-부틸 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)에티닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00082
톨루엔 (40 mL) 및 디이소프로필아민 (10 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-아이오도티아졸-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 3.93 mmol)의 용액에 아이오딘화구리 (I) (0.075 g, 0.393 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.103 g, 0.393 mmol)을 아르곤을 퍼징하면서 첨가하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.138 g, 0.196 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 6-에티닐-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.008 g, 5.89 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 튜브에서 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 석유 에테르 중 EtOAc로 60% 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)에티닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.07분 [F]. MS (E-) m/z: 553.5 (M+H).
중간체 41B: tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00083
톨루엔 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((7,8-디메틸- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)에티닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.9 g, 3.44 mmol)의 교반 용액에 아세트산은 (0.574 g, 3.44 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 40 g 실리카 칼럼 상에서 석유 에테르 중 0에서 70% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (1.8 g, 3.26 mmol, 95% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.12분 [F]. MS (E-) m/z: 553.6 (M+H).
중간체 41C: tert-부틸 6-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00084
0℃에서 DMF (30 mL) 중 tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (1.5 g, 2.71 mmol)의 용액에 DMF (5 mL) 중 NBS (0.725 g, 4.07 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 물 (40 mL)을 반응물에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 6-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐) 피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (1.4 g, 2.217 mmol, 82% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.16분 [F]. MS (E-) m/z: 633.4 (M+2H).
중간체 41D: tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00085
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (1.5 g, 2.375 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.596 g, 9.50 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (1.512 g, 7.12 mmol)을 첨가한 다음, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.194 g, 0.237 mmol)를 첨가하고, 반응물을 다시 2분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 석유 에테르 중 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (1.3 g, 2.193 mmol, 92% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.4분 [F]. MS (E-) m/z: 593.4 (M+H).
중간체 41E: tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00086
tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (1.3 g, 2.193 mmol)를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고, Pd-C (0.233 g, 2.193 mmol)를 첨가하였다. 질소 기체로 퍼징한 후, 수소 기체를 풍선을 통해 도입하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 플라스크를 배기시키고 N2로 충전하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 석유 에테르 중 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2-(1-(tert- 부톡시카르보닐) 피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (0.95 g, 1.597 mmol, 72.8% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.57분 [F]. MS (E-) m/z: 595.5 (M+H).
실시예 41
5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (0.45 g, 0.757 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (2.91 mL, 37.8 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, MTBE 12 mL를 잔류물에 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 수득된 고체을 여과에 의해 수집하여 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (0.28 g, 0.710 mmol, 94% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.127분 [A]. MS (E-) m/z: 395.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37-11.30 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.75-2.63 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
하기 중간체를 중간체 41에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 9
Figure pct00087
실시예 43
5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00088
메탄올 (2 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (20 mg, 0.051 mmol) 및 옥세탄-3-온 (18.27 mg, 0.253 mmol)의 용액에 AcOH (0.290 μL, 5.07 μmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 (6.37 mg, 0.101 mmol)을 반응물에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2ml)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (12.1 mg, 0.026 mmol, 52.1% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.443분 [A]. MS (E-) m/z: 451.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.65-4.51 (m, 2H), 4.46 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.44 (br. s., 1H), 3.05 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 2H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.94. (d, J=17.9 Hz, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 43에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 10
Figure pct00089
Figure pct00090
실시예 55
5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00091
THF (1.5 mL) 및 DMF (0.5 mL)의 혼합물 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (20 mg, 0.051 mmol) 및 1-클로로-2-(메틸술포닐)에탄 (7.23 mg, 0.051 mmol)의 용액에 TEA (7.07 μL, 0.051 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (2ml)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (7.4 mg, 0.015 mmol, 29.2% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.974분 [B]. MS (E-) m/z: 501.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 3.06 (s, 4H), 3.01 (br. s., 2H), 2.82-2.63 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.76 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 55에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 11
Figure pct00092
실시예 59
1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00093
DCM 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (25 mg, 0.063 mmol)의 용액에 TEA (26.5 μL, 0.190 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (24.87 mg, 0.317 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (3 X 10 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (15.5 mg, 0.035 mmol, 54.5% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.387분 [A]. MS (E-) m/z: 437.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.44 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.80-2.62 (m, 5H), 2.58 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.74 (dd, J=12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.57 (dd, J=12.3, 3.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 60
5-(6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00094
메탄올 (2 mL) 중 5-(6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (40 mg, 0.104 mmol) 및 옥세탄-3-온 (37.5 mg, 0.520 mmol)의 용액에 AcOH (0.595 μL, 10.40 μmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (13.07 mg, 0.208 mmol)를 반응물에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (17 mg, 0.037 mmol, 35.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.925분 [C]. MS (E-) m/z: 441.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 4.52-4.58 (m, 2 H) 4.45 (t, J=6.02 Hz, 2 H) 3.46 (s, 3 H) 3.40-3.44 (m, 1 H) 3.37 (s, 1 H) 2.95-3.05 (m, 2 H) 2.66-2.81 (m, 3 H) 2.54-2.63 (m, 1 H) 2.31-2.36 (m, 2 H) 2.04 (s, 3 H) 1.88-1.98 (m, 2 H) 1.70-1.83 (m, 2 H) 1.29 (d, J=7.03 Hz, 6 H).
실시예 61
5-(6-이소프로필-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00095
THF (1.5 mL) 및 DMF (0.5 mL)의 혼합물 중 5-(6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (40 mg, 0.104 mmol) 및 1-클로로-2-(메틸술포닐)에탄 (14.83 mg, 0.104 mmol)의 용액에 TEA (0.014 mL, 0.104 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(6-이소프로필-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (16 mg, 0.032 mmol, 30.5% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.949분 [C]. MS (E-) m/z: 491.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 2.98 (d, J=11.55 Hz, 3 H) 2.63-2.79 (m, 5 H) 2.10-2.34 (m, 3 H) 2.04 (s, 5 H) 1.65-1.82 (m, 4 H) 1.29 (d, J=7.03 Hz, 6 H).
하기 실시예를 실시예 61에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 12
Figure pct00096
실시예 65 및 66
N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민
Figure pct00097
중간체 65A: tert-부틸 (2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00098
디옥산 (1500 mL) 중 tert-부틸 (2-브로모티아졸-5-일)카르바메이트 (70 g, 251 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (100 g, 376 mmol)의 용액에 375 mL 물 중에 용해시킨 삼염기성 인산칼륨 (160 g, 752 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기한 다음, PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (20.48 g, 25.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3000 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 붓고, 물 (2 x 1500 mL), 염수 (1500 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트 (75 g, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.44분 [C]. MS (E-) m/z: 339.2 (M+H).
중간체 65B: tert-부틸 (2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00099
MeOH (1000 mL) 및 에틸 아세테이트 (1000 mL) 중 tert-부틸 (2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트 (75 g, 222 mmol)의 용액에. 플라스크를 N2로 퍼징하고, Pd/C (23.58 g, 222 mmol)를 첨가하였다. N2 3x로 펌프/퍼징 후, H2 기체를 풍선을 통해 도입하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 플라스크를 배기시키고 N2로 충전하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트 (70g, 88% 수율)을 연백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.36분 [C],
MS (E-) m/z: 341 (M+H).
중간체 65C: tert-부틸 (4-아이오도-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-5-일) 카르바메이트
Figure pct00100
아세토니트릴 (2000 mL) 중 tert-부틸 (2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트 (50g, 147 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (2000 mL) 중에 용해시킨 NIS (36.3 g, 162 mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (2000 mL)로 희석하고, 물 (1500 mL), 포화 NaCl (1500 mL로 세척하고, 최종적으로 황산나트륨 상에서 건조시키고, 45℃에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (4-아이오도-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트 (45 g, 66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 3.05분 [C]. MS (E-) m/z: 467.2 (M+H).
중간체 65D: tert-부틸 (4-아이오도-2-(1,4-디옥사스피로 [4.5] 데칸-8-일) 티아졸-5-일)(3-메틸부트-2-엔-1-일)카르바메이트
Figure pct00101
DMF (100 mL) 중 tert-부틸 (4-아이오도-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트 (30 g, 64.3 mmol)의 용액에 NaH (5.15 g, 129 mmol), 천천히를 조금씩 첨가하였다. 다음에, 0℃에서 1-브로모-3-메틸부트-2-엔 (18.44 mL, 96 mmol)을 적가하고, 반응물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc (1000 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 붓고, 염수 (1000 mL)를 붓고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (4-아이오도-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트 (28 g, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.5분 [C]. MS (E-) m/z: 535.2 (M+H).
중간체 65E: tert-부틸 6-이소프로필-2-(1,4-디옥사스피로 [4.5] 데칸-8-일)-4H-피롤로 [3, 2-d] 티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00102
DMF (600 mL) 중 tert-부틸 (4-아이오도-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-5-일)(3-메틸부트-2-엔-1-일)카르바메이트 (28g, 52.4 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (14.48 g, 105 mmol)을 첨가하고, 테트라부틸암모늄 브로마이드 (50.7 g, 157 mmol)을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고, PdOAc2 (1.176 g, 5.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드에 통과시켰다. 합한 유기 추출물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리시키면서 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 6-이소프로필-2-(1,4-디옥사스피로 [4.5] 데칸-8-일)-4H-피롤로 [3, 2-d] 티아졸-4-카르복실레이트 (9.5 g, 40% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.5분 [C]. MS (E-) m/z: 535.2 (M+H).
중간체 65F: tert-부틸 5-브로모-6-이소프로필-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00103
DCE (100 mL) 중 tert-부틸 6-이소프로필-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (9.5g, 23.37 mmol)에 DCE (100 mL) 중 NBS (3.74 g, 21.03 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 아황산나트륨 (50 mL)으로 켄칭하고, DCM (500 mL)으로 희석하고, 분리 깔때기에 붓고, 염수 (500 mL)를 붓고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 5-브로모-6-이소프로필-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (6.2 g, 54% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.3분 [C]. MS (E-) m/z: 485.2(M+H).
중간체 65G: tert-부틸 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00104
디옥산 (150 mL) 및 물 (20 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-6-이소프로필-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (5.5 g, 11.33 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (7.21 g, 34.0 mmol) 및 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (6.23 g, 22.66 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.925 g, 1.133 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3000 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 붓고, 물 (2 x 500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르 중 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트 (3.7 g, 60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 3.58분 [C]. MS (E-) m/z: 554.2 (M+H).
중간체 65H: 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온
Figure pct00105
DCM (55.0 mL) 중 tert-부틸 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (3.5 g, 6.32 mmol)의 용액에 TFA (55 mL)를 첨가하고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 n-헥산으로 연화처리하여 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온(2.5g, 92%)을 담색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.82분 [C]. MS (E-) m/z: 410.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.57-8.38 (m, 2H), 7.13 (d, J=1.0 Hz, 1H),4.07 (s, 3H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.44-2.28 (m, 4H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 6H).
하기 중간체를 중간체 65H에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 13
Figure pct00106
실시예 65 및 66: N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민
THF (20 mL), DMF (20.00 mL) 중 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (2.6 g, 6.35 mmol)의 용액에 아세트산 (0.363 mL, 6.35 mmol), 옥세탄-3-아민 (9.28 g, 127 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DMF 및 THF을 제거하고, 수득된 잔류물을 알드리치 등급 건조 메탄올 30 mL에 녹이고, 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. NaCNBH4 (1.995 g, 31.7 mmol)를 1개의 포트에 첨가하였다. 반응을 동일한 온도 (-78℃)에서 3시간 동안 계속하고, 1시간 내에 0℃가 되게 하였다. 반응물을 빙냉수 10 mL로 켄칭하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 메탄올 10% (100 mL X 2)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 수득한 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 피크 1 (이성질체 1) 및 피크 2 (이성질체 2) 에 상응하는 분획을 수집하고, 농축시켰다. 이를 무수 에탄올 (100 mL x 2)로 추가로 연화처리하고, 수득된 백색 고체를 탈이온수 (150 mL)에 녹이고, 2일 동안 동결건조시켰다. NMR은 에탄올의 존재를 나타내었다. 동결건조된 화합물을 탈이온수 (150 mL)에 추가로 녹이고, 동결건조를 추가로 2일 동안 반복하였다.
실시예 65 (이성질체 1):
LCMS 체류 시간 1.62분 [C]. MS (E-) m/z: 467.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.56-8.37 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.64 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.33 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.99 -2.89 (m, 1H), 2.43 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.85 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.28-1.10 (m, 2H).
실시예 66 (이성질체 2):
LCMS 체류 시간 2.82분 [C]. MS (E-) m/z: 467.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.56-8.38 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.63 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.17 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.26-3.06 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.80 (br. s., 2H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.24 (s, 2H).
하기 실시예를 실시예 65 및 66에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 14
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 126
2-(디메틸아미노)-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드
Figure pct00116
DMF (5 mL) 중 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 (20 mg, 0.049 mmol)에 디메틸글리신 (5.02 mg, 0.049 mmol), TEA (6.79 μL, 0.049 mmol) 및 HATU (18.52 mg, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 빙냉수 1 mL로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 메탄올 10% (5 mL X 2)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 수득한 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(디메틸아미노)-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (4.6 mg, 18% 수율)을 연백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.42분 [C]. MS (E-) m/z: 496.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.55-8.38 (m, 2H), 7.75-7.63 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.06-2.89 (m, 3H), 2.33-2.23 (m, 6H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 127
N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)메탄술폰아미드
Figure pct00117
DCM (5 mL) 중 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 (20 mg, 0.049 mmol)에 TEA (6.79 μL, 0.049 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (5.58 mg, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉수 1 mL로 켄칭하고, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 메탄올 10% (5 mL X 2)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 수득한 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)메탄술폰아미드 (3.6 mg, 15% 수율)을 연백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.42분 [C]. MS (E-) m/z: 489.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.52-8.44 (m, 2H), 7.12 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 7H).
실시예 128
트랜스 2-(에틸(메틸)아미노)-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드
Figure pct00118
중간체 128A: 클로로-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드
Figure pct00119
DCM (5 mL) 중 트랜스 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 (100 mg, 0.244 mmol)의 혼합물에 TEA (0.068 mL, 0.487 mmol) 및 2-클로로아세틸 클로라이드 (27.5 mg, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 농축시켜 2-클로로-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (80 mg, 0.164 mmol, 68%)을 무색 액체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.26분 [C]. MS (E-) m/z: 488.1 (M+H).
실시예 128:
DCM (5 mL) 중 2-클로로-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (10 mg, 0.021 mmol)에 TEA (5.72 μL, 0.041 mmol), N-메틸에탄아민 (3.64 mg, 0.062 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉수 1 mL로 켄칭하고, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 메탄올 10% (5 mL X 2)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 수득한 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심분리를 사용하여 건조시켜 2-(에틸(메틸)아미노)-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (6.3mg, 60% 수율)을 연백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.58분 [C]. MS (E-) m/z: 510.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.55-8.41 (m, 2H), 7.75-7.54 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.18 (td, J=6.9, 13.6 Hz, 1H), 3.09-2.92 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 3H), 1.69-1.54 (m, 2H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H).
하기 실시예를 실시예 128에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 15
Figure pct00120
실시예 130 및 131
N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민
Figure pct00121
N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민을 출발 중간체로서의 4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (0.1 g, 0.254 mmol)을 사용하여 실시예 65 및 66에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 130 (이성질체 1): 정제용 LCMS 정제 후, 이성질체 1을 함유하는 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 연백색 고체 (0.0016, 1.4% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.42분 [C]. MS (E-) m/z: 451.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.56 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.19-3.07 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.17 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.98 (br. s., 2H), 1.59 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 8H).
실시예 131 (이성질체 2): 정제용 LCMS 정제 후, 이성질체 2를 함유하는 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 연백색 고체 (0.0074 6.4% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.58분 [C]. MS (E-) m/z: 451.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.63 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 3H), 2.68 (d, J=2.2Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.77 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.65-1.48 (m, 4H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 130 및 131에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 16
Figure pct00122
Figure pct00123
실시예 144 및 145
N-(4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-아민
Figure pct00124
중간체 144A: tert-부틸 (4-((7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)에티닐)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00125
톨루엔 (50 mL) 및 DIPEA (10.00 mL) 중 tert-부틸 (4-아이오도-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-5-일) 카르바메이트 (4.0 g, 8.58 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.225 g, 0.858 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.163 g, 0.858 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 다음에, 6-에티닐-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.753 g, 11.15 mmol)을 첨가하고, 이어서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.33 g,0.429 mmol)를 첨가하고, 다시 5분 동안 탈기하였다. 생성된 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물질을 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 ml로 세척하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 60% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 (4-((7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)에티닐)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트 (2.0 g, 4.04 mmol, 47.0% 수율)를 연황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 3.01분 [E]. MS (E-) m/z: 496.2 (M+H).
중간체 144B: tert-부틸 5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00126
톨루엔 (50 mL) 중 tert-부틸 (4-((7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)에티닐)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-5-일)카르바메이트 (3.5 g, 7.06 mmol)의 용액에 아세트산은 (1.179 g, 7.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (2.0 g, 4.04 mmol, 57.1% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.91분 [E]. MS (E-) m/z: 496.2.1 (M+H).
중간체 144C: tert-부틸 6-브로모-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00127
DMF (50 mL) 중 tert-부틸 5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (2.0 g, 4.04 mmol)의 용액에 DMF (20 mL) 중 NBS (0.790 g, 4.44 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (70 ml로 켄칭하고, 10분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 tert-부틸 6-브로모-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (1.6 g, 2.79 mmol, 69.0% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 3.24분 [E]. MS (E-) m/z: 576.2 (M+2H).
중간체 144D: tert-부틸 5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00128
디옥산 (15 mL) 및 물 (1.667 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (1.6 g, 2.79 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (0.970 g, 5.57 mmol)을 첨가하였다. 용액을 10분 동안 탈기하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.227 g, 0.279 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기하고, 이어서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.63 mL, 13.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (3X 100 ml)으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 80% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 2.054 mmol, 73.7% 수율)를 연황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 3.59분 [E]. MS (E-) m/z: 536.2 (M+H).
중간체 144E: tert-부틸 6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00129
메탄올 (75 mL) 및 DCM (25 mL) 중 tert-부틸 5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 2.054 mmol)의 용액을 질소 기체로 퍼징하고, Pd/C (0.874 g, 4.11 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 진공 하에 배기시키고, 수소 기체로 퍼징하고, 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트 패드의 플러그를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 추가의 메탄올로 헹구고, 여과물을 농축 건조시켜 tert-부틸 6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (0.85g, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.22분 [F]. MS (E-) m/z: 538.2 (M+H).
중간체 144F: 4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온
Figure pct00130
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 2.046 mmol)의 용액에 TFA (10 mL, 130 mmol)를 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 10% NaHCO3 (20 mL)으로 세척하였다. 반응물을 농축시키고, DCM 및 석유 에테르 (3 X 20 mL)와 공증류시키고, 진공 하에 건조시켜 4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (0.8 g, 2.033 mmol, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.34분 [F]. MS (E-) m/z: 394.2 (M+H).
하기 중간체를 중간체 144 및 145와 유사한 방식으로 제조하였다:
표 17
Figure pct00131
실시예 144 및 145: N-(4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-아민
THF (5 mL) 및 DMF (5 mL) 중 4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (75 mg, 0.191 mmol)의 용액에 3-메틸옥세탄-3-아민 (16.60 mg, 0.191 mmol)에 이어서 TEA (0.027 mL, 0.191 mmol)를 적가하고, 생성된 담황색 용액을 실온에서 질소 하에 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (23.95 mg, 0.381 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 조 물질을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 물 (25 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 이성질체 1 및 2를 함유하는 분획을 수집하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 개별적으로 건조시켜 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하였다.
실시예 144 (이성질체 1)을 연황색 고체 (23 mg, 0.048 mmol, 24.93% 수율)로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.38분 [A]. MS (E-) m/z: 465.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 4.41 (d, J=5.38 Hz, 2 H) 4.21 (d, J=5.62 Hz, 2 H) 2.91-2.98 (m, 1 H) 2.68-2.77 (m, 2 H) 2.57-2.65 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.06-2.15 (m, 2 H) 1.73-1.81 (m, 2 H) 1.58 (qd, J=12.76, 2.81 Hz, 2 H) 1.44 (s, 3 H) 1.31(d, J=6.85 Hz, 6 H).
실시예 145 (이성질체 2)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.58분 [A]. MS (E-) m/z: 465.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31-11.38 (m, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 4.42 (d, J=5.62 Hz, 2 H) 4.18 (d, J=5.62 Hz, 2 H) 3.13- 3.18 (m, 1 H) 2.79-2.86 (m, 1 H) 2.71-2.78 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.03-2.14 (m, 2 H) 1.78-1.88 (m, 2 H) 1.54-1.64 (m, 2 H) 1.49 (br d, J=3.18 Hz, 2H) 1.42 (s, 3 H) 1.33 (d, J=6.85 Hz, 6 H).
하기 실시예를 실시예 144 및 145에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 18
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
실시예 162 및 163
2-((4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00135
중간체 162A: 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민
Figure pct00136
THF (5 mL) 및 DMF (5 mL) 중 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (200 mg, 0.488 mmol)의 용액에 THF 중 메탄아민 (4.88 mL, 9.77 mmol)에 이어서 아세트산 (2.80 μl, 0.049 mmol)을 적가하고, 생성된 담황색 용액을 실온에서 질소 하에 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (61.4 mg, 0.977 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 조 물질을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 물 (25 mL)로 세척하고, 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (250 mg, 0.353 mmol, 72.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.6분 [C]. MS (E-) m/z: 425.3.
실시예 162 및 163: 2-((4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드
THF (2 mL) 및 DMF (1 mL) 중 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (70 mg, 0.165 mmol)의 용액에 TEA (0.046 mL, 0.330 mmol)에 이어서 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (20.04 mg, 0.165 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 이성질체 1 및 2를 함유하는 분획을 수집하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 개별적으로 건조시켜 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하였다.
실시예 162 (이성질체 1)을 연황색 고체 (19.8 mg, 0.036 mmol, 22.01% 수율)로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.30분 [A]. MS (E-) m/z: 510.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.57-8.43 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.12-3.99 (m, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.01 (s, 5H), 2.92-2.77 (m, 5H), 2.74 (s,2H), 2.22 (br. s., 3H), 1.92 (s, 1H), 1.60 (br. s., 3H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 163 (이성질체 2)을 연황색 고체 (4.1 mg, 7.32 μmol, 4.44% 수율)로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.44분 [A]. MS (E-) m/z: 510.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.55-8.42 (m, 2H), 7.14 (d, J=1.2 Hz, 1H),4.07 (s, 3H), 3.28 (br. s., 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.09-2.93 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.55 (s,2H), 2.30-2.16 (m, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.81 (d, J=9.0 Hz, 3H), 1.64 (br. s., 2H), 1.52 -1.37 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 162 및 163에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 19
Figure pct00137
하기 실시예를 중간체 144 및 145에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 20
Figure pct00138
Figure pct00139
실시예 172 및 173
4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-아민
Figure pct00140
THF (3 mL) 및 DMF (2 mL) 중 4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (75 mg, 0.191 mmol)의 용액에 0℃에서 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민 (19.33 mg, 0.191 mmol)에 이어서 아세트산 (1.094 μL, 0.019 mmol)을 적가하고, 생성된 담황색 용액을 실온에서 질소 하에 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (24.01 mg, 0.382 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 이성질체 1 및 2를 함유하는 분획을 수집하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 개별적으로 건조시켰다.
실시예 172 (이성질체 1)을 연황색 고체 (2.7 mg, 5.42 μmol, 2.84% 수율)로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.48분 [A]. MS (E-) m/z: 478.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.39-8.28 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.18 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.28 (d, J=6.4 Hz,2H), 3.91 (d, J=3.4 Hz, 4H), 3.23 (br. s., 3H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.23 (br. s., 3H), 1.69-1.46(m, 4H), 1.43-1.32 (m, 6H).
실시예 173 (이성질체 2)을 연황색 고체로서의 연황색 고체 (3.0 mg, 5.69 μmol, 2.98% 수율)로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.53분 [A]. MS (E-) m/z: 478.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.34 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H),7.60 (s, 2H), 7.18 (dd, J=7.7, 4.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.28-4.13 (m,2H), 3.96-3.86 (m, 3H), 3.18-3.02 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.28 (br. s., 2H), 2.08(br. s., 1H), 2.02 (s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.74 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.40 (d,J=6.8 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 172 및 173에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 21
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
실시예 184 및 185
N-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민
Figure pct00144
0℃에서 DMF (1 mL) 및 THF (1 mL)의 혼합물 중 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (50 mg, 0.123 mmol) 및 옥세탄-3-아민 (90 mg, 1.227 mmol)의 용액에 AcOH (7.02 μL, 0.123 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (15.42 mg, 0.245 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 이성질체 1 및 2를 함유하는 분획을 수집하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 개별적으로 건조시켰다.
실시예 184 (이성질체 1): (9.9 mg, 0.021 mmol, 17.19% 수율).
LCMS 체류 시간 1.348분 [A]. MS (E-) m/z: 465.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.65 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 2.95 (tt, J=11.9, 3.6 Hz, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.86 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.63-1.42 (m, 2H), 1.41-1.12 (m, 7H), 1.12-0.97 (m, 1H).
실시예 185 (이성질체 2): (9.1 mg, 0.018 mmol, 14.64% 수율).
LCMS 체류 시간 1.514분 [A]. MS (E-) m/z: 465.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 2H), 4.55 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.63 (qd, J=11.5, 5.4 Hz, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.9 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 3H), 1.82-1.59 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 2H).
하기 실시예를 실시예 184 및 185에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 22A
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
표 22B
하기 실시예를 중간체 162에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00153
Figure pct00154
실시예 241 및 242
5-(6-이소프로필-2-(4-(옥세탄-3-일아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00155
0℃에서 DMF (1 mL) 및 THF (1 mL)의 혼합물 중 5-(6-이소프로필-2-(4-옥소시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.126 mmol) 및 옥세탄-3-아민 (92 mg, 1.258 mmol)의 용액에 AcOH (7.20 μL, 0.126 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (15.42 mg, 0.245 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 이성질체 1 및 2를 함유하는 분획을 수집하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 개별적으로 건조시켰다.
실시예 241 (이성질체 1): (13.6 mg, 0.028 mmol, 22.29% 수율).
LCMS 체류 시간 1.523분 [A]. MS (E-) m/z: 455.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.64 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.34 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.18-1.97 (m, 6H), 1.93 (s, 2H), 1.85 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.36-1.08 (m, 8H).
실시예 242 (이성질체 2): (7.8 mg, 0.016 mmol, 12.89% 수율).
LCMS 체류 시간 1.702분 [A]. MS (E-) m/z: 455.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.64 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.97 (br. s., 1H), 3.46 (s, 3H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.13-1.86 (m, 8H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.57 (d, J=4.6 Hz, 4H), 1.37-1.24 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 241 및 242에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 23
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 269 및 270
6-(4-(6-에틸-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00161
중간체 269A: tert-부틸 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-6-비닐-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00162
디옥산 (10 mL) 및 물 (2.500 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (220 mg, 0.373 mmol)의 용액에 비닐보론산 (34.8 mg, 0.484 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (237 mg, 1.118 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (30.4 mg, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (3 X 100 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 40% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-6-비닐-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (0.18 g, 90% 수율)을 연황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 3.35분 [C]. MS (E-) m/z: 538.2 (M+H).
중간체 269B: tert-부틸 6-에틸-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00163
THF (10 mL), 메탄올 (2.5 mL) 중 tert-부틸 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-6-비닐-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (0.18 g, 0.335 mmol)의 용액을 질소 기체로 퍼징하고, Pd-C (0.036 g, 0.335 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 진공 하에 배기시키고, 수소 기체로 퍼징하고, 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트 패드의 플러그를 통해 여과하여 tert-부틸 6-에틸-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (0.15g, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.48분 [C]. MS (E-) m/z: 540.2 (M+H).
중간체 269C: 4-(6-에틸-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온
Figure pct00164
DCM (5.00 mL) 중 tert-부틸 6-에틸-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.222 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 4-(6-에틸-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (80mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.31분 [C]. MS (E-) m/z: 396.2 (M+H).
실시예 269 및 270: 6-(4-(6-에틸-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
THF (5 mL), DMF (5.00 mL) 중 4-(6-에틸-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (100mg, 0.253 mmol)의 용액에 아세트산 (0.014 mL, 0.253 mmol)에 이어서 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (376 mg, 3.79 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DMF 및 THF을 제거하고, 수득된 잔류물을 건조 메탄올 3 mL에 녹이고, 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. NaCNBH4 (79 mg, 1.264 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응을 동일한 온도 (-78℃)에서 3시간 동안 계속한 다음, 1시간에 걸쳐 0℃가 되게 하였다. 반응물을 빙냉수 10 mL로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 메탄올 10% (10 mL X 2)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 수득한 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 이성질체 1 및 2를 함유하는 분획을 수집하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 개별적으로 건조시켰다.
실시예 269 (이성질체 1)을 연황색 고체 (3 mg, 2.3%)로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.12분 [A]. MS (E-) m/z: 479.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 4H), 4.06 (s, 3H), 2.95-2.80(m, 4H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 3H), 1.15-0.97 (m, 3H).
실시예 270 (이성질체 2)을 연황색 고체 (2.5 mg, 1.9%)로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.02분 [A]. MS (E-) m/z: 479.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.18 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 4H), 4.10-4.01 (m, 4H), 3.30-3.21(m, 4H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 4H), 2.74 (s, 1H), 2.29-2.14 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.81-1.63 (m, 3H), 1.61-1.41 (m, 4H), 1.37-1.29(m, 3H), 1.17-1.06 (m, 3H).
하기 실시예를 실시예 269 및 270에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 24
Figure pct00165
실시예 273
N-(4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민
Figure pct00166
중간체 273A: tert-부틸 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00167
THF (30 mL) 및 물 (7.5 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.016 mmol)의 용액에 메틸보론산 (304 mg, 5.08 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (702 mg, 3.05 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (80 mg, 0.102 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (3X 100 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 40% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (0.35 g, 65% 수율)을 연황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 2.78분 [C]. MS (E-) m/z: 526.2 (M+H).
중간체 273B: 4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온
Figure pct00168
DCM (10.00 mL) 중 tert-부틸 5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (350 mg, 1.142 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (250mg, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.64분 [C]. MS (E-) m/z: 382.2 (M+H).
실시예 273
N-(4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민
THF (2 mL) 및 DMF (2.00 mL) 중 4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (80 mg, 0.210 mmol)의 용액에 아세트산 (0.012 mL, 0.210 mmol)에 이어서 옥세탄-3-아민 (0.012 mL, 0.210 mmol)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. NaCNBH3 (13.18 mg, 0.210 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응물을 10 mL 물로 켄칭하고, DCM 중 메탄올 10% (10 mL X 2)로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 이성질체 1 및 2를 함유하는 분획을 수집하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 개별적으로 건조시켜 연황색 고체로서의 실시예 273 (이성질체 1: 3.5 mg, 3.7%) 및 연황색 고체로서의 실시예 273 (이성질체 2: 3.5 mg, 3.7%)을 수득하였다.
실시예 273 (이성질체 1):
LCMS 체류 시간 1.20분 [A]. MS (E-) m/z: 439.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.23 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (quin, J=6.8 Hz, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 4H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.27-1.11 (m, 2H).
하기 실시예를 실시예 273에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 25
Figure pct00169
중간체 277B
6-에티닐-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00170
중간체 277A: 7,8-디메틸-6-((트리메틸실릴)에티닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00171
TEA (100 mL) 중 6-브로모-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (15 g, 66.3 mmol)의 용액에 아이오딘화구리 (I) (1.264 g, 6.63 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (3.26 g, 4.64 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리메틸실릴아세틸렌 (13.03 g, 133 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X 200 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7,8-디메틸-6-((트리메틸실릴)에티닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (16 g, 55.9 mmol, 84% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS 1.90분 [F]. MS (E-) m/z: 244.2 (M+H).
중간체 277B: 6-에티닐-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
메탄올 (150 mL) 중 7,8-디메틸-6-((트리메틸실릴)에티닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘 (16 g, 65.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (18.17 g, 131 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물 (150 mL)로 희석하고, DCM (3 X 250 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 120 g 실리카 칼럼을 사용하여 75% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, 6-에티닐-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (7.2 g, 42.1 mmol, 64.0% 수율)을 백색 고체로서 수집하였다.
LCMS 1.81분 [C]. MS (E-) m/z: 172.2 (M+H).
하기 중간체를 중간체 277B에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 26
Figure pct00172
실시예 278
5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00173
중간체 278A: 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00174
메탄올 (75 mL) 및 DMF (75 mL) 중 tert-부틸 (2-브로모티아졸-5-일)카르바메이트 (10 g, 35.8 mmol)의 용액에 DPPF (3.97 g, 7.16 mmol) 및 PdOAc2 (0.804 g, 3.58 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 반응물을 CO 기체로 포화시킨 다음, TEA (19.97 mL, 143 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 CO의 존재 하에 80℃에서 10 kg/cm2 압력으로 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 X 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 120 g 실리카 칼럼을 사용하는 이스코에 의해 화합물을 석유 에테르 중 35% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하고, 분획을 수집하고, 농축시켜 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-2-카르복실레이트 (7.5 g, 29.0 mmol, 81% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.10분 [C]. MS (E-) m/z: 259.1 (M+H).
중간체 278B: 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-아이오도티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00175
아세토니트릴 (150 mL) 중 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-2-카르복실레이트 (7.5 g, 29.0 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (50 mL) 중 NIS (6.53 g, 29.0 mmol)를 0℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (250 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 200 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 31% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-4-아이오도티아졸-2-카르복실레이트 (8.2 g, 21.34 mmol, 73.5% 수율)을 연황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 1.64분 [F]. MS (E-) m/z: 384.1 (M+H).
중간체 278C: 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)에티닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00176
톨루엔 (50 mL) 및 DIPEA (10.00 mL) 중 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-아이오도티아졸-2-카르복실레이트 (2.0 g, 5.21 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.137 g, 0.521 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.099 g, 0.521 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 6-에티닐-7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.159 g, 6.77 mmol)을 첨가하고, 이어서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (0.183 g, 0.260 mmol)을 첨가하고, 다시 5분 동안 탈기하였다. 생성된 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물질을 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 4% MeOH/CHCl3 로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일) 에티닐)티아졸-2-카르복실레이트 (1.4 g, 3.28 mmol, 62.9% 수율)을 연황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 2.71분 [C]. MS (E-) m/z: 428.2.1 (M+H).
중간체 278D: 4-(tert-부틸) 2-메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트
Figure pct00177
톨루엔 (15 mL) 중 메틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)에티닐)티아졸-2-카르복실레이트 (1.3 g, 3.04 mmol)의 용액에 아세트산은 (0.508 g, 3.04 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 4-(tert-부틸) 2-메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트 (1.3 g, 2.80 mmol, 92% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.71분 [C]. MS (E-) m/z: 428.2.1 (M+H).
중간체 278E: 4-(tert-부틸) 2-메틸 6-브로모-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트
Figure pct00178
DMF (15 mL) 중 4-(tert-부틸) 2-메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트 (1.3 g, 3.04 mmol)의 용액에 DMF (5 mL) 중 NBS (0.541 g, 3.04 mmol)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 빙수 (70 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 4-(tert-부틸) 2-메틸 6-브로모-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트 (0.9 g, 1.777 mmol, 58.4% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 3.01분 [C]. MS (E-) m/z: 508.2 (M+2H).
중간체 278F: 4-(tert-부틸) 2-메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트
Figure pct00179
THF (15 mL) 및 물 (1.667 mL) 중 4-(tert-부틸) 2-메틸 6-브로모-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트 (2.1 g, 4.15 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (1.445 g, 8.29 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 탈기한 다음, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.326 g, 0.415 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 탈기한 다음, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란의 첨가 (3.48 g, 20.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (3 X 100 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 41% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, 4-(tert-부틸) 2-메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트 (1.3 g, 2.78 mmol, 67.0% 수율)을 연황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 1.86분 [F]. MS (E-) m/z: 468.2 (M+H).
중간체 278G: 4-(tert-부틸) 2-메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트
Figure pct00180
메탄올 (75 mL) 중 4-(tert-부틸) 2-메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트 (1.3 g, 2.78 mmol)의 용액을 질소 기체로 퍼징하고, Pd/C (0.444 g, 0.417 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 진공 하에 배기시키고, 수소 기체로 퍼징하고, 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트 패드의 플러그를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 추가의 메탄올로 헹구고, 여과물을 농축 건조시켜 4-(tert-부틸) 2-메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트 (1.15 g, 2.449 mmol, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.92분 [F]. MS (E-) m/z: 470.2 (M+H).
중간체 278H: 메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00181
DCM (10 mL) 중 4-(tert-부틸) 2-메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트 (1.1 g, 2.343 mmol)의 용액에 TFA (1.805 mL, 23.43 mmol)를 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 10% NaHCO3 (20 mL)으로 세척하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복실레이트 (0.86 g, 2.328 mmol, 99% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.39분 [C]. MS (E-) m/z: 370.2 (M+H).
중간체 278I: 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복실산
Figure pct00182
메탄올 (10 mL) 중 메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복실레이트 (0.86 g, 2.328 mmol)의 용액에 10% 수산화나트륨 (5 mL, 2.328 mmol)을 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 수성 층을 pH ~4-5로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복실산 (0.7 g, 1.970 mmol, 85% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.94분 [C]. MS (E-) m/z: 355.2 (M+H).
하기 중간체를 중간체 278I에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 27
Figure pct00183
중간체 278K: 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00184
THF (10 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복실산 (400 mg, 1.125 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시켜 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (340 mg, 1.092 mmol, 97% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.26분 [F]. MS (E-) m/z: 3122 (M+H).
중간체 278L: 2-브로모-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00185
DMF (10 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (340 mg, 1.092 mmol)에 DMF (3 mL) 중 NBS (194 mg, 1.092 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 2-브로모-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (275 mg, 0.705 mmol, 64.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.52분 [G]. MS (E-) m/z: 390.2 (M+H).
하기 중간체를 중간체 278L에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 28
Figure pct00186
중간체 278N: tert-부틸 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00187
톨루엔 (7 mL) 중 2-브로모-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (250 mg, 0.641 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (179 mg, 0.961 mmol)의 용액에 탄산세슘 (417 mg, 1.281 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 N2로 10분 동안 탈기하고, Pd2(dba)3 (58.7 mg, 0.064 mmol)을 첨가하고, 이어서 BINAP (399 mg, 0.641 mmol)를 첨가하고, 이 시점에 용액을 다시 5분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 24 g 실리카 칼럼을 사용하는 콤비플래쉬에 의해 화합물을 석유 에테르 중 75% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.424 mmol, 66.1% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 3.48분 [C]. MS (E-) m/z: 496.2 (M+H).
실시예 278
5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.424 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 10% NaHCO3 (20 mL)으로 세척하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (170 mg, 100% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.62분 [C]. MS (E-) m/z: 396.2 (M+H).
하기 실시예를 실시예 278에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 29
Figure pct00188
실시예 280
1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온
Figure pct00189
DMF (1 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (68 mg, 0.172 mmol) 및 디메틸글리신 (17.73 mg, 0.172 mmol))의 용액에 HATU (65.4 mg, 0.172 mmol)에 이어서 TEA (0.024 mL, 0.172 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
LCMS 체류 시간 1.76분 [C]. MS (E-) m/z: 481.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.91 (s,4H), 3.37 (br. s., 2H), 2.77-2.58 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (s, 2H),1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 281
1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00190
DMF (1 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (25 mg, 0.063 mmol) 및 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (6.86 mg, 0.063 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (17.47 mg, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응물을 방법 I을 사용하여 정제용 LCMS에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (16.7 mg, 0.035 mmol, 55.9% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.01분 [A]. MS (E-) m/z: 468.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.91 (s,1H), 3.37 (br. s., 3H), 2.77-2.58 (m, 5H), 2.58-2.53 (m, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.13 (s, 6H).
실시예 282
5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00191
DMF (1 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (25 mg, 0.063 mmol) 및 1-클로로-2-(메틸술포닐)에탄 (9.01 mg, 0.063 mmol)의 용액에 TEA (8.81 μL, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.70분 [A]. MS (E-) m/z: 502.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 3.36 (br. s., 8H), 3.13(s, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.34-1.18 (m, 6H).
실시예 283
2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00192
DMF (1 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (25 mg, 0.063 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (7.68 mg, 0.063 mmol)의 용액에 TEA (8.81 μL, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (19.5 mg, 0.039 mmol, 62.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.72분 [A]. MS (E-) m/z: 481.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 3.39 (br. s., 4H), 3.23(s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.8Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 283에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00193
실시예 286
5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00194
메탄올 (2 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (65 mg, 0.164 mmol) 및 옥세탄-3-온 (11.84 mg, 0.164 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.023 mL, 0.164 mmol)에 이어서 아세트산 (9.41 μL, 0.164 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (10.33 mg, 0.164 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다.
LCMS 체류 시간 2.16분 [C]. MS (E-) m/z: 452.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.48 (s,2H), 3.37 (m, 5H), 2.81 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (m, 4H),2.18 (s, 3H),1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 286에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00195
실시예 290
1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민
Figure pct00196
중간체 290A: 8-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00197
톨루엔 (15 mL) 중 2-브로모-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (500 mg, 1.281 mmol) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (275 mg, 1.922 mmol의 용액에 탄산세슘 (835 mg, 2.56 mmol)을 첨가하였다. 용액을 10분 동안 탈기한 다음, Pd2(dba)3 (117 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 이어서 BINAP (80 mg, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 45% 에틸 아세테이트/DCM으로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, 8-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (490 mg, 1.083 mmol, 85% 수율)을 연황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 1.54분 [F]. MS (E-) m/z: 453.2 (M+H).
중간체 290B: 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-4-온
Figure pct00198
DCM (10 mL) 중 8-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (450 mg, 0.994 mmol)의 용액에 TFA (3 mL, 38.9 mmol)를 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-4-온 (400 mg, 0.979 mmol, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.36분 [F]. MS (E-) m/z: 409.2 (M+H).
실시예 290
1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민
메탄올 (1 mL) 중 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-4-온 (25 mg, 0.061 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-아민 (5.33 mg, 0.061 mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산 (3.50 μL, 0.061 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 (7.69 mg, 0.122 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민 (14.1 mg, 48%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.75분 [A]. MS (E-) m/z: 480.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.42 (d, J=5.1 Hz,2H), 4.21 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.82 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.81(br. s., 1H), 2.63 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.70 (d, J=12.5 Hz,2H), 1.46 (s, 2H), 1.37 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 290에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 30
Figure pct00199
Figure pct00200
실시예 300
5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00201
중간체 300A: tert-부틸 6-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00202
톨루엔 (15 mL) 중 2-브로모-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (0.85 g, 2.178 mmol) 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.518 g, 2.61 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.419 g, 4.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 탈기한 다음, Pd2(dba)3 (0.199 g, 0.218 mmol)을 첨가하고, 이어서 BINAP (0.136 g, 0.218 mmol)을 첨가한 후, 용액을 다시 5분 동안 탈기하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 45% 에틸 아세테이트/DCM으로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 6-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (550 mg, 1.083 mmol, 49.7% 수율)을 황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 1.80분 [F]. MS (E-) m/z: 508.2 (M+H).
중간체 300B: 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00203
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 6-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (400 mg, 0.788 mmol)의 용액에 TFA (3 mL, 38.9 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (400 mg, 0.979 mmol, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.32분 [A]. MS (E-) m/z: 408.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.05 (s, 1H), 2.65 -2.59 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.16 (d, J=2.4 Hz, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.25 (d, J=7.1 Hz, 6H).
실시예 300
5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
메탄올 (1 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.123 mmol) 및 이소부티르알데히드 (8.85 mg, 0.123 mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산 (7.02 μL, 0.123 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 (15.42 mg, 0.245 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (18.9 mg, 0.039 mmol, 31.9% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.52분 [A]. MS (E-) m/z: 464.2 (M+H).
하기 실시예를 실시예 300에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 31
Figure pct00204
실시예 303
1-(6-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00205
DMF (1 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.123 mmol) 및 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (13.32 mg, 0.123 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (16.96 mg, 0.123 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 1-(6-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올 (5.6 mg, 0.011 mmol, 9.04% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.28분 [A]. MS (E-) m/z: 480.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00-10.95 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 5H), 1.15-1.00 (m, 6H).
실시예 304
5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(6-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00206
THF (1 mL) 및 DMF (1 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (100 mg, 0.245 mmol) 및 1-클로로-2-(메틸술포닐)에탄 (35.0 mg, 0.245 mmol)의 용액에 TEA (0.034 mL, 0.245 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(6-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (23 mg, 0.044 mmol, 18.02% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.81분 [C]. MS (E-) m/z: 514.2 (M+H).
실시예 305
5-(6-이소프로필-2-(6-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00207
THF (1 mL) 및 DMF (1 mL) 중 5-(6-이소프로필-2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (25 mg, 0.063 mmol) 및 1-클로로-2-(메틸술포닐)에탄 (8.97 mg, 0.063 mmol)의 용액에 TEA (8.77 μL, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(6-이소프로필-2-(6-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (13.3 mg, 0.026 mmol, 41.6% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.24분 [A]. MS (E-) m/z: 504.2 (M+H).
실시예 306
5-(6-이소프로필-2-(6-(옥세탄-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00208
메탄올 (1 mL) 중 5-(6-이소프로필-2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (30 mg, 0.075 mmol) 및 옥세탄-3-온 (5.44 mg, 0.075 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (10.52 μL, 0.075 mmol)에 이어서 아세트산 (4.32 μL, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 (9.48 mg, 0.151 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 5-(6-이소프로필-2-(6-(옥세탄-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (1.0 mg, 2.205 μmol, 2.92% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.27분 [A]. MS (E-) m/z: 454.2 (M+H).
하기 실시예를 실시예 306에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 32
Figure pct00209
실시예 308
(R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸, HCl
Figure pct00210
중간체 308A: tert-부틸 (R)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00211
디옥산 (60 mL) 중 2-브로모-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (2.0 g, 5.12 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.539 g, 7.69 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.125 g, 15.37 mmol)을 첨가하였다. 용액을 10분 동안 탈기한 다음, XPhos Pd G2 (0.403 g, 0.512 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 65% 에틸 아세테이트/DCM으로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 (R)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.2 g, 4.32 mmol, 84% 수율)을 황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 3.62분 [C]. MS (E-) m/z: 508.2 (M-H).
하기 중간체를 중간체 308A에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 33
Figure pct00212
실시예 308
(R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸, HCl
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.2 g, 4.32 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M 염산 (10 mL, 329 mmol)을 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸, HCl (1.9 g, 4.18 mmol, 97% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.31분 [A]. MS (E-) m/z: 410.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 3.92 (br dd, J=5.14, 2.69 Hz, 1 H) 3.45-3.49 (m, 1 H) 2.93-2.98 (m, 1 H) 2.85-2.91 (m, 1 H) 2.74-2.80 (m, 1 H) 2.60-2.71 (m, 1 H) 2.56 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 1.26 (d, J=6.85 Hz, 9 H).
하기 실시예를 실시예 308에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 34
Figure pct00213
실시예 312
(R)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00214
DMF (1 mL) 및 THF (2 mL) 중 (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.122 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (14.84 mg, 0.122 mmol)의 용액에 TEA (0.017 mL, 0.122 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS 방법 I에 의해 정제하여 (R)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (27 mg, 0.054 mmol, 44.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.71분 [A]. MS (E-) m/z: 495.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 3.99-4.10 (m, 1 H) 3.51-3.62 (m, 1 H) 3.12-3.28 (m, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 2.89 (br d, J=11.49 Hz, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 2.74 (br d, J=11.00 Hz, 1 H) 2.63 (dt, J=13.63, 6.76 Hz, 1 H) 2.56 (s, 3 H) 2.39 (dd, J=11.25, 3.42 Hz, 1 H) 2.19 -2.29 (m, 1 H) 2.19 (s, 2 H) 1.24-1.31 (m, 9 H).
하기 실시예를 실시예 312에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 35
Figure pct00215
실시예 316
(R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00216
메탄올 (1 mL) 중 (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.122 mmol) 및 옥세탄-3-온 (8.80 mg, 0.122 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.017 mL, 0.122 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (15.34 mg, 0.244 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (22 mg, 0.043 mmol, 35.6% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.78분 [A]. MS (E-) m/z: 466.2 (M+H).
하기 실시예를 실시예 316에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 36
Figure pct00217
Figure pct00218
실시예 325
(R)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00219
DMF (1 mL) 중 (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.122 mmol) 및 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (13.25 mg, 0.122 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (16.87 mg, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 (R)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (14.9 mg, 0.030 mmol, 24.83% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.03분 [A]. MS (E-) m/z: 482.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 4.16 (s, 1 H) 3.95-4.04 (m, 1 H) 3.52 (br d, J=12.23 Hz, 1 H) 3.27 (td, J=12.10, 2.93 Hz, 1 H) 3.18 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 2.99 (br d, J=11.00 Hz, 1 H) 2.90 (br d, J=11.00 Hz, 2 H) 2.59-2.67 (m, 1 H) 2.56 (s, 2 H) 2.43 (dd, J=11.37, 3.30 Hz, 1 H) 2.16-2.32 (m, 4 H) 2.08 (s, 2 H) 1.24-1.36 (m, 6 H) 1.14 (d, J=6.11 Hz, 6 H).
실시예 326
(R)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸아미노)에탄-1-온
Figure pct00220
중간체 326A: tert-부틸 (R)-(2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸) 카르바메이트
Figure pct00221
DMF (1 mL) 중 (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.122 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (23.10 mg, 0.122 mmol)의 용액에 HATU (46.4 mg, 0.122 mmol)에 이어서 TEA (0.017 mL, 0.122 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켜 tert-부틸 (R)-(2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (50 mg, 0.086 mmol, 70.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.88분 [F]. MS (E-) m/z: 581.2.
실시예 326
(R)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸아미노)에탄-1-온
DCM (2 mL) 중 용액 tert-부틸 (R)-(2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (50 mg, 0.086 mmol)에 디옥산 중 4M 염산 (1 mL, 32.9 mmol)을 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 (R)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸아미노)에탄-1-온 (27 mg, 0.053 mmol, 61.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.29분 [A]. MS (E-) m/z: 481.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96-11.03 (m, 1 H) 8.64-8.84 (m, 3 H) 8.45 (s, 1 H) 6.96-7.27 (m, 1 H) 3.96-4.44 (m, 5 H) 3.65-3.80 (m, 3 H) 3.33 (br d, J=9.54 Hz, 1 H) 3.09-3.25 (m, 2 H) 2.80-3.05 (m, 1 H) 2.54-2.69 (m, 6 H) 2.18 (s, 3 H) 1.21-1.30 (m, 6 H).
하기 실시예를 실시예 326에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00222
실시예 328
2-((2S,5R)-2,5-디메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00223
메탄올 (1 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.118 mmol) 및 옥세탄-3-온 (8.51 mg, 0.118 mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산 (6.76 μL, 0.118 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (14.84 mg, 0.236 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-((2S,5R)-2,5-디메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.88분 [A]. MS (E-) m/z: 480.2 (M+H).
하기 실시예를 실시예 328에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 37
Figure pct00224
실시예 335
2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00225
DMF (1 mL) 및 THF (2 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.118 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (14.35 mg, 0.118 mmol)의 용액에 TEA (0.016 mL, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (19 mg, 0.037 mmol, 31.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.79분 [A]. MS (E-) m/z: 509.2 (M+H).
하기 실시예를 실시예 335에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 38
Figure pct00226
실시예 339
1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00227
DMF (1 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.118 mmol) 및 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (12.82 mg, 0.118 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (32.6 mg, 0.236 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (14 mg, 0.027 mmol, 22.97% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.13분 [A]. MS (E-) m/z: 496.2 (M+H).
실시예 340
1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(메틸아미노)에탄-1-온
Figure pct00228
중간체 340A: tert-부틸 (2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트
Figure pct00229
DMF (1 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.118 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (22.33 mg, 0.118 mmol)의 용액에 HATU (44.9 mg, 0.118 mmol)에 이어서 TEA (0.016 mL, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켜 tert-부틸 (2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (45 mg, 0.076 mmol, 64.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.09분 [F]. MS (E-) m/z: 595.2.
실시예 340
1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(메틸아미노)에탄-1-온
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (45 mg, 0.076 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M 염산 (1 mL, 32.9 mmol)을 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(메틸아미노)에탄-1-온 (22 mg, 0.044 mmol, 58.2% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.34분 [A]. MS (E-) m/z: 495.2 (M+H).
하기 실시예를 실시예 340에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 39
Figure pct00230
실시예 342
(S)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00231
DMF (1 mL) 및 THF (2 mL) 중 (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (30 mg, 0.073 mmol) 및 2-브로모-N-메틸아세트아미드 (11.13 mg, 0.073 mmol)의 용액에 TEA (10.21 μl, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 (S)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (8 mg, 0.017 mmol, 22.72% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.60분 [A]. MS (E-) m/z: 481.2 (M+H).
하기 실시예를 실시예 342에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 40
Figure pct00232
실시예 345
(S)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00233
DMF (1 mL) 중 (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (30 mg, 0.073 mmol) 및 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (11.21 mg, 0.073 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (10.12 mg, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 (S)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (4.1 mg, 8.51 μmol, 11.62% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.09분 [A]. MS (E-) m/z: 482.2 (M+H).
실시예 346
(S)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온
Figure pct00234
DMF (1 mL) 중 (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (30 mg, 0.073 mmol) 및 디메틸 글리신 (7.55 mg, 0.073 mmol)의 용액에 HATU (27.9 mg, 0.073 mmol)에 이어서 TEA (10.21 μL, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 (S)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온 (17 mg, 0.032 mmol, 44.1% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.50분 [A]. MS (E-) m/z: 495.2 (M+H).
하기 실시예를 실시예 346에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 41
Figure pct00235
실시예 348
(S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00236
메탄올 (1 mL) 중 (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (30 mg, 0.073 mmol) 및 옥세탄-3-온 (5.28 mg, 0.073 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (10.21 μL, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (9.21 mg, 0.147 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (15 mg, 0.032 mmol, 44.0% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.78분 [A]. MS (E-) m/z: 466.2 (M+H).
하기 실시예를 실시예 348에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 42
Figure pct00237
실시예 353
(R)-2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00238
DMF (1 mL) 및 THF (2 mL) 중 (R)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.126 mmol) 및 2-브로모-N-메틸아세트아미드 (19.21 mg, 0.126 mmol)의 용액에 TEA (0.018 mL, 0.126 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3X10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 (R)-2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (24 mg, 0.047 mmol, 37.5% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.45분 [A]. MS (E-) m/z: 467.2 (M+H).
하기 실시예를 실시예 353에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 43
Figure pct00239
실시예 359
(R)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00240
DMF (1 mL) 중 (R)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.126 mmol) 및 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (13.72 mg, 0.126 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (34.9 mg, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 (R)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (4.2 mg, 8.98 μmol, 7.10% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.68분 [A]. MS (E-) m/z: 468.2 (M+H).
실시예 360
(R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00241
DMF (1 mL) 중 (R)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.126 mmol) 및 디메틸글리신 (13.04 mg, 0.126 mmol)의 용액에 HATU (48.1 mg, 0.126 mmol)에 이어서 TEA (0.018 mL, 0.126 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3X10 mL)로 추출하였다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 (R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (18 mg, 0.037 mmol, 29.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.27분 [A]. MS (E-) m/z: 481.2 (M+H).
실시예 361
(R)-2-(4-이소부틸-2-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸
Figure pct00242
메탄올 (1 mL) 중 (R)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50 mg, 0.126 mmol) 및 이소부티르알데히드 (9.12 mg, 0.126 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.018 mL, 0.126 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (15.89 mg, 0.253 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 (R)-2-(4-이소부틸-2-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (27 mg, 0.060 mmol, 47.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.27분 [B]. MS (E-) m/z: 452.2 (M+H).
하기 실시예를 실시예 361에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 44
Figure pct00243
실시예 368 및 369
5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00244
DMF (1 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복실산 (20 mg, 0.056 mmol) 및 N1,N1-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 (8.00 mg, 0.056 mmol)의 용액에 DIPEA (9.83 μL, 0.056 mmol)에 이어서 HATU (21.40 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 이성질체 1 및 2를 함유하는 분획을 수집하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 개별적으로 건조시켜 연황색 고체로서의 실시예 368A (이성질체 1) (7.0 mg, 0.014 mmol, 25.7% 수율) 및 연황색 고체로서의 실시예 368B (이성질체 2) (6.1 mg, 0.013 mmol, 22.60% 수율)을 수득하였다.
실시예 368, 이성질체 1:
LCMS 체류 시간 1.26분 [A]. MS (E-) m/z: 480.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.53-8.42 (m, 1H), 8.12 (d, J=7.8Hz, 1H), 3.94 (d, J=3.7 Hz, 1H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.23 (br. s., 5H), 2.17 (s, 3H),2.14-1.97 (m, 2H), 1.93-1.73 (m, 4H), 1.54 (d, J=11.5 Hz, 4H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 5H).
실시예 369, 이성질체 2:
LCMS 체류 시간 1.29분 [A]. MS (E-) m/z: 480.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (d, J=9.3 Hz,1H), 3.91 (s, 1H), 3.78 (br. s., 2H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.34 (br. s., 1H), 2.27 (br.s., 4H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (br. s., 4H), 1.63-1.49 (m, 3H), 1.42-1.28 (m, 6H).
하기 실시예를 실시예 368에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 45
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
실시예 391
6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00249
DMF (1 mL) 중 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복실산 (30 mg, 0.088 mmol), 아세트산암모늄 (33.9 mg, 0.439 mmol) 및 염화암모늄 (23.50 mg, 0.439 mmol)의 용액에 DIPEA (0.012 mL, 0.088 mmol)에 이어서 HATU (33.4 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (2.9 mg, 8.52 μmol, 9.69% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.37분 [A]. MS (E-) m/z: 341.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.61 (s, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 391에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 46
Figure pct00250
Figure pct00251
실시예 401
N-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)-1-이소프로필피페리딘-4-아민
Figure pct00252
중간체 401A: tert-부틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(히드록시메틸)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00253
톨루엔 (25 mL) 중 4-(tert-부틸) 2-메틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2,4-디카르복실레이트 (1.0 g, 2.130 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (4.44 mL, 5.32 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 1.5 N HCl (15 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc (3 X 50 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(히드록시메틸)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (0.9 g, 2.038 mmol, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.54분 [F]. MS (E-) m/z: 442.2 (M+H).
중간체 401B: tert-부틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-포르밀-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00254
DCM (25 mL) 중 tert-부틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(히드록시메틸)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (1.0 g, 2.265 mmol)의 용액에 셀라이트 (0.488 g, 1.310 mmol)에 이어서 피리디늄 클로로크로메이트 (0.488 g, 2.265 mmol)을 조금씩 첨가를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 추가의 DCM (60 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 40% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-포르밀-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (0.65 g, 1.479 mmol, 65.3% 수율)을 연황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 3.43분 [C]. MS (E-) m/z: 44202 (M+H).
중간체 401C: 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르브알데히드
Figure pct00255
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-포르밀-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-4-카르복실레이트 (0.65 g, 1.479 mmol)의 용액에 TFA (3 mL, 38.9 mmol)를 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 냉각된 10% 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르브알데히드 (0.42 g, 1.237 mmol, 84% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.41분 [C]. MS (E-) m/z: 440.2 (M+H).
실시예 401
N-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)-1-이소프로필피페리딘-4-아민
메탄올 (1 mL) 중 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르브알데히드 (30 mg, 0.088 mmol)의 용액에 0℃에서 1-이소프로필피페리딘-4-아민 (12.57 mg, 0.088 mmol)에 이어서 아세트산 (5.06 μL, 0.088 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 (11.11 mg, 0.177 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 계속해서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 N-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)-1-이소프로필피페리딘-4-아민 (7.8 mg, 0.017 mmol, 18.70% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.44분 [A]. MS (E-) m/z: 466.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.79-2.64 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),2.13-2.03 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 401에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 47
Figure pct00256
Figure pct00257
실시예 410
6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[2, 3-d]티아졸
Figure pct00258
중간체 410A: 에틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00259
tert-부틸 니트라이트 (11.23 g, 109 mmol)를 아세토니트릴 (350 mL) 중 에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트 (12.5 g, 72.6 mmol) 및 브로민화제2구리 (24.32 g, 109 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (150 mL)로 희석하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 10% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 에틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트 (10.5 g, 43.1 mmol, 59.4% 수율)을 백색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 1.79분 [F]. MS (E-) m/z: 237.2 (M+H).
중간체 410B: 2-브로모티아졸-4-카르복실산
Figure pct00260
메탄올 (150 mL) 중 에틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트 (10.5 g, 44.5 mmol)의 용액에 10% NaOH (45 mL, 44.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 수성 층을 1.5 N HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 2-브로모티아졸-4-카르복실산 (8.7 g, 41.4 mmol, 93% 수율)을 백색 고체 생성물로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.33분 [C]. MS (E-) m/z: 208.0 (M+2H).
중간체 410C: tert-부틸 (2-브로모티아졸-4-일) 카르바메이트
Figure pct00261
t-BuOH (130 mL) 중 2-브로모티아졸-4-카르복실산 (8.7 g, 41.8 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (6.99 mL, 50.2 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (10.13 mL, 46.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (250 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 수성 층을 DCM (3 X 200 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 12% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 (2-브로모티아졸-4-일) 카르바메이트 (7.2 g, 24.24 mmol, 58.0% 수율)을 백색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 2.84분 [C]. MS (E-) m/z: 278.2 (M-H).
중간체 410D: tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00262
디옥산 (150 mL) 및 물 (16.67 mL) 중 tert-부틸 (2-브로모티아졸-4-일)카르바메이트 (7.2 g, 25.8 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (11.96 g, 38.7 mmol)의 교반 용액에 삼염기성 인산칼륨 (16.42 g, 77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 다음에, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.106 g, 2.58 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 110℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 물 (250 mL)로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 200) mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬에 의해 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 45% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (7.8 g, 17.99 mmol, 69.8% 수율)을 황색 오일로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 3.31분 [C]. MS (E-) m/z: 382.2 (M+H).
중간체 410E: tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 티아졸-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00263
에틸 아세테이트 (150 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (7.8 g, 20.45 mmol)의 용액을 질소 기체로 퍼징하고, Pd/C (3.92 g, 3.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 혼합물에 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 추가의 메탄올로 헹구고, 여과물을 농축 건조시켜 tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 티아졸-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (7.4 g, 19.30 mmol, 94% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 3.44분 [C]. MS (E-) m/z: 384.2 (M+H).
중간체 410F: tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-5-아이오도티아졸-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00264
아세토니트릴 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.61 mmol)에 아세토니트릴 (10 mL) 중 NIS (0.587 g, 2.61 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 티오황산나트륨 용액 (50 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬에 의해 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 16% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-5-아이오도티아졸-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.75 g, 1.458 mmol, 55.9% 수율)을 연황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 3.09분 [C]. MS (E-) m/z: 510.1 (M+H).
중간체 410 G: tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)(3-메틸부트-2-엔-1-일)아미노)-5-아이오도티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00265
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-아이오도티아졸-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 0.589 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (0.024 g, 0.589 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 다음에, 1-브로모-3-메틸부트-2-엔 (0.069 mL, 0.589 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (25 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)(3-메틸부트-2-엔-1-일) 아미노)-5-아이오도티아졸-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.429 mmol, 72.8% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 4.10분 [C]. MS (E-) m/z: 578.1 (M+H).
중간체 410H: tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐) 피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로 [2, 3-d] 티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00266
DMF (25 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)(3-메틸부트-2-엔-1-일)아미노)-5-아이오도티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 5.19 mmol) 및 탄산칼륨 (0.790 g, 5.71 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (5.02 g, 15.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 탈기하고, PdOAc2 (0.117 g, 0.519 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5분 동안 탈기하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하여 무기물을 제거하고, DCM (100 mL)으로 세척하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬에 의해 40 g 실리카 칼럼을 사용하여 15% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐) 피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[2, 3-d]티아졸-4-카르복실레이트 (0.72 g, 1.601 mmol, 30.8% 수율)을 황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 4.24분 [C]. MS (E-) m/z: 450.2 (M+H).
중간체 410I: tert-부틸 5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐) 피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로 [2, 3-d] 티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00267
DCE (2 mL) 중 tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-4-카르복실레이트 (0.9 g, 2.002 mmol)에 0℃에서 DCE (2 mL) 중 NBS (0.392 g, 2.202 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 X 10 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬에 의해 24 g 실리카 칼럼을 사용하여 10% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, tert-부틸 5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐) 피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로 [2,3-d]티아졸-4-카르복실레이트 (29 mg, 0.055 mmol, 49.3% 수율)을 연황색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 4.66분 [C]. MS (E-) m/z: 530.1 (M+H).
중간체 410J: tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00268
디옥산 (2 mL) 및 물 (0.222 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-4-카르복실레이트 (25 mg, 0.047 mmol), 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (15.62 mg, 0.057 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (24.72 mg, 0.142 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.931 mg, 2.365 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하여 무기물을 제거하고, EtOAc (20 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-4-카르복실레이트 (22 mg, 0.037 mmol, 78% 수율)을 갈색 고체 생성물로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.80분 [F]. MS (E-) m/z: 597.1 (M+H).
실시예 410
6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-a] 피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로 [2, 3-d] 티아졸
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-4-카르복실레이트 (21 mg, 0.035 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M 염산 (1 ml, 32.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 수득한 조 생성물을 정제용 LCMS에 의해 방법 I을 사용하여 정제하였다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 개별적으로 건조시켜 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸 (4.2 mg, 10.59 μmol, 30.1% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.22분 [D]. MS (E-) m/z: 397.1 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br. s., 1H), 8.52 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.16(d, J=1.2 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.27-3.19 (m, 4H), 2.88-2.77 (m, 2H),2.15-2.03 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 6H).
하기 실시예를 실시예 410에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 48
Figure pct00269
실시예 412
6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일) 메틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸
Figure pct00270
MeOH (2 mL) 중 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸 (30 mg, 0.079 mmol)의 용액에 TEA (0.022 mL, 0.158 mmol), 3-메틸옥세탄-3-카르브알데히드 (8.68 mg, 0.087 mmol)에 이어서 아세트산 (0.451 μL, 7.88 μmol)을 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 질소 하에 6시간 동안 교반하였다. 다음에, 소듐 시아노보로히드라이드 (9.91 mg, 0.158 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 조 물질을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 물 (25 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 개별적으로 건조시켜 이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸 (1.1 mg, 2.367 μmol, 3.00% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.88분 [D]. MS (E-) m/z: 465.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.39 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.21 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.13 (q, J=5.1 Hz, 1H), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.01 (br. s.,2H), 2.65-2.60 (m, 3H), 2.24-2.05 (m, 4H), 2.02 (br. s., 1H), 1.79 (br. s., 2H), 1.34 (s, 3H),1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예 413
6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
Figure pct00271
중간체 413A: (Z)-메틸 2-아지도-3-(티오펜-2-일)아크릴레이트
Figure pct00272
MeOH (100 mL) 중 티오펜-2-카르브알데히드 (5.0g, 44.6mmol) 및 메틸-2-아지도아세테이트 (20.52 g, 178 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (38.5 g, 178 mmol)를 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (Z)-메틸 2-아지도-3-(티오펜-2-일)아크릴레이트 (2.5 g, 11.95 mmol, 26.8% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.80 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.16-7.14(m, 1H), 3.84(s, 3H).
중간체 413B: 메틸 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트
Figure pct00273
(Z)-메틸 2-아지도-3-(티오펜-2-일)아크릴레이트 (2.5 g, 11.95 mmol)를 톨루엔 (15 mL)에 녹이고, 2시간 동안 환류하였다. 톨루엔을 고진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리시켜 정제하여 메틸 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (1.8 g, 9.93 mmol, 83% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.07분 [H]. MS (E-) m/z: 182.2 (M+H).
중간체 413C: 메틸 2-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트
Figure pct00274
0℃에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 메틸 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (1.72 g, 9.49 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (4 mL) 중 NBS (1.774 g, 9.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 물 (10 mL)을 반응물에 첨가하였다. 고체를 형성하고, 여과하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 15% EA로 용리시켜 정제하여 메틸 2-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (2.2 g, 8.46 mmol, 89% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.32분 [F]. MS (E-) m/z: 260.3 (M-H).
중간체 413D: 메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트
Figure pct00275
THF (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.64 g, 8.53 mmol) 및 메틸 2-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (1.85g, 7.11mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (4.53 g, 21.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 1,1'-PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.581 g, 0.711 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬에 의해 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 20% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, 메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (2.35 g, 6.48 mmol, 91% 수율)을 수집하였다.
LCMS 체류 시간 1.50분 [F]. MS (E-) m/z: 363.2 (M+H).
중간체 413E: 메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b] 피롤-5-카르복실레이트
Figure pct00276
MeOH (8 mL) 중 메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.44 g, 1.214 mmol)의 용액을 질소 기체로 퍼징하고, Pd/C (0.039 g, 0.364 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 혼합물에 도입하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 추가의 메탄올로 헹구고, 여과물을 농축 건조시켜 메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.31 g, 0.851 mmol, 70.1% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.49분 [F]. MS (E-) m/z: 365.4 (M+H).
중간체 413F: 메틸 6-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트
Figure pct00277
DMF (4 mL) 중 메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b] 피롤-5-카르복실레이트 (0.21 g, 0.576 mmol)의 용액에 0℃에서 DMF (0.5ml) 중 NBS (0.103 g, 0.576 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 6-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐) 피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (0.24 g, 0.541 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.60분 [F]. MS (E-) m/z: 441.3 (M-2H).
중간체 413G: 4-(tert-부틸) 5-메틸 6-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00278
THF (20 mL) 중 메틸 6-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트 (1.8 g, 4.06 mmol)의 용액에 TEA (1.698 mL, 12.18 mmol), Boc2O (1.414 mL, 6.09 mmol) 및 DMAP (0.248 g, 2.030 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬에 의해 실리카 칼럼을 사용하여 0-30% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, 4-tert-부틸 5-메틸 6-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b] 피롤-4,5-디카르복실레이트 (1.4 g, 2.58 mmol, 63.4% 수율)을 수집하였다.
LCMS 체류 시간 2.146분 [C]. MS (E-) m/z: 431.0(M+2H-2tBu).
중간체 413H: 4-(tert-부틸) 5-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00279
THF (15 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-tert-부틸 5-메틸 6-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-4,5-디카르복실레이트 (1.4 g, 2.58 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.519 g, 3.09 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (1.640 g, 7.73 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 2nd G XPhos 전촉매 (0.203 g, 0.258 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 물 (250 mL)로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬에 의해 실리카 칼럼을 사용하여 0-25% EtOAc/석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 분획을 농축시킨 후, 4-tert-부틸 5-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-4H-티에노[3,2-b] 피롤-4,5-디카르복실레이트 (1.1 g, 2.180 mmol, 85% 수율)을 갈색 고체로서 수집하였다.
LCMS 체류 시간 4.59분 [C]. MS (E-) m/z: 505.4 (M+H).
중간체 413I: 4-(tert-부틸) 5-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-티에노[3,2-b]피롤-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00280
메탄올 (12 mL) 중 4-tert-부틸 5-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-4,5-디카르복실레이트 (1.1 g, 2.180 mmol)의 용액에 Pd/C (0.232 g, 2.180 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 혼합물에 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 수집하고, 농축시켜 4-tert-부틸 5-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-티에노[3,2-b]피롤-4,5-디카르복실레이트 (0.65 g, 1.283 mmol, 58.9% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.26분 [F]. MS (E-) m/z: 507.4 (M+H).
중간체 413J: 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-티에노[3,2-b] 피롤-5-카르복실산
Figure pct00281
메탄올 (10 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 4-tert-부틸 5-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-티에노[3,2-b]피롤-4,5-디카르복실레이트 (0.45 g, 0.888 mmol)의 용액에 KOH (0.149 g, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 수성 층을 pH ~4-5로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (0.32 g, 0.815 mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.26분 [F]. MS (E-) m/z: 391.4 (M-H).
중간체 413K: tert-부틸 4-(5-브로모-6-이소프로필-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00282
DMF (6 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산 (230 mg, 0.467 mmol)의 용액에 NBS (100 mg, 0.560 mmol) 및 아이오도벤젠 디아세테이트 (75 mg, 0.233 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 15% EA로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 5-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-티에노[3,2-b]피롤-4-카르복실레이트(50 mg, 0.117 mmol, 25.06% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.88분 [F]. MS (E-) m/z: 427.4 (M+2H).
중간체 413L: tert-부틸 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00283
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.3 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-(5-브로모-6-이소프로필-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.117 mmol) 및 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (41.8 mg, 0.152 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (74.5 mg, 0.351 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 N2로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9.55 mg, 0.012 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 탈기하였다. 생성된 반응 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(130 mg, 0.045mmol, 38.1% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.65분 [F]. MS (E-) m/z: 496.6 (M+H).
실시예 413
6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.045 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산 중 4 M 염산 (0.111 mL, 0.446 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 정제용 LCMS 정제 후, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백 원심 증발기를 사용하여 건조시켜 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤 (2.9 mg, 7.33 μmol, 16.44% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.46분 [A]. MS (E-) m/z: 396.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (s, 1 H) 8.46 (s, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.76-6.86 (m, 1 H)) 4.01-4.14 (m, 3 H) 3.17 (d, J=4.89 Hz, 4 H) 3.09 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 2.96 (d, J=12.23 Hz, 2 H) 2.33 (d, J=1.71 Hz, 2 H) 1.86-2.14 (m, 2 H) 1.22-1.35 (m, 6 H).
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 수많은 생물학적 검정에서 확인될 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정을 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
TLR7/8/9 억제 리포터 검정
인간 TLR7, TLR8 또는 TLR9 수용체를 과다발현하는 HEK-블루(Blue)TM-세포 (인비보젠(Invivogen))를 사용하여, 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 제어 하에 유도성 SEAP (분비 배아 알칼리성 포스파타제) 리포터 유전자를 사용하여 이들 수용체의 억제제를 스크리닝하였다. 간략하게, 세포를 그라이너(Greiner) 384 웰 플레이트 내에 시딩한 다음 (TLR7의 경우 웰당 15000개 세포, TLR8의 경우 20,000개 세포 및 TLR9의 경우 25,000개 세포), 0.05 nM - 50 μM의 최종 용량 반응 농도 범위를 생성하도록 DMSO 중의 시험 화합물로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 화합물 사전-처리 후, 이어서 세포를 TLR7 리간드 (최종 농도 7.5 μM의 가르디퀴모드(gardiquimod)), TLR8 리간드 (최종 농도 15.9 μM의 R848) 또는 TLR9 리간드 (최종 농도 5 nM의 ODN2006)로 자극하여 SEAP의 생산을 유도하는 NF-κB 및 AP-1을 활성화시켰다. 37℃, 5% CO2에서 22시간 인큐베이션 후, SEAP 수준을 제조업체의 설명서에 따라, SEAP의 검출을 가능하게 하는 세포 배양 배지인 HEK-블루TM 검출 시약 (인비보젠)을 첨가하여 결정하였다. 퍼센트 억제는 공지된 억제제로 처리된 웰과 비교하여, 효능제 + DMSO 단독으로 처리된 웰에 존재하는 HEK-블루 신호의 % 감소로서 결정하였다.
표 48
TLR7/8/9 리포터 검정 데이터
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
생체내 마우스 TLR7 PD 모델:
성체 수컷 C57BL/6 마우스를 실험에 사용하였다. 마우스 (군당 7 내지 10마리)를 체중에 기초하여 상이한 치료군으로 무작위화하였다. 각각의 치료군으로부터의 마우스에 비히클 또는 시험 화합물을 경구로 투여하였다. 비히클 또는 시험 화합물의 경구 투여 30분 후에, 마우스에게 TLR7 PD 모델에 대한 가르디퀴모드의 복강내 주사를 투여하였다. 가르디퀴모드 주사 90분 후에, 마우스를 이소플루란 마취 하에 채혈하고, 혈장 IL-6 및 IFN-알파 수준을 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 피비엘 라이프 사이언스(PBL Life Sciences))를 사용함으로써 추정하였다. 실험 종료시, 평균 시토카인 데이터를 플롯팅하고, 일원 ANOVA 및 던넷 검정(Dunnett's test)을 수행하여 시험 화합물 치료군 대 비히클 대조군의 유의성을 계산하였다. 시토카인 유도의 퍼센트 억제를 시험 화합물 처리군 대 비히클 대조군에 대해 계산하였다. 실시예 65를 사용한 데이터를 표 49에 나타낸다.
표 49
마우스 TLR7 PD 모델에서의 IL-6 및 IFN-알파의 퍼센트 억제
Figure pct00291

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염:
    Figure pct00292

    여기서:
    X는 N이고, Y는 S이거나; 또는 X는 S이고, Y는 N 또는 CH이고;
    R1은 H, F, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-3 알킬)이고;
    G는:
    Figure pct00293
    ;
    (iv) 하기로부터 선택된 9-원 헤테로시클릭 고리:
    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296

    Figure pct00297
    ; 또는
    (v) 하기로부터 선택된 10-원 헤테로시클릭 고리:
    Figure pct00298

    이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(C1-4 알킬), C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)1-4O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-5 히드록시알킬), -C(O)NRx(C2-6 알콕시알킬), -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -NRyRy, -NRy(C1-3 플루오로알킬), -NRy(C1-4 히드록시알킬), -NRxCH2(페닐), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRxCH2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)0-2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2(페닐), 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 디메틸 피라졸릴, 메틸피페리디닐, 메틸피페라지닐, 아미노-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 트리아졸릴, 또는 -C(O)(티아졸릴)이고;
    R2a는 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -(CH2)0-4O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -(CH2)1-3C(O)NRyRy, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이고;
    각각의 R2b는 독립적으로 H, 할로, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(C3-6 시클로알킬), -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRx(C1-3 알킬), -CRx=CRxRx, 또는 -CRx=CH(C3-6 시클로알킬)이고;
    R2c는 R2a 또는 R2b이고;
    R2d는 R2a 또는 R2b이며; 단 R2c 및 R2d 중 1개는 R2a이고, R2c 및 R2 중 다른 1개는 R2b이고;
    A는:
    (i) H, -NRyRy, 또는 -CH2NHCH2C(O)NRxRx;
    (ii) -CRxRxR3, -CRxRxNRxR3, -CRxRxNRxCH2R3, -C(O)NRxR3, -C(O)NRxR4, -C(O)R3, 또는 -NRxC(O)R3; 또는
    (iii) R3
    이고;
    R3은:
    (i) 각각 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환된 C3-5 시클로알킬, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐;
    (ii) -NRyRy, -NRx(C1-6 히드록시알킬), -NRx(CRxRx)1-2O(C1-3 알킬), -NRx(C1-6 히드록시-플루오로알킬), -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRxC(O)CH2NRxRy, -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-2NRxRx, -NRxS(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2(C1-3 알킬); -NRx(시아노시클로프로필), -NRx(아제티디닐), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(에틸옥세타닐), -NRx(이소프로필옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(비시클로[1.1.1]펜틸), -NRx(CH2(메틸옥세타닐)), -NRx(디옥시도테트라히드로티오페닐), -NRxCH2(히드록시메틸시클로프로필), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NRxCH2(메틸시클로부틸), -NRxHCH2C(O)(모르폴리닐), 아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 히드록시아제티디닐, 메톡시아제티디닐, 히드록시(트리플루오로메틸)아제티디닐, 비스(히드록시메틸)아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디아자스피로[4.4]노나닐로 치환된 시클로헥실; 또는
    (iii) C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, -(CH2)1-3S(O)2(C1-6 알킬), 옥세타닐, 또는 -CH2(테트라히드로피라닐)로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐
    이고;
    각각의 R3a는 독립적으로 F, Cl, C1-6 알킬, C1-6 시아노알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, -(CH2)1-3O(C1-3 알킬), -C(O)(C1-6 알킬), -CH2C(O)NRyRy, -NRyRy, -NRx(C1-4 히드록시알킬), -C(O)(CH2)1-3NRyRy, -C(O)(C1-6 알킬), -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)1-2NRxS(O)2(C1-3 알킬), -NRxCH2C(O)NRyRy, -NRx(CH2)1-3S(O)2(C1-3 알킬), -NRx(C3-6 시클로알킬), -NRx(옥세타닐), -CH2(메틸트리아졸릴), C3-6 시클로알킬, 옥세타닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -NRx(C3-6 시클로알킬), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRxCH2(메틸옥세타닐), 또는 -C(O)(디옥시도테트라히드로티오피라닐)이고;
    각각의 R3b는 -CH3이고;
    R4는 H, C1-2 플루오로알킬, -(CRxRx)1-2NRyRy, 또는 -(CRxRx)1-3R3이고;
    R5는 H, C1-3 알킬, 또는 C1-3 플루오로알킬이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 N이고 Y가 S인 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1가 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, 또는 -S(O)2(C1-2 알킬)이고;
    G가:
    Figure pct00299

    (iv) 하기로부터 선택된 9-원 헤테로시클릭 고리:
    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302
    ; 또는
    (v) 하기로부터 선택된 10-원 헤테로시클릭 고리:
    Figure pct00303

    이고;
    각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 페닐, 피리미디닐, 또는 트리아졸릴이고;
    R2a가 C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-3OCH3, C3-6 시클로알킬, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 또는 페닐이고;
    각각의 R2b가 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, -(CH2)0-2O(C1-2 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3 (시클로프로필), -C(O)O(C1-2 알킬), 또는 -C(O)NRx(C1-3 알킬)이고;
    A가:
    (i) -CH2NHCH2C(O)NRxRx;
    (ii) -CRxRxR3, -CH2NRxR3, -CH2NRxCH2R3, -C(O)NRxR3, -C(O)NRxR4, -C(O)R3, 또는 -NRxC(O)R3; 또는
    (iii) R3
    이고;
    R3이:
    (i) 각각 0 내지 1개의 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환된 아제티디닐, 옥세타닐, 시클로프로필, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐;
    (ii) -NRyRy, -NRx(C1-4 히드록시알킬), -NRx(CRxRx)1-2O(C1-2 알킬), -NRx(C1-6 히드록시-플루오로알킬), -NRxCH2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2 알킬), -NRxC(O)(C1-2 알킬), -NRxC(O)CH2NRxRx, -NRxC(O)CH2NRxRy, -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-2NRxRx, -NRxS(O)2(C1-2 알킬), -S(O)2(C1-2 알킬); -NRx(시아노시클로프로필), -NRx(아제티디닐), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRx(에틸옥세타닐), -NRx(이소프로필옥세타닐), -NRx(테트라히드로피라닐), -NRx(비시클로[1.1.1]펜틸), -NRx(CH2(메틸옥세타닐)), -NRx(디옥시도테트라히드로티오페닐), -NRxCH2(히드록시메틸시클로프로필), -NRxCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NRxCH2(메틸시클로부틸), -NRxHCH2C(O)(모르폴리닐), 아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 히드록시아제티디닐, 메톡시아제티디닐, 히드록시(트리플루오로메틸)아제티디닐, 비스(히드록시메틸)아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디아자스피로[4.4]노나닐로 치환된 시클로헥실; 또는
    (iii) C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2S(O)2(C1-3 알킬), 옥세타닐, 또는 -CH2(테트라히드로피라닐)로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐
    이고;
    각각의 R3a가 독립적으로 F, Cl, C1-5 알킬, C1-3 시아노알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-2O(C1-2 알킬), -C(O)(C1-3 알킬), -CH2C(O)NRxRx, -NRyRy, -NH(C1-4 히드록시알킬), -C(O)(CH2)1-3NRxRx, -C(O)(C1-3 알킬), -(CH2)0-2S(O)2(C1-2 알킬), -(CH2)1-2NRxS(O)2(C1-2 알킬), -NRxCH2C(O)NRyRy, -NRxCH2CH2S(O)2(C1-2 알킬), -NRx(C3-6 시클로알킬), -NRx(옥세타닐), -CH2(메틸트리아졸릴), 시클로부틸, 옥세타닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, -CH2(C3-4 시클로알킬), -CH2(옥세타닐), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -NRx(시클로부틸), -NRx(옥세타닐), -NRx(메틸옥세타닐), -NRxCH2(메틸옥세타닐), 또는 -C(O)(디옥시도테트라히드로티오피라닐)이고;
    R5가 H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3인
    화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고;
    G가
    Figure pct00304
    이고;
    각각의 R2가 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -OCH3이고;
    A가:
    (i) -CH2NHCH2C(O)NH2;
    (ii) -CH2R3, -CH2NHR3, -CH2NHCH2R3, -C(O)NHR3, -C(O)NRxR4, 또는 -C(O)R3; 또는
    (iii) 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 시클로헥실, 피페리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 디메틸피페라지닐 또는 디아자스피로[3.3]헵타닐
    이고;
    R3이 각각 0 내지 1개의 R3a 및 0 내지 2개의 R3b로 치환된 아제티디닐, 옥세타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐이고;
    R3a가 F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CF3, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2C(O)NRxRx, -OCH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH(CH3)2), -NH(CH2C(CH3)3), -NH(CH2C(CH3)2OH), -NH(CH2CHFC(CH3)2OH), -NH(CH2C(CH3)2OCH3), -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH3)CH2CH(CH3)2, -N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2), -NHCH2C(O)NH2, -NHCH2C(O)NH(CH3), -NHCH2C(O)N(CH3)2, -NHCH2CH2NH(CH3), -NHS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -CH2(시클로프로필), -CH2(메틸옥세타닐), -CH2(테트라히드로피라닐), -C(O)(디옥시도테트라히드로티오피라닐), -NH(시아노시클로프로필), -NH(시클로부틸), -NH(메틸시클로부틸), -NH(옥세타닐), -NH(메틸옥세타닐), -NH(에틸옥세타닐), -NH(이소프로필피페리디닐), -NH(테트라히드로피라닐), -NH(비시클로[1.1.1]펜틸), -NHCH2(메틸옥세타닐), -NH(디옥시도테트라히드로티오페닐), -NHCH2(히드록시메틸시클로프로필), -NHCH2(메틸술포닐시클로프로필), -NHCH2(메틸시클로부틸), -NHCH2C(O)(모르폴리닐), 시클로부틸, 아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 디플루오로아제티디닐, 히드록시아제티디닐, 메톡시아제티디닐, 히드록시(트리플루오로메틸)아제티디닐, 비스(히드록시메틸)아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 아세트아미도피롤리디닐, 피페라지노닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 디옥시도티아아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 또는 디아자스피로[4.4]노나닐이고;
    R4가 H, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2R3, -CH2CRxRxR3, 또는 -(CH2)3R3이고;
    R5가 H 또는 -CH2CF3이고;
    p가 0, 1, 또는 2인
    화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염.
  5. 제1항에 있어서, A가 각각 0 내지 1개의 R3a로 치환된 시클로헥실, 피페리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 디메틸피페라지닐, 또는 디아자스피로[3.3]헵타닐인 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염.
  6. 제1항에 있어서, A가 -CH2R3, -CH2NHR3, -CH2NHCH2R3, 또는 -CH2NHCH2C(O)NH2인 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염.
  7. 제1항에 있어서, A가 -C(O)NHR3 또는 -C(O)NRxR4인 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염.
  8. 제1항에 있어서, A가 -C(O)R3인 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염.
  9. 제1항에 있어서, X가 S이고 Y가 N인 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염.
  10. 제1항에 있어서, X가 S이고 Y가 CH인 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염.
  11. 제1항에 있어서, 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (1); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (2); 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (3); 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (4); 5-(6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (5); 2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (6); 2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (7); 2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (8); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (9); 6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (10); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (11); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (12); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-2-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (13); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸) 피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (14); 1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (15); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (16); 2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (17); 1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (18); 2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (19); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(옥세탄-3-일) 피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (20); 6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (21); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (22); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (23); 2-(4-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (24); 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (25); 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (26); 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (27); 2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (28); 1-(4-(5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (29); 2-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (30); 2-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (31); 2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (32); 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (33); 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (34); 6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (35); 6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (36); 5-(6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (37); 5-(6-이소프로필-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일) 퀴놀린-8-카르보니트릴 (38); 5-(2-(1-(디메틸글리실)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (39); 2-(4-(5-(8-시아노퀴놀린-5-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (40); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일) 피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (41); 5-(6-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (42); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (43); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (44); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (45); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (46); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (47); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸) 피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (48); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (49); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (50); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-프로필피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (51); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (52); 2-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (53); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-(2-에틸부틸)피페리딘-4-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (54); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (55); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (56); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (57); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (58); 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (59); 5-(6-이소프로필-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (60); 5-(6-이소프로필-2-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (61); 2-(4-(6-이소프로필-5-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (62); 2-(4-(6-이소프로필-5-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드 (63); 2-(4-(6-이소프로필-5-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 (64); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (65-66); (1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아제티딘-3,3-디일)디메탄올 (67); 6-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (68-69); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-아민 (70-71); N-에틸-4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (72-73); 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (74-75); 2-(4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (76-77); N-이소프로필-4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 (78-79); 4-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (82-83); 1-((4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (84-85); 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)시클로헥산-1-아민 (86-87); N-이소프로필-4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (88-89); (R)-3-플루오로-4-((4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 아미노)-2-메틸부탄-2-올 (90-91); 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 (92-93); 3-에틸-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (94-95); 6-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-디옥시드 (96-97); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (98-99); (R)-N-(1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)피롤리딘-3-일)아세트아미드 (100-101); 4-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-1,4-옥사제판 (102-103); (1R,5S)-8-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (104-105); 1-((4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)시클로프로판-1-카르보니트릴 (106-107); 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(1-메틸시클로부틸)시클로헥산-1-아민 (108-109); 2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (110-111); 7-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (112-113); 2-(4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)시클로헥실)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (114-115); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민 (116-117); 1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 (118-119); 4-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 피페라진-2-온 (120-121); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (122-123); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-N-메틸옥세탄-3-아민 (124-125); 2-(디메틸아미노)-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (126); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)메탄술폰아미드 (127); 트랜스 2-(에틸(메틸)아미노)-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (128); 2-(이소부틸아미노)-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (129); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (130-131); N-에틸-4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (132); 4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-아민 (134-135); 6-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (136-137); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 (138-139); 1-((4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (140-141); (1-(((4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)메틸)시클로프로필)메탄올 (142-143); N-(4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-아민 (144-145); 4-(4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-1,4-옥사제판 (146-147); 4-(4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)피페라진-2-온 (148-149); 6-이소프로필-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일) 시클로헥실)-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (150-151); N-(4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (152-153); 6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (154-155); 1-((4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (156-157); N-이소프로필-4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (158-159); N-(4-(6-이소프로필-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 시클로헥실)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (160-161); 2-((4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)(메틸) 아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (162-163); 4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸-N-(2-(메틸술포닐)에틸)시클로헥산-1-아민 (164-165); 1-이소프로필-N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 피페리딘-4-아민 (166-167); N-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 (168-169); N1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-N2-메틸에탄-1,2-디아민 (170-171); 4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-아민 (172-173); N-에틸-4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산-1-아민 (174-175); N-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 (176-177); N-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (178-179); 6-(4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (180-181); 1-((4-(6-이소프로필-5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (182-183); N-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (184-185); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)시클로헥산-1-아민 (186-187); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일) 시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (188-189); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-에틸-N-메틸시클로헥산-1-아민 (190-191); 6-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (192-193); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-이소프로필시클로헥산-1-아민 (194-195); 1-((4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 아미노)-2-메틸프로판-2-올 (196-197); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-네오펜틸시클로헥산-1-아민 (198-199); N-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (200-201); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)시클로헥산-1-아민 (202-203); 2-((4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 아미노)-N,N-디메틸아세트아미드 (204-205); 2-((4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)-1-모르폴리노에탄-1-온 (206-207); 2-((4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)-N-메틸아세트아미드 (208-209); 2-((4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)아세트아미드 (210-211); 4-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 시클로헥실)모르폴린 (212-213); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸) 시클로헥산-1-아민 (214-215); 2-(4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (216-217); 2-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (218-219); 4-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 피페라진-2-온 (220-221); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-이소프로필-N-메틸시클로헥산-1-아민 (222-223); 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아제티딘-3-올 (224-225); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (226-227); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-이소부틸-N-메틸시클로헥산-1-아민 (228-229); 3-((4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)아미노)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (230-232); 6-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)시클로헥실)-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-디옥시드 (233-234); 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 (235-236); 7-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 시클로헥실)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (237-238); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 시클로헥실)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (239-240); 5-(6-이소프로필-2-(4-(옥세탄-3-일아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (241-242); 5-(6-이소프로필-2-(4-((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (243-244); 5-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (245-246); 5-(2-(4-(에틸(메틸)아미노)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (247-248); 5-(6-이소프로필-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (249-250); 5-(2-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (251-252); 5-(6-이소프로필-2-(4-(이소프로필아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (253-254); 5-(2-(4-(아제티딘-1-일)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (255-256); 5-(6-이소프로필-2-(4-(((1-(메틸술포닐) 시클로프로필)메틸)아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (257-258); 4-(4-(6-이소프로필-5-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)피페라진-2-온 (259-260); 5-(6-이소프로필-2-(4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (261-262); 5-(2-(4-(3-히드록시아제티딘-1-일)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (263-264); 5-(2-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (265-266); 5-(2-(4-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (267-268); 6-(4-(6-에틸-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (269-270); N-(4-(6-에틸-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 옥세탄-3-아민 (271-272); N-(4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실)옥세탄-3-아민 (273); 4-(4-(5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)시클로헥실) 피페라진-2-온 (275-276); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (278); 5-(6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (279); 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온 (280); 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (281); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(2-(메틸술포닐) 에틸)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (282); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (283); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (284); 2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)아세트아미드 (285); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (286); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (287); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (288); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸) 피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (289); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일) 피페리딘-4-아민 (290); 1-((1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (291); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-이소프로필-N-메틸피페리딘-4-아민 (292); N-시클로부틸-1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 피페리딘-4-아민 (293); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)피페리딘-4-아민 (294); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-아민 (295); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)-N-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민 (296); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-이소프로필피페리딘-4-아민 (297); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-4-아민 (298); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)피페리딘-4-아민 (299); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (300); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (301); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(6-(옥세탄-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (302); 1-(6-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올 (303); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(6-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (304); 5-(6-이소프로필-2-(6-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (305); 5-(6-이소프로필-2-(6-(옥세탄-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (306); 5-(6-이소프로필-2-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-5-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (307); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸, HCl (308); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (309); (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (310); (R)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (311); (R)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (312); (R)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 (313); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (314); (R)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (315); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (316); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (317); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (318); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (319); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (320); (R)-2-(4-(시클로프로필메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (321); (R)-2-(4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (322); (R)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (323); (R)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (325); (R)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸아미노)에탄-1-온 (326); (R)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온 (327); 2-((2S,5R)-2,5-디메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (328); 2-((2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (329); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-((2S,5R)-4-이소프로필-2,5-디메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (330); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-((2S,5R)-4-에틸-2,5-디메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (331); 2-((2S,5R)-4-(시클로프로필메틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (332); 2-((2S,5R)-4-시클로부틸-2,5-디메틸피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (333); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-((2S,5R)-4-이소프로필-2,5-디메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (334); 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (335); 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (336); 2-((2S,5R)-2,5-디메틸-4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (337); 2-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드 (338); 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (339); 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(메틸아미노)에탄-1-온 (340); 1-((2R,5S)-4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온 (341); (S)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (342); (S)-2-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (343); (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(2-(메틸술포닐)에틸) 피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (344); (S)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (345); (S)-1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온 (346); (S)-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메타논 (347); (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일) 피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (348); S)-2-(4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (349); (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (350); (S)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-2-(4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (351); (S)-2-(4-(시클로프로필메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (352); (R)-2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (353); (R)-2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (354); (R)-2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 (355); (R)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (356); (R)-6-이소프로필-2-(4-(2-메톡시에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (357); (R)-2-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)아세토니트릴 (358); (R)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (359); (R)-2-(디메틸아미노)-1-(4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (360); (R)-2-(4-이소부틸-2-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (361); (R)-2-(4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (362); (R)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (363); (R)-6-이소프로필-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d] 티아졸 (364); (R)-2-(4-(시클로프로필메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (365); (R)-6-이소프로필-2-(4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-일)-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (366); (R)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (367); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(디메틸아미노) 시클로헥실)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (368-369); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (370); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-N-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (371); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (372); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(1,1-디옥시도티오모르폴리노)메타논 (373); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-N-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (374); 1-(4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)에탄-1-온 (375); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메타논 (376); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (377); 4-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르보닐)피페라진-2-온 (378); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논 (379); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논 (380); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (381); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-이소프로필-N-메틸-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (382); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)메타논 (383); (5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메타논 (384); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (385); 5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-6-이소프로필-N-(모르폴린-2-일메틸)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (386); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (387); N-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (388); N-(2,2-디플루오로에틸)-6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (389); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (390); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (391); 4-(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르보닐)피페라진-2-온 (392); (6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (393); (6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(1,4-옥사제판-4-일)메타논 (394); (4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)(6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메타논 (395); (6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논 (396); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(옥세탄-3-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (397); (6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)(모르폴리노)메타논 (398); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (399); N-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-카르복스아미드 (400); N-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)-1-이소프로필피페리딘-4-아민 (401); 2-(((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일) 메틸)아미노)아세트아미드 (402); 6-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-디옥시드 (403); 2-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (404); 1-(5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)-N-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸)메탄아민 (405); 4-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸) 피페라진-2-온 (406); 4-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)모르폴린 (407); 6-((5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸-2-일)메틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (408); 2-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-이소프로필-4H-피롤로[3,2-d]티아졸 (409); 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[2, 3-d] 티아졸 (410); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸 (411); 6-이소프로필-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(1-((3-메틸옥세탄-3-일) 메틸)피페리딘-4-일)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸 (412); 또는 6-이소프로필-5-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤 (413)인 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 치료하는 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환이 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS) 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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