ES2727977T3 - Derivados de imidazo[4,5-c]piridina y pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de SSAO - Google Patents

Derivados de imidazo[4,5-c]piridina y pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de SSAO Download PDF

Info

Publication number
ES2727977T3
ES2727977T3 ES14711578T ES14711578T ES2727977T3 ES 2727977 T3 ES2727977 T3 ES 2727977T3 ES 14711578 T ES14711578 T ES 14711578T ES 14711578 T ES14711578 T ES 14711578T ES 2727977 T3 ES2727977 T3 ES 2727977T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
dín
pyridin
dazo
met
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14711578T
Other languages
English (en)
Inventor
Max Espensen
Lee Patient
David Evans
Iain Simpson
Edward Savory
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Proximagen LLC
Original Assignee
Proximagen LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Proximagen LLC filed Critical Proximagen LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2727977T3 publication Critical patent/ES2727977T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo:**Fórmula** en donde: Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4); Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) o NH-halo-alquilo(C1-4); R1 es un anillo fenílico, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(C1-4), halo alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros, -OR5-, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, - NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5 y -NR6S(O)2R5; en donde R4A, R4B, R5 y R6 se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(C1-4), o R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros, optativamente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4); X es -N=; W es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo, en donde cualquiera de dichos anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, oxo, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), -OR5- NR7AR7B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR7AR7B, -C(O)NR7AR7B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, - SO2NR7AR7B y -NR6S(O)2R5; R7A y R7B son de manera independiente hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(C1-4). V se selecciona de un enlace, -O-, -N(R6)-, -(C=O)-, -CONR6-, -NR6C(O)- o -alquileno(C1-4)-, en donde el grupo alquileno(C1-4) está optativamente sustituido por halógeno, y en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno(C1-4) puede estar reemplazado por -O- o -N(R6)-; R3 se selecciona de hidrógeno, -alquilo(C1-4), -alquil(C1-4)-alcoxi(C1-4) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, - C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5-, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5; siempre y cuando los grupos -WVR3 y/o R1 no sean:**Fórmula** en donde n es 0, 1 o 2; R' y R'' se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, -alquilo(C1-C6), -(C=O)-alquilo(C1-C6) y -(C=O)OC(CH3)3; y R''' es H, OH o alquilo(C1-C6).

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de imidazo[4,5-c]piridina y pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de SSAO
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la actividad SSAO. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos para el tratamiento o la prevención de afecciones médicas, en donde la inhibición de la actividad SSAO es beneficiosa, tales como enfermedades inflamatorias, trastornos inmunitarios y la inhibición del crecimiento tumoral.
Antecedentes de la técnica
La actividad amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) es una actividad enzimática expresada por la proteína 1 de adherencia vascular (VAP-1) o amina oxidasa que contiene cobre 3 (AOC3), pertenece a la familia de enzimas amina oxidasas que contienen cobre (EC 1.4.3.6.). Por lo tanto, los inhibidores de la enzima SSAO también pueden modular las funciones biológicas de la proteína VAP-1. Los miembros de esta familia de enzimas son sensibles a la inhibición por semicarbazida y utilizan el ion cúprico y el cofactor topaquinona (TPQ) procedente de proteínas en la desaminación oxidativa de las aminas primarias en aldehídos, peróxido de hidrógeno y amonio de acuerdo con la siguiente reacción:
Los sustratos conocidos para la SSAO de humano incluyen metilamina y aminoacetona endógenas, así como algunas aminas xenobióticas, tales como bencilamina [Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647 (1-2), 131-137; Mátyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11 (10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25 (1-2), 303-315]. Por analogía con otras amina oxidasas que contienen cobre, el análisis de la secuencia de ADN y la determinación de la estructura sugieren que la SSAO de humano encontrada en los tejidos es una glucoproteína homodimérica que consiste en dos subunidades de 90 a 100 kDa ancladas a la membrana plasmática mediante un único dominio transmembranario en el extremo amino [Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61 (Pt 11), 1550-1562].
La actividad SSAO se ha hallado en una serie de tejidos entre los que se incluye el tejido muscular liso vascular y no vascular, endotelio y tejido adiposo [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos y Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles y Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi y Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216]. Además, la proteína SSAO se halla en el plasma sanguíneo y esta forma soluble tiene propiedades parecidas a las de la forma encontrada en los tejidos [Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557]. Se ha demostrado recientemente que la SSAO en circulación de roedores y humanos tiene su origen en la forma encontrada en los tejidos [Goktürk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163 (5), 1921­ 1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47 (3), 429-438; Stolen et al., Circ. Res. 2004, 95 (1), 50-57], mientras que, en otros mamíferos, la SSAO de plasma/suero también está codificada por otro gen distinto denominado AOC4 [Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114(6), 757-762].
Todavía no se ha determinado completamente la función fisiológica precisa de esta abundante enzima, pero parece que la SSAO y sus productos de reacción pueden tener varias funciones en la señalización y regulación celulares. Por ejemplo, los hallazgos recientes sugieren que la SSAO desempeña una función en la captación de glucosa mediada por GLUT4 [Enrique-Tarancon et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572] así como en la diferenciación de los adipocitos [Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342]. Además, la SSAO se ha demostrado que interviene en los procesos inflamatorios en los que actúa como una proteína de adherencia para los leucocitos [Salmi y Jalkanen, Trends Immunol.
2001, 22, 211-216; Salmi y Jalkanen, en «Adhesion Molecules: Functions y Inhibition» K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237­ 251], y también podría desempeñar una función en el desarrollo y mantenimiento de la matriz de tejido conjuntivo [Langford et al., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2 (2), 141-150; Goktürk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163 (5), 1921-1928]. Además, se ha descubierto recientemente una conexión entre la SSAO y la angiogénesis [Noda et al.,FASEB J.2008, 22(8), 2928-2935], y, en función de esta conexión, se espera que los inhibidores de la SSAO tenga un efecto antiangiogénico.
Varios estudios con los humanos han demostrado que la actividad SSAO en el plasma sanguíneo está elevada en las afecciones tales como insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, enfermedad de Alzheimer, e inflamación [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647 (1-2), 193-199; Mátyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11 (10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25 (1-2), 303-315; del Mar Hernández et al., Neurosa. Lett. 2005, 384 (1-2), 183-187]. Los mecanismos subyacentes a estas alteraciones de la actividad enzimática no están claros. Se ha sugerido que los aldehídos reactivos y el peróxido de hidrógeno que producen las amina oxidasas endógenas contribuyen a la progresión de las enfermedades cardiovasculares, a las complicaciones diabéticas y a la enfermedad de Alzheimer [Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647 (1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34 (2), 194-204]. Además, la actividad enzimática de la SSAO interviene en el proceso de extravasación de los leucocitos en los sitios de inflamación, en donde se ha visto que la SSAO se expresa enormemente en el endotelio vascular [Salmi et al., Immunity 2001, 14 (3), 265-276; Salmi y Jalkanen, en «Adhesion Molecules: Functions y Inhibition» K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251]. Por consiguiente, se ha sugerido que la inhibición de la SSAO tiene un valor terapéutico a la hora de prevenir las complicaciones diabéticas y las enfermedades inflamatorias [Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315 (2), 553-562].
La solicitud de patente internacional WO 2007146188 da a conocer que el bloqueo de la actividad SSAO inhibe la atracción de los leucocitos, reduce la respuesta inflamatoria y se espera que sea beneficioso para la prevención y el tratamiento de las convulsiones, por ejemplo, en la epilepsia.
O'Rourke et al (J. Neural Transm. 2007; 114 (6 ): 845-9) evaluó el potencial de los inhibidores de SSAO en las enfermedades neurológicas, que ya habían demostrado antes la eficacia de la inhibición de SSAO en un modelo de rata de accidente cerebrovascular. Un inhibidor de SSAO se comprueba en la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) con recaídas y remisiones, un modelo de ratón que comparte muchas características con la esclerosis múltiple humana. Los datos muestran el posible beneficio clínico del tratamiento anti-SSAO con moléculas pequeñas en este modelo y, por lo tanto, en el tratamiento de la esclerosis múltiple en los humanos.
Los animales con genosupresión de SSAO son, desde el punto de vista fenotípico, manifiestamente normales, pero muestran una notable disminución de las respuestas inflamatorias que se ponen en marcha en respuesta a diferentes estímulos inflamatorios [Stolen et al., Immunity 2005, 22 (1), 105-115]. Además, el antagonismo de su función en los animales de tipo silvestre en numerosos modelos animales de la enfermedad humana (p. ej., inflamación de la pata inducida por carragenano, colitis inducida por oxazolona, inflamación del pulmón inducida por lipopolisacáridos, artritis inducida por colágeno, uveítis inducida por endotoxinas) mediante el uso de anticuerpos y/o moléculas pequeñas se ha demostrado que es protector al hacer disminuir la infiltración de leucocitos, al reducir la intensidad del fenotipo de la enfermedad, y al reducir la cantidad de citocinas y quimiocinas inflamatorias [Kirton et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35 (11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315 (2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi y Jalkanen, en «Adhesion Molecules: Functions y Inhibition» K. Ley (Ed.) 2007, págs. 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008, 22 (4). 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22 (8): 2928­ 2935]. Esta protección antiinflamatoria parece que se la pueden permitir un amplio abanico de modelos inflamatorios, todos con mecanismos causativos independientes, en vez de quedar restringidos a una enfermedad o modelo de enfermedad en concreto. Esto sugeriría que la SSAO podría ser un punto nodal clave para la regulación de la respuesta inflamatoria y es, por lo tanto, probable que los inhibidores de SSAo sean fármacos antiinflamatorios eficaces en un amplio abanico de enfermedades humanas. Se ha visto que VAP-1 interviene también en la progresión y el mantenimiento de las enfermedades fibróticas, entre ellas las del hígado y del pulmón. Weston y Adams (J. Neural Transm. 2011, 118 (7), 1055-64) han resumido los datos experimentales que involucran a VAP-1 en la fibrosis hepática, y Weston et al. (EASL Poster 2010) describieron que el bloqueo de VAP-1 aceleraba la resolución de la fibrosis inducida por el tetracloruro de carbono. Además, se ha visto que VAP-1 interviene en la inflamación del pulmón (p. ej., Singh et al., 2003, Virchows Arch 442: 491-495), lo que sugiere que los bloqueantes de VAP-1 reducirían la inflamación del pulmón y, así pues, serían beneficiosos para el tratamiento de la fibrosis quística al tratar tanto los aspectos profibróticos como proinflamatorios de la enfermedad.
La SSAO (VAP-1) está inducida en el cáncer de estómago y se ha identificado en los humanos en la vasculatura tumoral de melanoma, hepatoma y tumores de cabello y cuello (Yoong K. F., McNab G., Hubscher S. G., Adams D. H. (1998), J. Immunol 160, 3978-88; Irjala H., Salmi M., Alanen K., Gre'nman R., Jalkanen S. (2001), Immunol. 166, 6937­ 6943; Forster-Hoevath C., Dome B., Paku S. et al. (2004), Melanoma Res. 14, 135-40). Un informe (Marttila-Ichihara F., Castermans K., Auvinen K., Oude Egbrink M. G., Jalkanen S., Griffioen A. W., Salmi M. (2010), J. Immunol. 184, 3164-3173) ha demostrado que, en los ratones que llevan la VAP-1 enzimáticamente inactiva, los melanomas crecen más lentamente y tienen en el tumor un menor número de los vasos sanguíneos, cuyo diámetro también es menor. La reducción del crecimiento de estos tumores también se veía reflejada en la reducción (en torno al 60-70%) de la infiltración de las células supresoras mielocíticas. Resulta alentador que la deficiencia de VAP-1 no tuviera ningún efecto sobre la formación de vasos o linfa en el tejido normal.
Ya se han descrito con anterioridad moléculas pequeñas de diferentes clases estructurales que son inhibidoras de SSAO, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 02/38153 (derivados de tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina), en la solicitud de patente internacional WO 03/006003 (derivados de 2-indanilhidrazina), en la solicitud de patente internacional WO 2005/014530 (compuestos de tipo alilhidrazina e hidroxilamina (aminooxi)), y en la solicitud de patente internacional WO 2007/120528 (compuestos de tipo aliamino). Otros inhibidores de SSAO se describen en las patentes PCT/EP2009/062011 y PCT/EP2009/062018. Otros inhibidores de SSAO se describen en la patente PCT/GB2012/052265.
La solicitud de patente PCT/US2012/066153 (publicada como solicitud de patente internacional WO 2013/078254) describe compuestos aparentemente útiles como inhibidores de las cinasas de serina/treonina proteínicas. Los compuestos están relacionados desde el punto de vista estructural con los compuestos reivindicados y tienen un sistema de anillo heteroarilo bicíclico sustituido con un sustituyente de tipo fenilciclobutanoamina.
La invención descrita en el presente documento se refiere a una nueva clase de inhibidores de SSAO con características biológicas, farmacológicas y farmacocinéticas que los hacen idóneos para ser usados en los humanos como agentes profilácticos o terapéuticos en un amplio abanico de enfermedades inflamatorias y trastornos inmunitarios. Esta capacidad terapéutica está diseñada para bloquear la acción de la enzima SSAO, reducir la cantidad de productos enzimáticos proinflamatorios (aldehídos, peróxido de hidrógeno y amonio) al mismo tiempo que también se disminuye la capacidad adherente de las células inmunitarias y la correspondiente activación y extravasación final. Las enfermedades en las que tal actividad se espera que sea beneficiosa desde el punto de vista terapéutico incluyen todas las enfermedades en donde las células inmunitarias desempeñan una función prominente en el inicio, mantenimiento o resolución de la enfermedad, tal como esclerosis múltiple, artritis y vasculitis.
Descripción detallada de la invención
Fue una sorpresa hallar que los compuestos de fórmula (I) de más adelante son inhibidores de SSAO. Por lo tanto, son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad SSAO, tales como inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunitarios o autoinmunitaros, e inhibición del crecimiento tumoral.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se da a conocer un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, tal y como está definido en las reivindicaciones adjuntas, a saber,
Figure imgf000004_0001
en donde:
Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo(C-i-4), -NH-halo-alquilo(C-i-4) o alcoxi(C-i-4);
Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(Ci_4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C-i_4), halo-alcoxi(C-i-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) o NH-halo-alquilo(C1-4);
R1 es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(C1-4), haloalquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros, -OR5-, -NR6C(O)OR5, -n R6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5 y -NR6S(O)2R5; en donde
R4A, R4B, R5 y R6 se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(C1-4), o
R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros, optativamente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(C1 -4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4);
X es -N=;
W es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo, en donde cualquiera de dichos anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, oxo, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), -OR5- NR7AR7B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR7AR7B, -C(O)NR7AR7B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR7AR7B y -NR6S(O)2R5;
r 7A y R7B son de manera independiente hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(C1-4).
V se selecciona de un enlace, -O-, -N(R6)-, -(C=O)-, -CONR6-, -NR6C(O)- o -alquileno(C1-4), en donde el grupo alquileno(C1-4) está optativamente sustituido por halógeno, y en donde cualquiera de los átomos decarbono del grupo alquileno(C1-4) puede estar sustituido por -O- o -N(R6)-;
R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo(Ci-4), -alquil(Ci-4)-alcoxi(Ci-4) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5-, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5,
siempre y cuando que los grupos -WVR3 y/o R1 no sean:
Figure imgf000005_0001
n es 0, 1 o 2 ;
R' y R'' se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo(C1.Ca), -(C=O)-alquilo(C1-C6) y -(C=O)OC(CH3)3; y
R''' es H, OH o alquilo(C1-Ca).
También se describe en la presente memoria el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, tal y como se define de la manera siguiente:
Figure imgf000005_0002
Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4);
Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(Oi_4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) o -NH-halo-alquilo(C1-4);
R1 es un anillo fenílico, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(Oi_4), haloalquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros, -OR5, -NR4AR4B, -NRaC(O)OR5, -NRaC(O)R5, -NRaC(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5 y -NRaS(O)2R5, en donde
R4A, R4B, R5 y Ra se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(C1-4), o R4A y R4B junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros, optativamente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(Oi_4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(O1-4), -NH-halo-alquilo(O1-4);
X se selecciona de -N= o -O(R2)=;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo(Ci-4), halo-alquilo(O1-4), ciano-alquilo(O1-4), -OR5, -NR4AR4B, -NRaO(O)OR5, -NRaO(O)R5, -NRaC(O)NR4AR4B, -O(O)NR4AR4B, -O(O)R5, -O(O)OR5, -SO2R5-, -SO2NR4AR4B y -NRaS(O)2R5;
W es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o a miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, oxo, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), cianoalquilo(C1-4), -OR5, -NR7AR7B, -NRaO(O)OR5, -NRaO(O)R5, -NRaO(O)NR7AR7B, -C(O)NR7AR7B, -O(O)R5, -O(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR7AR7B y -NRaS(O)2R5;
R7A y R7B son de manera independiente hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(O1-4).
V se selecciona de un enlace, -O-, -N(R6)-, -(C=O)-, -CONR6-, -NR6C(O)-, o -alquileno(01-4)-, en donde el grupo alquileno(Ci-4) está optativamente sustituido por halógeno, y en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno(Ci-4) puede estar remplazado por -O- o -N(R6)-;
R3 se selecciona de hidrógeno, -alquilo(C1_4), alquil(C1-4)-alcoxi(C1-4) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(01-4), -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5;
siempre y cuando los grupos -WVR3 y/o R1 no sean:
Figure imgf000006_0001
n es 0, 1 o 2 ;
R' y R'' se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, -alquilo(C1-C6), -(C=O)-alquilo(C1-C6) y -(C=O)OC(CH3)3; y
R''' es H, OH o alquilo(C1-C6).
Y según un segundo aspecto de la invención, se da a conocer un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo:
Figure imgf000006_0002
Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo. -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4) o -alcoxi(C1-4);
Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(C|.4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) o NH-halo-alquilo(C1-4);
R1 es un anillo fenílico, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(Ci_4), haloa lq u i lo ^ ) , ciano-alquilo(C1-4), -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5 y -NR6S(O)2R5; en donde
R4A, R4B, R5 y R6 se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(C1-4), o
R4A y R4B junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros, optativamente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(C|.4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4);
X es -N=;
W es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(0 |.4), halo-alquilo(C1-4), cianoalquilo(C1-4), -OR5, -NR7AR7B, -NR6C(O)OR5, -NR60(O)R5, -NR6C(O)NR7AR7B, -0(O)NR7AR7B, -0(O)R5, -C(O)OR5-, -SO2R5, -SO2NR7AR7B y -NR6S(O)2R5;
R7A y R7B son de manera independiente hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(01-4).
V se selecciona de un enlace, -O-, -N(R6)-, -(C=O)-, -CONR6-, -NR6C(O)- o -alquileno(Ci-4)-, en donde el grupo alquileno(Ci-4) está optativamente sustituido por halógeno, y en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno(Ci-4) puede estar remplazado por -O- o -N(R6)-;
R3 es hidrógeno, o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, o un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros seleccionado de ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5-, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5.
También se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo
Figure imgf000007_0001
en donde:
Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4) o -alcoxi(C1-4);
Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4); -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) o -NH-halo-alquilo(C1.4);
R1 es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(C|.4), haloalquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5 y -NR6S(O)2R5; en donde
R4A, R4B, R5 y R6 se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(C1-4), o
R4A y R4B junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros, optativamente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(Oi-4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4), -OONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(O1-4), -NH-halo-alquilo(O1-4);
X se selecciona de -N= o -C(R2)=;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquiio(C1 -4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), -OR5, -NR4AR4B, -NR6O(O)OR5, -NR6O(O)R5, -NR6(O)NR4AR4B, -O(O)NR4AR4B, -O(O)R5-, -O(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5;
W es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, a lq u ilo^^ ), halo-alquilo(C1-4), cianoalquilo(C1-4), -OR5, -NR7AR7B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR7AR7B, -C(O)NR7AR7B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR7AR7B y -NR6S(O)2R5;
r 7A y R7B son de manera independiente hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(C1-4).
V se selecciona de un enlace, -O-, -N(R6)-, -(C=O)-, -CONR6-, -NR6C(O)- o -alquileno(C1-4)-, en donde el grupo alquileno(C1-4) está optativamente sustituido por halógeno, y en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno(C1-4) puede estar remplazado por -O- o -N(R6)-;
R3 es hidrógeno o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros seleccionado de ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera delos anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5.
Además de la sorprendente actividad de los compuestos de fórmula (I) sobre el receptor SSAO, ha resultado sorprendente hallar que los compuestos reivindicados tienen una actividad sorprendentemente baja sobre el canal iónico hERG. El experto en la técnica, por ejemplo, un químico de medicamentos, sabe que la baja actividad sobre hERG es una propiedad importante para un compuesto farmacológico de utilidad farmacéutica. Sin querer comprometerse con la teoría, se cree que el grupo -WVR3 tal y como está definido en la reivindicación 1 es especialmente ventajoso con respecto a la reducción de la actividad sobre hERG.
Se espera que los compuestos de la invención se puedan preparar en forma de hidratos y solvatos. Cualquier referencia dentro de la presente memoria, incluidas las reivindicaciones de la presente memoria, a «compuestos de los que se ocupa la invención» o «compuestos de la invención» o «los presentes compuestos», y similares, incluye la referencia a sales, hidratos y solvatos de tales compuestos. El término «solvato» se utiliza en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o varias moléculas de solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término «hidrato» se emplea cuando dicho solvente es agua.
Cada uno de los compuestos de la invención puede existir in una forma amorfa y/o en varias formas polimórficas, y se puede obtener en diferentes hábitos cristalinos. Cualquier referencia en la presente memoria, incluidas las reivindicaciones de la presente memoria, a «compuestos de los que se ocupa la invención» o «compuestos de la invención» o «los presentes compuestos», y similares, incluye la referencia a los compuestos sin tener en cuenta si están en forma amorfa o polimórfica.
Ya que los compuestos de la invención tienen un átomo de nitrógeno en un anillo aromático, pueden formar N-óxidos, y la invención incluye los compuestos de la invención en su forma de N-óxido.
Definiciones
Las siguientes definiciones se deberán aplicar a lo largo de la especificación y de las reivindicaciones adjuntas, a menos que se indique otra cosa.
El término «alquilo(C1-4)» representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Como partes del margen de alquilo(C1-4), se contemplan todos los subgrupos del mismo, tales como alquilo(C1-3), alquilo(C1-2), alquilo(C2-4), alquilo(C2-3) y alquilo(C3-4). Los ejemplos de tales alquilo(C1-4) incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ferf-butilo.
A menos que de indique otra cosa, el término «cicloalquilo(C3-7)» se refiere a un sistema de anillo monocíclico de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de dicho cicloalquilo(C3-7) incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y cicloheptenilo. Como partes del margen de «cicloalquilo(C3-7)», se contemplan todos los subgrupos del mismo, tales como cicloalquilo(C3-7), cicloalquilo(C3-6), cicloalquilo(C3-5), cicloalquilo(C3-4), cicloalquilo(C4-7), cicloalquilo(C4-6), cicloalquilo(C4-5), cicloalquilo(C5-7), cicloalquilo(C5-6), y cicloalquilo(C@-7).
El término «alcoxi(C1-4)» se refiere a un grupo alquilo(C1-4) lineal o ramificado que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Como partes del margen de alcoxi(C1-4), se contemplan todos los subgrupos del mismo, tales como alcoxi(C1-3), alcoxi(C1-2), alcoxi(C2-4), alcoxi(C2-3) y alcoxi(C3-4). Los ejemplos de tales alcoxi(C1-4) incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferf-butoxi.
El término «halo-alcoxi(C1-4)» se refiere a un grupo alquilo(C1-4) lineal o ramificado que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno y que tiene uno o varios átomos de hidrógeno del mismo reemplazados con halógeno, tales como cloro o fluoro. Como partes del margen de alcoxi(C1-4), se contemplan todos los subgrupos del mismo. Los ejemplos de dichos alcoxi(C1-4) incluyen trifluorometoxi.
El término «hidroxi-alquilo(C1-4)» representa un grupo alquilo(C1-4) lineal o ramificado que tiene uno o varios átomos de hidrógeno del mismo reemplazados con OH. Los ejemplos de dichos hidroxi-alquilo(C1-4) incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, y 2,3-dihidroxipropilo.
El término «halo-alquilo(C1-4)» representa un grupo alquilo(C1-4) lineal o ramificado que tiene uno o varios átomos de hidrógeno del mismo reemplazados con halógeno. Los ejemplos de dichos halo-alquilo(C1-4) incluyen fluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo y 2-fluoroetilo.
El término «ciano-alquilo(C1-4)» representa un grupo alquilo(C1-4) lineal o ramificado que tiene uno o varios átomos de hidrógeno del mismo reemplazados con ciano. Los ejemplos de dichos ciano-alquilo(C1-4) incluyen cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo.
El término «amino-alquilo(C1-4)» representa un grupo alquilo(C1-4) lineal o ramificado que está sustituido con un grupo amino. Los ejemplos de dichos grupos amino-alquilo(C1-4) incluyen aminometilo y 2-aminoetilo.
El término «alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4)» representa un grupo amino-alquilo(C1-4) tal y como está definido más arriba, en donde el grupo amino está sustituido con un grupo alquilo(C1-4) lineal o ramificado. Los ejemplos de dichos alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4) incluyen metilaminoetilo y etilaminopropilo.
El término «di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4)» representa un grupo amino-alquilo(C1-4) tal y como está definido más arriba, en donde el grupo amino está sustituido con grupos alquilo(C1-4) lineal o ramificado, que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de dichos di(alquil(Ci-4))-amino-alquilo(Ci-4) incluyen N,N-dimetilaminometilo, N-etil-N-metilaminoetilo y N,N-dietilaminometilo.
Los términos «heteroarilo» y «anillo heteroaromático» representan un anillo heteroaromático monocíclico que comprende de 5 a 6 átomos en el anillo, en el que uno o varios de los átomos del anillo son diferentes al carbono, tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heteroarílicos incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo y tiadiazolilo.
Los términos «heterociclilo» y «anillo heterocíclico» representan un sistema de anillo monocíclico no aromático, completamente saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente totalmente saturado, que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, en especial 5 o 6 átomos en el anillo, en el que uno o varios de los átomos del anillo son diferentes a carbono, tal como nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen los grupos piperidinilo, morfolinilo, homomorfolinilo, azepanilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, diazepinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y dihidropirrolilo.
El término «heterociclo-alquilo(Ci-4)» se refiere a un anillo heterocíclico que está directamente conectado a un grupo alquilo(Ci-4) lineal o ramificado a través de un átomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Los ejemplos de tales heterociclo-alquilo(Ci-4) incluyen piperidín-4-ilmetilo, piperidín-1-ilmetilo, morfolín-4-ilmetilo y piperazín-4-ilmetilo. La parte alquilo(Ci-4), que incluye metileno, etileno, propileno o butileno, está optativamente sustituida por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, metoxi o hidroxilo.
El término «alquileno(Ci-4)» representa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado saturada divalente que tiene de i a 4 átomos de carbono. La cadena de alquileno(Ci-4) puede estar unida al resto de la molécula y al grupo radical a través de un carbono de la cadena o a través de dos carbonos de la cadena. Los ejemplos de radicales alquileno(Ci-4) incluyen metileno [-CH2-], i,2-etileno [-CH2-CH2-], i,i-etileno [-CH(CHa)-], i,2-propileno [-CH2-CH(CHa)-] y i,3 -propileno [-CH2-CH2-CH2-]. Cuando se hace referencia al radical «alquileno(Ci-4)», quedan contemplados todos los subgrupos del mismo, tales como alquileno(Ci-2), alquileno(C2-3), o alquileno(C3-4).
«Halógeno» hace referencia a flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor y cloro, lo más preferiblemente flúor.
«Hidroxi» hace referencia al radical -OH.
«Ciano» hace referencia al radical -CN.
«Oxo» hace referencia al grupo carbonilo =O.
«Optativo» u «optativamente» significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no es necesario que ocurra, y que la descripción incluye casos en los que el evento o la circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre.
«Farmacéuticamente aceptable» significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que es por lo general segura, no tóxica y no es indeseable desde el punto de vista biológico ni ningún otro, e incluye la utilidad para el uso veterinario, así como su uso farmacéutico en los humanos.
«Tratamiento», tal y como se usa en la presente memoria, incluye la profilaxis de la afección o del trastorno citado, o la mejora o eliminación del trastorno una vez que está consolidado.
«Una cantidad eficaz» hace referencia a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible por cualquier prueba o indicador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de un efecto o siente un efecto).
«Profármacos» hace referencia a los compuestos que se pueden convertir en condiciones fisiológicas o por solvólisis en un compuesto de la invención que es activo desde el punto de vista biológico. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesita, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos se transforman típicamente in vivo con rapidez para producir el compuesto original de la invención, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. El compuesto de tipo profármaco suele ofrecer ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en el organismo de un mamífero (véase Silverman, R. B. The organic chemistry o f drug design y drug action, 2.a edición, Elsevier Academic Press (2004), páginas 498-549). Los profármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar por modificación de los grupos funcionales, tales como un grupo hidroxi, amino o mercapto, presente en un compuesto de la invención, de tal manera que las modificaciones se escinden, bien en la manipulación habitual o in vivo, para dar al compuesto original de la invención. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitarse a ellos, la modificación de grupos funcionales hidroxi con acetato, formiato y succinato, o la modificación de grupos funcionales amino con fenilcarbamato.
A lo largo de la especificación y de las reivindicaciones adjuntas, un nombre o una fórmula química dados abarcarán también todas las sales, hidratos, solvatos, N-óxidos y profármacos del mismo. Además, un nombre o una fórmula química dados abarcarán todas las formas tautoméricas y estereoisoméricas del mismo. Los tautómeros incluyen las formas enol y ceto. Los estereoisómeros incluyen los enantiómeros y los diastereómeros. Los enantiómeros pueden estar presentes en sus formas puras, o como mezclas racémicas (iguales) o desiguales de dos enantiómeros. Los diastereómeros pueden estar presentes en sus formas puras o como mezclas de diastereómeros. Los diastereómeros también incluyen los isómeros geométricos, que pueden estar presentes en sus formas puras cis o trans, o como mezclas de las mismas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar tal cual o, cuando sea apropiado, como sales farmacéuticamente aceptables (sales por adición de ácido o base) de los mismos. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables que se mencionan más adelante se pretende que comprendan las formas terapéuticamente activas no tóxicas de sal por adición de ácido y base que los compuestos son capaces de formar. Los compuestos que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de la forma básica con un ácido apropiado. Los ácidos de ejemplo incluyen ácidos inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido paminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Las formas de sal por adición de base de ejemplo son sales de sodio, potasio, calcio, y sales con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, amonio, alquilaminas, benzatina y aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina y lisina. El término sal por adición de ácido tal y como se utiliza en la presente memoria comprende los solvatos cuyas composiciones y sales de los mismos son capaces de formar, como tales, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El grupo Y
En una realización, Y es de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) tales como -NH-metilo, -NH-etilo, o -NH-isopropilo, -NH-halo-alquilo(C1-4) tal como -NH-trifluorometilo, o -alcoxi(C1-4), tal como metoxi. En una realización, Y es hidrógeno.
El grupo Z
En una realización, Z es hidrógeno, halógeno tal como fluoro o cloro, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-4) tal como metilo o isopropilo, halo-alquilo(C1-4) tal como trifluorometilo, alcoxi(C1-4) tal como metoxi, halo-alcoxi(C1-4) tal como trifluorometoxi, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) tal como -NH-metilo, -NH-etilo, o -NH-isopropilo, o -NH-halo-alquilo(C1-4). En una realización, Z es hidrógeno.
El grupo R1
En una realización, R1 es un anillo fenílico, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, tal como fluoro o cloro, ciano, alquilo(C1-4) tal como metilo o isopropilo, halo-alquilo(C1-4) tal como trifluorometilo, ciano-alquilo(C1-4) tal como metilciano, -Or5 tal como metoxi o trifluorometoxi, -NH-metilo, -NH-isopropilo, -NR6C(O)o R5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5 tal como -COCH3, -C(O)OR5, y -NR6S(O)2R5. En una realización, R1 está optativamente sustituido con fenilo, piridilo, pirrol, furano, imidazol, o tiofeno.
En una realización, R1 es un anillo fenílico, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros sustituido con un grupo cicloalquílico de 3 a 7 miembros tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; preferiblemente ciclopropilo.
R4A, R4B, R5 y R6 se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno, alquilo(C1-4) tal como metilo, etilo o isopropilo, o halo-alquilo(C1-4) tal como trifluorometilo, o
R4A y R4B junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros tal como aziridina, azetidina, oxetano, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperidina, homopiperazina, morfolina, o tetrahidrofurano, optativamente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de: halógeno tal como fluoro o cloro, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-4) tal como metilo o isopropilo, halo-alquilo(C1-4) tal como triflourometilo, alcoxi(C1-4) tal como metoxi, halo-alcoxi(C1-4) tal como trifluorometoxi, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-haloalquilo(C1-4);
El grupo X
En una realización, X es -N=;
El grupo R2
Tal y como se utiliza en la presente memoria, R2 es hidrógeno, halógeno tal como fluoro o cloro, ciano, alquilo(C1-4) tal como metilo o etilo o isopropilo, halo-alquilo(C1-4) tal como trifluorometilo. En una realización, R2 es hidrógeno.
El grupo W
En una realización, W es un anillo fenílico. En una realización alternativa, W es un anillo heterocíclico de 6 miembros seleccionado de piridina, piridazina, pirazina, o pirimidina. En una realización alternativa, W es un anillo de 5 miembros seleccionado de oxazol, tiazol o imidazol. En una realización, W es imidazolilo y el anillo imidazolílico está conectado al núcleo pirrolopiridínico (es decir, al resto de la molécula) a través de un átomo de carbono del anillo imidazolílico. En una realización, W es un anillo de tipo pirazol.
Cualquiera de los anillos arriba mencionados están optativamente sustituidos con uno o varios sustituyentes tal y como está definido en la reivindicación 1. En una realización, W está sustituido con uno o varios grupos seleccionados de fluoro, cloro, ciano, metilo o trifluorometilo.
En una realización, W es un grupo divalente seleccionado de cualquiera de los siguientes anillos, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes, tal y como está definido con respecto a la fórmula (I).
Figure imgf000011_0001
en donde el enlace marcado con ** está directamente conectado al resto de la molécula y el átomo marcado con * está directamente conectado a V.
El grupo V
En una realización, V se selecciona de un enlace, -O-, -N(R6)- tal como -NH- o -N(CH3)-, -(C=O)-, -CONR6- tal como -CONH- o -CON(CH3)-, -NR6C(O)- tal como -NHC(O)- o -N(CH3)C(O)-, o -alquileno(Ci-4)-, en donde el grupo alquileno(Ci-4) está optativamente sustituido por halógeno tal como fluoro o cloro, y en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno(Ci-4) puede estar reemplazado por -O- o -N(R6)-tal como -CH2O- en cualquier dirección o -CH2-NH-; -CH2-N(CH3)- en cualquier dirección.
El grupo R3
En una realización, R3 es hidrógeno. En una realización alternativa, R3 es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros optativamente sustituido tal como aziridina, azetidina, oxetano, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperidna, homopiperazina, morfolina, o tetrahidrofurano. En una realización, R3 es un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros optativamente sustituido tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una realización alternativa, R3 es un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros optativamente sustituido tal como imidazol, fenib, piridina, tiofeno. Los sustituyentes optativos se definen en la fórmula (I). En una realización, cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno tal como fluoro o cloro, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(Ci-4) tal como metilo, etilo, propilo, f-butilo, o isopropilo, halo-alquilo(Ci-4) tal como trifluorometilo, cianoalquilo(Ci-4), -OR5 tal como metoxi o trifluorometoxi, -NR4AR4B tal como -NH2, NH-metilo, o morfolina o piperidina, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5
En una realización, R3 se selecciona de los sistemas de anillo que vienen a continuación:
Figure imgf000011_0002
en donde R8 se selecciona de hidrógeno, CH3, -CONH2, -NHCONH2, -S(O)2CH3, -COCH3.
En una realización, R3 se selecciona de los sistemas de anillo que vienen a continuación:
Figure imgf000012_0001
En una realización, R3 se selecciona de hidrógeno, -alquilo(Ci-4) tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo, y -alquil(Ci-4)-alcoxi(Ci-4) tal como -(CH2)2OCH3.
En una realización, el grupo -VR3 se selecciona de:
Figure imgf000012_0002
en donde R15 es hidrógeno o metilo.
En una realización, la invención incluye un compuesto de fórmula (Xa)
Figure imgf000012_0003
en donde E es -C= o -N=,
R9 y R10 son cada uno de manera independiente uno o varios sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo(C1-4) tal como metilo, -O-alquilo(C1-4) tal como -OCH3, y halo-alquilo(C1-4); y
R11 es uno o varios sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno tal como fluoro y/o cloro, ciano, ciclopropilo, alquilo(C1-4) tal como metilo, y halo-alquilo(C1-4).
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para ser usado en tratamientos. Los compuestos tal y como están definidos más arriba son útiles como inhibidores de la actividad SSAO. Como tales, son útiles para el tratamiento o la prevención de afecciones y enfermedades en las que la inhibición de la actividad SSAO es beneficiosa. Más específicamente, son útiles para el tratamiento o la prevención de la inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunitarios o autoinmunitarios, fibrosis quística ,o la inhibición del crecimiento tumoral; y son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de inflamaciones, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunitarios o autoinmunitarios, fibrosis quística o la inhibición del crecimiento tumoral.
En concreto, se cree que los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento o la prevención de la artritis (tales como la artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artrosis y artritis psoriásica), sinovitis, vasculitis, afecciones asociadas a la inflamación del intestino (tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enteropatías inflamatorias y síndrome del intestino irritable), aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedades inflamatorias pulmonares (tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de dificultad respiratoria aguda), enfermedades fibróticas (entre ellas, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardíaca y esclerosis sistémica (esclerodermia)), enfermedades inflamatorias de la piel (tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, afecciones inflamatorias y/o autoinmunitarias del hígado (tales como hepatitis autoinmunitaria, cirrosis bliar primaria, hepatopatía alcohólica, colangitis esclerosante y colangitis autoinmunitaria), diabetes (tipo I o II) y/o complicaciones de la misma, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades isquémicas (tales como accidente cerebrovascular y lesión por revascularización tras una isquemia) e infarto de miocardio y/o complicaciones del mismo, o epilepsia.
Se cree que los compuestos de la invención son especialmente útiles para el tratamiento o la prevención de la vasculitis, entre ellas, pero sin limitarse a ellas, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, poliarteritis nudosa, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss, poliangitis microscópica, púrpura de Henoch-Schonlein, crioglobulinemia, angitis leucocitoclástica cutánea y angitis primaria del sistema nervioso central.
También se cree que los compuestos de la invención son especialmente útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o dermatitis atópica.
A la vista de las pruebas citadas en la introducción de más arriba respecto a que VAP-1 está incrementada en varios cánceres, entre ellos el cáncer de estómago, melanoma, hepatoma y tumores de cabeza y cuello, y de que los ratones que llevan VAP-1 enzimáticamente inactiva presentan melanomas que crecen con más lentitud, y a la vista de la conexión entre la VAP-1 y la angiogénesis, también se espera que los compuestos de la invención sean antiangiogénicos y, por lo tanto, tengan utilidad en el tratamiento de los cánceres mediante la inhibición del crecimiento tumoral.
Así pues, la invención incluye los compuestos de fórmula (I) de más arriba para ser usados en el tratamiento o la prevención de las afecciones y enfermedades mencionadas más arriba. La invención también incluye el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la afecciones y enfermedades mencionadas más arriba. De igual forma, se debaten en la presente memoria los métodos para el tratamiento o la prevención de tales afecciones y enfermedades, que comprenden administrar a un mamífero, entre ellos los humanos, que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto tal y como está definido más arriba.
Los métodos delineados en la presente memoria incluyen aquellos en los que se ha identifica un sujeto que necesita uno de los tratamientos mencionados. La identificación de un sujeto que necesita tal tratamiento puede quedar a juicio de un sujeto o un profesional de la asistencia sanitaria y puede ser subjetivo (p. ej., opinión) u objetivo (p. ej., medible mediante una prueba o un método diagnóstico).
En otros aspectos, los métodos en la presente memoria incluyen los que comprenden además la monitorización de la respuesta del sujeto a las administraciones del tratamiento. Tal monitorización puede incluir la toma periódica en el sujeto de muestras de tejido, líquidos, especímenes, células, proteínas, marcadores químicos, materiales genéticos, etc., como marcadores o indicadores de la pauta de tratamiento. En otros métodos, el sujeto se criba o identifica con anterioridad para saber si necesita tal tratamiento mediante la valoración de un marcador o indicador relevante de idoneidad para tal tratamiento.
También se explica en la presente memoria un método para vigilar el progreso del tratamiento. El método incluye la etapa de determinar un nivel de marcador diagnóstico (marcador) (p. ej., cualquier diana o tipo celular delineado en la presente memoria que está modulado por un compuesto en la presente memoria) o medición diagnóstica (p. ej., escrutinio, ensayo) en un sujeto que padece, o es susceptible a, un trastorno o síntomas del mismo delineados en la presente memoria, en donde al sujeto se le ha administrado una cantidad terapéutica de un compuesto de la presente memoria suficiente para tratar la enfermedad o los síntomas de la misma. El nivel del marcador determinado en el método se puede comparar con los niveles conocidos del marcador en los controles normales sanos, o bien en otros pacientes afectados, para establecer el estado de enfermedad del paciente. En un punto del tiempo posterior a la determinación del primer nivel se puede determinar un segundo nivel de marcador en el sujeto, y los dos niveles se comparan para vigilar el curso de la enfermedad o la eficacia del tratamiento. Un nivel de pretratamiento del marcador en el sujeto se puede determinar antes de comenzar el tratamiento de acuerdo con esta invención; este nivel de pretratamiento del marcador se puede comparar luego con el nivel del marcador en el sujeto después de comenzar el tratamiento, para determinar la eficacia del tratamiento.
Se puede determinar al menos una vez un nivel del marcador o una actividad del marcador en un sujeto. La comparación de los niveles del marcador, p. ej., con otra medición del nivel del marcador obtenido antes o después a partir del mismo paciente, de otro paciente o de un sujeto normal, podría ser útil para determinar si el tratamiento de acuerdo con la invención tiene el efecto deseado y, de este modo, permite el ajuste de los niveles de dosificación según sea lo adecuado. La determinación de los niveles del marcador se puede realizar mediante cualquier método de ensayo idóneo de muestreo/expresión conocido en la técnica o descrito en la presente memoria. Preferiblemente, un muestra de tejido o líquido se retira primero de un sujeto. Los ejemplos de muestras idóneas incluyen sangre, orina, tejido, células de la boca o de la mejilla y muestras de cabellos que contienen la raíz. Otras muestras idóneas las conocería la persona experta en la técnica. La determinación de los niveles de proteínas y/o niveles del ARNm (p. ej., niveles del marcador) en la muestra se puede realizar mediante el uso de cualquier técnica idónea conocida en la técnica, entre ellas, pero sin limitarse a ellas, inmunoensayo enzimático, ELISA, técnicas de radiomarcación/ensayo, métodos de transferencia/quimioluminiscencia, PCR en tiempo real, y similares.
Composiciones
Una realización actualmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), junto con uno o varios vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Para el uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para diferentes modos de administración. Se apreciará que los compuestos de la invención se puedan administrar junto con un vehículo, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por cualquier vía idónea, preferiblemente por administración oral, rectal, nasal, tópica (entre ellas yugal y sublingual), sublingual, transdérmica, intratecal, transmucosa o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).
Otras formulaciones se pueden presentar por comodidad en forma de dosis unitaria, p. ej., comprimidos y cápsulas de liberación prolongada, y en liposomas, y se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. Las formulaciones farmacéuticas se suelen preparar mediante la mezcla de la sustancia activa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los ejemplos de excipientes son agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón y sodio, hidrogenofosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de sílice coloidal y similares. Tales formulaciones también pueden contener otros agentes farmacológicamente activos, así como aditivos convencionales, tales como estabilizantes, humectantes, emulsionantes, aromatizantes, tamponantes y similares. Lo normal es que la cantidad de compuestos activos esté entre el 0,1 y el 95% en peso de la preparación, preferiblemente entre el 0,2 y el 20% en peso en las preparaciones para uso parenteral, y más preferiblemente entre el 1 y el 50% en peso en las preparaciones para la administración oral.
Las formulaciones se pueden preparar además mediante los métodos conocidos, tales como granulación, compresión, microencapsulación, revestimiento por pulverización, etc. Las formulaciones se pueden preparar mediante los métodos convencionales en la forma farmacéutica de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o inyecciones. Las formulaciones líquidas se pueden preparar por disolución o suspensión de la sustancia activa en agua u otros vehículos idóneos. Los comprimidos y los gránulos pueden estar revestidos de una manera convencional. Para mantener las concentraciones plasmáticas terapéuticamente eficaces durante periodos de tiempo extensos, los compuestos de la invención se pueden incorporar en las formulaciones de liberación lenta.
El nivel de la dosis y la frecuencia de dosificación del compuesto específico variarán según una serie de factores, entre ellos la concentración del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad del paciente, la masa corporal, la salud general, el sexo, dieta, modo y momento de administración, velocidad de excreción, politerapia, la intensidad de la afección a tratar, y si el paciente está sometido a tratamientos. La dosis diaria puede, por ejemplo, oscilar de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de masa corporal, administrada en dosis únicas o múltiples, p. ej., de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 25 mg cada una. Lo normal es que tal dosis se dé por vía oral, pero también se puede elegir la administración parenteral.
Preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos de la fórmula (I) de más arriba se pueden preparar mediante los métodos convencionales, o de manera análoga a ellos. La preparación de los intermedios y los compuestos según los ejemplos de la presente invención pueden en concreto iluminarse mediante los siguientes esquemas. Las definiciones de las variables en las estructuras de los esquemas de la presente memoria están en concordancia con las de las correspondientes posiciones de las fórmulas delineadas en la presente memoria.
Esquema 1. Vías sintéticas generales para la preparación de los compuestos de fórmula (I), en donde X es N (a saber, compuestos de fórmula general (Ia))
Figure imgf000015_0001
en donde V, W, X, Y, Z, R1, R2 y R3 son tal y como está definido en la fórmula (I);
Los compuestos de fórmula general (I) en dondeX es N (los compuestos diseñados según la fórmula general (Ia)), se puede preparar con facilidad mediante una serie de vías alternativas. Por ejemplo los N-óxidos de 3-bromo-4-nitropiridina de fórmula general (IIa) se pueden someter al desplazamiento por SnAr con las aminas R1NH2 para dar los compuestos de fórmula general (IIIa), que pueden a su vez ciclarse reductivamente para dar los compuestos de fórmula general (Ia). Como alternativa, las 3-fluoro-4-nitropiridinas de fórmula general (IVa) pueden someterse al desplazamiento por SnAr con las aminas R1NH2 para dar los compuestos de fórmula general (Va), que pueden a su vez ciclarse reductivamente para dar los compuestos de fórmula general (Ia). Como alternativa, los compuestos de fórmula general (IIIa) se pueden reducir a piridina-3,4-diaminas de fórmula general (VIa). Los compuestos de fórmula general (VIa) pueden entonces someterse a la formación de amidas con ácidos carboxílicos de fórmula general (VIIa) para dar las amidas de fórmula general (VIIIa) que pueden ciclarse para dar los compuestos de fórmula general (Ia).
Optativamente, el grupo W-V-R3se puede construir secuencialmente con el uso de metodologías químicas estándares que incluyen la formación de amida, urea y sulfonamida. Si fuera necesario, se pueden emplear estrategias con grupos protectores estándares para facilitar la síntesis.
Optativamente, un compuesto de fórmula (Ia) se puede transformar también en otro compuesto de fórmula (Ia) en una o varias etapas sintéticas.
Esquema 2. Vías sintéticas generales para preparar compuestos de fórmula (I), en donde X es CR2 (a saber, compuestos de fórmula general (Ib))
Figure imgf000015_0002
en donde V, W, X, Y, Z, R1, R2 y R3 son tal y como está definido en la fórmula (I);
Los compuestos de fórmula general (I) en dondeX es CR2 (compuestos diseñados según la fórmula general (Ib)) pueden prepararse con facilidad mediante medios estándares. Por ejemplo, los 6-azaindoles de fórmula general (IIb) se pueden N-arilar con yoduros de tipo R1-I para dar los compuestos de fórmula general (IIIb) que pueden, a su vez, convertirse en los compuestos de fórmula general (Ib) mediante la formación de boronato y el posterior acoplamiento de Suzuki.
Optativamente, el grupo W-V-R3 se puede construir secuencialmente mediante el uso de las metodologías químicas estándares, que incluyen la formación de amida, urea y sulfonamida. Si fuera necesario, se pueden emplear las estrategias con grupos protectores estándares para facilitar la síntesis.
Optativamente, un compuesto de fórmula (Ib) también se puede transformar en otro compuesto de fórmula (Ib) en una o varias etapas de síntesis.
Se han utilizado las siguientes abreviaturas:
Ac acetil
aq acuoso
Boc ferf-butoxicarbonilo
calcd calculado
d día(s)
DCM diclorometano
DIPEA diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
EDC W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W-et¡lcarbod¡im¡da
ES+ ionización por electropulverización
EtaN trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Ej ejemplo
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazoM-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio
HBTU hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
Int Intermedio
LCMS Cromatografía líquida-Espectrometría de masas
LDA Diisopropilamida de litio
M molar
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
[MH]+ ion molecular protonado
Min minuto(s)
NMP 1 -metil-2-pirrolidinona
QTOF Espectrómetro de masas de tiempo de vuelo cuadrupolo
RP Fase inversa
TA Temperatura ambiente
Rt Tiempo de retención
sat saturado
TFA ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
UV Ultravioleta
XPhos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Ejemplos, ejemplos de referencia y compuestos intermedios
Métodos experimentales
Las reacciones se realizaron a temperatura ambiente a menos que se especifique de otra manera. Se realizaron reacciones con microondas en un reactor de microondas de Biotage al hacer uso de viales de procedimiento provistos de tapones y tabiques de aluminio. La cromatografía preparativa se realizó con el uso de un sistema personal Flash Master equipado con columnas de sílice Isolute Flash II o con el uso de un sistema CombiFlash Companion equipado con columna de sílice GraceResolv. La HPLC de fase inversa se realizó en un sistema Gilson con un detector UV equipado con columnas Phenomenex Synergi Hydro RP de 150 * 10 mm o YMC ODS-A de 100/150 * 20 mm. Las fracciones más puras se recogieron, se concentraron, y se secaron al vacío. Los compuestos se secaron típicamente en un horno de vacío a 40 °C antes del análisis de la pureza. El análisis del compuesto se realizó por HPLC/LCMS mediante el uso de un sistema de HPLC Agilent 1100/espectrómetro de masas Waters ZQ conectado a un sistema de HPLC Agilent 1100 con un Phenomenex Synergi, columna RP-Hydro (150 * 4,6 mm, 4 pim, 1,5 ml por min, 30 °C, gradiente del 5 al 100% de MeCN (TFA al 0,085%) en agua (TfA al 0,1%) durante 7 min, 200-300 nm). Se midió cada masa con exactitud con el uso de una fuente de iones por electropulverización QTOF de Waters y se corrigió con una masa de referencia de leucín-encefalina. Los espectros se adquirieron en modo de electropulverización positiva y negativa. El intervalo de masa adquirido fue de m/z 100 a 1000. Los compuestos problema se disolvieron en DMSO para dar una solución concentrada a 10 mM. Típicamente, 5 ml de la solución concentrada en DMSO se diluyeron con 495 ml de acetonitrilo y luego se diluyeron más con acetonitrilo y agua (1:1) para dar una concentración final de 0,2 mM. Los valores de masa descritos corresponden a la molécula original con un hidrógeno añadido [MH+ o bien con un hidrógeno sustraído [M-H]. Los compuestos preparados se nombraron según la nomenclatura de la IUPAC.
Intermedio 1
3-[4-Clorofenil)amino]-4-nitropiridín-1-io-1-olato
Figure imgf000017_0001
Se disolvieron el N-óxido de 3-bromo-4-nitropiridina (1,00 g, 4,57 mmol) y la 4-cloroanilina (1,75 g, 13,7 mmol) en EtOH y se calentaron a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con EtOH frío para dar el compuesto del título como un sólido naranja (317mg, 26,1%). LCMS (ES+): 266,1 [MH]+. HPLC: Rt 5,44 min, pureza del 99,5%.
Intermedios 2 y 3
Los intermedios 2 y 3 se prepararon de manera similar al intermedio 1, mediante el acoplamiento del N-óxido de 3-bromo-4-nitropiridina con la anilina adecuada; véase la tabla 1 que viene a continuación.
Tabla 1: Formación de anilinas por SnAr
Figure imgf000017_0002
Int Estructura Nombre Forma, rendimiento, LCMS, HPLC
Figure imgf000018_0003
Intermedio 4
3-[(4-Fluoro-2-metilfenil)amino]-4-nitropiridín-1-io-1-olato
Figure imgf000018_0001
Se disolvieron el N-óxido de 3-fluoro-4-nitropiridina (1,00 g, 6,33 mmol) y la 4-fluoro-2-metilanilina (2,42 ml, 25,3 mmol) en EtOH (12 ml) y se calentaron a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, el precipitado se recogió por filtración y se lavó con EtOH frío (10 ml) para dar el compuesto del título (1,60 g, 96,2%) como un sólido amarillo. LCMS (ES+): 264,1 [MH]+. HPLC: Rt5,56 min, pureza del 95,9%.
Intermedios 5 a 12
Los intermedios 5 a 12 se prepararon de manera similar al intermedio 4, por acoplamiento del N-óxido de 3-fluoro-4-nitropiridina con la anilina adecuada; véase la tabla 2 que viene a continuación.
Tabla 2: Formación de anilinas por SnAr
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0004
Figure imgf000019_0002
Intermedio 13
N-(4-Cloro-3-fluorofenil)-4-nitropiridín-3-amina
Figure imgf000019_0001
El NaH (422 mg, dispersión del 60% en aceite mineral, 10,6 mmol) se suspendió en THF (20 ml) y se le añadieron 4-cloro-3-fluoroanilina (1,54 g, 10,6 mmol) y 3-fluoro-4-nitropiridina (500 mg, 3,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se paró con NH4Cl sat. aq. (2 ml) y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua (50 ml) y DCM (50 ml), y la fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (207 mg, 22,0%) como un sólido naranja. LCm S (ES+): 268,0 [MH]+. Intermedios 14 a 18
Los intermedios 14 a 18 se prepararon de manera similar al intermedio 13, mediante el acoplamiento de la 3-fluoro-4-nitropiridina con la anilina apropiada; véase la tabla 3 que viene a continuación.
Tabla 3: Formación de anilinas por SnAr
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Intermedio 19
3-W-(4-Clorofenil)piridina-3,4-diamina
Figure imgf000021_0001
El intermedio 1 (317 mg, 1,19 mmol) se disolvió en AcOH (10 ml) y se le añadió polvo de hierro (333 mg, 5,97 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, se diluyó con agua (50 ml), se basificó con Na2CO3 y se extrajo en DCM (3 * 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como una goma roja (254 mg, 96,9%). LCMS (ES+): 220,2 [MH]+. HPLC: Rt 4,31 min, pureza del 99,5%.
Intermedio 20
3-W-(4-Fluorofenil)piridina-3,4-diamina
Figure imgf000021_0002
El intermedio 20 se preparó de manera similar al intermedio 19, con el uso del intermedio 2 en vez del intermedio 1, para dar el compuesto del título (6,33 g, 91,3%) como un sólido pardo. LCMS (ES+): 204,1 [MH]+.
Intermedio 21
3-W-(4-Metilfenil)piridina-3,4-diamina
Figure imgf000021_0003
El intermedio 6 (6,00 g, 24,5 mmol) y el formiato de amonio (12,3 g, 196 mmol) se suspendieron en EtOH (200 ml), se le añadió níquel de Raney (suspensión viscosa al 50% en agua, 11,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 h, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua (150 ml) y DCM/MeOH (150 ml/20 ml), y la fracción acuosa se extrajo con DCM (100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (3,20 g, 65,6%) como un sólido azul. LCMS (ES+): 200,1 [MH]+.
Intermedio 22
3-W-(4-Cloro-2-fluorofenil)piridina-3,4-diamina
Figure imgf000021_0004
El intermedio 22 se preparó de manera similar al intermedio 21, con el uso del intermedio 16 en vez del intermedio 6 , para dar el compuesto del título (509 mg, 31,7%) como un sólido naranja. LCMS (ES+): 238,1 [MH]+.
Intermedio 23
3-W-(6-Met¡lpmdm-3-¡l)pmdina-3,4-d¡amma
Figure imgf000022_0001
El intermedio 7 (1,40 g, 5,69 mmol) y el monohidrato de hidrazina (1,11 ml, 22,8 mmol) se suspendieron en THF (20 ml) y EtOH (20 ml), se le añadió níquel de Raney (suspensión viscosa a aproximadamente el 50% en agua; 2ml) lentamente a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite, mientras se lavaba con MeOH (80 ml) y el filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (836 mg, 73,4%) como un sólido blanquecino. LCMS (ES+): 201,1 [MH]+.
Intermedio 24
3-W-(5-Met¡lpmdín-2-¡l)pmd¡na-3,4-d¡am¡na
Figure imgf000022_0002
El intermedio 24 se preparó de manera similar al intermedio 23, con el uso del intermedio 18 en vez del intermedio 7, para dar el compuesto del título (741 mg, 70,1%) como un sólido púrpura pálido. LCMS (ES+): 201,1 [MH]+. HPLC: Rt 2,39 min, pureza del 98,5%.
Intermedio 25
3-W-(2,4-D¡fluorofen¡l)p¡^d¡na-3,4-d¡am¡na
Figure imgf000022_0003
El intermedio 25 se preparó de manera similar al intermedio 23, con el uso del intermedio 12 en vez del intermedio 7, para dar el compuesto del título (1,32 g, 73,6%) como un sólido rosa. LCMS (ES+): 222,0 [MH]+. HPLC: Rt 4,08 min, pureza del 99,2%.
Intermedio 26
6-[(Morfolín-4-¡l)carbon¡l]p¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000022_0004
El ácido 5-(metox¡carbon¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (758 mg, 4,18 mmol) se disolvió en DMF (25 ml) y se le añadieron morfolina (603 pl, 5,23 mmol), Et3N (2,45 ml, 16,7 mmol) y HBTU (1,67 g, 4,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100ml), se lavó con Na2CO3 sat. aq. (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (914 mg, 87,3%) como un aceite amarillo. LCMS (ES+): 251,2 [MH]+.
Intermedio 27
6-(Ciclopropilcarbamoíl)piridina-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000023_0001
El intermedio 27 se preparó de manera similar al intermedio 26, con el uso de ciclopropilamina en vez de morfolina, para dar el compuesto del título (774 mg, 42,4%) como un sólido blanco. LCMS (ES+): 221,2 [MH]+.
Intermedio 28
5-[(Oxán-4-il)amino]pirazina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000023_0002
El 5-cloro-2-pirazinacarboxilato de metilo (507 mg, 2,94 mmol), la Et3N (1,08 ml, 7,64 mmol) y el 4-aminotetrahidropirano (395 pl, 3,82 mmol) se disolvieron en dioxano (5 ml) y se calentaron en un reactor de microondas a 100 °C durante 20 min. Se le añadieron agua (50 ml) y salmuera (25 ml), y la mezcla de reacción se extrajo en EtOAc (2 * 100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (236 mg, 33,9%) como un aceite amarillo. LCMS (ES+): 238,2 [MH]+.
Intermedios 29 a 35
Los intermedios 29 a 35 se prepararon de manera similar al intermedio 28, mediante el acoplamiento del éster aromático apropiado con la amina apropiada; véase la tabla 4 que viene a continuación.
Tabla 4: Acoplamiento del éster aromático apropiado con la amina apropiada
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0004
Figure imgf000024_0004
Intermedio 36
6-(Morfolín-4-il-metil)piridina-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000024_0001
El 6-formilnicotinato de metilo (507 mg, 3,07 mmol) y la morfolina (267 pl, 3,07 mmol) se disolvieron en DCM (20 ml) y se les añadió NaBH(OAc)3 (976 mg, 4,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (40 ml), luego se lavó con Na2CO3 sat. aq. (40 ml), se secó (MgSO4), y los solventes se retiraron al vacío para producir el compuesto del título (660 mg, 91,0%) como un aceite amarillo. LCMS (ES+): 237,2 [MH]+. Intermedio 37
6-(Ciclopropilcarbamoíl)piridina-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000024_0002
El 6-aminopiridina-3-carboxilato de etilo (738 mg, 4,44 mmol) se disolvió en piridina (20 ml), se enfrió a 0 °C y se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,72 ml, 22,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se concentró al vacío y se repartió entre DCM (50 ml) y ácido cítrico aq. a 1 M (50 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,34 g, bruto) como un sólido pardo. LCMS (ES+): 245,1 [MH]+.
Intermedio 38
Ácido 2-[(oxán-4-il)amino]pirimidina-5-carboxílico
Figure imgf000024_0003
Se disolvieron el ácido 2-cloropirimidina-5-carboxilico (500 mg, 3,15 mmol), la Et3N (1,15 ml, 8,20 mmol) y el 4-aminotetrahidropirano (335 mg, 3,31 mmol) en dioxano (10 ml) y se calentaron en un reactor de microondas a 150 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título (701 mg, bruto) como un sólido beis. LCMS (ES+): 224,1 [MH]+.
Intermedios 39 a 50
Los intermedios 39 a 50 se prepararon de manera similar al intermedio 38, mediante el acoplamiento del ácido carboxílico apropiado con la amina apropiada; véase la tabla 5 que viene a continuación.
Tabla 5: Acoplamiento del ácido carboxílico apropiado con la amina apropiada
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0003
Intermedio 51
Ácido 6-[(morfolín-4-il)carbonil]pirimidina-3-carboxílico
Figure imgf000026_0001
El intermedio 26 (914 mg, 3,65 mmol) se disolvió en THF/agua (24ml, 1:1), se le añadió hidróxido de litio monohidratado (184 mg, 4,38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se le añadió HCl aq. a 1 M (5 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (633 mg, 73,4%) como un sólido blanco. LCMS (e S+): 237,1 [MH]+.
Intermedios 52 a 62
Los intermedios 52 a 62 se prepararon de manera similar al intermedio 51, por hidrólisis de éster mediada por LiOH; véase la tabla 6 que viene a continuación.
Tabla 6 : Hidrólisis de éster
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000027_0002
Intermedio 63
Ácido 6-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡rán-4-¡l)p¡r¡dazina-3-carboxíl¡co
Figure imgf000027_0001
El 6-cloropir¡daz¡na-3-carbox¡lato de met¡lo (1,00 g, 5,79 mmol), el 4-(4,4,5,5,tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolán-2-¡l)-3,6-dih¡dro-2H-p¡rano (1,22 g, 5,79 mmol), Pd(PPh3)4 (536 mg, 0,464 mmol) y CS2CO3 (3,40 g, 10,4 mmol) se suspend¡eron en d¡oxano (8 ml) y agua (8 ml), y se calentaron en un reactor de m¡croondas a 125 °C durante 30 m¡n. Se le añad¡ó HCl aq. a 1 M (10 ml), el prec¡p¡tado se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pasó a través de una almohad¡lla de sílice y se eluyó con MeOH al 30% en DMC, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (946 mg, 79,2%). LCMS (ES+): 207,1 [MH]+. HPLC: Rt 3,30 m¡n, pureza del 49,9%.
Intermed¡o 64
2-(Dimetilamino)pirimidina-5-carbaldehído
Figure imgf000028_0001
El 2-doropirimidina-5-carbaldehído (412 mg, 2,89 mmol) y la Et3N (482 pl, 3,47 mmol) se disolvieron en dioxano (20 ml) y se les añadió una solución de Me2NH en THF (1,59 ml, 2,0 M, 3,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se filtró, se lavó con dioxano (5 ml) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (427 mg, 97,7%) como un sólido amarillo. LCMS (ES+): 152,2 [MH]+. HPLC: Rt 4,14 min, pureza del 97,9%.
Intermedio 65
6-(2-Metilmorfolín-4-il)piridina-3-carbaldehído
Figure imgf000028_0002
El 2-cloro-5-piridinacarboxaldehído (500 mg, 3,53 mmol) y la 2-metilmorfolina (750 mg, 7,42 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 20 min, y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en dioxano (5 ml), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (730 mg, 100%) como una goma naranja. Lc Ms (ES+): 207,1 [MH]+.
Intermedio 66
W-{3-[(4-Clorofenil)amino]piridín-4-il}piridina-3-carboxamida
Figure imgf000028_0003
El intermedio 19 (234 mg, 1,07 mmol), el ácido piridina-4-carboxílico (393 mg, 3,20 mmol) y la DIPEA (741 pl, 4,26 mmol) se disolvieron en DMF (10 ml) y se les añadió EDC (613 mg, 3,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se le añadieron más ácido piridina-3-carboxílico (393 mg, 3,20 mmol) y EDC (613 mg, 3,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h, se diluyó con Na2CO3 aq. a 1 M (50 ml), y se extrajo en DCM (3 * 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título como una goma roja (297 mg, 85,8%). LCMS (ES+): 325,1 [MH]+. HPLC: Rt 4,08 min, pureza del 99,0%.
Intermedios 67 a 123
Los intermedios 67 a 123 se prepararon de manera similar al intermedio 66 , por acoplamiento de los intermedios 19 a 25 con el ácido carboxílico apropiado; véase la tabla 7 que viene a continuación.
Tabla 7: Acoplamientos de amida
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000028_0005
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0003
Intermedio 124
W-{3-[(4-Fluorofen¡l)am¡no]p¡r¡dm-4-¡l}-2,4-d¡met¡l-6-(morfolm-4-¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000038_0001
El ¡ntermed¡o 96 (bruto) se d¡solv¡ó en NMP (2ml) y se le añad¡eron morfol¡na (1,70 ml, 19,7 mmol) y Et3N (708 pl, 5,08 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a l9o°C en un reactor de m¡croondas durante 30 m¡n y se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fracc¡ón orgán¡ca se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se concentró al vacío y se pur¡f¡có por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (783mg, 47,1%) como un sól¡do amar¡llo; LCMS (ES+): 422,0 [MH]+, HPLC: Rt 3,99 m¡n, pureza del 83,2%.
Intermed¡o 125
W-{3-[(4-Fluorofen¡l)am¡no]p¡r¡dm-4-¡l}-6-(oxán-4-¡l)-p¡r¡daz¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000038_0002
El ¡ntermed¡o 80 (220 mg, 0,562 mmol) se d¡solv¡ó en MeOH (10 ml). Se le añad¡ó Pd/C (cat) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en h¡drógeno durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y se concentró al vacío para dar el compuesto del título bruto que se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón. LCMS (ES+): 394,2 [MH]+.
Intermed¡o 126
Tr¡h¡drocloruro de 1-{5-[3-(4-Fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}p¡peraz¡na
Figure imgf000039_0001
El intermedio 126 se preparó de manera similar al ejemplo 50, mediante el uso del intermedio 2 en vez del intermedio 1, para dar el compuesto del título (684 mg, 100%) como un sólido blanco. LCMS (ES+): 375,1 [MH]+.
Intermedio 127
2-Cloro-5-[3-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridina
Figure imgf000039_0002
El intermedio 2 (1,00 g, 4,01 mmol) y el 2-doro-5-piridinacarboxaldehído (682 mg, 4,82 mmol) se disolvieron en EtOH (8 ml) y se les añadió Na2S2O4 (2,79 g, 16,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 160 °C durante 1 h, se diluyó con agua (25 ml) y NaHCO3 (25 ml), y se extrajo en DCM (3 * 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (375 mg, 28,8%) como un aceite amarillo. LCMS (ES+): 325,1 [MH]+.
Intermedio 128
2-Cloro-5-[3-(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridina
Figure imgf000039_0003
El intermedio 128 se preparó de manera similar al intermedio 127, mediante el uso del intermedio 1 en vez del intermedio 2, para dar el compuesto del título (81,0mg, 8,41%) como un sólido amarillo. LCMS (ES+): 341,1 [MH]+. HPLC: Rt: 5,10 min, pureza del 97,0%.
Intermedio 129
1-{5-[3-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}-1,4-diazepano
Figure imgf000039_0004
El intermedio 127 (375 mg, 1,15 mmol) y la homopiperazina (578 mg, 5,77 mmol) se disolvieron en DMA (6 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 180 °C durante 30 min, y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM (50 ml) y Na2CO3 sat. aq. (50 ml), y la fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (410 mg, 91,5%) como un aceite rojo. LCMS (ES+): 389,2 [m H]+.
Intermedios 130 a 133
Los intermedios 130 a 133 se prepararon de manera similar al ejemplo 1, mediante ciclación de los intermedios 94, 99, 104 y 108; véase la tabla 8 que viene a continuación.
Tabla 8: Ciclación de los intermedios 94, 99, 104 y 108
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0003
Intermedio 134
1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]pindina
Figure imgf000040_0002
El 6-azaindol (5,00 g, 42,3 mmol) se disolvió en DMF (150 ml) en nitrógeno y se le añadieron 1-cloro-4-yodobenceno (12,1 g, 50,8 mmol), W,W-dimetiletilendiamina (911 pl, 8,46 mmol), K3PO4 (18,9 g, 88,9 mmol) y Cul (806 mg, 4,23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se suspendió en Na2CO3 acuoso a 1 M (250 ml) y se extrajo en DCM (2 * 250 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (8,58g, 88,6%). LCMS (ES+): 229,1 [MH]+. HPLC: Rt 4,48 min, pureza del 98,6%.
Intermedios 135 a 138
Los intermedios 135 al 138 se prepararon de manera similar al intermedio 134, mediante la arilación del 6-azaindol con el arilo o yoduro de heteroarilo o bromuro idóneo; véase la tabla 9 que viene a continuación.
Tabla 9: Arilaciones del 6-azaindol
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0004
Intermedio 139
1-[(4-Yodofenil)carbonil]-4-metilpiperazina
Figure imgf000041_0002
El ácido 4-yodobenzoico (500 mg, 2,02 mmol) y la DMF (50 |jl) se disolvieron en DCM (24 ml), se les añadió cloruro de oxalilo (182 jl, 2,12 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 30min. Se le añadieron DIPEA (421 jl, 2,42 mmol) y una solución de W-metilpiperazina (222 mg, 2,22 mmol) en DCM (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se lavó con NaHCO3 sat. aq. (2 * 75 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (660 mg, 99,2%) como un sólido amarillo. LCMS (ES+): 331,0 [Mh ]+. HPLC: Rt: 4,05 min, pureza del 99,6%.
Intermedio 140
4-(5-Bromopirimidín-2-il)piperazín-2-ona
Figure imgf000041_0003
La 5-bromo-2-cloropirimidina (750 mg, 3,88 mmol), la DIPEA (878 jL , 5,04 mmol) y la piperazín-2-ona (427 mg, 4,26 mmol) se disolvieron en MeCN (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 1 h, y a continuación se dejó enfriar a TA durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2* 20 ml) para dar el compuesto del título (546 mg, 54,8%) como un sólido blanco. LCMS (ES+): 257,1 y 259,1 [MH]+. HPl C: Rt: 4,68 min, pureza del 98,6%.
Intermedios 141 y 142
Los intermedios 141 y 142 se prepararon de manera similar al intermedio 140, por el acoplamiento de la 5-bromo-2-cloropirimidina con la amina adecuada; véase la tabla 10 que viene a continuación.
Tabla 10: SNAr con 5-bromo-2-cloropirimidina
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0004
Intermedio 143
4-(5-Bromo-4-metilpiridín-2-il)morfolina
Figure imgf000042_0002
La 5-bromo-2-fluoro-4-metilpiridina (1,00 g, 5,26 mmol) y la morfolina (1,38 ml, 15,8 mmol) se disolvieron en MeCN (3,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 140-160 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con NaHCO sat. aq. (40 ml), se secó (MgSO4) y los solventes se retiraron al vacío para dar el compuesto del título (1,20 g, 88,7%) como un sólido blanco. LCMS (ES+): 257,0 [MH]+. HPLC: Rt 4,40 min, pureza del 95,1%.
Intermedio 144
1 -Ciclopropil-4-yodo-1,2-dihidropiridín-2-ona
Figure imgf000042_0003
La 4-yodo-1,2-dihidropiridin-2-ona (1,00 g, 4,52 mmol), el acetato de cobre (II) (879 mg, 4,84 mmol), el 4,4-dipiridilo (756 mg, 4,84 mmol), el ácido ciclopropilborónico (875 mg, 10,2 mmol) y el Na2CCa (1,09 g, 10,3 mmol) en DCE (40 ml) se agitaron a 70 °C durante 18 h. La reacción se paró con NH4Cl sat. (20 ml) y agua (50 ml), y se extrajo con DCM (2 * 50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (585 mg, 49,5%) como un aceite amarillo. LCMS (ES+): 262,0 [MH]+.
Intermedio 145
4-[(5-Bromopiridín-2-il)metil]morfolina
Figure imgf000043_0001
El 5-bromopiridina-2-carbaldehído (1,00 g, 5,38 mmol) y la morfolina (464 pl, 5,38 mmol) se disolvieron en DCM (20 ml) y se les añadió NaBH(OAc)3 (1,71 g, 8,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 días, luego se calentó a 50 °C durante 7 h. Se le añadieron la morfolina (464 pl, 5,38 mmol) y el NaBH(OAc)3 (1,71 g, 8,06 mmol), y la reacción se calentó a 50 °C durante 16 h. Se le añadieron agua (50 ml) y la solución de Na2CO3 sat. aq. (50 ml), y, a continuación, la fracción acuosa se extrajo con DCM (2 * 100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se retiró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna para darel compuesto del título (1,31 g, 94,8%) como un aceite amarillo. LCMS (ES+): 257,0 [MH]+.
Intermedio 146
4-Yodo-1-metil-1,2-dihidropiridín-2-ona
Figure imgf000043_0002
La 4-yodo-1,2-dihidropiridín-2-ona (500 mg, 2,26 mmol), el Mel (296 pL, 4,75 mmol) y el K2CO3 (688 mg, 4,98 mmol) se suspendieron en MeCN (20 ml) y se agitaron durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción y los solventes se retiraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (411 mg, 77,3%) como un sólido blanco. LCMS (ES+): 236,0 [MH]+. HPLC: Rt 4,48 min, pureza del 99,6%.
Intermedio 147
1 -Etil-4-yodo-1,2-dihidropiridín-2-ona
Figure imgf000043_0003
El intermedio 147 se preparó de manera similar al intermedio 146, mediante el uso del yoduro de etilo en vez de yoduro de metilo, para dar el compuesto del título (347 mg, 61,6%) como una goma amarilla. LCMS (ES+): 250,0 [MH]+. Hp LC: Rt 5,04 min, pureza del 96 ,0%.
Intermedio 148
6-Bromo-1-metil-1,2-dihidropiridín-2-ona
Figure imgf000043_0004
El intermedio 148 se preparó de manera similar al intermedio 146, mediante el uso de la 2-bromo-6-hidroxipiridina en vez de la 4-yodo-1,2-dihidropiridín-2-ona, para dar el compuesto del título (468 mg, 86 ,6 %) como un sólido blanquecino. LCMS (ES+): 188,1 y 190,1 [MH]+. HPLC: Rt 4,17 min, pureza del 98,4%.
Ejemplos
Ejemplo 1
3-[3-(4-Clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridina
Figure imgf000043_0005
El intermedio 66 (297 mg, 0,914 mmol) se disolvió en AcOH (5 ml) y se calentó con un reactor de microondas a 100 °C durante 15 min, se diluyó con agua (50 ml), se basificó con Na2CO3 y se extrajo en DCM (3 * 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido blanco (139mg, 49,5%). HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C17H11CIN4307,0750, hallada 307,0748. HPLC: Rt 4,22 min, pureza del 99,8%.
Ejemplos 2 a 43
Los ejemplos 2 a 43 se prepararon de manera similar al ejemplo 1, mediante la ciclación de los intermedios 67 a 79, 81 a 86 , 88 a 93, 95, 100 a 103, 105 a 106, 114 a 121, 124 y 125; véase la tabla 11 que viene a continuación.
Tabla 11: Ciclación de los intermedios 67 a 79, 81 a 86 , 88 a 93, 95, 100 a 103, 105 a 106, 114 a 121, 124 y 125
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0003
*Desprotección de Boc en las condiciones de la reacción.
Ejemplo 44
5-[3-(4-Clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]-1H-imidazol
Figure imgf000049_0001
El intermedio 1 (200 mg, 0,753 mmol) y el imidazol-4-carboxaldehído (86,8 mg, 0,903 mmol) se disolvieron en EtOH (5 ml) y se les añadió Na2S2O4 (524 mg, 3,01 mmol). La mezcla de reacción se calentó con el uso de un reactor de microondas a 160 °C durante 1 h, se diluyó con NaHCO3 sat. aq. (25 ml) y agua (25 ml), y se extrajo en DCM (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (51,2 mg, 23,0%). HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C15H10CIN5296,0703, hallada 296,0709. HPLC: Rt 3,24min, pureza del 100%. Ejemplos 45 a 72
Los ejemplos 45 a 72 se prepararon de manera similar al ejemplo 44, mediante la condensación reductiva de los intermedios 1 a 11 con el aldehido apropiado; véase la tabla 12 que viene a continuación.
Tabla 12: Condensaciones reductivas de los intermedios 1 a 11
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0004
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0004
* Incorporación de una etapa adicional de desprotección de Boc
Ejemplo 73
4-{4-[3-(4-Fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}morfol¡na
Figure imgf000053_0001
El intermedio 20 (250 mg, 1,24 mmol), el 2-(morfolín-4-¡l)p¡r¡d¡na-4-carbaldehído (238 mg, 1,24 mmol) y el Na2S2O4 (646 mg, 3,71 mmol) se suspendieron en EtOH (2ml) y la mezcla de reacción se calentó a 150 °C en un reactor de microondas durante 45 min. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 aq. a 1 M (25 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron(MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se trituró de MeOH (2 ml) para dar el compuesto del título (101 mg, 21,7%) como un sólido blanquecino. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C21H18FN5O 376,1573, hallada 376,1573. HPLC: Rt 3,89min, pureza del 97,8%.
Ejemplo 74
4-{5-[3-(4-Cloro-3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-il}morfolina
Figure imgf000053_0002
El intermedio 13 (200 mg, 0,747 mmol), el 2-(morfolín-4-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carbaldehído (188 mg, 0,971 mmol) y el Na2S2O4 (520 mg, 2,99 mmol) se suspendieron en EtOH (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó con un reactor de microondas a 160 °C durante 1 h. La mezcla de la reacción se diluyó con Na2CO3 aq. a 1 M (40 ml) y se extrajo en DCM (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título (36,6mg, 11,9%) como un sólido blanquecino. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C20H16CIFN6O 411,1136, hallada 411,1133. HPLC: Rt 5,09 min, pureza del 99,7%.
Ejemplos 75 a 84
Los ejemplos 75 a 84 se prepararon de manera similar al ejemplo 74, mediante condensación reductiva de los intermedios 14 a 18 con el aldehído apropiado; véase la tabla 13 que viene a continuación.
Tabla 13: Condensaciones reductivas de los intermedios 14 a 18
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000053_0005
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0004
Ejemplo 85
^-(1 -{5-[3-(4-Clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}piperidín-4-il)acetamida
Figure imgf000055_0001
El ejemplo 8 (100 mg, 0,247 mmol), la Et3N (41,2 pl, 0,296 mmol) y el cloruro de acetilo (19,3 pl, 0,272 mmol) se disolvieron en DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se repartió entre DCM (20 ml) y NaHCO3 sat. aq. (20 ml). La fracción orgánica se lavó con NaHCO3 aq. sat. (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (61,6 mg, 55,8%) como un sólido amarillo claro. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C24H23CIN6O 447,1700, hallada 447,1701. HPLC: Rt 3,98 min, pureza del 99,7%.
Ejemplo 86
1-(4-{5-[3-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}piperazín-1-il)etán-1-ona
Figure imgf000055_0002
El ejemplo 86 se preparó de manera similar al ejemplo 85, con el uso del intermedio 126 en vez del ejemplo 8 , para dar el compuesto del título (227 mg, 38,7%) como un sólido blanco. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C23H21FN6O 417,1839, hallada 417,1851. HPLC: Rt 4,26min, pureza del 100%.
Ejemplo 87
1-(4-{5-[3-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}-1,4-diazepán-1-il)etán-1-ona; bis(ácido trifluoroacético)
Figure imgf000055_0003
El ejemplo 87 se preparó de manera similar al ejemplo 85, con el uso del intermedio 129 en vez del ejemplo 8 , para dar el compuesto del título (143 mg, 41,2%) como una goma rosa. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C24H23FN6O 431,1996, hallada 431,1997. HPLC: Rt 4,41 min, pureza del 99,7%.
Ejemplo 88
W-(1-{5-[3-(4-Clorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}p¡per¡dm-4-¡l)metanosulfonam¡da
Figure imgf000056_0001
El ejemplo 8 (100 mg, 0,247 mmol), la Et3N (41,2 pl, 0,296 mmol) y el cloruro de metanosulfon¡lo (26,8 pl, 0,346 mmol) se d¡solv¡eron en DCM (10 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h, se d¡luyó con DCM (20 ml), se lavó con NaHCO3 aq. sat. (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El res¡duo se tr¡turó a partir de MeOH (3 ml) y se recog¡ó por f¡ltrac¡ón para dar el compuesto del título (30,6mg, 25,7%) como un sólido amar¡llo. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C23H23CIN6O2S 483,1370, hallada 483,1375. HPLC: Rt 4,18 m¡n, pureza del 99,4%.
Ejemplo 89
1-{5-[3-(4-Fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}-4-metanosulfon¡lp¡peraz¡na
Figure imgf000056_0002
El ejemplo 89 se preparó de manera s¡m¡lar al ejemplo 88, con el uso del ¡ntermed¡o 126 en vez del ejemplo 8, para dar el compuesto del título (44,5 mg, 10,3%) como un sól¡do amar¡llo. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C22H21FN6O2S 453,1509, hallada 453,1522. HPLC: Rt 4,59m¡n, pureza del 98,2%.
Ejemplo 90
D¡h¡drocloruro de 4-{5-[3-(4-Clorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}p¡peraz¡na-1-carboxam¡da
Figure imgf000056_0003
El tr¡h¡drocloruro del ejemplo 50 (94,5 mg, 0,189 mmol) se d¡solv¡ó en DCM (5 ml) y se le añad¡eron DIPEA (145 pl, 0,831 mmol) e ¡soc¡anato de tr¡met¡ls¡l¡lo (30,7 pl, 0,227 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó durante 16 h, se diluyó con Na2CO3 aq. a 1 M (25 ml) y se extrajo en DCM (3 * 25 ml). Las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en HCl a 1,25 M en EtOH (5 ml), se ag¡tó durante 1 h y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC en fase ¡nversa para dar el compuesto del título (21,4 mg, 22,3%) como un sól¡do amar¡llo. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C22H20CIN7O 434,1496, hallada 434,1497. HPLC: Rt 4,19 m¡n, pureza del 98,5%.
Ejemplos 91 a 94
Los ejemplos 91 a 94 se prepararon de manera s¡m¡lar al ejemplo 90, al hacer reacc¡onar los ejemplos 8 , 18 y los ¡ntermed¡os 126, 129 con ¡soc¡anato de tr¡met¡ls¡l¡lo; véase la tabla 14 que v¡ene a cont¡nuac¡ón.
Tabla 14: Reacc¡ón de los ejemplos 8 , 18 y los ¡ntermed¡os 126, 129 con ¡soc¡anato de tr¡met¡ls¡l¡lo
Figure imgf000056_0004
Figure imgf000057_0003
Ejemplo 95
4-(5-{3-Fenil-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il}pirimidín-2-il)morfolina
Figure imgf000057_0001
El ejemplo 51 (115 mg, 0,293 mmol) se suspendió en EtOH (5 ml) y se le añadieron formiato de amonio (148 mg, 2,34 mmol) y Pd/C al 10% (50,0 mg). La mezcla de reacción se calentó con reflujo durante 5 h, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (50 ml), se lavó con Na2CO3 aq. a 1 M (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (40,2 mg, 38,3%) como un sólido blanco. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C20H18N6O 359,1620, hallada 359,1613. HPLC: Rt 4,65 min, pureza del 99,8%.
Ejemplo 96
4-{5-[3-(4-Ciclopropilfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-il}morfolina
Figure imgf000057_0002
El ejemplo 51 (250 mg, 0,636 mmol), el ácido ciclopropilborónico (54,7 mg, 0,636 mmol), Pd(OAc)2 (14,3 mg, 63,6 |jmol), XPhos (30,3 mg, 63,6 |jmol) y CS2CO3 (518 mg, 1,59 mmol) se disolvieron en dioxano (1,5 ml) y agua (1,5 ml), y se calentó en un tubo sellado a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (20 ml) y agua (20 ml), y la fracción orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título (17,1 mg, 6,74%) como un sólido blanco. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C23H22N6O 399,1933, hallada 399,1938. HPLC: Rt 5,16min, pureza del 99,4%.
Ejemplo 97
4-{4-Metil-5-[3-(4-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}morfolina
Figure imgf000058_0001
El intermedio 87 (300 mg, 1,51 mmol) se disolvió en NMP (2 ml) y morfolina (783 jl, 9,08 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 180 °C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título (16,4mg, 2,81%) como una goma incolora. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C23H23N5O 386,1981, hallada 386,1982. HPLC: Rt 4,17 min, pureza del 99,3%.
Ejemplos 98 a 107
Los ejemplos 98 a 107 se prepararon de manera similar al ejemplo 97, mediante SnAr y ciclación de los intermedios 97, 98 , 106, 109, 110, 112, 122 y 123 con la amina apropiada; véase la tabla 15 que viene a continuación.
Tabla 15: SnAr y cliclación de los intermedios 97, 98, 106, 109, 110, 112, 122 y 123
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000059_0001
Ejemplo 108
4-{5-[3-(4-Fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-6-met¡lp¡r¡dín-2-¡l}morfol¡na
Figure imgf000060_0001
El intermedio 130 (94,0 mg, 0,277 mmol) se disolvió en DMA (1 ml) y se le añadió morfolina (192 pl, 2,22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 200 °C en un reactor de microondas durante 30 min y se repartió entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La fracción orgánica se lavó con agua (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título (47,0mg, 43,5%) como un sólido blanco. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C22H20FN5O 390,1730, hallada 390,1737. HPLC: Rt 3,96 min, pureza del 99,7%.
Ejemplos 109 a 111
Los ejemplos 109 a 111 se prepararon de manera similar al ejemplo 108, mediante la reacción de los intermedios 128, 131 y 133 con la amina apropiada; véase la tabla 16 que viene a continuación.
Tabla 16: SNAr de los intermedios 128, 131 y 133 con la amina apropiada
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0003
Ejemplo 112
5-[3-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]-2-(oxolán-3-iloxi)piridina
Figure imgf000061_0001
Se suspendió el NaH (14,8 mg, 60% en aceite mineral, 0,370 mmol) en THF (1 ml), se le añadió 3-hidroxitetrahidrofurano (29,7 pl, 0,370 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Se le añadió el intermedio 127 (80,0 mg, 0,246 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se paró con agua (20 ml) y se diluyó con EtOAc (20 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título (19,2mg, 20,7%) como un sólido blanco. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C21H17FN4O 377,1414, hallada 377,1419. HPLC: Rt: 4,78 min, pureza del 98,9%.
Ejemplo 113
5-[3-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]-2-(oxán-4-iloxi)piridina
Figure imgf000061_0002
El ejemplo 113 se preparó de manera similar al ejemplo 112, con el uso del 4-hidroxitetrahidropirano en vez del 3-hidroxitetrahidrofurano, para dar el compuesto del título (20,0mg, 20,8%) como un sólido blanco. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C22H19FN4O2391,1570, hallada 391,1566. HPLC: Rt 5,04min, pureza del 99,7%.
Ejemplo 114
4-[3-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]-1-metil-1,2-dihidropiridín-2-ona
Figure imgf000061_0003
El intermedio 132 (26,0 mg, 84,9 pmol) y el Cs2CO3 (55,3 mg, 0,170 mmol) se disolvieron en dioxano (0,5 ml), se le añadió Mel (10,6 pl, 0,170 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título (1,41 mg, 5,19%) como un sólido blanco. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C18H13FN4O 321,1151, hallada 321,1156. HPLC: Rt 3,45min, pureza del 98,9%.
Ejemplo 115
1 -Ciclopropil-4-[3-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]-1,2-dihidropiridín-2-ona
Figure imgf000061_0004
El intermedio 132 (120 mg, 0,392 mmol), ácido ciclopropilborónico (101 mg, 1,18 mmol), Cu(OAc)2 (110 mg, 0,607 mmol), 4,4'-dimetil-2,2'-bipiridina (72,2 mg, 0,392 mmol) y Cs2CO3 (268 mg, 0,823 mmol) se suspendieron en dioxano (2,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (25 ml) y agua (25 ml), y la fracción orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título (22,4mg, 16,5%) como un sólido blanquecino. HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C20H15FN4O 347,1308, hallada 347,1309. HPLC: Rt 3,88 min, pureza del 100%.
Ejemplo 116
4-[3-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridm-2-il]-1-ciclopropil-1,2-dihidropiridm-2-ona
Figure imgf000062_0001
El ejemplo 116 se preparó del mismo modo que el ejemplo 115, con el uso del ejemplo 34 en vez del intermedio 132, para dar el compuesto del título (31,0 mg, 34,7%) como un sólido blanquecino. HRMS (ES+) calcd para [MH]+ de C20H14CIFN4O 381,0918, hallada 381,0922. HPLC: Rt 4,13 min, pureza del 100%.
Ejemplo 117
W-(2-Metoxietil)-A/-metil-5-[3-(4-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridm-2-il]pirimidm-2-amina
Figure imgf000062_0002
El intermedio 107 (bruto) se disolvió en NMP (2ml), se le añadió Et3N (633 pl, 4,54 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 180 °C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (15 ml) y agua (15 ml), y la fracción orgánica se lavó con salmuera (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se trituró a partir de MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (60,3mg, 10,6%). HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C21H22N6O 375,1933, hallada 375,1942. HPLC: Rt: 4,99 min, pureza del 99,3%.
Ejemplos 118 a 119
Los ejemplos 118 a 119 se prepararon de manera similar al ejemplo 117, por ciclación de los intermedios 111 y 113; véase la tabla 17 que viene a continuación.
Tabla 17: Ciclación de los intermedios 111 y 113
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0004
Ejemplo de referencia 120
4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridín-2-il]piridina
Figure imgf000063_0001
El intermedio 134 (100 mg, 0,437 mmol) y el borato de triisopropilo (212 pl, 0,918 mmol) se disolvieron en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se le añadió LDA (435 pl, 2,0 M en THF/heptano, 0,875 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La reacción se paró con agua (2 ml) y se diluyó con dioxano (3 ml). Se le añadieron 4-yodopiridina (108 mg, 0,525 mmol), Pd(PPh3)4 (40,4 mg, 35,0 pmol) y una solución de Na2CO3 (139 mg, 1,31 mmol) en agua (4 ml). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 160 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se repartió entre agua (40ml) y EtOAc (40 ml), y la fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (21,8 mg, 16,3%). HRMS (ESI+) calcd para [MH]+ de C18H12CIN3306,0798, hallada 306,0809. HPLC: Rt 3,52 min, pureza del 99,9%.
Ejemplos de referencia 121 a 154
Los ejemplos de referencia 121 a 154 se prepararon de manera similar al ejemplo de referencia 120, mediante la formación de borato y la reacción de Suzuki de los intermedios 134 a 138 con el yoduro o bromuro de arilo o heteroarilo, apropiados; véase la tabla 18 que viene a continuación.
Tabla 18: Formación de borato y reacción de Suzuki de los intermedios 134 a 138
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0002
Ejemplo de referencia 155
1 -Ciclopropil-4-{1-fenil-1H-pirrolo[2,3-c]piridín-2-M}-1,2-dihidropiridín-2-ona 5*10
Figure imgf000067_0001
El ejemplo de referencia 138 (50,0 mg, 0,138 mmol) se disolvió en MeOH (15 ml) y se pasó a través de un cubo H (70 x 4 mm, Pd/C CatCart al 10%, 1,0 ml/min, 30 °C, 20 bar). Los solventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título (0,610 mg, 1,35%) como una goma incolora. LCMS (ES+): 328,0 [MH]+. HPLC: Rt 4,50 min, pureza del 96,7%.
Pruebas biológicas
Ensayos biológicos de los inhibidores de la enzima SSAO
Todos los análisis primarios se realizaron a TA con SSAO de humano expresada de manera recombinante y purificada.
La enzima se preparó esencialmente tal y como está descrito en Ohman et al. (Protein Expression and Purificaron 46 (2006) 321-331). Además, los análisis secundarios y de selectividad se realizaron con la SSAO preparada a partir de varios tejidos o la SSAO recombinante de rata purificada. La actividad enzimática se ensayó con bencilamina como sustrato y se midió la producción de benzaldehído, con el uso del sustrato marcado con 14C, o bien con el uso de la producción de peróxido de hidrógeno en una reacción acoplada a la peroxidasa de rábano picante (HRP). Brevemente, los compuestos problema se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) a una concentración de 10 mM. Las mediciones de respuesta a la dosis se ensayaron bien con la creación de diluciones en serie a 1:10 en DMSO para producir una curva de 7 puntos, o bien con la fabricación de diluciones en serie a 1:3 en DMSO para producir curvas de 11 puntos. Las concentraciones máximas se ajustaron en función de la concentración de los compuestos y la posterior dilución en el tampón de reacción produjo una concentración final en DMSO <2%.
Detección con peróxido de hidrógeno:
En una reacción acoplada a la peroxidasa de rábano picante (HRP), la oxidación con peróxido de hidrógeno de la 10-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina produjo resorrufina, que es un compuesto muy fluorescente (Zhout y Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174; kit de ensayo de peróxido de hidrógeno/peroxidasa Amplex® Red, Invitrogen A22188). La enzima y los compuestos en fosfato de sodio a 50 mM, pH 7,4, se ajustaron para la preincubación en placas de microtitulación con fondo plano durante aproximadamente 15 min antes de iniciar la reacción con la adición de una mezcla de HRP, bencilamina y reactivo de Amplex. La concentración de bencilamina se ajustó a una concentración que corresponde a la constante de Michaelis, que se determina con el uso de procedimientos estándares. A continuación, se midió la intensidad de la fluorescencia en varios puntos de tiempo durante 1-2 h, con excitación a 544 nm y lectura de emisión a 590 nm. Para el ensayo de la SSAO de humano, la concentración final de los reactivos en los pocillos del ensayo fue: enzima SSAO 1 pg/ml, bencilamina 100 pM, reactivo Amplex 20 pM, HRP 0,1 U/ml y diferentes concentraciones del compuesto problema. La inhibición se midió como un porcentaje de la disminución de la señal en comparación a un control sin inhibidor (solo diluido con DMSO). La señal de fondo de una muestra que no contiene la enzima SSAO se sustrajo de todos los puntos de datos. Los datos se ajustaron a un modelo logístico de cuatro parámetros y los valores de CI50 se calcularon con el uso de los programas GraphPad Prism 4 o XLfit 4.
Detección del aldehído:
La actividad SSAO se ensayó con la bencilamina marcada con 14C y se analizó con la medición del benzaldehído radiactivo. En una optiplaca de 96 pocillos blanca (Packard), se preincubaron 20 pl del compuesto problema diluido a temperatura ambiente con 20 pl de la enzima SSAO durante aproximadamente 15 min con agitación continua. Todas las diluciones se hicieron con PBS. La reacción se inició con la adición de 20 pl de la solución del sustrato bencilamina que contiene hidrocloruro de [7-14C]bencilamina (CFA589, GE Healthcare). La placa se incubó durante 1 h como más arriba, después de lo cual la reacción se detuvo por acidificación (10 pl de HCl aq. a 1 M). A continuación, se le añadieron 90 pl de la solución Micro Scint-E (Perkin-Elmer) a cada pocillo y la placa se mezcló continuamente durante 15 min. La separación de las fases se produjo al instante y la actividad se leyó en un contador de centelleo Topcount (Perkin-Elmer). En el pocillo de la reacción final, la concentración de la SSAO recombinante de humano era de 10 pg/ml. Para optimizar la sensibilidad, se disminuyó la concentración del sustrato en comparación con el ensayo acoplado a HRP para conseguir una fracción más alta del producto radiactivo. En el ensayo de la SSAO de humanos, la concentración de bencilamina era 40 pM (0,2 pCi/ml). Los datos se analizaron como más arriba.
Todos los compuestos de ejemplo que aparecen en la invención tenían un valor de CI50 de entre 1 nM y 1200 nM en la SSAO (véase la tabla 19 que viene a continuación).
Tabla 19: Actividad inhibidora de SSAO (A: <50 nM, B: 50-200 nM, C: 200-1200 nM)
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Ensayo de HERG A los compuestos de la invención se les analizó la capacidad de inhibición del canal de K+ del gen humano relacionado éter a go-go (hERG) con el uso de la electrofisiología con pinzamiento zonal de la membrana IonWorks. Se generaron curvas de respuesta a la concentración con 8 puntos en dos ocasiones con el uso de diluciones en serie de 1/3 a partir de la concentración máxima del ensayo (11 |j M). Los registros electrofisiológicos se hicieron de una línea celular de pulmón de hámster chino que expresa de manera estable el canal de hERG completo. Las corrientes iónicas de las células sueltas se midieron en la configuración de pinzamiento zonal con perforación (100 jg/ml, amfotericina) a temperatura ambiente con el uso del instrumento IonWorks Quattro. La solución interna contenía KCl a 140mM, MgCh a 1 mM, EGTA a 1 mM y HEPES a 20 mM, y se tamponó a pH 7,3. La solución externa contenía NaCl a 138 mM, KCl a 2,7 mM, CaCh a 0,9 mM, MgCh a 0,5 mM, Na2HPO4 a 8 mM y KH2PO4 a 1,5 mM, y se tamponó a pH 7,3. Las células se pinzaron con una diferencia de potencial operativa de 70 mV durante 30 s y a continuación se subió a 40 mV durante 1 s. A esto le siguió una etapa de hiperpolarización de 1 s a 30 mV para provocar la corriente de la cola de hERG. Esta secuencia se repitió 5 veces a una frecuencia de 0,25 Hz. Las corrientes se midieron desde la etapa de la cola en el 5.° pulso, y se referenciaron a la corriente operativa. Los compuestos se incubaron durante 6 a 7min antes de una segunda medición de la señal de hERG con un tren de pulsos idénticos. Se necesitaron un mínimo de 17 células para cada ajuste de la curva de pCl50. Se utilizó un compuesto de control (quinidina; véase la tabla 20 que viene a continuación).
Tabla 20: CI50 de hERG (A: >10 j M, B: 1-10 j M, C: 0,1 j M a 1 j M)
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo:
Figure imgf000072_0001
en donde:
Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4);
Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(Oi_4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) o NH-halo-alquilo(O1.4);
R1 es un anillo fenílico, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(Oi_4), haloalquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros, -OR5-, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -O(O)R5, -O(O)OR5 y -NR6S(O)2R5; en donde
R4A, R4B, R5 y R6 se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(C1-4), o R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros, optativamente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(Oi_4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(O1-4);
X es -N=;
W es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo, en donde cualquiera de dichos anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, oxo, alquilo(Ci_4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), -OR5- NR7AR7B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR7AR7B, -C(O)NR7AR7B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR7AR7B y -NR6S(O)2R5;
r 7A y R7B son de manera independiente hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(O1-4).
V se selecciona de un enlace, -O-, -N(R6)-, -(C=O)-, -OONR6-, -NR6C(O)- o -alquileno(O1-4)-, en donde el grupo alquileno(C1-4) está optativamente sustituido por halógeno, y en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno(C1-4) puede estar reemplazado por -O- o -N(R6)-;
R3 se selecciona de hidrógeno, -alquilo(C1-4), -alquil(C1-4)-alcoxi(C1-4) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, cano, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(O1-4), -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5-, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5;
siempre y cuando los grupos -WVR3 y/o R1 no sean:
Figure imgf000072_0002
en donde
n es 0, 1 o 2 ;
R' y R'' se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, -alquilo(C1-C6), -(C=O)-alquilo(C1-C6) y -(O=O)OO(OH3)3; y
R''' es H, OH o alquilo(Ci-C6).
2. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo:
Figure imgf000073_0001
en donde:
Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4) o -alcoxi(C1-4);
Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(C|.4), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) o -NH-halo-alquilo(O1.4);
R1 es un anillo fenílico, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(Oi_4), haloa lq u i lo ^ ) , ciano-alquilo(C1-4), -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6O(O)R5, -NR6O(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -O(O)R5, -O(O)OR5 y -NR6S(O)2R5; en donde
R4A, R4B, R5 y R6 se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno, alquilo(O1_4) o halo-alquilo(C1-4), o R4A y R4B junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros, optativamente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo(OM), halo-alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(O1-4);
X es -N=;
W es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(Oi_4), halo-alquilo(C1-4), cianoalquilo(C1-4), -OR5, -NR7AR7B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6O(O)NR7AR7B, -O(O)NR7AR7B, -O(O)R5, -O(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR7AR7B y -NR6S(O)2R5;
r 7A y R7B son de manera independiente hidrógeno, alquilo(C1-4) o halo-alquilo(C1-4).
V se selecciona de un enlace, -O-, -N(R6)-, -(O=O)-, -CONR6-, -NR6O(O)-, o -alquileno(O1-4)-, en donde el grupo alquileno(C1-4) está optativamente sustituido por halógeno, y en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno(C1-4) puede estar remplazado por -O- o -N(R6)-;
R3 es hidrógeno, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, o un anillo cicloalquílico de 3 a 7miembros seleccionado de ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, en donde cualquiera de los anillos está optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(O1-4), -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en donde Y y Z son ambos hidrógeno.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo(OM) o halo-alquilo(C1-4).
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde W es:
(i) un anillo fenílico optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes tal y como está definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 ; o
(ii) un anillo heteroarílico de 6 miembros seleccionado de piridina, piridazina, pirazina o pirimidina optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes tal y como está definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 ; o (iii) un anillo heteroarílico de 5 miembros seleccionado de oxazol, tiazol o imidazol optativamente sustituido con uno o varios sustituyentes tal y como está definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde V se selecciona del grupo que consiste en un enlace directo, -CH2-, -(CH2)2-, o -N(R6)CH2-, y -CH2-N(R6)-.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, o cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 cuando dependen de la reivindicación 1, en donde R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo optativamente sustituido tal y como está definido en la reivindicación 1.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R3 es un anillo sustituido con -NR4AR4B, en donde R4A y R4B, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido tal y como está definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000074_0001
en donde R8 se selecciona de hidrógeno, -CH3, -CONH2, -NHCONH2, -S(O)2CH3, -COCH3.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es de fórmula (Xa)
Figure imgf000074_0002
R9 y R10 son cada uno de manera independiente uno o varios sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo(C1-4), -O-alquilo(C1-4), o halo-alquilo(C1-4);
R11 es uno o varios sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, ciclopropilo, alquilo(Ci-4), o haloalquilo(C1-4).
11. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, seleccionado de:
3- [3-(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridina (ejemplo 1);
4- [3-(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridina (ejemplo 2);
4-({5-[3-(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}metil)morfolina (ejemplo 3);
4-{6-[3-(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridazín-3-il}morfolina (ejemplo 4);
4-{5-[3-(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirazín-2-il}morfolina (ejemplo 5);
4- ({5-[3-(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}carbonil)morfolina (ejemplo 6 );
5- [3-(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridm-2-il]-W-(oxán-4-il)pirazm-2-amina (ejemplo 7);
1-{5-[3-(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}piperidín-4-amina (ejemplo 8);
W-(ciclopropilmetil)-5-[3-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-amina (ejemplo 9);
W-ciclopropil-5-[3-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-amina (ejemplo 10); 5-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-W-(oxán-4-¡l)p¡r¡m¡dm-2-amma (ejemplo 11);
4-{5-[3-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-il}piperazín-2-ona (ejemplo 12);
4- {5-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡dm-2-¡l}p¡perazm-2-ona (ejemplo 13);
5- [3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-W-ddoprop¡lp¡r¡d¡na-2-carboxam¡da (ejemplo 14);
3- [3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-6-(oxán-4-¡l)p¡r¡daz¡na (ejemplo 15);
W-{5-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}metanosulfonam¡da (ejemplo 16);
1-{4-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡drn-2-¡l]-1,3-t¡azol-2-¡l}p¡peraz¡na (ejemplo 17);
1-{5-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-1,3-oxazol-2-¡l}p¡peraz¡na (ejemplo 18);
1- {5-[3-(4-dorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-1,3-t¡azol-2-¡l}p¡peraz¡na (ejemplo 19);
5-[3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-A/-(oxán-4-¡l)p¡r¡m¡dm-2-am¡na (ejemplo 20);
4- {5-[3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-4-met¡lp¡r¡dm-2-¡l}morfolma (ejemplo 21);
4-{5-[3-(4-doro-2-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-4-met¡lp¡r¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 22);
(2R,6S)-4-{5-[3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡dm-2-¡l}-2,6-d¡met¡lmorfol¡na (ejemplo 23); 4-{5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡m¡dín-2-¡l}-2,2-d¡met¡lmorfol¡na (ejemplo 24);
4-{5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡m¡dín-2-¡l}-1,4-oxazepano (ejemplo 25);
4-{5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-4-met¡lp¡r¡m¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 26);
4-{5-[3-(4-doro-2-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-4-met¡lp¡r¡m¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 27);
4-{5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-6-metox¡p¡r¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 28);
4- {5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-4,6-d¡met¡lp¡r¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 29);
2- ddoprop¡l-5-[3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡d¡na (ejemplo 30);
5- [3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡dm-2-amma (ejemplo 31);
4- [3-(4-dorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-1-met¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡dín-2-ona (ejemplo 32);
5- [3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-1-met¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡dm-2-ona (ejemplo 33);
4- [3-(4-doro-2-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-1,2-d¡h¡drop¡r¡dín-2-ona (ejemplo 34);
5- [3-(4-doro-2-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-1,2-d¡h¡drop¡r¡dm-2-ona (ejemplo 35);
(2R,6S)-2,6-d¡met¡l-4-{5-[3-(5-met¡lp¡r¡dm-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡dm-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 36); W-(3-metox¡prop¡l)-5-[3-(4-met¡lfeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡dm-2-am¡na (ejemplo 37);
5-[3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-A/-[2-(propán-2-¡lox¡)et¡l]p¡r¡m¡dm-2-amma (ejemplo 38);
5-[3-(4-met¡lfeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-W-[2-(propán-2-¡lox¡)et¡l]p¡r¡m¡dm-2-amma (ejemplo 39);
4-{5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡m¡dín-2-¡l}-1-met¡lp¡perazín-2-ona (ejemplo 40);
4- {5-[3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 41);
W-(2-etox¡et¡l)-5-[3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡dm-2-amma (ejemplo 42);
W-(2-etox¡et¡l)-5-[3-(4-met¡lfeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡dm-2-am¡na (ejemplo 43);
5- [3-(4-dorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-1H-¡m¡dazol (ejemplo 44);
1-({3-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]feml}met¡l)-4-met¡lp¡peraz¡na (ejemplo 45);
1-({4-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]feml}met¡l)-4-met¡lp¡peraz¡na (ejemplo 46); 4-{5-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 47);
1-({4-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]feml}met¡l)-1H-¡m¡dazol (ejemplo 48); 4-({4-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]feml}met¡l)morfol¡na (ejemplo 49);
1-{5-[3-(4-dorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}piperazina (ejemplo 50);
4-{5-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡dm-2-¡l}morfolma (ejemplo 51);
4-{5-[3-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-il}morfolina (ejemplo 52);
4-{5-[3-(2-fluoro-4-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-il}morfolina (ejemplo 53); 4-{5-[3-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}morfolina (ejemplo 54);
4-{5-[3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-il}morfolina (ejemplo 55); 4-{5-[3-(2-doro-4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-il}morfolina (ejemplo 56); 4-{5-[3-(4-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-il}morfolina (ejemplo 57);
4-{5-[3-(6-metilpiridín-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-il}morfolina (ejemplo 58); 4-{5-[3-(4-bromofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-il}morfolina (ejemplo 59); 4-{5-[3-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]pirimidín-2-il}morfolina (ejemplo 60);
4-{5-[3-(2-doro-4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}morfolma (ejemplo 61); 4-{5-[3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}morfolina (ejemplo 62); 4-{5-[3-(4-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}morfolina (ejemplo 63);
4-{5-[3-(6-metilpiridín-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}morfolina (ejemplo 64); 4-{2-[6-(morfolín-4-il)piridín-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]piridín-3-il}fenol (ejemplo 65);
4-(5-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il}piridín-2-il)morfolina (ejemplo 66 ); 4-{5-[3-(2-fluoro-4-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}morfolina (ejemplo 67); 4- {5-[3-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}morfolina (ejemplo 68);
5- [3-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]-2-(pirrolidín-1-il)pirimidina (ejemplo 69); 4- {5-[3-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]piridín-2-il}-2-metilmorfolina (ejemplo 70); 5- [3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-W,W-d¡met¡lp¡ndm-2-amma (ejemplo 71); 5-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-W,A/-d¡met¡lp¡r¡dm-2-am¡na (ejemplo 72); 4-{4-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 73);
4-{5-[3-(4-doro-3-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡dm-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 74); 4-{5-[3-(5-dorop¡r¡dín-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡m¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 75); 4-{5-[3-(5-fluorop¡r¡dín-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡m¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 76); 4-{5-[3-(4-doro-2-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡dm-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 77); 4-{5-[3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡m¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 78); 4-{5-[3-(5-met¡lp¡r¡dín-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡m¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 79); 4-{5-[3-(4-doro-2-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 80); 4-{5-[3-(5-dorop¡r¡dm-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 81); 4-{5-[3-(5-met¡lp¡r¡dín-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 82); 5-[3-(4-doro-2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridín-2-il]-2-(pirrolidín-1-il)pirimidina (ejemplo 83);
5-[3-(4-doro-2-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-W,W-d¡met¡lp¡r¡m¡dm-2-am¡na (ejemplo 84);
W-(1-{5-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}p¡per¡dm-4-¡l)acetam¡da (ejemplo 85);
1-(4-{5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}p¡perazín-1-¡l)etán-1-ona (ejemplo 86);
1-(4-{5-[3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}-1,4-d¡azepán-1-¡l)etán-1-ona; b¡s(ác¡do tr¡fluoroacét¡co) (ejemplo 87);
W-(1-{5-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}p¡per¡dm-4-¡l)metanosulfonam¡da (ejemplo 88); 1-{5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-il]p¡r¡dín-2-¡l}-4-metanosulfon¡lp¡peraz¡na (ejemplo 89);
4-{5-[3-(4-dorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}p¡peraz¡na-1-carboxam¡da (ejemplo 90);
(1-{5-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}p¡per¡dm-4-¡l)urea (ejemplo 91);
4-{5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}p¡peraz¡na-1-carboxam¡da (ejemplo 92);
4-{5-[3-(4-dorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-1,3-oxazol-2-¡l}p¡peraz¡na-1-carboxam¡da (ejemplo 93);
4-{5-[3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}-1,4-d¡azepano-1-carboxam¡da (ejemplo 94);
4-(5-{3-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡m¡dín-2-¡l)morfol¡na (ejemplo 95);
4-{5-[3-(4-doroprop¡lfeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡dm-2-¡l}morfolma (ejemplo 96);
4-{4-met¡l-5-[3-(4-met¡lfen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 97);
4- {3-fluoro-5-[3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}morfolma (ejemplo 98);
5- [3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-2-(morfolm-4-¡l)-1,4-d¡h¡drop¡r¡dm-4-ona (ejemplo 99);
5-[3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-4-met¡l-A/-(oxán-4-¡l)p¡r¡dm-2-amma (ejemplo 100);
W-(ddoprop¡lmet¡l)-5-[3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-4-met¡lp¡r¡dm-2-am¡na (ejemplo 101);
5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-4-met¡l-2-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡d¡na (ejemplo 102);
(2R,6S)-2,6-d¡met¡l-4-{5-[3-(6-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 103); (2R,6S)-2,6-d¡met¡l-4-{5-[3-(5-met¡lp¡r¡dm-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 104); 5-[3-(4-doro-2-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-am¡na (ejemplo 105);
4-{5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}-1-met¡lp¡perazín-2-ona (ejemplo 106);
4-{4-met¡l-5-[3-(6-met¡lp¡r¡dín-3-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 107);
4-{5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-6-met¡lp¡r¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 108);
4- [3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-W,W-d¡met¡lp¡r¡dm-2-am¡na (ejemplo 109);
5- [3-(4-dorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡dín-2-am¡na (ejemplo 110);
5-[3-(4-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-W,W,4-tr¡met¡lp¡r¡dm-2-am¡na (ejemplo 111);
5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-2-(oxolán-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na (ejemplo 112);
5-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-2-(oxolán-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na (ejemplo 113);
4-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-1-met¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡dín-2-ona (ejemplo 114);
1-c¡doprop¡l-4-[3-(4-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-1,2-d¡h¡drop¡r¡dín-2-ona (ejemplo 115);
4-[3-(4-doro-2-fluorofeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]-1-ddoprop¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡dm-2-ona (ejemplo 116);
W-(2-metox¡et¡l)-A/-met¡l-5-[3-(4-met¡lfeml)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-2-¡l]p¡r¡m¡dm-2-amma (ejemplo 117); (2R,6S)-2,6-d¡met¡l-4-{5-[3-(6-met¡lp¡r¡dín-3-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]p¡r¡m¡dín-2-¡l}morfol¡na (ejemplo 118);
5-[3-(4-met¡lfen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dín-2-¡l]-W-(oxán-4-¡l)p¡r¡m¡dín-2-am¡na (ejemplo 119);
y sales farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos.
12. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto según cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 11, y uno o var¡os exc¡p¡entes ¡dóneos.
13. Un compuesto según cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 11, para ser usado en el tratam¡ento de ¡nflamac¡ones, una enfermedad ¡nflamator¡a, un trastorno ¡nmun¡tar¡o o auto¡nmun¡tar¡o, o ¡nh¡b¡c¡ón del crec¡m¡ento tumoral.
14. Un compuesto para ser usado según la re¡v¡nd¡cac¡ón 13, en donde la ¡nflamac¡ón o la enfermedad ¡nflamator¡a o el trastorno ¡nmun¡tar¡o o auto¡nmun¡tar¡o es artr¡t¡s, que ¡ncluye artr¡t¡s reumato¡de, artr¡t¡s reumato¡de juven¡l, artros¡s y artr¡t¡s psor¡ás¡ca, s¡nov¡t¡s, vascul¡t¡s, enfermedad de Sjogren, una afecc¡ón asoc¡ada a ¡nflamac¡ón del ¡ntest¡no que ¡ncluye la enfermedad de Crohn, col¡t¡s ulcerosa, enteropatía ¡nflamator¡a y síndrome de colon ¡rr¡table, ateroscleros¡s, escleros¡s múlt¡ple, enfermedad de Alzhe¡mer, demenc¡a vascular, enfermedad de Park¡nson, ang¡opatía am¡lo¡de cerebral, arter¡opatía dom¡nante autosóm¡ca cerebral con ¡squem¡a subcort¡cal y leucoencefalopatía, enfermedad ¡nflamator¡a pulmonar que ¡ncluye asma, enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca y síndrome de d¡f¡cultad resp¡rator¡a aguda, una enfermedad f¡brót¡ca que ¡ncluye f¡bros¡s pulmonar ¡d¡opát¡ca, f¡bros¡s cardíaca, f¡bros¡s hepát¡ca y escleros¡s s¡stém¡ca tamb¡én conoc¡da como escleroderm¡a, una enfermedad ¡nflamator¡a de la p¡el que ¡ncluye dermat¡t¡s de contacto, dermat¡t¡s atóp¡ca y psor¡as¡s, una enfermedad ¡nflamator¡a del ojo que ¡ncluye degenerac¡ón macular sen¡l, uveít¡s y ret¡nopatía d¡abét¡ca, síndrome de respuesta ¡nflamator¡a s¡stém¡ca, sept¡cem¡a, una afecc¡ón ¡nflamator¡a y/o auto¡nmun¡tar¡a del hígado que ¡ncluye hepat¡t¡s auto¡nmun¡tar¡a, c¡rros¡s b¡l¡ar pr¡mar¡a, hepatopatía alcohól¡ca, colang¡t¡s esclerosante, y colang¡t¡s auto¡nmun¡tar¡a, d¡abetes de t¡po I o II y/o compl¡cac¡ones de la m¡sma, ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca crón¡ca, ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca congest¡va, enfermedad ¡squém¡ca que ¡ncluye acc¡dente cerebrovascular y les¡ón por revascular¡zac¡ón tras una ¡squem¡a o ¡nfarto de m¡ocard¡o y/o sus compl¡cac¡ones, o ep¡leps¡a.
15. Un compuesto para ser usado según la re¡v¡nd¡cac¡ón 13 en el tratam¡ento de una enfermedad selecc¡onada de artr¡t¡s reumato¡de, artros¡s, f¡bros¡s hepát¡ca, enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca, escleros¡s múlt¡ple, enfermedad de Sjogren, enfermedad de Alzhe¡mer, enfermedad de Park¡nson, enteropatía ¡nflamator¡a, o demenc¡a vascular.
ES14711578T 2013-03-13 2014-03-13 Derivados de imidazo[4,5-c]piridina y pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de SSAO Active ES2727977T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1304526.5A GB201304526D0 (en) 2013-03-13 2013-03-13 New compounds
PCT/GB2014/050765 WO2014140592A1 (en) 2013-03-13 2014-03-13 Imidazo[4,5-c]pyridine and pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as ssao inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2727977T3 true ES2727977T3 (es) 2019-10-21

Family

ID=48189848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14711578T Active ES2727977T3 (es) 2013-03-13 2014-03-13 Derivados de imidazo[4,5-c]piridina y pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de SSAO

Country Status (22)

Country Link
US (9) US9676769B2 (es)
EP (1) EP2970260B1 (es)
JP (2) JP6334577B2 (es)
KR (1) KR102187811B1 (es)
CN (1) CN105189494B (es)
AU (1) AU2014229763B2 (es)
BR (1) BR112015022011B1 (es)
CA (1) CA2902121C (es)
DK (1) DK2970260T3 (es)
EA (1) EA034066B1 (es)
ES (1) ES2727977T3 (es)
GB (1) GB201304526D0 (es)
HK (1) HK1214249A1 (es)
HU (1) HUE043456T2 (es)
MX (1) MX368149B (es)
NZ (1) NZ711229A (es)
PL (1) PL2970260T3 (es)
PT (1) PT2970260T (es)
SG (2) SG10201710801WA (es)
TR (1) TR201907590T4 (es)
WO (1) WO2014140592A1 (es)
ZA (1) ZA201506182B (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201304527D0 (en) 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201304526D0 (en) 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201404498D0 (en) * 2014-03-13 2014-04-30 Proximagen Ltd New compounds
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
WO2015188368A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolo[2,3-c]pyridines as imaging agents for neurofibrilary tangles
GB201416446D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
GB201416444D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New compounds
GB201507031D0 (en) * 2015-04-24 2015-06-10 Proximagen Ltd New pharmaceutical salt forms
EP3777846A1 (en) 2015-12-07 2021-02-17 BenevolentAI Cambridge Limited Vap-1 inhibitors for treating pain
GB201709136D0 (en) * 2017-06-08 2017-07-26 Proximagen Ltd New therapeutic uses of enzyme inhibitors
CN107311988B (zh) * 2017-07-15 2018-08-21 上海普康药业有限公司 一种治疗阿尔茨海默病的药物
GB201806004D0 (en) * 2018-04-11 2018-05-23 Karin & Sten Mortstedt Cbd Solutions Ab Selective ligands for TAU aggregates
CN114502555B (zh) * 2019-10-15 2024-07-16 常州千红生化制药股份有限公司 用于治疗增殖性疾病和疾患的4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的衍生物
WO2021195406A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Proximagen, Llc New therapeutic uses of compounds
TWI782769B (zh) * 2021-10-28 2022-11-01 行政院原子能委員會核能研究所 一種新穎神經纖維糾結微管相關蛋白質Tau造影化合物、其製備方法及用途
WO2023244574A1 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Amygdala Neurosciences, Inc. Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3559572B2 (ja) 1993-01-29 2004-09-02 住友製薬株式会社 急性痛および慢性痛用鎮痛剤
KR100378937B1 (ko) 1997-10-20 2003-05-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 바이사이클릭 키나아제 억제제
US6962151B1 (en) 1999-11-05 2005-11-08 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalation nebulizer
AU2002214505A1 (en) 2000-11-09 2002-05-21 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)pyridine derivatives
US6982286B2 (en) 2001-07-12 2006-01-03 Biotie Therapies Corp. Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
DE10220048A1 (de) 2002-05-04 2003-11-13 Merck Patent Gmbh Semicarbazidderivate
CA2535403A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 La Jolla Pharmaceutical Company Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (ssao) and vap-1 mediated adhesion useful for treatment of diseases
BRPI0414136A (pt) * 2003-09-04 2006-10-31 Aventis Pharma Inc indóis substituìdos como inibidores de poli(adp-ribose) polimerase (parp)
MX2007001337A (es) 2004-08-02 2008-03-13 Genmedica Therapeutics Sl Compuestos para inhibir amina-oxidasas que contienen cobre y usos de los mismos.
WO2006094201A2 (en) 2005-03-02 2006-09-08 La Jolla Pharmaceutical Company Semicarbazide-sensitive amide oxidase inhibitors
US20070293548A1 (en) 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
EP3461499A1 (en) 2006-06-07 2019-04-03 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Anti-leukocyte recruitment therapy for the treatment of recurrence of epileptic seizures
US7947723B2 (en) 2008-02-01 2011-05-24 Spelman College Synthesis and anti-proliferative effect of benzimidazole derivatives
AU2009294660B2 (en) * 2008-09-16 2013-11-14 Benevolentai Cambridge Limited New compounds I
EP2328895B1 (en) 2008-09-16 2013-03-27 Proximagen Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine compounds and their use as inhibitors of SSAO
WO2010064020A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Proximagen Ltd. Imidazopyridine compounds
WO2010117935A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Compounds and methods for antiviral treatment
GB201004311D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
GB201115853D0 (en) 2011-09-14 2011-10-26 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
AU2011376717A1 (en) * 2011-09-14 2014-03-20 Proximagen Limited New enzyme inhibitor compounds
WO2013078254A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives as kinase inhibitors
CN107266332B (zh) 2012-05-02 2020-07-24 勃林格殷格翰国际有限公司 Ssao的取代的3-卤代烯丙基胺抑制剂及其用途
GB201304526D0 (en) * 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201304527D0 (en) * 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201404498D0 (en) 2014-03-13 2014-04-30 Proximagen Ltd New compounds
EP3131539B1 (en) 2014-04-15 2018-12-05 Pécsi Tudományegyetem Semicarbazide-sensitive amine oxidase inhibitors for use as analgesics in traumatic neuropathy and neurogenic inflammation
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
GB201416444D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New compounds
GB201416446D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
KR102337550B1 (ko) 2015-04-16 2021-12-13 에스에프씨주식회사 신규한 헤테로고리 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
GB201507048D0 (en) 2015-04-24 2015-06-10 Proximagen Ltd Treatment of pain
EP3777846A1 (en) * 2015-12-07 2021-02-17 BenevolentAI Cambridge Limited Vap-1 inhibitors for treating pain
GB201709136D0 (en) * 2017-06-08 2017-07-26 Proximagen Ltd New therapeutic uses of enzyme inhibitors
WO2021195406A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Proximagen, Llc New therapeutic uses of compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX368149B (es) 2019-09-20
SG10201710801WA (en) 2018-02-27
WO2014140592A1 (en) 2014-09-18
US9676769B2 (en) 2017-06-13
US20160046622A1 (en) 2016-02-18
US20200262835A1 (en) 2020-08-20
SG11201507182TA (en) 2015-10-29
KR20150139832A (ko) 2015-12-14
BR112015022011A2 (pt) 2017-07-18
CA2902121C (en) 2022-09-20
AU2014229763A1 (en) 2015-09-10
JP2018138587A (ja) 2018-09-06
AU2014229763A8 (en) 2015-09-24
ZA201506182B (en) 2017-08-30
KR102187811B1 (ko) 2020-12-07
CA2902121A1 (en) 2014-09-18
US10428066B2 (en) 2019-10-01
EA201591483A1 (ru) 2016-01-29
EA034066B1 (ru) 2019-12-24
US11512082B2 (en) 2022-11-29
DK2970260T3 (da) 2019-05-27
JP2016510801A (ja) 2016-04-11
US20230110165A1 (en) 2023-04-13
EP2970260A1 (en) 2016-01-20
JP6705862B2 (ja) 2020-06-03
HK1214249A1 (zh) 2016-07-22
GB201304526D0 (en) 2013-04-24
US9428498B2 (en) 2016-08-30
US20200347059A1 (en) 2020-11-05
BR112015022011B1 (pt) 2023-04-18
US20180194763A1 (en) 2018-07-12
NZ711229A (en) 2020-07-31
HUE043456T2 (hu) 2019-08-28
US10590125B2 (en) 2020-03-17
US10968223B2 (en) 2021-04-06
US20170247378A1 (en) 2017-08-31
MX2015012010A (es) 2016-04-07
EP2970260B1 (en) 2019-04-24
US20140275040A1 (en) 2014-09-18
PT2970260T (pt) 2019-06-04
PL2970260T3 (pl) 2019-10-31
US20160326172A1 (en) 2016-11-10
AU2014229763B2 (en) 2017-10-19
US9951068B2 (en) 2018-04-24
CN105189494A (zh) 2015-12-23
CN105189494B (zh) 2017-04-26
US20200002335A1 (en) 2020-01-02
TR201907590T4 (tr) 2019-06-21
US10766897B2 (en) 2020-09-08
JP6334577B2 (ja) 2018-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2727977T3 (es) Derivados de imidazo[4,5-c]piridina y pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de SSAO
ES2403633T3 (es) Compuestos de imidazopiridina
ES2440279T3 (es) Compuestos de 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina como inhibidores de SSAO
AU2011229267B2 (en) Inhibitors of Semicarabazide - sensitive amine oxidase
US10065954B2 (en) Substituted imidazo[4,5-c]pyridines as SSAO inhibitors
AU2006226322A1 (en) Heterobicylic inhibitors of HCV
ES2663448T3 (es) Nuevos compuestos
WO2013038189A1 (en) New enzyme inhibitor compounds
US20150258101A1 (en) New compounds
ES2744548T3 (es) Inhibidores de SSAO derivados de imidazo[4,5-c]piridina
CN113150012B (zh) 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途
TW202246261A (zh) 作為抗癌劑的化合物