EA034066B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ SSAO - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ SSAO Download PDF

Info

Publication number
EA034066B1
EA034066B1 EA201591483A EA201591483A EA034066B1 EA 034066 B1 EA034066 B1 EA 034066B1 EA 201591483 A EA201591483 A EA 201591483A EA 201591483 A EA201591483 A EA 201591483A EA 034066 B1 EA034066 B1 EA 034066B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridin
imidazo
fluorophenyl
morpholine
pyrimidin
Prior art date
Application number
EA201591483A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591483A1 (ru
Inventor
Макс Эспенсен
Ли Пэйшент
Дэвид Эванс
Айэн Симпсон
Эдвард Сейвори
Original Assignee
Проксимэйджен, Элэлси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Проксимэйджен, Элэлси filed Critical Проксимэйджен, Элэлси
Publication of EA201591483A1 publication Critical patent/EA201591483A1/ru
Publication of EA034066B1 publication Critical patent/EA034066B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)являются ингибиторами чувствительной к семикарбазиду аминоксидазной (SSAO) активности, которые могут быть использованы в лечении воспаления, воспалительного заболевания, иммунного или аутоиммунного нарушения или ингибировании роста опухоли.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами активности
SSAO. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и к применению этих соединений в лечении или профилактике медицинских состояний, при которых полезно ингибирование активности SSAO, таких как воспалительные заболевания, иммунные нарушения и ингибирование роста опухоли.
Уровень техники
Чувствительная к семикарбазиду аминоксидазная (SSAO) активность является ферментативной активностью, экспрессируемой белком адгезии сосудов 1 (VAP-1), или медьсодержащая аминоксидаза 3 (АОС3), принадлежит к семейству медьсодержащих аминоксидазных ферментов (ЕС 1.4.3.6). Поэтому ингибиторы фермента SSAO могут также модулировать биологические функции белка VAP-1. Члены этого семейства ферментов чувствительны к ингибированию семикарбазидом и используют ион меди и кофактор топахинон (TPQ), являющийся производным белка, в окислительном дезаминировании первичных аминов до альдегидов, пероксида водорода и аммиака согласно следующей реакции:
R-CH2-NH2 + О2 -+ R-CHO + Н2О2 + NH3
Известные субстраты для человеческого SSAO включают эндогенный метиламин и аминоацетон, а также некоторые ксенобиотические амины, такие как бензиламин [Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315]. По аналогии с другими медьсодержащими аминоксидазами, секвенирование ДНК и определение структуры позволяют предположить, что связанный с тканями человеческий SSAO представляет собой гомодимерный гликопротеид, состоящий из двух субъединиц по 90-100 кДа, заякоренных в плазматической мембране с помощью единственного N-концевого трансмембранного домена [Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61 (Pt 11), 1550-1562].
Активность SSAO была обнаружена в различных тканях, включая сосудистую и несосудистую гладкомышечную ткань, эндотелий и жировую ткань [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 11, 223256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 291, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216]. Кроме того, белок SSAO обнаружен в плазме крови, и эта растворимая форма, по-видимому, имеет свойства, подобные свойствам связанной с тканями формы [Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557]. Недавно было показано, что циркулирующий SSAO человека и грызунов происходит от связанной с тканями формы [Gokturk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al., Circ. Res. 2004, 95(1), 50-57], тогда как у других млекопитающих плазматический/сыворточный SSAO также кодируется отдельным геном, названным АОС4 [Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114(6), 757-762].
Точную физиологическую роль этого распространенного фермента еще предстоит полностью определить, но кажется, что SSAO и его продукты реакции могут иметь несколько функций в трансдукции и регуляции клеточных сигналов. Например, недавние открытия позволяют предположить, что SSAO играет роль как в GLUT4-опосредованном захвате глюкозы [Enrique-Tarancon et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572], так и в дифференцировке адипоцитов [Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 169-111; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342].
Кроме того, было показано, что SSAO участвует в воспалительных процессах, где он действует как белок адгезии для лейкоцитов [Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, in Adhesion Molecules: Functions and Inhibition K. Ley (Ed.), 2007, p. 237-251], и может также играть роль в развитии и поддержании матрикса соединительной ткани [Langford et al., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Gokturk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928]. Кроме того, недавно была обнаружена связь между SSAO и ангиогенезом [Noda et al., FASEB J. 2008, 22 (8), 2928-2935], и на основании этой связи ожидается, что ингибиторы SSAO имеют антиангиогенный эффект.
Несколько исследований на людях продемонстрировали, что активность SSAO в плазме крови повышена при таких состояниях как застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера и воспаление [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernandez et al., Neurosci. lett. 2005, 384(1-2), 183-187]. Механизмы, лежащие в основе этих изменений ферментативной активности, не ясны. Было сделано предположение, что реактивные альдегиды и пероксид водорода, продуцируемые эндогенными аминоксидазами способствуют прогрессии сердечно-сосудистых заболеваний, диабетических осложнений и болезни Альцгеймера [Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2),
- 1 034066
193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34(2), 194-204]. Кроме того, ферментативная активность SSAO участвует в процессе транссудации лейкоцитов в зонах воспаления, где было показано, что SSAO сильно экспрессируется на сосудистом эндотелии [Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, in Adhesion Molecules: Functions and Inhibition K. Ley (Ed.), 2007, p. 237-251]. Соответственно, было сделано предположение, что ингибирование SSAO имеет терапевтическое значение в профилактике диабетических осложнений и в воспалительных заболеваниях [Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562].
В WO 2007146188 описано, что блокировка активности SSAO ингибирует рекрутирование лейкоцитов, уменьшает воспалительный ответ, и как ожидается, будет полезным в профилактике и лечении судорог, например, при эпилепсии.
O'Rourke et al. (J. Neural Transm. 2007; 114(6):845-9) исследовали потенциал ингибиторов SSAO в неврологических заболеваниях, предварительно продемонстрировав эффективность ингибирования SSAO на крысиной модели инсульта. Ингибитор SSAO тестировали на возвратно-ремиттирующем экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЕАЕ), мышиной модели, которая имеет много характеристик, общих с рассеянным склерозом человека. Данные демонстрируют потенциальную клиническую выгоду терапии анти-SSAO с использованием малой молекулы в этой модели, и следовательно, в лечении рассеянного склероза человека.
Животные с нокаутом по SSAO являются фенотипически нормальными, но показывают отмеченное уменьшение воспалительных ответов, вызванных в ответ на различные воспалительные стимулы [Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115]. Кроме того, было показано, что антагонистическое действие в отношении его функции у животных дикого типа на множестве животных моделей человеческого заболевания (например, каррагенан-индуцированное воспаление лапы, оксазолон-индуцированный колит, липополисахарид-индуцированное воспаление легких, коллаген-индуцированный артрит, эндотоксининдуцированный увеит) при помощи антител и/или малых молекул является защитным в уменьшении инфильтрации лейкоцитов, ослаблении серьезности болезненного фенотипа и снижении уровней воспалительных цитокинов и хемокинов [Kirton et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, in Adhesion Molecules: Functions and Inhibition K. Ley (Ed.), 2007, p. 237251; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]. Эта противовоспалительная защита, по-видимому, обеспечивается для широкого спектра воспалительных моделей с независимыми причинными механизмами, а не ограничена одним специфическим заболеванием или моделью заболевания. Это позволяет предположить, что SSAO может быть ключевым пунктом для регуляции воспалительного ответа, и поэтому вероятно, что ингибиторы SSAO будут эффективными противовоспалительными средствами для широкого спектра заболеваний человека. VAP-1 также участвует в развитии и поддержании фиброзных заболеваний, включая таковые печени и легкого. Weston и Adams (J. Neural Transm. 2011, 118(7), 1055-64) приводят экспериментальные данные об участии VAP-1 в фиброзе печени, и Weston et al (EASL Poster 2010) сообщает, что блокада VAP-1 ускоряла излечение фиброза, вызванного тетрахлоридом углерода. Кроме того, VAP-1 участвует в воспалении легких (например, Singh et al., 2003, Virchows Arch 442:491-495), что позволяет предположить, что блокаторы VAP1 уменьшают воспаление легких, и таким образом, являются полезными для лечения кистозного фиброза путем лечения как профиброзных, так и провоспалительных аспектов этого заболевания.
SSAO (VAP-1) активируется при раке желудка и был идентифицирован в сосудистой сети опухоли человеческой меланомы, гепатомы и опухолей головы и шеи (Yoong KF, McNab Г, Hubscher S Г, Adams DH. (1998), J. Immunol 160, 3978-88.; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre'nman R, Jalkanen S (2001), Immunol. 166, 6937-6943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku S, et al. (2004), Melanoma Res. 14, 135-40). Один отчет Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink МГ, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M. (2010), J. Immunol. 184, 3164-3173) показал, что у мышей, несущих ферментативно неактивный VAP-1, меланомы растут медленнее и имеют меньшее число и меньший диаметр кровеносных сосудов опухоли. Сниженный рост этих опухолей был также отражен в сниженной (на 60-70%) инфильтрации миелоидных TSлимфоцитов. Обнадеживает то, что дефицит VAP-1 не имел никакого эффекта на формирование сосудов или лимфы в нормальной ткани.
Малые молекулы различных структурных классов были ранее раскрыты в качестве ингибиторов SSAO, например, в WO 02/38153 (производные тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридина), в WO 03/006003 (производные 2-инданилгидразина), в WO 2005/014530 (соединения аллилгидразина и гидроксиламина (аминоокси)) и в WO 2007/120528 (аллиламино-соединения). Дополнительные ингибиторы SSAO раскрыты в РСТ/ЕР2009/062011 и РСТ/ЕР2009/062018.
Дополнительные ингибиторы SSAO раскрыты в PCT/GB2012/052265.
В заявке на патент PCT/US2012/066153 (опубликованной как WO 2013/078254) раскрыты соединения, которые, по-видимому, могут быть использованы как ингибиторы серинпротеинкиназ/треонинпротеинкиназ. Эти соединения структурно близки к заявленным соединениям и имеют бициклическую гетероарильную кольцевую систему, замещенную фенил-циклобутанаминным заместите
- 2 034066 лем.
Изобретение, описанное здесь, относится к новому классу ингибиторов SSAO с биологическими, фармакологическими и фармакокинетическими характеристиками, которые делают их подходящими для использования в качестве профилактических средств или терапевтических средств для профилактики и лечения широкого спектра человеческих воспалительных заболеваний и иммунных нарушений. Этот терапевтический потенциал предназначен для того, чтобы блокировать ферментативную активность SSAO, уменьшая уровни провоспалительных ферментных продуктов (альдегиды, пероксид водорода и аммиак), также уменьшая способность иммунных клеток к адгезии, и соответственно, их активацию и конечную транссудацию. Заболевания, где такая активность, как ожидается, будет терапевтически полезна, включают все заболевания, где иммунные клетки играют центральную роль в инициации, поддержании или устранении патологии, такой как рассеянный склероз, артрит и васкулит.
Подробное описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы (I), приведенной ниже, являются ингибиторами SSAO. Они поэтому могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, в которых является полезным ингибирование активности SSAO, таких как воспаление, воспалительные заболевания, иммунные или аутоиммунные нарушения и ингибирование роста опухоли.
Согласно первому аспекту изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли или N-оксиду:
(I) в которой R1 * обозначает фенил или пиридил, любой из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, Оьдалкила, галоген^^алкила, 3-7-членного циклоалкила, -ОН;
W обозначает фенил или пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, оксазолил, тиазолил или имидазолил, любой из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, оксо, ^^алкила, -OR5 и -NR7AR7B;
R4A, R4B R5, R6, R7A и R7B независимо обозначают водород или C1-4алкил.
V выбран из связи, -O-, -N(R6)-, -C=(O)-, -CONR6-, -СН2-, -N(R6)CH2-, -CH2-N(R6)- и -NHSO2-, где R6 представляет собой водород или C1-4алкил;
R3 выбран из водорода, ^^алкила, -C1-4алкил-C1-4алкокси или гетероциклического кольца, выбранного из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила, морфолинила, гомоморфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, циклоалкильного кольца, кольца, выбранного из циклопропила, циклопентила и циклогексила, или гетероарильного кольца, выбранного из имидазолила и пиразолила, причем любое из колец может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из оксо, ^алкила, -NR4AR4B, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -SO2R5 и -NR6S(O)2R5.
И согласно второму аспекту, изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли или N-оксиду
(I) в которой R1 обозначает фенил или пиридил, любой из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, галоген^-щлкила, -ОН; причем
W обозначает фенил или пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, оксазолил, тиазолил или имидазолил, причем и то, и другое кольцо может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, -OR5 и -NR7AR7B;
R4A, R4B R5, R6, R7A и R7B независимо обозначают водород или C1-4алкил.
V выбран из связи, -O-, -N(R6)-, -(C=O)-, -CONR6-, -NR6C(O)- или -СН2-, -N(R6)CH2-, -CH2-N(R6)- и -NHSO2-, где R6 представляет собой водород или б^алкил;
R3 обозначает водород или гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила, морфолинила, гомоморфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, или циклоалкильное кольцо, выбранное из циклопропила, циклопентила или циклогексила, или гетероарильное кольцо, выбранное из имидазолила и пиразолила, причем любое из колец может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из оксо, C1-4алкила, -NR4AR4B, -NR6C(O)R5, XTD6C( AYKTR4AR4B ГЛЮЖ! P4A?4B Οϊϊψ5 R5 тл Х1Р6</Ю) Р5
-NR C(O)NR R , -С(О)NR R , -C(O)R , -SO2R и -NR S(O)2R .
В дополнение к неожиданной активности соединений формулы (I) на рецепторе SSAO, неожиданно было обнаружено, что заявленные соединения имеют неожиданно низкую активность на hERG ионном канале. Специалист, например, в области лекарственной химии, понимает, что низкая hERG активность представляет собой важное свойство для соединения фармацевтического средства. Без привязки к тео- 3 034066 рии, считается, что группа -WVR3, определенная в п.1 формулы изобретения, особенно выгодна в связи со сниженной hERG активностью.
Так как соединения по изобретению имеют атом азота в ароматическом кольце, они могут образовывать N-оксиды, и изобретение включает соединения по изобретению в их N-оксидной форме.
Определения
Следующие определения применимы ко всему описанию и приложенной формуле изобретения, если не указано иное.
Термин С1-4алкил обозначает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Для частей диапазона С1-4алкил рассматриваются все подгруппы, такие как С1-3алкил, С1-галкил, С2-4алкил, С2-3алкил и С3-4алкил. Примеры указанного С1-4алкила включают метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Если не указано иное, термин С3-7циклоалкил относится к моноциклической насыщенной или частично ненасыщенной углеводородной кольцевой системе, имеющей от 3 до 7 атомов углерода. Примеры указанного С3-7циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклогептенил. Для частей диапазона С3-7циклоалкил рассматриваются все подгруппы, такие как С3-7циклоалкил, С3-6циклоалкил, С3-5циклоалкил, С3-4циклоалкил, С4-7циклоалкил, С4-6циклоалкил, С4-5циклоалкил, С5-7циклоалкил, С5-6циклоалкил и С6-7циклоалкил.
Термин С1-4алкокси относится к прямой или разветвленной С1-4алкильной группе, которая присоединена к остатку молекулы через атом кислорода. Для частей диапазона С1-4алкокси, рассматриваются все подгруппы, такие как С1-3алкокси, С1-2алкокси, С2-4алкокси, С2-3алкокси и С3-4алкокси. Примеры указанного С1-4алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, п-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Термин галоген-С1-4алкил обозначает прямую или разветвленную С1-4алкильную группу, которая имеет один или более атомов водорода, замененных галогеном. Примеры указанного галоген-С1-4алкила включают фторметил, трифторметил, трихлорметил и 2-фторэтил.
Термины гетероарил и гетероароматическое кольцо обозначают моноциклическое гетероароматическое кольцо, включающее 5-6 кольцевых атомов, в которых один или более кольцевых атомов являются отличными от углерода, такими как азот, сера или кислород. Примеры гетероарильных групп включают фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, тетразолил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил и тиадиазолил.
Термины гетероциклил и гетероциклическое кольцо обозначают неароматическую, полностью насыщенную или частично ненасыщенную, предпочтительно полностью насыщенную, моноциклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 7 кольцевых атомов, особенно 5 или 6 кольцевых атомов, в которой один или более кольцевых атомов являются отличными от углерода, такими как азот, сера или кислород. Примеры гетероциклических групп включают пиперидинил, морфолинил, гомоморфолинил, азепанил, пиперазинил, оксопиперазинил, диазепинил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, и дигидропирролил.
Термин гетероцикло-С1-4алкил относится к гетероциклическому кольцу, которое непосредственно связано с прямой или разветвленной С1-4алкильной группой через атом углерода или азота указанного кольца. Примеры указанного гетероцикло-С1-4алкила включают пиперидин-4-илметил, пиперидин-1илметил, морфолин-4-ил-метил и пиперазин-4-илметил. С1-4алкильная часть, которая включает метилен, этилен, пропилен или бутилен, может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, амино, метокси или гидроксила.
Термин С1-4алкилен обозначает прямую или разветвленную двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Цепь С1-4алкилена может быть присоединена к остальной части молекулы и к радикальной группе через один углерод в составе цепи или через любые два углерода в составе цепи. Примеры радикалов С1-4алкилена включают метилен [-СН2-], 1,2-этилен [-СН2-СН2-], 1,1-этилен [-СН(СН3)-], 1,2-пропилен [-СН2-СН(СН3)-] и 1,3-пропилен [-CH2-CH2-CH2-]. По отношению к радикалу С1-4алкилена рассматриваются все подгруппы, такие как С1-2алкилен, С2-3алкилен или С3-4алкилен.
Галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно фтору и хлору, наиболее предпочтительно фтору.
Г идрокси относится к радикалу -ОН.
Циано относится к радикалу -CN.
Оксо относится к карбонильной группе =O.
В случае необходимости означает, что описанный далее случай или обстоятельство могут, но не должны, иметь место, и что описание включает варианты, где этот случай или обстоятельство имеют место, и варианты, в которых этот случай или обстоятельство не имеют места.
Фармацевтически приемлемый означает пригодный для использования в получении фармацевтической композиции, которая является вообще безопасной, нетоксичной и не является биологически или в ином смысле нежелательной, и включает пригодность для ветеринарного использования, а также для фармацевтического использования в отношении человека.
- 4 034066
Лечение в рамках изобретения включает профилактику названного нарушения или состояния, или облегчение или устранение нарушения, как только оно было установлено.
Эффективное количество относится к количеству соединения, которое оказывает терапевтический эффект на получающего лечение пациента. Терапевтический эффект может быть объективным (т.е. измеримым определенным тестом или маркером) или субъективным (т.е. пациент указывает на эффект или чувствует его).
Пролекарства относятся к соединениям, которые могут превращаться в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение по изобретению. Пролекарство может быть неактивным при введении пациенту, но превращаться in vivo в активное соединение по изобретению. Пролекарства обычно быстро превращаются in vivo, приводя к родительскому соединению по изобретению, например, гидролизом в крови. Соединение пролекарства обычно обеспечивает преимущества в плане растворимости, тканевой совместимости или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего (см. Silverman, R. В., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), p. 498-549). Пролекарства соединения по изобретению можно получить, модифицируя функциональные группы, такие как гидрокси, амино или меркапто-группы, присутствующие в соединении по изобретению, таким образом, что модификации расщепляются, путем обычной манипуляции или in vivo, приводя к родительскому соединению по изобретению. Примеры пролекарств включают, но не ограничены ими, ацетатные, формиатные и сукцинатные производные функциональных гидроксигрупп или фенилкарбаматных производных функциональных аминогрупп.
По всему описанию и приложенной формуле изобретения, данная химическая формула или название также охватывает все соли и N-оксиды. Далее, данная химическая формула или название охватывают все таутомерные и стереоизомерные формы. Таутомеры включают кето- и енольные формы. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Энантиомеры могут присутствовать в их чистых формах, или как рацемические (равные) или неравные смеси двух энантиомеров. Диастереомеры может присутствовать в их чистых формах, или как смеси диастереомеров. Диастереомеры также включают геометрические изомеры, которые могут присутствовать в их чистых цис или транс формах, или как их смеси.
Соединения формулы (I) могут использоваться как таковые или, где это применимо, как их фармакологически приемлемые соли (соли присоединения с кислотой или основанием).
Фармакологически приемлемые соли присоединения, упомянутые ниже, включают формы соли присоединения с терапевтически активной нетоксичной кислотой и основанием, которые соединения могут образовывать. Соединения, которые имеют основные свойства, могут быть превращены в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой путем обработки формы основания подходящей кислотой. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как хлорид водорода, бромид водорода, йодид водорода, серную кислоту, фосфорную кислоту; и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, памовая кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота и т.п. Примерами формы соли присоединения с основанием являются соли натрия, калия, кальция и соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак, алкиламины, бензатин и аминокислоты, такие как, например, аргинин и лизин. Термин соль присоединения в рамках изобретения также включает сольваты, которые соединения и их соли могут образовывать, такие как, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Группа R1.
В варианте осуществления R1 обозначает фенильное кольцо или пиридильное кольцо, причем и то, и другое кольцо может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, C1-4алкила, такого как метил или изопропил, галоген-C1-4алкила, такого как трифторметил, -ОН.
В варианте осуществления R1 обозначает фенильное кольцо или пиридильное кольцо, замещенное 3-7-членной циклоалкильной группой, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, цикло гексил; предпочтительно циклопропил.
R4A, R4B R5 и R6 каждый независимо выбраны из водорода, ^^алкила, такого как метил, этил или изопропил;
Группа W.
В варианте осуществления W обозначает фенильное кольцо. В альтернативном варианте осуществления W обозначает 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пиридина, пиридазина, пиразина или пиримидина. В альтернативном варианте осуществления W обозначает 5-членное кольцо, выбранное из оксазола, тиазола или имидазола. В варианте осуществления W обозначает имидазолил, и имидазолильное кольцо связано с пирролопиридиновым ядром (т.е. остальной частью молекулы) через кольцевой атом углерода имидазолила. В варианте осуществления W обозначает пиразольное кольцо.
Любое из вышеупомянутых колец может быть замещено одним или более заместителями, как определено в п.1 формулы изобретения. В варианте осуществления W замещен одной или более группами,
- 5 034066 выбранными из фтора, хлора, метила.
В варианте осуществления W обозначает двухвалентную группу, выбранную из любого из следующих колец, любое из которых может быть замещено одним или более заместителями, как определено в отношении формулы (I):
в которых связь, отмеченная **, непосредственно связана с остальной частью молекулы, и атом, отмеченный *, непосредственно связан с V.
Группа V.
В варианте осуществления V выбран из связи, -O-, -N(R6)-, такого как -NH- или -N(CH3)-, -(C=O)-, -CONR6-, такого как -CONH- или -CON(CH3>, или -СН2-, -N(R6)CH2-, -CH2-N(R6)- и -NHSO2-, где R6 представляет собой водород или ^^алкил.
Группа R3.
В варианте осуществления R3 обозначает водород. В альтернативном варианте осуществления R3 обозначает в случае необходимости замещенное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина, пиперидина, пиперазина, гомопиперазина, морфолина или тетрагидрофурана. В варианте осуществления R3 обозначает в случае необходимости замещенное циклоалкильное кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила. В альтернативном варианте осуществления R3 обозначает в случае необходимости замещенный имидазол. Дополнительные заместители определены в формуле (I). В варианте осуществления любое из колец может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из оксо, Cl-4алкила, такого как метил, этил, пропил, трет-бутил или изопропил, -NR4AR4B, такого как -NH2, NH-метил, -NR6C(O)R5, -NR6C(Q)NR4AR4B, -С(ОЖ4^4В, -C(O)R5, -SO2R5 и -NR6S(O)2R5.
В варианте осуществления R3 выбран из следующих кольцевых систем:
в которых R8 выбран из водорода, СН3, -CONH2, -S(O)2CH3 и -СОСН3.
В варианте осуществления R3 выбран из водорода, ^^алкила, такого как метил, этил, пропил и изопропил.
В варианте осуществления группа -VR3 выбрана из:
в которых R15 обозначает водород или метил.
В варианте осуществления изобретение включает соединение формулы (Xa)
в которой Е обозначает -С= или -N=,
R9 обозначает один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, оксо, C1-4алкила, такого как метил, -OC1-4алкила, такого как ОСН3;
R10 обозначает один или более заместителей, выбранных из оксо, ^^алкила, такого как метил; и R11 обозначает один или более заместителей, выбранных из фтора и/или хлора, циклопропила,
- 6 034066
С1_4алкила, такого как метил, и галоген-Сьдалкила.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в терапии. Соединения, определенные выше, могут быть использованы в качестве ингибиторов активности SSAO. Также они могут быть использованы в лечении или профилактике состояний и заболеваний, в которых полезно ингибирование активности SSAO. Более конкретно, они могут быть использованы для лечения или профилактики воспаления, воспалительных заболеваний, иммунных или аутоиммунных нарушений, кистозного фиброза или для ингибирования роста опухоли; и они могут быть использованы в получении лекарственного средства для лечения или профилактики воспаления, воспалительных заболеваний, иммунных или аутоиммунных нарушений, кистозного фиброза или для ингибирования роста опухоли.
В частности, считается, что соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения или профилактики артрита (такого как ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит и псориатический артрит), синовита, васкулита, состояний, связанных с воспалением кишечника (таких как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника и синдром раздраженного кишечника), атеросклероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, воспалительных заболеваний легких (таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких и острый респираторный дистресс-синдром), фиброзных заболеваний (включая идиопатический легочный фиброз, кардиальный фиброз и системный склероз (склеродермию)), воспалительных заболеваний кожи (таких как контактный дерматит, аллергический дерматит и псориаз), синдрома системного воспалительного ответа, сепсиса, воспалительных и/или аутоиммунных состояний печени (таких как аутоиммунный гепатит, первичный желчный цирроз, алкогольная болезнь печени, склерозирующий холангит и аутоиммунный холангит), диабета (типа I или II) и/или его осложнений, хронической сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, ишемических заболеваний (таких как инсульт и повреждение при ишемии-реперфузии) и инфаркта миокарда и/или его осложнений, или эпилепсии.
Считается, что соединения по изобретению особенно полезны для лечения или профилактики васкулита, включая, но не ограничиваясь ими, гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, узелковый полиартериит, болезнь Кавасаки, гранулематоз Вегенера, Черджа-Стросса, микроскопический поливаскулит, болезнь Шенлейн-Геноха, криоглобулинемию, кожный лейкоцитокластический васкулит и первичный васкулит центральной нервной системы.
Также считается, что соединения по изобретению особенно полезны для лечения ревматоидного артрита, хронического обструктивного заболевания легких или атопического дерматита.
Ввиду очевидности того факта, процитированного выше во введении, что VAP-1 активируется при нескольких видах рака, включая рак желудка, меланому, гепатому и опухоли головы и шеи, и что у мышей, несущих ферментативно неактивный VAP-1, меланомы растут медленнее, и ввиду связи между VAP-1 и ангиогенезом, также ожидается, что соединения по изобретению являются антиангиогенными и поэтому могут быть использованы в лечении рака путем ингибирования роста опухоли.
Изобретение таким образом включает соединения формулы (I), приведенной выше, для применения в лечении или профилактике вышеупомянутых состояний и заболеваний. Изобретение также включает применение указанных соединений в получении лекарственного средства для лечения или профилактики вышеупомянутых состояний и заболеваний. Изобретение кроме того включает способы лечения или профилактики таких состояний и заболеваний, включающие введение млекопитающему, включая человека, эффективного количества соединения, как определено выше.
Способы, описанные здесь, включают такие, в которых для пациента идентифицирована потребность особого лечения. Идентификация пациента может быть основана на суждении пациента или профессионала в области здравоохранения и может быть субъективной (например, мнением) или объективной (например, измеримой тестом или диагностическим способом).
В других аспектах, способы, описанные здесь, включают такие, которые дополнительно включают мониторинг ответа пациента на введение в рамках лечения. Такой мониторинг может включать периодический забор проб ткани, жидкостей, образцов, клеток, белков, химических маркеров, генетических материалов и т.д. пациента в качестве маркеров или индикаторов режима лечения. В других способах, пациента подвергают предварительному скринингу или идентифицируют для него потребность такого лечения в соответствии с исследованием на наличие релевантного маркера или индикатора желательности такого лечения.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу мониторинга прогресса лечения. Способ включает стадию определения уровня диагностического маркера (Маркер) (например, любая мишень или тип клетки, определенный здесь, модулируемый соединением по изобретению) или диагностического измерения (например, скринингом, тестом) у пациента, страдающего нарушением или его симптомами или склонного к нарушению или его симптомам, описанным здесь, в котором пациенту вводят терапевтическое количество соединения по изобретению, достаточное для лечения заболевания или его симптомов. Уровень Маркера, определенного в способе, может быть подвергнут сравнению с известными уровнями Маркера у здоровых контрольных лиц или у других пациентов, страдающих заболеванием, для установления статуса заболевания у пациента. В предпочтительных вариантах осуществления
- 7 034066 второй уровень Маркера у пациента определяют в момент времени, более поздний чем определение первого уровня, и эти два уровня сравнивают, чтобы контролировать течение болезни или эффективность терапии. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления уровень Маркера у пациента до лечения определяют до начала лечения согласно этому изобретению; этот уровень Маркера до лечения может затем быть подвергнут сравнению с уровнем Маркера у пациента после начала лечения для определения эффективности лечения.
В некоторых вариантах осуществления способа, уровень Маркера или активности Маркера у пациента определяют по меньшей мере однократно. Сравнение уровней Маркера, например, с другим измерением уровня Маркера, полученным ранее или впоследствии от того же самого пациента, другого пациента или здорового лица, может быть полезным в определении того, имеет ли терапия согласно изобретению желаемый эффект, и таким образом позволяет регулировать уровни дозировки адекватным образом. Определение уровней Маркера может быть осуществлено с использованием любого подходящего способа отбора проб/тестирования экспрессии, известного в данной области техники или описанного здесь. Предпочтительно, ткань или жидкий образец сначала извлекают из пациента. Примеры подходящих образцов включают кровь, мочу, ткань, клетки рта или щек, и образцы волос, содержащие корни. Другие подходящие образцы известны специалисту в данной области техники. Определение содержаний белка и/или уровней мРНК (например, уровней Маркера) в образце может быть осуществлено с использованием любой подходящей методики, известной в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, иммуноферментный анализ, ELISA, методики мечения радиоактивным изотопом/тестирования, способы блоттинга/хемилюминесценции, ПЦР в реальном времени и т.п.
Композиции
В настоящее время предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
Для клинического использования соединения по изобретению составляют в фармацевтические составы для различных способов введения. Следует понимать, что соединения по изобретению могут вводиться вместе с физиологически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем. Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться любым подходящим путем, предпочтительно пероральным, ректальным, назальным, топическим (включая щечный и подъязычный), подъязычным, чрескожным, внутриоболочковым, трансмукозальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный и кожный) введением.
Другие составы могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в таблетках и капсулах замедленного высвобождения, и в липосомах, и могут быть получены любыми способами, известными в области фармации. Фармацевтические составы обычно получают, смешивая активное вещество, или его фармацевтически приемлемую соль, с обычными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. Примерами эксципиентов являются вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, гликолят крахмала натрия, гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п. Такие составы могут также содержать другие фармакологически активные средства и обычные добавки, такие как стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, ароматизаторы, буферы и т.п. Обычно количество активных соединений составляет 0,1-95% от массы препарата, предпочтительно 0,2-20% от массы в препаратах для парентерального использования и более предпочтительно 1-50% от массы в препаратах для перорального введения.
Составы могут быть также получены известными способами, такими как гранулирование, прессование, микроинкапсулирование, покрытие, наносимое распылением, и т.д. Составы могут быть получены обычными способами в форме таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов, суспензий, суппозиториев или инъекций. Жидкие составы могут быть получены путем растворения или суспендирования активного вещества в воде или других подходящих носителях. Таблетки и гранулы могут быть покрыты обычным образом. Для поддержания терапевтически эффективных плазменных концентраций в течение расширенных промежутков времени, соединения по изобретению могут быть включены в составы замедленного высвобождения.
Уровень дозы и частота введения конкретного соединения варьируют в зависимости от различных факторов, включая потенциал конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст пациента, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинации лекарственных средств, серьезность состояния, подвергаемого лечению, и терапию, переносимую пациентом. Суточная доза может составлять, например, от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела, при однократном введении или в нескольких дозах, например, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 25 мг каждая. Обычно такую дозировку вводят перорально, но парентеральное введение может также быть выбрано.
- 8 034066
Получение соединений по изобретению
Соединения формулы (I) выше могут быть получены обычными способами или по аналогии с ними. Получение промежуточных соединений и соединений согласно примерам настоящего изобретения может в особенности быть освещено в соответствии со следующими схемами. Определения переменных в структурах на схемах, приведенных здесь, соответствуют таковым для соответствующих положений в формулах, описанных здесь.
Схема 1
Общие пути синтеза для получения соединений формулы (I), в которой X обозначает N (т.е. соединений общей формулы (Ia))
где V, W, X, Y, Z, R1, R2 и R3 имеют значения, определенные в формуле (I).
Соединения общей формулы (I), где X обозначает N (обозначаемые как соединения общей формулы (Ia)), могут легко быть получены множеством альтернативных путей. Например, 3-бром-4-нитропиридин N-оксид общей формулы (IIa) может быть подвергнут смещению SnAr аминами R1NH2 с получением соединений общей формулы (IIIa), которые могут в свою очередь быть восстановительно циклизованы с получением соединений общей формулы (Ia). Альтернативно, 3-фтор-4-нитропиридины общей формулы (IVa) могут быть подвергнуты смещению SnAr аминами R1NH2 с получением соединений общей формулы (Va), которые могут в свою очередь быть восстановительно циклизованы с получением соединений общей формулы (Ia). Альтернативно, соединения общей формулы (IIIa) могут быть восстановлены до пиридин-3,4-диаминов общей формулы (VIa). Соединения общей формулы (VIa) могут затем подвергаться формированию амида с использованием карбоновых кислот общей формулы (VIIa) с получением амидов общей формулы (VIIIa), которые могут быть циклизованы с получением соединений общей формулы (Ia).
В случае необходимости, группу W-V-R3 можно получить, последовательно используя стандартные химические методики, включая формирование амида, карбамида и сульфонамида. Если требуется, стандартные стратегии защитных групп могут использоваться для облегчения синтеза.
В случае необходимости, соединение формулы (Ia) может также быть превращено в другое соединение формулы (Ia) в одну или более стадий синтеза.
Схема 2
Общие пути синтеза для получения соединений формулы (I), в которой X обозначает CR2 (т.е. соединений общей формулы (Ib))
в которой V, W, X, Y, Z, R1, R2 и R3 имеют значения, определенные в формуле (I).
Соединения общей формулы (I), где X обозначает CR2 (обозначаемые как соединения общей формулы (Ib)), могут легко быть получены стандартными средствами. Например, 6-азаиндолы общей формулы (IIb) могут быть N-арилированы йодидами R1-I с получением соединений общей формулы (IIIb),
- 9 034066 которые могут в свою очередь быть преобразованы в соединения общей формулы (Ib) формированием бороната и последующим сочетанием Сузуки.
В случае необходимости, группу W-V-R3 можно получить, последовательно используя стандартные химические методики, включая формирование амида, карбамида и сульфонамида. Если требуется, стандартные стратегии защитных групп могут использоваться для облегчения синтеза.
В случае необходимости, соединение формулы (Ib) может также быть преобразовано в другое соединение формулы (Ib) в одну или более стадий синтеза.
Использовались следующие аббревиатуры:
Ас - ацетил;
водн. - водный;
Boc - трет-бутилоксикарбонил;
рассчит. - рассчитанный;
д - день(дни);
DCM - дихлорметан;
DIPEA - диизопропилэтиламин;
DMA - диметилацетамид;
DMF - диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
EDC - Ы-(3-диметиламинопропил)-Н'-этилкарбодиимид;
ES+ - ионизация с электрораспылением;
Et3N - триэтиламин;
EtOAc - этилацетат;
EtOH - этанол;
Прим. - пример;
ч - час(ы);
HATU - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х,^^№тетраметилуроний гексафторфосфат;
HBTU - О-бензотриазол-ККИ.И-тетраметил-уроний-гексафторфосфат;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
Пром. - промежуточное соединение;
LCMS - жидкостная хроматография с масс-спектрометрией;
LDA - литий диизопропиламид;
М - моль;
MeCN - ацетонитрил;
МеОН - метанол;
[МН]+ - протонированный молекулярный ион;
мин - минута (минуты);
NMP - 1-метил-2-пирролидинон;
QTOF - четырехполюсный время-пролетный масс-спектрометр;
RP - Обратная фаза;
RT - комнатная температура;
Rt - время удерживания;
Насыщ. - насыщенный;
TFA - трифторуксусная кислота;
THF - тетрагидрофуран;
УФ - ультрафиолет;
XPhos - 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил.
Примеры и промежуточные соединения
Экспериментальные способы.
Реакции проводили при комнатной температуре, если не указано иное. Микроволновые реакции осуществляли в микроволновом реакторе Biotage с использованием ампул, оснащенных алюминиевыми колпачками и перегородками.
Препаративную хроматографию осуществляли, используя систему Flash Master Personal, оборудованную колонкой с силикагелем Isolute Flash II, или используя систему CombiFlash Companion, оборудованную колонкой с силикагелем GraceResolv. ВЭЖХ с обратной фазой осуществляли на системе Gilson с УФ-детектором, оборудованной колонками Phenomenex Synergi Hydro RP 150x10 мм или YMC ODS-A 100/150x20 мм. Самые чистые фракции собирали, концентрировали и высушивали под вакуумом. Соединения обычно высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 40°C до анализа чистоты. Анализ соединения осуществляли с помощью ВЭЖХ/LCMS, используя систему ВЭЖХ Agilent 1100/массспектрометр Waters ZQ, связанный с системой ВЭЖХ Agilent 1100 с колонкой Phenomenex Synergi, RPHydro (150x4,6 мм, 4 мкм, 1,5 мл/мин, 30°C, градиент 5-100% MeCN (+0,085% TFA) в воде (+0,1% TFA) за 7 мин, 200-300 нм). Точные массы измеряли, используя источник ионов с электрораспылением Waters
- 10 034066
QTOF, и корректировали с использованием фиксированной массы лейцин энкефалина. Спектры считывали при положительном и отрицательном режиме электрораспыления. Считанный массовый диапазон был m/z 100-1000. Тестируемые соединения растворяли в ДМСО, получая 10 мМ сток раствор. Обычно 5 мл стока ДМСО разбавляли 495 мл ацетонитрила и затем дополнительно разбавляли ацетонитрилом и водой (1:1), получая конечную концентрацию 0,2 мМ. Указанные величины массы соответствуют родительской молекуле с добавленным водородом [МН] или с вычтенным водородом [М-Н]. Полученные соединения называли, используя номенклатуру IUPAC.
Промежуточное соединение 1.
-[(4-Хлорфенил)амино] -4-нитропиридин-1 -ий-1 -олат
3-Бром-4-нитропиридин N-оксид (1,00 г, 4,57 ммоль) и 4-хлоранилин (1,75 г, 13,7 ммоль) растворяли в EtOH и нагревали при 60°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, осадок собирали фильтрацией и промывали холодным EtOH, получая целевое соединение в форме твердого вещества оранжевого цвета (317 мг, 26,1%). LCMS (ES+): 266,1 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 5,44 мин, чистота 99,5%.
Промежуточные соединения 2, 3.
Промежуточные соединения 2, 3 получали аналогично промежуточному соединению 1 путем сочетания 3-бром-4-нитропиридин N-оксида с подходящим анилином; см. табл. 1.
Таблица 1
Формирование SnAr анилинов
Промеж. Структура Название Форма, выход, LCMS, ВЭЖХ
2 ^X\/N02 О — NH ф F 3- [ (4- Фторфенил)амино]- 4- нитропиридин-1ий-1-олат Твердое вещество оранжевого цвета Выход 2,6 6 г, 46, 7% LCMS (ES+) : 250,1 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 5,00 мин, 97,3% чистота
3 \ р 3- [(2-Фтор-4метилфенил)амино]- 4- нитропиридин-1ий-1-олат Твердое вещество оранжевого цвета Выход 200 мг, 5, 55% LCMS (ES+) : 264,0 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 5,52 мин, 93,2% чистота
- 11 034066
Промежуточное соединение 4.
3-[(4-Фтор-2-метилфенил)амино]-4-нитропиридин-1-ий-1-олат
3-Фтор-4-нитропиридин N-оксид (1,00 г, 6,33 ммоль) и 4-фтор-2-метиланилин (2,42 мл, 25,3 ммоль) растворяли в EtOH (12 мл) и нагревали при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок собирали фильтрацией и промывали холодным EtOH (10 мл), получая целевое соединение (1,60 г, 96,2%) в форме твердого вещества желтого цвета. LCMS (ES+): 264,1 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 5,56 мин, чистота 95,9%.
Промежуточные соединения 5-12.
Промежуточные соединения 5-12 получали аналогично промежуточному соединению 4 сочетанием 3-фтор-4-нитропиридин N-оксида с подходящим анилином; см. табл. 2, ниже.
Таблица 2
Формирование SnAr анилинов
Промеж. Структура Название Форма, LCMS Выход, , ВЭЖХ
Твердое вещество
желтого цвета
Выход 1,93 г,
,no2 3-[(2-Хлор-4- 53, 9%
^NH 1 фторфенил)амино]-4- LCMS (ES+) :
5 АсС|
нитропиридин-1-ий-1- 284,2 [МН] +
I F олат ВЭЖХ: Время
удерживания 5,67
мин, 96, 0%
чистота
Твердое вещество
оранжевого цвета
Выход 1,12 г,
ff''' n°2 if 3- [ (4- 96, 2%
Z- О II ^NH Метилфенил)амино]-4- LCMS (ES+) :
Ό ό нитропиридин-1-ий-1- 246, 1 [МН] +
Ύ олат ВЭЖХ: Время
удерживания 5,65
мин, 99, 3%
чистота
- 12 034066
7 СК \ о 3-[(6-Метилпиридин- 3-ил)амино]-4нитропиридин-1-ий-1олат Твердое вещество оранжевого цвета Выход 1,04 г, 89, 0% LCMS (ES+) : 247,0 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 2,86 мин, 64,5% чистота
8 n+ 1 О' <5i-X^'NH ф Вг 3-[ (4- Бромфенил)амино]-4нитропиридин-1-ий-1олат Твердое вещество оранжевого цвета Выход 1,55 г, crude LCMS (ES+) : 309, 9 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 5,66 мин, 95,8% чистота
9 У^ \ р 3-[ (2- Фторфенил)амино]-4нитропиридин-1-ий-1олат Твердое вещество оранжевого цвета Выход 1,08 г, 91,3% LCMS (ES+) : 250, 0 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 5,14 мин, 100% чистота
- 13 034066
10 О О' XNO2 4NH он 3-[ (4Гидроксифенил)амино] -4-нитропиридин-1ий-1-олат твердое вещество темно-оранжевого цвета
Выход сырой LCMS 248,0 ВЭЖХ: удерж? мин, чистоз 1,40 г, (ES+) : [МН] + Время твания 4,2 5 96, 8% ?а
Твердое вещество
оранжевого цвета
Выход 1,38 г,
,νο2 4-Нитро-З-{ [4 — 97,3%
А 1 “О S‘NH 1 (трифторметил)фенил] LCMS (ES+) :
11 <<
ί амино}пиридин-1-ий- 300, 0 [МН] +
τ CF3 1-олат ВЭЖХ: Время
удерживания 5,84
мин, 93, 8%
чистота
Твердое вещество
желтого цвета
Выход 2,16 г,
(Г^т χΝΟ2 3-[ (2,4- 63, 9%
ΧΝΗ 1 дифторфенил)амино]- LCMS (ES+) :
12 F>
I Q 4-нитропиридин-1-ий- 268,0 [МН] +
Τ F 1-олат ВЭЖХ: Время
удерживания 5,14
мин, 99, 3%
чистота
Промежуточное соединение 13.
П-(4-Хлор-3-фторфенил)-4-нитропиридин-3-амин
CI
NaH (422 мг, 60%-я дисперсия в минеральном масле, 10,6 ммоль) суспендировали в THF (20 мл) и добавляли 4-хлор-3-фторанилин (1,54 г, 10,6 ммоль) и 3-фтор-4-нитропиридин (500 мг, 3,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, гасили насыщ. водным раствором NH4Cl (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между водой (50 мл) и DCM (50 мл), и органическую фракцию высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение (207 мг, 22,0%) в форме твердого вещества оранжевого цвета. LCMS (ES+): 268,0 [МН]+.
Промежуточные соединения 14-18.
Промежуточные соединения 14-18 получали аналогично промежуточному соединению 13 сочетанием 3-фтор-4-нитропиридина с подходящим анилином; см. табл. 3, ниже.
- 14 034066
Таблица 3
Формирование SnAr анилинов
Промеж. Структура Название Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
14 сх NH ф CI N- (5-Хлорпиридин- 2-ил)-4- нитропиридин-3- амин Оранжевая смола Выход 221 мг, 25, 1% LCMS (ES+) : 251,1 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 5,99 мин, 93,6% чистота
15 /\zn02 сх ΝΗ ф F 5-Φτορ-Ν- (4нитропиридин-3ил)пиридин-2-амин Твердое вещество оранжевого цвета Выход 441 мг, 53,5% LCMS (ES+) : 235,0 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 5,40 мин, 95,2% чистота
16 /X/NOJ сх ΝΗ ex Cl N- (4-Хлор-2фторфенил)-4нитропиридин-3амин Твердое вещество оранжевого цвета Выход 1,2 6 г, 6 6,9% LCMS (ES+) : 268,1 [МН]+
17 /-\/-NO2 ex ^NH Xx/F ex F N-(2,4- дифторфенил)-4нитропиридин-3амин Твердое вещество оранжевого цвета Выход 7 52 мг, 42,5% LCMS (ES+) : 252,0 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 5,91 мин, 77,8% чистота
- 15 034066
Промежуточное соединение 19.
3-№(4-Хлорфенил)пиридин-3,4-диамин
Промежуточное соединение 1 (317 мг, 1,19 ммоль) растворяли в АСОН (10 мл) и добавляли порошок железа (333 мг, 5,97 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ч, разбавляли водой (50 мл), подщелачивали Na2CO3 и экстрагировали в DCM (3x50 мл). Объединенные органические фракции высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в форме красной смолы (254 мг, 96,9%). LCMS (ES+): 220,2 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания
4,31 мин, чистота 99,5%.
Промежуточное соединение 20.
-№(4-Фторфенил)пиридин-3,4-диамин
Промежуточное соединение 20 получали аналогично промежуточному соединению 19, используя промежуточное соединение 2 вместо промежуточного соединения 1, получая целевое соединение (6,33 г, 91,3%) в форме твердого вещества коричневого цвета. LCMS (ES+): 204,1 [МН]+.
Промежуточное соединение 21.
-№(4-Метилфенил)пиридин-3,4-диамин
Промежуточное соединение 6 (6,00 г, 24,5 ммоль) и формиат аммония (12,3 г, 196 ммоль) суспендировали в EtOH (200 мл), добавляли никель Ренея (50%-я суспензия в воде; 11,0 мл), и реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 2 ч, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между водой (150 мл) и DCM/MeOH (150 мл/20 мл), и водную фракцию экстрагировали DCM (100 мл). Объединенные органические фракции были высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (3,20 г, 65,6%) в форме твердого вещества синего цвета. LCMS (ES+): 200,1 [МН]+.
Промежуточное соединение 22.
3-№(4-Хлор-2-фторфенил)пиридин-3,4-диамин
- 16 034066
Промежуточное соединение 22 получали аналогично промежуточному соединению 21, используя промежуточное соединение 16 вместо промежуточного соединения 6, получая целевое соединение (509 мг, 31,7%) в форме твердого вещества оранжевого цвета. LCMS (ES+): 238,1 [МН]+.
Промежуточное соединение 23.
-№(6-Метилпиридин-3 -ил)пиридин-3,4-диамин
Промежуточное соединение 7 (1,40 г, 5,69 ммоль) и гидразин моногидрат (1,11 мл, 22,8 ммоль) суспендировали в THF (20 мл) и EtOH (20 мл), добавляли медленно при 0°C никель Ренея (~50% суспензия в воде; 2 мл), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали МеОН (80 мл), и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение (836 мг, 73,4%) в форме твердого вещества белого цвета. LCMS (ES+): 201,1 [МН]+.
Промежуточное соединение 24.
3-№(5-Метилпиридин-2-ил)пиридин-3,4-диамин
Промежуточное соединение 24 получали аналогично промежуточному соединению 23, используя промежуточное соединение 18 вместо промежуточного соединения 7, получая целевое соединение (741 мг, 70,1%) в форме твердого вещества светло-фиолетового цвета. LCMS (ES+): 201,1 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 2,39 мин, чистота 98,5%.
Промежуточное соединение 25.
-№(2,4-Дифторфенил)пиридин-3,4-диамин
Промежуточное соединение 25 получали аналогично промежуточному соединению 23, используя промежуточное соединение 12 вместо промежуточного соединения 7, получая целевое соединение (1,32 г, 73,6%) в форме твердого вещества розового цвета. LCMS (ES+): 222,0 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 4,08 мин, чистота 99,2%.
Промежуточное соединение 26.
Метил-6-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиридин-3-карбоксилат
5-(Метоксикарбонил)пиридин-2-карбоновую кислоту (758 мг, 4,18 ммоль) растворяли в DMF (25 мл) и добавляли морфолин (603 мкл, 5,23 ммоль), Et3N (2,45 мл, 16,7 ммоль) и HBTU (1,67 г, 4,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в
- 17 034066
EtOAc (100 мл), промывали насыщ. водным раствором Na2CO3 (100 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение (914 мг, 87,3%) в форме желтого масла. LCMS (ES+): 251,2 [МН]+.
Промежуточное соединение 27.
Метил-6-(циклопропилкарбамоил)пиридин-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 27 получали аналогично промежуточному соединению 26, используя циклопропиламин вместо морфолина, получая целевое соединение (774 мг, 42,4%) в форме твердого вещества белого цвета. LCMS (ES+): 221,2 [МН]+.
Промежуточное соединение 28.
Метил-5-[(оксан-4-ил)амино]пиразин-2-карбоксилат
Метил-5-хлор-2-пиразинкарбоксилат (507 мг, 2,94 ммоль), Et3N (1,08 мл, 7,64 ммоль) и 4аминотетрагидропиран (395 мкл, 3,82 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 20 мин. Добавляли воду (50 мл) и солевой раствор (25 мл), и реакционную смесь экстрагировали в EtOAc (2x100 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (236 мг, 33,9%) в форме желтого масла. LCMS (ES+): 238,2 [МН]+.
Промежуточные соединения 29-35.
Промежуточные соединения 29-35 получали аналогично промежуточному соединению 28 сочетанием подходящего ароматического сложного эфира с подходящим амином; см. табл. 4, ниже.
Таблица 4
Сочетание подходящего ароматического сложного эфира с подходящим амином
R—О Cl V—R3 R—О V—R3 ► \-w o z/ R = Mei™Et Q z/
Промеж. Структура Название Форма, LCMS Выход, , ВЭЖХ
Твердое вещество
грязно-( эелого
Метил-6-(4- цвета
Выход 1,66 г,
^^^NHBoc { [ ( трет- 84,9%
бутокси) карбонил]
29 Z°\/4/N амино}пиперидин-1- LCMS (ES + ) :
0 ил)пиридин-3- 336, 1 [МН] +
карбоксилат ВЭЖХ: Время
удерживания 4,73
мин, 98,2%
чистота
- 18 034066
Твердое вещество
желтого цвета
Выход 5 6 6 мг,
Этил-2- 95, 5%
[(циклопропилметил LCMS (ES+) :
30
0 )амино]пиримидин- 222,1 [МН] +
5-карбоксилат ВЭЖХ: Время
удерживания 5,79
мин, 92,9%
чистота •
Твердое вещество
белого цвета
Выход 526 мг,
Этил-2- 94,7%
(' Y>7 (циклопропиламино) LCMS (ES+) :
31
0 пиримидин-5- 208,1 [МН] +
карбоксилат ВЭЖХ: Время
удерживания 4,86
мин, 93,7%
чистота •
твердое вещество
бледно-желтого
[χΧ'Χ4° Метил-5-(морфолин- цвета
32 4-ил)пиразин-2- Выход 628 мг,
карбоксилат 95, 8%
LCMS (ES+) :
224,2 [МН] +
- 19 034066
33 трет-Бутил-4-[4- (метоксикарбонил)- 1,З-тиазол-2- ил]пиперазин-1карбоксилат Твердое вещество белого цвета Выход 324 мг, 35, 1% LCMS (ES+) : 350, 1 [MNa] + . ВЭЖХ: Время удерживания 6,04 мин, 100% чистота.
34 r^N /—\ O'JL ^N—Вос О трет-Бутил-4-[5(метоксикарбонил)1,З-оксазол-2ил]пиперазин-1карбоксилат Твердое вещество бледно-желтого цвета Выход 406 мг, 42,1% LCMS (ES+) : 334,2 [MNa]+. ВЭЖХ: Время удерживания 5,81 мин, 97,1% чистота.
35 Γ^Ν /—\ У__^N—Вос трет-Бутил-4-[5(метоксикарбонил)1,З-тиазол-2ил]пиперазин-1карбоксилат Твердое вещество белого цвета Выход 712 мг, 64,4% LCMS (ES+) : 350,2 [MNa]+. ВЭЖХ: Время удерживания 6,34 мин, 99,0% чистота.
Промежуточное соединение 36.
Метил-6-(морфолин-4-илметил)пиридин-3-карбоксилат о
Метил-6-формилникотинат (507 мг, 3,07 ммоль) и морфолин (267 мкл, 3,07 ммоль) растворяли в DCM (20 мл) и добавляли NaBH (OAc)3 (976 мг, 4,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (40 мл), затем промывали насыщ. водным раствором Na2CO3 (40 мл), высушивали (MgSO4) и растворители удаляли в вакууме, получая целевое соединение (660 мг, 91,0%) в форме желтого масла. LCMS (ES+): 237,2 [МН]+.
Промежуточное соединение 37.
Метил-6-(циклопропилкарбамоил)пиридин-3-карбоксилат
о
Этил-6-аминопиридин-3-карбоксилат (738 мг, 4,44 ммоль) растворяли в пиридине (20 мл), охлаждали до 0°C и добавляли метансульфонил хлорид (1,72 мл, 22,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали
- 20 034066 при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали в вакууме и разделяли между DCM (50 мл) и 1 М водным раствором лимонной кислоты (50 мл). Органическую фракцию высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (1,34 г, сырье) в форме твердого вещества коричневого цвета. LCMS (ES+): 245,1 [МН]+.
Промежуточное соединение 38.
2-[(Оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-карбоновая кислота н
2-Хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (500 мг, 3,15 ммоль), Et3N (1,15 мл, 8,20 ммоль) и 4аминотетрагидропиран (335 мг, 3,31 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (701 мг, сырье) в форме твердого вещества бежевого цвета. LCMS (ES+): 224,1 [МН]+.
Промежуточные соединения 39-50.
Промежуточные соединения 39-50 получали аналогично промежуточному соединению 38 сочетанием подходящей карбоновой кислоты с подходящим амином; см. табл. 5, ниже.
Т аблица 5
Сочетание подходящей карбоновой кислоты с подходящим амином.
Промеж. Структура Название Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
39 .N. J (' Y 0 2- (3-оксопиперазин- 1-ил)пиримидин-5карбоновая кислота Твердое вещество бежевого цвета Выход 7 01 мг, сырой LCMS (ES+) : 223,0 [МН] +
40 flT Ο 4-Метил-6- (морфолин-4- ил)пиридин-3карбоновая кислота Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 4 01 мг, 31,0% LCMS (ES+) : 223,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 3,12 мин, 80,5% чистота
- 21 034066
41 Д Ν. ^KL 1 rzY^ H0\z4/N 0 2-[(2R,6S)-2,6диметилморфолин-4ил]пиримидин-5карбоновая кислота Желтая смола Выход 7 50 мг, 100% LCMS (ES+) : 238,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 4,75 мин, 96,5% чистота
42 f N YCy HC\X^N 0 2- (2,2- диме тилмор ф олин — 4 - ил)пиримидин-5карбоновая кислота Желтая смола Выход 22 4 мг, 99, 8% LCMS (ES+) : 238,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 4,57 мин, 96,2% чистота
43 ζ'~0 hL N. I Y Y H0\YY/n о 2-(1,4-0ксазепан-4- ил)пиримидин-5карбоновая кислота Твердое вещество бежевого цвета Выход 1,50 мг, 100% LCMS (ES+) : 224,1 [МН] +
44 γΥ H0\YY/N о 4-Метил-2- (морфолин-4- ил)пиримидин-5- карбоновая кислота Твердое вещество желтого цвета Выход 54 0 мг, 83,5% LCMS (ES+) : 224,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 4,28 мин, 98,2% чистота
- 22 034066
45 0 2-Метокси-6- (морфолин-4- ил)пиридин-3карбоновая кислота Твердое вещество белого цвета Выход 151 мг, 23, 8% LCMS (ES+) : 239,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 4,55 мин, 84,0% чистота
46 Ν Ν 2-[ (2метоксиэтил)(метил) амино]пиримидин-5карбоновая кислота Твердое вещество бледно-оранжевого цвета Выход 7 52 мг, сырой LCMS (ES+) : 212,0 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 4,10 мин, 94,9% чистота
47 Η 2-[ (2- Этоксиэтил)амино] пиримидин-5карбоновая кислота Твердое вещество оранжевого цвета Выход 1,34 г, сырой LCMS (ES+) : 212,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 3,84 мин, 87,0% чистота
- 23 034066
48 2-[ (3- Метоксипропил)амино ]пиримидин-5карбоновая кислота Твердое вещество бледно-желтого цвета Выход 7 58 мг, сырой LCMS (ES+) : 212,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 3, 67 мин, 97,7% чистота
49 iV^oA О 2-{[2-(Пропан-2илокси)этил]амино} пиримидин-5карбоновая кислота Твердое вещество оранжевого цвета Выход 1,79 г, сырой LCMS (ES+) : 226,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 4,25 мин, 98,4% чистота
50 . Cr 2-(4-Метил-Зоксопиперазин-1ил)пиримидин-5карбоновая кислота Твердое вещество белого цвета Выход 1,95 г, 87,0% LCMS (ES+) : 237,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 3,63 мин, 99,8% чистота
Промежуточное соединение 51.
6-[(Морфолин-4-ил)карбонил]пиридин-3-карбоновая кислота
о
Промежуточное соединение 26 (914 мг, 3,65 ммоль) растворяли в смеси THF/вода (24 мл, 1:1), добавляли моногидрат гидроксида лития (184 мг, 4,38 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли 1 М водный раствор HCl (5 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x100 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (633 мг, 73,4%) в форме твердого вещества белого цвета. LCMS (ES+): 237,1 [МН]+.
Промежуточные соединения 52-62.
Промежуточные соединения 52-62 получали аналогично промежуточному соединению 51, опосредуемым LiOH гидролизом сложного эфира; см. табл. 6, ниже.
- 24 034066
Таблица 6
Гидролиз сложных эфиров ион
О ν-R3
R— О
R - Me или Et
О V—R3
Н О (ИЛИ соль лития)
Промеж. Структура Название Промежуточное соединение (соединения), Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
52 . Yr Li 0 Литий 5-[(оксан-4- ил)амино]пиразин-2карбоксилат Из Промежуточного соединения 28 Твердое вещество желтого цвета Выход 22 2 мг, 100% LCMS (ES+) : 224,1 [МН] +
- 25 034066
53 ,χ,ΝΗΒο: Ll 0 Литий 6-(4-{[( трет- бутокси) карбонил] амино}пиперидин-1ил)пиридин-3карбоксилат Из Промежуточного соединения 29 Твердое вещество белого цвета Использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 322,1 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 4,20 мин, 96,8% чистота
54 0 Литий 2- [(циклопропилметил) амино]пиримидин-5карбоксилат Из Промежуточного соединения 30 Твердое вещество грязно-белого цвета Использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 194,1 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 4,09 мин, 97,4% чистота
55 VW 0 Литий 2- (циклопропиламино) пиримидин-5карбоксилат Из Промежуточного соединения 31 Твердое вещество грязно-белого цвета Использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 180,1 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 3,23 мин, 100% чистота
- 26 034066
56 г/Л 0 6-(Циклопропилкарбамоил)пиридин-3карбоновая кислота Из Промежуточного соединения 27 Твердое вещество розового цвета Выход 559 мг, 77,1% LCMS (ES+) : 207,1 [МН] +
57 Η 0 \ II // \ Η0\Χ%χΝ 0 ο 6-Метансульфонамидо пиридин-3-карбоновая кислота Из Промежуточного соединения 37 Твердое вещество бежевого цвета Выход 737 мг, 76, 4% LCMS (ES+) : 217,0 [МН] +
58 0 2 - { 4 - [ ( трет- Бутокси)карбонил] пиперазин-1-ил}-1,3тиазоле-4-карбоновая кислота Из Промежуточного соединения 33 Твердое вещество белого цвета Выход 27 5 мг, 88,7% LCMS (ES+) : 336,1 [MNa]+ ВЭЖХ: Время удерживания 5,12 мин, 100% чистота
59 но.1о%ч^у-В0с 0 2 - { 4 - [ ( трет- Бутокси)карбонил] пиперазин-1-ил}-1,3оксазоле-5-карбоновая кислота Из Промежуточного соединения 34 Твердое вещество белого цвета Выход 32 4 мг, 84, 4% LCMS (ES+) : 320,1 [MNa]+ ВЭЖХ: Время удерживания 4,77 мин, 100% чистота
- 27 034066
60 /--\ НО X Ч N-Boc \___f О 2 - { 4 - [ ( трет- Бутокси)карбонил] пиперазин-1-ил}-1,3тиазоле-5-карбоновая кислота Из Промежуточного соединения 35 Твердое вещество белого цвета Выход 656 мг, 97, 9% LCMS (ES+) : 336,1 [MNa]+ ВЭЖХ: Время удерживания 5,19 мин, 99,3% чистота
61 о и* Литий 6-(морфолин-4ил метил)пиридин-3карбоксилат Из Промежуточного соединения 36 Твердое вещество желтого цвета Использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 223,1 [МН] +
62 | ΙΪ Li О О Литий 5-(морфолин-4- ил)пиразин-2карбоксилат Из Промежуточного соединения 32 Твердое вещество желтого цвета Использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 210,1 [МН] +
Промежуточное соединение 63.
6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоновая кислота
Метил-6-хлорпиридазин-3-карбоксилат (1,00 г, 5,79 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран (1,22 г, 5,79 ммоль), Pd(PPh3)4 (536 мг, 0,464 ммоль) и Cs2CO3 (3,40 г, 10,4 ммоль) суспендировали в диоксане (8 мл) и воде (8 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 125°C в течение 30 мин. Добавляли 1 М водный раствор HCl (10 мл), осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через слой силикагеля, элюируя 30%-ым МеОН в DCM, и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (946 мг, 79,2%). LCMS (ES+): 207,1 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 3,30 мин, чистота 49,9%.
Промежуточное соединение 64.
2-(Диметиламино)пиримидин-5-карбальдегид
2-Хлорпиримидин-5-карбальдегид (412 мг, 2,89 ммоль) и Et3N (482 мкл, 3,47 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл) и добавляли раствор Me2NH в THF (1,59 мл, 2,0 М, 3,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали, промывали диоксаном (5 мл) и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (427 мг, 97,7%) в форме твердого вещества желтого цвета. LCMS (ES+): 152,2 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 4,14 мин, чистота 97,9%.
Промежуточное соединение 65.
6-(2-Метилморфолин-4-ил)пиридин-3-карбальдегид
- 28 034066
2-Хлор-5-пиридинкарбоксальдегид (500 мг, 3,53 ммоль) и 2-метилморфолин (750 мг, 7,42 ммоль) растворяли в DMF (2 мл), и реакционную смесь нагревали при 100°C в микроволновом реакторе в течение 20 мин и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в диоксане (5 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (730 мг, 100%) в форме оранжевой смолы. LCMS (ES+): 207,1 [МН]+.
Промежуточное соединение 66.
Ы-{3-[(4-Хлорфенил)амино]пиридин-4-ил}пиридин-3-карбоксамид
Промежуточное соединение 19 (234 мг, 1,07 ммоль), пиридин-4-карбоновую кислоту (393 мг, 3,20 ммоль) и DIPEA (741 мкл, 4,26 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) и добавляли EDC (613 мг, 3,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и добавляли дополнительное количество пиридин-3карбоновой кислоты (393 мг, 3,20 ммоль) и EDC (613 мг, 3,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, разбавляли 1 М водным раствором Na2CO3 (50 мл) и экстрагировали в DCM (3x50 мл). Объединенные органические фракции высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение в форме красной смолы (297 мг, 85,8%). LCMS (ES+): 325,1 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 4,08 мин, чистота 99,0%.
Промежуточные соединения 67-123.
Промежуточные соединения 67-123 получали аналогично промежуточному соединению 66 сочетанием промежуточных соединений 19-25 с подходящей карбоновой кислотой; см. табл. 7, ниже.
- 29 034066
Т аблица 7
Сочетание амида
11
R R
Промеж. Структура Название Промежуточное соединение (соединения), Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
67 н II /'χ^Νχ^ΑχΦ'1 N<x 1 о — NH Φ Cl N-{3-[(4- Хлорфенил)амино] пиридин-4-ил}пиридин- 4-карбоксамид Из Промежуточного соединения 19 Твердое вещество желтого цвета Выход 219 мг, 58,3% LCMS (ES+) : 325,2 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 4,18 мин, 95,8% чистота
68 н лгр /^χ^Νχ^^Αχ^Ν k/O Nx J-L О Φ Cl Λ7-{3-[ (4- Хлорфенил)амино] пиридин-4-ил}-6(морфолин-4илметил)пиридин-3карбоксамид Из Промежуточных соединений 19 и 61 Твердое вещество желтого цвета Выход 282 мг, 21, 1% LCMS (ES+) : 424,1 [МН] +
69 Η ГГГ^'''^ Αχ .N Or kn Ho Ck о NH Ф Cl Λ7- { 3-[ (4- Хлорфенил)амино] пиридин-4-ил}-6(морфолин-4ил)пиридазин-3карбоксамид Из Промежуточного соединения 19 Твердое вещество желтого цвета Выход 500 мг, 58,2% LCMS (ES+) : 411,0 [МН] +
70 o° аУ3^ Φ Cl Λ7- { 3-[ (4- Хлорфенил)амино] пиридин-4-ил}-5(морфолин-4ил)пиразин-2карбоксамид Из Промежуточных соединений 19 и 62 Желтое масло Выход 633 мг, 73,5% LCMS (ES+) : 411,0 [МН] +
- 30 034066
71 AT— { 3 — [ ( 4 — Хлорфенил)амино] пиридин-4-ил}-6- [(морфолин-4- ил)карбонил]пиридин-3карбоксамид Из Промежуточных соединений 19 и 51 Желтое масло Выход 437 мг, 54,9% LCMS (ES+) : 438,0 [МН] +
72 ;»®Ό О Cl N-{3-1(4- Хлорфенил)амино] пиридин-4-ил}-5- [(оксан-4- ил)амино]пиразин-2карбоксамид Из Промежуточных соединений 19 и 52 Желтое масло Выход 174 мг, 45, 6% LCMS (ES+) : 425,1 [МН] +
73 ^y-4^,NHBoc ζΧ ϊ NH φ Cl трет-Бутил AT—{1— [5 — ({3- [ (4- хлорфенил)амино] пиридин-4- ил}карбамоил)пиридин- 2-ил]пиперидин-4- ил}карбамат Из Промежуточных соединений 19 и 53 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 954 мг, 76,4% LCMS (ES+) : 523,1 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 5,16 мин, 97,8% чистота
74 ^NH ф F 2-[(Циклопропилметил) амино]-N-{3 —[(4 — фторфенил)амино] пиридин-4- ил}пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 54 Твердое вещество желтого цвета Выход 312 мг, 32,3% LCMS (ES+) : 379,2 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 4,91 мин, 96,3% чистота
- 31 034066
75 γίί Ν<χ JL о NH Φ F 2-(Циклопропиламино)- Y-{3-[ (4- фторфенил)амино] пиридин-4- ил}пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 55 Твердое вещество желтого цвета Выход 659 мг, 71,2% LCMS (ES+) : 365,1 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 4,41 мин, 68,3% чистота
76 Η н \X° Ύ 1 0 Φ Cl Δ7- { 3-[ ( 4- Хлорфенил)амино] пиридин-4-ил}-2- [(оксан-4- ил)амино]пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 19 и 38 Желтое масло Выход 917 мг, 86, 3% LCMS (ES+) : 425,1 [МН] +
77 . Y Y\/N\/4/N Ms. JL 0 Φ F Δ7- { 3-[ ( 4- Фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-2-(3 — оксопиперазин-1ил)пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 39 Желтая смола Использовалось в сыром виде (1,88 г) LCMS (ES+) : 4 0 8,1 [МН] +
78 A„ h fY CY — NH Φ Cl Δ7- { 3-[ ( 4- Хлорфенил)амино] пиридин-4-ил}-2-(3 — оксопиперазин-1ил)пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 19 и 39 Твердое вещество желтого цвета Выход 712 мг, 58,8% LCMS (ES+) : 424,1 [МН] +
- 32 034066
79 0 н Γ ΙΓ Η N<s Фк 0 φ ΟΙ 5-Λ7-{3- [ (4- Хлорфенил)амино] пиридин-4-ил}-2-Νциклопропилпиридин2,5-дикарбоксамид Из Промежуточных соединений 19 и 56 Твердое вещество желтого цвета Выход 790 мг, 84, 9% LCMS (ES+) : 408,1 [МН] +
80 Υ'Ύ η „Ν. Λχ N ί^Υ Ίι Ν Ν<χ J-k 0 ΝΗ Φ F 6- (3,6-дигидро-2Нпиран-4-ил)-Ν-{3-[(4фторфенил)амино] пиридин-4- ил}пиридазин-3карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 63 Полутвердое вещество оранжевого цвета Выход 467 мг, 54,7% LCMS (ES+) : 392,2 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 4,87 мин, 50,9% чистота
81 η Πτ Ν>. JL 0 ΝΗ φ CI Λ7- { 3-[ (4- Хлорфенил)амино] пиридин-4-ил}-6метансульфонамидопиридин-3карбоксамид Из Промежуточных соединений 19 и 57 Твердое вещество бежевого цвета Выход 348 мг, 40, 6% LCMS (ES+) : 418,0 [МН] +
- 33 034066
82 Г-S у--\ й ί N N— Во ПГ I N N^_ Jk О ΝΗ Φ Cl трет-Бутил 4— [4—({3 — [(4-хлорфенил)амино] пиридин-4- ил}карбамоил )-1,3тиазол-2-ил] пиперазин-1карбоксилат Из Промежуточных соединений 19 и 58 Твердое вещество белого цвета Выход 302 мг, 66, 8% LCMS (ES+) : 515,0 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 6,37 мин, 94,2% чистота
83 -Ν у--\ M.JL \_/Ν— Βο Ν<κ JL 0 ΝΗ φ CI трет-Бутил 4— [5—({3 — [ (4-хлорфенил)амино] пиридин-4- ил}карбамоил )-1,3оксазол-2- ил]пиперазин-1карбоксилат Из Промежуточных соединений 19 и 59 Твердое вещество оранжевого цвета Использовалось в сыром виде (602 мг) LCMS (ES+) : 4 9 9,0 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 5,76 мин, 76,4% чистота
84 Γ^Ν /—\ N X Ν. Ν—Βθ X__f N<4 J-L 0 Φ Cl трет-Бутил 4— [5—({3 — [ (4-хлорфенил)амино] пиридин-4- ил}карбамоил )-1,3тиазол-2-ил]пиперазин1-карбоксилат Из Промежуточных соединений 19 и 60 Твердое вещество желтого цвета Выход 417 мг, 39, 2% LCMS (ES+) : 515,1 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 5,95 мин, 39,1% чистота
- 34 034066
85 Η N.. ..Ν Η Ίτ^ ^ι^Ί χ?ί>^^Ν'Χζ-ζ^4χ·Ν \Χ° tW JL θ ^>^ ΝΗ φ F W-{3-[(4- фторфенил)амино] пиридин-4-ил} -2- [(оксан-4- ил)амино]пиримидин-5- карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 38 Твердое вещество бежевого цвета Выход 5 93 мг, 59, 0% LCMS (ES+) : 409,1 [МН] +
86 №νθ η II χ<\/Ν\/4/Ν Ν<^ 1 ο N1- φ F Λ7- { 3-[ (4- Фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-4-метил- 6-(морфолин-4- ил)пиридин-3карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 40 Светло-коричневое масло Выход 645 мг, сырой LCMS (ES+) : 408,2 [МН] +
87 η \ Η Νίχ JL 0 ΜΗ 7 б-Хлор-4-метил-ДЛ- {3- [(4-метилфенил)амино] пиридин-4-ил}пиридин3-карбоксамид Из Промежуточных соединений 21 Темное масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 353,0 [МН] +
88 ^0 Χ\/ΝχΥ^4χΝ Ν>. JL ο ^^ ΝΗ У Cl N- {3-[(4-Хлор-2фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-4-метил- 6-(морфолин-4- ил)пиридин-3карбоксамид Из Промежуточных соединений 22 и 40 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 442,1 [МН] +
- 35 034066
89 » fir-θ' ητΆ ГК. Jk 0 Ан Φ F 2-[(2R,6S)-2,6диметилморфолин-4-ил]Λ7-{3-[ (4- фторфенил)амино] пиридин-4- ил}пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 41 Желтая смола Выход 422 мг, 79, 0% LCMS (ES+) : 423,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 5,25 мин, 67,8% чистота
90 /к/кД— ητΥθ Ν'. Α. 0 ΝΗ Φ F 2- (2,2диметилморфолин-4-ил)Λ7- { 3-[ (4- фторфенил)амино] пиридин-4- ил}пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 42 Желтая смола Выход 338 мг, 84,7% LCMS (ES+) : 423,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 5,12 мин, 75,5% чистота
91 - Αθ κγΆ Jk ο ΝΗ φ F Λ7- { 3-[ (4- Фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-2-(1,4оксазепан-4- ил)пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 43 Твердое вещество желтого цвета Выход 1,9 6 г, 97,7% LCMS (ES+) : 4 0 9,2 [МН] +
92 4. ,Ν. ^.Ν. J Η ΎΥ^ ηΑΛΝ Ν>. Jk 0 θ/ ΝΗ Φ F Λ7- { 3-[ (4- Фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-4-метил- 2-(морфолин-4- ил)пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 44 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 4 0 9,2 [МН] +
- 36 034066
93 γγθ Ο'-Ά'' φ CI N-{3-[ (4-Хлор-2фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-4-метил- 2-(морфолин-4- ил)пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 22 и 44 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 443,1 [МН] +
94 \ ^С! ΝΗ φ F б-Хлор-W- {3 —[(4 — фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-2метилпиридин-3карбоксамид Из Промежуточного соединения 20 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 357,1 [МН] +
95 лй ° и Q Λ7— { 3 — [ (4- Фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-2метокси-6-(морфолин-4- ил)пиридин-3карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 45 Твердое вещество желтого цвета Выход 119 мг, 44,3% LCMS (ES+) : 424,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 5,46 мин, 100% чистота
96 α:% ΝΗ φ F 6-Хлор-Л/-{3- [ (4фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-2,4диметилпиридин-3карбоксамид Из Промежуточного соединения 20 использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 371,0 [МН] +
97 .Ν. .01 ανα ^Ν Η 9 F 6-Хлор-5-фтор-Л7- {3- [(4-фторфенил)амино] пиридин-4-ил}пиридин3-карбоксамид Из Промежуточного соединения 20 использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 360,9 [МН] +
- 37 034066
98 /х Cl н р Η Nv JL о NH Φ F б-Хлор-V- {3 — [ ( 4 — фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-4метоксипиридин-3карбоксамид Из Промежуточного соединения 20 использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 373,0 [МН] +
99 ri^N [Wy γ Jk 0 NH Ф F 2-Хлор-ЛЛ- { 3 — [ ( 4 — фторфенил)амино] пиридин-4-ил}пиридин4-карбоксамид Из Промежуточного соединения 20 Твердое вещество желтого цвета Выход 608 мг, 76, 6% LCMS (ES+) : 343,1 [МН] +
100 Νχ. H f ζΧ/Ν^Αχ N Νχ JL 0 NH Φ F 2-Циклопропил-Л7- {3- [(4-фторфенил)амино] пиридин-4- ил}пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточного соединения 20 Коричневая смола Выход 519 мг, сырой LCMS (ES+) : 349,8 [МН] +
101 JWNH2 CySw N^ Jk 0 ^^ NH Φ Cl 2-Амино-Л7- { 3 - [ ( 4хлорфенил)амино] пиридин-4ил} пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточного соединения 19 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 340,7 [МН] +
102 H I ί^Υ Ίι4^0 Nx Jk 0 NH Ψ Cl Λ7- { 3-[ (4- Хлорфенил)амино] пиридин-4-ил}-1-метил2-оксо-1,2дигидропиридин-4карбоксамид Из Промежуточного соединения 19 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 355,1 [МН] +
- 38 034066
103 ζχ φ Cl Λ7-{3-[ (4- Хлорфенил)амино] пиридин-4-ил}-1-метилб-оксо-1,6дигидропиридин-3карбоксамид Из Промежуточного соединения 19 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 355,1 [МН] +
104 Χ'ΥΗ Η 1 ^Ν. ГТ Ίι^° X 0 ΝΗ Φ F W-{3-[ (4- Фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-2-оксо1,2-дигидропиридин-4карбоксамид Из Промежуточного соединения 20 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 325,1 [МН] +
105 Υ^ΝΗ Η 1 Js. ГТ Ίι^° Jk 0 ΝΗ Α CI N- {3- [ (4-Хлор-2фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-2-оксо1,2-дигидропиридин-4карбоксамид Из Промежуточного соединения 22 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 359,1 [МН] +
106 Η JL 0 ΝΗ Α CI N- {3- [ (4-Хлор-2фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-6фторпиридин-3карбоксамид Из Промежуточного соединения 22 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 361,1 [МН] +
107 1 Η ,Κ s Η Г Υ ^° ζ^ΥχΠχζ/Υ/Π Ν>. JL 0 ΝΗ φ 2-[ (2- Метоксиэтил)(метил) амино]-N- {3-[(4метилфенил)амино] пиридин-4ил}пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 21 и 46 Темное масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 393,0 [МН] +
- 39 034066
108 н \ II Ν<χ JL 0 φ F 6-Хлор-У- {3 — [ ( 4 — фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-4метилпиридин-3карбоксамид Из Промежуточного соединения 20 использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 357,3 [МН] +
109 Η \ Τ ОС в ΝΗ ψ F 6-Фтор-У- { 3 — [ ( 4 — фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-4метилпиридин-3карбоксамид Из Промежуточного соединения 20 Твердое вещество бледно-желтого цвета Выход 1,11 г, 66, 0% LCMS (ES+) : 341,0 [МН] +
110 ^γ= η II Νςχ JL 0 ΝΗ С 6-Хлор-У- {3-[(6метилпиридин-3ил)амино]пиридин-4ил}пиридин-3карбоксамид Из Промежуточного соединения 23 Темное масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 340,0 [МН] +
111 Α ΥΥΎ1^ Ν<^ Jk 0 с 2- [(2R,6S)-2,6диметилморфолин-4-ил]N- {3-[(6-метилпиридин- 3- ил)амино]пиридин-4ил}пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 23 и 41 Темно-оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 420,1 [МН] +
112 η [ ΐΓ Ν>. JL 0 ΝΗ ψ 6-Хлор-У- { 3 — [ (5 — метилпиридин-2ил)амино]пиридин-4ил}пиридин-3карбоксамид Из Промежуточного соединения 24 Темное масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 340,0 [МН] +
- 40 034066
113 X ι-κ. X о Ν φ Ν-{3-[(4- Метилфенил)амино] пиридин-4-ил}-2- [ (оксан-4- ил)амино]пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 21 и 38 Темное масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 405,0 [МН] +
114 ,νά. ζΤ τ 2- [ (2R,6S)-2,6диметилморфолин-4-ил]Λ7— {3 — [ (5-метилпиридин2-ил)амино]пиридин-4ил}пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 24 и 41 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 420,0 [МН] +
115 φ 2-[ (3- Метоксипропил)амино]- N-{3-1(4- метилфенил)амино] пиридин-4ил}пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 21 и 48 Темное масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 393,1 [МН] +
116 κτ“ΛγΜ Νλ. JL 0 ΚΚ Ν φ F N-{3-1(4- Фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-2-{[2(пропан-2- илокси)этил]амино} пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 49 Темное масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 411,0 [МН] +
117 rA .ν ''Ν ψ N-{3-1(4- Метилфенил)амино] пиридин-4-ил}-2-{[2(пропан-2илокси)этил]амино} пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 21 и 49 Темное масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 407,1 [МН] +
- 41 034066
118 ф F Ν-{3-[(4- Фторфенил)амино] пиридин-4-ил}-2-(4метил-3-оксопиперазин1-ил)пиримидин-5карбоксамид Из Промежуточных соединений 20 и 50 Темное масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 422,1 [МН] +
119 Φ F N-{3-[(2,4дифторфенил)амино] пиридин-4-ил}-6(морфолин-4- ил)пиридин-3карбоксамид Из Промежуточного соединения 25 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 412,0 [МН] +
120 /V H J NH Φ 2-[ (2- Этоксиэтил)амино]-Ν- {3-1(4- фторфенил)амино] пиридин-4- ил}пиримидин-5- карбоксамид Из Промежуточного соединения 20 и 47 Оранжевое масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 397,1 [МН] +
121 σ,σα Φ 2-[ (2- Этоксиэтил)амино]-Ν- {3-1(4- метилфенил)амино] пиридин-4- ил}пиримидин-5- карбоксамид Из Промежуточного соединения 21 и 47 Темное масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 393,1 [МН] +
122 Η ΎΥ Φ 6-Фтор-4-метил-ΛΛ- {3[(6-метилпиридин-Зил)амино]пиридин-4ил}пиридин-3карбоксамид Из Промежуточного соединения 23 Темное масло использовалось в сыром виде LCMS (ES+) : 338,0 [МН] +
123 ^С1 αΥ· Φ F б-Хлор-N-{3 —[(4 — фторфенил)амино] пиридин-4-ил}пиридин3-карбоксамид Из Промежуточного соединения 20 Твердое вещество желтого цвета Выход 1,0 6 г, 63, 0% LCMS (ES+) : 342,9 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 4,86 мин, 91,2% чистота
Промежуточное соединение 124.
^-{3-[(4-Фторфенил)амино]пиридин-4-ил}-2,4-диметил-6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-карбоксамид
- 42 034066
Промежуточное соединение 96 (сырое) растворяли в NMP (2 мл) и добавляли морфолин (1,70 мл, 19,7 ммоль) и Et3N (708 мкл, 5,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 190°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и разделяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фракцию промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали (MgSO4), концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение (783 мг, 47,1%) в форме твердого вещества желтого цвета; LCMS (ES+): 422,0 [МН]+, ВЭЖХ: время удерживания: 3,99 мин, чистота 83,2%.
Промежуточное соединение 125.
N-{3 -[(4-Фторфенил)амино]пиридин-4-ил } -6-(оксан-4-ил)пиридазин-3 -карбоксамид
Промежуточное соединение 80 (220 мг, 0,562 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл), добавляли Pd/C (кат.), и реакционную смесь перемешивали под водородом в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтрова ли через целит и концентрировали в вакууме, получая сырое целевое соединение, которое использовали без очистки. LCMS (ES+): 394,2 [МН]+.
Промежуточное соединение 126.
1-{5-[3-(4-Фторфенил)-3И-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пиперазин тригидрохлорид
F
Промежуточное соединение 126 получали аналогично примеру 50, используя промежуточное соединение 2 вместо промежуточного соединения 1, получая целевое соединение (684 мг, 100%) в форме твердого вещества белого цвета. LCMS (ES+): 375,1 [МН]+.
Промежуточное соединение 127.
2-Хлор-5-[3-(4-фторфенил)-3И-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин
Промежуточное соединение 2 (1,00 г, 4,01 ммоль) и 2-Хлор-5-пиридинкарбоксальдегид (682 мг, 4,82 ммоль) растворяли в EtOH (8 мл) и добавляли Na2S2O4 (2,79 г, 16,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 160°C в течение 1 ч, разбавляли водой (25 мл) и NaHCO3 (25 мл) и экстрагировали в DCM (3x50 мл). Объединенные органические фракции высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение (375 мг, 28,8%) в форме желтого масла. LCMS (ES+): 325,1 [МН]+.
Промежуточное соединение 128.
2-Хлор-5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин
Cl
- 43 034066
Промежуточное соединение 128 получали аналогично промежуточному соединению 127, используя промежуточное соединение 1 вместо промежуточного соединения 2, получая целевое соединение (81,0 мг, 8,41%) в форме твердого вещества желтого цвета. LCMS (ES+): 341,1 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания: 5,10 мин, чистота 97,0%.
Промежуточное соединение 129.
1-{5-[3-(4-Фторфенил)-3И-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}-1,4-диазепан
Промежуточное соединение 127 (375 мг, 1,15 ммоль) и гомопиперазин (578 мг, 5,77 ммоль) растворяли в DMA (6 мл), и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 180°C в течение 30 мин и концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между DCM (50 мл) и насыщ. водным раствором Na2CO3 (50 мл), и органическую фракцию высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (410 мг, 91,5%) в форме красного масла. LCMS (ES+): 389,2 [МН]+.
Промежуточные соединения 130-133.
Промежуточные соединения 130-133 получали аналогично примеру 1 циклизацией промежуточных соединений 94, 99, 104 и 108; см. табл. 8, ниже.
Таблица 8
Циклизация промежуточных соединений 94, 99, 104 и 108
Ех Структура Название Промежуточное соединение (соединения), Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
130 αΑχ· Ф F 6-Хлор-З-[3-(4фторфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]-2-метилпиридин Из Промежуточного соединения 94 Бледно-коричневая смола Выход 123 мг, 29, 5% LCMS (ES+) : 339,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 4,64 мин, 74,0% чистота
131 CirQ Ф ‘ F 2-Хлор-4-[3-(4фторфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин- 2-ил]пиридин Из Промежуточного соединения 99 Твердое вещество желтого цвета Выход 397 мг, 68,9% LCMS (ES+) : 325,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 4,48 мин, 80,2% чистота
- 44 034066
132 CtAQ- F 4- [3-(4-Фторфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]-1,2дигидропиридин-2-он Из Промежуточного соединения 104 твердое вещество бледно-розового цвета Выход 172 мг, 22,7% LCMS (ES+) : 307,2 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 3,42 мин, 99,7% чистота
133 ί Т / у—ci б F 2-Хлор-5-[3-(4фторфенил)— ЗН— имидазо[4,5-с]пиридин2-ил]-4-метилпиридин Из Промежуточного соединения 108 Желтая смола Выход 218 мг, 63, 1% LCMS (ES+) : 338,7 [МН] +
Промежуточное соединение 134.
1-(4-Хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин
CI
6-Азаиндол (5,00 г, 42,3 ммоль) растворяли в DMF (150 мл) под азотом и добавляли 1-хлор-4-йодбензол (12,1 г, 50,8 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (911 мкл, 8,46 ммоль), K3PO4 (18,9 г, 88,9 ммоль) и CuI (806 мг, 4,23 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 1 М водном растворе Na2CO3 (250 мл) и экстрагировали в DCM (2x250 мл). Объединенные органические фракции высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение в форме твердого вещества желтого цвета (8,58 г, 88,6%). LCMS (ES+): 229,1 [MH]+. ВЭЖХ: время удерживания 4,48 мин, чистота 98,6%.
Промежуточное соединение 135-138.
Промежуточные соединения 135-138 получали аналогично промежуточному соединению 134 арилированием 6-азаиндола подходящим арил- или гетероарил-йодидом или бромидом; см. табл. 9, ниже.
- 45 034066
Таблица 9 Арилирование 6-азаиндола
X---- Аг х = Вг или I у
Л/.ЛГ-диметилэтилендиамин, ί
КзРО4, Cui \
Прим. Структура Название Промежуточное соединение (соединения), Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
135 сю 1-(4-Метилфенил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин Зеленая смола Выход 800 мг, 45,4% LCMS (ES+) : 209,1 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 4,65 мин, 99,7% чистота.
136 CXi Ъ 1-Фенил-1Н- пирроло[2,3-с]пиридин Зеленая смола Выход 890 мг, 54,0% LCMS (ES+) : 195,1 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 4,19 мин, 99,6% чистота.
137 СО 5-Метил-2-{1Н- пирроло[2,3-с]пиридин- 1-ил}пиридин твердое вещество светло-желтого цвета Выход 113 мг, 6,38% LCMS (ES+) : 210,1 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 4,45 мин, 100% чистота.
138 б Вг 1-(4-Бромфенил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин Твердое вещество зеленого цвета Выход 1,14 г, 24,7% LCMS (ES+) : 273,0 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 4,78 мин, 98,5% чистота.
Промежуточное соединение 139.
1-[(4-Йодф енил)карбонил] -4-метилпипер азин
4-Йодобензойную кислоту (500 мг, 2,02 ммоль) и DMF (50 мкл) растворяли в DCM (24 мл), добавляли по каплям оксалил хлорид (182 мкл, 2,12 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли DIPEA (421 мкл, 2,42 ммоль) и раствор N-метилпиперазина (222 мг, 2,22 ммоль) в DCM (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, промывали насыщ. водным раствором NaHCO3 (2x75 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (660 мг, 99,2%) в форме твердого вещества желтого цвета. LCMS (ES+): 331,0 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 4,05 мин, чистота 99,6%.
Промежуточное соединение 140.
- 46 034066
4-(5-Бромпиримидин-2-ил)пиперазин-2-он
о
5-Бром-2-хлорпиримидин (750 мг, 3,88 ммоль), DIPEA (878 мкл, 5,04 ммоль) и пиперазин-2-он (427 мг, 4,26 ммоль) растворяли в MeCN (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°C в течение 1 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой (2x20 мл), получая целевое соединение (546 мг, 54,8%) в форме твердого вещества белого цвета. LCMS (ES+): 257,1 и 259,1 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 4,68 мин, чистота 98,6%.
Промежуточное соединение 141, 142.
Промежуточные соединения 141, 142 получали аналогично промежуточному соединению 140 сочетанием 5-бром-2-хлорпиримидина с подходящим амином; см. табл. 10, ниже.
Таблица 10
SNAr с 5-бром-2-хлорпиримидином
Прим. Структура Название Промежуточное соединение (соединения), Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
141 /=N вгЧ />-\ “ ь 5-Бром-Л7- (оксан-4- ил)пиримидин-2-амин Твердое вещество белого цвета Выход 645 мг, 48,4% LCMS (ES+) : 258,0 [МН] +
142 Λ—N Br—(' —N 5-Бром-Л7- (циклопропилметил) пиримидин-2-амин Твердое вещество светло-желтого цвета Выход 476 мг, 80,7% LCMS (ES+) : 228,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 6,48 мин, 83,9% чистота.
Промежуточное соединение 143.
4-(5-Бром-4-метилпиридин-2-ил)морфолин
5-Бром-2-фтор-4-метилпиридин (1,00 г, 5,26 ммоль) и морфолин (1,38 мл, 15,8 ммоль) растворяли в MeCN (3,0 мл), и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140-160°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (40 мл), промывали насыщ. водным раствором NaHCO3 (40 мл), высушивали (MgSO4), и растворители удаляли в вакууме, получая целевое соединение (1,20 г, 88,7%) в форме твердого вещества белого цвета. LCMS (ES+): 257,0 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 4,40 мин, чистота 95,1%.
Промежуточное соединение 144.
-Циклопропил-4-йод- 1,2-дигидропиридин-2-он
4-Йод-1,2-дигидропиридин-2-он (1,00 г, 4,52 ммоль), ацетат меди (II) (879 мг, 4,84 ммоль), 4,4дипиридил (756 мг, 4,84 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (875 мг, 10,2 ммоль) и Na2CO3 (1,09 г, 10,3 ммоль) в DCE (40 мл) перемешивали при 70°C в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщ.
NH4Cl (20 мл) и водой (50 мл) и экстрагировали DCM (2x50 мл), высушивали MgSO4 и концентрировали в вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение (585 мг, 49,5%) в форме желтого масла. LCMS (ES+): 262,0 [МН]+.
- 47 034066
Промежуточное соединение 145.
4-[(5 -Бромпиридин-2 -ил)метил]морфо лин
5-Бром-пиридин-2-карбальдегид (1,00 г, 5,38 ммоль) и морфолин (464 мкл, 5,38 ммоль) растворяли в DCM (20 мл) и добавляли NaBH (ОАс)3 (1,71 г, 8,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, затем нагревали при 50°C в течение 7 ч. Добавляли морфолин (464 мкл, 5,38 ммоль) и NaBH (ОАс)3 (1,71 г, 8,06 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 16 ч. Добавляли воду (50 мл) и насыщ. водный раствор Na2CO3 (50 мл), затем водную фракцию экстрагировали DCM (2x100 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение (1,31 г, 94,8%) в форме желтого масла. LCMS (ES+): 257,0 [МН]+.
Промежуточное соединение 146.
4-Йод-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
4-Йод-1,2-дигидропиридин-2-он (500 мг, 2,26 ммоль), MeI (296 мкл, 4,75 ммоль) и K2CO3 (688 мг, 4,98 ммоль) суспендировали в MeCN (20 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, и растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение (411 мг, 77,3%) в форме твердого вещества белого цвета. LCMS (ES+): 236,0 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 4,48 мин, чистота 99,6%.
Промежуточное соединение 147.
1-Этил-4-йод-1,2-дигидропиридин-2-он
Промежуточное соединение 147 получали аналогично промежуточному соединению 146, используя этил йодид вместо метил йодида, получая целевое соединение (347 мг, 61,6%) в форме желтой смолы. LCMS (ES+): 250,0 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 5,04 мин, чистота 96,0%.
Промежуточное соединение 148.
6-Бром-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
Промежуточное соединение 148 получали аналогично промежуточному соединению 146, используя
2-бром-6-гидроксипиридин вместо 4-йод-1,2-дигидропиридин-2-она, получая целевое соединение (468 мг, 86,6%) в форме твердого вещества белого цвета. LCMS (ES+): 188,1 и 190,1 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 4,17 мин, чистота 98,4%.
Пример 1.
3-[3-(4-Хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин
Промежуточное соединение 66 (297 мг, 0,914 ммоль) растворяли в АСОН (5 мл) и нагревали с использованием микроволнового реактора при 100°C в течение 15 мин, разбавляли водой (50 мл), подщелачивали Na2CO3 и экстрагировали в DCM (3x50 мл). Объединенные органические фракции высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (139 мг, 49,5%). HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C17H11ClN4 307,0750 найдено 307,0748. ВЭЖХ: время удерживания 4,22 мин, чистота 99,8%.
Примеры 2-43.
Примеры 2-43 получали аналогично примеру 1 циклизацией промежуточных соединений 67-79, 8186, 88-93, 95, 100-103, 105-106, 114-121, 124 и 125; см. табл. 11, ниже.
- 48 034066
Т аблица 11
Циклизация промежуточных соединений 67-79, 81-86, 88-93, 95, 100-103, 105-106, 114-121, 124 и 125
Прим. Структура Название Промежуточное соединение (соединения), Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
2 Г Y уу 4 N CI 4- [3- (4-Хлорфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]пиридин Из Промежуточного соединения 67 Твердое вещество светло-розового цвета Выход 109 мг, 52,7% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ С^НцСПЩ 307,0750 найдено 307,0752. ВЭЖХ: Время удерживания 3,90 мин, 99,8% чистота
3 ίϊΗΗ φ о Cl 4—({5—[3—(4— Хлорфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]пиридин-2ил}метил)морфолине Из Промежуточного соединения 68 Твердое вещество белого цвета Выход 105 мг, 38,6% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ С22Н20С1И5О 406,1435 найдено 406,1428. ВЭЖХ: Время удерживания 3,65 мин, 100% чистота
- 49 034066
4 Γ Τ| %--/ Ч—Ν 0 Φ Cl 4-{6-[3-(4-Хлорфенил)- ЗН-имидазо[4,5- c]пиридин-2- ил]пиридазин-3ил(морфолин Из Промежуточного соединения 69 Твердое вещество белого цвета Выход 89,9 мг, 18,8% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ С20Н17С1И6О 393,1230 найдено 393,1234. ВЭЖХ: Время удерживания 4,71 мин, 98,4% чистота
5 онто Φ Cl 4-{5-[3-(4-Хлорфенил)- ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2- ил]пиразин-2- ил(морфолин Из Промежуточного соединения 70 Твердое вещество белого цвета Выход 114 мг, 18,9% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ С20Н17С1И6О 393,1230 найдено 393,1234. ВЭЖХ: Время удерживания 4,79 мин, 100% чистота
6 rrWy^ Cl 4— ( {5— [3—(4 — Хлорфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]пиридин-2ил}карбонил)морфолин Из Промежуточного соединения 71 Твердое вещество белого цвета Выход 170 мг, 40,5% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H18C1N5O2 420,1227 найдено 420,1228. ВЭЖХ: Время удерживания 4,03 мин, 100% чистота
- 50 034066
7 анн о Cl 5- [3-(4-Хлорфенил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]-N- (оксан-4- ил)пиразин-2-амин Из Промежуточного соединения 72 Твердое вещество желтого цвета Выход 50,0 мг, 30,0% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H19C1N6O 407,1387 найдено 407,1380. ВЭЖХ: Время удерживания 4,86 мин, 100% чистота
8 r.---Λ ,-----к 1 || --V y—N \—nh2 4 1-{5 - [3-(4-Хлорфенил)- ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2- ил]пиридин-2- ил}пиперидин-4-амин Из Промежуточного соединения 73 Твердое вещество белого цвета Выход 24,2 мг, 38,7% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H21C1N6 405,1594 найдено 405,1591. ВЭЖХ: Время удерживания 3,52 мин, 100% чистота
- 51 034066
9 Аг\Г\\н 1 Э—(' у—N V-<] Ф F N- (Циклопропилметил) - 5- [3- (4-фторфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]пиримидин-2-амин Из Промежуточного соединения 74 Твердое вещество белого цвета Выход 24,6 мг, 8,28% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H17FN6 361,1577 найдено 361,1594. ВЭЖХ: Время удерживания 5,01 мин, 97,0% чистота
10 ιΛτΙτν L X Ф—( / \ Ъk F Л7-Циклопропил-5- [3- (4фторфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]пиримидин-2-амин Из Промежуточного соединения 75 Твердое вещество белого цвета Выход 30,9 мг, 4, 93% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C19H15FN6 347,1420 найдено 347,1422. ВЭЖХ: Время удерживания 4,46 мин, 99,6% чистота
- 52 034066
11 cw Q ° Cl 5-[3-(4-Хлорфенил)-3Hимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]-N-(оксан-4- ил)пиримидин-2-амин; бис(трифторуксусная кислота) Из Промежуточного соединения 76 Твердое вещество белого цвета Выход 73,8 мг, 5,39% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H19C1N6O 407,1387 найдено 407,1403. ВЭЖХ: Время удерживания 4,76 мин, 100% чистота
12 0 гкЛ >“л A /NH ΆΆ \=n >—< Ф F 4-{5-[3-(4-Фторфенил)- ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2- ил]пиримидин-2- ил}пиперазин-2-он Из Промежуточного соединения 77 Твердое вещество белого цвета Выход 104 мг, 9,29% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H16FN7O 390,1479 найдено 390,1481. ВЭЖХ: Время удерживания 4,01 мин, 100% чистота
13 0 ^YN^rV 1 Η —P y—N NH NaY-N \=N \-/ Ф Cl 4-{5-[3-(4-Хлорфенил)- ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2- ил]пиримидин-2- ил}пиперазин-2-он Из Промежуточного соединения 78 Твердое вещество белого цвета Выход 97,1 мг, 14,2% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ С20Н16С1И7О 406,1183 найдено 406,1185. ВЭЖХ: Время удерживания 4,25 мин, 99,5% чистота
- 53 034066
14 Г Т у-( \=Ν N-<Ί φ Cl 5- [3-(4-Хлорфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]-N- циклопропилпиридин-2карбоксамид Из Промежуточного соединения 79 Твердое вещество белого цвета Выход 100 мг, 13,3% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H16C1N5O 390,1122 найдено 390,1139. ВЭЖХ: Время удерживания 4,81 мин, 100% чистота
15 ΥνΦ /Г~\ /~л Г J —(/ \—( о N=N \--/ ф F 3- [3-(4-Фторфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]-6-(оксан-4- ил)пиридазин Из Промежуточного соединения 125 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 14,0 мг, 6, 63% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H18FN5O 376,1573 найдено 376,1575. ВЭЖХ: Время удерживания 4,37 мин, 98,4% чистота
16 0 € « N- {5-[3-(4-Хлорфенил)- ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2- ил]пиридин-2- ил[метансульфонамид Из Промежуточного соединения 81 Твердое вещество белого цвета Выход 163 мг, 48,8% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C18H14C1N5O2S 400,0635 найдено 400,0631. ВЭЖХ: Время удерживания 4,19 мин, 100% чистота
- 54 034066
17 а:ш О ^nh Cl 2HCI 1-{4-[3-(4-Хлорфенил) - ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2-ил]-1,3тиазол-2-ил}пиперазин дигидрохлорид Из Промежуточного соединения 82 Твердое вещество желтого цвета Выход 47,3 мг, 17,3% * HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C19H17C1N6S 397,1002 найдено 397,1011. ВЭЖХ: Время удерживания 3, 44-3,55 мин, 100% чистота
18 OlWI λ о ’i .2HCI Cl 1-{5 - [3-(4-Хлорфенил)- ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2-ил]-1,3оксазол -2 -ил }пиперазин дигидрохлорид Из Промежуточного соединения 83 Твердое вещество оранжевого цвета Выход 58,0 мг, 11,8% * HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C19H17C1N6O 381,1230 найдено 381,1241. ВЭЖХ: Время удерживания 3,25 мин, 100% чистота
- 55 034066
19 аул Q Λλ Cl 1-{5 - [3-(4-Хлорфенил)- ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2-ил]-1,3тиазол-2-ил}пиперазин Из Промежуточного соединения 84 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 9,50 мг, 2,96% * HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C19H17C1N6S 397,1002 найдено 397,1008. ВЭЖХ: Время удерживания 3,41-3,53 мин, 99,3% чистота
20 акн о u F 5- [3-(4-Фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]-N- (оксан-4- ил)пиримидин-2-амин Из Промежуточного соединения 85 Твердое вещество белого цвета Выход 79,0 мг, 13,9% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H19FN6O 391,1682 найдено 391,1693. ВЭЖХ: Время удерживания 4,47 мин, 100% чистота
- 56 034066
21 J 0 4-{5- [3-(4-Фторфенил) ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2-ил]-4метилпиридин-2ил}морфолин Из Промежуточного соединения 86 Твердое вещество белого цвета Выход 15,2 мг, 2,17% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H20FN5O 390,1730 найдено 390,1721. ВЭЖХ: Время удерживания 4,09 мин, 98,2% чистота
22 0 4-{5 - [3-(4-Хлор-2фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]-4-метилпиридин- 2-ил}морфолин Из Промежуточного соединения 88 Твердое вещество желтого цвета Выход 16,0 мг, 3,59% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H19C1FN5O 424,1340 найдено 424,134. ВЭЖХ: Время удерживания 4,31 мин, 98,4% чистота
- 57 034066
23 анн5 Φ F (2R,6S)-4-{5-[3-(4- Фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]пиримидин-2-ил}2,6-диметилморфолин Из Промежуточного соединения 89 Твердое вещество бежевого цвета Выход 25,8 мг, 6, 39% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H21FN6O 405,1839 найдено 405,1843. ВЭЖХ: Время удерживания 5,14 мин, 99,1% чистота
24 J —\ n ° 4/½ \=N \-Z Φ F 4-{5 - [3-(4-Фторфенил)- ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2- ил]пиримидин-2-ил}- 2,2-диметилморфолин Из Промежуточного соединения 90 Твердое вещество белого цвета Выход 17,1 мг, 5,28% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H21FN6O 405,1839 найдено 405,1852. ВЭЖХ: Время удерживания 5,14 мин, 97,4% чистота
25 г/ -O'X 0 4-{5 - [3-(4-Фторфенил)- ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2- ил]пиримидин-2-ил}- 1,4-оксазепан Из Промежуточного соединения 91 Твердое вещество белого цвета Выход 415 мг, 43,5% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H19FN6O 391,1682 найдено 391,1682. ВЭЖХ: Время удерживания 4,80 мин, 98,7% чистота
- 58 034066
26 о °Χ 0 4-{5 - [3-(4-Фторфенил)ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2-ил]-4ме тилпиримидин-2ил}морфолин Из Промежуточного соединения 92 Твердое вещество белого цвета Выход 8,50 мг, 1,76% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H19FN6O 391,1682 найдено 391,1676. ВЭЖХ: Время удерживания 4,54 мин, 97,8% чистота
27 θχ<χθ CI 4-{5-[3-(4-Хлор-2фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]-4- метилпиримидин-2- ил}морфолин Из Промежуточного соединения 93 Твердое вещество белого цвета Выход 37,0 мг, 8,28% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H18C1FN6O 425,1293 найдено 425,1296. ВЭЖХ: Время удерживания 4,92 мин, 99,8% чистота
- 59 034066
28 г Ф 4-{5-[3-(4-Фторфенил)- ЗН-имидазо[4,5- c]пиридин-2-ил]-6- метоксипиридин-2- ил(морфолин Из Промежуточного соединения 95 Твердое вещество бледно-желтого цвета Выход 47,4 мг, 41,6% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H20FN5O2 406,1679 найдено 406,1683. ВЭЖХ: Время удерживания 5,02 мин, 99,5% чистота
29 ^χ^Ν \—N у- Г [Г %—c Ύ- n о F 4-{5 - [3-(4-Фторфенил)ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2-ил]-4,6диметилпиридин-2ил(морфолин Из Промежуточного соединения 124 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 15,0 мг, 2,00% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C23H22FN5O 404,1887 найдено 404,1889. ВЭЖХ: Время удерживания 3,74 мин, 99,5% чистота
- 60 034066
30 они F 2-Циклопропил-5-[3-(4- фторфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин- 2-ил]пиримидин Из Промежуточного соединения 100 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 50,2 мг, 17,3% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C19H14FN5 332,1311 найдено 332,1313 . ВЭЖХ: Время удерживания 4,59 мин, 99,7% чистота
31 л—N LlH %NH= W-l \=N ί> Cl 5- [3-(4-Хлорфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]пиримидин-2-амин Из Промежуточного соединения 101 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 14,0 мг, 3, 16% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C16H41C1N6 323,0812 найдено 323, 0815 . ВЭЖХ: Время удерживания 3,79 мин, 100% чистота
32 zXX^N /=\ ί I УЛ ,N— c? Cl 4- [3- (4-Хлорфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]-1-метил-1,2дигидропиридин-2-он Из Промежуточного соединения 102 Твердое вещество белого цвета Выход 109 мг, 17,7% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C18H13C1N4O 337,0856 найдено 337,0859. ВЭЖХ: Время удерживания 4,07 мин, 98,8% чистота
- 61 034066
33 Γ II ---<л )=0 7 5- [3-(4-Хлорфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]-1-метил-1,2дигидропиридин-2-он Из Промежуточного соединения 103 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 24,0 мг, 7,83% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C18H13C1N4O 337,0856 найдено 337,0857. ВЭЖХ: Время удерживания 4,14 мин, 99,6% чистота
34 Γ Τ --ά NH N<^/k'N V—/ >__ 0 F—'a Cl 4- [3-(4-Хлор-2фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]-1,2- дигидропиридин-2-он Из Промежуточного соединения 105 Твердое вещество белого цвета Выход 15,0 мг, 1, 05% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C17H10ClFN4O 341,0605 найдено 341,0607. ВЭЖХ: Время удерживания 3,55 мин, 100% чистота
- 62 034066
35 L TH \ H FO Cl 5- [3-(4-Хлор-2фторфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин2-ил]-1,2- дигидропиридин-2-он Из Промежуточного соединения 106 Твердое вещество белого цвета Выход 41,0 мг, 5,72% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C17H10ClFN4O 341,0605 найдено 341,0613. ВЭЖХ: Время удерживания 3,65 мин, 100% чистота
36 Il 1 К у—N 0 hLxii*%N \=N \ / (2R,6S)-2,6-диметил-4{5- [3-(5-метилпиридин2-ил)-ЗН-имидазо[4,5— с]пиридин-2- ил]пиримидин-2ил[морфолин Из Промежуточного соединения 114 Твердое вещество белого цвета Выход 26,0 мг, 3,71% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H23N7O 402,2042 найдено 402,2047. ВЭЖХ: Время удерживания 4,96 мин, 98,8% чистота
- 63 034066
37 о/ /K_'J Z-N f--f il Vn“ \=N N- (3-Метоксипропил)-5[3-(4-метилфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]пиримидин-2-амин Из Промежуточного соединения 115 Твердое вещество белого цвета Выход 65,0 мг, 8, 65% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H22N6O 375,1933 найдено 375,1935. ВЭЖХ: Время удерживания 4,66 мин, 99,3% чистота
38 /АА /А / SIH V °4 X^^N \=N \ Ф 5- [3-(4-Фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]-N- [2-(пропан-2илокси)этил]пиримидин2-амин Из Промежуточного соединения 116 Твердое вещество белого цвета Выход 181 мг, 23,4% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H21FN6O 393,1839 найдено 393,1823. ВЭЖХ: Время удерживания 4,80 мин, 99,4% чистота
39 ίίΎV-'o—( Φ 5-[3-(4-Метилфенил)- ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2-ил]-N-[2- (пропан-2- илокси)этил]пиримидин- 2-амин Из Промежуточного соединения 117 Твердое вещество белого цвета Выход 55,7 мг, 7,14% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H24N6O 389,2090 найдено 389,2083. ВЭЖХ: Время удерживания 5,01 мин, 100% чистота
- 64 034066
40 соскФ F 4-{5 - [3-(4-Фторфенил)ЗН-имидазо[4,5— с]пиридин-2- ил]пиримидин-2-ил}-1метилпиперазин-2-он Из Промежуточного соединения 118 Твердое вещество белого цвета Выход 128 мг, 21,5% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H18FN7O 404,1635 найдено 404,1620. ВЭЖХ: Время удерживания 4,22 мин, 100% чистота
41 ф 4-{5- [3-(2,4дифторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин- 2-ил]пиридин-2- ил(морфолин Из Промежуточного соединения 119 Твердое вещество белого цвета Выход 41,1 мг, 6, 60% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H17F2N5O 394,1479 найдено 394,1469. ВЭЖХ: Время удерживания 4,47 мин, 99,2% чистота
42 СсКтА F N- (2-Этоксиэтил)-5-[3(4-фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]пиримидин-2-амин Из Промежуточного соединения 120 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 154 мг, 27,6% LCMS (ES+) : 379,0 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 4,70 мин, 99,1% чистота
43 ακτΥ Ф N- (2-Этоксиэтил)-5-[3(4-метилфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]пиримидин-2-амин Из Промежуточного соединения 121 Твердое вещество белого цвета Выход 119 мг, 21,1% LCMS (ES+) : 375,1 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 4,94 мин, 99,1% чистота
* Удаление защитной группы Boc в условиях реакции. Пример 44.
5-[3-(4-Хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-1Н-имидазол
- 65 034066
Промежуточное соединение 1 (200 мг, 0,753 ммоль) и имидазол-4-Карбоксальдегид (86,8 мг, 0,903 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл) и добавляли Na2S2O4 (524 мг, 3,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали, используя микроволновый реактор при 160°C в течение 1 ч, разбавляли насыщ. водным раствором NaHCO3 (25 мл) и водой (25 мл) и экстрагировали в DCM (3x50 мл). Объединенные органические фракции высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение в форме твердого вещества желтого цвета (51,2 мг, 23,0%). HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C15H10ClN5 296,0703 найдено 296,0709. ВЭЖХ: время удерживания 3,24 мин, чистота 100%.
Примеры 45-72.
Примеры 45-72 получали аналогично примеру 44 восстановительной конденсацией промежуточных соединений 1-11 с подходящим альдегидом; см. табл. 12, ниже.
Таблица 12 Восстановительная конденсация промежуточных соединений 1-11 о V—R3 no2 y_w' v-r
----------* Il £ w NH Na2S2O4 '1 R1
Прим. Структура Название Промежуточное соединение (соединения), Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
45 ό I Λ 1—({3—[3—(4— Хлорфенил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2- ил]фенил}метил)-4метилпиперазин; муравьиная кислота Из Промежуточного соединения 1 Твердое вещество белого цвета Выход 34,6 мг, 9, 91% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C24H24CIN5 418,1798 найдено 418,1794. ВЭЖХ: Время удерживания 3,51 мин, 99,0% чистота
46 \ .НСОгН φ Cl 1—({4—[3—(4— Хлорфенил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2- ил]фенил}метил)-4метилпиперазин; муравьиная кислота Из Промежуточного соединения 1 Твердое вещество светло-желтого цвета Выход 42,0 мг, 12,0% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C24H24CIN5 418,1798 найдено 418,1813. ВЭЖХ: Время удерживания 3,43 мин, 99,1% чистота
- 66 034066
47 л—λ /—\ Γ jf Ρ у—Ν Ο D CI 4-{5-[3-(4Хлорфенил)-ЗНимидазо[4,5- с]пиридин-2ил]пиридин-2ил[морфолин Из Промежуточного соединения 1 Твердое вещество белого цвета Выход 70,9 мг, 20, 9% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H18C1N5O 392,1278 найдено 392,1282. ВЭЖХ: Время удерживания 4,49 мин, 100% чистота
48 ΓΐΜΤ 7 Cl 1-({4-[3-(4Хлорфенил)-ЗНимидазо[4,5- с]пиридин-2ил]фенил[метил)1Н-имидазол Из Промежуточного соединения 1 Оранжевая смола Выход 39,4 мг, 11, 4% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H16C1N5 386,1172 найдено 386,1174. ВЭЖХ: Время удерживания 3,90 мин, 100% чистота
49 OHV° Cl 4—({4—[3—(4— Хлорфенил)-ЗНимидазо[4,5— с]пиридин-2ил]фенил[метил) морфолин Из Промежуточного соединения 1 Твердое вещество желтого цвета Выход 9,81 мг, 2,84% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C23H21C1N4O 405,1482 найдено 405,1478. ВЭЖХ: Время удерживания 3,85 мин, 100% чистота
- 67 034066
50 \ jf” —$ Ч— fl \ih CI l-{5-[3-(4Хлорфенил)— ЗН — имидазо[4,5— с]пиридин-2ил]пиридин-2ил[пиперазин Из Промежуточного соединения 1 Твердое вещество желтого цвета Выход 3,10 мг, 1,39% * HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H19C1N6 391,1438 найдено 391,1427. ВЭЖХ: Время удерживания 3,51 мин, 100% чистота
51 смю CI 4-{5-[3-(4Хлорфенил)— ЗН — имидазо[4,5— с]пиридин-2ил]пиримидин-2ил[морфолин Из Промежуточного соединения 1 Твердое вещество белого цвета 2,75 мг, 0,73% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H17ClN6O 393,1230 найдено 393,1234. ВЭЖХ: Время удерживания 5,06 мин, 97, 9% чистота
52 жю q> F 4-{5-[3-(4Фторфенил)— ЗН — имидазо[4,5— с]пиридин-2ил]пиримидин-2ил[морфолин Из Промежуточного соединения 2 Твердое вещество белого цвета Выход 166 мг, 36,6% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H17FN6O 377,1526 найдено 377,1514. ВЭЖХ: Время удерживания 4,68 мин, 98,1% чистота
- 68 034066
53 л~N, /—\ Г H о «чАр=Г A 4-{5-[3-(2-Фтор-4метилфенил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2- ил]пиримидин-2ил(морфолин Из Промежуточного соединения 3 Твердое вещество белого цвета Выход 40,1 мг, 13,5% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H19FN6O 391,1682 найдено 391,1674. ВЭЖХ: Время удерживания 4,77 мин, 99,3% чистота
54 4 -½ 0 4-{5- [3-(4Фторфенил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2ил]пиридин-2ил(морфолин Из Промежуточного соединения 2 Твердое вещество белого цвета Выход 42,1 мг, 14,0% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H18FN5O 376,1573 найдено 376,1560. ВЭЖХ: Время удерживания 4,2 0 мин, 98,2% чистота
- 69 034066
55 z—N .---. Г II n о 4Λ>ΛυΝ Γ w F 4 — {5 — [3-(4-Φτορ-2метилфенил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2- ил]пиримидин-2ил}морфолин Из Промежуточного соединения 4 Твердое вещество бледно-желтого цвета Выход 22,2 мг, 3,74% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C2iH19FN6O 391,1682 найдено 391,1679. ВЭЖХ: Время удерживания 4,67 мин, 98,2% чистота
56 A Аф 0 4-{5 - [3-(2-Хлор-4фторфенил)-ЗНимидазо [4,5- с]пиридин-2- ил]пиримидин-2ил}морфолин Из Промежуточного соединения 5 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 32,4 мг, 4,97% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H16ClFN6O 411,1136 найдено 411,1127. ВЭЖХ: Время удерживания 4,72 мин, 100% чистота
- 70 034066
57 Π~ Ν !--К Γ II % V V- N 0 О 4-{5-[3-(4Метилфенил)-ЗНимидазо [4,5- c]пиридин-2ил]пиримидин-2ил(морфолин Из Промежуточного соединения 6 Твердое вещество белого цвета Выход 35,7 мг, 5,22% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H20N6O 373,1777 найдено 373,1763. ВЭЖХ: Время удерживания 4,80 мин, 99,4% чистота
58 z— N /--i Г ]| %--F Э—N О Nx JLL / \ / \ / \=N '--' 4-{5- [3-(6- Ме тилпиридин-3ил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2ил]пиримидин-2ил(морфолин Из Промежуточного соединения 7 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 39,0 мг, 5.14% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H19N7O 374,1729 найдено 374,1736. ВЭЖХ: Время удерживания 3,90 мин, 99.1% чистота
- 71 034066
59 ,Ογ 0 4-{5-[3-(4Бромфенил)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-2ил]пиримидин-2ил}морфолин Из Промежуточного соединения 8 Твердое вещество белого цвета Выход 55,0 мг, 7,80% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H17BrN6O 437,0725 найдено 437,0717. ВЭЖХ: Время удерживания 5.15 мин, 99,0% чистота
60 л—N ,---, Γ Τ| Э—N Ο α^Ν/\=Ν~ N_J ρ-Ύα 4-{5- [3-(2Фторфенил)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-2ил]пиримидин-2ил}морфолин Из Промежуточного соединения 9 Твердое вещество белого цвета Выход 18,0 мг, 2,38% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H17FN6O 377,1526 найдено 377,1515. ВЭЖХ: Время удерживания 4,54 мин, 99,4% чистота
- 72 034066
61 0 4-{5 - [3-(2-Хлор-4фторфенил)-ЗНимидазо [4,5- с]пиридин-2- ил]пиридин-2ил(морфолин Из Промежуточного соединения 5 Твердое вещество бледно-желтого цвета Выход 23,0 мг, 3,54% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C2iH17C1FN5O 410,1184 найдено 410,1189. ВЭЖХ: Время удерживания 4,54 мин, 99,2% чистота
62 0 4-{5-[3-(4-Фтор-2метилфенил)-ЗНимидазо [4,5- с]пиридин-2- ил]пиридин-2ил(морфолин Из Промежуточного соединения 4 Твердое вещество бледно-желтого цвета Выход 21,1 мг, 3,57% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H20FN5O 390,1730 найдено 390,1723. ВЭЖХ: Время удерживания 4,50 мин, 99,3% чистота
- 73 034066
63 Π~N /--\ I || / \—N о n^An/\=/ \_j 4-{5-[3-(4- Метилфенил)-3Hимидазо[4,5- c]пиридин-2- ил]пиридин-2ил}морфолин Из Промежуточного соединения 6 Твердое вещество белого цвета Выход 72,0 мг, 9,51% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H21N5O 372,1824 найдено 372,1820. ВЭЖХ: Время удерживания 4,75 мин, 100% чистота
64 z—N. / \ VW N^ 4-{5- [3-(6- Ме тилпиридин-3ил)-ЗНимидазо[4,5- с]пиридин-2- ил]пиридин-2ил}морфолин Из Промежуточного соединения 7 Твердое вещество белого цвета Выход 52,0 мг, 7,24% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H20N6O 373,1777 найдено 373,1768. ВЭЖХ: Время удерживания 3,69 мин, 100% чистота
65 WW-N n— N i--i Г [Г —([ о Ф OH 4-{2-[6-(Морфолин- 4-ил)пиридин-3ил]-ЗН- имидазо[4,5- с]пиридин-3ил}фенол Из Промежуточного соединения 10 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 106 мг, 14,0% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H19N5O2 374,1617 найдено 374,1618. ВЭЖХ: Время удерживания 3,88 мин, 99,5% чистота
- 74 034066
66 0 4-(5-{3-[4- (Трифторметил)фени л]-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-2ил}пиридин-2ил)морфолин Из Промежуточного соединения 11 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 22,0 мг, 3,09% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ С22Н18Е3И5О 426,1541 найдено 426,1549. ВЭЖХ: Время удерживания 4,88 мин, 99,5% чистота
67 Γ [Γ —ν ο ν^Α/\=/ υυ FYY 4-{5-[3-(2-Фтор-4метилфенил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2- ил]пиридин-2ил[морфолин Из Промежуточного соединения 3 Твердое вещество бледно-желтого цвета Выход 78,3 мг, 10, 6% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H20FN5O 390,1730 найдено 390,1729. ВЭЖХ: Время удерживания 4,66 мин, 99,7% чистота
- 75 034066
68 ζ— N ,---, Г ΤΓ %—и э—ν ο \=/ \--f 4-{5-[3-(2Фторфенил)— ЗН — имидазо[4,5с]пиридин-2ил]пиридин-2ил[морфолин Из Промежуточного соединения 9 Твердое вещество белого цвета Выход 73,0 мг, 9,69% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H18FN5O 376,1573 найдено 376,1584. ВЭЖХ: Время удерживания 4,33 мин, 99,5% чистота
69 Жж >ί“4 /Ж ι Τ %—fl Ύν| чЛ/W Ύ Ο F 5-[3- (4- Фторфенил)— ЗН — имидазо[4,5— с]пиридин-2-ил]-2(пирролидин-1ил)пиримидин Из Промежуточного соединения 2 Твердое вещество белого цвета Выход 42,2 мг, 7,29% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H17FN6 361,1577 найдено 361,1584. ВЭЖХ: Время удерживания 4,83 мин, 98,5% чистота
- 76 034066
70 \ jj ς А—N О \=ν \ Q F 4 — { 5 —[3-(4Фторфенил)-ЗНимидазо [4,5- с]пиридин-2ил]пиридин-2-ил}- 2-метилморфолин Из Промежуточных соединений 2 и 65 Твердое вещество оранжевого цвета Выход 42,7 мг, 9,11% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН] + C22H20FN5O 390,1730 найдено 390,1726. ВЭЖХ: Время удерживания 4,54 мин, 99,4% чистота
71 Г [Г %--/ у—N О F 5-[3- (4- Фторфенил)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-2-ил]- Ν, Ν- диметилпиридин-2- амин Из Промежуточного соединения 2 Твердое вещество белого цвета Выход 84,0 мг, 12, 6% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C19H16FN5 334,1468 найдено 334,1475. ВЭЖХ: Время удерживания 3,72 мин, 100% чистота
72 Ν ζ— N , Г ]Г / '4ν/ о CI 5-[3-(4- Хлорфенил)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-2-ил]Ν, Νдиметилпиримидин2-амин Из Промежуточных соединений 1 и 64 Твердое вещество белого цвета Выход 12,6 мг, 1,91% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН] + C18H15C1N6 351,1125 найдено 351,1125. ВЭЖХ: Время удерживания 4,90 мин, 100% чистота
* Дополнительная включенная стадия удаления защитной группы Boc. Пример 73.
4-{4-[3-(4-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин
F
Промежуточное соединение 20 (250 мг, 1,24 ммоль), 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-карбальдегид (238 мг, 1,24 ммоль) и Na2S2O4 (646 мг, 3,71 ммоль) суспендировали в EtOH (2 мл), и реакционную смесь нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 45 мин. Реакционную смесь вливали в 1 М водный раствор Na2CO3 (25 мл) и экстрагировали DCM (2x25 мл). Объединенные органические фракции
- 77 034066 высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали из МеОН (2 мл), получая целевое соединение (101 мг, 21,7%) в форме твердого вещества белого цвета. HRMS (ESI') рассчит. для [МН]+
C21H18FN5O 376,1573 найдено 376,1573. ВЭЖХ: время удерживания 3,89 мин, чистота 97,8%.
Пример 74.
4-{5-[3-(4-Хлор-3-фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин
CI
Промежуточное соединение 13 (200 мг, 0,747 ммоль), 2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-карбальдегид (188 мг, 0,971 ммоль) и Na2S2O4 (520 мг, 2,99 ммоль) суспендировали в EtOH (5 мл) и реакционную смесь нагревали, используя микроволновый реактор при 160°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли 1 М водным раствором Na2CO3 (40 мл) и экстрагировали в DCM (2x50 мл).
Объединенные органические фракции высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках и ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение (36,6 мг, 11,9%) в форме твердого вещества белого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H16C1FN6O 411,1136 найдено 411,1133.
ВЭЖХ: время удерживания 5,09 мин, чистота 99,7%.
Примеры 75-84.
Примеры 75-84 получали аналогично примеру 74 восстановительной конденсацией промежуточных соединений 14-18 с подходящим альдегидом; см. табл. 13, ниже.
- 78 034066
Таблица 13 Восстановительная конденсация промежуточных соединений 14-18 о ν-R3 , ,x^\x-NO2 V-R
Г |Г ------------» ίι [ W ΝΧΓΧΝΗ Na2S2O4 '1 R1
Прим. Структура Название Промежуточное соединение (соединения), Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
75 л— Ч /—\ Г Д / О \=N \--/ 3TFA Cl 4-{5-[3-(5- Хлорпиридин-2- ил)-ЗН- имидазо[4,5— с]пиридин-2- ил]пиримидин-2- ил}морфолин; трис(трифторуксусная кислота) Из Промежуточного соединения 14 Твердое вещество белого цвета Выход 29,0 мг, 4,47% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C19H16C1N7O 394,1183 найдено 394,1168. ВЭЖХ: Время удерживания 4,68 мин, 97,8% чистота
76 л—N у--ч I II %--V —N О чА/\=/ F 4-{5-[3-(5Фторпиридин-2ил)-ЗНимидазо[4,5— с]пиридин-2ил]пиримидин-2ил[морфолин Из Промежуточного соединения 15 Твердое вещество белого цвета Выход 53,2 мг, 7,49% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C19H16FN7O 378,1479 найдено 378,1473. ВЭЖХ: Время удерживания 4,36 мин, 98,4% чистота
77 Г Д ς —N О n'%/~~n \=ν \—f Cl 4-{5-[3-(4-Хлор2-фторфенил)-ЗНимидазо[4,5— с]пиридин-2- ил]пиримидин-2ил[морфолин Из Промежуточного соединения 16 Твердое вещество желтого цвета Выход 186 мг, 15,4% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H16ClFN6O 411,1136 найдено 411,1142. ВЭЖХ: Время удерживания 5,09 мин, 97,6% чистота
- 79 034066
78 Λ— ν ,---> Γ II %--/ 4—Ν 0 Ν4Αρ=Ν Γ К/ F 4-{5- [3-(2,4дифторфенил)-ЗНимидазо [4,5- с]пиридин-2- ил]пиримидин-2ил}морфолин Из Промежуточного соединения 17 Твердое вещество бледно-желтого цвета Выход 39,2 мг, 4,54% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H16F2N6O 395,1432 найдено 395,1436. ВЭЖХ: Время удерживания 4,76 мин, 99,6% чистота
79 л~ Ч /—\ Г ]| --V Ч—N 0 n<^An/\=n~ W n/'\ w 4-{5- [3- (5Метилпиридин—2— ил)-ЗНимидазо [4,5- с]пиридин-2ил]пиримидин-2ил}морфолин Из Промежуточного соединения 18 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 46.1 мг, 9, 47% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H19N7O 374,1729 найдено 374,1736. ВЭЖХ: Время удерживания 4,30 мин, 99,6% чистота
- 80 034066
80 znnx /—у Г [Г \—N 0 ЧАЛХ/ ча FAX vy Cl 4-{5 - [3-(4-Хлор2-фторфенил)-ЗНимидазо [4,5- с]пиридин-2- ил]пиридин-2ил}морфолин Из Промежуточного соединения 16 Твердое вещество белого цвета Выход 41,0 мг, 12,8% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H17C1FN5O 410,1184 найдено 410,1187. ВЭЖХ: Время удерживания 4,58 мин, 99,6% чистота
81 0 4-{5- [3-(5Хлорпиридин-2ил)-ЗНимидазо [4,5с]пиридин-2ил]пиридин-2ил}морфолин Из Промежуточного соединения 14 Твердое вещество белого цвета Выход 7,05 мг, 2,57% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ С20Н17С1И6О 393,1230 найдено 393,1226. ВЭЖХ: Время удерживания 4,45 мин, 97,9% чистота
- 81 034066
82 Г || %--V N о Φ 4-{5-[3-(5Метилпиридин—2— ил)-ЗНимидазо [4,5- c]пиридин-2ил]пиридин-2ил(морфолин Из Промежуточного соединения 18 Твердое вещество белого цвета Выход 38,0 мг, 7,83% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H20N6O 373,1777 найдено 373,1787. ВЭЖХ: Время удерживания 4,03 мин, 99, 4% чистота
83 Г %—и %—ν] yW \=n Ά Cl 5- [3-(4-Хлор-2фторфенил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2-ил]2-(пирролидин-1ил)пиримидин Из Промежуточного соединения 16 Твердое вещество белого цвета Выход 8,20 мг, 2,22% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C2OH16C1FN6 395,1187 найдено 395,1190. ВЭЖХ: Время удерживания 5,09 мин, 100% чистота
84 z—N , V Y \\_Y \x_/ γΑ Y\=N “ \ F^O Cl 5- [3-(4-Хлор-2фторфенил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2-ил]- Ν, N- диметилпиримидин- 2-амин Из Промежуточных соединений 16 и 64 Твердое вещество светло-желтого цвета Выход 63,7 мг, 13,6% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C18H14C1FN6 369,1031 найдено 369,1031. ВЭЖХ: Время удерживания 4,93 мин, 100% чистота
Пример 85.
П-(1-{5-[3-(4-Хлорфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пиперидин-4-ил)ацетамид
Cl
Пример 8 (100 мг, 0,247 ммоль), Et3N (41,2 мкл, 0,296 ммоль) и ацетил хлорид (19,3 мкл, 0,272 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках и разделяли между DCM (20 мл) и насыщ. водным раствором NaHCO3 (20 мл). Органическую фракцию промывали насыщ. водным раствором
- 82 034066
NaHCO3 (20 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (61,6 мг, 55,8%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. HRMS (ESI') рассчит. для [МН]+
C24H23ClN6O 447,1700 найдено 447,1701. ВЭЖХ: время удерживания 3,98 мин, чистота 99,7%.
Пример 86.
1-(4-{5-[3-(4-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)этан-1-он
F
Пример 86 получали аналогично примеру 85, используя промежуточное соединение 126 вместо примера 8, получая целевое соединение (227 мг, 38,7%) в форме твердого вещества белого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C23H21FN6O 417,1839 найдено 417,1851. ВЭЖХ: время удерживания 4,26 мин, чистота 100%.
Пример 87.
1-(4-{5-[3-(4-Фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}-1,4-диазепан-1-ил)этан-1он; бис-(трифторуксусная кислота)
F
Пример 87 получали аналогично примеру 85, используя промежуточное соединение 129 вместо примера 8, получая целевое соединение (143 мг, 41,2%) в форме розовой смолы. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C24H23FN6O 431,1996 найдено 431,1997. ВЭЖХ: время удерживания 4,41 мин, чистота 99,7%.
Пример 88.
N-(1-{5-[3-(4-Хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пиперидин-4ил)метансульфонамид
CI
Пример 8 (100 мг, 0,247 ммоль), Et3N (41,2 мкл, 0,296 ммоль) и метансульфонил хлорид (26,8 мкл, 0,346 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли DCM (20 мл), промывали насыщ. водным раствором NaHCO3 (30 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали из МеОН (3 мл) и собирали фильтрацией, получая целевое соединение (30,6 мг, 25,7%) в форме твердого вещества желтого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C23H23ClN6O2S 483.1370 найдено 483.1375. ВЭЖХ: время удерживания 4,18 мин, чистота 99,4%.
Пример 89.
1-{5-[3 -(4-Фторфенил)-3H-имидазо [4,5-с] пиридин-2-ил]пиридин-2-ил} -4метансульфонилпиперазин
F
Пример 89 получали аналогично примеру 88, используя промежуточное соединение 126 вместо примера 8, получая целевое соединение (44,5 мг, 10,3%) в форме твердого вещества желтого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H21FN6O2S 453.1509 найдено 453.1522. ВЭЖХ: время удерживания 4,59 мин, чистота 98,2%.
Пример 90.
4-{5-[3-(4-Хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксамид дигидрохлорид
- 83 034066
ci
Пример 50 тригидрохлорид (94,5 мг, 0.189 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и добавляли DIPEA (145 мкл, 0,831 ммоль) и триметилсилил изоцианат (30,7 мкл, 0,227 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, разбавляли 1 М водным раствором Na2CO3 (25 мл) и экстрагировали в DCM (3x25 мл). Объединенные органические фракции высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1,25 М HCl в EtOH (5 мл), перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение (21,4 мг, 22,3%) в форме твердого вещества желтого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H20ClN7O 434,1496 найдено 434,1497. ВЭЖХ: время удерживания 4,19 мин, чистота 98,5%.
Примеры 91-94.
Примеры 91-94 получали аналогично примеру 90 реакцией примеров 8, 18 и промежуточных соединений 126, 129 с триметилсилил изоцианатом; см. табл. 14, ниже.
Таблица 14
Реакция примеров 8, 18 и промежуточных соединений 126, 129 с триметилсилил изоцианатом
Прим. Структура Название Промежуточное соединение (соединения), Форма, Выход, LCMS , ВЭЖХ
91 СсН=УС>уМн2 CI (1-{5-[3-(4Хлорфенил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2ил]пиридин-2ил}пиперидин-4ил)мочевина; бис(трифторуксусн ая кислота) Из Примера 8 Твердое вещество желтого цвета Выход 36,3 мг, 21,7% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C23H22C1N7O 448,1653 найдено 448,1656. ВЭЖХ: Время удерживания 3,75 мин, 98,7% чистота
- 84 034066
92 N г.—л / у О I jT N YlY'-'N \=Ч \ / nh2 Φ F 4-{5-[3-(4Фторфенил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2ил]пиридин-2ил(пиперазин-1карбоксамид Из Промежуточного соединения 126 Твердое вещество белого цвета Выход 44,0 мг, 11, 1% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C22H2oFN70 418,1791 найдено 418,1795. ВЭЖХ: Время удерживания 3,88 мин, 100% чистота
93 анг Ο ^ΥΝΗ2 ci 0 4-{5-[3-(4Хлорфенил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2-ил]- 1,З-оксазол-2ил}пиперазин-1карбоксамид Из Примера 18 Твердое вещество бледно-желтого цвета Выход 7,20 мг, 7,71% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ С20Н18С1И7О2 424,1289 найдено 424,1288. ВЭЖХ: Время удерживания 4,20 мин, 99,7% чистота
94 C№O.· 6 ‘ F 4-{5-[3-(4Фторфенил)-ЗНимидазо [4,5 — с]пиридин-2- ил]пиридин-2-ил}1,4-диазепан-1карбоксамид Из Промежуточного соединения 129 Твердое вещество розового цвета Выход 56,7 мг, 24,9% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C23H22FN7O 432,1948 найдено 432,1955. ВЭЖХ: Время удерживания 3,83 мин, 99,0% чистота
Пример 95.
4-(5-{3 -Фенил-3Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-2 -ил } пиримидин-2-ил)морфолин
Пример 51 (115 мг, 0,293 ммоль) суспендировали в EtOH (5 мл) и добавляли формиат аммония (148 мг, 2,34 ммоль) и 10% Pd/C (50,0 мг). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (50 мл), промывали 1 М водным раствором Na2CO3 (50 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая целевое соединение (40,2 мг, 38,3%) в форме твердого вещества белого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H18N6O 359,1620 найдено 359,1613. ВЭЖХ: время удерживания 4,65 мин, чистота 99,8%.
Пример 96.
- 85 034066
4-{5-[3-(4-Циклопропилфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин
Пример 51 (250 мг, 0,636 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (54,7 мг, 0,636 ммоль), Pd(OAc)2 (14,3 мг, 63,6 мкмоль), XPhos (30,3 мг, 63,6 мкмоль) и Cs2CO3 (518 мг, 1,59 ммоль) растворяли в диоксане (1,5 мл) и воде (1,5 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяли между DCM (20 мл) и водой (20 мл), и органическую фракцию промывали солевым раствором (20 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение (17,1 мг, 6,74%) в форме твердого вещества белого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C23H22N6O 399,1933 найдено 399,1938. ВЭЖХ: время удерживания 5,16 мин, чистота 99,4%.
Пример 97.
4-{4-Метил-5-[3-(4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин
Промежуточное соединение 87 (300 мг, 1,51 ммоль) растворяли в NMP (2 мл) и морфолине (783 мкл, 9,08 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 180°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Органическую фракцию промывали солевым раствором (10 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение (16,4 мг, 2,81%) в форме бесцветной смолы. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C23H23N5O 386,1981 найдено 386.1982. ВЭЖХ: время удерживания 4,17 мин, чистота 99,3%.
Примеры 98-107.
Примеры 98-107 получали аналогично примеру 97, путем SnAr и циклизации промежуточных соединений 97-98, 106, 109-110, 112, 122 и 123 с подходящим амином; см. табл. 15, ниже.
Таблица 15
SnAr и циклизация промежуточных соединений 97-98, 106, 109-110, 112, 122 и 123
Прим. Структура Название Промежуточное соединение (соединения) , Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
98 F 4-{3-Фтор-5-[3-(4фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]пиридин-2ил[морфолин Из Промежуточного соединения 97 Твердое вещество белого цвета Выход 134 мг, 27,7% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H17F2N5O 394,1479 найдено 394,1478 . ВЭЖХ: Время удерживания 4,80 мин, 99,6% чистота
- 86 034066
99 0 5 - [3-(4-Фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]-2-(морфолин-4ил)-1,4дигидропиридин-4-он Из Промежуточного соединения 98 Твердое вещество белого цвета Выход 15,0 мг, 1,11% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H18FN5O2 392,1523 найдено 392,1520. ВЭЖХ: Время удерживания 3,73 мин, 100% чистота
100 oyb F 5 - [3-(4-Фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин- 2-ил] -4-метил-Л7- (окоан-4-ил)пиридин-2амин Из Промежуточного соединения 109 Твердое вещество белого цвета Выход 26,0 мг, 8,77% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C23H22FN5O 404,1887 найдено 404,1892. ВЭЖХ: Время удерживания 3,56 мин, 100% чистота
- 87 034066
101 г N- (Циклопропилметил)5-[3-(4-фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]-4-метилпиридин- 2-амин Из Промежуточного соединения 109 Твердое вещество белого цвета Выход 43,0 мг, 15,7% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H20FN5 374,1781 найдено 374,1787. ВЭЖХ: Время удерживания 3,90 мин, 100% чистота
102 Ф 5 - [3-(4-Фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин- 2-ил]-4-метил-2-(1Н — пиразол-1-ил)пиридин Из Промежуточного соединения 109 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 28,1 мг, 12, 9% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H15FN6 371,1420 найдено 371,1419. ВЭЖХ: Время удерживания 4,98 мин, 99,8% чистота
103 омА СЭ stfa (2R, 6S)-2,6-диметил-4{5- [3-(6-метилпиридин3-ил)-ЗН-имидазо[4,5— с]пиридин-2- ил]пиридин-2- ил}морфолин; трис(трифторуксусная кислота) Из Промежуточного соединения 110 Желтая смола Выход 26,0 мг, 1,75% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C23H24N6O 401,2090 найдено 401,2084. ВЭЖХ: Время удерживания 4,27 мин, 99,1% чистота
- 88 034066
104 Г jf —(/ 4n ° 'ЧА \=n X—z (2R,6S)-2,6-диметил-4{5-[3-(5-метилпиридин2-ил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-2- ил]пиридин-2- ил}морфолин Из Промежуточного соединения 112 Твердое вещество белого цвета Выход 26,0 мг, 3,71% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C23H24N6O 401,2090 найдено 401,2098. ВЭЖХ: Время удерживания 4,66 мин, 98,9% чистота
105 f=\ .I I Va // NH2 Cl 5 - [3-(4-Хлор-2фторфенил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]пиридин-2-амин Из Промежуточного соединения 106 Твердое вещество бледно-розового цвета Выход 24,0 мг, 8,49% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН] + C17H11C1FN5 340,0765 найдено 340,0773. ВЭЖХ: Время удерживания 3,30 мин, 100% чистота
106 irVyAyA- ДА F 4—{5 —[3-(4-Фторфенил)- ЗН-имидазо[4,5— с]пиридин-2- ил]пиридин-2-ил} —1 — метилпиперазин-2-он Из Промежуточного соединения 123 Твердое вещество бледно-желтого цвета Выход 38,5 мг, 13, 1% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H19FN6O 403,1682 найдено 403,1684. ВЭЖХ: Время удерживания 4,07 мин, 99,4% чистота
107 caYo 4-{4-Метил-5-[3-(6метилпиридин-3-ил)-ЗНимидазо [ 4,5-с]пиридин2-ил]пиридин-2- ил}морфолин Из Промежуточного соединения 122 Бледно-желтая смола Выход 24,0 мг, 3,11% LCMS (ES+) : 387,0 [МН] + ВЭЖХ: Время удерживания 3,74 мин, 98,7% чистота
- 89 034066
Пример 108.
4-{5-[3-(4-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-6-метилпиридин-2-ил}морфолин
Промежуточное соединение 130 (94,0 мг, 0,277 ммоль) растворяли в DMA (1 мл) и добавляли морфолин (192 мкл, 2,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 200°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. и разделяли между DCM (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фракцию промывали водой (20 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение (47,0 мг, 43,5%) в форме твердого вещества белого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H20FN5O 390,1730 найдено 390,1737. ВЭЖХ: время удерживания 3,96 мин, чистота 99,7%.
Примеры 109-111.
Примеры 109-111 получали аналогично примеру 108 реакцией промежуточных соединений 128, 131 и 133 с подходящим амином; см. табл. 16, ниже.
Таблица 16
SNAr промежуточных соединений 128, 131 и 133 с подходящим амином
R1 R1
Прим. Структура Название Промежуточное соединение (соединения), Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
109 a:w F 4- [3-(4-Фторфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-2ил] -N, Л7-диметилпиридин-2амин Из Промежуточного соединения 131 Твердое вещество желтого цвета Выход 110 мг, 53, 4% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ c19h16fn5 334,1468 найдено 334,1476. ВЭЖХ: Время удерживания 3.19 мин, 99,7% чистота
- 90 034066
110 Г—А Г Т w Ч_ын2 Φ Cl 5- [3- (4-Хлорфенил)-3Hимидазо[4,5-c]пиридин-2- ил]пиридин-2-амин Из Промежуточного соединения 128 Твердое вещество белого цвета Выход 20,0 мг, 26, 2% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C17H12C1N5 322,0859 найдено 322,0849. ВЭЖХ: Время удерживания 3,45 мин, 99,7% чистота
111 аФн F 5- [3-(4-Фторфенил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-2ил] -N, N, 4триметилпиридин-2-амин Из Промежуточного соединения 133 Твердое вещество светло-желтого цвета Выход 24,8 мг, 29, 2% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ c20h18fn5 348,1624 найдено 348,1631. ВЭЖХ: Время удерживания 3,44 мин, 99.1% чистота
Пример 112.
5-[3-(4-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-2-(оксолан-3-илокси)пиридин
F
NaH (14,8 мг, 60% в минеральном масле, 0,370 ммоль) суспендировали в THF (1 мл), добавляли 3гидрокситетрагидрофуран (29,7 мкл, 0,370 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли промежуточное соединение 127 (80,0 мг, 0,246 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, гасили водой (20 мл) и разбавляли EtOAc (20 мл). Органическую фракцию промывали солевым раствором (20 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение (19,2 мг, 20,7%) в форме твердого вещества белого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H17FN4O2 377,1414 найдено 377,1419. ВЭЖХ: время удерживания: 4,78 мин, чистота 98,9%.
Пример 113.
5-[3-(4-Фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-2-(оксан-4-илокси)пиридин
- 91 034066
Пример 113 получали аналогично примеру 112, используя 4-гидрокситетрагидропиран вместо 3гидрокситетрагидрофурана, получая целевое соединение (20,0 мг, 20,8%) в форме твердого вещества белого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C22H19FN4O2 391,1570 найдено 391,1566. ВЭЖХ: время удерживания 5,04 мин, чистота 99,7%.
Пример 114.
4-[3-(4-Фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
F
Промежуточное соединение 132 (26,0 мг, 84,9 мкмоль) и Cs2CO3 (55,3 мг, 0,170 ммоль) растворяли в диоксане (0,5 мл), добавляли MeI (10,6 мкл, 0,170 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение (1,41 мг, 5,19%) в форме твердого вещества белого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C18H13FN4O 321,1151 найдено 321,1156. ВЭЖХ: время удерживания 3,45 мин, чистота 98,9%.
Пример 115.
1-Циклопропил-4-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
Промежуточное соединение 132 (120 мг, 0,392 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (101 мг, 1,18 ммоль), Cu(OAc)2 (110 мг, 0,607 ммоль), 4,4'-диметил-2,2'-бипиридин (72,2 мг, 0,392 ммоль) и Cs2CO3 (268 мг, 0,823 ммоль) суспендировали в диоксане (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 6 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc (25 мл) и водой (25 мл) и органическую фракцию промывали солевым раствором (25 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение (22,4 мг, 16,5%) в форме твердого вещества белого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H15FN4O 347,1308 найдено 347,1309. ВЭЖХ: время удерживания 3,88 мин, чистота 100%.
Пример 116.
4-[3-(4-Хлор-2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1-циклопропил-1,2-дигидропиридин-2 он
Пример 116 получали аналогично примеру 115, используя пример 34 вместо промежуточного соединения 132, получая целевое соединение (31,0 мг, 34,7%) в форме твердого вещества белого цвета. HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C20H14ClFN4O 381,0918 найдено 381,0922. ВЭЖХ: время удерживания 4,13 мин, чистота 100%.
Пример 117.
N-(2-Метоксиэтил)-N-метил-6-[3-(4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2 амин
Промежуточное соединение 107 (сырое) растворяли в NMP (2 мл), добавляли Et3N (633 мкл, 4,54
- 92 034066 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 180°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между DCM (15 мл) и водой (15 мл) и органическую фракцию промывали солевым раствором (15 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали из МеОН, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (60,3 мг, 10,6%). HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C21H22N6O 375,1933 найдено 375,1942. ВЭЖХ: время удерживания: 4,99 мин, чистота 99,3%.
Примеры 118, 119.
Примеры 118, 119 получали аналогично примеру 117 циклизацией промежуточных соединений 111 и 113; см. табл. 17 ниже.
Таблица 17
Циклизация промежуточных соединений 111 и 113
Прим. Структура Название Промежуточное соединение (соединения), Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
118 /=N /--( νΕΧΈΑ />-\ ,° (2R,6S)-2,6-диметил- 4-{5- [3-(6метилпиридин-3-ил)- ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2- ил]пиримидин-2ил[морфолин Из Промежуточного соединения 111 Твердое вещество белого цвета Выход 58,0 мг, 7,23% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C22H23N7O 402,2042 найдено 402,2046. ВЭЖХ: Время удерживания 4,52 мин, 97,6% чистота
119 Λ— \ ' \=Ν ΥΥ 2TFA 5-[3-(4-Метилфенил)- ЗН-имидазо[4,5— с]пиридин-2-ил]-N- (охап-4- ил)пиримидин-2-амин; бис(трифторуксусная кислота) Из Промежуточного соединения 113 Твердое вещество белого цвета Выход 12,0 мг, 1,55% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C22H22N6O 387,1933 найдено 387,1936. ВЭЖХ: Время удерживания 4,42 мин, 99,4% чистота
Пример 120.
4-[1-(4-Хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-2-ил]пиридин
CI
Промежуточное соединение 134 (100 мг, 0,437 ммоль) и триизопропил борат (212 мкл, 0,918 ммоль) растворяли в THF (5 мл), и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Добавляли LDA (435 мкл, 2,0 М в THF/гептане, 0,875 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой (2 мл) и разбавляли диоксаном (3 мл). Добавляли 4йодпиридин (108 мг, 0,525 ммоль), Pd(PPh3)4 (40,4 мг, 35,0 мкмоль) и раствор Na2CO3 (139 мг,
- 93 034066
1,31 ммоль) в воде (4 мл). Реакционную смесь нагревали, используя микроволновый реактор при 160°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разделяли между водой (40 мл) и EtOAc (40 мл), и органическую фракцию высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение в форме твердого вещества светло-желтого цвета (21,8 мг, 16,3%). HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ C18H12ClN3 306,0798 найдено 306,0809. ВЭЖХ: время удерживания 3,52 мин, чистота 99,9%.
Примеры 121-154.
Примеры 121-154 получали аналогично примеру 120 формированием бората и реакцией Suzuki промежуточных соединений 134-138 с подходящим арил- или гетероарилйодидом или -бромидом; см. табл. 18, ниже.
Таблица 18
Формирование бората и реакции Suzuki промежуточных соединений 134-138
LDA, (|РгО)зВ V_R3
ЫагСОз X 1 з
X/—R3
X—W
X = Br, I
Прим. Структура Название Промежуточное соединение (соединения), Форма, Выход, LCMS, ВЭЖХ
121 N—Л ОГМЛ ы. 1· / \ / ф CI 2-[1-(4-Хлорфенил)- 1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2- ил]пиридин Из Промежуточного соединения 134 Желтая смола Выход 14,0 мг, 6,98% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C18H12C1N3 306,0798 найдено 306,0811. ВЭЖХ: Время удерживания 4,82 мин, 99,1% чистота
122 CI 3 - [1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2- ил]пиридин Из Промежуточного соединения 134 Желтая смола Выход 13,1 мг, 9,80% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C18H12C1N3 306,0798 найдено 306,0810. ВЭЖХ: Время удерживания 3,95 мин, 99,1% чистота
- 94 034066
123 онэ Cl 5 - [1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- c]пиридин-2- ил]пиримидин Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество белого цвета Выход 64,9 мг, 32,2% HRMS (ESI+) рассчит. для [МН]+ С17НПС1И4 307,0750 найдено 307,0753. ВЭЖХ: Время удерживания 4,24 мин, 99,1% чистота
124 аиэ q Cl 2-[1-(4-Хлорфенил)- 1Н-пирроло[2,3— с]пиридин-2- ил]пиразин Из Промежуточного соединения 134 Желтая смола Выход 28,0 мг, 13,9% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ С17Н14С1И4 307,0750 найдено 307,0764. ВЭЖХ: Время удерживания 4,53 мин, 99,7% чистота
125 om ’ф 4 Cl 1—({4—[1—(4— Хлорфенил)-1Нпирроло[2,3- с]пиридин-2- ил]фенил}карбонил)- 4-метилпиперазин Из Промежуточного соединения 134 и 139 Твердое вещество желтого цвета Выход 23,0 мг, 8,14% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C25H23CIN4O 431,1638 найдено 431,1638. ВЭЖХ: Время удерживания 3,77 мин, 97,9% чистота
126 Q Cl 5-[1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2-ил]-2,4диметил-1Н-имидазол Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 14,6 мг, 6,90% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C18H15C1N4 323,1063 найдено 323,1067. ВЭЖХ: Время удерживания 3,45 мин, 100% чистота
- 95 034066
127 Λ—N У--ч Г lj у (/ —N 0 ’ЧАм \=n X—/ Cl 4-{5- [1-(4- Хлорфенил)-1Нпирроло[2,3- с]пиридин-2ил]пиримидин-2ил(морфолин Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество желтого цвета Выход 67,2 мг, 19,6% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C21H18C1N5O 392,1278 найдено 392,1286. ВЭЖХ: Время удерживания 5,12 мин, 100% чистота
128 /Г~ ν\ /—\ 1 II У—V у—N N члл=гч CI 4-{5- [1-(4- Хлорфенил)-1Нпирроло[2,3— с]пиридин-2- ил]пиримидин-2ил}пиперазин-2-он Из Промежуточного соединения 134 и 140 Твердое вещество белого цвета Выход 71,5 мг, 16,1% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C21H17C1N6O 405,1230 найдено 405,1226. ВЭЖХ: Время удерживания 4,23 мин, 98,6% чистота.
129 Г |Г^>—$ Г Χ=Ν \--/ Лл 2.TFA CI 4-{5- [1-(4- Хлорфенил)-1Нпирроло[2,3— с]пиридин-2-ил]-4метилпиридин-2- ил(морфолин; бис(трифторуксусная кислота) Из Промежуточного соединения 134 и 143 Бесцветная смола Выход 6,55 мг, 0,95% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C23H21C1N4O 405,1482 найдено 405,1494. ВЭЖХ: Время удерживания 4,06 мин, 98,6% чистота.
- 96 034066
130 \=N '--< 0 4-{5-[1-(4Метилфенил)-1Hпирроло[2,3- c]пиридин-2- ил]пиримидин-2ил[морфолин Из Промежуточного соединения 135 Твердое вещество белого цвета Выход 80,0 мг, 17,9% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C22H21N5O 372,1824 найдено 372,1828. ВЭЖХ: Время удерживания 5,21 мин, 100% чистота.
131 ^X-»v z— Ν /--\ Г |£ / ν о \=N \--/ b 4- ( 5-{1-Фенил-1Нпирроло[2,3- с]пиридин-2ил}пиримидин-2ил)морфолин Из Промежуточного соединения 136 Твердое вещество белого цвета Выход 58,5 мг, 12,7% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C21H19N5O 358,1668 найдено 358,1685. ВЭЖХ: Время удерживания 4,90 мин, 97,4% чистота.
132 __ /— N y < г ip/—\ —n ° N \=N \ 1 3tfa 4-{5- [1-(5- Метилпиридин-2-ил)- 1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2- ил]пиримидин-2- ил}морфолин; трис(трифторуксусная кислота) Из Промежуточного соединения 137 Твердое вещество желтого цвета Выход 3,35 мг, 0,87% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C21H20N6O 373,1777 найдено 373,1794. ВЭЖХ: Время удерживания 4,68 мин, 99,6% чистота.
- 97 034066
133 _____ч У—Ν /---У гги ю V Br 4—{5—[1—(4— Бромфенил)-1Hпирроло[2,3c]пиридин-2ил]пиримидин-2ил(морфолин Из Промежуточного соединения 138 Твердое вещество светло-желтого цвета Выход 38,0 мг, 9,52% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C21H18BrN5O 436,0773 найдено 436,0773. ВЭЖХ: Время удерживания 5,32 мин, 96,2% чистота.
134 nxA-/Vn с Cl 5-[1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3с]пиридин-2-ил]— 1 — метил-1Н-пиразол Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество оранжевого цвета Выход 133 мг, 32,8% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C17H13C1N4 309,0907 найдено 309,0918. ВЭЖХ: Время удерживания 4,64 мин, 98,4% чистота.
135 Л>п Cl 4-[1-(4-Хлорфенил)- 1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2-ил]-1метил-1Н-пиразол Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество оранжевого цвета Выход 153 мг, 37,9% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C17H13C1N4 309,0907 найдено 309,0910. ВЭЖХ: Время удерживания 4,87 мин, 99,5% чистота.
- 98 034066
136 ОСА Cl 5-[1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2-ил]— 1 — метил—1Н—имидазол Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество белого цвета Выход 63,8 мг, 15,8% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C17H13C1N4 309,0907 найдено 309,0914. ВЭЖХ: Время удерживания 3,43 мин, 100% чистота.
137 OMR 2.TFA Cl 5-[1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2-ил]-N, Nдиметил-пиримидин-2амин; бис(трифторуксусная кислота) Из Промежуточного соединения 134 Желтая смола Выход 142 мг, 18,7% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C19H16C1N5 350,1172 найдено 350,1180. ВЭЖХ: Время удерживания 5,46 мин, 100% чистота.
138 О ГГуАа \=/ о Cl 4 - [1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2-ил]— 1 — циклопропил-1,2дигидропиридин-2-он Из Промежуточного соединения 134 и 144 Твердое вещество желтого цвета Выход 234 мг, 36,9% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C21H16C1N3O 362,1060 найдено 362,1063. ВЭЖХ: Время удерживания 4,76 мин, 99,0% чистота.
- 99 034066
139 Т Ь Cl 5-[1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2-ил]-Ν(охап-4- ил)пиримидин-2-амин Из Промежуточного соединения 134 и 141 Твердое вещество белого цвета Выход 122 мг, 22,8% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C22H20CIN5O 406,1435 найдено 406,1435. ВЭЖХ: Время удерживания 4,78 мин, 99,3% чистота.
140 V—Ν Ν—. ό θ CI 4—({5—[1—(4— Хлорфенил)-1Нпирроло[2,3с]пиридин-2ил]пиридин-2ил}метил) морфолин Из Промежуточного соединения 134 и 145 Твердое вещество бежевого цвета Выход 29,7 мг, 4,20% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C23H21CIN4O 405,1482 найдено 405,1485. ВЭЖХ: Время удерживания 3,91 мин, 98,0% чистота.
141 OryxVN CI 5-[1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2-ил]-4метилпиридин-2-амин; бис(трифтор-уксусная кислота) Из Промежуточного соединения 134 Бесцветная смола Выход 1,68 мг, 0,34% LCMS (ES+) : 335,1 [МН]+ ВЭЖХ: Время удерживания 3,63 мин, 96,8% чистота.
- 100 034066
142 О YYyJYN ν<^χχ^·ν \=/ Cl 4 - [1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3c]пиридин-2-ил]-1,2дигидропиридин-2-он Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 52,0 мг, 14,8% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C18H12C1N3O 322,0747 найдено 322,0753. ВЭЖХ: Время удерживания 3,75 мин, 97,6% чистота.
143 0 Cl 4 - [1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2-ил]-1метил-1,2- дигидропиридин-2-он Из Промежуточного соединения 134 и 146 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 56,9 мг, 15,5% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C19H14C1N3O 336,0904 найдено 336,0909. ВЭЖХ: Время удерживания 4,07 мин, 98,6% чистота.
144 cock 0 Cl 4 - [1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3с]пиридин-2-ил]-1этил-1,2- дигидропиридин-2-он Из Промежуточного соединения 134 и 147 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 59,5 мг, 15,6% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C20H16ClN3O 350,1060 найдено 350,1065. ВЭЖХ: Время удерживания 4,39 мин, 100% чистота.
- 101 034066
145 \ /? Ν-\ кХНЭ CI 6-[1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло [2,3- с]пиридин-2-ил]-1метил-1,2- дигидропиридин-2-он Из Промежуточного соединения 134 и 148 Твердое вещество белого цвета Выход 82,2 мг, 16,0% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C19H14C1N3O 336,0904 найдено 336,0914. ВЭЖХ: Время удерживания 4,20 мин, 99,5% чистота.
146 о Υφγγ—$ ' ч γΛ./\=Ν' CI 5-[1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2-ил]-2,3дигидропиридазин-3он Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество желтого цвета Выход 35,5 мг, 10.1% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C17H41C1N4O 323,0699 найдено 323,0700. ВЭЖХ: Время удерживания 3,86 мин, 98,4% чистота.
147 (Агулл Ч/Y \=< Й ' Cl 4 - [1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2- ил]пиридин-2-амин Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 103 мг, 29,4% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C18H13C1N4 321,0907 найдено 321,0901. ВЭЖХ: Время удерживания 3,56 мин, 100% чистота.
- 102 034066
148 Аа'А \=< s Cl 3-[1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- c]пиридин-2-ил]-5фторпиридин Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество желтого цвета Выход 21,2 мг, 6,00% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ СхдНцАЕИз 324,0704 найдено 324,0714. ВЭЖХ: Время удерживания 4,87 мин, 100% чистота.
149 ОНА Cl 5-[1-(4-Хлорфенил)- 1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2-ил]-N- (циклопропилметил) пиримидин-2-амин Из Промежуточного соединения 134 и 142 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 32,0 мг, 7,79% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C21H18C1N5 376.1329 найдено 376.1326. ВЭЖХ: Время удерживания 5,38 мин, 99.1% чистота.
150 A 0 Cl 3-Хлор-5-[ 1 — ( 4 — хлорфенил)-1Нпирроло[2,3- с]пиридин-2- ил]пиридин Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество грязно-белого цвета Выход 19,2 мг, 5.16% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ СхдНцАгИз 340,0408 найдено 340,0418. ВЭЖХ: Время удерживания 5.17 мин, 100% чистота.
- 103 034066
151 CKHZhv1 2tfa Cl 5-[1-(4-Хлорфенил)- 1Н-пирроло[2,3- c]пиридин-2-ил]-2- (1Н-пиразол-1- ил) пиридин; бис(трифторуксусная кислота) Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество желтого цвета Выход 4,51 мг, 0,69% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C21H14C1N5 372.1016 найдено 372.1025. ВЭЖХ: Время удерживания 5,57 мин, 100% чистота.
152 F ПуА n^A/\=/ Cl 4-[1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2-ил]-3фторпиридин Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество белого цвета Выход 9,24 мг, 2,61% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ С18Н41С1ЕЫз 324,0704 найдено 324,0710. ВЭЖХ: Время удерживания 4,74 мин, 100% чистота.
153 Cl n Φ Cl 3-Хлор-4-[ 1 — ( 4 — хлорфенил)-1Нпирроло[2,3- с]пиридин-2- ил]пиридин Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество белого цвета Выход 40.1 мг, 9,29% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C18H11C12N3 340,0408 найдено 340,0421. ВЭЖХ: Время удерживания 4,98 мин, 100% чистота.
154 AyH Cl 4 - [1-(4-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-2-ил]-3метилпиридин Из Промежуточного соединения 134 Твердое вещество белого цвета Выход 29,5 мг, 8,45% HRMS (ESI + ) рассчит. для [МН]+ C19H14C1N3 320,0954 найдено 320,0958. ВЭЖХ: Время удерживания 3,71 мин, 100% чистота.
Пример 155.
1-Циклопропил-4-{1-фенил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он
- 104 034066 о
Пример 138 (50,0 мг, 0.138 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл) и пропускали через H-cube (70x4 мм 10% Pd/C CatCart, 1,0 мл/мин, 30°C, 20 бар). Растворители удаляли в вакууме, и остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение (0,610 мг, 1,35%) в форме бесцветной смолы. LCMS (ES+): 328,0 [МН]+. ВЭЖХ: время удерживания 4,50 мин, чистота 96,7%.
Биологические тесты
Биологические тесты ингибиторов фермента SSAO.
Все первичные тесты осуществляли при комнатной температуре с очищенным рекомбинантно экспрессируемым человеческим SSAO. Фермент получали по существу, как описано в Ohman et al. (Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331). Кроме того, вторичные тесты и тесты селективности проводили, используя SSAO, полученный из различных тканей, или очищенный крысиный рекомбинантный SSAO. Ферментативную активность тестировали с бензиламином в качестве субстрата, измеряя либо продукцию бензальдегида, используя 14С-меченный субстрат, либо используя продукцию пероксида водорода в реакции, сцепленной с пероксидазой хрена (HRP). Кратко, тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 10 мМ. Измерения доза-ответ тестировали, либо получая 1:10 серийные разведения в ДМСО, чтобы получить кривую из 7 точек, либо получая 1:3 серийные разведения в ДМСО, получить кривую из 11 точек. Высшие концентрации были отрегулированы в зависимости от потенциала соединений, и последующее разбавление в буфере реакции привело к конечной концентрации в ДМСО <2%.
Детекция пероксида водорода.
В реакции, сцепленной с пероксидазой хрена (HRP), окисление пероксидом водорода 10-ацетил-3,7дигидроксифеноксазина привело к резоруфину, который является высоко флуоресцентным соединением (Zhout and Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174; Amplex® Red Hydrogen Peroxide/peroxidase Assay kit, Invitrogen A22188). Фермент и соединения в 50 мМ фосфата натрия, рН 7,4, оставляли для предварительной инкубации в плоскодонных планшетах для микротитрования на приблизительно 15 мин, после чего инициировали реакцию добавлением смеси HRP, бензиламина и реактива Amplex. Концентрацию бензиламина фиксировали в концентрации, соответствующей константе Михаэелиса, определенной с использованием стандартных процедур.
Интенсивность флюоресценции затем измеряли в нескольких моментах времени в течение 1-2 ч, при возбуждении при 544 нм и считывании эмиссии при 590 нм. Для тестирования человеческого SSAO конечные концентрации реактивов в тестовых лунках составляли: Фермент SSAO 1 мкг/мл, бензиламин 100 мкМ, реактив Amplex 20 мкМ, HRP 0,1 Ед./мл и варьирующие концентрации тестируемого соединения. Ингибирование измеряли как % уменьшения сигнала по сравнению с контролем без ингибитора (только разбавленный ДМСО). Фоновый сигнал от образца, не содержащего фермент SSAO, был вычтен из всех точек данных. Данные выстраивали по логистической модели с четырьмя параметрами, и значения IC50 вычисляли, используя программы GraphPad Prism 4 или XLfit 4.
Детекция альдегида.
Активность SSAO тестировали, используя 14С-меченный бензиламин, и анализировали, измеряя радиоактивный бензальдегид. В белом 96-луночном планшете optiplate (Packard) 20 мкл разбавленного тестируемого соединения прединкубировали при комнатной температуре с 20 мкл фермента SSAO в течение приблизительно 15 мин. с непрерывным перемешиванием. Все разведения получали с PBS. Реакцию инициировали, добавляя 20 мкл раствора субстрата бензиламина, содержащего [7-14С] бензиламин гидрохлорид (CFA589, GE Healthcare). Планшет инкубировали в течение 1 ч, как описано выше, после чего реакцию останавливали подкислением (10 мкл 1 М водного раствора HCl). Затем 90 мкл раствора Micro Scint-E (Perkin-Elmer) добавляли к каждой лунке, и планшет непрерывно взбалтывали в течение 15 мин. Разделение фаз происходило немедленно, и активность считывали в сцинтилляционном счетчике TopCount (Perkin-Elmer). В конечной реакционной лунке концентрация человеческого рекомбинантного SSAO составляла 10 мкг/мл. Чтобы оптимизировать чувствительность, концентрацию субстрата уменьшали по сравнению со сцепленным с HRP тестом, чтобы получить более высокую фракцию радиоактивного продукта. В тесте человеческого SSAO, концентрация бензиламина составляла 40 мкМ (0,2 мкСЕмл). Данные анализировали, как описано выше.
Все проиллюстрированные соединения по изобретению имели значение IC50 от 1 до 1200 нМ в SSAO (см. табл. 19, ниже).
- 105 034066
Таблица 19
SSAO ингибирующая активность (А: <50 нМ, В: 50-200 нМ, С: 200-1200 нМ)
Соединение SSAO 1С50 (нМ) Соединение SSAO 1С50 (нМ) Соединение SSAO 1С50 (нМ)
1 С 53 С 105 С
2 С 54 С 106 В
3 В 55 А 107 А
4 А 56 С 108 С
5 В 57 В 109 С
6 С 58 С 110 С
7 В 59 В 111 С
8 А 60 В 112 А
9 А 61 А 113 А
10 В 62 В 114 С
11 А 63 С 115 А
12 В 64 С 116 В
13 А 65 А 117 С
14 С 66 В 118 А
15 В 67 А 119 В
16 С 68 А 120 С
17 С 69 А 121 А
18 В 70 А 122 В
19 В 71 С 123 А
20 В 72 С 124 А
21 А 73 В 125 С
22 А 74 С 126 А
23 А 75 А 127 А
24 А 76 В 128 А
25 А 77 С 129 А
26 В 78 А 130 В
27 А 79 А 131 С
28 В 80 В 132 В
29 С 81 А 133 А
30 С 82 А 134 А
31 С 83 А 135 А
32 А 84 А 136 А
33 С 85 А 137 А
34 В 86 А 138 А
35 С 87 А 139 А
36 В 88 А 140 А
- 106 034066
37 А 89 А 141 В
38 В 90 А 142 В
39 А 91 С 143 А
40 В 92 А 144 В
41 А 93 В 145 А
42 В 94 С 146 В
43 А 95 в 147 А
44 С 96 В 148 А
45 С 97 с 149 А
46 А 98 В 150 В
47 А 99 А 151 В
48 А 100 С 152 С
49 А 101 В 153 В
50 А 102 В 154 А
51 А 103 в 155 С
52 А 104 А
Тест Herg.
Соединения по изобретению тестировали в отношении ингибирования связанных с геном hERG человека, кодирующим калиевые каналы (hERG) K+ каналов, используя электрофизиологию фиксации потенциала IonWorks. Кривую концентрация-ответ с 8 точками выстраивали в двух случаях, используя 3кратные серийные разведения от максимальной тестируемой концентрации (11 мкМ). Электрофизиологические записи получали из линии клеток легкого хомячка, стабильно экспрессирующей полноразмерный hERG канал. Токи ионов индивидуальной клетки измеряли в перфорированной конфигурации фиксации потенциала (100 мкг/мл амфотероцина) при комнатной температуре, используя прибор IonWorks Quattro. Внутренний раствор, содержащий 140 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA и 20 мМ HEPES буферизовали до рН 7,3. Внешний раствор, содержащий 138 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 0,9 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, 8 мМ Na2HPO4 и 1,5 мМ KH2PO4, буферизовали до рН 7,3. Клетки фиксировали при исходном потенциале 70 мВ в течение 30 с и затем переходили к +40 мВ в течение 1 с. Это сопровождалось стадией гиперполяризации 1 с до 30 мВ, чтобы вызвать хвостовой ток hERG. Эта последовательность была повторена 5 раз при частоте 0,25 Гц. Токи измеряли от хвостовой стадии при 5-ом импульсе и сравнивали с исходным током. Соединения инкубировали в течение 6-7 мин. до второго измерения сигнала hERG, используя идентичную последовательность импульсов. Минимум 17 клеток требовались для каждой кривой pIC50. Использовалось контрольное соединение (хинидин) (см. табл. 20, ниже).
Таблица 20 hERG IC50 (А: >10 мкМ, В: 1-10 мкМ, С: 0,1 мкМ-1 мкМ)
Соединение hERG IC50 Соединение hERG IC50 Соединение hERG IC50)
2 А 57 А 98 А
3 А 63 А 110 А
4 В 64 А 117 А
9 В 67 В 120 В
11 А 69 А 122 В
12 А 70 А 127 С
13 А 71 А 128 А
18 А 75 А 130 С
20 А 77 А 131 В
21 А 78 А 132 С
23 А 80 А 136 В
24 А 81 А 138 В
46 А 82 А 139 С
47 В 85 А 140 В
48 В 86 А 142 В
50 А 88 В 147 В
51 В 89 А 152 В
52 А 91 А 153 В
53 А 92 А
54 А 95 А
- 107 -

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид N w—ν—R3
    в которой R1 обозначает фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, О1-4алкила, гидроксила, Оз-7циклоалкила и галоген-О1-4алкила;
    W выбран из фенила, пиридила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, оксазолила, тиазолила или имидазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, оксо, О1-4алкила, ^Ор^кила и -NR7AR7B;
    V выбран из прямой связи, -CH2-, -O-, -С(О)-, -N(R6)CH2-, -CH2-N(R6)-, -N(R6)-, -CONR6- и -NHSO2-, где R6 представляет собой водород или C1-4алкил;
    R3 выбран из водорода, ^^алкила, -C1-4алкил-C1-4алкокси, гетероциклического кольца, выбранного из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила, морфолинила, гомоморфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, циклоалкильного кольца, выбранного из циклопропила, циклопентила и циклогексила, и гетероарильного кольца, выбранного из имидазолила и пиразолила, причем любое из колец необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из оксо, С ятлгтлття NTT?4AT?4B NH?6CfCOT?5 NH?6CfAYMT?4AT?4B CfAYMT?4AT?4B CfCOT?5 QA С п Τ?5·
    C1-4dлкила, -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -C(O)NR R , -C(O)R , -SO2R и -NR S(O)2R ;
    причем R4A, R4B, R5, R6, R7A и R7B, каждый по отдельности, выбраны из водорода и C1-4алкила.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором R3 выбран из группы, состоящей из:
    в которых R8 выбран из водорода, CH3, -CONH2, -S(O)2CH3 и -COCH3.
  3. 3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (Xa)
    в которой Е обозначает -С= или -N=,
    R9 представляет собой один или более заместителей, выбранных из водорода, хлора, фтора, оксо, C1-4алкила или -OC1-4алкила;
    R10 представляет собой один или более заместителей, выбранных из водорода, оксо или C1-4алкила;
    R11 представляет собой один или более заместителей, выбранных из водорода, хлора, фтора, брома, циклопропила, C1-4алкила или галоген^щалкила.
  4. 4. Соединение, выбранное из следующих соединений:
    3- [3 -(4-хлорфенил) -3 H-имидазо [4,5-с] пиридин-2-ил] пиридин (пример 1);
    4- [3 -(4-хлорфенил) -3 H-имидазо [4,5-с] пиридин-2-ил] пиридин (пример 2);
    4-({5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}метил)морфолин (пример 3); 4-{6-[3 -(4-хлорфенил)-3H-имидазо [4,5 -с]пиридин-2-ил] пиридазин-3 -ил}морфолин (пример 4); 4-{5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиразин-2-ил}морфолин (пример 5);
    4- ({5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}карбонил)морфолин (пример 6);
  5. 5- [3 -(4-хлорфенил) -3 H-имидазо [4,5-с] пиридин-2-ил] -N-(оксан-4-ил)пиразин-2-амин (пример 7);
    1-{5-[3 -(4-хлорфенил)-3H-имидазо [4,5 -с]пиридин-2-ил] пиридин-2-ил}пиперидин-4-амин (пример
    8);
    N-(циклопропилметил)-5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин (пример 9);
    N-циклопропил-5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин (пример 10);
    5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N-(оксан-4-ил)пиримидин-2-амин (пример 11);
    - 108 034066
    4-{5-[3-(4-фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}пиперазин-2-он (пример
    12) ;
    4- {5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}пиперазин-2-он (пример
    13) ;
    5- [3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-N-циклопропилпиридин-2-карбоксамид (пример 14);
    3- [3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-6-(оксан-4-ил)пиридазин (пример 15);
    N-{5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}метансульфонамид (пример 16);
    1-{4-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-1,3-тиазол-2-ил}пиперазин (пример 17);
    1-{5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-1,3-оксазол-2-ил}пиперазин (пример 18);
    1- {5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-1,3-тиазол-2-ил}пиперазин (пример 19);
    5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-N-(оксан-4-ил)пиримидин-2-амин (пример 20);
    4- {5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-4-метилпиридин-2-ил}морфолин (пример 21);
    4-{5-[3-(4-хлор-2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-4-метилпиридин-2-ил}морфолин (пример 22);
    (2R,6S)-4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}-2,6диметилморфолин (пример 23);
    4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}-2,2-диметилморфолин (пример 24);
    4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}-1,4-оксазепан (пример
    25);
    4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-ил}морфолин (пример 26);
    4-{5-[3-(4-хлор-2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-ил}морфолин (пример 27);
    4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-6-метоксипиридин-2-ил}морфолин (пример
    28);
    4- {5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-4,6-диметилпиридин-2-ил}морфолин (пример 29);
    2- циклопропил-5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин (пример 30);
    5- [3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин (пример 31);
    4- [3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (пример
    32) ;
    5- [3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (пример
    33) ;
    4- [3-(4-хлор-2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он (пример 34);
    5- [3-(4-хлор-2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он (пример 35); (2R,6S)-2,6-диметил-4-{5-[3-(5-метилпиридин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2- ил}морфолин (пример 36);
    N-(3-метоксипропил)-5-[3-(4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин (пример 37);
    5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N-[2-(пропан-2-илокси)этил]пиримидин-2амин (пример 38);
    5-[3-(4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N-[2-(пропан-2-илокси)этил]пиримидин-2амин (пример 39);
    4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}-1-метилпиперазин-2-он (пример 40);
    4- {5-[3-(2,4-дифторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример 41);
    N-(2-этоксиэтил)-5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин (пример
    42);
    N-(2-этоксиэтил)-5-[3-(4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-амин (пример
    43);
    5- [3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1Н-имидазол (пример 44);
    1-({3-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]фенил}метил)-4-метилпиперазин (пример
    45);
    1-({4-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]фенил}метил)-4-метилпиперазин (пример
    46);
    4-{5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример 47);
    1-({4-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]фенил}метил)-1Н-имидазол (пример 48);
    4-({4-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]фенил}метил)морфолин (пример 49);
    - 109 034066
    1-{5-[3-(4-хлорфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пиперазин (пример 50);
    4-{5-[3-(4-хлорфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример 51);
    4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример 52);
    4-{5-[3-(2-фтор-4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример 53);
    4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример 54);
    4-{5-[3-(4-фтор-2-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример 55);
    4-{5-[3-(2-хлор-4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример
    56);
    4-{5-[3-(4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример 57);
    4-{5-[3-(6-метилпиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример 58);
    4-{5-[3-(4-бромфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример 59);
    4-{5-[3-(2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример 60);
    4-{5-[3-(2-хлор-4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример
    61) ;
    4-{5-[3-(4-фтор-2-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример
    62) ;
    4-{5-[3-(4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример 63);
    4-{5-[3-(6-метилпиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример 64);
    4-{2-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил}фенол (пример 65);
    4-(5-{3-[4-(трифторметил)фенил]-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}пиридин-2-ил)морфолин (пример
    66) ;
    4-{5-[3-(2-фтор-4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример
    67) ;
    4- {5-[3-(2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример 68);
    5- [3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин (пример 69);
    4- {5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}-2-метилморфолин (пример 70);
    5- [3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N,N-диметилпиридин-2-амин (пример 71);
    5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N,N-диметилпиримидин-2-амин (пример 72);
    4-{4-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример 73);
    4-{5-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример
    74);
    4-{5-[3-(5-хлорпиридин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример
    75);
    4-{5-[3-(5-фторпиридин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример
    76);
    4-{5-[3-(4-хлор-2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример
    77);
    4-{5-[3-(2,4-дифторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример
    78);
    4-{5-[3-(5-метилпиридин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример 79);
    4-{5-[3-(4-хлор-2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример
    80);
    4-{5-[3-(5-хлорпиридин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример
    81);
    4- {5-[3-(5-метилпиридин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример
    82);
    5- [3-(4-хлор-2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин (пример 83);
    5-[3-(4-хлор-2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N,N-диметилпиримидин-2-амин (пример 84);
    N-(1-{5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пиперидин-4-ил)ацетамид (пример 85);
    1-(4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)этан-1-он (пример 86);
    1-(4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}-1,4-диазепан-1-ил)этан-1он; бис-(трифторуксусная кислота) (пример 87);
    - 110 034066
    М-(1-{5-[3-(4-хлорфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пиперидин-4ил)метансульфонамид (пример 88);
    1-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}-4-метансульфонилпиперазин (пример 89);
    4-{5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксамид (пример 90);
    (1-{5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пиперидин-4-ил)мочевина (пример 91);
    4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксамид (пример 92);
    4-{5-[3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1,3-оксазол-2-ил}пиперазин-1-карбоксамид (пример 93);
    4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}-1,4-диазепан-1-карбоксамид (пример 94);
    4-(5-{3-фенил-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}пиримидин-2-ил)морфолин (пример 95); 4-{5-[3-(4-циклопропилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиримидин-2-ил}морфолин (пример 96);
    4-{4-метил-5-[3-(4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример
    97) ;
    4- {3-фтор-5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример
    98) ;
    5- [3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-2-(морфолин-4-ил)-1,4-дигидропиридин-4-он (пример 99);
    5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-4-метил-N-(оксан-4-ил)пиридин-2-амин (пример 100);
    N-(циклопропилметил)-5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-4-метилпиридин-2амин (пример 101);
    5-[3 -(4-фторфенил)-3H-имидазо [4,5-е]пиридин-2-ил] -4-метил-2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиридин (пример 102);
    (2R,6S)-2,6-диметил-4-{5-[3-(6-метилпиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]пиридин-2ил}морфолин (пример 103);
    (2R,6S)-2,6-диметил-4-{5-[3-(5-метилпиридин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]пиридин-2ил}морфолин (пример 104);
    5-[3-(4-хлор-2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]пиридин-2-амин (пример 105); 4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}-1-метилпиперазин-2-он (пример 106);
    4-{4-метил-5-[3-(6-метилпиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}морфолин (пример 107);
    4-{5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-6-метилпиридин-2-ил}морфолин (пример 108);
    4- [3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-N,N-диметилпиридин-2-амин (пример 109);
    5- [3-(4-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]пиридин-2-амин (пример 110); 5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-N,N,4-триметилпиридин-2-амин (пример 111); 5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-2-(оксолан-3-илокси)пиридин (пример 112); 5-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-2-(оксан-4-илокси)пиридин (пример 113); 4-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (пример
    114);
    1-циклопропил-4-[3-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он (пример 115);
    4- [3-(4-хлор-2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-1-циклопропил-1,2-дигидропиридин-2он (пример 116);
    N-(2-метоксиэтил)-N-метил-5-[3-(4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]пиримидин-2амин (пример 117);
    (2R,6S)-2,6-диметил-4-{5-[3-(6-метилпиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]пиримидин-2ил}морфолин (пример 118);
    5- [3-(4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил]-N-(оксан-4-ил)пиримидин-2-амин (пример
    119);
    и его фармацевтически приемлемые соли.
    5. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность семикарбазид-чувствительной аминоксидазы (SSAO), включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-4, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4 при производстве лекарственного средства для ле-
    - 111 034066 чения воспалительного заболевания, иммунного или аутоиммунного нарушения или ингибировании роста опухоли.
  7. 7. Применение по п.6, причем воспалительное заболевание, иммунное или аутоиммунное нарушение представляет собой артрит, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит и псориатический артрит, синовит, васкулит, болезнь Съегрена, состояние, связанное с воспалением кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника и синдром раздраженного кишечника, атеросклероз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию, болезнь Паркинсона, церебральную амилоидную ангиопатию, церебральную аутосомную домининантную артериопатию с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией, воспалительное заболевание легких, астму, хроническое обструктивное заболевание легких и острый респираторный дистресс-синдром, фиброзное заболевание, идиопатический легочный фиброз, кардиальный фиброз, фиброз печени и системный склероз (склеродермия), воспалительное заболевание кожи, контактный дерматит, атопический дерматит и псориаз, воспалительное заболевание глаз, возрастную дегенерацию желтого пятна, увеит и диабетическую ретинопатию, синдром системного воспалительного ответа, сепсис, воспалительное и/или аутоиммунное состояние печени, аутоиммунный гепатит, первичный желчный цирроз, алкогольную болезнь печени, склерозирующий холангит и аутоиммунный холангит, диабет типа I или II и/или его осложнения, хроническую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, ишемическое заболевание, инсульт и повреждение при ишемии-реперфузии, инфаркт миокарда и/или его осложнения или эпилепсию.
  8. 8. Применение по п.6, где заболевание выбрано из ревматоидного артрита, остеоартрита, фиброза печени, хронического обструктивного заболевания легких, рассеянного склероза, болезни Съегрена, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспалительного заболевания кишечника или сосудистой деменции.
EA201591483A 2013-03-13 2014-03-13 ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ SSAO EA034066B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1304526.5A GB201304526D0 (en) 2013-03-13 2013-03-13 New compounds
PCT/GB2014/050765 WO2014140592A1 (en) 2013-03-13 2014-03-13 Imidazo[4,5-c]pyridine and pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as ssao inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591483A1 EA201591483A1 (ru) 2016-01-29
EA034066B1 true EA034066B1 (ru) 2019-12-24

Family

ID=48189848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591483A EA034066B1 (ru) 2013-03-13 2014-03-13 ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ SSAO

Country Status (22)

Country Link
US (9) US9676769B2 (ru)
EP (1) EP2970260B1 (ru)
JP (2) JP6334577B2 (ru)
KR (1) KR102187811B1 (ru)
CN (1) CN105189494B (ru)
AU (1) AU2014229763B2 (ru)
BR (1) BR112015022011B1 (ru)
CA (1) CA2902121C (ru)
DK (1) DK2970260T3 (ru)
EA (1) EA034066B1 (ru)
ES (1) ES2727977T3 (ru)
GB (1) GB201304526D0 (ru)
HK (1) HK1214249A1 (ru)
HU (1) HUE043456T2 (ru)
MX (1) MX368149B (ru)
NZ (1) NZ711229A (ru)
PL (1) PL2970260T3 (ru)
PT (1) PT2970260T (ru)
SG (2) SG10201710801WA (ru)
TR (1) TR201907590T4 (ru)
WO (1) WO2014140592A1 (ru)
ZA (1) ZA201506182B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201304527D0 (en) 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201304526D0 (en) 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201404498D0 (en) * 2014-03-13 2014-04-30 Proximagen Ltd New compounds
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
WO2015188368A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolo[2,3-c]pyridines as imaging agents for neurofibrilary tangles
GB201416446D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
GB201416444D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New compounds
GB201507031D0 (en) * 2015-04-24 2015-06-10 Proximagen Ltd New pharmaceutical salt forms
EP3777846A1 (en) 2015-12-07 2021-02-17 BenevolentAI Cambridge Limited Vap-1 inhibitors for treating pain
GB201709136D0 (en) * 2017-06-08 2017-07-26 Proximagen Ltd New therapeutic uses of enzyme inhibitors
CN107311988B (zh) * 2017-07-15 2018-08-21 上海普康药业有限公司 一种治疗阿尔茨海默病的药物
GB201806004D0 (en) * 2018-04-11 2018-05-23 Karin & Sten Mortstedt Cbd Solutions Ab Selective ligands for TAU aggregates
CN114502555B (zh) * 2019-10-15 2024-07-16 常州千红生化制药股份有限公司 用于治疗增殖性疾病和疾患的4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的衍生物
WO2021195406A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Proximagen, Llc New therapeutic uses of compounds
TWI782769B (zh) * 2021-10-28 2022-11-01 行政院原子能委員會核能研究所 一種新穎神經纖維糾結微管相關蛋白質Tau造影化合物、其製備方法及用途
WO2023244574A1 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Amygdala Neurosciences, Inc. Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050054631A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted indoles as inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)
WO2013078254A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3559572B2 (ja) 1993-01-29 2004-09-02 住友製薬株式会社 急性痛および慢性痛用鎮痛剤
KR100378937B1 (ko) 1997-10-20 2003-05-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 바이사이클릭 키나아제 억제제
US6962151B1 (en) 1999-11-05 2005-11-08 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalation nebulizer
AU2002214505A1 (en) 2000-11-09 2002-05-21 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)pyridine derivatives
US6982286B2 (en) 2001-07-12 2006-01-03 Biotie Therapies Corp. Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
DE10220048A1 (de) 2002-05-04 2003-11-13 Merck Patent Gmbh Semicarbazidderivate
CA2535403A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 La Jolla Pharmaceutical Company Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (ssao) and vap-1 mediated adhesion useful for treatment of diseases
MX2007001337A (es) 2004-08-02 2008-03-13 Genmedica Therapeutics Sl Compuestos para inhibir amina-oxidasas que contienen cobre y usos de los mismos.
WO2006094201A2 (en) 2005-03-02 2006-09-08 La Jolla Pharmaceutical Company Semicarbazide-sensitive amide oxidase inhibitors
US20070293548A1 (en) 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
EP3461499A1 (en) 2006-06-07 2019-04-03 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Anti-leukocyte recruitment therapy for the treatment of recurrence of epileptic seizures
US7947723B2 (en) 2008-02-01 2011-05-24 Spelman College Synthesis and anti-proliferative effect of benzimidazole derivatives
AU2009294660B2 (en) * 2008-09-16 2013-11-14 Benevolentai Cambridge Limited New compounds I
EP2328895B1 (en) 2008-09-16 2013-03-27 Proximagen Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine compounds and their use as inhibitors of SSAO
WO2010064020A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Proximagen Ltd. Imidazopyridine compounds
WO2010117935A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Compounds and methods for antiviral treatment
GB201004311D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
GB201115853D0 (en) 2011-09-14 2011-10-26 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
AU2011376717A1 (en) * 2011-09-14 2014-03-20 Proximagen Limited New enzyme inhibitor compounds
CN107266332B (zh) 2012-05-02 2020-07-24 勃林格殷格翰国际有限公司 Ssao的取代的3-卤代烯丙基胺抑制剂及其用途
GB201304526D0 (en) * 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201304527D0 (en) * 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201404498D0 (en) 2014-03-13 2014-04-30 Proximagen Ltd New compounds
EP3131539B1 (en) 2014-04-15 2018-12-05 Pécsi Tudományegyetem Semicarbazide-sensitive amine oxidase inhibitors for use as analgesics in traumatic neuropathy and neurogenic inflammation
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
GB201416444D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New compounds
GB201416446D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
KR102337550B1 (ko) 2015-04-16 2021-12-13 에스에프씨주식회사 신규한 헤테로고리 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
GB201507048D0 (en) 2015-04-24 2015-06-10 Proximagen Ltd Treatment of pain
EP3777846A1 (en) * 2015-12-07 2021-02-17 BenevolentAI Cambridge Limited Vap-1 inhibitors for treating pain
GB201709136D0 (en) * 2017-06-08 2017-07-26 Proximagen Ltd New therapeutic uses of enzyme inhibitors
WO2021195406A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Proximagen, Llc New therapeutic uses of compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050054631A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted indoles as inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)
WO2013078254A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002723294 *
FERDINAND S. MELKONYAN, DANIIL E. KUZNETSOV, MARINA A. YUROVSKAYA, ALEXANDER V. KARCHAVA: "One-pot synthesis of substituted indoles via titanium(iv) alkoxide mediated imine formation – copper-catalyzed N-arylation", RSC ADVANCES, RSC PUBLISHING, vol. 3, no. 22, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 8388, XP055113497, ISSN: 20462069, DOI: 10.1039/c3ra40389k *
ROBERT J. WILSON, ADAM J. ROSENBERG, LAUREN KAMINSKY, DANIEL A. CLARK: "Copper- and Palladium-Catalyzed Amidation Reactions for the Synthesis of Substituted Imidazo[4,5- c ]pyridines", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY �ETC.|, vol. 79, no. 5, 7 March 2014 (2014-03-07), pages 2203 - 2212, XP055113503, ISSN: 00223263, DOI: 10.1021/jo500064j *

Also Published As

Publication number Publication date
MX368149B (es) 2019-09-20
SG10201710801WA (en) 2018-02-27
WO2014140592A1 (en) 2014-09-18
US9676769B2 (en) 2017-06-13
US20160046622A1 (en) 2016-02-18
US20200262835A1 (en) 2020-08-20
SG11201507182TA (en) 2015-10-29
ES2727977T3 (es) 2019-10-21
KR20150139832A (ko) 2015-12-14
BR112015022011A2 (pt) 2017-07-18
CA2902121C (en) 2022-09-20
AU2014229763A1 (en) 2015-09-10
JP2018138587A (ja) 2018-09-06
AU2014229763A8 (en) 2015-09-24
ZA201506182B (en) 2017-08-30
KR102187811B1 (ko) 2020-12-07
CA2902121A1 (en) 2014-09-18
US10428066B2 (en) 2019-10-01
EA201591483A1 (ru) 2016-01-29
US11512082B2 (en) 2022-11-29
DK2970260T3 (da) 2019-05-27
JP2016510801A (ja) 2016-04-11
US20230110165A1 (en) 2023-04-13
EP2970260A1 (en) 2016-01-20
JP6705862B2 (ja) 2020-06-03
HK1214249A1 (zh) 2016-07-22
GB201304526D0 (en) 2013-04-24
US9428498B2 (en) 2016-08-30
US20200347059A1 (en) 2020-11-05
BR112015022011B1 (pt) 2023-04-18
US20180194763A1 (en) 2018-07-12
NZ711229A (en) 2020-07-31
HUE043456T2 (hu) 2019-08-28
US10590125B2 (en) 2020-03-17
US10968223B2 (en) 2021-04-06
US20170247378A1 (en) 2017-08-31
MX2015012010A (es) 2016-04-07
EP2970260B1 (en) 2019-04-24
US20140275040A1 (en) 2014-09-18
PT2970260T (pt) 2019-06-04
PL2970260T3 (pl) 2019-10-31
US20160326172A1 (en) 2016-11-10
AU2014229763B2 (en) 2017-10-19
US9951068B2 (en) 2018-04-24
CN105189494A (zh) 2015-12-23
CN105189494B (zh) 2017-04-26
US20200002335A1 (en) 2020-01-02
TR201907590T4 (tr) 2019-06-21
US10766897B2 (en) 2020-09-08
JP6334577B2 (ja) 2018-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6705862B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤としてのイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体およびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体
AU2011229267B2 (en) Inhibitors of Semicarabazide - sensitive amine oxidase
JP6556838B2 (ja) イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン由来のｓｓａｏ阻害剤
US20150258101A1 (en) New compounds
AU2015316611B2 (en) Imidazo[4,5-c]pyridine derived SSAO inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TM