JP2023552792A - 抗ｈｅｒ２免疫複合体、及びその使用 - Google Patents

抗ｈｅｒ２免疫複合体、及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、１つ以上の８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン誘導体にコンジュゲーションによって連結された抗ＨＥＲ２抗体を含む式Ｉの免疫複合体を提供する。本発明は、反応性官能基を含む８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン誘導体中間組成物も提供する。かかる中間組成物は、リンカーまたは連結部分を介した免疫複合体の形成に好適な基質である。本発明は、免疫複合体を用いてがんを治療する方法を更に提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月１１日に出願された米国仮出願第６３／１２４，３６７号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により組み込まれる。
発明は、概して、１つ以上の８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン分子にコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２抗体を含む免疫複合体に関する。
アクセス不能な腫瘍に到達するため、及び／またはがん患者及び他の対象の治療選択肢を拡大するために、抗体及び免疫アジュバントの送達のための新しい組成物及び方法が必要である。発明は、かかる組成物及び方法を提供する。
発明は、一般に、１つ以上の８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン誘導体にコンジュゲーションによって連結された抗ＨＥＲ２抗体を含む免疫複合体を対象とする。発明は、反応性官能基を含む８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン誘導体中間組成物を更に対象とする。かかる中間組成物は、免疫複合体の形成に好適な基質であり、抗体は、リンカーＬによって、式：
Figure 2023552792000001
 を有する８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン（ＨｘＢｚ）部分に共有接合され得、式中、Ｈｅｔは、ヘテロシクリルジイル及びヘテロアリールジイルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つは、Ｌに結合されている。Ｒ１－４及びＸ１－４置換基は、本明細書で定義されている。
発明は、病気、特にがんの治療におけるかかる免疫複合体の使用を更に対象とする。
発明の一態様は、１つ以上の８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン部分に共有結合しているリンカーに共有結合した抗体を含む免疫複合体である。
発明の別の態様は、８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー化合物である。
発明の別の態様は、１つ以上の８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン部分にコンジュゲーションによって連結された抗ＨＥＲ２抗体を含む、治療有効量の免疫複合体を投与することを含む、がんを治療するための方法である。
発明の別の態様は、がんを治療するための１つ以上の８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン部分にコンジュゲーションによって連結された抗ＨＥＲ２抗体を含む免疫複合体の使用である。
発明の別の態様は、１つ以上の８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン部分と、抗ＨＥＲ２抗体とのコンジュゲーションによって、免疫複合体を調製する方法である。
ここで、発明の特定の実施形態を詳細に参照し、その例は添付の構造及び式において図示される。発明は、列挙された実施形態と併せて説明されるが、それらは、発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されるであろう。それどころか、発明は、特許請求の範囲によって定義されるような発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、修正、及び等価物を包含することが意図される。
当業者は、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものに類似または等価な多くの方法及び材料を認識するであろう。発明は、記載された方法及び材料に限定されるものではない。
定義
「免疫複合体」または「免疫刺激抗体複合体」という用語は、リンカーを介してアジュバント部分に共有結合する抗体構築物を指す。「アジュバント」という用語は、アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。
「アジュバント部分」は、例えば、本明細書に記載するように、リンカーを介して抗体構築物に共有結合するアジュバントを指す。アジュバント部分は、抗体構築物に結合している間、または対象への免疫複合体の投与後の抗体構築物からの切断（例えば、酵素切断）後に免疫応答を誘発することができる。
「アジュバント」は、アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。
「Ｔｏｌｌ様受容体」及び「ＴＬＲ」という用語は、病原体関連分子パターンを認識し、先天性免疫における重要なシグナル伝達要素として機能する、高度に保存された哺乳類タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ＴＬＲポリペプチドは、ロイシンが豊富な反復を有する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びＴＬＲシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む特徴的な構造を共有する。
「トール様受容体７」及び「ＴＬＲ７」という用語は、公的に入手可能なＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ７ポリペプチドのＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＺ９９０２６、またはマウスＴＬＲ７ポリペプチドのＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＫ６２６７６に対して、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
「トール様受容体８」及び「ＴＬＲ８」という用語は、公的に入手可能なＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ８ポリペプチドのＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＺ９５４４１、またはマウスＴＬＲ８ポリペプチドのＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＫ６２６７７に対して、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
「ＴＬＲアゴニスト」は、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８）に直接的または間接的に結合して、ＴＬＲシグナル伝達を誘導する物質である。ＴＬＲシグナル伝達における任意の検出可能な差異は、アゴニストがＴＬＲを刺激または活性化することを示すことができる。シグナル伝達の差異は、例えば、標的遺伝子の発現、シグナル伝達成分のリン酸化、核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）などの下流要素の細胞内局在化、特定の成分（ＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）など）と他のタンパク質もしくは細胞内構造との関連、またはキナーゼ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）など）などの成分の生化学的活性の変化として現れることができる。
「抗体」は、免疫グロブリン遺伝子またはその断片からの抗原結合領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む）を含むポリペプチドを指す。「抗体」という用語は、具体的には、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び所望の生物学的活性を示す抗体断片を包含する。例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、テトラマーを含む。各四量体は、２つの同一の対のポリペプチド鎖から構成されており、各対は、ジスルフィド結合によって接続された１つの「軽い」（約２５ｋＤａ）及び１つの「重い」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖は、免疫グロブリンドメインと呼ばれる構造ドメインで構成されている。これらのドメインは、サイズ及び機能、例えば、軽鎖及び重鎖上の可変ドメインまたは領域（それぞれ、ＶＬ及びＶＨ）、ならびに軽鎖及び重鎖上の定常ドメインまたは領域（それぞれ、ＣＬ及びＣＨ）によって異なるカテゴリーに分類される。各鎖のＮ末端は、主に抗原認識、すなわち、抗原結合ドメインを担うパラトープと呼ばれる、約１００～１１０以上のアミノ酸の可変領域を定義する。軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれかに分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンに分類され、これは、それぞれ、免疫グロブリンクラス、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥを定義する。ＩｇＧ抗体は、４つのペプチド鎖からなる約１５０ｋＤａの大分子である。ＩｇＧ抗体は、約５０ｋＤａの２つの同一のクラスγ重鎖及び約２５ｋＤａの２つの同一の軽鎖、したがって、四量体四級構造を含有する。２つの重鎖は、ジスルフィド結合によって互いに連結されており、各々軽鎖に連結されている。得られる四量体は、２つの同一の半分を有し、それらは一緒にＹ様形状を形成する。フォークの各末端は、同一の抗原結合ドメインを含有する。ヒトには４つのＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）があり、血清中のそれらの存在量の順に命名される（すなわち、ＩｇＧ１が最も多く存在する）。典型的には、抗体の抗原結合ドメインは、がん細胞への結合の特異性及び親和性において最も重要であろう。
「抗体構築物」は、（ｉ）抗原結合ドメイン及び（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体または融合タンパク質を指す。
いくつかの実施形態では、結合剤は、抗原結合抗体「断片」であり、これは、抗体の少なくとも抗原結合領域を、単独で、または抗原結合構築物を一緒に構成する他の成分とともに含む構築物である。例えば、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片からなる二価の断片であるＦ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｉｖ）軽度の還元条件を使用してＦ（ａｂ’）２断片のジスルフィド架橋を破壊することから生じるＦａｂ’断片、（ｖ）ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、及び（ｖｉ）２つのドメインが、単一のポリペプチド鎖として合成されることを可能にする合成リンカーによって結合される、Ｆｖ断片の２つのドメイン（すなわち、ＶＬ及びＶＨ）からなる一価の分子である単一鎖（ｓｃＦｖ）を含む、多くの異なる種類の抗体「断片」は、当該技術分野で既知である。
抗体または抗体断片は、より大きな構築物、例えば、抗体断片の更なる領域へのコンジュゲートまたは融合構築物の一部であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、抗体断片は、本明細書に記載されるように、Ｆｃ領域に融合され得る。他の実施形態では、抗体断片（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）は、例えば、膜貫通ドメイン（任意選択的に、介在するリンカーまたは「茎」（例えば、ヒンジ領域）とともに）及び任意の細胞間シグナル伝達ドメインに融合することによって、キメラ抗原受容体またはキメラＴ細胞受容体の一部であり得る。
「エピトープ」とは、抗原結合ドメインが結合する（すなわち、抗原結合ドメインのパラトープにおける）抗原の任意の抗原決定基またはエピトープ決定基を意味する。抗原決定基は、通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面グループからなり、通常、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有する。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。Ｆｃ受容体の３つの主要なクラス：（１）ＩｇＧに結合するＦｃγＲ、（２）ＩｇＡに結合するＦｃαＲ、及び（３）ＩｇＥに結合するＦｃεＲが存在する。ＦｃγＲファミリーは、ＦｃγＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６Ａ）、及びＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６Ｂ）などのいくつかのメンバーを含む。Ｆｃγ受容体は、ＩｇＧに対する親和性が異なり、ＩｇＧサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）に対する異なる親和性も有する。
本明細書で参照される核酸またはアミノ酸配列「同一性」は、目的の核酸またはアミノ酸配列を、参照核酸またはアミノ酸配列と比較することによって判定することができる。パーセント同一性は、最適にアラインメントされた目的の配列と参照配列との間で同じ（すなわち、同一である）ヌクレオチドまたはアミノ酸残基の数を、最長の配列の長さ（すなわち、目的の配列または参照配列のいずれかの長さのいずれか長い方）で割ったものである。配列のアラインメント及びパーセント同一性の計算は、利用可能なソフトウェアプログラムを使用して行うことができる。かかるプログラムの例としては、ＣＬＵＳＴＡＬ－Ｗ、Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅ、ＡＬＩＧＮ（核酸及びアミノ酸配列のアラインメントのための）、ＢＬＡＳＴプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ２．１、ＢＬ２ＳＥＱ、ＢＬＡＳＴｐ、ＢＬＡＳＴｎなど）、及びＦＡＳＴＡプログラム（例えば、ＦＡＳＴＡ３ｘ、ＦＡＳＴＭ、及びＳＳＥＡＲＣＨ）（配列アラインメント及び配列類似性検索のための）が挙げられる。配列アラインメントアルゴリズムはまた、例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌ．，２１５（３）：４０３－４１０（１９９０）、Ｂｅｉｇｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０６（１０）：３７７０－３７７５（２００９）、Ｄｕｒｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｐｒｏｂａｌｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（２００９），Ｓｏｄｉｎｇ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２１（７）：９５１－９６０（２００５）、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５（１７）：３３８９－３４０２（１９９７）、及びＧｕｓｆｉｅｌｄ，Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｏｎ Ｓｔｒｉｎｇｓ，Ｔｒｅｅｓ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＵＫ（１９９７）を参照されたい。配列のパーセント（％）同一性はまた、例えば、１００ｘ［（同一の位置）／ｍｉｎ（ＴＧＡ、ＴＧＢ）］として計算することができ、ＴＧＡ及びＴＧＢは、ＴＧＡ及びＴＧＢを最小化するアラインメントにおけるペプチド配列Ａ及びＢにおける残基及び内部ギャップ位置の数の合計である。例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，２４４：３３２－３５０（１９９４）を参照されたい。
結合剤は、一緒に抗原結合部位を形成するＩｇ重鎖及び軽鎖可変領域ポリペプチドを含む。重鎖及び軽鎖可変領域の各々は、フレームワーク領域によって連結された３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）を含むポリペプチドである。結合剤は、Ｉｇ重鎖及び軽鎖を含む、当該技術分野で既知の様々な種類の結合剤のいずれかであり得る。例えば、結合剤は、抗体、抗原結合抗体「断片」、またはＴ細胞受容体であり得る。
「バイオシミラー」は、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）またはペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）などのＨＥＲ２標的化抗体と同様の活性特性を有する、承認された抗体構築物を指す。
「バイオベター」は、ラベツズマブなどの以前に承認された抗体構築物の改良である承認された抗体構築物を指す。バイオベターは、以前に承認された抗体構築物に対して１つ以上の修飾（例えば、変化したグリカンプロファイル、または独自のエピトープ）を有することができる。バイオベターは、既存のバイオ医薬品と同じクラスの組換えタンパク質薬であるが、同一ではなく、元のものよりも優れている。バイオベターは、新薬だけではなく、薬のジェネリック版でもない。バイオシミラー及びバイオベターは、両方とも、生物学的製剤の変異体であり、前者は原薬に近いコピーであり、後者は有効性、安全性、及び忍容性または投与計画の点で改善されている。
「アミノ酸」は、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に組み込まれ得る任意のモノマー単位を指す。アミノ酸には、天然に存在するα－アミノ酸及びその立体異性体、ならびに非天然（天然に存在しない）アミノ酸及びその立体異性体が含まれる。所与のアミノ酸の「立体異性体」は、同じ分子式及び分子内結合を有するが、結合及び原子の異なる三次元配列（例えば、ｌ－アミノ酸及び対応するｄ－アミノ酸）を有する異性体を指す。アミノ酸は、グリコシル化（例えば、Ｎ結合型グリカン、Ｏ結合型グリカン、ホスホグリカン、Ｃ結合型グリカン、またはグリピケーション）、または脱グリコシル化することができる。アミノ酸は、本明細書では、一般に知られている３つの文字記号またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨される１つの文字記号のいずれかによって参照されてもよい。
天然に存在するアミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるもの、ならびに後で修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、及びＯ－ホスホセリンである。天然に存在するαアミノ酸としては、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。天然に存在するα－アミノ酸の立体異性体としては、限定されないが、Ｄ－アラニン（Ｄ－Ａｌａ）、Ｄ－システイン（Ｄ－Ｃｙｓ）、Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ）、Ｄ－グルタミン酸（Ｄ－Ｇｌｕ）、Ｄ－フェニルアラニン（Ｄ－Ｐｈｅ）、Ｄ－ヒスチジン（Ｄ－Ｈｉｓ）、Ｄ－イソロイシン（Ｄ－Ｉｌｅ）、Ｄ－アルギニン（Ｄ－Ａｒｇ）、Ｄ－リジン（Ｄ－Ｌｙｓ）、Ｄ－ロイシン（Ｄ－Ｌｅｕ）、Ｄ－メチオニン（Ｄ－Ｍｅｔ）、Ｄ－アスパラギン（Ｄ－Ａｓｎ）、Ｄ－プロリン（Ｄ－Ｐｒｏ）、Ｄ－グルタミン（Ｄ－Ｇｌｎ）、Ｄ－セリン（Ｄ－Ｓｅｒ）、Ｄ－スレオニン（Ｄ－Ｔｈｒ）、Ｄ－バリン（Ｄ－Ｖａｌ）、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、Ｄ－チロシン（ＤーＴｙｒ）、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
天然に存在するアミノ酸には、シトルリン（Ｃｉｔ）などの翻訳後修飾によってタンパク質中に形成されるものが含まれる。
非天然（天然に存在しない）アミノ酸としては、限定されないが、天然に存在するアミノ酸と同様の様式で機能するＬまたはＤ構成のいずれかのアミノ酸類似体、アミノ酸模倣物、合成アミノ酸、Ｎ置換グリシン、及びＮ－メチルアミノ酸が挙げられる。例えば、「アミノ酸類似体」は、天然に存在するアミノ酸（すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基に結合した炭素）と同じ基本的な化学構造を有するが、修飾された側鎖基または修飾されたペプチド骨格、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、及びメチオニンメチルスルホニウムを有する非天然アミノ酸であり得る。「アミノ酸模倣物」とは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様の様式で機能する化合物を指す。
「リンカー」は、化合物または材料中の２つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、免疫複合体中の抗体構築物にアジュバント部分を共有結合させる役割を果たすことができる。
「連結部分」は、化合物または材料中の２つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、免疫複合体中の抗体にアジュバント部分を共有結合させる役割を果たすことができる。タンパク質及び他の材料に連結部分を連結するための有用な結合としては、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、及びチオ尿素が挙げられるが、これらに限定されない。
「二価」は、２つの官能基を連結するための２つの結合点を含有する化学部分を指し、多価連結部分は、更なる官能基を連結するための更なる結合点を有することができる。二価のラジカルは、接尾辞「ジイル（ｄｉｙｌ）」で示され得る。例えば、二価連結部分としては、二価ポリ（エチレングリコール）、二価シクロアルキル、二価ヘテロシクロアルキル、二価アリール、及び二価ヘテロアリール基などの二価ポリマー部分が挙げられる。「二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基」は、分子または材料内の２つの部分を共有結合的に連結するための２つの結合点を有するシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を指す。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、置換されるか、または置換されなくてもよい。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
波線
Figure 2023552792000002
 は、指定された化学部分の結合点を表す。指定された化学部分に２本の波線が存在する場合、化学部分は、両側、すなわち、左から右または右から左に読まれるように使用され得ることが理解されるであろう。
「アルキル」は、示される炭素原子の数を有する直線状（線状）または分岐状の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、任意の数の炭素、例えば、１～１２個を含むことができる。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１－ヘプチル、１－オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されるか、または置換されなくてもよい。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
「アルキルジイル」という用語は、二価のアルキルラジカルを指す。アルキルジイル基の例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルジイル基は、「アルキレン」基とも称され得る。
「アルケニル」は、示される炭素原子の数と、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合であるｓｐ２と、を有する、直線状（線状）または分枝状の、不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルケニルは、２～約１２個以上の炭素原子を含み得る。アルケニル基は、「シス」及び「トランス」配向、または代替的に、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルである。例としては、エチレニルまたはビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）＝、ブテニル、ペンテニル、及びその異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換されるか、または置換されなくてもよい。「置換アルケニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
「アルケニレン」または「アルケニルジイル」という用語は、直鎖または分岐鎖二価炭化水素ラジカルを指す。例としては、エチレニレンまたはビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、示される炭素原子の数と、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合である、ｓｐと、を有する、直線状（線状）または分枝状の不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキニルは、２～約１２個以上の炭素原子を含み得る。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルキニルは、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及びその異性体を含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換されるか、または置換されなくてもよい。「置換アルキニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
「アルキニレン」または「アルキニルジイル」という用語は、二価のアルキニルラジカルを指す。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環」、及び「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の環原子、または示される原子の数を含有する飽和または部分的不飽和、単環式、縮合二環式、または架橋多環式環アセンブリを指す。飽和単環式炭素環式環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式及び多環式炭素環式環は、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン、及びアダマンタンを含む。炭素環式基はまた、環内に１つ以上の二重または三重結合を有する、部分的に不飽和であり得る。部分的に不飽和である代表的な炭素環式基としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－及び１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－及び１，５－異性体）、ノルボルネン、及びノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルジイル」という用語は、二価のシクロアルキルラジカルを指す。
「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される６～２０個の炭素原子（Ｃ６～Ｃ２０）の一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリール基は、単環式であってもよく、二環式もしくは三環式基を形成するために縮合していてもよく、または結合によって連結して、ビアリール基を形成してもよい。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基は、フェニル、ナフチル、またはビフェニルなどの６～１２個の環メンバーを有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチルなどの６～１０個の環メンバーを有する。
「アリレン」または「アリールジイル」という用語は、親芳香族環系の２つの炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される６～２０個の炭素原子（Ｃ６～Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリールジイル基は、例示的な構造において「Ａｒ」として表される。アリールジイルには、飽和、部分的に不飽和の環、または芳香族炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式ラジカルが含まれる。典型的なアリールジイル基としては、ベンゼン（フェニルジイル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２－ジヒドロナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフチルなどに由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールジイル基はまた、「アリレン」とも称され、任意選択的に、本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換される。
「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」という用語は、本明細書では互換的に使用され、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３～約２０個の環原子の飽和または部分的不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重及び／または三重結合を有する）炭素環式ラジカルを指し、１つ以上の環原子は、任意選択的に、以下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換される。ヘテロ環は、３～７個の環メンバー（２～６個の炭素原子、及びＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子）を有する単環、または７～１０個の環メンバー（４～９個の炭素原子、及びＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～６個のヘテロ原子）を有するビシクロ、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、もしくは［６，６］系であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７、及び９章、“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に第１３、１４、１６、１９、及び２８巻、ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている．「ヘテロシクリル」はまた、複素環式ラジカルが飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式もしくは複素環式環と縮合されるラジカルを含む。複素環の例としては、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ピペラジニル、ピペラジン－４－イル－２－オン、ピペラジン－４－イル－３－オン、ピロリジン－１－イル、チオモルホリン－４－イル、Ｓ－ジオキソチオモルホリン－４－イル、アゾカン－１－イル、アゼチジン－１－イル、オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、［１，４］ジアゼパン－１－イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシコ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ－インドリルキノリジニル、及びＮ－ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例としては、アザスピロ［２．５］オクタニル及びアザスピロ［２．４］ヘプタニルが挙げられる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、任意選択的に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換される。
「ヘテロシクリルジイル」という用語は、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３～約２０個の環原子の二価、飽和、または部分的不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重及び／または三重結合を有する）炭素環式ラジカルを指し、１つ以上の環原子は、任意選択的に、記載されるように、１つ以上の置換基で独立して置換される。５員及び６員ヘテロシクリルジイルの例としては、モルホリニルジイル、ピペリジニルジイル、ピペラジニルジイル、ピロリジニルジイル、ジオキサニルジイル、チオモルホリルジイル、及びＳ－ジオキソチオモルホリルジイルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、５、６、または７員環の一価芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５～２０個の原子の縮合環系（少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２－ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４－ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、任意選択的に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換される。
「ヘテロアリールジイル」という用語は、５、６、または７員環の二価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５～２０個の原子の縮合環系（少なくとも１つは芳香族である）を含む。５員及び６員ヘテロアリールジイルの例としては、ピリジルジイル、イミダゾリルジイル、ピリミジルジイル、ピラゾリルジイル、トリアゾリルジイル、ピラジニルジイル、テトラゾリルジイル、フリルジイル、チエニルジイル、イソオキサゾリルジルジイル、チアゾリルジイル、オキサジアゾリルジイル、オキサゾリルジイル、イソチアゾリルジイル、及びピロリルジイルが挙げられる。
複素環またはヘテロアリール基は、かかることが可能な場合、炭素（炭素結合）または窒素（窒素結合）結合であってもよい。限定ではなく例として、炭素結合複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの位置２、３、４、５、もしくは６、ピリダジンの位置３、４、５、もしくは６、ピリミジンの位置２、４、５、もしくは６、ピラジンの位置２、３、５、もしくは６、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、もしくはテトラヒドロピロールの位置２、３、４、もしくは５、オキサゾール、イミダゾール、もしくはチアゾールの位置２、４、もしくは５、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの位置３、４、もしくは５、アジリジンの位置２もしくは３、アゼチジンの位置２、３、もしくは４、キノリンの位置２、３、４、５、６、７、もしくは８、またはイソキノリンの３、４、５、６、７、もしくは８で結合される。
限定ではなく例として、窒素結合複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの位置１、イソインドールまたはイソインドリンの位置２、モルホリンの位置４、及びカルバゾールまたはβ－カルボリンの位置９で結合される。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
「カルボニル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、Ｃ（＝Ｏ）または－Ｃ（＝Ｏ）－、すなわち、酸素に二重結合し、かつカルボニルを有する部分内の他の２つの基に結合した炭素原子を指す。
本明細書で使用される場合、「四級アンモニウム塩」という語句は、アルキル置換基（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなどのＣ１～Ｃ４アルキル）で四級化された三級アミンを指す。
用語「治療する」、「治療」、及び「治療すること」は、軽減、寛解、症状の緩和、もしくは症状、傷害、病理、もしくは疾患を患者により許容可能にすること、症状の進行の速度の低下、症状もしくは疾患の頻度もしくは持続時間の低下、または状況によっては症状の発症を予防するなどの任意の客観的または主観的パラメータを含む、傷害、病理、疾患（例えば、がん）、または症状（例えば、認知障害）の治療または改善における成功の任意の兆候を指す。症状の治療または改善は、例えば、身体検査の結果を含む、任意の客観的または主観的パラメータに基づいてもよい。
「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は、細胞が、細胞増殖に対する制御の著しい喪失を特徴とする異常な増殖表現型を示すように、自律的な、無制御な増殖を示す細胞を指すために本明細書で使用される。発明の文脈における検出、分析、及び／または治療のための目的の細胞としては、がん細胞（例えば、がんを有する個体由来のがん細胞）、悪性がん細胞、転移前がん細胞、転移性がん細胞、及び非転移性がん細胞が挙げられる。ほぼ全ての組織のがんが知られている。「がん負荷」という語句は、対象におけるがん細胞の量またはがん体積を指す。したがって、がん負荷を低減することは、対象におけるがん細胞の数またはがん細胞体積を低減することを指す。本明細書で使用される場合、「がん細胞」という用語は、がん細胞である（例えば、個体が治療され得る、例えば、がんを有する個体から単離され得るがんのいずれかからの）、またはがん細胞、例えば、がん細胞のクローンに由来する任意の細胞を指す。例えば、がん細胞は、確立されたがん細胞株からであってもよく、がんを有する個体から単離された初代細胞であってもよく、がんを有する個体から単離された初代細胞からの子孫細胞であってもよいなどである。いくつかの実施形態では、用語はまた、がん細胞の一部分、がん細胞のサブ細胞部分、細胞膜部分、または細胞溶解物を指す場合もある。癌腫、肉腫、膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、及び骨髄腫などの固形腫瘍、ならびに白血病などの循環癌を含む、多くの種類のがんが当業者に既知である。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、固形腫瘍癌（例えば、皮膚、肺、前立腺、乳房、胃、膀胱、結腸、卵巣、膵臓、腎臓、肝臓、膠芽腫、髄芽腫、平滑筋肉腫、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、及び神経内分泌）、及び液体癌（例えば、血液癌）、癌腫、軟部腫瘍、肉腫、変形腫、黒色腫、白血病、リンパ腫、ならびに微小残存病変を含み、かつ原発性及び転移性腫瘍の両方を含む脳癌を含むが、これらに限定されない任意の形態のがんを含む。
がんの「病理学」には、患者の幸福を損なう全ての現象が含まれる。これには、異常なまたは制御不能な細胞増殖、転移、隣接細胞の正常な機能への干渉、異常なレベルでのサイトカインまたは他の分泌産物の放出、炎症性または免疫学的応答の抑制または悪化、新生物、前悪性腫瘍、悪性腫瘍、ならびにリンパ節などの周囲または遠隔の組織または器官の浸潤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「がん再発」及び「腫瘍再発」という語句、ならびにその文法的変異形は、がんの診断後の腫瘍性細胞またはがん性細胞の更なる増殖を指す。特に、がん性組織において更なるがん性細胞増殖が生じたときに再発が生じ得る。同様に、「腫瘍拡散」は、腫瘍の細胞が局所的または遠隔の組織及び器官に拡散するときに生じ、したがって、腫瘍拡散は、腫瘍転移を包含する。「腫瘍浸潤」は、腫瘍増殖が局所的に広がり、正常な臓器機能の圧縮、破壊、または予防によって関与する組織の機能を損なうときに発生する。
本明細書で使用される場合、「転移」という用語は、元のがん性腫瘍の臓器に直接接続されていない臓器または身体部分におけるがん性腫瘍の増殖を指す。転移は、元のがん性腫瘍の臓器に直接接続されていない臓器または身体部分において検出することができない量のがん性細胞の存在である微小転移を含むと理解されよう。転移はまた、元の腫瘍部位からのがん細胞の離脱、及び身体の他の部分へのがん細胞の移動及び／または浸潤などのプロセスのいくつかのステップとして定義することができる。
「有効量」及び「治療有効量」という語句は、それが投与される治療効果をもたらす免疫複合体などの物質の用量または量を指す。正確な用量は、治療の目的に依存し、既知の技術を使用して当業者によって確認可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００６）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２０１２）を参照されたい。）がんの場合、治療有効量の免疫複合体は、がん細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを縮小させ、がん細胞の末梢臓器への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅くさせ、好ましくは停止させ）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅くさせ、好ましくは停止させ）、腫瘍増殖をある程度阻害し、及び／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度緩和し得る。免疫複合体が、既存のがん細胞の増殖及び／または死滅を防止し得る限り、それは、細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。がん治療の場合、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価すること及び／または奏効率（ＲＲ）を判定することによって測定することができる。
「受容者」、「個体」、「対象」、「宿主」、及び「患者」は、互換的に使用され、診断、治療、または療法が所望される任意の哺乳動物対象（例えば、ヒト）を指す。「哺乳類」とは、ヒト、飼育動物、及び家畜を含む哺乳類に分類される任意の動物、ならびにイヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ラクダなどの動物園の動物、スポーツ動物、またはペット動物を指す。ある特定の実施形態では、哺乳類は、ヒトである。
本発明の文脈における「相乗的アジュバント」または「相乗的組み合わせ」という用語は、組み合わせることで、いずれかの単独投与と比較して免疫に対する相乗的効果を誘発する、受容体アゴニスト、サイトカイン、及びアジュバントポリペプチドなどの２つの免疫調節剤の組み合わせを含む。特に、本明細書に開示される免疫複合体は、特許請求されるアジュバント及び抗体構築物の相乗的組み合わせを含む。投与時のこれらの相乗的組み合わせは、例えば、抗体構築物またはアジュバントが他の部分の非存在下で投与される場合と比較して、免疫に対するより大きな効果を誘発する。更に、抗体構築物またはアジュバントのいずれかが単独で投与される場合と比較して、（抗体構築物の総数、または免疫複合体の一部として投与されるアジュバントの総数によって測定されるように）減少した量の免疫複合体を投与してもよい。
本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、病変内、鼻腔内、または皮下投与、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、髄腔内投与、または対象への徐放デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植を指す。
本明細書で数値を修正するために使用される場合、「約」及び「おおよそ」という用語は、数値の周囲の近い範囲を示す。したがって、「Ｘ」が値である場合、「約Ｘ」または「おおよそＸ」は、０．９Ｘ～１．１Ｘ、例えば、０．９５Ｘ～１．０５Ｘまたは０．９９Ｘ～１．０１Ｘの値を示す。「約Ｘ」または「おおよそＸ」への言及は、少なくともＸ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘの値を具体的に示す。したがって、「約Ｘ」及び「おおよそＸ」は、例えば「０．９８Ｘ」の特許請求の範囲の制限を教示し、書面による記述サポートを提供することが意図される。
ＨＥＲ２抗体
発明の免疫複合体は、ＨＥＲ２を特異的に認識し、結合する抗原結合ドメインを含む抗体構築物を含む。
特定の実施形態では、発明の免疫複合体は、抗ＨＥＲ２抗体を含む。発明の一実施形態において、発明の免疫複合体の抗ＨＥＲ２抗体は、参照により具体的に明示的に本明細書に組み込まれる、ＵＳ５８２１３３７の表３に記載される、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体、例えば、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－７、及びｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８を含む。これらの抗体は、ＨＥＲ２に結合するマウス抗体（４Ｄ５）の相補性決定領域を有するヒトフレームワーク領域を含有する。ヒト化抗体ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８はまた、トラスツズマブとも称され、商品名ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）で市販されている。
トラスツズマブ（ＣＡＳ１８０２８８－６９－１、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８、ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、細胞ベースのアッセイ（Ｋｄ＝５ｎＭ）において、ＨＥＲ２の細胞外ドメイン（ＵＳ５６７７１７１、ＵＳ５８２１３３７、ＵＳ６０５４２９７、ＵＳ６１６５４６４、ＵＳ６３３９１４２、ＵＳ６４０７２１３、ＵＳ６６３９０５５、ＵＳ６７１９９７１、ＵＳ６８００７３８、ＵＳ７０７４４０４、Ｃｏｕｓｓｅｎｓ ｅｔ ａｌ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３０：１１３２－９、Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４４：７０７－１２、Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３－７９２）に高い親和性で選択的に結合する、マウス抗ＨＥＲ２抗体（４Ｄ５）のヒト化バージョンである、組み換えＤＮＡ由来のＩｇＧ１カッパ、モノクローナル抗体である。
発明の一実施形態では、抗体構築物または抗原結合ドメインは、トラスツズマブのＣＤＲ領域を含む。発明の一実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブのフレームワーク領域を更に含む。発明の一実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブの１つまたは両方の可変領域を更に含む。
発明の別の実施形態では、発明の免疫複合体の抗ＨＥＲ２抗体は、ＵＳ７８６２８１７に記載される、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体、例えば、ヒト化２Ｃ４を含む。例示的なヒト化２Ｃ４抗体は、ペルツズマブ（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８０６１０－２７－５）、ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）である。ペルツズマブは、ＨＥＲ二量体化阻害剤（ＨＤＩ）であり、ＨＥＲ２が他のＨＥＲ受容体（ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４など）と活性ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成する能力を阻害するように機能する。例えば、Ｈａｒａｒｉ ａｎｄ Ｙａｒｄｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：６１０２－１４（２０００）；Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２：１２７－３７（２００１）、Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ１０：１５８－９（２００３）、Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ４２１：７５６－６０（２００３）、及びＭａｌｉｋ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ４４：１７６－７（２００３）を参照されたい。ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）は、乳癌の治療のために承認されている。
発明の一実施形態では、抗体構築物または抗原結合ドメインは、ペルツズマブのＣＤＲ領域を含む。発明の一実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、ペルツズマブのフレームワーク領域を更に含む。発明の一実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、ペルツズマブの１つまたは両方の可変領域を更に含む。
発明の免疫複合体は、ＨＥＲ２を標的にする、結合する、または認識する抗体を含む。発明の実施形態の範囲には、本明細書に記載の抗体構築物または抗原結合ドメインの機能的変異体が含まれる。本明細書で使用される場合、「機能的変異体」という用語は、親抗体構築物または抗原結合ドメインと実質的または有意な配列同一性または類似性を有する抗原結合ドメインを有する抗体構築物を指し、機能的変異体は、それが変異体である抗体構築物または抗原結合ドメインの生物学的活性を保持する。機能的変異体は、例えば、親抗体構築物または抗原結合ドメインと同様の程度に、同じ程度に、またはより高い程度に、ＨＥＲ２を発現する標的細胞を認識する能力を保持する、本明細書に記載の抗体構築物または抗原結合ドメイン（親抗体構築物または抗原結合ドメイン）の変異体を包含する。
抗体構築物または抗原結合ドメインに関して、機能的変異体は、例えば、アミノ酸配列において、抗体構築物または抗原結合ドメインと少なくとも約３０％、約５０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上同一であり得る。
機能的変異体は、例えば、少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を有する親抗体構築物または抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含むことができる。代替的または追加的に、機能的変異体は、少なくとも１つの非保存的アミノ酸置換を有する親抗体構築物または抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含むことができる。この場合、非保存的アミノ酸置換は、機能的変異体の生物学的活性を妨害または阻害しないことが好ましい。非保存的アミノ酸置換は、機能的変異体の生物学的活性が、親抗体構築物または抗原結合ドメインと比較して増加するように、機能的変異体の生物学的活性を増強し得る。
発明の免疫複合体を含む抗体は、Ｆｃ操作変異体を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ受容体に調節された結合をもたらすＦｃ領域の変異は、以下の変異：ＳＤ（Ｓ２３９Ｄ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＥ（Ｓ２６７Ｅ）、ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＤＩＥＡＬ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ）、ＧＡ（Ｇ２３６Ａ）、ＡＬＩＥ（Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、ＧＡＳＤＡＬＩＥ（Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、Ｖ９（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、及びＶ１１（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）のうちの１つ以上、ならびに／または以下のアミノ酸：Ｅ３４５Ｒ、Ｅ２３３、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｐ２７１、Ｌ３２８、及びＡ３３０における１つ以上の変異を含むことができる。Ｆｃ受容体結合を調節するための追加のＦｃ領域修飾は、例えば、米国特許出願第２０１６／０１４５３５０号ならびに米国特許第７，４１６，７２６号及び同第５，６２４，８２１号に記載され、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
発明の免疫複合体を含む抗体は、アフコシル化などの糖鎖変異体を含む。いくつかの実施形態では、結合剤のＦｃ領域は、天然の非修飾Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃ領域の変化したグリコシル化パターンを有するように修飾される。
本発明の抗体構築物または抗原結合ドメインのアミノ酸置換は、好ましくは保存的アミノ酸置換である。保存的アミノ酸置換は、当該技術分野で既知であり、特定の物理的及び／または化学的特性を有する１つのアミノ酸が、同じまたは類似の化学的または物理的特性を有する別のアミノ酸と交換されるアミノ酸置換を含む。例えば、保存的アミノ酸置換は、別の酸性／負荷電極性アミノ酸に置換された酸性／負荷電極性アミノ酸（例えば、ＡｓｐまたはＧｌｕ）、非極性側鎖を有する別のアミノ酸に置換された非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｖａｌなど）、別の塩基性／正荷電極性アミノ酸に置換された塩基性／正荷電極性アミノ酸（例えば、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｒｇなど）、極性側鎖を有する別の非荷電アミノ酸に置換された極性側鎖を有する非荷電アミノ酸（例えば、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒなど）、ベータ分岐側鎖を有する別のアミノ酸に置換されたベータ分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ）、芳香族側鎖を有する別のアミノ酸に置換された芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、及びＴｙｒ）などであり得る。
抗体構築物または抗原結合ドメインは、本質的に、本明細書に記載の指定されたアミノ酸配列（複数可）の配列からなることができ、その結果、他の成分、例えば、他のアミノ酸は、抗体構築物または抗原結合ドメイン機能的変異体の生物学的活性を実質的に変化させない。
いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、修飾Ｆｃ領域を含有し、修飾は、Ｆｃ領域の１つ以上のＦｃ受容体への結合を調節する。
いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体（例えば、少なくとも２つのアジュバント部分にコンジュゲートされた抗体）は、Ｆｃ領域内の変異を欠く天然抗体と比較して、１つ以上のＦｃ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、及び／またはＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ））への調節された結合（例えば、結合の増加または結合の減少）をもたらす、Ｆｃ領域内の１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び／または置換）を含有する。いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、ＦｃγＲＩＩＢへの抗体のＦｃ領域の結合を減少させる、Ｆｃ領域内の１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸の挿入、欠失、及び／または置換）を含有する。いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、Ｆｃ領域内の変異を欠く天然抗体と比較して、ＦｃγＲＩＩＢへの抗体の結合を低減する一方で、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、及び／またはＦｃＲγＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）への結合を維持するか、または増加した結合を有する、抗体のＦｃ領域内の１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸の挿入、欠失、及び／または置換）を含有する。いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、ＦｃγＲＩＩＢへの抗体のＦｃ領域の結合を増加させる、Ｆｃ領域内の１つ以上の修飾を含有する。
いくつかの実施形態では、調節された結合は、抗体の天然Ｆｃ領域と比較して、抗体のＦｃ領域内の変異によって提供される。変異は、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、またはそれらの組み合わせであり得る。「天然Ｆｃ領域」は、「野生型Ｆｃ領域」と同義であり、自然界に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるか、または天然抗体（例えば、セツキシマブ）に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域としては、天然配列ヒトＩｇＧ１Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ２Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在する変異体が挙げられる。天然配列Ｆｃは、Ｆｃの種々のアロタイプを含む（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２００９）ｍＡｂｓ，１（４）：３３２－３３８）。
いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ受容体に、調節された結合をもたらすＦｃ領域の変異は、以下の変異：ＳＤ（Ｓ２３９Ｄ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＥ（Ｓ２６７Ｅ）、ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＤＩＥＡＬ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ）、ＧＡ（Ｇ２３６Ａ）、ＡＬＩＥ（Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、ＧＡＳＤＡＬＩＥ（Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、Ｖ９（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、及びＶ１１（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）のうちの１つ以上、ならびに／または以下のアミノ酸：Ｅ２３３、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｐ２７１、Ｌ３２８、及びＡ３３０における１つ以上の変異を含むことができる。Ｆｃ受容体結合を調節するための追加のＦｃ領域修飾は、例えば、ＵＳ２０１６／０１４５３５０及びＵＳ７４１６７２６及びＵＳ５６２４８２１に記載され、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、免疫複合体の抗体のＦｃ領域は、天然の非修飾Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃ領域の変化したグリコシル化パターンを有するように修飾される。
ヒト免疫グロブリンは、各重鎖のＣγ２ドメイン内のＡｓｎ２９７残基でグリコシル化される。このＮ結合オリゴ糖は、コアヘプタサッカリド、Ｎ－アセチルグルコサミン４マンノース３（ＧｌｃＮＡｃ４Ｍａｎ３）から構成される。エンドグリコシダーゼまたはＰＮＧａｓｅ Ｆによるヘプタサッカリドの除去は、抗体Ｆｃ領域の構造変化をもたらすことが知られており、これは、ＦｃγＲの活性化に対する抗体結合親和性を著しく低下させ、エフェクター機能を低下させることができる。コアヘプタサッカリドは、多くの場合、ガラクトース、二分ＧｌｃＮＡｃ、フコース、またはシアル酸で装飾され、これは、活性化及び阻害性ＦｃγＲへのＦｃ結合に差異的に影響する。更に、α２，６－シアル化がインビボでの抗炎症活性を増強する一方で、脱フコシル化は、ＦｃγＲＩＩＩａ結合の改善、ならびに抗体依存性細胞傷害性及び抗体依存性貪食の１０倍の増加をもたらすことが実証されている。したがって、特定のグリコシル化パターンを使用して、炎症性エフェクター機能を制御することができる。
いくつかの実施形態では、グリコシル化パターンを変更するための修飾は、変異である。例えば、Ａｓｎ２９７での置換。いくつかの実施形態では、Ａｓｎ２９７は、グルタミン（Ｎ２９７Ｑ）に変異する。ＦｃγＲ制御シグナル伝達を調節する抗体による免疫応答を制御するための方法は、例えば、米国特許第７，４１６，７２６号ならびに米国特許出願公開第２００７／００１４７９５号及び同第２００８／０２８６８１９号に記載されており、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、免疫複合体の抗体は、天然に存在しないグリコシル化パターンを有する操作されたＦａｂ領域を含有するように修飾される。例えば、ハイブリドーマは、アフコシル化ｍＡｂ、脱アリル化ｍＡｂ、または脱グリコシル化Ｆｃを、増加したＦｃＲγＩＩＩａ結合及びエフェクター機能を可能にする特定の変異で分泌するように遺伝子操作され得る。いくつかの実施形態では、免疫複合体の抗体は、アフコシル化されるように操作される。
いくつかの実施形態では、免疫複合体内の抗体のＦｃ領域全体が、異なるＦｃ領域と交換され、その結果、抗体のＦａｂ領域が非天然のＦｃ領域にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体は、記載のＦｃドメインの安定性を調節する、ＩｇＧ４Ｆｃ内のＳ２２８Ｐ変異などの１つ以上のアミノ酸修飾も含む。いくつかの実施形態では、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体はまた、ＦｃＲへのＦｃ結合を調節する、本明細書に記載の１つ以上のアミノ酸修飾も含む。
いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域のＦｃＲへの結合を調節する修飾は、天然の非修飾抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合を変更しない。他の実施形態では、Ｆｃ領域のＦｃＲへの結合を調節する修飾はまた、天然の非修飾抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合を増加させる。
いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、グリコシル化されている。
いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、操作されたシステインがコンジュゲーションのために利用可能であるが、免疫グロブリン折り畳み及び組み立て、または抗原結合及びエフェクター機能を攪乱しない部位でのシステイン置換を介した、アジュバント、標識、または薬物部分の部位特異的コンジュゲーションを提供するシステイン操作抗体である（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５－９３２、Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１－２７２９、ＵＳ７５２１５４１、ＵＳ７７２３４８５、ＵＳ２０１２／０１２１６１５、ＷＯ２００９／０５２２４９）。「システイン操作抗体」または「システイン操作抗体変異体」は、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換される抗体である。システイン操作抗体は、８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピンアジュバント部分に、均一な化学量論を有する８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー化合物としてコンジュゲートすることができる（例えば、単一の操作システイン部位を有する抗体では、１抗体当たり最大２つの８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン部分）。
いくつかの実施形態では、表３の免疫複合体を調製するために使用されるシステイン操作抗体は、軽鎖の１４９－リジン部位（ＬＣ Ｋ１４９Ｃ）に導入されたシステイン残基を有する。他の実施形態では、システイン操作抗体は、重鎖の１１８－アラニン部位（ＥＵナンバリング）（ＨＣ Ａ１１８Ｃ）に導入されたシステイン残基を有する。この部位は、代替的に、シーケンシャルナンバリングによって１２１またはＫａｂａｔナンバリングによって１１４の番号が付けられている。他の実施形態では、システイン操作抗体は、ＫａｂａｔナンバリングによるＧ６４ＣもしくはＲ１４２Ｃの軽鎖に、またはＫａｂａｔナンバリングによるＤ１０１Ｃ、Ｖ１８４Ｃ、もしくはＴ２０５Ｃの重鎖に導入されたシステイン残基を有する。
８－ＨＥＴ－２－アミノベンザゼピンアジュバント化合物
発明の免疫複合体は、８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピンアジュバント部分を含む。本明細書に記載のアジュバント部分は、免疫応答を誘発する化合物（すなわち、免疫刺激剤）である。一般に、本明細書に記載のアジュバント部分は、ＴＬＲアゴニストである。ＴＬＲは、脊椎動物における先天性免疫応答の開始に関与するＩ型膜貫通タンパク質である。ＴＬＲは、細菌、ウイルス、及び真菌からの様々な病原体関連分子パターンを認識し、侵入病原体に対する第１の防御ラインとして機能する。ＴＬＲは、細胞発現及びそれらが開始するシグナル伝達経路の相違に起因して、重複しているが明確な生物学的応答を誘発する。（例えば、天然刺激または合成ＴＬＲアゴニストによって）係合されると、ＴＬＲは、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）を介した核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）の活性化及びＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の動員につながるシグナル伝達カスケードを開始する。次いで、ＩＲＡＫのリン酸化は、ＮＦ－κＢ阻害剤Ｉ－κＢのリン酸化をもたらすＴＮＦ－受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）の動員をもたらす。その結果、ＮＦ－κＢは、細胞核に入り、サイトカインなどのＮＦ－κＢ結合部位を含有するプロモーターを持つ遺伝子の転写を開始する。ＴＬＲシグナル伝達のための追加の調節モードには、ＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）のＴＩＲドメイン含有アダプター誘導インターフェロンβ（ＴＲＩＦ）依存性誘導、ならびにＴＲＩＦ及びＴＲＡＦ３を介したＭｙＤ８８独立経路の活性化が含まれ、インターフェロン応答因子３（ＩＲＦ３）のリン酸化につながる。同様に、ＭｙＤ８８依存性経路は、ＩＲＦ５及びＩＲＦ７を含むいくつかのＩＲＦファミリーメンバーも活性化するが、ＴＲＩＦ依存性経路は、ＮＦ－κＢ経路も活性化する。
典型的には、本明細書に記載のアジュバント部分は、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８アゴニストである。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は両方とも、単球及び樹状細胞において発現する。ヒトでは、ＴＬＲ７は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及びＢ細胞においても発現される。ＴＬＲ８は、主に、骨髄起源の細胞、すなわち、単球、顆粒球、及び骨髄樹状細胞において発現される。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、ウイルス侵入に応答する手段として、細胞内の「外来」一本鎖ＲＮＡの存在を検出することができる。ＴＬＲ８アゴニストによるＴＬＲ８発現細胞の処置は、高レベルのＩＬ－１２、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらし得る。同様に、ＴＬＲ７アゴニストによるｐＤＣなどのＴＬＲ７発現細胞の刺激は、高レベルのＩＦＮ－α及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらし得る。ＴＬＲ７／ＴＬＲ８関与及び結果として生じるサイトカイン産生は、樹状細胞及び他の抗原提示細胞を活性化し、腫瘍破壊につながる多様な先天的及び獲得された免疫応答メカニズムを駆動することができる。
発明の例示的な８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン化合物（Ｈｘ）を表１に示す。各化合物を合成し、精製し、質量分析によって特徴付け、示された質量を有することが示された。追加の実験手順は、実施例に見られる。ヒトＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８を発現するＨＥＫ２９３ＮＦＫＢレポーター細胞に対する活性を、実施例２０２に従って測定した。表１の８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン化合物は、がん及び他の障害を治療するための有用な治療活性を予測し得る、ＴＬＲ８アゴニスト選択性の驚くべき及び予期しない特性を実証する。
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８－ＨＥＴ－２－アミノベンザゼピン－リンカー化合物
発明の免疫複合体は、抗ＨＥＲ２抗体と、８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー化合物、ＨｘＢｚＬとのコンジュゲーションによって調製される。８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー化合物は、リンカー単位に共有結合した８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン（Ｈｘ）部分を含む。リンカー単位は、免疫複合体の安定性、透過性、溶解性、及び他の薬物動態、安全性、及び有効性の特性に影響を与える官能基及びサブユニットを含む。リンカー単位は、抗体の反応性官能基と反応する、すなわちコンジュゲートする反応性官能基を含む。例えば、抗体のリジン側鎖アミノなどの求核基は、Ｈｘリンカー化合物の求電子反応性官能基と反応して、免疫複合体を形成する。また、例えば、抗体のシステインチオールは、Ｈｘ－リンカー化合物のマレイミドまたはブロモアセトアミド基と反応して、免疫複合体を形成する。
Ｈｘリンカー化合物に好適な親電子反応性官能基としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステル及びＮ－ヒドロキシスルホスクシンイミジル（スルホ－ＮＨＳ）エステル（アミン反応性）、カルボジイミド（アミン及びカルボキシル反応性）、ヒドロキシメチルホスフィン（アミン反応性）、マレイミド（チオール反応性）、Ｎ－ヨードアセトアミドなどのハロゲン化アセトアミド（チオール反応性）、アリールアジド（一級アミン反応性）、フッ素化アリールアジド（炭素水素（Ｃ－Ｈ）挿入による反応性）、ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステル（アミン反応性）、テラフルオルフェニル（ＴＦＰ）エステル（アミン反応性）、イミドエステル（アミン反応性）、イソシアネート（ヒドロキシル反応性）、ビニルスルホン（チオール、アミン、及びヒフォロキシル反応性）、ピリジルジスルフィド（チオール反応性）、及びベンゾフェノン誘導体（Ｃ－Ｈ結合挿入を介する反応性）が挙げられるが、これらに限定されない。更なる試薬としては、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２００８に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
発明は、免疫複合体の設計、調製、及び使用に対する限界及び課題に対する解決策を提供する。いくつかのリンカーは、血流中で不安定であり得、それによって、標的細胞内での内在化の前に、許容できない量のアジュバント／薬物を放出する（Ｋｈｏｔ，Ａ．ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ ７（１３）：１６３３－１６４８）。他のリンカーは、血流中の安定性を提供し得るが、細胞内放出有効性は、負の影響を受ける可能性がある。所望の細胞内放出を提供するリンカーは、典型的には、血流中の安定性が低い。別の言い方をすれば、血流安定性及び細胞内放出は、典型的には逆相関する。更に、標準的なコンジュゲーションプロセスでは、抗体に充填されるアジュバント／薬物部分、すなわち、薬物負荷の量、コンジュゲーション反応で形成される凝集体の量、及び得られ得る最終精製コンジュゲートの収率は、相互に関連している。例えば、凝集体形成は、概して、抗体にコンジュゲートされたアジュバント／薬物部分及びその誘導体の等価物の数と正に相関している。高い薬物負荷の下では、形成された凝集体は治療用途のために除去されなければならない。結果として、薬物負荷媒介性凝集体の形成は、免疫複合体収率を低下させ、プロセスのスケールアップを困難にする可能性がある。
例示的な実施形態は、式ＩＩ：
Figure 2023552792000014
 の８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー化合物を含み、式中、Ｈｅｔが、ヘテロシクリルジイル及びヘテロアリールジイルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、独立して、かつ任意選択的に、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）、
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
－Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨから選択される１つ以上の基で置換されるか、
またはＲ２及びＲ３が一緒に５員もしくは６員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、独立して、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が一緒に５員もしくは６員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５ａが、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、アスタリスク＊が、Ｌの結合部位を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つが、Ｌに結合しており、
Ｌが、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ＋（Ｒ６）２－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－、及び
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ６が、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ＰＥＧが、式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し、ｍが、１～５の整数であり、ｎが、２～５０の整数であり、
Ｇｌｕｃが、式：
Figure 2023552792000015
 を有し、
ＰＥＰが、式：
Figure 2023552792000016
 を有し、式中、ＡＡが、独立して、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖から選択されるか、またはＡＡのうちの１つ以上と隣接する窒素原子とが、５員環プロリンアミノ酸を形成し、波線が、結合点を示し、
Ｃｙｃが、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び以下の構造を有するグルクロン酸から選択される１つ以上の基で置換される、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルから選択され、
Figure 2023552792000017
 Ｒ７が、－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）－、及び－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択され、式中、Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、式中、Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨからなる群から選択され、式中、ｍが、１～５の整数であり、ｎが、２～５０の整数であるか、または２つのＲ９基が一緒に５員もしくは６員ヘテロシクリル環を形成し、
ｙが、２～１２の整数であり、
ｚが、０または１であり、
Ｑは、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、及びＳＯ３ －から独立して選択される１つ以上の基で置換される、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミジル、マレイミド、及びフェノキシからなる群から選択され、
アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルが、独立して、かつ任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈから独立して選択される１つ以上の基で置換される。
式ＩＩの８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｑが：
Figure 2023552792000018
 から選択されることを含む。
式ＩＩの８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｑが、１つ以上のＦで置換されるフェノキシであること、を含む。
式ＩＩの８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｑが、２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシであること、を含む。
８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー（ＨｘＢｚＬ）化合物の例示的な実施形態は、表２ａ及び表２ｂから選択される。各化合物を合成し、精製し、質量分析によって特徴付け、示された質量を有することが示された。追加の実験手順は、実施例に見られる。表２ａ及び表２ｂの８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー化合物は、がん及び他の障害を治療するための有用な治療活性を予測し得る、ＴＬＲ８アゴニスト選択性の驚くべき及び予期しない特性を実証する。表２ａ及び２ｂの８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー中間体、式ＩＩ化合物を、実施例２０１の方法によって抗体とコンジュゲートして使用して、表３ａ及び表３ｂの免疫複合体を形成する。
Figure 2023552792000019
Figure 2023552792000020
Figure 2023552792000021
Figure 2023552792000022
Figure 2023552792000023
Figure 2023552792000024
Figure 2023552792000025
Figure 2023552792000026
Figure 2023552792000027
Figure 2023552792000028
Figure 2023552792000029
Figure 2023552792000030
Figure 2023552792000031
Figure 2023552792000032
Figure 2023552792000033
Figure 2023552792000034
Figure 2023552792000035
Figure 2023552792000036
Figure 2023552792000037
Figure 2023552792000038
Figure 2023552792000039
Figure 2023552792000040
Figure 2023552792000041
Figure 2023552792000042
Figure 2023552792000043
Figure 2023552792000044
Figure 2023552792000045
Figure 2023552792000046
Figure 2023552792000047
Figure 2023552792000048
Figure 2023552792000049
Figure 2023552792000050
Figure 2023552792000051
Figure 2023552792000052
Figure 2023552792000053
Figure 2023552792000054
Figure 2023552792000055
Figure 2023552792000056
Figure 2023552792000057
Figure 2023552792000058
Figure 2023552792000059
Figure 2023552792000060
Figure 2023552792000061
Figure 2023552792000062
Figure 2023552792000063
Figure 2023552792000064
Figure 2023552792000065
Figure 2023552792000066
Figure 2023552792000067
Figure 2023552792000068
免疫複合体
免疫複合体の例示的な実施形態は、リンカーによって１つ以上の８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン（Ｈｘ）部分に共有結合した抗ＨＥＲ２抗体を含み、かつ式Ｉ：
Ａｂ－［Ｌ－Ｈｘ］ｐ Ｉ
を有し、
式中、
Ａｂが、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、
ｐが、１～８の整数であり、
Ｈｘが、式：
Figure 2023552792000069
 を有する８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン部分であり、Ｈｅｔが、ヘテロシクリルジイル及びヘテロアリールジイルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、独立して、かつ任意選択的に、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）、
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
－Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨから選択される１つ以上の基で置換されるか、
またはＲ２及びＲ３が一緒に５員もしくは６員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、独立して、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が一緒に５員もしくは６員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５ａが、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、アスタリスク＊が、Ｌの結合部位を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つが、Ｌに結合しており、
Ｌが、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ＋（Ｒ６）２－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－、及び
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ６が、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ＰＥＧが、式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し、ｍが、１～５の整数であり、ｎが、２～５０の整数であり、
Ｇｌｕｃが、式：
Figure 2023552792000070
 を有し、
ＰＥＰが、式：
Figure 2023552792000071
 を有し、式中、ＡＡが、独立して、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖から選択されるか、またはＡＡのうちの１つ以上と隣接する窒素原子とが、５員環プロリンアミノ酸を形成し、波線が、結合点を示し、
Ｃｙｃが、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び以下の構造を有するグルクロン酸から選択される１つ以上の基で置換される、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルから選択され、
Figure 2023552792000072
 Ｒ７が、－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）－、及び－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択され、式中、Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、式中、Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨからなる群から選択され、式中、ｍが、１～５の整数であり、ｎが、２～５０の整数であるか、または２つのＲ９基が一緒に５員もしくは６員ヘテロシクリル環を形成し、
ｙが、２～１２の整数であり、
ｚが、０または１であり、
アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルが、独立して、かつ任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈから独立して選択される１つ以上の基で置換される、前記免疫複合体、またはその薬学的に許容される塩。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、抗体が、トラスツズマブ及びペルツズマブ、またはそれらのバイオシミラーもしくはバイオベターから選択されることを含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｈｅｔが、ピリジルジイル、ピリミジルジイル、ピラゾリルジイル、ピペラジニルジイル、ピペリジニルジイル、及びピラジニルジイルからなる群から選択されることを含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｘ１が、結合であり、Ｒ１が、Ｈであること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｘ２が、結合であり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ８アルキルであること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３が、各々結合であり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択されることを含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５であること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ－Ｂｕ）、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（シクロブチル）、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（シクロブチル）から選択されることを含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択されることを含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｒ２及びＲ３が、各々－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＯＣＨ２ＣＨ３であること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｘ３－Ｒ３が、
Figure 2023552792000073
 からなる群から選択されることを含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｘ４が、結合であり、Ｒ４が、Ｈであること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｒ１が、Ｌに結合されていること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｒ２またはＲ３が、Ｌに結合されていること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｘ３－Ｒ３－Ｌが、
Figure 2023552792000074
 から成る群から選択され、式中、波線が、Ｎへの結合点を示す。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ１２アルキルであること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｒ４が、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊であり、式中、アスタリスク＊が、Ｌの結合部位を示すこと、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－であること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｌが、抗体のシステインチオールに結合されていること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、ＰＥＧについて、ｍが、１または２であり、ｎが、２～１０の整数であること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、ＰＥＧについて、ｎが、１０であること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｌが、ＰＥＰを含み、ＰＥＰが、ジペプチドであり、かつ式：
Figure 2023552792000075
 を有すること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、ＡＡ１及びＡＡ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択されるか、またはＡＡ１及びＡＡ２が、５員環プロリンアミノ酸を形成すること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、ＡＡ１が、－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、ＡＡ１及びＡＡ２が、独立して、ＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから選択されることを含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、ＰＥＰが、式：
Figure 2023552792000076
 を有し、式中、ＡＡ１及びＡＡ２が、独立して、天然に存在するアミノ酸の側鎖から選択されることを含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｌが、ＰＥＰを含み、ＰＥＰは、トリペプチドであり、かつ式：
Figure 2023552792000077
 を有すること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｌが、ＰＥＰを含み、ＰＥＰが、テトラペプチドであり、かつ式：
Figure 2023552792000078
 を有すること、を含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、
ＡＡ１が、Ａｂｕ、Ａｌａ、及びＶａｌからなる群から選択され、
ＡＡ２が、Ｎｌｅ（Ｏ－Ｂｚｌ）、Ｏｉｃ、及びＰｒｏからなる群から選択され、
ＡＡ３が、Ａｌａ及びＭｅｔ（Ｏ）２からなる群から選択され、
ＡＡ４が、Ｏｉｃ、Ａｒｇ（ＮＯ２）、Ｂｐａ、及びＮｌｅ（Ｏ－Ｂｚｌ）からなる群から選択されることを含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｌが、ＰＥＰを含み、ＰＥＰが、Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、及びＡｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｎｖａからなる群から選択されることを含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｌが、ＰＥＰを含み、ＰＥＰが、構造：
Figure 2023552792000079
 から選択されることを含む。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｌが、構造：
Figure 2023552792000080
 から選択され、式中、波線が、Ｒ５への結合を示すこと、を含む。
式Ｉａ：
Figure 2023552792000081
 を有する式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態。
式Ｉａの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｘ４が、結合であり、Ｒ４が、Ｈであること、を含む。
式Ｉａの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｈｅｔが、ピリジルジイル、ピリミジルジイル、ピラゾリルジイル、ピペラジニルジイル、ピペリジニルジイル、及びピラジニルジイルからなる群から選択されることを含む。
式Ｉａの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３が各々結合であり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択されることを含む。
式Ｉｂ～Ｉｉ：
Figure 2023552792000082
Figure 2023552792000083
 Ｉｉから選択される式Ｉａの免疫複合体の例示的な実施形態。
式Ｉａの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３が各々結合であり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択されることを含む。
式Ｉａの免疫複合体の例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３が、各々結合であり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択されることを含む。
発明は、式Ｉ実施形態の全ての合理的な組み合わせ、及び特徴の置換を含む。
特定の実施形態では、発明の免疫複合体化合物は、免疫刺激活性を有するものを含む。発明の抗体－薬物コンジュゲートは、８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン薬物の有効用量を腫瘍組織に選択的に送達し、それによって、非コンジュゲート８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピンと比較して治療指数（「治療濃度域」）を増加させながら、より高い選択性（すなわち、より低い有効用量）を達成し得る。
薬物負荷は、式Ｉの免疫複合体中の抗体当たりのＨｘ部分の数である、ｐで表される。薬物（Ｈｘ）負荷は、抗体当たり１～約８個の薬物部分（Ｄ）の範囲であり得る。式Ｉの免疫複合体は、１～約８の薬物部分の範囲とコンジュゲートされた抗体の混合物または集合体を含む。いくつかの実施形態では、抗体にコンジュゲートすることができる薬物部分の数は、リジン及びシステインなどの反応性または利用可能なアミノ酸側鎖残基の数によって制限される。いくつかの実施形態では、遊離システイン残基は、本明細書に記載の方法によって抗体アミノ酸配列に導入される。かかる態様では、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、または８であってもよく、１～８または２～５などのその範囲であってもよい。任意のかかる態様では、ｐ及びｎは、等しい（すなわち、ｐ＝ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、もしくは８、またはそれらの間のある範囲）。式Ｉの例示的な免疫複合体としては、１、２、３、または４個の操作されたシステインアミノ酸を有する抗体が挙げられるが、これらに限定されない（Ｌｙｏｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍ．５０２：１２３－１３８）。いくつかの実施形態では、１つ以上の遊離システイン残基は、操作を使用せずに、鎖内ジスルフィド結合を形成する抗体に既に存在し、この場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗体を薬物にコンジュゲートしてもよい。いくつかの実施形態では、抗体は、１つ以上の遊離システイン残基を生成するために、抗体のコンジュゲーションの前に還元条件に曝露される。
いくつかの免疫複合体では、ｐは、抗体上の結合部位の数によって制限されてもよい。例えば、本明細書に記載の特定の例示的な実施形態のように、結合がシステインチオールである場合、抗体は、１つまたは限定された数のシステインチオール基のみを有してもよく、または薬物が結合してもよい１つまたは限定された数の十分に反応性のあるチオール基のみを有してもよい。他の実施形態では、抗体中の１つ以上のリジンアミノ基は、式ＩＩのＨｘ－リンカー化合物とのコンジュゲーションのために利用可能であり、反応性であり得る。特定の実施形態では、より高い薬物負荷、例えば、ｐ＞５は、特定の抗体－薬物コンジュゲートの凝集、不溶性、毒性、または細胞透過性の喪失を引き起こし得る。特定の実施形態では、免疫複合体の平均薬物負荷は、１～約８、約２～約６、または約３～約５の範囲である。特定の実施形態では、抗体は、リジンまたはシステインなどの反応性求核基を明らかにするために変性条件に供される。
免疫複合体の負荷（薬物／抗体比）は、異なる方法で、例えば、（ｉ）抗体に対するＨｘ－リンカー中間体化合物のモル過剰を制限することと、（ｉｉ）コンジュゲーション反応時間または温度を制限することと、（ｉｉｉ）最適化された抗体反応性のための部分的または制限的還元変性条件と、によって、制御され得る。
抗体の２つ以上の求核基が薬物と反応する場合、得られる生成物は、抗体に結合された１つ以上の薬物部分の分布を有する免疫複合体化合物の混合物であることを理解されたい。抗体当たりの薬物の平均数は、抗体に特異的であり、薬物に特異的である二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から計算され得る。個々の免疫複合体分子は、質量分析によって混合物中で同定され、ＨＰＬＣ、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離され得る（例えば、ＭｃＤｏｎａｇｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇｒ．Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ１９（７）：２９９－３０７、Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３－７０７０、Ｈａｍｂｌｅｔｔ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３０ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４、Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２７，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４を参照されたい）。特定の実施形態では、単一の負荷値を有する均一な免疫複合体は、電気泳動またはクロマトグラフィーによってコンジュゲーション混合物から単離され得る。
式Ｉの免疫複合体の例示的な実施形態は、表３免疫複合体から選択される。インビトロでの免疫複合体活性の評価は、実施例２０３の方法に従って実施した。
Figure 2023552792000084
Figure 2023552792000085
Figure 2023552792000086
Figure 2023552792000087
Figure 2023552792000088
Figure 2023552792000089
Figure 2023552792000090
Figure 2023552792000091
免疫複合体の組成物
発明は、本明細書に記載の複数の免疫複合体、及び任意選択的にその担体、例えば、薬学的または薬理学的に許容される担体を含む、組成物、例えば、薬学的または薬理学的に許容される組成物または製剤を提供する。免疫複合体は、組成物中で同じまたは異なる場合があり、すなわち、組成物は、抗体構築物上の同じ位置に連結された同じ数のアジュバントを有する免疫複合体、及び／または抗体構築物上の異なる位置に連結された同じ数のＨｘアジュバントを有する免疫複合体、抗体構築物上の同じ位置に連結された異なる数のアジュバントを有するか、または抗体構築物上の異なる位置に連結された異なる数のアジュバントを有する免疫複合体を含むことができる。
例示的な実施形態において、免疫複合体化合物を含む組成物は、免疫複合体化合物の混合物を含み、免疫複合体化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬物（Ｈｘ）負荷は、約２～約５である。
発明の免疫複合体の組成物は、約０．４～約１０の抗体構築物比（ＤＡＲ）の平均アジュバントを有することができる。当業者は、抗体構築物にコンジュゲートされる８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピンアジュバントの数は、発明の複数の免疫複合体を含む組成物中で、免疫複合体によって異なり得ることを認識し、したがって、アジュバント対抗体構築物（例えば、抗体）比は、薬物対抗体比（ＤＡＲ）と称され得る平均として測定され得る。アジュバント対抗体構築物（例えば、抗体）比は、任意の好適な手段によって評価することができ、その多くは、当該技術分野で既知である。
コンジュゲーション反応からの免疫複合体の調製における抗体（ＤＡＲ）当たりのアジュバント部位の平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、及びＨＰＬＣなどの従来の手段によって特徴付けられ得る。組成物中の免疫複合体のｐに関する定量的分布もまた、判定され得る。いくつかの場合では、ｐが特定の値である均一な免疫複合体の、他の薬物負荷を有する免疫複合体からの分離、精製、及び特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって達成され得る。
いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の薬学的または薬理学的に許容される賦形剤を更に含む。例えば、発明の免疫複合体は、ＩＶ投与または臓器の体腔もしくは管腔への投与などの非経口投与のために製剤化することができる。あるいは、免疫複合体を腫瘍内に注射することができる。注射用組成物は、一般に、薬学的に許容される担体に溶解された免疫複合体の溶液を含む。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、ならびに塩化ナトリウムなどの１つ以上の塩の等張溶液、例えば、リンゲル溶液がある。加えて、無菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を同様に注射剤の調製に使用することができる。これらの組成物は、望ましくは無菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌することができる。組成物は、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどなどの生理学的条件を近似するために必要に応じて、薬学的に許容される補助物質を含有することができる。
組成物は、任意の好適な濃度の免疫複合体を含有することができる。組成物中の免疫複合体の濃度は、大きく異なっていてもよく、主に、選択された特定の投与様式及び患者のニーズに応じて、流体体積、粘度、体重などに基づいて選択される。特定の実施形態では、注射用溶液製剤中の免疫複合体の濃度は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
免疫複合体によるがんを治療する方法
発明は、がんを治療するための方法を提供する。方法は、治療有効量の本明細書に記載の免疫複合体（例えば、本明細書に記載の組成物として）を、それを必要とする対象、例えば、がんを有し、がんの治療を必要とする対象に投与することを含む。方法は、治療有効量の、表３ａ及び表３ｂから選択される免疫複合体（ＩＣ）を投与することを含む。
本発明の免疫複合体は、例えば、腫瘍抗原の過剰発現によって特徴付けられる様々な過剰増殖性疾患または障害を治療するために使用され得ることが企図される。例示的な過剰増殖性障害としては、良性または悪性の固形腫瘍、ならびに白血病及びリンパ系悪性腫瘍などの血液学的障害が挙げられる。
別の態様では、医薬品として使用するための免疫複合体が提供される。特定の実施形態では、発明は、有効量の免疫複合体を個体に投与することを含む、個体を治療する方法で使用するための免疫複合体を提供する。かかる一実施形態において、方法は、個体に、有効量の、例えば、本明細書に記載される少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを更に含む。
更なる態様では、発明は、医薬品の製造または調製における免疫複合体の使用を提供する。一実施形態では、医薬品は、がんの治療のためのものであり、方法は、がんを有する個体に、有効量の医薬品を投与することを含む。かかる一実施形態において、方法は、個体に、有効量の、例えば、本明細書に記載される少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを更に含む。
癌腫は、上皮組織に由来する悪性腫瘍である。上皮細胞は、体の外面を覆い、内腔を並べ、腺組織の内層を形成する。癌腫の例としては、腺癌（乳癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、胃食道癌、及び結腸癌などの腺（分泌）細胞に発症するがん）、副腎皮質癌、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、上皮内癌、管癌、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、移行細胞癌、結腸癌、鼻咽頭癌、多発性嚢胞性腎細胞癌、燕麦細胞癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌などが挙げられるが、これらに限定されない。癌腫は、前立腺、膵臓、結腸、脳（通常、二次転移として）、肺、乳房、及び皮膚に見られることがある。いくつかの実施形態では、非小細胞肺癌を治療するための方法は、ＨＥＲ２（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター）に結合することができる抗体構築物を含有する免疫複合体を投与することを含む。
軟部組織腫瘍は、結合組織に由来する希少腫瘍の非常に多様な群である。軟部組織腫瘍の例には、肺胞軟部肉腫、血管腫様線維性組織球腫、軟骨筋酸化線維腫、骨格性軟骨肉腫、骨格外粘液状軟骨肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、隆起皮膚線維肉腫、子宮内膜間質腫瘍、ユーイング肉腫、線維腫症（デスモイド）、乳児線維肉腫、消化管間質腫瘍、骨巨細胞腫瘍、腱滑膜巨細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、子宮平滑筋腫、平滑筋肉腫、脂肪芽腫、典型的な脂肪腫、紡錘細胞または多形性脂肪腫、非定型脂肪腫、軟骨脂肪腫、高分化型脂肪肉腫、粘液様／円形細胞脂肪肉腫、多形性脂肪肉腫、粘液様悪性線維性組織球腫、高悪性度の悪性線維性組織球腫、粘液線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、中皮腫、神経芽細胞腫、骨軟骨腫、骨肉腫、原始神経外胚葉腫瘍、肺胞横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、良性または悪性の神経鞘腫、滑膜肉腫、Ｅｖａｎ’ｓ腫瘍、結節性筋膜炎、デスモイド型線維腫症、孤立性線維性腫瘍、隆起皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、線維性異形成、粘液線維肉腫、線維肉腫、滑膜肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経線維腫、軟部組織の多形性腺腫、ならびに線維芽細胞、筋線維芽細胞、組織球、血管細胞／内皮細胞、及び神経鞘細胞に由来する新生物が含まれるが、これらに限定されない。
肉腫は、軟骨、脂肪、筋肉、血管、線維組織、または他の結合組織もしくは支持組織を含む、間葉由来の細胞、例えば、骨または体の軟部組織に生じる稀なタイプのがんである。肉腫の異なるタイプは、がんが形成される場所に基づいている。例えば、骨肉腫は、骨に形成され、脂肪肉腫は、脂肪に形成され、横紋筋肉腫は、筋肉に形成される。肉腫の例としては、アスキン腫瘍、肉腫ボトリオイデス、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン腫、骨肉腫、及び軟部肉腫（例えば、歯槽軟部肉腫、血管肉腫、嚢肉腫フィヨルド性線維性肉腫プロトベランス（ＤＦＳＰ）、デスモイド腫瘍、脱形成性小丸細胞腫瘍、上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維性肉腫、消化性胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管癌、血管肉腫（より一般的には「血管肉腫」と称される）、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維肉腫、滑膜肉腫、及び未分化多形成肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
変形腫は、例えば、毛髪、筋肉、及び骨を含む、いくつかの異なるタイプの組織を含有し得る（例えば、内胚葉、中胚葉、及び外胚葉の３つの胚葉層のいずれか及び／または全てに由来する組織を含むことができる）生殖細胞腫瘍のタイプである。変形腫は、女性の卵巣、男性の睾丸、及び小児の尾骨で最も頻繁に発生する。
黒色腫は、メラノサイト（色素メラニンを作る細胞）に発症するがんの一形態である。黒色腫は、ほくろ（皮膚黒色腫）に発症することがあるが、目または腸などの他の色素性組織に発症することもある。
メルケル細胞癌は、通常、顔、頭部、または首に肉色または青みがかった赤色の結節として現れる稀なタイプの皮膚癌である。メルケル細胞癌はまた、皮膚の神経内分泌癌とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、メルケル細胞癌を治療するための方法は、ＨＥＲ２（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター）に結合することができる抗体構築物を含有する免疫複合体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、メルケル細胞癌は、投与が発生したときに転移している。
白血病は、骨髄などの血液形成組織で発生し、多数の異常な血液細胞が産生され、血流に入るがんである。例えば、白血病は、血流中で通常成熟する骨髄由来細胞に由来し得る。白血病は、疾患の発症及び進行の速さ（例えば、急性対慢性）、及び影響を受ける白血球のタイプ（例えば、骨髄対リンパ）によって名付けられる。骨髄性白血病は、骨髄性または骨髄芽球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病は、リンパ芽球性またはリンパ球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病細胞は、リンパ節に集まり得、腫れになる可能性がある。白血病の例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
リンパ腫は、免疫系の細胞に発症するがんである。例えば、リンパ腫は、リンパ系で通常成熟する骨髄由来細胞に由来し得る。リンパ腫には２つの基本的なカテゴリーがある。リンパ腫の１つのカテゴリーは、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）であり、これは、Ｒｅｅｄ－Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ細胞と呼ばれるタイプの細胞の存在によって特徴付けられる。現在、６種類のＨＬが認められている。ホジキンリンパ腫の例としては、結節性硬化症古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞性ＣＨＬ、リンパ球減少型ＣＨＬ、リンパ球豊富型ＣＨＬ、及び結節性リンパ球優性ＨＬが挙げられる。
リンパ腫の他のカテゴリーは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、免疫系細胞のがんの大規模で多様なグループを含む。非ホジキンリンパ腫は、緩慢な（ゆっくり成長する）経過を有するがんと、急速な（急速に成長する）経過を有するがんとに、更に分けられる。現在、６１種類のＮＨＬが認められている。非ホジキンリンパ腫の例としては、エイズ関連リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫（小非切断細胞リンパ腫）、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、鼻性Ｔ細胞リンパ腫、小児リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫、形質転換リンパ腫、治療関連Ｔ細胞リンパ腫、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられるが、これらに限定されない。
脳腫瘍には、脳組織のあらゆるがんが含まれる。脳腫瘍の例としては、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫など）、髄膜腫、下垂体腺腫、及び前庭シュワン腫、原始神経外胚葉腫瘍（髄芽腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
発明の免疫複合体は、治療において、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、のいずれかで使用され得る。例えば、免疫複合体は、化学療法剤などの少なくとも１つの追加の治療薬とともに投与されてもよい。かかる併用療法は、併用投与（２つ以上の治療薬が同じまたは別個の製剤に含まれる）、及び別個の投与を包含し、この場合、免疫複合体の投与は、追加の治療薬及び／またはアジュバントの投与の前、それと同時に、及び／またはその後に起こり得る。免疫複合体はまた、放射線療法と組み合わせて使用され得る。
発明の免疫複合体（及び任意の追加の治療薬）は、非経口、肺内、及び鼻腔内、ならびに局所治療のために所望される場合、病変内投与を含む任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。投薬は、投与が短時間であるか慢性であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内または皮下注射などの注射によって行うことができる。様々な時点にわたる単回または複数回の投与、ボーラス投与、及び脈拍注入を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが本明細書で企図される。
免疫複合体は、ラベツズマブ、そのバイオシミラー、及びそのバイオベターに利用される投薬レジメンなどの任意の適切な投薬レジメンを使用して、それを必要とする対象に任意の治療有効量で投与される。例えば、方法は、免疫複合体を投与して、約１００ｎｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供することを含むことができる。免疫複合体用量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。免疫複合体用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。免疫複合体用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。免疫複合体用量はまた、特定のコンジュゲート、ならびに治療されるがんの種類及び重症度に応じて、これらの範囲の外にあることができる。投与の頻度は、単回投薬から週当たり複数回投薬まで、またはそれ以上の頻度の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、免疫複合体は、約１回／月～約５回／週、投与される。いくつかの実施形態では、免疫複合体は、週に１回、投与される。
別の態様では、発明は、がんを予防するための方法を提供する。方法は、治療有効量の免疫複合体（例えば、上記の組成物として）を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、対象は、予防される特定のがんに感受性である。例えば、方法は、免疫複合体を投与して、約１００ｎｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供することを含むことができる。免疫複合体用量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。免疫複合体用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。免疫複合体用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。免疫複合体用量はまた、特定のコンジュケート、ならびに治療されるがんの種類及び重症度に応じて、これらの範囲の外にあることができる。投与の頻度は、単回投薬から週当たり複数回投薬まで、またはそれ以上の頻度の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、免疫複合体は、約１回／月～約５回／週、投与される。いくつかの実施形態では、免疫複合体は、週に１回、投与される。
発明のいくつかの実施形態は、上記のようながんを治療するための方法を提供し、がんは、乳癌である。乳癌は、乳房の異なる領域から発生する可能性があり、多数の異なる種類の乳癌が特徴付けられている。例えば、発明の免疫複合体は、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌（例えば、管状癌、髄質癌、粘液性癌、乳頭状癌、または篩状癌）、上皮内小葉癌、浸潤性小葉癌、炎症性乳癌、ならびにトリプルネガティブ（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なＨＥＲ２タンパク質の検査陰性）乳癌などの他の形態の乳癌の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、乳癌を治療するための方法は、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ２を過剰発現する腫瘍（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、またはバイオベター）に結合することができる抗体構築物を含有する免疫複合体を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、がんは、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８によって誘導される炎症誘発性応答に感受性である。
実施例Ｌ－５ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－５の合成

Figure 2023552792000092
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパネート、ＨｘＢｚＬ－５ａの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰｈ３（１．３５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＥＡＤ（０．８９ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、０．９４ｍＬ、１当量）を０℃で添加し、２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノ酸塩（３．０２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－５ａ（３．５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、収率８９．０４％）を黄色油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＨｘＢｚＬ－５ｃの調製
ＨｘＢｚＬ－２ａ（６２５ｍｇ、８１９ｕｍｏｌ、２．５当量）、２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－２ｂ（１２０ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ、１当量）、水（０．３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６９．５ｍｇ、６５５ｕｍｏｌ、２当量）の溶液、及びＤＭＦ（３ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．９ｍｇ、３２．８ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、次いでＮ２下で５時間１２０℃に加熱した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～６５％、１０分）により精製して、黄色固体としてＨｘＢｚＬ－５ｃ（３００ｍｇ、２９０ｕｍｏｌ、収率８８．４％、ＴＦＡ）を得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－５ｄの調製
水（３ｍＬ）及びＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－５ｃ（３００ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、４０７ｕＬ、１５当量）を添加し、次いで８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－５ｄ（２００ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ、収率６８．１％、ＨＣｌ）を無色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－５の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－５ｄ（８０．０ｍｇ、８８．７ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（１１９ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ、５当量）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣＩ（８４．９ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５～５０％、８分）により精製して、黄色油としてＨｘＢｚＬ－５（３０ｍｇ、２４．８ｕｍｏｌ、収率２８．０１％、ＴＦＡ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５２ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０９４．４（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０９４．３（観察値）。
実施例Ｌ－７ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［４－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－７の合成
Figure 2023552792000093
 ２－アミノ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－４ｂの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－４ａ（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５２０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９．９ｍｇ、１３７ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＫＯＡｃ（３３５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物をＮ２下で１００℃で１時間撹拌した。粗製ＨｘＢｚ－４ｂを精製することなく次のステップに使用し、（５６４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率９９．９６％）、黒色液体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－－８－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート、ＨｘＢｚ－４の調製
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－４ｂ（０．４５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．８ｍｇ、５４．４ｕｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２．５当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３７４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、Ｎ２下で１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、ジオキサンを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、次いでＥＡ：ＭｅＯＨ＝１．５：１）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～５５％、８分）により更に精製して、褐色油としてＨｘＢｚ－４（０．３５ｇ、６３７ｕｍｏｌ、収率５８．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３－３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５０．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５０．２（観察値）。
２－アミノ－Ｎ－エトキシ－８－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－３の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－４（２０ｍｇ、３６．４ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５ｍＬ、５５０当量）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＨｘＢｚ－３（１０．５ｍｇ、２１．４ｕｍｏｌ、収率５８．９％、純度９９．２３３％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ８．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６５－７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４－３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５－３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５０．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５０．１（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［１［３－［２－アミノ－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル－エトキシ－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－７ａの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３（１１０ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（６３．５ｍｇ、４９１ｕｍｏｌ、２．８当量）、及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（９９．２ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ、０．８当量）を添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％－５５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－７ａ（２８ｍｇ、２４ｕｍｏｌ、収率１３．７％）を黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－７の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＡ（０．３ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－７ａ（７８ｍｇ、７８．８ｕｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（１０６ｍｇ、３９４ｕｍｏｌ、５当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（７５．５ｍｇ、３９４ｕｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで、２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～４０％、１０分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－７（３９．８ｍｇ、２６．４ｕｍｏｌ、収率３３．５％、純度９５．９４４％、２ＴＦＡ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２－３．７３ （ｍ， １６Ｈ）， ３．６８－３．５８ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２１８．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２１８．３（観察値）。
実施例Ｌ－８ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－８の合成
Figure 2023552792000094
 ５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジン、ＨｘＢｚ－５ｂの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５－ブロモピリミジン－２－イル）メタノール、ＨｘＢｚ－５ａ（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＰｈ３（４９９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣＢｒ４（６３１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ｎ２下で０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、混合有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、８／１）により精製して、ＨｘＢｚ－５ｂ（２９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率７２．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート、ＨｘＢｚ－５ｃの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨｘＢｚ－５ｂ（２９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバメート（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、Ｎ２下で２０℃で少量ずつ添加し、混合物を２０℃で２．５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、混合有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、５／１）により精製して、ＨｘＢｚ－５ｃ（３５０ｍｇ、９０１ｕｍｏｌ、収率７８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， １８Ｈ）．
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼ－ピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート、ＨｘＢｚ－５ｄの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚ－５ｃ（１８４ｍｇ、４７３ｕｍｏｌ、１．０当量）及び２－アミノ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド（１９５ｍｇ、４７４ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１９．３ｍｇ、２３．７ｕｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）を、Ｎ２下で一度に添加し、混合物を脱気し、Ｎ２下で２時間９０℃に加熱した。ジオキサン（１０ｍＬ）を真空中で除去し、水（２０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、混合有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１～酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して、ＨｘＢｚ－５ｄ（２８０ｍｇ、４７０．８３ｕｍｏｌ、収率９９．３５％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， １８Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－５の調製
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－５ｄ（２０．０ｍｇ、３３．６ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、８．４１ｕＬ、１．０当量）を、Ｎ２下で２０℃で一度に添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚ－５（６．２ｍｇ、９．８４ｕｍｏｌ、収率２９．２％、純度９８．８％、２ＴＦＡ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９５．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９５．１（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－８ａの調製
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－５（７０ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１２７ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（７７．４ｍｇ、５９９ｕｍｏｌ、１０４ｕＬ、４．０当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％－３９％、５．５分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－８ａ（５０．０ｍｇ、５３．４ｕｍｏｌ、収率３５．７％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５－３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６９－３．５８ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＨｘＢｚＬ－８の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－８ａ（６０ｍｇ、６１．７ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）スルホニロキシナトリウム（９９．３ｍｇ、３７０ｕｍｏｌ、６．０当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（７１．０ｍｇ、３７０ｕｍｏｌ、６．０当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％－４５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－８（３８．０ｍｇ、３０．５ｕｍｏｌ、収率４９．３％、純度９３．３％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５－３．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７０－３．５７ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１６３．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１６３．３（観察値）。
実施例Ｌ－１０ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［１－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－３－ピリジル］スルホニル］アゼチジン－３－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－１０の合成
Figure 2023552792000095
 ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（（５－ブロモピリジン－３－イル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバメート、ＨｘＢｚ－７ｂの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イルメチル）カルバメート（７６２ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び５－ブロモピリジン－３－スルホニルクロリド、ＨｘＢｚ－７ａ（１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ、１当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（７８９ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ、２当量）を、Ｎ２下で２５℃で添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。混合物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、次いで、真空中で濃縮して、ＤＣＭを除去した。混合物から沈殿させた所望の固体を濾過して、所望の生成物ＨｘＢｚ－７ｂ（１．１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率６９．４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバメート、ＨｘＢｚ－７ｃの調製
ジオキサン（１５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－７ｂ（０．７５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン、Ｐｉｎ２Ｂ２、ビス（ピナコラート）ジボロン、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７８１８３－３４－３（７０３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）ＫＯＡｃ（３６２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７．５ｍｇ、９２．３ｕｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下で２５℃で添加し、次いで１００℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。黄色油としてＨｘＢｚ－７ｃ（０．８５ｇ、粗製物）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（（５－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）カルバメート、ＨｘＢｚ－７ｄの調製
ジオキサン（１５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－７ｃ（０．８５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－２ｂ（７５５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８．６ｍｇ、９３．７ｕｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下で２５℃で添加し、１００℃で１時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（１５０ｍＬ＊３）で抽出した。混合有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、０／１～ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製した。オフホワイト固体としてＨｘＢｚ－７ｄ（１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率８７．０５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ），３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
２－アミノ－８－［５－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニル－３－ピリジル］－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－７の調製
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＨｘＢｚ－７ｄ（０．８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．４９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、９６７ｕＬ、１０当量）を、Ｎ２下で２５℃で添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮してＣＨ３ＣＮを除去し、水溶液をＭＴＢＥ（２０＊３）で抽出して廃棄し、次いで水相を直接凍結乾燥して、ＨｘＢｚ－７（０．９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率９３．０７％、２ＴＦＡ）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６－３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９－３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１３．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１３．２（観察値）。
１－（１－（（５－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）－３－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－２－アザヘキサトリアコンタン－３６－酸、ＨｘＢｚＬ－１０ａの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＨｘＢｚ－７（４５１ｍｇ、６３８ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１６１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２２２ｕＬ、２．５当量）を、Ｎ２下で０℃で添加し、次いで０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、混合物のｐＨを０℃でＴＦＡで約６に調整し、次いでＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出して廃棄し、水相をＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ＊３）で更に抽出した。混合有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－１０ａ（０．６ｇ、５６９．６８ｕｍｏｌ、収率８９．２５％）を淡黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－１０の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＡ（１．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１０ａ（０．６ｇ、５７０ｕｍｏｌ、１当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）スルホニルオキシナトリウム（６１１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（４３７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、４当量）を、Ｎ２下で２５℃で添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を濾過し、分取ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～５０％、１０分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１０（３７０ｍｇ、２８８．７６ｕｍｏｌ、収率５０．６９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３－３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．４９ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２８１．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２８１．６（観察値）。
実施例Ｌ－１５ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（シクロブトキシ－カルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－１５の合成
Figure 2023552792000096
 シクロブチルＮ－［２－［［２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］オキシエチル］カルバメート、ＨｘＢｚ－１５ｂの調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＭＡ（２ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚ－１５ａ（２５０ｍｇ、６１１ｕｍｏｌ、１．０当量）及びシクロブチルＮ－［２－（プロピルアミノオキシ）エチル］カルバメート（２０１ｍｇ、７９４ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（４６８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、２５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（４ｍＬ）を真空中で除去し、水（１０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、混合有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１～酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して、ＨｘＢｚ－１５ｂ（１９０ｍｇ、３１３ｕｍｏｌ、収率５１．２％）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４－４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
シクロブチルＮ－［２－［［２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］オキシエチル］カルバメート、ＨｘＢｚ－１５の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－１５ｂ（１９０ｍｇ、３１３ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５３５ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、３４７ｕＬ、１５当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、次いで、２５℃で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を真空中で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＭＴＢＥ（５ｍＬ＊４）で抽出して、余分なＴＦＡを除去し、次いで水相を凍結乾燥して、ＨｘＢｚ－１５（１３０ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ、収率５４．１％、純度９５．７％、２ＴＦＡ）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ＝ ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５－７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７－１．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０８．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０８．１（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（シクロブトキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－１５ａの調製
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－１５（１０５ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）及びＥｔ３Ｎ（７３．２ｍｇ、７２３ｕｍｏｌ、１００ｕＬ、４．０当量）の混合物に、３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＰＦＰ－ＰＥＧ１０－ＣＯ２Ｈ（１３１ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ２下で０℃で添加し、０℃で０．５時間撹拌し、次いで２５℃で更に０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３ｍＬ＊２）で抽出して廃棄し、次いで、水相をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ＝３／１（５ｍＬ＊３）で更に抽出し、混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－１５ａ（１００ｍｇ、９５．４ｕｍｏｌ、収率５２．７％）を黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－１５の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１５ａ（１００ｍｇ、９５．４ｕｍｏｌ、１．０当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）スルホニルオキシナトリウム（１２８ｍｇ、４７７ｕｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（９１．４ｍｇ、４７７ｕｍｏｌ、５．０当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１５（３５．１ｍｇ、２５．６ｕｍｏｌ、収率２６．９％、純度９３．３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４－７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５－４．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５７ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２７６．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２７６．６（観察値）。
実施例Ｌ－１６ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（シクロブチルカルバモイルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢＺＬ－１６の合成
Figure 2023552792000097
 ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－アミノ－４－（（２－（３－シクロブチルウレイド）エトキシ）（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート、ＨｘＢｚ－１６ａの調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（２ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚ－１５ａ（２５０ｍｇ、６１１ｕｍｏｌ、１当量）１－シクロブチル－３－［２－（プロピルアミノオキシ）エチル］尿素（２３１ｍｇ、９１６ｕｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（３５１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、ＨｘＢｚ－１６ａ（２３０ｍｇ、３８０ｕｍｏｌ、収率６２．１％）を褐色固体として得た。
２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－［２－（シクロブチルカルバモイルアミノ）エトキシ］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－１６の調製
水（２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚ－１６ａ（２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（４３２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ、１０当量）を添加し、次いで８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３ｍＬ＊３）で抽出して廃棄し、水相を減圧下で濃縮して、ＨｘＢｚ－１６（２３０ｍｇ、３７１ｕｍｏｌ、収率９７．８％、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４－７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１－３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１９－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０７．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０７．２（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（シクロブチルカルバモイルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－１６ａの調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚ－１６（１００ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ、１当量、２ＴＦＡ）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（９６．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４１．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５６．８ｕＬ、３当量）を添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。混合物のｐＨを、０℃でＴＦＡで約６に調整し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、３回）で抽出して廃棄し、水溶液を、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ＊３、３／１）で更に抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物ＨｘＢｚＬ－１６ａ（１２０ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ、収率８４．２％）を黄色油として得、更に精製することなく次のステップに使用した。
ＨｘＢｚＬ－１６の調製
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１６ａ（７０ｍｇ、６６．９ｕｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（７１．７ｍｇ、２６７ｕｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（５１．３ｍｇ、２６７ｕｍｏｌ、４当量）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～３５％、８分）により精製した。次いで、残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１３（２０ｍｇ、１３．３ｕｍｏｌ、収率１９．９％、２ＴＦＡ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５７ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２７５．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２７５．２（観察値）。
実施例Ｌ－１７ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢＺＬ－１７の合成
Figure 2023552792000098
 シクロブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］、ＨｘＢｚ－１４の調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚ－１４ａ（０．２５ｇ、６１１ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２５５ｕＬ、３．０当量）、シクロブチルＮ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバメート（１７０ｍｇ、６７８ｕｍｏｌ、１．１１当量、ＨＣｌ）、及びヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、６１１ｕｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で一度に添加し、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、３／１）により精製して、ＨｘＢｚ－１４（０．２８ｇ、４６２ｕｍｏｌ、収率７５．７１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５４－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０６．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０６．２（観察値）。
シクロブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＨｘＢｚ－１３の調製
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚ－１４（０．２６ｇ、４２９ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（４８９ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、３１８ｕＬ、１０．０当量）を２５℃で一度に添加し、次いで８０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）で抽出して、過剰なＴＦＡを除去した。水層を凍結乾燥させて、黄色固体としてＨｘＢｚ－１３（０．２ｇ、３２３ｕｍｏｌ、収率７５．２０％、ＴＦＡ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．６６ （ｍ， ６Ｈ）， １．０１－０．８８ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０６．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０６．２（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－１７ａの調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＨｘＢｚ－１３（０．１ｇ、１６１ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４８．９ｍｇ、４８４ｕｍｏｌ、６７．４ｕＬ、３．０当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＴＦＰ－ＰＥＧ１０－ＣＯ２Ｈ（１１４ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で一度に添加し、次いで０℃で０．５時間撹拌した。混合物のｐＨを、０℃でＴＦＡで５～６に調整した。次いで、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、水層を、ＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（２０ｍＬ×３）で更に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＨｘＢｚＬ－１７ａ（０．１５ｇ、１２９ｕｍｏｌ、収率８０．１１％、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－１７の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１７ａ（０．１５ｇ、１２９ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の混合物に、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（１３９ｍｇ、５１７ｕｍｏｌ、４．０当量）及びＥＤＣＩ（１４９ｍｇ、７７６ｕｍｏｌ、６．０当量）を、２５℃で一度に添加し、次いで、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、濾過した。次いで、残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１７（７５．３ｍｇ、５９．１ｕｍｏｌ、収率４５．７１％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２－７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．４８ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５８（ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２７４．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２７４．３（観察値）。
実施例Ｌ－１８ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－１８の合成
Figure 2023552792000099
 ２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－１１ｂの調製
ＤＭＡ（１５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＮ－エトキシプロパン－１－アミン（９．６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）及び２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚ－１１ａ（１４．８ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（４０．６ｇ、２１１ｍｍｏｌ、４．０当量）をＮ２下で２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３で約９に調整し、減圧下で濃縮して、４５℃でＤＣＭを除去した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（１０００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ／ＰＥ＝１／１で２５℃で粉砕して、ＨｘＢｚ－１１ｂ（１２．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， １．７９－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
２－アミノ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－１１ｃの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨｘＢｚ－１１ｂ（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（４１６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（３３５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９．９ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で９５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＭＴＢＥ（１０ｍＬ×１）で抽出し、次いで水相をＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ＝３／１（１０ｍＬ×３）で更に抽出した。混合有機層（ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ）を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ＨｘＢｚ－１１ｃ（４９０ｍｇ、粗製物）を得、黒色固体として更に精製することなく次のステップで使用した。
メチル５－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート、ＨｘＢｚ－１１の調製
ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚ－１１ｃ（３９０ｍｇ、９４４ｕｍｏｌ、１．０当量）、メチル５－ブロモピリミジン－２－カルボキシレート（２６６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９．０ｍｇ、９４．３ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（４０１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、Ｎ２雰囲気下で８０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～３０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚ－１１（１０５ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ、収率１７．１％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ９．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２４．１（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２４．１（観察値）。
５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－１８ａの調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－１１（３３０ｍｇ、７７９ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物のｐＨをＨＣｌ（４Ｍ）で約６に調整し、真空中で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ＝３／１（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－１８ａ（２００ｍｇ、４８８ｕｍｏｌ、収率６２．７％）を黄色固体として得た。
Ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［１－［［５－［２－アミノ－４－［３－（３，３－ジメチルブタノイルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－３－ピリジル］スルホニル］アゼチジン－３－イル］メチル－メチル－アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＨｘＢｚＬ－１８ｂの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１８ａ（１９５ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ、０．８当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ｔＢｕＯＯＣ－ＰＥＧ１０－ＮＨ２（３９０ｍｇ、６６６ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１７３ｕＬ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、４１５ｕｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５０％、７分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１８ｂ（８０ｍｇ、６６．４ｕｍｏｌ、収率１６．０％、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－１８ｃの調製
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１８ｂ（８０ｍｇ、６６．４ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、８３．０ｕＬ、１５．０当量）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、残渣を凍結乾燥させて、ＨｘＢｚＬ－１８ｃ（６０ｍｇ、６２．７ｕｍｏｌ、収率９４．４％、ＨＣｌ）を無色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－１８の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１８ｃ（６０ｍｇ、６０．４ｕｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）スルホニルオキシナトリウム（６４．７ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（４６．３ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ、４．０当量）を添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、濾過した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１８（３６ｍｇ、３１．３ｕｍｏｌ、収率５１．９％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ９．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５６ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１４９．４（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１４９．５（観察値）。
実施例Ｌ－１９ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｓ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－１９の合成
Figure 2023552792000100
 メチル（２Ｓ）－１－（５－ブロモピリミジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキシル－ａｔｅ、ＨｘＢｚＬ－１９ｂの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－ブロモピリミジン－２－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－１９ａ（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（５９８ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、８２２ｕＬ、３．０当量）、及びメチル（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキシレート（３４２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０５当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（７４９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ２下で０℃で一度に添加し、０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に加熱し、更に０．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊４）で抽出し、混合有機相をブライン（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、４／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１９ｂ（３２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を黄色油として得た。
（２Ｓ）－１－（５－ブロモピリミジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－１９ｃの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１９ｂ（３２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７１ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、４．０当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ＝７までクエンチし、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を真空中で除去し、所望の固体を水相から沈殿させ、濾過し、乾燥して、ＨｘＢｚＬ－１９ｃ（３００ｍｇ、粗製物）を淡黄色固体として得た。
Ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｓ）－１－（５－ブロモピリミジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパネート、ＨｘＢｚＬ－１９ｄの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１９ｃ（２００ｍｇ、６６６ｕｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１６８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２３２ｕＬ、２．５当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパネート（３９０ｍｇ、６６６ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２５３ｍｇ、６６６ｕｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ２下で０℃で一度に添加し、０℃で３０分撹拌し、次いで２５℃に加熱し、更に０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～６０％、１０分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１９ｄ（３００ｍｇ、３４６ｕｍｏｌ、収率５１．８％）を無色油として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｓ）－１－（５－ブロモピリミジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－１９ｅの調製
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１９ｄ（３００ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、８６４ｕＬ、３０当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－１９ｅ（２５０ｍｇ、３０７．９９ｕｍｏｌ、収率８９．０９％）を黄色油として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｓ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－１９ｆの調製
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）のＨｘＢｚＬ－１９ｅ（１５０ｍｇ、１８５ｕｍｏｌ、１．０当量）、２－アミノ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド（９１．６ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．５ｍｇ、１８．５ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（６３．８ｍｇ、４６２ｕｍｏｌ、２．５当量）の溶液を脱気し、次いでＮ２下で２時間９５℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～４５％、７分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１９ｆ（１１０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ、収率５８．４％）を黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－１９の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１９ｆ（１１０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ、１．０当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）スルホニルオキシナトリウム（１４５ｍｇ、５４０ｕｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（１０３ｍｇ、５４０ｕｍｏｌ、５．０当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１９（６６．５ｍｇ、５０．９ｕｍｏｌ、収率４７．１％、純度９５．３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．２８－９．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８１－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０－３．５３ （ｍ， ３７Ｈ）， ３．５０－３．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０２－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－１．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４６．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４６．７（観察値）。
実施例Ｌ－２４ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（ジメチルカルバモイルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－２４の合成
Figure 2023552792000101
 ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－アミノ－４－（（２－（３，３－ジメチルウレイド）エトキシ）（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート、ＨｘＢｚ－２０ａの調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚ－１４ａ（２５０ｍｇ、６１１ｕｍｏｌ、１当量）、及び１，１－ジメチル－３－［２－（プロピルアミノオキシ）エチル］尿素（１６５ｍｇ、７３３ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（４６８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ＤＣＭを除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物のｐＨをＮａ２ＣＯ３水溶液で約８に調整した。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ＊４）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、０／１、酢酸エチル／メタノール＝１／０、３／１）により精製して、ＨｘＢｚ－２０ａ（２６０ｍｇ、４４７．７５ｕｍｏｌ、収率７３．３３％）を黄色固体として得た。
ＨｘＢｚ－２０の調製
ＥｔＯＡｃ（３．００ｍＬ）中のＨｘＢｚ－２０ａ（１３０ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３．００ｍＬ、５３．６０当量）を添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＨｘＢｚ－２０（１１５ｍｇ、２０７．７７ｕｍｏｌ、収率９２．８１％、２ＨＣｌ）を淡赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ６Ｈ）， １．８３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８１．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８１．１（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（ジメチルカルバモイルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－２４ａの調製
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中のＨｘＢｚ－２０（６５．０ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４８．０ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ、４当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－２１ａ（８３．０ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物のｐＨを、ＴＦＡを漸進的に添加することによって約６に調整し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出して廃棄し、水溶液を、ＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（２０ｍＬ×３）で更に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＨｘＢｚＬ－２４ａ（９５ｍｇ、９３．０３ｕｍｏｌ、収率７９．２２％）を淡黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－２４の調製
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）及びＤＭＡ（０．１０ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－２４ａ（９０．０ｍｇ、８８．１ｕｍｏｌ、１当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）スルホニルオキシナトリウム（９５．０ｍｇ、３５３ｕｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（６８．０ｍｇ、３５３ｕｍｏｌ、４当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、濾過した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－２４（５１ｍｇ、３７．４１ｕｍｏｌ、収率４２．４５％、ＴＦＡ）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５５ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４９．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４９．６（観察値）。
実施例Ｌ－２６ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－ヒドロキシエトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－２６の合成
Figure 2023552792000102
 Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［２－アミノ－４－［２－ヒドロキシエトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート、ＨｘＢｚ－２２ａの調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚ－１４ａ（０．３５ｇ、８５５ｕｍｏｌ、１．０当量）及び２－（プロピルアミノオキシ）エタノール（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（４９２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で一度に添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＣＭを除去し、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３水溶液で約８に調整した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１／０、１０／１）により精製して、ＨｘＢｚ－２２ａ（０．３７ｇ、７２５μｍｏｌ、収率８４．７７％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０８－９．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－２２の調製
Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－２２ａ（０．３５ｇ、６８５ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．１７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、７６１ｕＬ、１５．０当量）を、２５℃で一度に添加し、次いで８０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）で抽出して、過剰なＴＦＡを除去した。その後、水層を凍結乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～２０％、８分）により更に精製して、ＨｘＢｚ－２２（０．３２ｇ、５０１ｕｍｏｌ、収率７３．１１％、２ＴＦＡ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４－７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１１．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１１．１（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－ヒドロキシエトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－２６ａの調製
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＨｘＢｚ－２２（０．２３ｇ、５６０ｕｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２３４ｕＬ、３．０当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（３９６ｍｇ、５６０ｕｍｏｌ、１．０当量）を０℃で一度に添加し、次いで０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、混合物のｐＨを０℃でＴＦＡで約６に調整した。水相を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）抽出して廃棄した。水層を、ＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（２０ｍＬ×２）で更に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＨｘＢｚＬ－２６ａ（０．５３ｇ、粗製物、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－２６の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－２６ａ（０．３５ｇ、３２９ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（３５２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（３７８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、６．０当量）を、２５℃で一度に添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、濾過した。次いで、残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－２６（８０．４ｍｇ、６８．２ｕｍｏｌ、収率２０．７５％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２－７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５７ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１７９．４（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１７９．３（観察値）。
実施例Ｌ－３０ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（イソプロポキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢＺＬ－３０の合成
Figure 2023552792000103
 イソプロピルＮ－［２－［［２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］オキシエチル］カルバメート、ＨｘＢｚ－２７ａの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＭＡ（３ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚ－１４ａ（３５０ｍｇ、８５５ｕｍｏｌ、１．０当量）、及びイソプロピルＮ－［２－（プロピルアミノオキシ）エチル］カルバメート（２６８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（６５６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で３０℃で濃縮した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３水溶液で約８に調整した。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、１／１、酢酸エチル／メタノール＝１／０、１０／１）により精製して、ＨｘＢｚ－２７ａ（４６０ｍｇ、７７２ｕｍｏｌ、収率９０．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ９．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
イソプロピルＮ－［２－［［２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］オキシエチル］カルバメート、ＨｘＢｚ－２７の調製
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－２７ａ（４１０ｍｇ、６８８ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、７６４ｕＬ、１５．０当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去した。水相をＭＴＢＥ（５ｍＬ×３）で抽出して、過剰なＴＦＡを除去した。水相を凍結乾燥させ、ＨｘＢｚ－２７（４００ｍｇ、５５３ｕｍｏｌ、収率８０．３％、２ＴＦＡ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６－７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９６．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９６．１（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（イソプロポキシカーボンイラミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－３０ａの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚ－２７（１３０ｍｇ、１８０ｕｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５４．５ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ、７５．０ｕＬ、３．０当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１２７ｍｇ、１８０ｕｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、次いで０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物のｐＨをＴＦＡで約６に調整した。水相を、ＭＴＢＥ（５ｍＬ×３）抽出して廃棄した。水相を、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ＝３／１（１０ｍＬ×３）で更に抽出した。有機相を真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－３０ａ（１８０ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ、収率９６．７％）を黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－３０の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－３０ａ（１８０ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ、１．０当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）スルホニルオキシナトリウム（１８６ｍｇ、６９５ｕｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（２６６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、濾過した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－３０（９１ｍｇ、６６．０ｕｍｏｌ、収率３８．０％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ ９．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２－７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５－４．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５６ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４５－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２６４．４（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２６４．７（観察値）。
実施例Ｌ－３５ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル－［２－（ピロリジン－１－カルボニルアミノ）エトキシ］カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－３５の合成
Figure 2023552792000104
 Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル－［２－（ピロリジン－１－カルボニルアミノ）エトキシ］カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート、ＨｘＢｚＬ－３５ａの調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚ－１４ａ（０．２５ｇ、６１１ｕｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、Ｎ－［２－（プロピルアミノオキシ）エチル］ピロリジン－１－カルボキサミド（１１８ｍｇ、４６９ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）及びＥＤＣＩ（２７０．１２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を、２５℃で一度に添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、濾過した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：７％～３８％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－３５ａ（０．１ｇ、１６５ｕｍｏｌ、収率３５．０９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８－７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９－３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６－１．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－プロピル－Ｎ－［２－（ピロリジン－１－カルボニルアミノ）エトキシ］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－３５ｂの調製
Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－３５ａ（０．０９ｇ、１４８ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（２５４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１６５ｕＬ、１５．０当量）を２５℃で一度に添加し、次いで８０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で抽出して廃棄した。水層を凍結乾燥させて、ＨｘＢｚＬ－３５ｂ（０．１ｇ、１３６ｕｍｏｌ、収率９１．７６％、２ＴＦＡ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６－７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ４Ｈ）， １．８１－１．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル－［２－（ピロリジン－１－カルボニルアミノ）エトキシ］カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－３５ｃの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－３５ｂ（７０ｍｇ、８２．５ｕｍｏｌ、１．０当量、３ＴＦＡ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２５．０ｍｇ、２４７ｕｍｏｌ、３４．４ｕＬ、３．０当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（６９．９ｍｇ、９８．９ｕｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で一度に添加し、次いで０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを０℃でＴＦＡで約６に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出して廃棄した。水層を、ＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（１０ｍＬ×２）で更に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＨｘＢｚＬ－３５ｃ（０．１ｇ、粗製物、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－３５の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－３５ｃ（０．１ｇ、８６．１ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の混合物に、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（１１５ｍｇ、４３１ｕｍｏｌ、５．０当量）及びＥＤＣＩ（１１６ｍｇ、６０３ｕｍｏｌ、７．０当量）を、２５℃で一度に添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮した。次いで、残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－３５（４６．４ｍｇ、３３．４ｕｍｏｌ、収率３８．７８％、ＴＦＡ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５－７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５８ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６－１．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２７５．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２７５．６（観察値）。
実施例Ｌ－３６ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［１－［［５－［２－アミノ－４－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－３－ピリジル］スルホニル］アゼチジン－３－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－３６の合成
Figure 2023552792000105
 エチル２－アミノ－８－（５－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピリジン－３－イル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキシレート、ＨｘＢｚ－３２ｂの調製
ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］スルホニル］アゼチジン－３－イル］メチル］カルバメート、ＨｘＢｚ－３２ａ（５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１当量）及びエチル２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキシレート（３．４１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０３ｍｇ、５５１ｕｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下で２５℃で添加し、次いで９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＨｘＢｚ－３２ａを得、ＨｘＢｚ－３２ａを、２５℃で１５分間ＣＨ３ＣＮで粉砕し、ＨｘＢｚ－３２ｂ（５．５ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、収率８９．７５％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９９－２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３５－１．３０ （ｍ， １２Ｈ）．
２－アミノ－８－（５－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピリジン－３－イル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚ－３２ｃの調製
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３２ｂ（３．２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７２５ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いで６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。混合物のｐＨを、０℃でＨＣｌ（１２Ｍ）で約５に調整し、次いで濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を２５℃で２０分間ＣＨ３ＣＮで粉砕して、ＨｘＢｚ－３２ｃ（２．７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率８８．８６％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９－３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）．
シクロブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［５－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］スルホニル－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＨｘＢｚ－３２ｄの調製
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３２ｃ（４００ｍｇ、７５８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３１７ｍｇ、８３４ｕｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（４９０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、６６０ｕＬ、５当量）、及びシクロブチルＮ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバメート（３８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２当量、ＨＣｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３０％酢酸エチル／ＭｅＯＨの溶離液＠３５ｍＬ／分）により精製して、ＨｘＢｚ－３２ｄ（３４０ｍｇ、４６９．６９ｕｍｏｌ、収率６１．９５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２２－３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０５－０．７６ （ｍ， ３Ｈ）．
シクロブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［５－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニル－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＨｘＢｚ－３２の調製
ＣＨ３ＣＮ（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３２ｄ（３４０ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（４２８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２７８ｕＬ、８当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、濾過した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚ－３２（４００ｍｇ、４７０μｍｏｌ、収率９９．９８％、２ＴＦＡ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９－３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８３－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８－１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．０５－０．８３ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２４．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２４．２（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［１－［［５－［２－アミノ－４－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－３－ピリジル］スルホニル］アゼチジン－３－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－３６ａの調製
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３２（２００ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ、１当量、２ＴＦＡ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７１．０ｍｇ、７０４ｕｍｏｌ、９８．０ｕＬ、３当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１６６ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物のｐＨを、ＴＦＡを漸進的に添加することによって約６に調整し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出して廃棄し、水相を、ＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（２０ｍＬ×３）で更に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＨｘＢｚＬ－３６ａ（２１０ｍｇ、１８０．３６ｕｍｏｌ、収率７６．８１％）を淡黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－３６の調製
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）及びＤＭＡ（０．２０ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－３３ａ（２１０ｍｇ、１８０ｕｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸（１７８ｍｇ、７２１ｕｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、７２１ｕｍｏｌ、４当量）を添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、濾過した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－３６（９８ｍｇ、６８．１３ｕｍｏｌ、収率３７．７７％、ＦＡ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１－７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５５ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．５４－３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２５－３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９３－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７－１．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１－０．８８ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３９２．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３９２．３（観察値）。
実施例Ｌ－３７ シクロブチル（２－（（２－アミノ－８－（２－（３９－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，３７－ジオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－２，３６－ジアザノナトリアコンチル）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバメート、ＨｘＢｚＬ－３７の合成
Figure 2023552792000106
 ＤＭＦ（１ｍｌ）中のシクロブチル（２－（（２－アミノ－８－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバメート、ＨｘＢｚＬ－３７ａ（２３．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）、及び１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３－オキソ－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４－デカオキサ－４－アザトリアコンタン－３７－酸（３１．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４９μｌ、０．２８ｍｍｏｌ、６当量）、続いて（７－アゼナゾトリアゾトリルオキシ－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＡＯＰ、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１５６３１１－８３－０（５９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨｘＢｚＬ－３７（４．９ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ、９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１７０．６（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１７０．９（観察値）。
実施例Ｌ－４１ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－２－ピリジル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－４１の合成
Figure 2023552792000107
Figure 2023552792000108
 Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－ブロモ－２－ピリジル）メチル］カルバメート、ＨｘＢｚ－３６ｂの調製
ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－２－カルバルデヒド、ＨｘＢｚ－３６ａ（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（６．３０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＴＦＡ（９．１９ｇ、８０．６ｍｍｏｌ、５．９７ｍＬ、３当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（３１．３ｇ、２６８．８ｍｍｏｌ、４２．９ｍＬ、１０当量）を０℃で添加し、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、０℃でＮａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製した。淡黄色固体としてＨｘＢｚ－３６ｂ（９ｇ、粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５８－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］メチル］カルバメート、ＨｘＢｚ－３６ｃの調製
ジオキサン（８０ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３６ｂ（８．００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（８．４９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＫＯＡｃ（５．４７ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で９０℃で２時間撹拌し、次いで、ワークアップすることなく、次のステップに直接使用し、ＨｘＢｚ－３６ｃ（９．４ｇ、粗製物）を、黒褐色油として得た。
エチル２－アミノ－８－［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキシレート、ＨｘＢｚ－３６ｄの調製
ジオキサン（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３６ｃ（９．３０ｇ、２７．８２ｍｍｏｌ、２当量）、エチル２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸（４．３０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０９ｍｇ、６９５ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びＫ２ＣＯ３（３．８４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、Ｎ２雰囲気下で９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）、次いで（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：０～５：１）により精製して、ＨｘＢｚ－３６ｄ（２．４０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、収率３９．５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８－７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
２－アミノ－８－［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚ－３６ｅの調製
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３６ｄ（２．４０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９２３ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を添加し、次いで４０℃で２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、０℃で１ＭのＨＣｌを添加することにより、５～６に調整し、次いで減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、ＨｘＢｚ－３６ｅ（１．８８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率８３．７％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－２－ピリジル］メチル］カルバメート、ＨｘＢｚ－３６ｆの調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＡ（３ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３６ｅ（０．３５ｇ、８５７ｕｍｏｌ、１当量）及びＮ－エトキシプロパン－１－アミン（１４４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（４９３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いで、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物のｐＨを、０℃でＮａ２ＣＯ３水溶液を添加することによって、約９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（５ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）、次いで（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：０～３：１）により精製して、ＨｘＢｚ－３６ｆ（０．３３ｇ、６６９ｕｍｏｌ、収率７８．０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８２－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
２－アミノ－８－［６－（アミノメチル）－３－ピリジル］－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－３６の調製
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３６ｆ（０．３３ｇ、６６９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（６１０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、３９６ｕＬ、８当量）を添加し、次いで、８０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ×３）で抽出し、廃棄した。水相を減圧下で濃縮して、ＨｘＢｚ－３６（０．３３ｇ、５３０．９５ｕｍｏｌ、収率７９．４２％、２ＴＦＡ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６－１．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９４．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９４．２（観察値）。
実施例Ｌ－４０ シクロブチル（２－（（２－アミノ－８－（２－（３８－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，３７－ジオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－２，３６－ジアザオクタトリアコンチル）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバメート、ＨｘＢｚＬ－４０の合成
Figure 2023552792000109
 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のシクロブチル（２－（（２－アミノ－８－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバメート、ＨｘＢｚＬ－４０ａ（１２．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）、及び１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－３－アザトリヘキサトリアコンタン－３６－酸（１６．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５．５μｌ、０．１５ｍｍｏｌ、６当量）、続いてＰｙＡＯＰ（３１．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。反応物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングし、次いで、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨｘＢｚＬ－４０（６．７ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ、２４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１５６．６（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１５６．９（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－２－ピリジル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－４１ａの調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３６（０．１５ｇ、２４１ｕｍｏｌ、１当量、２ＴＦＡ）の溶液に、ＴＥＡ（７３．３ｍｇ、７２４ｕｍｏｌ、３当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１７１ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ、１当量）を０℃で添加し、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、０℃でＴＦＡで５～６に調整し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、廃棄した。水相を、ＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（５ｍＬｘ３）で更に抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－４１ａ（０．２３ｇ、２１９ｕｍｏｌ、収率９０．９％、ＴＦＡ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５－７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５０ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
ＨｘＢｚＬ－４１の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＡ（０．３ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４１ａ（０．１８ｇ、１７２ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）スルホニルオキシナトリウム（１８４ｍｇ、６８７ｕｍｏｌ、４当量）及びＥＤＣＩ（１３２ｍｇ、６８７ｕｍｏｌ、４当量）を添加し、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去し、濾過した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４１（１１６．７ｍｇ、９１．４ｕｍｏｌ、収率５３．２％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７－３．５１ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１６２．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１６２．５（観察値）。
実施例Ｌ－４２ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－２－ピリジル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－４２の合成
Figure 2023552792000110
 シクロブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＨｘＢｚ－３８ｂの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－アミノ－８－［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚ－３８ａ（０．３５ｇ、８５７ｕｍｏｌ、１当量）及びシクロブチルＮ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバメート（２５８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３２６ｍｇ、８５７ｕｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（３３２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４４８ｕＬ、３当量）を添加し、次いで２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃で添加Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／酢酸エチル＝１／５）により精製して、ＨｘＢｚ－３８ｂ（０．４５ｇ、７４４．１２ｕｍｏｌ、収率８６．８４％）を黄色固体として得た。
シクロブチルＮ－［３－［［２－アミノ－８－［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバメート、ＨｘＢｚ－３８の調製
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３８ｂ（０．４５ｇ、７４４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（６７９ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、４４１ｕＬ、８当量）を添加し、８０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、次いでＭＴＢＥ（５ｍＬ）で抽出して、過剰なＴＦＡを除去した。水層を濃縮して、残渣を得、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚ－３８（０．４ｇ、６４６ｕｍｏｌ、収率８６．８９％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０－７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．４２－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７－１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０５．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０５．３（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－２－ピリジル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－４２ａの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚ－３８（０．１５ｇ、２０４ｕｍｏｌ、１当量、２ＴＦＡ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６２．１ｍｇ、６１４ｕｍｏｌ、８５．４９ｕＬ、３当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１４５ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、添加Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）によってクエンチし、混合物のｐＨを、ＴＦＡで約６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出して廃棄し、水相を、ＤＣＭ／ＰｒＯＨ＝３／１（２０ｍＬ×３）で更に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣、ＨｘＢｚＬ－４２ａ（０．２ｇ、１９１ｕｍｏｌ、収率９３．４６％）を黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－４２の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４２ａ（０．２ｇ、１９１ｕｍｏｌ、１当量）及びナトリウム；２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸塩（１５４ｍｇ、５７４ｕｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、５７４ｕｍｏｌ、３当量）を添加し、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去し、濾過した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４２（０．０８ｇ、６２．８３ｕｍｏｌ、収率３２．８３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７－３．５０ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２７３．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２７３．７（観察値）。
実施例Ｌ－４３ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｓ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－４３の合成
Figure 2023552792000111
 Ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－１－（５－ブロモピリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキシレート、ＨｘＢｚＬ－４３ａの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－２－カルボン酸（２．００ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．５０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ、２．５当量）、及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキシレート（２．０６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３．７６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２下で０℃で一度に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に加熱し、更に０．５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、混合有機相をブライン（３０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、２／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４３ａ（３．４０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、収率９６．６％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．４８ （ｍ， ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキシレート、ＨｘＢｚＬ－４３ｂの調製
ジオキサン（３０ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４３ａ（３．４０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．９２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７００ｍｇ、９５７ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びＡｃＯＫ（２．３５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を脱気し、次いで、Ｎ２下で３時間１００℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－４３ｂ（３．６０ｇ、粗製物）を黒色油として得、精製することなく次のステップに直接使用した。
エチル２－アミノ－８－［６－［（２Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－１－カルボニル］－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキシレート、ＨｘＢｚＬ－４３ｃの調製
ジオキサン（４５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４３ｂ（３．６０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチル２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキシレート（２．７７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５５ｍｇ、８９５ｕｍｏｌ、０．１当量）及びＫ３ＰＯ４（３．８０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を脱気し、次いでＮ２下で２時間９５℃に加熱した。ジオキサン（４５ｍＬ）を除去し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、混合有機相をブライン（３０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４３ｃ（１．６０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を淡黄色固体として得た。
２－アミノ－８－［６－［（２Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－１－カルボニル］－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－４３ｄの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４３ｃ（１．６０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９９ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨ＝７までＨＣｌ（４Ｍ）でクエンチし、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を除去し、沈殿物を濾過し、乾燥して、ＨｘＢｚＬ－４３ｄ（１．１０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率７２．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５－７．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０４－５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．２３ （ｍ， ９Ｈ）．
Ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキシレート、ＨｘＢｚＬ－４３ｅの調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＭＡ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４３ｄ（２００ｍｇ、４２０ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＮ－エトキシプロパン－１－アミン（６４．５ｍｇ、４６２ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（３２２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、４．０当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（４ｍＬ）を除去し、水（８ｍＬ）を添加し、次いで、水相のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３で約８に調整し、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、混合有機相をブライン（５ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１～酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４３ｅ（２００ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ、収率８４．８％）を褐色油として得た。
（２Ｓ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－４３ｆの調製
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４３ｅ（２００ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、８９０ｕＬ、３０当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－４３ｆ（１７５ｍｇ、３４６ｕｍｏｌ、収率９７．２％）を黄色油として得た。
Ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｓ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパネート、ＨｘＢｚＬ－４３ｇの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４３ｆ（１７５ｍｇ、３４６ｕｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（２０３ｍｇ、３４６ｕｍｏｌ、１．０当量）、及びＥｔ３Ｎ（１０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１４５ｕＬ、３．０当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、３４６ｕｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ２下で０℃で一度に添加し、０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に加熱し、更に０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４３ｇ（１５０ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ、収率３６．５％、ＴＦＡ）を淡黄色油として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｓ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－４３ｈの調製
ＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４３ｇ（１５０ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、３４９ｕＬ、３０当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去し、水相を凍結乾燥して、ＨｘＢｚＬ－４３ｈ（１４０ｍｇ、１３７．６４ｕｍｏｌ、収率９８．４８％）を褐色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－４３の調製
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４３ｈ（１４０ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ、１．０当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）スルホニルオキシナトリウム（１８５ｍｇ、６８８ｕｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（１３２ｍｇ、６８８ｕｍｏｌ、５．０当量）を、Ｎ２下で２０℃で一度に添加し、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４３（４６．３ｍｇ、３５．５ｕｍｏｌ、収率２５．８％、純度９５．５％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０－３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５６ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．５３－３．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－１．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４５．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４５．４（観察値）。
実施例Ｌ－４５ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｒ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－４５の合成
Figure 2023552792000112
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ブロモピリミジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキシレート、ＨｘＢｚＬ－４５ｂの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－ブロモピリミジン－２－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－４５ａ（２００ｍｇ、９８５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５０９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、６８６ｕＬ、４当量）、及びＨＡＴＵ（４１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加し、次いで１０分間撹拌し、混合物にｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキシレート（１８６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、２５℃で更に３時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４５ｂ（２００ｍｇ、５６１ｕｍｏｌ、収率５６．９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１８－９．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６－１．３０ （ｍ， ９Ｈ）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキシレート、ＨｘＢｚＬ－４５ｃの調製
ジオキサン（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４５ｂ（２００ｍｇ、５６１ｕｍｏｌ、１当量）及びＰｉｎ２Ｂ２（２１４ｍｇ、８４２ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．１ｍｇ、５６．２ｕｍｏｌ、０．１当量）を、保護されたＮ２下で添加し、次いで９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。褐色固体として得られた粗生成物ＨｘＢｚＬ－４５ｃ（２３０ｍｇ、粗製物）を更に精製することなく次のステップに使用した。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキシレート、ＨｘＢｚＬ－４５ｄの調製
ジオキサン（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４５ｃ（２３０ｍｇ、５７０ｕｍｏｌ、１当量）及び２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド（２０９ｍｇ、５７０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．７ｍｇ、５７ｕｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、保護されたＮ２下で添加し、次いで９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４５ｄ（２４０ｍｇ、４２７ｕｍｏｌ、収率７４．８％）を黄色油として得た。
（Ｒ）－１－（５－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－４５ｅの調製
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４５ｄ（２４０ｍｇ、４２７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、３５５ｕＬ、１０当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－４５ｅ（１７０ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ、収率７８．７％）を黄色油として得た。
Ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｒ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパネート、ＨｘＢｚＬ－４５ｆの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＴｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパネート（１６７ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ、１．２当量）及びＨｘＢｚＬ－４５ｅ（１２０ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（９１．９ｍｇ、７１１ｕｍｏｌ、１２４ｕＬ、３当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（９０．１ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ、１当量）を０℃で添加し、０℃で２時間撹拌し、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～４５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４５ｆ（１２０ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ、収率４７．２％）を淡黄色油として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｒ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－４５ｇの調製
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４５ｆ（１１５ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ（１２Ｍ、８９．２ｕＬ、１０当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－４５ｇ（１０５ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ、収率９６．３％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．３９－９．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５７ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４８－３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．８， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＨｘＢｚＬ－４５の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４５ｇ（１０５ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（１１１ｍｇ、４１３ｕｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（７９．１ｍｇ、４１３ｕｍｏｌ、４当量）を添加し、次いで２０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、残留圧力下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４５（６０．０ｍｇ、４４．１ｕｍｏｌ、収率４２．８％、ＴＦＡ）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．２７－９．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９－３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５３ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．５０－３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－１．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４－０．９８ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４６．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４６．４（観察値）。
実施例Ｌ－４６ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｒ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－４６の合成
Figure 2023552792000113
Figure 2023552792000114
 Ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－１－（５－ブロモピリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキシレート、ＨｘＢｚＬ－４６ｂの調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－２－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－４６ａ（２．１９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（４．５３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＥｔ３Ｎ（３．２９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、４．５２ｍＬ、３当量）を添加し、次いでｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－ピロリジン－２－カルボン酸塩（２．２５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４６ｂ（３．８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、収率９８．８％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ８．７６－８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７－８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－１－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキシレート、ＨｘＢｚＬ－４６ｃの調製
ジオキサン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ ＨｘＢｚＬ－４６ｂ（３．５ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン、Ｐｉｎ２Ｂ２、ビス（ピナコラート）ジボロン、ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．７８１８３－３４－３（３．７５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（２．４２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２１ｍｇ、９８５ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加し、次いで１００℃で２時間撹拌した。混合物を、ワークアップ及び精製をすることなく次のステップに使用した。ＨｘＢｚＬ－４６ｃ（３．９６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、収率１００．００％）を黒色液体として得た。
エチル２－アミノ－８－［６－［（２Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－１－カルボニル］－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキシレート、ＨｘＢｚＬ－４６ｄの調製
ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４６ｃ（３．９６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１当量）、エチル２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキシレート（３．０４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６０ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びＫ２ＣＯ３（３．４０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製し、ＨｘＢｚＬ－４６ｄ（４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、収率８０．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．０７－８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９－８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１７－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３－１．３４ （ｍ， ９Ｈ）．
２－アミノ－８－［６－［（２Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－１－カルボニル］－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－４６ｅの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４６ｄ（３．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５８２ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで２０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去し、次いで混合物のｐＨをＨＣｌ（４Ｍ）で約５に調整し、固体を混合物から形成した。混合物を濾過し、濾過したケーキを真空乾燥させ、ＨｘＢｚＬ－４６ｅ（３．３ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、収率９９．８％）を白色固体として得た。
Ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキシレート、ＨｘＢｚＬ－４６ｆの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４６ｅ（０．４ｇ、８３９ｕｍｏｌ、１当量）及びＮ－エトキシプロパン－１－アミン（１１７ｍｇ、８３９ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（４８３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＤＣＭを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４６ｆ（０．３２ｇ、５７０ｕｍｏｌ、収率６７．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．０６－８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６－８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－ ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０１－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－ ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（２Ｒ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－４６ｇの調製
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４６ｆ（２６０ｍｇ、４６３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ（１２Ｍ、５７９ｕＬ、１５当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＨｘＢｚＬ－４６ｇ（０．２５ｇ、４６１ｕｍｏｌ、収率９９．６％、ＨＣｌ）を黄色油として得た。
Ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｒ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン８－イル］ピリジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパネート、ＨｘＢｚＬ－４６ｈの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４６ｇ（２００ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（２１６ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、４０６ｕｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１９３ｕＬ、３当量）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５１％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４６ｈ（３４０ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ、収率７７．６％、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｒ）－１－［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリジン－２－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－４６ｉの調製
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４６ｈ（３４０ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の混合物に、ＨＣｌ（１２Ｍ、３５８ｕＬ、１５当量）を添加し、次いで８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４６ｉ（２２０ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、収率７２．９％、ＨＣｌ）を黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－４６の調製
ＤＭＡ（０．３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－４６ｉ（１８０ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（１８３ｍｇ、６８３ｕｍｏｌ、４当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（１６４ｍｇ、８５４ｕｍｏｌ、５当量）を添加し、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－４６（９４ｍｇ、７２．６ｕｍｏｌ、収率４２．５％、純度９６．２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．１０－８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３－８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１－７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１－ ７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７－３．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６９－３．３９ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．３０－ ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－１．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．２５－１．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５－１．００ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４５．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４５．４（観察値）。
実施例Ｌ－５０（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル（１Ｈ－ピラゾール－５－イルメトキシ）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパネート、ＨｘＢｚＬ－５０の合成
Figure 2023552792000115
Figure 2023552792000116
 ５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール、ＨｘＢｚ－４１ｂの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－５－イルメタノール、ＨｘＢｚ－４１ａ（４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化チオニル、ＳＯＣｌ２（９．７０ｇ、８１．５５ｍｍｏｌ、５．９２ｍＬ、２当量）を添加し、次いで０℃～２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＨｘＢｚ－４１ｂ（４．５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、収率９４．７０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１７．０（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１７．０（観察値）。
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－プロピル－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イルメトキシ）カルバメート、ＨｘＢｚ－４１ｃの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＨｘＢｚ－４１ｂ（３．０１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＮａＨ（１．０３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５当量）を添加し、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで、ＫＩ（２８５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．１当量）及び５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で添加ＮＨ４Ｃｌ２０ｍＬによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１５ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～４５％、２０分）により精製して、ＨｘＢｚ－４１ｃ（０．６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率１３．６９％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２５６．１（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２５６．１（観察値）。
Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イルメトキシ）プロパン－１－アミン、ＨｘＢｚ－４１ｄの調製
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚ－４１ｃ（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．２３ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、１０当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。水層をＭＴＢＥ ２０ｍＬで抽出して、過剰なＴＦＡを除去した。水層を凍結乾燥し、ＨｘＢｚ－４１ｄ（０．２５ｇ、粗製物、ＴＦＡ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ， ４００ ＭＨｚ） δ ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１５６．１（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１５６．１（観察値）。
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル（１Ｈ－ピラゾール－５－イルメトキシ）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート、ＨｘＢｚ－４１ｆの調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚ－４１ｄ（０．２ｇ、７４３ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ塩）及び２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚ－４１ｅ（３０４ｍｇ、７４３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（８５４ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、次いで２０℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３で調整されたｐＨ＝約８にクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出した。混合有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／酢酸エチル＝１／５）により精製して、ＨｘＢｚ－４１ｆ（０．３５ｇ、６４０．３０ｕｍｏｌ、収率８６．１９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４７．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４７．３（観察値）。
２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－プロピル－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－５－イルメトキシ）－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－４１の調製
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚ－４１ｆ（０．３５ｇ、６４０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（５８４ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、３７９ｕＬ、８当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～２５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚ－４１（０．２５ ｇ、３７１ｕｍｏｌ、収率５７．８８％、２ＴＦＡ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ， ４００ ＭＨｚ） δ ９．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４７．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４７．２（観察値）。
Ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル（１Ｈ－ピラゾール－５－イルメトキシ）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパネート、ＨｘＢｚＬ－５０ａの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液ＨｘＢｚ－４１（０．２ｇ、２９６ｕｍｏｌ、１当量、２ＴＦＡ）に、Ｅｔ３Ｎ（９０．０ｍｇ、８８９ｕｍｏｌ、１２４ｕＬ、３当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ｔ－Ｂｕ－ＣＯＯ－ＰＥＧ１０－ＣＯＯＴＦＰ（２２６ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、添加Ｈ２Ｏ ５ｍＬによってクエンチし、混合物のｐＨを、０℃でＴＦＡで約６に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ＊２）で抽出して、副産物を除去し、水相をＤＣＭ／ＰｒＯＨ＝１０／１（２０ｍＬｘ３）で更に抽出し、混合有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物ＨｘＢｚＬ－５０ａを黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０４３．５６（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０４３．６（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル（１Ｈ－ピラゾール－５－イルメトキシ）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－５０ｂの調製
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の中のＨｘＢｚＬ－５０ａ（０．２ｇ、１９２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、３２０ｕＬ、２０当量）を添加し、次いで８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－５０ｂ（０．１３ｇ、１３２ｕｍｏｌ、収率６８．６９％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９８７．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９８７．６（観察値）。
ＨｘＢｚＬ－５０の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－５０ｂ（０．１ｇ、１０１ｕｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（６７．３ｍｇ、４０５ｕｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（７７．７ｍｇ、４０５ｕｍｏｌ、４当量）を添加し、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－５０（０．０２１６ｇ、１９．０ｕｍｏｌ、収率１８．７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ， ４００ ＭＨｚ） δ ９．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．２４ （ｍ， １Ｈ），６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８－３．５５ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１３５．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１３５．６（観察値）。
実施例Ｌ－６４ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（１－エチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－イル）エチル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－６４の合成
Figure 2023552792000117
Figure 2023552792000118
Figure 2023552792000119
 Ｎ－ブト－３－エニル－４－ニトロ－Ｎ－プロピル－ベンゼンスルホンアミド、ＨｘＢｚＬ－６４ｂの調製
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４－ニトロ－Ｎ－プロピル－ベンゼンスルホンアミド、ＨｘＢｚＬ－６４ａ（１２ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＫＩ（８．１６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び４－ブロモブチル－１－エン（１９．９ｇ、１４７ｍｍｏｌ、１５．０ｍＬ、３．０当量）を添加し、次いで、Ｎ２下で４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、１０／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－６４ｂ（１１ ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、収率７５．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ）δ ８．５１－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０－４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２９９．１（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２９９．０（観察値）。
４－ニトロ－Ｎ－［２－（オキシラン－２－イル）エチル］－Ｎ－プロピル－ベンゼンスルホンアミド、ＨｘＢｚＬ－６４ｃの調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６４ｂ（１３．５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でメタ－クロロ過安息香酸、ｍ－ＣＰＢＡ（１８．４ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、純度８５％、２．０当量）を添加し、次いで２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＳＯ３（３０ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、３／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－６４ｃ（１２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、収率８４．４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１５．１（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１５．０（観察値）。
Ｎ－［４－（エチルアミノ）－３－ヒドロキシ－ブチル］－４－ニトロ－Ｎ－プロピル－ベンゼンスルホンアミド、ＨｘＢｚＬ－６４ｄの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６４ｃ（７ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でエタンアミン（３３．５ｇ、４４５ｍｍｏｌ、４８．６ｍＬ、純度６０％、２０当量）を添加し、次いで３０℃で２時間撹拌した。混合物を４５℃で真空中で濃縮した。粗生成物ＨｘＢｚＬ－６４ｄ（８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、収率９９．９５％）を、黄色固体として更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６０．１（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６０．２（観察値）。
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［２－ヒドロキシ－４－［（４－ニトロフェニル）スルホニル－プロピル－アミノ］ブチル］カルバメート、ＨｘＢｚＬ－６４ｅの調製
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６４ｄ（７．６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．５５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、２．０当量）及びＢｏｃ２Ｏ（９．２３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、９．７１ｍＬ、２．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、２／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－６４ｅ（８．６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、収率８８．５％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ）δ ８．４６－８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３－８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８－３．７０ （ｍ， １Ｈ），３．３９－３．２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－４－［（４－ニトロフェニル）スルホニル－プロピル－アミノ］ブチル］－Ｎ－エチル－カルバメート、ＨｘＢｚＬ－６４ｆの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６４ｅ（５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びイソインドリン－１，３－ジオン（１．７６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、トリフェニルホスフィン、ＰＰｈ３（４．２８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＥＡＤ（２．８４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、２．９７ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加し、２０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、１／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－６４ｆ（８．８ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８９．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８９．２（観察値）。
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－アミノ－４－［（４－ニトロフェニル）スルホニル－プロピル－アミノ］ブチル］－Ｎ－エチル－カルバメート、ＨｘＢｚＬ－６４ｇの調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６４ｆ（４．４ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２０℃でＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２．２５ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ、６．０当量）を添加し、次いで、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－６４ｇ（３．４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、収率９９．２％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５９．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５９．２（観察値）。
Ｎ－［３－アミノ－４－（エチルアミノ）ブチル］－４－ニトロ－Ｎ－プロピル－ベンゼンスルホンアミド、ＨｘＢｚＬ－６４ｈの調製
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６４ｇ（２．９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２９．０ｍＬ、１８．３当量）を添加し、次いで２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－６４ｈ（２．７ｇ、粗製物、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ）δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７－３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３５９．１７（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３５９．１（観察値）。
Ｎ－［２－（１－エチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－イル）エチル］－４－ニトロ－Ｎ－プロピル－ベンゼンスルホンアミド、ＨｘＢｚＬ－６４ｉの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６４ｈ（２．７ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１．９１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２．６２ｍＬ、２．５当量）の混合物に、カルボニルジイミダゾール、ＣＤＩ（２．４４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、０／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－６４ｉ（３００ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、収率１０．４％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ）δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
１－エチル－４－［２－（プロピルアミノ）エチル］イミダゾリジン－２－オン、ＨｘＢｚＬ－６４ｊの調製
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６４ｉ（３００ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、６．０当量）及び２－スルファニルアセタート（０．４５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、３８４ｕＬ、５．４３当量）を添加し、次いで２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、水相のｐＨを、ＨＣｌ（１Ｍ）で３～４に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出して、副産物を除去し、次いで、水相を凍結乾燥させて、ＨｘＢｚＬ－６４ｊ（１８０ｍｇ、７６３ｕｍｏｌ、収率９７．８％、ＨＣｌ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ）δ ３．８３－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８－３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［２－アミノ－４－［２－（１－エチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－イル）エチル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート、ＨｘＢｚＬ－６４ｌの調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－６４ｋ（２１０ｍｇ、５１３ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＩＥＡ（３３１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、４４７ｕＬ、５．０当量）、及びＨｘＢｚＬ－６１ｊ（１４５ｍｇ、６１５ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）を添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、１／０、酢酸エチル／メタノール＝１／０、３／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－６４ｌ（３００ｍｇ、５０８ｕｍｏｌ、収率９９．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９１．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９１．３（観察値）。
２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－［２－（１－エチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－イル）エチル］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－６４ｍの調製
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６４ｌ（３００ｍｇ、５０８ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、６．００ｍＬ、４７．３当量）を添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－６４ｍ（１４２ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ、収率３８．９１％、２ＴＦＡ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ）δ ９．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８－３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９７ （ｓ， １Ｈ）， １．８８－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１－０．９５ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９１．２８（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９１．３（観察値）。
Ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（１－エチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－イル）エチル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパネート、ＨｘＢｚＬ－６４ｎの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６４ｍ（９０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）及びＥｔ３Ｎ（３８．０２ｍｇ、３７６ｕｍｏｌ、５２．３ｕＬ、３．０当量）の溶液に、（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパネート、ｔ－Ｂｕ－ＣＯＯ－ＰＥＧ１０－ＣＯＯＴＦＰ（９５．５ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物のｐＨをＴＦＡで約６に調整した。水層をＭＴＢＥ（５ｍＬ×３）で抽出して、副生成物を除去した。水相を、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ＝３／１（１０ｍＬ×３）で更に抽出した。有機相（ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ）を真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－６４ｎ（１３０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、収率９５．５％）を黄色油として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（１－エチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－イル）エチル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－６４ｏの調製
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６４ｎ（１００ｍｇ、９２．０ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（８３．９ｍｇ、７３５ｕｍｏｌ、５４．５ｕＬ、８．０当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出して、過剰なＴＦＡを除去し、水相を凍結乾燥して、ＨｘＢｚＬ－６４ｏ（１００ｍｇ、８７．３ｕｍｏｌ、収率９４．９％、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
ＨｘＢｚＬ－６４の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６４ｏ（１００ｍｇ、８７．３ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（７０．２ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（６７．０ｍｇ、３４９ｕｍｏｌ、４．０当量）を添加し、次いで２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－６４（３０ｍｇ、２３．８ｕｍｏｌ、収率２７．３％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ）δ ９．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１－７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５９ （ｍ， ３７Ｈ）， ３．５５－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６－３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１－０．９３ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２５９．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２５９．６（観察値）。
実施例Ｌ－６８ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［４－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルカルバモイルオキシメチル］フェニル］カルバモイル］－４－ウレイド－ブチル］カルバモイル］－２－メチル－プロピル］アミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ、２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルフォン酸、ＨｘＢｚＬ－６８の合成
Figure 2023552792000120
Figure 2023552792000121
 ４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド）ベンジル（（５－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート、ＨｘＢｚＬ－６８ａの調製
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－５（４１．２ｍｇ、９６ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２９．０ｍｇ、２８７ｕｍｏｌ、３９．９ｕＬ、３当量）の溶液に、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレドペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＮＣ（１１０ｍｇ、１４３ｕｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、次いで、２５℃で１時間撹拌した。ピペリジン（２４．４ｍｇ、２８７ｕｍｏｌ、２８．３ｕＬ、３当量）を混合物に添加し、２５℃で更に１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～３０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－６８ａ（６０ｍｇ、７５．０ｕｍｏｌ、収率７８．４％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８００．４（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８００．６（観察値）。
Ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［４－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルカルバモイルオキシメチル］フェニル］カルバモイル］－４－ウレイド－ブチル］カルバモイル］－２－メチル－プロピル］アミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＨｘＢｚＬ－６８ｂの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６８ａ（６０ｍｇ、６５．７ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９．９ｍｇ、１９７ｕｍｏｌ、２７．４ｕＬ、３当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ｔ－Ｂｕ－ＣＯＯ－ＰＥＧ１０－ＣＯＯＴＦＰ（５０．１ｍｇ、６６ｕｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水２ｍＬで希釈し、次いで、水相のｐＨを、ＴＦＡで５～６に調整し、ＤＣＭ／ｉ－ｐｒＯＨ（５ｍＬ×３、３／１）で抽出し、混合有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－６８ｂ（９０ｍｇ、６４．４ｕｍｏｌ、収率９８．２％）を黄色油として得、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３９６．８（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３９６．７（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［４－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルカルバモイルオキシメチル］フェニル］カルバモイル］－４－ウレイド－ブチル］カルバモイル］－２－メチル－プロピル］アミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－６８ｃの調製
水（３ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６８ｂ（９０ｍｇ、６４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（７３．５ｍｇ、６４４ｕｍｏｌ、４７．７ｕＬ、１０当量）を添加し、次いで８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水２ｍＬで希釈し、水相のｐＨをＴＦＡで５～６に調整し、ＤＣＭ／ｉ－ｐｒＯＨ（５ｍＬ×３、３／１）で抽出し、混合有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－６８ｃ（１００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３４０．７（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３４０．６（観察値）。
ＨｘＢｚＬ－６８の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－６８ｃ（１００ｍｇ、７４．６ｕｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（８０．０ｍｇ、２９８ｕｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（５７．２ｍｇ、２９８ｕｍｏｌ、４当量）を添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－６８（２０ｍｇ、１２．７５ｕｍｏｌ、収率１７．０９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．６０ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．５２－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５－０．９９ （ｍ， ９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１５６８．６（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１５６８．６（観察値）。
実施例Ｌ－７７ ４－（（１－（５－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）－３－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－２－アザペンタデカン－１５－オイル）オキシ）－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－７７の合成
Figure 2023552792000122
 １－（５－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリジン－２－イル）－３－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－２－アザペンタデカン－１５－酸、ＨｘＢｚＬ－７７ｂの調製
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２－アミノ－８－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－７７ａ（２５．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）、及び３－（２－（２－（３－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（２２．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ（５６μｌ、０．３２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングし、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨｘＢｚＬ－７７ｂ（２８．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２７．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２７．６（観察値）。
ＨｘＢｚＬ－７７の調製
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＨｘＢｚＬ－７７ｂ（２８．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（６１．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、５当量）の攪拌溶液に、２，４，６－コリジン（６１μｌ、０．４６ｍｍｏｌ、１０当量）、続いてＥＤＣ（１３．２ｍｇ、０．０６９、１．５当量）を添加した。反応物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングし、次いで、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨｘＢｚＬ－７７（８．１ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ、２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８５５．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８５５．６（観察値）。
実施例Ｌ－７８ ４－（（１－（５－（４－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）（プロピル）カルバモイル）－２－アミノ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）－３－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－２－アザヘキサトリアコンタン－３６－オイル）オキシ）－３，５－ジクロロベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－７８の合成
Figure 2023552792000123
Figure 2023552792000124
 ４－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール、ＨｘＢｚＬ－７８ａの調製
ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－４－イルメタノール（２．５０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（６．０６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、３．７０ｍＬ、２当量）を添加し、次いで、２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＨｘＢｚＬ－７８ａ（４ｇ、粗製物）を白色固体として得た。
４－ニトロ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、ＨｘＢｚＬ－７８ｂの調製
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４－ニトロ－Ｎ－プロピル－ベンゼンスルホンアミド（５．７６ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．０ｇ、６４．３５ｍｍｏｌ、３当量）及びＨｘＢｚＬ－７８ａ（２．５ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４５ｍＬ／分の０～７０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエントの溶離液）により精製して、ＨｘＢｚＬ－７８ｂ（２．７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、収率３８．８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ９．０５－８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）プロパン－１－アミン、ＨｘＢｚＬ－７８ｃの調製
ＣＨ３ＣＮ（２０．０ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－７８ｂ（２．４０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８６ｇ、４４．４０ｍｍｏｌ、６当量）及びメチル２－スルファニルアセテート（２．６６ｇ、２５．０６ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ、３．３９当量）を０℃で添加し、次いで２０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過して濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、０℃でＨＣｌ（１２Ｍ）を漸進的に添加することによって水相のｐＨを約１に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出して、副産物を除去した。水相を凍結乾燥して、ＨｘＢｚＬ－７８ｃ（１．２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、収率９２．３３％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．６， １５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）（プロピル）カルバモイル）－２－アミノ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート、ＨｘＢｚＬ－７８ｅの調製
ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－７８ｄ（３００ｍｇ、７３２．７１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、７６９．３５ｕｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＩＥＡ（４７４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、６３８ｕＬ、５当量）及びＨｘＢｚＬ－７８ｃ（１９３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）を添加し、次いで１０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～４０％の酢酸エチル／ＭｅＯＨの溶融液＠３５ｍＬ／分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）（プロピル）カルバモイル）－２－アミノ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（２３０ｍｇ、４３３．４６ｕｍｏｌ、収率５９．１６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３１．２８（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３１．２（観察値）。
Ｎ－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－アミノ－８－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－７８ｆの調製
ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－７８ｅ（２３０ｍｇ、４３３．４６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５．００ｍＬ、４６．１４当量）を添加し、次いで１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～２５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－７８ｆ（２１０ｍｇ、３８５．６６ｕｍｏｌ、収率８８．９７％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．７８－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８－０．８９ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３１．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３１．３（観察値）。
ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（４－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）（プロピル）カルバモイル）－２－アミノ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）－３－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－２－アザヘキサトリアコンタン－３６－オート、ＨｘＢｚＬ－７８ｇの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－７８ｆ（１１０ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７２．０ｍｇ、７０７ｕｍｏｌ、９８．０ｕＬ、３当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ｔ－Ｂｕ－ＣＯＯ－ＰＥＧ１０－ＣＯＯＴＦＰ（１９８ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加し、次いで０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～５０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－７８ｇ（１１０ｍｇ、９６．３９ｕｍｏｌ、収率４０．９２％、ＴＦＡ）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０２７．５６（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０２７．５（観察値）。
１－（５－（４－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）（プロピル）カルバモイル）－２－アミノ－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）－３－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－２－アザヘキサトリアコンタン－３６－酸、ＨｘＢｚＬ－７８ｈの調製
ＣＨ３ＣＮ（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＨｘＢｚ－７８ｇ（１１０ｍｇ、９６．３９ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＴＦＡ（８８．０ｍｇ、７７１．１０ｍｍｏｌ、５７．０ｕＬ、８当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－７８ｈ（１００ｍｇ、９２．１６ｕｍｏｌ、収率９５．６１％、ＴＦＡ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５－７．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７－３．５８ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．５０－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９７１．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９７１．６（観察値）。
ＨｘＢｚＬ－７８の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－７８ｈ（１１０ｍｇ、１１３．２７ｕｍｏｌ、１当量）及び（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸（１３８ｍｇ、５６６ｕｍｏｌ、５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２９．８ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ、２当量）及びＥＤＣＩ（１０８ｍｇ、５６６ｕｍｏｌ、５当量）を、Ｎ２下で２５℃で添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～３０％、８分により精製して、ＨｘＢｚＬ－７８（２０ｍｇ、１６．７２ｕｍｏｌ、収率１４．７６％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０－７．６１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６－４．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７－３．５４ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１９５．４（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１９５．４（観察値）。
実施例Ｌ－８２ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－８２の合成
Figure 2023552792000125
Figure 2023552792000126
 Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－プロピル－Ｎ－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］カルバメート、ＨｘＢｚＬ－８２ｂの調製
トリフレート銀の混合物に、ＡｇＯＴｆ（１．７６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、３当量）、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆ、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１４０６８１－５５－６（１．２１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＦ（５３０ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ、２１４ｕＬ、４当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－プロピル－カルバメート、ＨｘＢｚＬ－８２ａ（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）を窒素ガス、Ｎ２下で連続して添加した。次いで、酢酸エチルＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、２－フルオロピリジン、２－ＦＰｙ（６６４ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、５８８ｕＬ、３当量）、及びトリフルオロメチルトリメチルシラン、ＴＭＳＣＦ３（９７３ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、３当量）を、Ｎ２下で１５℃で連続して添加した。得られた混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＭＴＢＥ＝１：０～１０：１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－８２ｂ（０．２６ｇ、９０５ｕｍｏｌ、収率３９．７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ４．２１－４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
Ｎ－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］プロパン－１－アミン、ＨｘＢｚＬ－８２ｃの調製
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－８２ｂ（２６０ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ、４４．２当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－８２ｃ（０．２６ｇ、粗製物、ＨＣｌ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ４．４２－４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート、ＨｘＢｚＬ－８２ｅの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－８２ｄ（３３０ｍｇ、８０５．９８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨｘＢｚＬ－８２ｃ（２５２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．４当量、ＨＣｌ）及びＥＤＣＩ（４６４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水溶液ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８～９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）、次いで（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：０～５：１）により精製して、粗生成物を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、９分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－８２ｅ（０．１５ｇ、２１７ｕｍｏｌ、収率２６．９％、ＴＦＡ）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ９．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６－４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７９．２５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７９．３（観察値）。
２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－プロピル－Ｎ－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－８２ｆの調製
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－８２ｅ（０．２６ｇ、４４９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ、８９．０当量）を添加し、次いで１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、ＨｘＢｚＬ－８２ｆ（１８５ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ、収率７４．７％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６－４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７９．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７９．２（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－８２ｇの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－８２ｆ（８０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２９．４ｍｇ、２９０ｕｍｏｌ、４０．４ｕＬ、２当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨＯＯＣ－ＰＥＧ１０－ＴＦＰ（１０３ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ、１当量）を０℃で添加し、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、０℃でＴＦＡで５～６に調整し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～５０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－８２ｇ（８５ｍｇ、７５．０ｕｍｏｌ、収率５１．７％、ＴＦＡ）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ９．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７－４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５－３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６４－３．５８ （ｍ， ３２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０１９．４７（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０１９．５（観察値）。
ＨｘＢｚＬ－８２の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－８２ｇ（８０ｍｇ、７０．６ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）スルホニルオキシナトリウム（７５．７ｍｇ、２８２ｕｍｏｌ、４当量）及びＥＤＣＩ（５４．１ｍｇ、２８２ｕｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去し、濾過した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－８２（４１．１ｍｇ、３０．２ｕｍｏｌ、収率４２．８％、ＴＦＡ）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８５－７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２４－４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１－３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７１－３．３９ （ｍ， ４０Ｈ）， ２．９９－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３－０．９６ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４７．４（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４７．４（観察値）。
実施例Ｌ－８５ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ］カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－８５の合成
Figure 2023552792000127
Figure 2023552792000128
 Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－プロピル－Ｎ－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ］カルバメート、ＨｘＢｚＬ－８５ａの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－プロピル－カルバメート（７５０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム、ＮａＨ（２０５ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で添加した。３０分後、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水溶液ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＭＴＢＥ＝１：０～５：１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－８５ａ（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ４．０７－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
Ｎ－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ］プロパン－１－アミン、ＨｘＢｚＬ－８５ｂの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－８５ａ（１５０ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、メタンスルホン酸、ＭｓＯＨ（１４４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１０６ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－８５ｂ（０．１５ｇ、粗製物、ＭｓＯＨ塩）を、淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ４．３２－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ］カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート、ＨｘＢｚＬ－８５ｃの調製
ＤＭＡ（４ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－８２ｄ（１８５ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ、１当量）及びＨｘＢｚＬ－８５ｂ（１７５ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ、１．３当量、ＭｓＯＨ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ｐｈを水溶液Ｎａ２ＣＯ３で０℃で約９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（５ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～５０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－８５ｃ（１５０ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ、収率４７．０％、ＴＦＡ）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ９．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９３．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９３．３（観察値）。
２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－プロピル－Ｎ－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－８５ｄの調製
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－８５ｃ（１３０ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１３．０ｍＬ、２８３当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－８５ｄ（１１０ｍｇ、粗製物、２ＨＣｌ）を、淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９３．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９３．２（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［プロピル－［２－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシ］カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－８５ｅの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－８５ｄ（６５ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３４．９ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ、４８．０ｕＬ、３当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨＯＯＣ－ＰＥＧ１０－ＴＦＰ（１０６ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加し、次いで１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、０℃でＴＦＡで－６に調整し、濾過した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－８５ｅ（８０ ｍｇ、６９．７ｕｍｏｌ、収率６０．７％、ＴＦＡ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ９．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７－３．５６ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０３３．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０３３．６（観察値）。
ＨｘＢｚＬ－８５の調製
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－８５ｅ（７５ｍｇ、６５．４ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）スルホニルオキシナトリウム（７０．１ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ、４当量）及びＥＤＣＩ（６２．７ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで、１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－８５（７９．８ｍｇ、５８．０ｕｍｏｌ、収率８８．７％、ＴＦＡ）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ－ｄ４， ４００ ＭＨｚ） δ９．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２－７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３－３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６９－３．５５ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２６１．４（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２６１．６（観察値）。
４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［［４－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルカルバモイルオキシメチル］フェニル］カルバモイル］－２－メチル－プロピル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－エチル］アミノ］－３－オキソ－プロキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－９１の合成
Figure 2023552792000129
 ［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］フェニル］メチルＮ－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］カルバメート、ＨｘＢｚＬ－９１ａの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚ－５（０．１５ｇ、３４８．０８ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及び［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］フェニル］メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２７０．７５ｍｇ、３４８．０８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１４５ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のピペリジン（７４．２ｍｇ、８７１ｕｍｏｌ、８６．０ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を濾過した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－９１ａ（０．１２ｇ、１４８ｕｍｏｌ、収率５０．９６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８１１．４（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８１１．６（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［［４－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルカルバモイルオキシメチル］フェニル］カルバモイル］－２－メチル－プロピル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－エチル］アミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－９１ｂの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－９１ａ（０．１２ｇ、１４８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４４．９ｍｇ、４４４ｕｍｏｌ、６１．８ｕＬ、３当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨＯＯＣ－ＰＥＧ１０－ＴＦＰ（１０５ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－９１ｂ（０．１５ｇ、１１１ｕｍｏｌ、収率７５．００％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３５１．７（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１３５１．８（観察値）。
ＨｘＢｚＬ－９１の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－９１ｂ（０．１５ｇ、１１１ｕｍｏｌ、１当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）スルホニルオキシナトリウム（８９．３ｍｇ、３３３ｕｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（６３．８ｍｇ、３３３ｕｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～４５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－９１（０．１１ｇ、６９．６ｕｍｏｌ、収率６２．７４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ， ４００ ＭＨｚ） δ ９．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３－７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６－４．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３５－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１－３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６７－３．５４ （ｍ， ３７Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９－０．８５ （ｍ， ９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１５７９．６５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１５７９．６（観察値）。
実施例Ｌ－９６ ２－アミノ－８－（２－（（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキサ－３－アザドトリアコンタン－３２－イル）カルバモイル）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－９６の合成
Figure 2023552792000130
 ２－アミノ－８－（２－（（２９－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコシル）カルバモイル）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－９６ｂの調製
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の５－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－カルボン酸、ＨｘＢｚＬ－９６ａ（０．０１０６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（２９－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコシル）カルバメート（０．０１４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン、ＴＥＡ（３６μｌ、０．２６ｍｍｏｌ、１０当量）、続いて（７－アザベンゾトリアゾール－１－イロキシ）トリピロリドリンホスホニウムヘキサホルホスフェート、ＰｙＡＯＰ、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１５６３１１－８３－０（０．０１３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－ノナオキサ－２－アザヘントリアコンタン－３１－イル）カルバメートを得、次いで、ＴＦＡ中に溶解し、濃縮して、ＨｘＢｚＬ－９６ｂ（１７．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８４８．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８４８．８（観察値）。
ＨｘＢｚＬ－９６の調製
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＨｘＢｚＬ－９６ｂ（１７．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．３３当量）の溶液に、ＴＥＡ（２８μｌ、０．２０ｍｍｏｌ、１３．３当量）、続いてＮ－（α－マレイミドアセトキシ）スクシンイミドエステル（３．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングし、次いで、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨｘＢｚＬ－９６（８．５ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９８５．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９８５．６（観察値）。
実施例Ｌ－１０４ １－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－３－アザペンタトリアコンタン－３５－イル（２－（（２－アミノ－Ｎ－プロピル－８－（ピリミジン－５－イル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバメート、ＨｘＢｚＬ－１０４の合成
Figure 2023552792000131
 ２－アミノ－Ｎ－（２－アミノエトキシ）－Ｎ－プロピル－８－（ピリミジン－５－イル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－１０４ｂの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－アミノ－Ｎ－プロピル－８－（ピリミジン－５－イル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバメート、ＨｘＢｚＬ－１０４ａ（５．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１当量）を１００μｌのＴＦＡに懸濁した。３０分後、溶液を濃縮して、ＴＦＡ塩としてＨｘＢｚＬ－１０４ｂ（７．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８１．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８１．３（観察値）。
ＨｘＢｚＬ－１０４の調製
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＨｘＢｚＬ－１０４ｂ（７．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１３．５μｌ、０．０９７ｍｍｏｌ、８当量）、及び１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－３－アザペンタトリアコンタン－３５－イル（４－ニトロフェニル）炭酸塩、Ｍａｌ－ＰＥＧ１０－ＰＮＣ（１５．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。溶液を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。アミン出発材料の消費時に、反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＨｘＢｚＬ－１０４を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０４５．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０４５．８（観察値）。
実施例Ｌ－１０７ １－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－３－アザペンタトリアコンタン－３５－イル（２－（（２－アミノ－８－（４－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバメート、ＨｘＢｚＬ－１０７の合成
Figure 2023552792000132
 ２－アミノ－Ｎ－（２－アミノエトキシ）－８－（４－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－１０７ｂの調製
１０：１ジオキサン：水中のＴｅｒｔ－ブチル（２－（（２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバメート、ＨｘＢｚＬ－１０７ａ（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１当量）、（４－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（１７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、６．３当量）、及び［１．１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．３ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を８０℃で攪拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－アミノ－８－（４－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバメートを得、これを最小限のＴＦＡに溶解し、次いで濃縮して、ＨｘＢｚＬ－１０７ｂ（１２．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ］１９７．６（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ］１９７．９（観察値）。
ＨｘＢｚＬ－１０７の調製
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＨｘＢｚＬ－１０７ｂ（１２．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）及び１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－３－アザペンタトリアコンタン－３５－イル（４－ニトロフェニル）炭酸塩（２５．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２２μｌ、０．１６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングし、次いで、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＨｘＢｚＬ－１０７（６．１ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ、１８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０５８．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０５８．７（観察値）。
実施例Ｌ－１１４ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［１－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピラゾール－４－イル］スルホニルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－１１４の合成
Figure 2023552792000133
 ４－ベンジルスルファニル－１Ｈ－ピラゾール、ＨｘＢｚＬ－１１４ａの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、１７．９ｍＬ、３．３当量）を０℃で滴下して添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、（ベンジルジスルファニル）メチルベンゼン（３．３５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を０℃で更に２時間撹拌した。反応物を氷／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）によってゆっくりとクエンチし、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを約６に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。混合有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈシリカフラッシュカラム、０～３０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエントのＥｌグラジエント５０ｍＬ／分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１１４ａ（１．７０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、収率６５．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）
８－（４－ベンジルスルファニルピラゾール－１－イル）－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－２－（トリチルアミノ）－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－１１４ｃの調製
ジオキサン（６ｍＬ）中の８－ブロモ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－２－（トリチルアミノ）－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－１１４ｂ（３００ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＨｘＢｚＬ－１１４ａ（１８７ｍｇ、９８５ｕｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２１ｍｇ、９８５ｕｍｏｌ、２．０当量）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１４４７９６３－７５－８（１１７ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ、０．３当量）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５６４４８３－１９－８（６２．８ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ、０．３当量）を、Ｎ２下で２０℃で一度に添加し、次いで１２０℃で１５時間攪拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。混合有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈシリカフラッシュカラム、０～５０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエントの溶離液４０ｍＬ／分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１１４ｃ（０．３００ｇ、４１７ｕｍｏｌ、収率８４．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１８．３（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１８．４（観察値）。
１－［４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－２－（トリチルアミノ）－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピラゾール－４－スルホニルクロリド、ＨｘＢｚＬ－１１４ｄの調製
Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１１４ｃ（３００ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｎ－クロロスクシンイミド、ＮＣＳ（２２３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、次いで２０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを約７に調整した。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。混合有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－１１４ｄ（０．３００ｇ、粗製物）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６９４．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６９４．２（観察値）。
Ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［１－［４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－２－（トリチルアミノ）－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピラゾール－４－イル］スルホニルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、ＨｘＢｚＬ－１１４ｅの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１１４ｄ（０．３０ｇ、４３２ｕｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート、Ｈ２Ｎ－ＰＥＧ１０－ＣＯＯｔＢｕ（２５３ｍｇ、４３２ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（６５．５ｍｇ、６４８ｕｍｏｌ、９０．２ｕＬ、１．５当量）を０℃で添加し、次いで２０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注いだ。水相を、ＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。混合有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－１１４ｅ（５７０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４３．６（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１２４３．６（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［１－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］ピラゾール－４－イル］スルホニルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－１１４ｆの調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１１４ｅ（２８０ｍｇ、２２５ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、５００ｕＬ、３０当量）を２０℃で添加し、次いで５０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１１４ｆ（５０．０ｍｇ、５２．９ｕｍｏｌ、収率２３．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０－３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５－３．５１ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ），３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９４５．４（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９４５．５（観察値）。
ＨｘＢｚＬ－１１４の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．４ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１１４ｆ（５０．０ｍｇ、５２．９ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（５６．７ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ、４．０当量）及びＥＤＣＩ（５０．７ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ、５．０当量）を、２５℃で一度に添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～５０％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１１４（２７．８ｍｇ、２３．７ｕｍｏｌ、収率４４．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５０ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１７３．４（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１７３．５（観察値）。
実施例Ｌ－１１５ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－４－メチル－３，５－ジオキソ－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＨｘＢｚＬ－１１５の合成
Figure 2023552792000134
 Ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－２－（トリチルアミノ）－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－３，５－ジオキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートＨｘＢｚＬ－１１５ｂの調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中の８－ブロモ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－２－（トリチルアミノ）－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－１１５ａ（１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３，５－ジオキソピペリジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）及び［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム、ジシクロヘキシル－［３－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１３１０５８４－１４－５（１２９ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で２５℃で一度に添加し、次いで１００℃で１２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１／０、１０／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１１５ｂ（０．３５ｇ、４７２．４１ｕｍｏｌ、収率２８．７５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７４１．３６（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７４１．４（観察値）。
Ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－２－（トリチルアミノ）－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－４－メチル－３，５－ジオキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート、ＨｘＢｚＬ－１１５ｃの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１１５ｂ（０．２ｇ、２６９ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７４．６ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ、２．０当量）及びＭｅＩ（１１．５ｍｇ、８０．９ｕｍｏｌ、５．０４ｕＬ、０．３当量）を、２５℃で一度に添加し、次いで、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、１／１）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１１５ｃ（０．１２ｇ、１５８．９６ｕｍｏｌ、収率５８．８９％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５５．３７（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７５５．４（観察値）。
２－アミノ－Ｎ－エトキシ－８－（４－メチル－３，５－ジオキソ－４－ピペリジル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンザゼピン－４－カルボキサミド、ＨｘＢｚＬ－１１５ｄの調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１１５ｃ（０．１２ｇ、１５９ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（３６２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２３５ｕＬ、２０．０当量）を、２５℃で一度に添加し、次いで、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ＨｘＢｚＬ－１１５ｄ（０．０７ｇ、粗製物、ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１３．２（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１３．２（観察値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－４－メチル－３．５－ジオキソ－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨｘＢｚＬ－１１５ｅの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨｘＢｚＬ－１１５ｄ（３０ｍｇ、５６．９ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１７．３ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、２３．８ｕＬ、３．０当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＨＯＯＣ－ＰＥＧ１０－ＴＦＰ（４８．３ｍｇ、６８．４ｕｍｏｌ、１．２当量）を、２５℃で一度に添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～３５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１１５ｅ（７ｍｇ、７．３４ｕｍｏｌ、収率１２．８９％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９５３．５（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９５３．５（観察値）。
ＨｘＢｚＬ－１１５の調製
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）中の３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンザゼピン－８－イル］－４－メチル－３，５－ジオキソ－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（７ｍｇ、７．３４ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホン酸ナトリウム（７．８８ｍｇ、２９．４ｍｏｌ、４．０当量）及びＥＤＣＩ（７．０４ｍｇ、３６．７２ｕｍｏｌ、５．０当量）を、２５℃で一度に添加し、次いで、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、８分カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、８分）により精製して、ＨｘＢｚＬ－１１５（３ｍｇ、２．５４ｕｍｏｌ、収率３４．５８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６－６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， １９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．５６ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．５５－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１８１．４（計算値）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１１８１．５（観察値）。
実施例２０１ 免疫複合体（ＩＣ）の調製
リジンコンジュゲート免疫複合体を調製するために、抗体を、Ｇ－２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、１００ｍＭのホウ酸、５０ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ８．３の１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸を含有するコンジュゲーション緩衝液に緩衝液交換する。次いで、溶出液を各々、緩衝液を使用して約１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度に調整し、次いで滅菌濾過する。抗体を２０～３０℃に予め加温し、５～２０ｍＭの濃度までジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解させた式ＩＩの２～２０（例えば、７～１０）モル当量のテトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）またはスルホン酸テトラフルオロフェニル（ｓｕｌｆｏＴＦＰ）エステル、８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー（ＨｘＢｚＬ）化合物と急速に混合する。反応物を３０℃で約１６時間進行させ、免疫複合体（ＩＣ）を、２つの連続したＧ－２５脱塩カラムまたはｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で平衡化されたＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラムを走らせることによって、反応物から分離して、表３ａ及び表３ｂの免疫複合体（ＩＣ）を提供する。アジュバント－抗体比（ＤＡＲ）は、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２－ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈクラス（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）上のＣ４逆相カラムを使用した液体クロマトグラフィー質量分析によって判定される。
システインコンジュゲート免疫複合体を調製するために、抗体を、Ｚｅｂａ（商標）スピン脱塩カラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、２ｍＭのＥＤＴＡを有するＰＢＳ、ｐＨ７．２を含有するコンジュゲーション緩衝液に緩衝液交換する。２～４モル過剰のトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）またはジチオスレイトール（ＤＴＴ）を３７℃で３０分～２時間使用して、鎖間ジスルフィドを還元する。過剰なＴＣＥＰまたはＤＴＴを、コンジュゲーション緩衝液で予め平衡化されたＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラムを使用して除去した。緩衝液交換された抗体の濃度を、コンジュゲーション緩衝液を使用して約５～２０ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。マレイミド－ＨｘＢｚＬ化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のいずれかに、５～２０ｍＭの濃度に溶解される。コンジュゲーションのために、抗体を、１０～２０モル当量のマレイミド－ＨｘＢｚＬと混合する。場合によっては、最大２０％（ｖ／ｖ）の追加のＤＭＡまたはＤＭＳＯを添加して、マレイミド－ＨｘＢｚＬのコンジュゲーション緩衝液中の溶解度を改善した。反応物を２０℃で約３０分～４時間進行させる。得られたコンジュゲートを、２つの連続したＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラムを使用して、未反応のマレイミド－ＨｘＢｚＬから精製する。カラムは、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で予め平衡化される。アジュバント対抗体比（ＤＡＲ）は、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２－ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈクラス（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）上のＣ４逆相カラムを使用した液体クロマトグラフィー質量分析によって推定される。
コンジュゲーションのために、抗体は、抗体の安定性または抗原結合特異性に悪影響を及ぼさない、当該技術分野で既知の水性緩衝系に溶解され得る。リン酸緩衝生理食塩水を使用してもよい。ＨｘＢｚＬ化合物は、本明細書の他の箇所に記載されるように、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒を含む溶媒系に溶解される。いくつかのかかる態様では、ＨｘＢｚＬは、ｐＨ８トリス緩衝液（例えば、５０ｍＭトリス）中に、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、または約５０ｍＭ、及び約５ｍＭ～約５０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約３０ｍＭなどのその範囲の濃度に溶解される。いくつかの態様では、８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー中間体は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、アセトニトリル、または別の好適な双極非プロトン性溶媒中に溶解される。
あるいは、コンジュゲーション反応において、等価過剰のＨｘＢｚＬ溶液を希釈し、抗体溶液と組み合わせてもよい。ＨｘＢｚＬ溶液は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒及び少なくとも１つの極性プロトン性溶媒で適切に希釈され得、それらの例として、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、及び酢酸が挙げられる。抗体に対する８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー中間体のモル当量は、約１．５：１、約３：１、約５：１、約１０：１、約１５：１、または約２０：１、及び、約１．５：１～約２０：１、約１．５：１～約１５：１、約１．５：１～約１０：１、約３：１～約１５：１、約３：１～約１０：１、約５：１～約１５：１、または約５：１～約１０：１の範囲であってもよい。反応は、ＬＣ－ＭＳなどの当該技術分野で既知の方法によって完了するように好適に監視され得る。コンジュゲーション反応は、典型的には、約１時間～約１６時間の範囲で完全である。反応が完了した後、試薬を反応混合物に添加して、反応をクエンチしてもよい。抗体チオール基が、８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー中間体のマレイミドなどのチオール反応性基と反応している場合、未反応の抗体チオール基を、キャッピング試薬と反応させてもよい。好適なキャッピング試薬の例は、エチルマレイミドである。
コンジュゲーション後、免疫複合体は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、限外濾過、遠心限外濾過、接線流濾過、及びそれらの組み合わせなどの、当該技術分野において既知の精製方法により精製され、非コンジュゲート反応体及び／またはコンジュゲート凝集体から分離され得る。例えば、精製は、免疫複合体を、２０ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｐＨ５中などで希釈することによって先行してもよい。希釈溶液をカチオン交換カラムに塗布し、続いて、例えば、少なくとも１０カラム体積の２０ｍＭコハク酸ナトリウム、ｐＨ５で洗浄する。コンジュゲートは、ＰＢＳなどの緩衝液で好適に溶出されてもよい。
実施例２０２ ＨＥＫレポーターアッセイ
ヒトＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８を発現するＨＥＫ２９３レポーター細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎから購入し、ベンダープロトコルに従って、細胞増殖及び実験を行った。簡潔に述べると、細胞を、１０％ＦＢＳ、Ｚｅｏｃｉｎ、及びＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎを補充したＤＭＥＭ中で、５％ＣＯ２で８０～８５％融合に増殖させた。次いで、ＨＥＫ検出培地及び免疫刺激分子を含有する基質を用いて、４×１０４細胞／ウェルの９６ウェル平板に細胞を播種した。６２０～６５５ｎｍの波長でプレートリーダーを使用して活性を測定した。
実施例２０３ インビボでの免疫複合体活性の評価
本実施例は、発明の免疫複合体が、免疫活性化を誘発するのに有効であり、したがって、がんの治療に有用であることを示す。
ａ）ヒト抗原提示細胞の単離：ヒト骨髄抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、及びＨＬＡ－ＤＲに対するモノクローナル抗体を含有するＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（商標）ヒト単球濃縮カクテル（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｃａｎａｄａ）を使用した密度勾配遠心分離により、健康な献血者（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から得られるヒト末梢血から負に選択された。その後、未成熟ＡＰＣを、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、及びＨＬＡ－ＤＲに対するモノクローナル抗体を含有するＣＤ１６枯渇を伴わないＥＡＳＹＳＥＰ（商標）ヒト単球濃縮キット（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、負の選択によって９０％超の純度まで精製した。
ｂ）骨髄系ＡＰＣ活性化アッセイ：２ｘ１０５ＡＰＣを、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬ（マイクログラム／ミリリットル）ストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸を補充したｉｓｃｏｖｅ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ、ＩＭＤＭ（Ｌｏｎｚａ）、ならびに示される場合、発明の様々な濃度の非コンジュゲート（裸）抗体及び免疫コンジュゲート（上記の実施例に従って調製される）を含有する９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）でインキュベートする。無細胞上清を、ＥＬＩＳＡを介して１８時間後に分析して、炎症誘発性応答の読み出しとしてＴＮＦα分泌を測定する。
ｃ）ＰＢＭＣ活性化アッセイ：ヒト末梢血単核細胞を、密度勾配遠心分離によって健康な献血者（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から得たヒト末梢血から単離した。ＰＢＭＣを、１０：１のエフェクター対標的細胞比で、ＣＥＡ発現腫瘍細胞（例えば、ＭＫＮ－４５、ＨＰＡＦ－ＩＩ）と共培養した９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）でインキュベートした。細胞を、発明の様々な濃度の非コンジュゲート（裸）抗体及び免疫複合体（上記の実施例に従って調製される）で刺激した。製造元のガイドライン（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標）、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に従って、ＬｅｇｅｎｄＰｌｅｘ（商標）キットを使用して、サイトカインビーズアレイによって無細胞上清を分析した。
ｄ）ヒト従来の樹状細胞の単離：ヒト従来の樹状細胞（ｃＤＣ）を、密度勾配遠心分離によって健康な献血者（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から得たヒト末梢血から負に選択した。簡潔に述べると、まず、ＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（登録商標）ヒトＣＤ３枯渇カクテル（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ）を使用して、細胞を濃縮して、細胞調製物からＴ細胞を除去する。次いで、ＥＡＳＹＳＥＰ（登録商標）ヒト骨髄系ＤＣ濃縮キット（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ｃＤＣを負の選択によって更に濃縮する。
ｅ）ｃＤＣ活性化アッセイ：８×１０４のＡＰＣを、１０：１のエフェクター（ｃＤＣ）対標的（腫瘍細胞）比でＩＳＡＣ標的抗原を発現する腫瘍細胞と共培養した。細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ－１６４０培地、及び示される場合、発明の様々な濃度の示される免疫複合体（上記の実施例に従って調製される）を含有する９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）でインキュベートした。約１８時間の一晩のインキュベーション後、無細胞上清を回収し、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ ＬＥＧＥＮＤＰＬＥＸサイトカインビーズアレイを使用してサイトカイン分泌（ＴＮＦαを含む）について分析した。
骨髄細胞型の活性化は、異なる骨髄集団が利用される記載のアッセイに加えて、様々なスクリーンアッセイを使用して測定することができる。これらは、健康なドナー血から単離された単球、Ｍ－ＣＳＦ分化マクロファージ、ＧＭ－ＣＳＦ分化マクロファージ、ＧＭ－ＣＳＦ＋ＩＬ－４単球由来樹状細胞、健康なドナー血から単離された従来の樹状細胞（ｃＤＣ）、及び免疫抑制状態に分極された骨髄細胞（骨髄由来抑制細胞またはＭＤＳＣとも称される）を含み得る。ＭＤＳＣ偏光細胞の例としては、Ｍ２ａＭΦ（ＩＬ４／ＩＬ１３）、Ｍ２ｃＭΦ（ＩＬ１０／ＴＧＦｂ）、ＧＭ－ＣＳＦ／ＩＬ６ ＭＤＳＣ、及び腫瘍教育単球（ＴＥＭ）などの免疫抑制状態に向かって分化した単球が挙げられる。ＴＥＭ分化は、腫瘍条件培地（例えば、７８６．Ｏ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＨＣＣ１９５４）を使用して行うことができる。原発性腫瘍関連骨髄細胞はまた、解離した腫瘍細胞懸濁液中に存在する初代細胞を含んでもよい（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
骨髄細胞の記載された集団の活性化の評価は、単一培養として、または免疫複合体が抗体のＣＤＲ領域を介して結合し得る目的の抗原を発現する細胞との共培養として行われ得る。１８～４８時間のインキュベーション後、活性化は、フローサイトメトリーを使用した細胞表面共刺激分子のアップレギュレーションによって、または分泌された炎症誘発性サイトカインの測定によって評価され得る。サイトカイン測定のために、無細胞上清を採取し、フローサイトメトリーを使用してサイトカインビーズアレイ（例えば、ＢｉｏｌｅｇｅｎｄからのＬｅｇｅｎｄＰｌｅｘ）によって分析する。
本明細書で引用される刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が個別にかつ具体的に参照により組み込まれることが示され、その全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (52)

  1. リンカーによって１つ以上の８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン部分に共有結合した抗体を含み、かつ式Ｉ：
    Ａｂ－［Ｌ－ＨｘＢｚ］ｐ Ｉ
    を有する免疫複合体であって、
    式中、
    Ａｂが、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、
    ｐが、１～８の整数であり、
    ＨｘＢｚが、式：
    Figure 2023552792000135
     を有する前記８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン部分であり、Ｈｅｔが、ヘテロシクリルジイル及びヘテロアリールジイルから選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、独立して、かつ任意選択的に、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリール）、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）、
    －（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
    －Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、及び
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨから選択される１つ以上の基で置換されるか、
    またはＲ２及びＲ３が一緒に５員もしくは６員ヘテロシクリル環を形成し、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、独立して、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
    Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が一緒に５員もしくは６員ヘテロシクリル環を形成し、
    Ｒ５ａが、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    式中、アスタリスク＊が、Ｌの結合部位を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つが、Ｌに結合しており、
    Ｌが、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ＋（Ｒ６）２－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－、及び
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－からなる群から選択される前記リンカーであり、
    Ｒ６が、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    ＰＥＧが、式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し、ｍが、１～５の整数であり、ｎが、２～５０の整数であり、
    Ｇｌｕｃが、式：
    Figure 2023552792000136
     を有し、
    ＰＥＰが、式：
    Figure 2023552792000137
     を有し、式中、ＡＡが、独立して、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖から選択されるか、またはＡＡのうちの１つ以上と隣接する窒素原子とが、５員環プロリンアミノ酸を形成し、波線が、結合点を示し、
    Ｃｙｃが、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び以下の構造を有するグルクロン酸から選択される１つ以上の基で置換される、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルから選択され、
    Figure 2023552792000138
     Ｒ７が、－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）－、及び－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択され、式中、Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、式中、Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨからなる群から選択され、式中、ｍが、１～５の整数であり、ｎが、２～５０の整数であるか、または２つのＲ９基が一緒に５員もしくは６員ヘテロシクリル環を形成し、
    ｙが、２～１２の整数であり、
    ｚが、０または１であり、
    アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルが、独立して、かつ任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈから独立して選択される１つ以上の基で置換される、前記免疫複合体、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記抗体が、トラスツズマブ及びペルツズマブ、またはそれらのバイオシミラーもしくはバイオベターから選択される、請求項１に記載の免疫複合体。
  3. Ｈｅｔが、ピリジルジイル、ピリミジルジイル、ピラゾリルジイル、ピペラジニルジイル、ピペリジニルジイル、及びピラジニルジイルからなる群から選択される、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  4. Ｘ１が、結合であり、Ｒ１が、Ｈである、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  5. Ｘ２が、結合であり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ８アルキルである、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  6. Ｘ２及びＸ３が、各々結合であり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  7. Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が、（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５である、請求項６に記載の免疫複合体。
  8. Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ－Ｂｕ）、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（シクロブチル）、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（シクロブチル）から選択される、請求項７に記載の免疫複合体。
  9. Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項６に記載の免疫複合体。
  10. Ｒ２及びＲ３が、各々－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項９に記載の免疫複合体。
  11. Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項６に記載の免疫複合体。
  12. Ｘ３－Ｒ３が、
    Figure 2023552792000139
     からなる群から選択される、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  13. Ｘ４が、結合であり、Ｒ４が、Ｈである、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  14. Ｒ１が、Ｌに結合している、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  15. Ｒ２またはＲ３が、Ｌに結合している、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  16. Ｘ３－Ｒ３－Ｌが、
    Figure 2023552792000140
     からなる群から選択され、式中、波線が、Ｎへの結合点を示す、請求項１５に記載の免疫複合体。
  17. Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ１２アルキルである、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  18. Ｒ４が、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊であり、式中、アスタリスク＊が、Ｌの結合部位を示す、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  19. Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  20. Ｌが、前記抗体のシステインチオールに結合している、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  21. 前記ＰＥＧについて、ｍが、１または２であり、ｎが、２～１０の整数である、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  22. ｎが、１０である、請求項２１に記載の免疫複合体。
  23. Ｌが、ＰＥＰを含み、ＰＥＰが、ジペプチドであり、かつ式：
    Figure 2023552792000141
     を有する、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  24. ＡＡ１及びＡＡ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択されるか、またはＡＡ１及びＡＡ２が、５員環プロリンアミノ酸を形成する、請求項２３に記載の免疫複合体。
  25. ＡＡ１が、－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２ある、請求項２３に記載の免疫複合体。
  26. ＡＡ１及びＡＡ２が、独立して、ＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから選択される、請求項２３に記載の免疫複合体。
  27. ＰＥＰが、式：
    Figure 2023552792000142
     を有し、式中、ＡＡ１及びＡＡ２が、独立して、天然に存在するアミノ酸の側鎖から選択される、請求項２３に記載の免疫複合体。
  28. Ｌが、ＰＥＰを含み、ＰＥＰが、トリペプチドであり、かつ式：
    Figure 2023552792000143
     を有する、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  29. Ｌが、ＰＥＰを含み、ＰＥＰが、テトラペプチドであり、かつ式：
    Figure 2023552792000144
     を有する、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  30. ＡＡ１が、Ａｂｕ、Ａｌａ、及びＶａｌからなる群から選択され、
    ＡＡ２が、Ｎｌｅ（Ｏ－Ｂｚｌ）、Ｏｉｃ、及びＰｒｏからなる群から選択され、
    ＡＡ３が、Ａｌａ及びＭｅｔ（Ｏ）２からなる群から選択され、
    ＡＡ４が、Ｏｉｃ、Ａｒｇ（ＮＯ２）、Ｂｐａ、及びＮｌｅ（Ｏ－Ｂｚｌ）からなる群から選択される、請求項２９に記載の免疫複合体。
  31. Ｌが、ＰＥＰを含み、ＰＥＰが、Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、及びＡｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｎｖａからなる群から選択される、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  32. Ｌが、ＰＥＰを含み、ＰＥＰが、構造：
    Figure 2023552792000145
     から選択される、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  33. Ｌが、構造：
    Figure 2023552792000146
     から選択され、式中、波線が、Ｒ５への結合を示す、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  34. 式Ｉａ：
    Figure 2023552792000147
     を有する、請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  35. Ｘ４が、結合であり、Ｒ４が、Ｈである、請求項３４に記載の免疫複合体。
  36. Ｘ２及びＸ３が、各々結合であり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される、請求項３４に記載の免疫複合体。
  37. 式Ｉｂ～Ｉｉ：
    Figure 2023552792000148
    Figure 2023552792000149
     から選択される、請求項３４に記載の免疫複合体。
  38. Ｘ２及びＸ３が、各々結合であり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択される、請求項３７に記載の免疫複合体。
  39. Ｘ２及びＸ３が、各々結合であり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択される、請求項３７に記載の免疫複合体。
  40. 表２から選択される、８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー化合物。
  41. 抗ＨＥＲ２抗体と、表２ａ及び表２ｂから選択される８－Ｈｅｔ－２－アミノベンザゼピン－リンカー化合物とのコンジュゲーションによって調製される、免疫複合体。
  42. 治療有効量の請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体と、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、ビヒクル、担体、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  43. がんを治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１及び２のいずれか１項に記載の免疫複合体を投与することを含み、前記がんが、膀胱癌、尿路癌、尿路上皮癌、肺癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、及び乳癌から選択される、前記方法。
  44. 前記がんが、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８アゴニズムによって誘導される炎症誘発性応答に感受性である、請求項２９に記載の方法。
  45. 前記がんが、ＨＥＲ２発現がんである、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌である、請求項４３に記載の方法。
  47. 前記メルケル細胞癌が、転移性メルケル細胞癌である、請求項４３に記載の方法。
  48. 前記がんが、胃食道接合部腺癌である、請求項４３に記載の方法。
  49. 前記免疫複合体が、前記患者に、静脈内、腫瘍内、または皮下投与される、請求項４３に記載の方法。
  50. 前記免疫複合体が、体重１ｋｇ当たり約０．０１～２０ｍｇの用量で前記患者に投与される、請求項４３に記載の方法。
  51. がんを治療するための請求項１～４１のいずれか１項に記載の免疫複合体の使用であって、前記がんが、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌、尿路癌、尿路上皮癌、肺癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、及び乳癌から選択される、前記使用。
  52. 請求項４０に記載の８－Ｈｅｔ－２－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物が、前記抗ＨＥＲ２抗体とコンジュゲートされている、請求項１に記載の式Ｉの免疫複合体を調製する方法。
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