EA000803B1 - Пиразолпиримидины как антагонисты крф рецепторов - Google Patents

Пиразолпиримидины как антагонисты крф рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA000803B1
EA000803B1 EA199800394A EA199800394A EA000803B1 EA 000803 B1 EA000803 B1 EA 000803B1 EA 199800394 A EA199800394 A EA 199800394A EA 199800394 A EA199800394 A EA 199800394A EA 000803 B1 EA000803 B1 EA 000803B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
methyl
hydroxy
Prior art date
Application number
EA199800394A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800394A1 (ru
Inventor
Чен Чен
Томас Р. Вебб
Джеймс Р. МакКарти
Тиренс Дж. Моран
Кейт М. Уилкоуксен
Чарльз Хуанг
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.
Ньюрокрайн Биосайенсиз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В., Ньюрокрайн Биосайенсиз Инк. filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.
Publication of EA199800394A1 publication Critical patent/EA199800394A1/ru
Publication of EA000803B1 publication Critical patent/EA000803B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Description

Изобретение относится к пиразолпиримидинам, которые обладают антагонистическими свойствами в отношении рецепторов КРФ, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента, и их применению при лечении эндокринных, психиатрических и неврологических заболеваний, включая, в основном, стрессовые заболевания.
Впервые рилизинг-фактор кортикопропина был выделен из овечьего гипоталамуса и идентифицирован как пептид из 41 аминокислоты (Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981). Затем были выделены последовательности КРФ человека и крысы и было установлено, что они идентичны, но отличаются от овечьего КРФ по 7 из 41 аминокислотного остатка (Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 4851, 1983; Shibahara et al., EMBO J. 2, 775, 1983). Было обнаружено, что КРФ вызывает глубокие изменения в функциях эндокринной, нервной и иммунной систем. КРФ, как полагают, является основным физиологическим регулятором базального уровня и выделяющихся при стрессе адренокортикотропного гормона (АКТГ), β-эндорфина и других производных проопиомеланокортиновых (ПОМК) пептидов передней доли гипофиза (Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981). Короче говоря, считают, что КРФ инициирует свои биологические эффекты путем связывания с мембранными рецепторами в плазме, которые, как было обнаружено, распределены в головном мозге (DeSouza et al., Science 221: 1449-1451, 1984), гипофизе (DeSouza et al., Methods Enzymol. 124:560, 1986; Wynn et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 110: 602-608, 1983), надпочечниках (Udelsman et al., Nature 319:147-150, 1986) и селезенке (Webster E.L., and E.B. DeSouza, Endocrinology 122:609-617, 1968). Рецепторы КРФ соединяются со связывающим ГТФ белком (Perrin et al., Endocrinology 118: 1171-1179, 1986), который опосредует стимулируемое КРФ повышение внутриклеточной продукции цАМФ (Bilezikjian L.M., and W.W. Vale, Endocrinology 113: 657 - 662, 1983).
В дополнение к их роли в стимуляции продукции АКТГ и ПОМК КРФ, как полагают, координирует множество эндокринных автономных и поведенческих реакций на стресс и может участвовать в патофизиологии психических расстройств. Кроме того, КРФ, как полагают, является ключевым промежуточным соединением в связях между иммунной, центральной нервной, эндокринной и сердечнососудистой системами (Crofford et al., J. Clin. Invest. 90: 2555-2564, 1992; Sapolsky et al., Science 238:522-524, 1987; Tilders et al., Regul. Peptides 5:77-84, 1982). В основном, КРФ, повидимому, является одним из главных нейромедиаторов центральной нервной системы и играет решающую роль в интеграции общей реакции организма на стресс.
Введение КРФ непосредственно в мозг вызывает поведенческие, физиологические и эндокринные реакции, идентичные реакциям, наблюдаемым у животного, попавшего в стрессовое положение. Например, инъекция КРФ в желудочек мозга приводит к активации поведения (Sutton et al., Nature 297:331, 1982), персистирующую активацию на электроэнцефалограмме (Ehlers et al., Brain Res. 2/8332, 1983), стимуляцию симпатоадреномедуллярных метаболических путей (Brown et al., Endocrinology 110:928,
1982) , усиление сердцебиений и повышение давления крови (Fisher et al., Endocrinology 110:2222, 1982), повышение потребления кислорода (Brown et al., Life Sciences 30:207, 1982), изменение активности желудочно-кишечного тракта (Williams et al., Am. J. Physiol. 253:G582, 1987), угнетение стремления к потреблению пищи (Levine et al., Neuropharmacology 22:337,
1983) , изменение сексуального поведения (Sirinathsinghji et al., Nature 305:232, 1983) и нарушение функционирования иммунной системы (Irwin et al., Am. J. Physiol. 255:R744, 1988). Кроме того, клинические данные дают возможность предположить, что может быть гиперсекреция КРФ в мозгу при депрессии, расстройствах, связанных с повышенной возбужденностью, и нервно-психической анорексии. (DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem. 25:215223, 1990).
Соответственно, клинические данные дают возможность предположить, что антагонисты рецепторов КРФ могут быть представлены новыми антидепрессантами и/или анксиолитическими препаратами, которые могут быть полезны при лечении нейропсихических расстройств, проявляющихся гиперсекрецией КРФ.
Об антагонистах рецепторов КРФ сообщалось, например, в патенте США № 5063245, в котором раскрываются замещенные производные 4-тио-5-оксо-3-пиразолиновые производные, и Австралийском патенте № AU-A41399/93, в котором раскрываются замещенные
2-ами-нотиазольные производные. В WO92/18504 и JP-32/04877 раскрыты пиразол[1,5а]-пиримидины в качестве противовоспалительных средств. А также в WO-94/13676, WO94/13677 и WO-95/33750 раскрыты пирролпиримидины, пиразол[3,4Ц]пиримидины и замещенные пурины в качестве антагонистов рецепторов КРФ. Арилпиразол[1,5а]пиримидины были описаны в качестве ингибиторов ксантиноксидазы (Robins et al., J. Heterocyclic Chem. 22:601-634, 1985). В JP-42/011753 раскрыты 7метиламино-пиразол[1,5-а]пиримидиновые производные, применимые в качестве седативных и жаропонижающих средств. В JP-61/057587 раскрыты пиразоло[1,5-а]-пиримидиновые производные, применимые в качестве противоязвенных средств.
Из-за физиологического значения КРФ разработки по другим биологически активным небольшим молекулам, обладающим значительной активностью по связыванию с рецепторами КРФ, и которые способны к антагонизму в отношении рецепторов КРФ, остаются желанной целью. Такие антагонисты рецепторов КРФ должны быть применимы при лечении эндокринных, психиатрических и неврологических состояний или заболеваний, включая в основном, связанные со стрессом расстройства.
Описание изобретения
Данное изобретение относится к соединениям - антагонистам КРФ формулы (I)
включая его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли с присоединением кислоты, где R1 представляет собой NR4R5 или OR5;
R2 представляет С1-6-алкил, С1-6-алкилокси или С1-6-алкилтио;
R3 представляет водород, С1-6-алкил, С1-6алкилсульфонил, С1-6-алкилсульфокси или С1-6алкилтио,
R4 представляет водород, С1-6-алкил, моноили ди(С3-6-циклоалкил) метил, С3-6-циклоалкил, С3-6-алкенил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6алкилкарбонилокси-С1-6-алкил или С1-6алкилокси-С1-6-алкил;
R5 представляет С1-8-алкил, моно- или ди (С3-6-циклоалкил)метил, Аг1СН2, С1-6-алкилоксиС1-6-алкил, гидрокси-С1-6-алкил, С3-6-алкенил, тиенилметил, фуранилметил, С1-6-алкилтио-С1-6алкил, морфолинил, моно- или ди (С1-6алкил)амино-С1-6-алкил, ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, С1-6-алкил, замещенный имидазолилом; или радикал формулы -Alk-O-CO-Ar1;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они соединяются, могут образовывать пирролидиниловую, пиперидиниловую, гомопиперидиниловую или морфолиниловую группу, необязательно замещенную С1-6-алкилом или С1-6-алкилокси-С1-6-алкилом; а
Аг представляет собой фенил; фенил, имеющий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбираемые из галогена, С1-6-алкила, трифторметила, гидроксила, циано, С1-6-алкилокси, бензилокси, С1-6-алкилтио, нитро, амино и моноили ди(С1-6-алкил)амино; пиридинил; пиридинил, имеющий 1 , 2 или 3 заместителя, независимо выбираемые из галогена, С1-6алкила, трифторметила, гидроксила, циано, С1-6алкилокси, бензилокси, С1-6-алкилтио, нитро, амино, моно- или ди (С1-6-алкил) амино; и пиперидинил; причем указанный замещенный фенил может быть необязательно дополнительно замещенным одним или более атомами галогена;
Аг1 представляет собой фенил; фенил, имеющий 1 , 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6-алкилокси, ди (С1-6-алкил) аминоС1-6-алкила, трифторметила и С1-6-алкила, замещенного морфолинилом; или пиридинил; и
Alk представляет собой С1-6-алкандиил.
В дополнительном аспекте это изобретение относится к соединениям формулы (I), которым дано определение выше, при условии, что не включаются 5-метил-3-фенил-7(фенилметокси)пиразол-[2,3-а]пиримидин и 2,5диметил-7-(метиламино)-3-фенилпиразол-[2,3а]пиримидин.
Это условие предназначено для того, чтобы исключить соединения, раскрытые в JP61/057587 и JP-42/011753.
Так как он использован в предшествующих определениях и здесь далее галоген является общим обозначением для фтора, хлора, брома и йода; С1-6-алкандиил обозначает бивалентные радикалы насыщенных углеводородов с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил,
1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры; С1-2-алкил обозначает радикалы насыщенных углеводородов с прямой цепью, имеющие 1 -2 атома углерода, такие как метил и этил; С2-4-алкил обозначает радикалы насыщенных углеводородов с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 2 до 4 атомов углерода, такие как этил, пропил, бутил, 1 -метилэтил и тому подобное; С3-4-алкил обозначает радикалы насыщенных углеводородов с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 3 до 4 атомов углерода, такие как пропил, бутил, 1 -метилэтил и тому подобное; С1-6-алкил включает С1-2алкильные и С3-4-алкильные радикалы, которым дано определение здесь ранее, и их более высокие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как пентил и изомеры пентила, гексил и изомеры гексила;
С1-8-алкил включает С1-6-алкил и его более высокие гомологи, имеющие от 7 до 8 атомов углерода, такие как, например, гептил, октил и тому подобное; С3-6-алкенил обозначает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие как, например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил,
3-пентенил, З-метил-2-бутенил и тому подобное; и где указанный С3-6-алкенил связан с азотом или кислородом, причем атом углерода, осуществляющий эту связь, предпочтительно является насыщенным. С3-6-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Гидрокси-С1-6-алкил относится к С1-6-алкилу, замещенному гидроксильной группой. Гомопиперидинил относится к 7-членному насыщенному кольцу, содержащему один атом азота.
В зависимости от природы некоторых заместителей соединения формулы (I) могут содержать один или более асимметричных центров, которые могут быть обозначены с помощью обычно используемой номенклатуры R и S.
Соединения данного изобретения содержат атомы азота с основными свойствами, и в этом качестве они могут быть представлены как в виде свободного основания или в виде солей с присоединением кислоты, причем обе формы являются частью этого изобретения. Соли с присоединением кислоты могут быть получены известными методами и могут быть образованы как органическими, так и неорганическими кислотами. Подходящие органические кислоты включают малеиновую, фумаровую, бензойную, аскорбиновую, янтарную, метансульфоновую, уксусную, щавелевую, пропионовую, виннокаменную, салициловую, лимонную, глюконовую, молочную, миндальную, коричную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, гликолевую, глютаминовую и бензолсульфоновую кислоты. Подходящие неорганические кислоты включают соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную и азотную кислоты.
Конкретные группы соединений в рамках этого изобретения являются теми соединениями формулы (I), в которых применяются одно или более из следующих ограничений:
a) R1 представляет собой NR4R5, где R4 представляет водород, С1-6-алкил, гидрокси-С1-6алкил, С1-6-алкилкарбонилокси-С1-6-алкил или С3-6-алкенил; в частности, С2-4-алкил, гидроксиС1-2-алкил, С3-4-алкенил или С1-2алкилкарбонилокси-С2-4-алкил; а R5 представляет С1-8-алкил, С3-6-алкенил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилокси-С1-6-алкил, фенилметил или С3-6циклоалкилметил; в частности, С2-4-алкил, С3-4алкенил, гидрокси-С2-4-алкил или циклопропилметил;
b) R1 представляет OR5, где R5 представляет С1-6-алкил; в частности, С2-4-алкил;
c) R2 представляет С1-6-алкил; в частности, С1-2-алкил;
d) R3 представляет водород, С1-6-алкил или С1-6-алкилтио; в частности, водород, С1-2-алкил или С1-2-алкилтио;
e) Аг представляет собой фенил, имеющий 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбирается из С1-6-алкила, С1-6алкилокси или галогена; причем фенильная часть, предпочтительно, имеет заместители в 3-,
4-, 6-, 2, 4- или 2,4,6-положениях; или Ar представляет собой пиридинил, замещенный 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирается из галогена, амино, нитро, трифторметила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, пиперидинила или С1-6-алкила; причем пиридинильная часть предпочтительно соединяется через 2 или 3 положение с остальной молекулой. Другой конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), у которых R1 представляет собой NR4R5, a R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную, гомопиперидинильную или морфолинильную группы, произвольно замещенные С1 -6алкилом или С1 -6-алкилокси-С1 -6-алкилом.
Предпочтительными соединениями являются такие соединения формулы (I), в которых R1 представляет собой NR4R5, a R4 является С3-4алкилом или аллилом, предпочтительно пропилом; R5 представляет собой С2-4-алкил, аллил или циклопропилметил, предпочтительно пропил; R2 является метилом; R3 представляет собой водород, метил или метилтио, предпочтительно пропил; и Ar является фенилом, замещенным 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирается из галогена, метила или метокси; а Ar в частности является пиридинилом, замещенным 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирается из галогена, метила или диметиламино.
Более предпочтительно, чтобы Аг являлся 3-пиридинилом, замещенным в 4- и/или 6положении метилом или диметиламино.
Наиболее предпочтительными являются соединения, выбираемые из:
3-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-7-^-пропил^циклопропанметиламино)пиразол[2,3-а] пиримидина;
3-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-7-^-аллил^циклопропанметиламино)пиразол[2,3-а] пиримидина;
2-метилтио-3-(2,4-дихлорфенил)-5-метил7-^Х-диаллиламино)пиразол[2,3-а] пиримидина;
2-метилтио-3-(2,4-дихлорфенил)-5-метил7-^-бутил-^циклопропанметиламино)пиразол [2,3-а] пиримидина;
2-метилтио-3-(2,4-дихлорфенил)-5-метил7-^-пропил^-циклопропанметиламино)пиразол [2,3-а] пиримидина;
2- метил-3-(4-хлорфенил)-5-метил-7-^Хдипропиламино)пиразол [2,3-а]пиримидина;
3- [6-(диметиламино)-3-пиридинил]-2,5диметил-N.N -дипропилпиразол[2,3-а] пиримидин-7-амина или
3-[6-(диметиламино)-4-метил-3 -пиридинил]-2,5-диметил^Х-дипропилпиразол[2,3-а] пиримидин-7-амина или
3-(2,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-7-^пропил-^метокси-этиламино)пиразол[2,3-а] пиримидина;
стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых солей с присоединением кислоты.
Соединения данного изобретения можно обычно получить путем алкилирования пиразолпиримидина формулы (II) с помощью промежуточного соединения формулы (III). В промежуточном соединении (II) W является подходящей удаляемой группой, такой как галоген, например, хлор, бром или сульфонилоксигруп7 пой, например, мезилоксигруппой или тозилок-
Вышеприведенная реакция обычно проводится в подходящем растворителе, например, апротонном растворителе, таком как ДМФ или ацетонитрил, простой эфир, например тетрагидрофуран, предпочтительно при повышенной температуре и, когда промежуточные соединения формулы (III) являются летучими соединениями, в плотно закрытом реакционном сосуде.
К тому же, соединения формулы (I), где R1 представляет собой OR5, указанные соединения представлены формулой (I-а), могут быть получены путем O-алкилирования промежуточного соединения формулы (VI) с помощью промежуточного соединения формулы (VII), где W имеет то же значение, что и выше.
Указанная реакция получения соединений формулы (I-а) может быть осуществлена в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, и в присутствии подходящего основания, такого, например, как гидрид натрия, предпочтительно при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения.
Соединения формулы (I), где R1 является NR4R5, представленные формулой (I-с), могут быть получены из соединений формулы (VIII) или (IX) путем соответствующих реакций Nалкилирования, которые представлены здесь ниже, где W имеет то же значение, что и выше. Эти реакции N-алкилирования проводятся в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, простой эфир, например, тетрагидрофуран, и предпочтительно в присутствии сильного основания, например NaH.
В некоторых случаях эта реакция может давать образование побочных продуктов, в которых R2 алкилируется (R4 или R5)-W, в частности, где R2 является метилом и R4 или R5 является С1-6-алкилом.
Как изложено ниже, соединения формулы (I) могут превращаться друг в друга по известным методикам превращения.
Соединения формулы (I), где R3 является С1-6-алкилтио, можно превращать в соединения формулы (I), где R3 является С1-6-алкилсульфонилом или С1-6-алкилсульфоксилом, с помощью реакции окисления, например, путем обработки пероксидом, таким как 3-хлорпербензойная кислота в реакционно-инертном растворителе, например, дихлорметане. С помощью регулирования количества окислителя и других параметров реакции могут быть получены или соединения формулы (I), где R3 является С1-6-алкилсульфонилом или С1-6-алкилсульфоксилом, или смесь обоих веществ, которую затем можно разделить обычными способами, например, колоночной хроматографией.
Соединения формулы (I) могут превращаться друг в друга путем известных специалистам реакций или трансформаций функциональных групп. Например, соединения формулы (I), имеющие гидрокси-С1-6-алкильную группу, могут превращаться в соединения формулы (I), имеющие С1-6-алкилкарбонилокси-С1-6-алкильную группу, например, путем обработки ангидридом кислоты в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, и не обязательно в присутствии основания, такого как, например, пиридин.
Соединения формулы (I), имеющие нитрогруппу, могут быть превращены в соединения формулы (I), имеющие аминогруппу, и затем соединения формулы (I), имеющие моно- или ди(С1-6-алкил)аминогруппу. А также аминогруппа может быть превращена с использованием реакции диазотирования в галогеновый заместитель.
Кроме того, Аг группа соединений формулы (I) может быть галогенирована с использованием галогенирующего вещества, такого как, например, хлор или бром, в подходящем растворителе, например уксусной кислоте, и необязательно реакция может проводиться при температуре в интервале между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси.
Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены по методике, которая описана у Robins et al., J. Heterocyclic Chem. 22:601634, 1985.
Аминопиразольные производные (IV) подвергают взаимодействию с β-кетоэфиром (V), предпочтительно в условиях нагревания до кипения с обратным холодильником и в подходящем инертном в условиях реакции растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ, с получением гидроксипиразолпиримидинов (VI), которые превращают в промежуточные соединения формулы (II) путем превращения гидроксильной группы промежуточного соединения (VI) в удаляемую группу W, например с помощью обработки (VI) метансульфонилоксихлори9 дом или галогенирующим реактивом, таким как, например POCl3.
Промежуточные соединения формулы (VIII) получают путем взаимодействия промежуточных соединений формулы (II) с аммиаком.
При одном из осуществлений это изобретение также представляет промежуточные соединения формулы (II'), где W' представляет собой гидроксил, мезилокси или тозилокси; при условии, что Аг не является фенилом или 4хлорфенилом, 4-фторфенилом или 3-метилфенилом, когда W' представляет собой гидроксил или хлор.
Указанные промежуточные соединения формулы (II') могут быть получены по методикам, использованным для получения промежуточных соединений формулы (II), с получением таким образом соединений формулы (II'-а), которым дано определение как соединениям формулы (II'), где W' является гидроксилом; и необязательно превращением соединений формулы (II'-а) в соединения формулы (II'-b), которым дано определение как соединениям формулы (II'), где W' не является гидроксилом.
Стереоизомеры могут быть получены путем выделения конечных продуктов формулы (I) известными специалистам способами, например, путем приведения во взаимодействие с оптически активной кислотой и разделения полученных таким образом диастереоизомерных солей путем селективной кристаллизации или колоночной хроматографии. Или стереоизомеры могут быть получены с помощью использования стереоизомерных исходных материалов в любой из вышеприведенных схем реакции или при получении промежуточных соединений, описанном здесь далее.
Эффективность соединения в качестве антагониста рецепторов КРФ можно определить с помощью различных методов исследования. Соответствующие антагонисты КРФ этого изобретения способны подавлять специфическое связывание КРФ с этими рецепторами и антагонистическую активность, связанную с КРФ. Соединение со строением (I) может быть оценено на активность как антагониста КРФ с помощью одного или более обычно применяемых с этой целью исследований, включая (но не ограничиваясь ими) исследования, описанные DeSouza et al. (J. Neuroscience 7:88, 1987) и Battaglia et al. (Synapse 1:572, 1987). Как упомянуто выше, соответствующие антагонисты КРФ включают соединения, которые проявляют сродство к рецепторам КРФ. Сродство к рецепторам КРФ можно определить с помощью исследований по связыванию, при которых измеряются соединения подавлять связывание радиоактивно меченного КРФ (например, [125Цтирозин-КРФ) с рецептором (например, рецепторами, полученными из мембран коры головного мозга крыс). Исследование со связыванием радиоактивно меченного лиганда, описанное DeSouza et al. (выше, 1 987), представляет исследование для определения сродства соединения к рецепторам КРФ. Такая активность обычно рассчитывается исходя из IC50 как концентрация соединения, необходимая для замещения 50% радиоактивно меченного лиганда на рецепторах и представляется как значение Ki, рассчитываемое по следующему уравнению:
IC50
Ki=-,
1+L/Kd где L - радиоактивно меченный лиганд, а сродство радиоактивно меченного лиганда к рецептору (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
В дополнение к подавлению связывания с рецепторами КРФ активность соединений антагонистов рецепторов КРФ может быть установлена по способности соединения проявлять антагонизм в отношении активности, связанной с КРФ. Например, известно, что КРФ стимулирует различные биохимические процессы, включая аденилатциклазную активность. Поэтому соединения могут быть оценены как антагонисты КРФ по их способности противодействовать стимулируемой активности аденилатциклазы путем, например, измерения уровней цАМФ. Исследование по стимулируемой КРФ аденилатциклазной активности, описанное Battaglia et аЕ (выше, 1987), представляет метод определения способности соединения проявлять антагонизм в отношении активности КРФ. Соответственно антагонистическая активность в отношении рецепторов КРФ может быть определена с помощью методик исследования, которые обычно включают определение первоначального связывания (так, как описано DeSouza (выше, 1 987)) с последующим применением метода скрининга на цАМФ (так, как описано Battaglia (выше, 1 987)). В сравнении со сродством к связыванию с рецепторами КРФ антагонисты рецепторов КРФ этого изобретения имеют Ki менее 1 0 мкМ. При предпочтительном осуществлении этого изобретения антагонист рецепторов КРФ имеет Ki менее 1 мкМ и более предпочтительно менее 0,25 мкМ (т.е. 250 нМ).
Антагонисты рецепторов КРФ данного изобретения проявляют активность в сайте к рецептору КРФ и могут использоваться в качестве терапевтических средств для лечения широкого ряда расстройств или заболеваний, включая эндокринные, психиатрические и неврологические расстройства или заболевания. Более конкретно, антагонисты рецепторов КРФ данного изобретения могут быть полезны при лечении физиологических состояний или расстройств, возникающих в результате гиперсекреции КРФ. Так как КРФ, как полагают, являет11 ся одним из основных нейромедиаторов, которые активируют и координируют эндокринные, поведенческие и непроизвольные реакции на стресс, антагонисты рецепторов КРФ данного изобретения могут использоваться для лечения нервно-психических расстройств. Нервнопсихические расстройства, которые можно лечить с помощью антагонистов рецепторов КРФ этого изобретения включают аффективные расстройства, такие как депрессия; расстройства, связанные с тревогой и страхом, такое как расстройство с генерализованной тревогой, паническое расстройство, расстройство навязчивого невроза, ненормальная агрессивность, сердечнососудистые нарушения, такие как нестабильная стенокардия и реактивная гипертензия; расстройства питания, такого как нервное истощение, булимия и синдром раздраженной толстой кишки. Антагонисты КРФ могут также использоваться при лечении вызываемой стрессом иммуносупрессии, связанной с различными болезненными состояниями, а также внезапного мозгового удара. Другое применение антагонистов КРФ этого изобретения включает лечение воспалительных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, увеит, астма, воспалительное заболевание кишечника и двигательную активность желудка и перистальтику кишечника), болезни Кушинга, спазма у детей младшего возраста, эпилепсии и других приступов как у детей, так и у взрослых и пристрастия к различным веществам и абстиненции (включая алкоголизм).
В другом осуществлении этого изобретения фармацевтические раскрываются композиции, содержащие один или более антагонистов рецепторов КРФ. Для целей введения соединения данного изобретения могут изготавливаться в виде фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции данного изобретения включают антагонист рецепторов КРФ данного изобретения (т.е. соединение со строением (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или растворитель). Антагонист рецепторов КРФ присутствует в композиции в количестве, которое эффективно для лечения конкретного заболевания, т.е. в количестве, достаточном для достижения антагонистической активности в отношении рецепторов КРФ, и предпочтительно с приемлемой для пациента токсичностью. Предпочтительно, фармацевтические композиции данного изобретения могут включать антагонист рецепторов КРФ в количестве от 0,1 до 250 мг на дозу в зависимости от способа введения, и более предпочтительно от 1 до 60 мг. Соответствующие концентрации и дозировки могут быть легко определены опытным специалистом.
Фармацевтически приемлемые носители и/или растворители знакомы опытным специалистам. Для композиций, создаваемых в виде растворов в жидкостях, приемлемые носители и/или растворители включают физиологический раствор и стерильную воду и могут, по желанию, включать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и обычные добавки. Композиции могут быть также в форме пилюль, капсул, гранул или таблеток, которые содержат, в дополнение к антагонисту рецепторов КРФ, растворители (разбавители), диспергирующие вещества и поверхностно-активные вещества, связывающие средства и смазывающие вещества. Опытный специалист может также изготовить соответствующую лекарственную форму антагониста рецепторов КРФ соответствующим образом и в соответствии с общепринятой практикой, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990.
В другом воплощении данное изобретение представляет способ лечения ряда расстройств или заболеваний, включая эндокринные, психиатрические и неврологические расстройства или заболевания. Такие способы включают введение соединения данного изобретения теплокровному животному в количестве, достаточном для лечения расстройства или заболевания. Такие способы включают системное введение антагониста рецепторов КРФ этого изобретения, предпочтительно в виде фармацевтической композиции. Как он использован здесь, термин системное введение включает пероральный и парентеральные способы введения. Для перорального введения подходящие фармацевтические композиции антагонистов рецепторов КРФ включают порошки, гранулы, пилюли, таблетки и капсулы, а также жидкости, сиропы, суспензии и эмульсии. Эти композиции могут также включать корригенты, консернанты, суспендирующие, загущающие и эмульгирующие вещества и другие фармацевтически приемлемые добавки. Для парентерального введения соединения данного изобретения можно получать в виде водных инъекционных растворов, которые могут содержать в дополнение к антагонисту рецепторов КРФ буферы, антиоксиданты, бактериостатики и другие добавки, обычно используемые в таких растворах.
Как упомянуто выше, введение соединения данного изобретения может применяться для лечения широкого ряда расстройств или заболеваний. В частности, соединения данного изобретения можно вводить теплокровным животным для лечения депрессии, состояния тревоги и страха, панического состояния, заболевания навязчивого невроза, ненормальной агрессии, нестабильной стенокардии, реактивной гипертензии, нервно-психической анорексии, булимии, синдрома воспаленного кишечника, вызванной стрессом иммуносупрессии, внезапного мозгового удара, воспаления, болезни Кушинга, спазма у детей младшего возраста, эпилепсии и пристрастия к различным веществам или абстиненции.
Отсюда следует, что это изобретение представляет использование соединений формулы (I) для производства лекарства для лечения физиологических состояний или расстройств, возникающих в результате гиперсекреции рилизингфактора кортикотропина; и в дополнительном воплощении представлено использование новых соединений формулы (I) в качестве лекарственного средства.
Следующие примеры представлены с целью иллюстрации, не ограничивая при этом настоящее изобретение.
Экспериментальная часть
Здесь и далее ТГФ означает тетрагидрофуран, а ДХМ означает дихлорметан.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример A. 1.
а) 3-Амино-4-(2,4-дихлорфенил)пиразол и этилацетоацетат (2 эквивалента) растворяли в диоксане и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и разбавляли этилацетатом. Не совсем белое твердое вещество, образовавшееся после 2 дней стояния собирали путем вакуумного фильтрования, получая 3-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-7-гидроксипиразол [2,3-а] пиримидин (промежуточное соединение 1 ).
б) Промежуточное соединение 1 (300 мг) смешивали с РОС13 (1,5 мл) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный пурпурный раствор осторожно переносили в ледяную воду. Продукт экстрагировали этилацетатом, промывали бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над МдБО4 и концентрировали в вакууме с получением 3-(2,4-дихлорфенил-5метил-7-хлорпиразол [2,3-а] пиримидина (промежуточное соединение 2) в виде коричневого твердого вещества (260 мг, 82%).
Пример А.2.
а) К перемешиваемому раствору гидрида натрия (60%, 25 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли 6-(диметиламино)-3пиридинацетонитрил (1 0 ммоль) в ТГФ (1 0 мл). Раствор оставляли перемешиваться в течение 1 0 мин перед тем, как медленно добавляли этилацетат (30 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение еще одного часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в этилацетате/метаноле (1:1) и фильтровали через кремнезем. Фильтрат концентрировали, получая (промежуточное соединение 7).
б) Смесь промежуточного соединения 7 и гидразина гидробромид (1 00 ммоль) растворяли в этаноле/воде (9:1, всего 100 мл) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом и раствором бикарбоната натрия. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухости. Остаток растворяли в 1 ,4-диоксане (200 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильникам в течение 1 6 ч в присутствии этилацетацетата. Реакционную смесь охлаждали, и осаждалось не совсем белое твердое вещество. Чтобы помочь кристаллизации добавляли диэтиловый эфир и осадок фильтровали и сушили, получая 3 - [2-(диметиламино)-5 -пиридинил ]-2,5диметил-7-гидроксипиразол[2,3-а]пиримидин (промежуточное соединение 8).
в) Промежуточное соединение 8 растворяли в РОС1 3 (2 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали на лед. Раствор делали щелочным (рН 9) путем добавления твердого карбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 3-[6(диметиламино)-3 -пиридинил ]-2,5- диметил-7 хлор-пиразол [2,3-а] пиримидин (промежуточное соединение 9).
В табл. 1 перечислены промежуточные соединения, которые были получены в соответствии с одним из вышеприведенных примеров.
Таблица 1
CI
Аг L3
Промеж. соед.№ Пример № R3 Аг
' 2 А.1 Н 2,4-дихлорфенил
3 А.1 CH3S 2,4-дихлорфенил
4 А.1 СНз 2,4-дихлорфенил
5 А.1 н 4-хлорфенил
6 А.1 н 2,6-дихлорфенил
13 А.1 СНз 4-хлорфенил
14 А.1 СН3 3-метоксифенил
15 A.L СНз 4-метоксифенил
16 А.1 СНз 2,4-диметоксифенил
17 А.1 СН3СН2 3,4-диметоксифенил
18 А.1 н 2,4,6-триметоксифенил
9 А.2 СН3 6-диметиламино-З-пиридинил
10 А.2 СНз 6-диме тиламино-4-ме тил-3-пиридинил
11 А.2 СН3 6-метил-5-нитро-2-пиридинил
12 А.2 СНз 5-хлор-2-пиридинил
19 А.2 СНз 6-метил-З-пиридинил
20 А.2 СНз 3-метил-5-нитро-2-пиридинил
Б. Получение конечных продуктов.
Пример В.1.
Смесь промежуточного продукта 2 (21 мг) и И-пропил-И-циклопропанметиламина (75 мг) нагревали в герметичном реакционном сосуде при 100°С в течение ночи. Хроматография на препаративной пластине для ТСХ с помощью 1 :5 этилацетата-гексана давала 3-(2,4дихлорфенил)-5-метил-7-(И-пропил-И-циклопропанметиламино)-пиразол[2,3 -а]пиримидин (соединение 1 7) (1 7,4 мг) и 3-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-7-(N-циклопропанметил15 амино)-пиразол[2,3-а]пиримидин (соединение 8) (1 мг).
Сходным образом, исходя из промежуточного соединения 2 и (Б)-(-)-леуцинола и, соответственно, (И)-(+)-леуцинола, получали (S)2[[3-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-7-пиразол[2,3а] пиримидинил] -амино]-4-метил-1 -пентанол (соединение 11) и его R-аналог (соединение 12).
Пример В.2.
Раствор промежуточного соединения 10 (8
г) и ди-н-пропиламина (13 г) в ацетонитриле (50 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь фильтровали через невысокий слой силикагеля с этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме с получением легкого желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из эфира-гексана с получением 8,9 г (93%) 3[6(диметиламино)-4-метил-3-пиридинил]-2,5диметил-М,Ы-дипропилпиразол[2,3-а]пиримидин-7-амина (соединение 53).
Соединение 53 также превращали в его соль с присоединением соляной кислоты путем растворения соединения 53 (8,1 г) в смеси диэтилового эфира (150 мл) и ДХМ (50 мл) и взаимодействия указанной смеси с НС1 в диэтиловом эфире (1 М, 21,3 мл) при добавлении по каплям при перемешивании. Получающееся не совсем белое вещество собирали путем фильтрации с получением 8,7 г (98%) моногидрохлорида 3-[6-(диметиламино)-4-метил3-пиридинил]-2,5-диметил-Н,Ы-дипропилпиразол [2,3-а] пиримидин-7 -амина.
Пример В.3.
Промежуточное соединение 3 (1 5 мг) растворяли в этаноле (0,5 мл) и перемешивали в присутствии этоксида натрия (1 2 мг) в течение 1 ч. Хроматография на силикагеле давала 3-(2,4дихлорфенил)-7-(этокси)-5-метил-2-метилтиопиразол[2,3-а]пиримидин (соединение 50).
Пример В.4.
Раствор соединения 6 (14 мг) в ТГФ (3 мл) приводили во взаимодействие с гидридом натрия (60 мг, избыток) при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем с йодпропаном (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и реакцию гасили метанолом (0,5 мл). Полученную смесь загружали на пластину для препаративной ТСХ и проявляли с помощью этилацетатагексана 1:5 с получением 3-(2,4-дихлорфенил)5-метил-7-[Ы-(3 -метоксипропил )-N-пропилами но]-пиразол[2,3-а]пиримидина (соединение 45) (5,7 мг) в виде бесцветного масла, 3-(2,4дихлорфенил) -5 -бутил-7 -[N-(3 -метоксипропил)N-пропиламино |-пираэол |2.3-а | пиримидина (соединение 46) (4 мг) и 3-(2,4-дихлорфенил)-5бутил-7-[3 -метоксипропиламино]-пиразол[2,3а] пиримидина (соединение 47) (3,5 мг).
Пример В.5.
Соединение 26 (8 мг) растворяли в ДХМ (1 мл) и подвергали взаимодействию с уксусным ангидридом (0,1 мл) и пиридином (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и фильтровали через невысокую колонку силикагеля. Концентрирование фильтрата давало 3(2,4-дихлорфенил)-5-метил-7-^-(2-ацетоксиэтил) -N -бензиламино]-пиразол [2,3-а] пиримидин (соединение 27) (8,6 мг) в виде бесцветного масла.
Пример В.6.
Раствор соединения 40 (20 мг) в ДХМ (3 мл) подвергали взаимодействию с 3хлорпербензойной кислотой (19 мг). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Хроматография на пластинке силикагеля с этилацетатом-гексаном (1:1) давала соединение 43 и соединение 44.
Пример В.7.
Смесь соединения 55 палладия на активированном угле (100 мг) в безводном этаноле (1 00 мл) помещали в установку для гидрогенизации и гидрогенизацию проводили при 2,7-105 Па (40 фунт/дюйм2) в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и концентрировали, получая 1,49 г 3-(5-амино-3-метил-2пиридинил)-2.5-диметил-НК-дипропилпиразол [2,3-а]пиримидин-7-амина (соединение 56).
Пример В.8.
К перемешиваемому раствору соединения 56 (1,39 г) и водного формальдегида (6,4 г) в АЦН (20 мл) добавляли натрия цианоборогидрид (743 мг) при 0°С. Добавляли ледяную уксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали до сухости и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (СН2С12/СН3ОН/К1Н4ОН 150:10:1). Желаемую фракцию выделяли, получая 1,30 г 3-[5(диметиламино)-3-метил-2-пиридинил]-2,5диметил-Ν,Ν-дипропилпиразол[2,3-а] пиримидин-7-амина (соединение 57).
Пример В.9.
К раствору соединения 56 (100 мг) в смеси концентрированной НС1 (1 мл) и воды (1 мл), охлаждаемому на ледяной бане, добавляли раствор нитрита натрия (21 мг) в воде (1 мл). Раствор добавляли в смесь хлорида меди (1) (281 мг) в концентрированной НС1 при перемешивании на ледяной бане. Твердое вещество отделяли и смесь нагревали до 60°С и получали прозрачный раствор. Реакционную смесь делали щелочной с помощью NaOH, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Очистка с помо17 щью препаративной ТСХ давала 16 мг соединения 98.
Пример В. 10.
Соединение 56 (100 мг) добавляли к раствору фторборной кислоты (48 вес.% в воде, 2 мл), охлаждали на ледяной бане с последующим добавлением раствора нитрита натрия (20 мг) в воде (1 мл). Температуру поддерживали на уровне до 10°С. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации, сушили и разделяли между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, получая 20 мг соединения 1 00.
В табл. 2-5 перечислены соединения, которые были получены в соответствии с одним из вышеприведенных примеров, а в табл. 6 и 7 представлены данные анализа этих соединений.
Таблица 2 nrV
Аг
Соед. № Прим. № R4 R5 Аг
1 В.1 водород н-пропил 2,4-дихлорфенил
2 В.1 водород 2-метилпропил 2,4-дихлорфенил
3 В.1 водород 1,1-диметилэтил 2,4-дихлорфенил
4 В.1 водород 3-гидроксипропил 2,4-дихлорфенил
5 В.1 водород 3-пентил 2,4-дихлорфенил
6 В.1 водород СН3О(СН2)3- 2,4-дихлорфенил
7 В.1 водород (СНз) 2СНО (СН2) з- 2,4-дихлорфенил
8 В.1 водород циклопропилметил 2,4-дихлорфенил
9 В.1 водород З-метил-2-бутил 2,4-дихлорфенил
10 В.1 водород 4-метил-2-пентил 2,4-дихлорфенил
Соед. № Прим. № R4 R5 Аг
11 В.1 водород СНз уЗ-СИз сн,'н 2,4-дихлорфенил
ОН (S)
12 В.1 водород СНз 2,4-дихлорфенил
он (R)
13 В.1 водород V” СН, н СНз ОН (S) 2,4-дихлорфенил
14 в.з метил циклопропилметил 2,4-дихлорфенил
15 В.1 этил н-бутил 2,4-дихлорфенил
16 В.2 н-пропил н-пропил 2,4-дихлорфенил
17 В.1 н-пропил циклопропилметил 2,4-дихлорфенил
18 В.1 н-пропил НОСН2СН2- 2,4-дихлорфенил
19 В.1 н-пропил СН3О(СН2)2- 2,4-дихлорфенил
20 В.2 н-пропил н-пропил 4-хлорфенил
21 В.1 н-пропил циклопропил 2,6-дихлорфенил
22 В.1 н-пропил СН3О(СН2)2- 2,6-дихлорфенил
23 В.4 н-Оутил циклопропилметил 2,4-дихлорфенил
24 В.1 2-метилпропил циклопропилметил 2,4-дихлорфенил
25 В.1 3-метил-2-бутил циклопропилметил 2,4-дихлорфенил
26 В.1 носн2сн2- фенилметил 2,4-дихлорфенил
Соед. № Прим. № R4 R5 Аг
27 В.5 СН3СОО(СН2)2- фенилметил 2,4-дихлорфенил
28 В.5 СН3СОО(СН2)2- н-пропил 2,4-дихлорфенил
29 В.4 аллил циклопропилметил 2,4-дихлорфенил
45 В. 4 н-пропил СН3О(СН2)з 2,4-дихлорфенил
58 В.1 СН3О(СН2)2- СН3О(СН2)2- 2,4-дихлорфенил
59 В.1 водород СН3ОСН2СН(СН3)- 2,4-дихлорфенил
60 В.1 водород 1-гидрокси-2- 2,4-дихлорфенил
гексил
61 В. 1 водород 1-гидрокси-2- 2,4-дихлорфенил
пентил
6-диметиламино-
62 В.2 н-пропил н-пропил 2,4-диметил-3-
пиридинил
63 В.1 этил н-бутил 2,4-диметил-3-
пиридинил
6-диметиламино-
64 В.1 н-пропил циклопропилметил 2,4-диметил-3-
пиридинил
65 В.1 н-пропил циклопропилметил б-метил-3-
пиридинил
66 В.1 н-бутил н-бутил 6-метил-3_—
пиридинил
67 В.1 н-пропил ци клопропилме тил 2,4-диметокси-
фенил
68 В.2 н-пропил н-пропил 2,4,6-три-
метоксифенил
69 В.1 н-пропил СН3О(СН2)2- 2,4,6-три-
метоксифенил
70 В.1 н-пропил циклопропилметил 2,4,6-три-
метоксифенил
Соед. № Прим. № R4 R5
71 В.1 этил н-бутил
72 В.1 этил этил
2.4.6- триметоксифенил
2.4.6- триметоксифенил
Таблица 3
Соед. Ы! Прим. № R3 R4 R5 Аг
30 В.1 CH3S водород н-пропил 2,4-дихлорфенил
31 В.1 CH3S водород 2-пропил 2,4-дихлорфенил
32 В.1 CH3S водород 3-гептил 2,4-дихлорфенил
34 В.1 CH3S водород 2-метоксифенил- метил 2,4-дихлорфенил
35 В.1 CH3S метил метил 2,4-дихлорфенил
36 В.1 CH3S этил этил 2,4-дихлорфенил
37 В.2 CH3S н-пропил н-пропил 2,4-дихлорфенил
38 В.1 CH3S н-пропил циклопропилметил 2,4-дихлорфенил
39 В.1 CH3S 2-пропил 2-пропил 2,4-дихлорфенил
40 В.1 CH3S н-бутил н-бутил 2,4-дихлорфенил
41 В.1 CH3S н-бутил циклопропилметил 2,4-дихлорфенил
42 В.1 CH3S аллил аллил 2,4-дихлорфенил
43 В. 6 CH3SO н-пропил циклопропилметил 2,4-дихлорфенил
Соед. № Прим. № R3 R4 R5 Аг
44 В.6 CH3SO2 н-пропил циклопропилметил 2,4-дихлорфенил
73 В.2 СН3СН2 н-пропил н-пропил 3,4-диметоксифенил
NR^5
Аг
Таблица 4
Соед. № Прим. № R4 R5 Аг
48 В.2 н-пропил н-пропил 4-хлорфенил
49 В.1 н-пропил циклопропилметил 2,4-дихлорфенил
51 В.1 н-пропил СН3О(СН2)2- 2,4-диметоксифенил
52 В.2 н-пропил н-пропил 6-диметиламино-З- пиридинил
53 В.2 н-пропил н-пропил 6—диметиламино—4— метил-3-пиридинил
54 В.2 н-пропил н-пропил 5-хлор-2-пиридинил
55 В.2 н-пропил н-пропил 3-метил-5-нитро-2- пиридинил
56 В.7 н-пропил н-пропил 5-амино-З-метил-2- пиридинил
57 В. 8 н-пропил н-пропил 5-диметиламино-З- метил-2-пиридинил
74 В.1 СН3О(СН2)2- СН3О(СН2)2- 4-хлорфенил
75 В.1 НОСН2СН2- фенилметил 4-хлорфенил
Соед. № Прим. № R4 -R3- Аг
76 В.1 водород 1-гидрокси-2- гексил 4-хлорфенил
77 В.1 водород 1-гидрокси-2- пентил 4-хлорфенил
78 В.1 водород CH3S(CH2)2- сн3 ч У—сн3 4-хлорфенил
79 В.1 водород снг н он (S) 4-хлорфенил
80 В.1 водород 1-гидрокси-2- гексил 6-диметиламино-4- метил-3-пиридинил
81 В.1 этил ' н-бутил 6-диметиламино-4- метил-3-пиридинил
82 В.1 н-пропил циклопропилметил 6-диметиламино-4- метил-3-пиридинил
83 В.1 н-пропил фенилметил 6-диметиламино-4- метил-3-пиридинил
84 В.1 аллил аллил 6-диме т иламино-4- ме тил-3-пиридинил
85 В.1 н-бутил н-бутил 6-диметиламино-4- метил-3-пиридинил
86 В.1 водород 3-пентил 6-диме тиламино-4- метил-3-пиридинил
87 В.1 водород 2-пропил 6-диметиламино-4- метил-3-пиридинил
88 В.1 водород 4-метил-2-пентил 6-диметиламино-4- метил-3-пиридинил
Соед. № Прим. № R4 R5 Аг
89 В.1 метил н-бутил 6-диметиламино-4- ме т ил-3-пиридинил
90 В.2 н-пропил н-пропил 6-диме тиламино-4- метил-3-пиридинил
91 В.1 н-пропил циклопропилметил 6-диметиламино-4- метил-3-пиридинил
92 В.1 этил н-бутил 6-диметиламино-4- метил-3-пиридинил
93 В.1 н-бутил н-бутил 6-диметиламино-4- метил-3-пиридинил
94 В.1 н-пропил н-пропил 4,6-диметил-З- пиридинил
95 В.1 н-пропил ци кло пр пи лме тил 4,6-диметил-3- пиридинил
96 В.2 н-пропил н-пропил 6-диметиламино-2,4- диметил-3-пиридинил
97 В.1 н-пропил циклопропилметил 6-диметил-2,4- диметил-3-пиридинил
98 В.9 н-пропил н-пропил 5-хлор-З-метил-2- пиридинил
99 В.9 н-пропил н-пропил 5-йод-З-метил-2- пиридинил
100 В. 10 н-пропил н-пропил 5-фтор-3-метил-2- пиридинил
101 В.2 н-пропил н-пропил З-хлор-5-трифтор- метил-2-пиридинил
102 В.1 СН3О(СН2)2- СН3О(СН2)2- З-хлор-5-трифтор- метил-2-пиридинил
103 В.2 н-пропил н-пропил 3,5-дихлор-2- пиридинил
Соед. № Прим. № R4 R5 Аг
104 В.1 н-пропил СН3О(СН2)2- 3,5-дихлор-2- пиридинил
105 В.1 н-пропил циклопропилметил 3,5-дихлор-2- пиридинил
106 В.2 н-пропил н-пропил 3-метил-5-метокси-2- пиридинил
107 В.8 н-пропил н-пропил 5-диэтиламино-З- метил-2-пиридинил
33 В. 8 н-пропил н-пропил 6-диэтиламино-4- ме тил-3-пириди нил
108 В.8 н-пропил н-пропил 5-14-пиперидинил-3- метил-2-пиридинил
109 В.2 н-пропил н-пропил 5-метил-3-нитро-2- пиридинил
110 В.2 н-пропил н-пропил 3-амино-5-метил-2- пиридинил
111 В.9 н-пропил н-пропил 3-хлор-5-метил-2- пиридинил
112 В.2 н-пропил н-пропил 3-метиламино-5- ме тил-2-пиридинил
113 В.2 н-пропил н-пропил З-диметиламино-5- метил-2-пиридинил
114 В.2 н-пропил н-пропил 2-метил-5-пиридинил
115 В.1 н-пропил циклопропилметил 4-изопропилфенил
116 В.2 н-пропил н-пропил 3,4-диметоксифенил
117 В.1 н-пропил СН3О(СН2)2- 3,4-диметоксифенил
118 В.1 н-пропил циклопропил 2,4-диметоксифенил
119 В.1 водород СН3О(СН2)2- 2,4-диметоксифенил
120 В.1 н-пропил НО(СН2)2- 2,4-диметоксифенил
121 В.8 н-пропил н-пропил 5-метиламино-3- метил-2-пиридинил
Соед. № Прим. № R4 Rb Аг
122 123 124 125 126 127 В.2 В. 1 В. 1 В.2 В.2 В.1 н-пропил этил н-пропил н-пропил н-пропил н-пропил н-пропил н-бутил 2-гидроксипропил н-пропил н-пропил циклопропилметил 2,4-диметоксифенил 2,4-диметоксифенил 2,4-диметоксифенил 4-метоксифенил 3-метоксифенил 3-метоксифенил
Соед. № Прим. № R4 и R5 вместе Аг
128 129 130 131 В.1 В.1 В.1 В.1 ГН2-ОСН3 . Q- СН2СН3 % О- 4-хлорфенил 4-хлорфенил 6-диметиламино-4-метил- 3-пиридинил 6-диметиламино-4-метил- 3-пиридинил
Таблица 5
R1
Соед. № Данные XH ЯМР (CDC13) MC ' M + 1
3 δ 1,57 (s, 9H), 2,54 (s, ЗН) , 6,05 (s, IH) , 6,48 (s, IH), 7,31 (d, IH), 7,47 (s, IH) , 7,99 (d, IH), 8,39 (s, IH) 349
4 δ 1,97 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (t, 3H), 4,00 (brs, IH), 6,18 (s, IH), 7,39 (dd, IH), 7,52 (d, IH), 8,19 (d, IH), 8,43 (s, IH) 351
5 δ 1,03 (t, 6H), 1,60-1,85 (in, 4H) , 2,56 (s, 3H) , 3,49 (m, IH), 5,92 (s, IH) , 6,19 (d, IH) , 7,35 (dd, IH), 7,50 (dd, IH) , 8,01 (d, IH), 8,44 (s, IH) 363
6 δ 2,02 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 5,91 (s, IH) , 6,71 (t, IH) , 7,31 (dd, IH), 7,47 ( d, IH), 7,99 (d, IH), 8,42 (s, IH) 365
7 δ 1,23 (d, 6H), 2,00 (m, 2H) 2,52 (s, IH), 3,51 (dd, 2H), 3,59 (m, 2H), 5,90 (s, IH) , 6,92 (t, IH), 7,31 (dd, IH), 7,46 (d, IH), 8,00 (d, IH), 8,41 (s, IH) 393
8 δ 0,35 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,25 (m, IH), 2,52 (s, 3H), 3,23 (dd, 2H) , 5,88 (s, IH) , 6,40 (t, IH), 7,32 (d, IH), 7,48 (s, IH) , 7,99 (s, IH) , 8,43 (s, IH) 347
9 δ 1,03 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,95 (m, IH), 2,52 (s, 3H) , 3,54 (m, IH) , 5,88 (s, IH), 6,23 (d, IH), 7,32 (d, IH) , 7,47 (s, IH), 7,98 (d, IH), 8,41 (s, IH) 363
10 δ 0,95 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,40-1,80 (m, 3H) , 2,53 (s, 3H), 3,76 (m, IH) , 5,89 (s, IH) 6,12 (d, IH), 7,32 (d, IH) , 7,47 (s, IH) 7,97 (d, IH), 8,40 (5, IH) 377
Аг
Соед. № Прим. № Rx Rz Rj Аг
46 47 50 Б.4 Б.4 Б.З V О —/~°ХСН3 СНЗ сн3сн2о- Л-С4Н0 П-С4Н4 СН3 Н н CHj-S- 2,4-дихлорфенил 2, 4-дихлорфенил 2,4-дихлорфенил
Данные анализа
Таблица 6
Соед. MC
№ Данные ГН ЯМР (CDC13) M + 1
1 δ 0,45(m, 2Н), 0,78 (m, 2Н), 1,20 (m, IH), 2,84 335
(з, ЗН), 3,40 (d, 2Н), 5,98 (s, IH) , 7,41 (dd,
1Н), 7,52 (d, IH), 7,76 (d, IH) 8, 32 (s , IH)
- 2 δ 0,88 (d,ЗН), 1,05 (d, 3H), 1,74 (m, IH) , 2,52 349
is, ЗН), 3,20 (t, 2H), 5,87 (s, IH), 6,40 (t,
IH), 7,30 (dd, IH), 7,47 (d, IH), 7,99 (d, IH),
8,42 (3, IH)
Соед. № Данные XH ЯМР (CDC13) MC M + 1
11 δ 0,94 (d, ЗН), 0,99 (d, ЗН), 1,53 (m, IH), 1,76 393
(ш, 1Н), 2,50 (s, ЗН), 2,93 (brs, IH) , 3,48 (m,
1Н) , 3,76 (ш, 1Н), 5,97 (s, 1Н) , 6,22 (d, IH) ,
7,35 (dd, 1Н), 7,51 (d, 1Н) , 7,95 (d, IH) 8,36
(S,
12 δ 0,92 (d, ЗН), 0,97 (d, ЗН), 1,52 (m, 2H) , 1,72 393
(m, IH), 2,47 (s, ЗН), 3,02 (brs, IH) , 3,42 (m,
IH), 3,72 (m, 2H), 5,94 (s, IH) , 6,20 (d, IH) ,
7,33 (d, IH), 7,49 (s, IH), 7,92 (d, , IH) 8,33 (s,
13 δ 0,99 (d, 6H), 1,98 (m, IH), 2,44 (s, 3H) , 3,22 379
(bsr, IH), 3,46 (m, 2H), 3,73 (m, IH) 5,88 (s,
IH), 6,31 (d, IH) , 7,32 (d, IH), 7,92 (d, IH), 8,32 (s, IH) 7,48 (s, IH),
14 δ 0,21 (m, 2H), 0,54 (m, 2H) 1,10 (m, IH) , 2,53 379
(s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,91 (d, 2H) , 5,99 (s,
IH), 7,32 (d, IH), 7,48 (s, IH) , 7, 97 (d, IH) ,
8,43 (s, IH)
15 δ 0,96 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,38 (m, 2H) , 1,71 377
(m, 2H), 2,49 (s, 3H) , 3,74 (t, 2H) , 3,65 (q,
2H), 5,90 (s, IH), 7,30 (dd, IH) , 7,97 (d, IH), 8,40 (s, IH) 7,46 (d, IH),
16 δ 0,96 (t, 6H), 1,73 (m, 4H), 2,49 (s, 3H) , 3,73 377
(t, 4H), 5,88 (s, IH), 7,33 (dd, IH) , 7,46 (d,
IH), 7,98 (d, IH), 8,40 (s, IH)
17 δ 0,26 (in, 2H), 0,58 (m, 2H) , 0,98 (t, 3H) , 1,18 389
(m, IH), 1,76 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,76 (d,
2H), 3,81 (t, 2H)_, 6,02 (s, IH) , ' 7,34 (dd, IH),
7,49 (dd, IH), 8,44 (s, IH)
Соед. № Данные Ή ЯМР (CDC13) MC M + 1
18 δ 1,04 (t, ЗН), 1,77 (m, 2H), 2,53 (s, 3H) , 3,47 379
(t, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,06 (m, 2H) , 5,52 (brs.
1H), 6,03 (s, IH), 7,33 (d, 1H) , 7,48 (s, 1H) ,
7,93 (d, IH), 8,39 (s, IH)
19 δ 0,98 (t, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,50 (s, 3H) , 3, 35 393
(s, 3H), 3,67 (t, 2H), 3,72 (m, 2H) , 4,14 (m,
2H), 5,95 (s, 3H), 7,29 (d, 1H) , 7,97 (d, lH), 8,39 (s, IH) 7,47 (5, 1H) ,
20 δ 0,96 (t, 6H) , 1,73 (m, 4H), 2,55 (s, 3H) , 3,74 343
(t, 4H), 5,90 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 8,04 (d,
2H), 8,25 (s, 1H)
21 δ 0,26 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,92 (t, 3H] , 1,10 389
(m, 1H), 1,69 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,41 (d,
2H), 3,47 (t, 2H), 6,17 (s, 1H) , 7,18 (t, 1H),
7,43 (d, 2H), 7,99 (s, 1H)
22 δ 0,93 (t, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,71 (S, 3H) , 3,32 393
(s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,61 (m, 2H) , 3, 68 (m,
2H), 6,16 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,41 (d, 2H) ,
7,99 (s, 1H)
23 δ 0,24 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 0,95 (t, 3H) , 1,38 403
(m, 2H), 1,69 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H), 3, 74, (d,
2H), 3,82 (t, 2H), 6,00 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H),
7,48 (dd, IH), 7,98 (d, 1H), 8,42 (s, IH)
24 δ 0,28 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,94 (d, 6H) , 1,10 403
(m, 1H), 2,05 (m, 1H) , 2,52 (s, 3H) , 3,62 (d,
2H), 3,82 (d, 2H), 6,03 (s, lH) , 7,32 (d, IH) ,
7,47 (s, 1H), 7,99 (d, 1H) 8,43 (s. 1H)
Соед. MC
№ Данные Ή ЯМР (CDC13) M + 1
25 δ 0,17 (m, 2H) , 0,47 (m,2H), 0, 97 (t, 6H), 1,05 417
(га, 1H), 1,67 (га, 4H), 2,52 (s, 3H) , 2,43 (d,
2H), 4,71 (m, 1H), 6,13 (s, 1 H) , · 7,32 (dd, 1H) ,
7,47 (d, 1H), i 3,02 (d, 1H), 8,43 (s, , 1H)
26 δ 2,41 (s, 3H) , 4,01 (m, 2H), 4,15 (m, 2H) , 4,79 427
(s, 2H) , 5,62 (brs, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 7,35 (m,
6H), 7,48 (s, . 1H), 7,91 (d, 1H) , 8,41 (s , 1H)
27 δ 1,91 (S,3H), 2,47 (s, 3H), 4,20 (t, 2H) , 4,43 469
(t, 2H), 4,96 {s, 2H), 6,03 (s, 1H), 7,34 (m,
6H), 7,49 (s, . LH), 7,94 (d, 1H) , 8,44 (s , 1H)
28 δ 0,98 (t, 3H) , 1,74 (m, 2H), 1, 93 (s, 3H) , 2,49 421
(s, 3H), 3,59 (га, 2H), 4,84 (m, 2H) , 4,39 (ra,
2H), 5,95 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H) , 7,46 (d, 1H),
7,92 (d, 1H), 1 3,38 (s, 1H)
29 δ 0,28 (m, 2H) , 0,60 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 2,51 387
(s, 3H), 3,70 (d, 2H), 4,50 (d, 2H) , 5,29 (d,
1H) , 5,30 (d, 1H), 5,96 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) ,
7,32 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,96 (d. 1H) , 8,44
(s, 1H)
30 δ 1,07 (t, 3H) , 1,80 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) , 2,55 381
(s, 3H), 3,36 (dt, 2H), 5,82 (s, 1H), 6,29 (t,
1H), 7,29, (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7, ,51 ( s, ih: )
31 δ 1,41 (d, 6H) , 2,46 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) , 3,85 381
(m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,08 (d, 1H) , 7,29 (d,
1H), 7,39 (d, 1H), 7,51 (s, 1H)
32 δ 0,92 (t, 3H) , 1,01 (t, 3H), 1,25 -1,80 (m, 8H) , 437
2,45 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,48 (m, 1H) , 5,79
(s, 1H), 6,02 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (d,
1H), 7,50 (s, 1H)
Соед. № Данные XH ЯМР (CDC13) MC M + 1
33 δ 0,96 (t, ЗН), 1,20 (t, 6H), 1,74 (m, 4H) , 2,15 -
(s, ЗН), 2,34 (s, ЗН) , 2,41 (S, 3H) , 3,56 (t,
4H), 3,79 (t, 4Н) , 5,77 (s, 1Н) , 6,41 (s, 1H) ,
7,54 (s, 1H) ’
34 δ 2,45 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,93 (3, 3H) , 4,60 459
(d, 2H), 5,90 (s, 1H), 6, 70 (t, 1H), 6, 99 (t,
2H), 7,27-7,41 (m, 4H), ' 7,52 (s , 1H)
35 δ 2,44 (s, 3H), 2,60 (s, , 3H) , 3,35 (s, 6H) , 5,00 367
(brs, 1H), 5,84 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H), 7,38 (d,
1H), 7,51 (s, 1H)
36 δ 1,36 (s, 6H), 2,42 (s, , 3H) , 2,59 (s, 3H) , 3,80 395
(m, 4H), 5,80 (s, 1H), 7,29 (d, 1H) , 7,38 (d,
1H), 7,51 (s, 1H)
37 δ 0,98 (t, 6H), 1,78 (m, - 4H) , 2,40 (s, 3H), 2,59 423
(s, 3H), 3,69 (m, 4H), 5,74 (s, 1H) , 7,28 (d,
1H), 7,48 (d, 1H)
38 δ 0,30 (m, 2H), 0,62 (m, , 2H) , 0,99 (t, 3H) , 1,20 435
(m, 1H) , 1,81 (m, 2H), 2,49 (s, 3H) , 2,59 (s,
3H), 3,65-3,90 (m, 4H), 5,87 (s, 1H), 7,29 (d,
1H), 7,39 (d, 1H), 7,51 (s, 1H)
39 δ 1,05 (d, 3H) , 1,38 (d, , 3H) , 2,45 (S, 3H) , 2, 56 423
(s, 3H), 3,40 (m, 1H), 5, 80 (s, 1H), 7,30 (d,
1H), 7,37 (d, 1H), 7,51 (s, 1H)
40 δ 0,98 (t, 6H), 1,40 (m, , 4H) , 1,75 (m, 4H) , 2,42 451
(s, 3H), 2,59 (s, 3H) , 3,71 (m, 4H) , 5,76 (s,
1H), 7,29 (d, 1H), 7,39 (d, 1H) , 7,; 51 (s, 1H)
41 δ 0,29 (m, 2H), 0,61 (m, 2H) , I 0,93 (t, 3H) , 1 .,20- 419
1,56 (m, 3H), 1,75 ( m, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,59
(s, 3H), 3,65-3,90 (ra, 4H) , 5 , 88 (S, 1H), 7,30
(d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7 ,51 (s, 1H)
Соед. № Данные 1Н ЯМР (CDC13) MC M + 1
42 δ 2,42 (s, ЗН), 2,59 (s, ЗН), 4,34 (d, 4Н), 5,30 (m, 4Н), 5,87 (s, 1Н), 6,05 (ra, 2H) , 7,29, (d, 1Н), 7,39 (d, 1H), 7,51 (s, lH) 419
43 δ 0,31 (m, 2H), 0,62 (m, 2H) , 1,00 (t, 3H), 1,23 (m, 1H), 1,81 (m, 1H) , 2,49 (s, 3H) , 3,05 (brs, 3H), 3,42-3, 95 (m, 4H) , 6,04 (s, 1H) , 7,33 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,51 (d, 1H) 451
44 δ 0,13 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,60 (m, 2H) , 2,64 (s, 3H) , 3,05 (brs, 3H), 3,48 (d, 2H), 3,71 (m, 2H) , 6,04 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (d, 1H) 485 (+H2O)
45 δ 0,95 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,56 (га, 2H), 3,75 (m, 2H) , 5,93 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) 407
46 δ 0.91 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 1,35-2,05 (m, 8H) , 2,70 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,40 (m, 6H) , 5,92 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,46 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 8,41 (s, 1H) 449
47 δ 0,87 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,70 (ra, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,68 (m, 2H) , 3,41 (s, 3H), 3,56 (m, 4H), 5,86 (s, IH), 6,60 (t, 1H), 7,31 (d, 1H) , 7,46 (s, IH), 8,14 (d, IH), 8,50 (s, IH) 407
48 δ 0,95 (t, 6H) , 1,71 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,71 (t, 4H) , 5,82 (s, IH) , 7,39 (d, 2H), 7,70 (d, 2H) 357
49 δ 0,24 (m, 2H) , 0,54 (ra, 2H), 0,96 (t, 3H), 1,12 (m, IH), 1,74 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) , 3,73 (d, 2H) , 3,76 (t, 2H) , 5,93 (s, IH) , 7,29 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,51 (s, IH) 403
Таблица 7
Данные анализа
С. Фармакологические примеры.
Пример С.1. Представители соединений, обладающих активностью связывания рецепторов КРФ.
Соединения оценивали на активность связывания с рецепторами КРФ с помощью стандартного исследования связывания радиолиганда, которое в основном описано DeSouza et al. (J. Neurosci. 7:88-100, 1987). Путем использования разных радиоактивно меченных лиганд КРФ исследование может использоваться для оценки активности соединений данного изобретения по связыванию с каким-либо подтипом рецепторов КРФ. Кратко излагая, исследование по связыванию включает вытеснение радиоактивно меченного лиганда КРФ с рецептора КРФ.
Более конкретно, исследование по связыванию выполняли в 1,5 мл пробирках Эппендорфа с использованием примерно 1x106 клеток на пробирку, стабильно трансфицированных человеческими рецепторами КРФ. В каждую пробирку помещали 0,1 мл буфера для исследования (например, физиологический раствор Дулбекко на фосфатном буфере, 10 мМ хлорида магния, 20 мкМ бацитрацина) с немеченным саувагином или без него, уротензин 1 или КРФ (конечная концентрация 1 мкМ), чтобы определить неспецифическое связывание, 0,1 мл [125I] тирозин-овечий КРФ (конечная концентрация ~ 200 пМ или примерно I\D, который определяли путем анализа Скэтчарда) и 0,1 мл суспензии мембран клеток, содержащих рецепторы КРФ. Смесь инкубировали в течение 2 ч при 22°С с последующим разделением связанных и свободных радиоактивно меченных лиганд с помощью центрифугирования. После двух промываний осадка пробирки обрезали непосредственно над осадком и проводили дозиметрический контроль на радиоактивность на гаммасчетчике при примерно 80% эффективности. Все данные по связыванию радиоактивно меченного лиганда анализировали с использованием нелинейной программы аппроксимации кривой по точкам методом наименьших квадратов.
Активность по связыванию соответствует концентрации (нМ) соединения, необходимой для вытеснения 50% радиоактивно меченного лиганда с рецепторов. Следующие соединения имеют К < 250 нМ: 5, 10, 12, 15-17, 19, 23, 24, 26, 27, 29, 31-33, 36-43, 48, 49, 51-54 и 57-130, которые перечислены в табл. 2-5. Соединения 17, 29, 38, 41, 42, 48, 49, 51-54, 57, 58, 70, 71, 8185, 90-92, 101, 103-105, 115, 118, 121-123 и 125, как было обнаружено, получили наивысшие оценки в этом испытании.
Пример С.2. Стимулируемая КРФ активность аденилатциклазы.
Соединения данного изобретения можно также оценить с помощью различных функциональных испытаний. Например, соединения данного изобретения можно отсортировать по стимулируемой КРФ аденилатциклазной активности. Испытание по определению стимулируемой КРФ аденилатциклазной активности может выполняться в основном, как описано Battaglia et al. (Synapse 1:572, 1987) с модификациями для того, чтобы адаптировать испытание к целым клеточным препаратам.
Более конкретно, стандартная смесь для испытания может содержать следующее в конечном объеме, равном 0,5 мл: 2 мМ глютамина, 20 мМ HEPES и 1 мМ IMBX в буфере DMEM. В исследованиях по стимуляции целые клетки с трансфицированными рецепторами высевали в 24-ячеечные платы и инкубировали в течение 1 ч при 37°С с разными концентрациями связанных с КРФ и несвязанных пептидов, чтобы установить фармакологичесхую характеристику распределения (классификации) конкретного подтипа рецепторов. После инкубации среду удаляли путем аспирации, ячейки один раз осторожно промывали свежей средой и среду удаляли с помощью аспирации. Чтобы определить количество внутриклеточного цАМФ в каждую ячейку добавляли 300 мкл раствора 95% этанола и 20 мМ водного раствора соляной кислоты и полученные суспензии инкубировали при 20°С в течение 16-18 ч. Раствор переносили в 1,5 мл пробирки Эппендорфа и ячейки промывали дополнительно 200 мкл этанола/водного раствора соляной кислоты, которые объединяли с первой фракцией. Образцы лиофилизировали и повторно суспендировали в 500 мкл натрий-ацетатного буфера. Количественное определение цДМФ в образцах выполняли с использованием одного набора антител. Для функциональной оценки соединений одну концентрацию КРФ или родственных пептидов, вызывающую 80%-ную стимуляцию продукции цДМФ, инкубировали с разными концентрациями конкурентных соединений (10-12-10-6 М).
Пример С.3.
Варианты испытания в крестообразном лабиринте и устойчивого отказа являются скоррелированными способами оценки определяемой активности, чувствительными к анксиогенным и анксиолитическим эффектам экспериментального лечения. Эти модели на животных использовали для определения анксиолитического и антистрессового действия соединений данного изобретения.
Пример С.3-а. Вариант испытания в приподнятом крестообразном лабиринте.
Это испытание предсказывает, как животные реагируют на ситуацию приближенияуклонения, включающей ярко освещенное пространство в противопоставлении темной безопасной области. Оба пространства приподняты над почвой и образуют две дорожки, пересекающиеся в форме знака плюс. Этот тип ситуации приближения-уклонения является классическим тестом эмоциональности и реактивности и он очень чувствителен к лечению, которое создает растормаживание (такому как седативные/снотворные лекарства), и стрессу. Нет необходимости ни в каком мотивационном принуждении, и животному предоставляется свобода оставаться в темноте или рискнуть на открытых частях. Крестообразный аппарат имеет четыре коридора (10x50 см) под прямым углом друг к другу и приподнят над полом (50 см). Два коридора закрыты стенками (40 см высотой), и два коридора не имеют стенок (открытые дорожки). Субъектов помещали по отдельности в центр лабиринта и давали свободный доступ ко всем четырем коридорам в течение 5 мин. За субъектами наблюдают через окно в двери и с помощью дисплея по линии нахождения крысы на мониторе компьютера. Время, проведенное в каждом коридоре, регистрируется автоматически с помощью лучей фотоустройств и компьютерной программы. Лабиринт чисто протирают влажной тканью перед каждым испытанием. Мерой поведения в состоянии стимуляции страха при этом задании является снижение времени, проведенного в открытых коридорах, тогда как мерой антистрессового действия является дополнительное увеличение времени, проведенного в открытых коридорах.
Подтверждение ценности испытания в крестообразном лабиринте с использованием КРФ пептидов:
Центральное введение КРФ и воздействие любого из некоторых экспериментальных стресс-факторов подавляет эксплорацию на модели страха в приподнятом крестообразном лабиринте. При оценке поведенческой реакции на социальное поражение центральное введение антагониста КРФ с альфа-спиралью (9-41) после стресса [25 мкг ICV] или перед стрессом [1 мкг ICV] дает обратный ход анксиогенному эффекту социального поражения. Это антистрессовое действие антагониста КРФ также проявляется после интрацеребрального введения в центральное ядро миндалевидного тела [250 нг IC].
Крысам вводили испытуемые соединения перорально за один час - пять минут перед испытанием. Некоторые группы помещали в наполненный водой бассейн на девяносто секунд непосредственно перед помещением в крестообразный лабиринт (группа стресса), тогда как контрольных субъектов переносили непосредственно из жилой клетки (группа без стресса). В группе животных, не получавших лечения, наблюдали значительное снижение процента среднего времени, проведенного в открытых коридорах (с примерно 36 до примерно 16%). В ответ на введение 2,5-20 мг/кг соединения 53 время, проведенное в открытых коридорах, возвращалось к уровню, равному, в пределах ошибки, времени для групп, не получавших лечения.
Пример С.3-Ь. Вариант испытания по методу устойчивого отказа.
Испытание происходит на открытом поле из органического стекла размером (106x92x77 см), имеющем гальванизированную стальную камеру с размерами: глубина 17,1 см и диаметр 10,2 см. Камера открыта на одном конце и рас29 положена вдоль стенки открытого поля, проходящей по длине и в 15 см от угла открытого поля. Открытый конец обращен в угол. Открытое поле освещено флуоресцентным светом с потолка. Для испытания животных помещают в незнакомое окружение, заключая их в небольшую камеру. Продолжительность испытания составляет 5 мин, и аппарат чистят слабым раствором уксусной кислоты после каждого испытания. Испытуемое вещество вводят перорально за один час перед 5-минутным испытанием. Поведение животных контролируется и регистрируется с помощью видеокамеры. Латентность нахождения в камере будет измеряться и определяться по помещению всех четырех лап на открытое поле. Также измеряется число произошедших проходов, между камерой и открытым полем и средняя продолжительность времени в камере на выход. Мерой анксиолитической эффективности является снижение среднего времени, проведенного в закрытой камере. Соединение 53 снижало среднее время в камере с примерно 80 с до примерно 20-40 с, когда его вводили крысам перорально в дозах 0,63, 2,5 и 20 мг/кг.
Подтверждение ценности испытания со стойким отказом при использовании пептидов КРФ
При интрацеребральной инъекции как КРФ с альфа-спиралью (9-41), так и КРФ модифицируют поведение в варианте испытания со стойким отказом. В частности, ICV введение КРФ животным, предварительно ознакомленным с аппаратом повышает как латентность появления из маленькой камеры, так и среднее время, проведенное в камере в течение пятнадцатиминутного сеанса. Подобным же образом вливание КРФ в синее тело давало сходные изменения в поведении со стойким отказом, что наводит на мысль о том, что взаимодействие КРФ с норадренэргическими нейронами участвует в поведении стойкого отказа у крыс. И наоборот, ICV введение КРФ с альфа-спиралью (914) или d-Phe КРФ (12-41), конкурентных антагонистов рецепторов КРФ, полностью изменяет КРФ-подобный эффект умеренного стрессфактора в условиях знакомого окружения и значительно снижает показатели латентности появления и среднего времени в камере у животных, не знакомых с аппаратом.
D. Примеры композиций.
Следующие лекарственные формы являются примерами типичных фармацевтических композиций в дозированной форме для системного и местного введения теплокровным животным в соответствии с данным изобретением.
Термин активный ингредиент (А.И.), как он используется в этих примерах, относится к соединению формулы (I), N-оксидной форме, соли с присоединением фармацевтически приемлемых кислоты или основания или его стереохимической изомерной форме.
Пример D.1. Пероральные растворы.
г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил4-гидроксибензоата растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяют 10 г 2,3-дигидроксибутандикарбоновой кислоты, а затем 20 г А.И. Последний раствор объединяют с оставшейся частью первого раствора и к этому добавляют 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70% раствора сорбита. 40 г сахарида натрия растворяют в 0,5 л воды и добавляют 2 мл эссенции малины и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор объединяют с первым, добавляют воду, сколько нужно до объема 20 л, получая раствор для перорального приема, содержащий 5 мг А.И. на чайную ложку (5 мл). Полученный раствор разливают в подходящие контейнеры.
Пример D.2. Капсулы.
г А.И., 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидной двуокиси кремния и 1,2 г стеарата магния вместе энергично перемешивают. Затем полученной смесью заполняют 1 000 подходящих твердых желатиновых капсул, каждая из которых заключает 20 мг А.И.
Пример D.3. Таблетки с пленочным покрытием.
Получение ядер таблеток.
Смесь 100 г А.И., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 1 0 г поливинилпирролидона в примерно 200 мл воды. Влажный порошок просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 1 5 гидрогенизированного растительного масла. Все хорошо перемешивают и прессуют в таблетки, получая 1 0000 таблеток, причем каждая содержит 1 0 мг активного ингредиента.
Покрытие.
К раствору 1 0 г метил целлюлозы в 75 мл денатурированного спирта добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3пропантриола. 1 0 г полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют в первый и затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красящего вещества и все гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают полученной таким образом смесью в аппарате для нанесения покрытия.
Пример D.4. Инъекционный раствор.
1,8 г метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил-4-гидроксибензоата растворяли в примерно 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до примерно 50°С добавляли при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г А.И. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воды для инъекций сколько нужно до объема 1 л, по31 лучая раствор с концентрацией А.И. 4 мг/мл. Раствор стерилизовали путем фильтрации и разливали в стерильные контейнеры.
Пример D.5. Суппозитории.
г А.И. растворяли в растворе 3 г 2,3дигидроксибутандикарбоновой кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Сплавляли вместе 12 г поверхностно-активного вещества и 300 г триглицеридов. Последнюю смесь хорошо перемешивали с первым раствором. Полученную таким образом смесь выливали в формочки при температуре 37-38°С с формированием 100 суппозиториев, каждый из которых содержит 30 мг/мл А.И.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы I включая его стереоизомерные формы и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где
    R1 представляет собой NR4R5 или OR5;
    R2 представляет С1-6-алкил, С1-6-алкилокси или С1-6-алкилтио;
    R3 представляет водород, С1-6-алкил, С1-6алкилсульфонил, С1-6-алкилсульфокси или С1-6алкилтио;
    R4 представляет водород, С1-6-алкил, моноили ди(С3-6-циклоалкил) метил, С3-6-циклоалкил, С3-6-алкенил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6алкилкарбонилокси-С1-6-алкил или С1-6алкилокси-С1-6-алкил;
    R5 представляет С1-8-алкил, моно- или ди(С3-6-циклоалкил) метил, ArlCH2, С3-6-алкенил, С1-6-алкилокси-С1-6-алкил, гидрокси-С1-6-алкил, тиенилметил, фуранилметил, С1-6-алкилтио-С1-6алкил, морфолинил, моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6-алкил, ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкил, С1-6-алкил, замещенный имидазолилом; или радикал формулы -Alk-O-CO-Ar1;
    или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил или морфолинил, необязательно замещенный С1-6-алкилом или С1-6-алкилокси-С1-6-алкилом; и
    Аг представляет собой фенил; фенил, имеющий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбираемые из галогена, С1-6-алкила, трифторметила, гидрокси, циано, С1-6-алкилокси, бензилокси, С1-6-алкилтио, нитро, амино и моно- или ди(С1-6-алкил)амино; пиридинил; пиридинил, имеющий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбираемые из галогена, С1-6-алкила, трифторметила, гидроксила, циано, С1-6-алкилокси, бензилокси, С1-6-алкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, и пиперидинила; и где замещенный фенил может быть необязательно дополнительно замещен одним или более атомами галогена;
    Аг1 представляет собой фенил; фенил, имеющий 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6-алкилокси, ди(С1-6-алкил)амино-С16-алкила, трифторметила и С1-6-алкила, замещенного морфолинилом; или пиридинил; и
    Alk представляет собой С1-6-алкандиил; при условии, что сюда не входят 5-метил3- фенил-7-(фенилметокси)пиразол[2,3-а]пиримидин и 2,5-диметил-7-(метиламино)-3фенилпиразол[2,3-а]пиримидин.
  2. 2. Соединение по п.1, где R1 представляет OR5 и R5 представляет С1-6-алкил; или R1 представляет собой NR4R5 и R4 представляет водород, С1-6-алкил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6алкилкарбонилокси-С1-6-алкил или С3-6-алкенил; R5 представляет С1-8-алкил, С3-6-алкенил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилокси-С1-6-алкил, фенилметил или С3-6-циклоалкилметил; или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил или морфолинил, необязательно замещенный С1-6-алкилом или С1-6алкилокси-С1-6-алкилом; R2 представляет С1-6алкил; R3 представляет водород, С1-6-алкил или С1-6-алкилтио; и Аг представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила или С1-6-алкилокси; или Аг представляет пиридинил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, амино, нитро, трифторметила, моноили ди(С1-6-алкил) амино, пиперидинила или С16-алкила.
  3. 3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где R1 представляет собой NR4R5 и R4 представляет С2-4-алкил, гидрокси-С1-2-алкил, С3-4алкенил или С1-2-алкилкарбонилокси-С2-4-алкил; R5 представляет С2-4-алкил, С3-4-алкенил, гидрокси-С2-4-алкил или циклопропилметил; R2 представляет С1-2-алкил; R3 представляет водород, С1-2-алкил или С1-2-алкилтио.
  4. 4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R1 представляет собой NR4R5 и R4 представляет С34- алкил или аллил; R5 представляет С2-4-алкил, аллил или циклопропилметил; R2 представляет метил; R3 представляет метил и Аг представляет фенил, замещенный в 3-, 4-, 6-, 2,4- или 2,4,6положениях галогеном, С1-6-алкилом или С1-6алкилокси.
  5. 5. Соединение по любому из пп. 1-3, где R1 представляет собой NR4R5 и R4 представляет С34-алкил или аллил; R5 представляет С3-4-алкил, аллил или циклопропилметил; R2 представляет метил; R3 представляет метил и Аг - 3пиридинил, замещенный в 4- и/или 6-ом положении метилом или диметиламино.
  6. 6. Соединение по п. 1, которое представляет собой
    3- [6-(диметиламино)-3-пиридинил]-2,5 диметил-Ы,К-дипропилпиразол[2,3-а]пиримидин-7-амин или
    3- [6-(диметиламино)-4-метил-3 -пиридинил]-2,5-диметил-Ы,К-дипропилпиразол[2,3-а] пиримидин-7-амин, его стереохимически изомерные формы или фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.
  7. 7. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6.
  8. 8. Способ получения композиции по п.7, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 смешивают до получения однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в качестве лекарственного средства.
  10. 10. Применение соединения формулы I включая его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где R1, R2, R3 и Аг имеют значения, определенные в п. 1, включая соединения 5-метил-3-фенил-7(фенилметокси)пиразол[2,3-а]пиримидин и 2,5диметил-7-(метиламино)-3-фенилпиразол[2,3-а] пиримидин, для получения лекарственного средства для лечения физиологических состояний или расстройств, возникающих в результате гиперсекреции рилизинг-фактора кортикотропина (КРФ).
  11. 11. Соединение формулы (II'), где радикалы R2, R3 и Аг имеют те же значения, определенные в пп.1-5, а радикал W' представляет собой гидроксил, галоген, мезилокси или тозилокси; его стереохимическая форма или кислотноаддитивная соль, при условии, что сюда не входят соединения, где Аг представляет незамещенный фенил, и соединения, где Аг представляет 4-хлорфенил, 4-фторфенил или 3метилфенил, когда W' представляет гидрокси или хлор
  12. 12. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что включает
    а) взаимодействие промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) в реакционно-инертном растворителе (П) (ΠΙ) (I)
    b) O-алкилирование промежуточного соединения формулы (VI) с помощью промежуточного соединения формулы (VII) в реакционно-инертном растворителе и в присутствии подходящего основания с получением соединений формулы (I-а), определенных как соединения формулы (I), где R1 представляет собой OR5, (VI) (VII) (1-а) где в вышеперечисленных схемах радикалы R1, R2, R3, R5 и Аг имеют значения, определенные в п.1, a W представляет собой соответствующую уходящую группу;
    или, при желании, превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных реакций; и, дополнительно, при желании, превращение соединений формулы (I) в кислотно-аддитивные соли путем обработки кислотой или, наоборот, превращение кислотноаддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью; и, при желании, получение его стереохимически изомерных форм.
  13. 1 3. Способ получения соединения формулы (II') по п. 11, отличающийся тем, что включает взаимодействие промежуточного соединения формулы (IV) с β-кетоэфиром (V) в реакционноинертном растворителе с получением в результате соединений формулы (II'-а), определенных как соединения формулы (II'), где W' представляет гидрокси и, необязательно, превращение соединений формулы (II'-а) в соединения формулы (II'-b), определенные как соединения формулы (II'), где W' не является гидрокси;
    и где в вышеприведенных схемах реакции радикалы R2, R3 и Аг определены в п.1 и W' представляет гидрокси, галоген, мезилокси или тозилокси;
    или, при желании, превращение соединений формулы (II') друг в друга с помощью известных реакций;
    и, дополнительно, при желании, превращение соединений формулы (II') в кислотноаддитивную соль путем обработки кислотой или, наоборот, превращение кислотноаддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью; и, при желании, получение его стереохимически изомерных форм.
EA199800394A 1996-02-07 1997-01-30 Пиразолпиримидины как антагонисты крф рецепторов EA000803B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1127996P 1996-02-07 1996-02-07
US2768896P 1996-10-08 1996-10-08
PCT/EP1997/000459 WO1997029109A1 (en) 1996-02-07 1997-01-30 Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800394A1 EA199800394A1 (ru) 1998-10-29
EA000803B1 true EA000803B1 (ru) 2000-04-24

Family

ID=26682204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800394A EA000803B1 (ru) 1996-02-07 1997-01-30 Пиразолпиримидины как антагонисты крф рецепторов

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0880523B1 (ru)
JP (2) JP3356291B2 (ru)
KR (1) KR100421626B1 (ru)
CN (1) CN1090189C (ru)
AR (1) AR008577A1 (ru)
AT (1) ATE336495T1 (ru)
AU (1) AU713673B2 (ru)
BG (1) BG102349A (ru)
BR (1) BR9707391A (ru)
CA (1) CA2233285C (ru)
CZ (1) CZ244598A3 (ru)
DE (2) DE69736513T2 (ru)
DK (1) DK0880523T3 (ru)
EA (1) EA000803B1 (ru)
EE (1) EE04282B1 (ru)
ES (1) ES2168237T3 (ru)
HU (1) HUP9900575A3 (ru)
ID (1) ID15905A (ru)
IL (1) IL123835A0 (ru)
NO (1) NO310292B1 (ru)
NZ (1) NZ330119A (ru)
PL (1) PL191271B1 (ru)
PT (1) PT880523E (ru)
SK (1) SK106398A3 (ru)
TR (1) TR199800792T2 (ru)
TW (1) TW449599B (ru)
WO (1) WO1997029109A1 (ru)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1908764A1 (en) * 1996-07-24 2008-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
DE69719193T2 (de) 1996-08-06 2003-09-25 Pfizer Substituierte pyrido- oder pyrimidogruppen enthaltende 6,6- oder 6,7-bicyclische derivate
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
EP0970082A2 (en) 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
WO1998054093A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6235741B1 (en) * 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
NL1010018C2 (nl) * 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6380203B1 (en) 1998-01-14 2002-04-30 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
ATE264860T1 (de) * 1998-01-28 2004-05-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Pyrazolotriazine als crf antagonisten
US6613777B1 (en) 1998-03-06 2003-09-02 Chen Chen CRF antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
EP1068205A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino 2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino 4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
EP1149835A4 (en) * 1999-01-29 2002-08-21 Sumitomo Chemical Co FAT ACCUMULATION INHIBITORS
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
AU4203500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
IL148905A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Pfizer Inc Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo{1,5,-a}-1,5-pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
CA2398956A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
MXPA03006484A (es) 2001-01-26 2003-09-22 Bristol Myers Squibb Co Derivados de imidazolilo como inhibidores del factor de liberacion de corticotropina.
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
BR0209252A (pt) 2001-04-27 2004-07-20 Eisai Co Ltd Pirazolo[1,5-a]piridinas e medicamentos contendo as mesmas
US6872827B2 (en) 2002-04-26 2005-03-29 Chembridge Research Laboratories, Inc. Somatostatin analogue compounds
US7161003B1 (en) * 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
RU2327699C2 (ru) 2002-10-22 2008-06-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Соединения 7-фенилпиразолопиридина
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
SG182004A1 (en) 2003-01-14 2012-07-30 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
WO2004087707A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
BRPI0412689A (pt) 2003-07-14 2006-10-03 Arena Pharm Inc derivados de heteroarila e arila fundida como moduladores de metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a ele
US7329662B2 (en) * 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
RU2394035C2 (ru) * 2003-12-22 2010-07-10 Эс Би ФАРМКО ПУЭРТО РИКО ИНК. Антагонисты crf-рецепторов и способы, относящиеся к ним
JP2007515474A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよびそれらに関連する方法
US20070129382A1 (en) * 2004-02-13 2007-06-07 Dimitri Grigoriadis Crf receptor antagonists, their preparations, their pharmaceutical composition, and their uses
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
WO2006084634A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
DK1869049T3 (da) * 2005-03-21 2009-05-18 Lilly Co Eli Imidazopyridazinforbindelser
BRPI0609719B8 (pt) 2005-03-23 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2
EP1879896A1 (en) * 2005-04-05 2008-01-23 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds
WO2007017678A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Eirx Therapeutics Limited Pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
ATE463495T1 (de) 2005-09-27 2010-04-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2- antagonisten
ATE481405T1 (de) * 2006-09-20 2010-10-15 Lilly Co Eli Thiazolpyrazolopyrimidine als antagonisten des crf1-rezeptors
EA016056B1 (ru) * 2006-09-20 2012-01-30 Эли Лилли Энд Компани Тиофенпиразолопиримидиновые соединения
CA2694261A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
RS52561B (en) 2008-04-15 2013-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. COMPOUND 3-PHENYLPYRAZOLO [5,1-B] THIAZOL
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
MX2017008925A (es) 2015-01-06 2017-10-11 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PL236355B1 (pl) * 2015-04-02 2021-01-11 Celon Pharma Spolka Akcyjna Pochodne 7-(morfolin-4-ylo)pirazolo[1,5-α]pirymidyny jako inhibitory kinazy PI3
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
CN116478131A (zh) 2016-07-12 2023-07-25 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的2,5-双取代型及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪
BR112019014527A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-27 Revolution Medicines, Inc. Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos
KR20190111079A (ko) 2017-01-23 2019-10-01 레볼루션 메디슨즈, 인크. 알로스테릭 shp2 억제제로서의 이환 화합물
MX2019015318A (es) * 2017-08-14 2020-07-20 Spruce Biosciences Inc Antagonistas del receptor del factor liberador de corticotropina.
CN111344017A (zh) 2017-09-07 2020-06-26 锐新医药公司 治疗癌症的shp2抑制剂组合物和方法
JP2020536881A (ja) 2017-10-12 2020-12-17 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としてのピリジン、ピラジンおよびトリアジン化合物
MX2020006273A (es) 2017-12-15 2020-09-14 Revolution Medicines Inc Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2.
AU2021324839B2 (en) 2020-08-12 2024-02-29 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4211753Y1 (ru) * 1964-06-06 1967-06-30
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
WO1994013677A1 (en) * 1992-12-17 1994-06-23 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines as crf antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0211753A (ja) * 1988-06-29 1990-01-16 Raimuzu:Kk ＴｉＡｌ系複合部材及びその製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4211753Y1 (ru) * 1964-06-06 1967-06-30
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
WO1994013677A1 (en) * 1992-12-17 1994-06-23 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines as crf antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. MED. CHEM. (1976), 19(4), 5l2-16 CODEN: JMCMAR, 1976, XP002030876 NOVINSON, THOMAS ET AL: "Novel heterocyclic nitrofurfural hydrazones. In vivo antitrypanosomal activity" see page 516, compounds 7a. 7b *
J. MED. CHEM. (1981), 24(5), 610-13 CODEN: JMCMAR:ISSN: 0022-2623, 1981, XP002030877 SENGA, KEITARO ET AL: "Synthesis ahd antischistosomal activity of certain pyrazolo [1,5-a]pyrimidines" see Table.II. no. 33,35 *

Also Published As

Publication number Publication date
NO310292B1 (no) 2001-06-18
JP3356291B2 (ja) 2002-12-16
CZ244598A3 (cs) 1998-10-14
CN1090189C (zh) 2002-09-04
TR199800792T2 (xx) 1998-07-21
EE9800124A (et) 1998-10-15
ES2168237T3 (es) 2007-04-01
JP2002121194A (ja) 2002-04-23
CN1205009A (zh) 1999-01-13
AR008577A1 (es) 2000-02-09
IL123835A0 (en) 1998-10-30
ID15905A (id) 1997-08-14
PT880523E (pt) 2007-01-31
PL191271B1 (pl) 2006-04-28
EP0880523B1 (en) 2006-08-16
EA199800394A1 (ru) 1998-10-29
BG102349A (en) 1999-02-26
TW449599B (en) 2001-08-11
NO981357D0 (no) 1998-03-25
EE04282B1 (et) 2004-04-15
WO1997029109A1 (en) 1997-08-14
DE880523T1 (de) 2002-07-04
AU713673B2 (en) 1999-12-09
SK106398A3 (en) 1998-12-02
HUP9900575A2 (hu) 1999-06-28
CA2233285A1 (en) 1997-08-14
CA2233285C (en) 2006-07-04
ES2168237T1 (es) 2002-06-16
KR19990067391A (ko) 1999-08-16
AU1599197A (en) 1997-08-28
NZ330119A (en) 2000-02-28
PL327284A1 (en) 1998-12-07
EP0880523A1 (en) 1998-12-02
BR9707391A (pt) 1999-07-20
HUP9900575A3 (en) 2001-11-28
DK0880523T3 (da) 2007-03-26
JP2000503661A (ja) 2000-03-28
KR100421626B1 (ko) 2004-05-20
NO981357L (no) 1998-08-03
DE69736513T2 (de) 2007-04-05
DE69736513D1 (de) 2006-09-28
ATE336495T1 (de) 2006-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000803B1 (ru) Пиразолпиримидины как антагонисты крф рецепторов
US6352990B1 (en) CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US20060270659A1 (en) Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
NL1026030C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
NL1026029C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
US6255310B1 (en) Thiophenopyrimidines
KR101478517B1 (ko) Ｎ1-피라졸로스피로케톤 아세틸-ｃｏａ 카복실라아제 억제제
US7329658B2 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP2547677A2 (en) Inhibitors of semicarabazide - sensitive amine oxidase
PL200939B1 (pl) Związki [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
KR20060006048A (ko) 카나비노이드 수용체 리간드 및 그의 용도
EA034066B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ SSAO
EP2755975A1 (en) New enzyme inhibitor compounds
MXPA98003167A (en) Pirazolopirimidinas with antagonist properties of the corticotropin release factor receptor (crf) and pharmaceutical compositions that contain them
IL123835A (en) 3 - ARYL - 5, 7 - DISUBSTITUTED PYRAZOLO [1,5-a] - PYRIMIDINE DERIVATIVES, THEIR USE AS CRF RECEPTOR ANTAGONIST, THEIR PREPARTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU