TWI782769B - 一種新穎神經纖維糾結微管相關蛋白質Tau造影化合物、其製備方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種如式(I)、式(II)之化合物，係用於製備可靶向結合Tau 蛋白之放射造影示踪劑。 式(I)
Figure 01_image001
式(II)

Description

一種新穎神經纖維糾結微管相關蛋白質Tau造影化合物、其製備方法及用途
本發明係有關造影化合物、其製備方法及用途，尤其係指一種可結合微管相關蛋白質Tau造影化合物、其製備方法及用途，
失智症(dementia)係一種疾病現象，並不屬於正常的老化，症狀不僅是記憶力減退，還會影響其他認知功能，包括語言、空間感、計算力、判斷力、抽象思考、注意力等各方面的功能退化，嚴重程度足以干擾日常生活。目前針對失智症的藥物並沒有辦法阻止或恢復已經受損的大腦細胞，但是可能可以使患者的症狀獲得改善或延緩疾病的進行。
失智症主要分為退化性失智症、血管性失智症及其他原因(混合性)產生的認知功能障礙，其中以阿茲海默症(Alzheimer disease,AD)最常見，約佔失智症病例的60%，俗稱老年失智症或老年癡呆症，是一種不可逆、持續性的神經退化性疾病，主要症狀為迷路、記憶衰退、認知功能障礙、情緒不穩、行為改變等。
阿茲海默症(Alzheimer’s Disease，AD)，最主要的二個病理特徵為腦內出現不正常的斑塊(plaques)及神經纖維糾結(neurofibrillary tangles)。斑塊主要由β類澱粉蛋白(beta amyloid,Aβ)大量堆積形成，而神經纖維糾結主要是Tau蛋白(Tau protein)過度磷酸化，造成微管(microtubule)扭曲變形，堆積在細胞內而產生。
目前對於造成失智症的原因尚未了解清楚，因此在臨床或臨床前研究也尚未找到最適合用來進行早期診斷阿茲海默症的策略。
Tau蛋白，係一種微管相關蛋白質，主要的功能是與微管結合，穩定腦神經細胞。近幾年研究發現，異常Tau蛋白的蛋白量變化與阿茲海默症的病情具有正相關性，在2019年5月約翰霍普金斯大學的研究團隊甚至發現，以Tau蛋白作為生物標記，可在發作的34年前就檢驗出阿茲海默症。此外，Tau蛋白不正常也會引起的腦部罕見疾病，如額葉顳葉失智症(Frontotemporal Dementia,FTD)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy,PSP)、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration,CBD)、慢性創傷性腦病變(chronic traumatic encephalopathy,CTE)及皮克氏病(Pick's disease)等。因此，從Tau蛋白著手，有機會找到關鍵的診斷及治療方式。
現行失智症診斷流程，會先釐清病史及必要的理學、神經學、精神狀態檢查，排除譫妄、憂鬱及藥物造成失智的可能。若排除之後仍懷疑是失智症或失智症前驅期，則進行標準的檢查流程，包括認知功能檢測(MMSE、CASI、CERAD等)、實驗室檢查(包括全血球計數、生化、維生素B12、葉酸、梅毒血清、甲狀腺素、甲狀腺分泌促進素)、頭部腦斷層及磁振影像等。但依照上述流程目前多數病人在就診或確診時已屬中晚期，尤其阿茲海默氏症的診斷僅有80%靈敏度(sensitivity)與70%特異性(specificity)，在臨床診斷的準確性僅達中等程度。
因此能早期診斷及準確性較高之正子放射造影(Positron Emission Tomography,PET)被認為是現行失智症診斷的有力工具。以類澱粉蛋白質假說(Amyloid hypothesis)為理論基礎之正子放射造影示踪劑在2012年後有數件陸續獲得美國食品藥物監督管理局(Food and Drug Aministration,FDA)核准上市，包括氟貝他吡(18F-Florbetapir)、氟美他莫(18F-Flutemetamol)及氟比他班(18F-Florbetaben)；但以Tau蛋白假說(Tau hypothesis)為理論基礎之藥物目前只有正子放射造影示踪劑18F-AV1451在2020年核准上市。
在2018年，美國失智症協會(NIA-AA)即將Tau蛋白正式納入基準，包括腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中Tau蛋白含量及Tau蛋白正子放射造影。但腦脊液的樣品獲取為侵入方式，具有感染風險且病患容易感到不適，因此Tau蛋白正子放射造影的應用潛力值得期待，且多家國際藥廠皆已經投入開發。
傳統的藥物開發需先對數萬個小分子進行測試篩選，再進一步合成和測試數百個分子，才能得到少數幾個適合臨床前研究的候選藥物；其中只有大約十分之一的候選藥物能夠通過最終的臨床試驗。整個過程緩慢且成本昂貴，平均耗時十年，花費數十億美元。根據塔弗茲大學的一項研究和美國食品藥物管理局的數據指出，開發新藥的平均成本近26億美元，耗時14年之久導致新藥開發難度極高。
2016年底，美國高盛集團發布的人工智慧報告：《人工智慧、機器學習和數據將推動未來生產力的發展》中提到：「隨著人工智慧和機器學習的不斷整合，人們將有望在新藥研發的過程中顯著地實現『去風險」，不但可節約每年約260億美元的研發成本，同時還將提高全球醫療信息領域的效率，節約的成本價值超過每年280億美元。」
在大數據資料庫逐漸健全的今天，將小分子化學結構、胜肽結構等龐大資訊匯入，導入機器學習及人工智慧技術分析以上資訊，驗證藥物潛在作用標的與結構關係。在化學小分子藥、胜肽藥物的開發上，可望將前期藥物開發的藥物篩選時間從5~6年縮短為到1~2年。
2017年英國醫學研究理事會分子生物學實驗室的研究團隊利用低溫電子顯微術(cryo-EM)解構Tau蛋白結構之謎(參考文獻：Fitzpatrick AWP,Falcon B,He S,Murzin AG,Murshudov G,Garringer HJ,Crowther RA,Ghetti B,Goedert M,Scheres SHW.Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer's disease.Nature.2017 Jul 13；547(7662)：185-190.doi：10.1038/nature23002.Epub 2017 Jul 5.PMID：28678775；PMCID：PMC5552202.)。
2018年發表的ACS化學神經科學期刊中，瑞典皇家理工學院團隊使用分子模型進行研究發現目前已知的各種Tau蛋白正子放射造影示踪劑，包括18F-FDDNP、18F-THK5351、18F-THK5105、18F-THK523、18F-T808、18F-PBB3等，可以與Tau蛋白原纖維(Tau fibril)的四個位點進行結合，包含位點-1、位點-2、位點-3，以及位點-4，其中位點-1、位點-3、位點-4被稱為核心位點(core site)，位於Tau蛋白原纖維內部，位點-2則位於Tau蛋白原纖維表面，因此被稱為表面位點(surface site)，該等位點係為目前公認之Tau蛋白結合位點，參考之Tau蛋白原纖維係為十聚體(decamer)，由A鏈、B鏈、C鏈、D鏈、E鏈、F鏈、G鏈、H鏈、I鏈及J鏈所構成(蛋白質資料庫Protein Data Bank in Europe：5o3l,Paired helical filament in Alzheimer's disease brain)(參考文獻：Murugan NA,Nordberg A,Ågren H.Different Positron Emission Tomography Tau Tracers Bind to Multiple Binding Sites on the Tau Fibril：Insight from Computational Modeling.ACS Chem Neurosci.2018 Jul 18；9(7)：1757-1767.doi：10.1021/acschemneuro.8b00093.Epub 2018 May 2.PMID：29630333.)。
2020年發表的Synapse期刊中也證實125I-IPPI不僅在電腦模擬時會與Tau蛋白原纖維所公認的四個結合位點進行結合，同時也可實際應用於Tau蛋白的正子放射造影，因此應用電腦模擬的技術，快速驗證化合物與微管蛋白是否具有結合潛力，可加速藥物篩選速度及降低藥物篩選成本(Mukherjee J,Liang C,Patel KK,Lam PQ,Mondal R.Development and evaluation of[125I]IPPI for Tau imaging in postmortem human Alzheimer's disease brain.Synapse.2021 Jan；75(1)：e22183.doi：10.1002/syn.22183.Epub 2020 Aug 6.PMID：32722889；PMCID：PMC8373522.)。
Tau蛋白正子放射造影示踪劑，係以非侵入方式識別腦中Tau蛋白原纖維纏結數量及分布狀況，找出可能的患者。同時也能讓藥物研究人員長時間評估體內候選藥物的生化變化或代謝效應，藉此找出有潛力之Tau蛋白治療藥物
以Tau蛋白作為生物指標的正子放射造影示踪劑發展正如火如荼進行中，這些藥物包括有正子放射造影示踪劑：18F-FDDNP、11C-PBB3、18F-THK5351、18F-THK5105、18F-THK523、18F-THK5117、18F-AV1451、拉索米唑(Lansoprazole)系列和18F-T808等；及近來發展之18F-MK6240、18F-GTP1、18F-APN-1607、18F-PI-2620、18F-JNJ-067，以及18F-RO-948(18F-RO6958948)等。
目前唯一通過FDA核准的藥物只有正子放射造影示踪劑18F-AV1451，進行到臨床試驗第二期的藥物有18F-MK6240、18F-APN-1607、18F-THK5351、18F-PI-2620及18F-GTP1，進行到臨床試驗第一期的藥物有18F-FDDNP、18F-RO6958948、18F-JNJ-067，以及18F-T808等。由於目前針對Tau蛋白示踪劑只有一個獲得核准上市之藥物，且多家國際藥廠皆已經投入開發，可見其應用潛力值得期待與持續追蹤；儘管Tau蛋白正子放射造影面臨許多挑 戰，例如18F-DDNP是第一個針對Tau蛋白開發的正子放射造影示踪劑，但缺乏體內特異性和選擇性。
目前Tau蛋白正子放射造影示踪劑會有偏離標的吸收(off-target)的情況，例如11C-PBB3與18F-AM-PBB3相對於18F-PI-2620在靜脈竇(venous sinus)的吸收明顯高許多。其他Tau蛋白正子放射造影示踪劑像是18F-THK-5351、18F-THK-5317或18F-AV1451於正常人腦部造影中較18F-PI-2620與18F-MK-6240有較高紋狀體區域的吸收；另外示踪劑18F-RO-948也被報導與18F-AV1451相比在已知的偏離標的吸收位置(如脈絡叢和皮層下灰質結構)具有較少偏離標的吸收的情況。
本發明之一目的係為了解決目前Tau蛋白正子放射造影示踪劑的特異性不足，以及選擇性不足的問題。
根據本發明之目的，本發明係提供一種如式(I)、式(II)之化合物，係用於製備可靶向結合Tau蛋白之放射造影示踪劑，係基於現有Tau蛋白正子放射造影示踪劑之結構(18F-MK6240)，設計具有差異性之結構，用以增加體內特異性和選擇性。
其中，本發明係提供一種如式(I)之化合物，X係CH或N；Y係I或H；Z係NH2或H；W係鹵素或H；
Figure 110140012-A0305-02-0009-1
其中，本發明係提供一種如式(II)之化合物，X係CH或N；Y係I或H；Z係H；其中當X係CH、Y係I且Z係H時，Ra係指吡啶環上的第5位置為吡啶基；其中當X係N、Y係H且Z係H時，Ra係指嘧啶環上的第5位置為丙烷吡唑基；其中當X係CH、Y係H且Z係H時，Ra係指吡啶環上的第5位置為4-哌啶乙胺基，或Ra數目為2且係由氟甲烷基與乙炔基所組成，且其中氟甲烷基位於吡啶環上的第4位置，乙炔基位於吡啶環上的第5位置；
Figure 110140012-A0305-02-0010-2
其中，本發明係提供一種如式(I)所示之化合物，其中X位置係CH，Y位置係H，Z位置係H，W位置係F，結構係為：
Figure 110140012-A0305-02-0010-3
 該化合物命名為AI-INER-M-1。
其中，本發明係提供一種如式(I)所示之化合物，其中X位置係CH，Y位置係H，Z位置係NH2、W位置係H，結構係為：
Figure 110140012-A0305-02-0010-4
 該化合物命名為AI-INER-M-2。
其中，本發明係提供一種如式(II)所示之化合物，其中X位置係CH，Y位置係H，Z位置係H，Ra位置係氟甲烷基與乙炔基，結構係為：
Figure 110140012-A0305-02-0011-5
 該化合物命名為AI-INER-M-3。
其中，本發明係提供一種如式(II)所示之化合物，其中X位置係N，Y位置係H，Z位置係H，Ra位置係丙烷吡唑基，結構係為：
Figure 110140012-A0305-02-0011-6
 該化合物命名為AI-INER-M-4。
其中，本發明係提供一種如式(II)所示之化合物，其中X位置係CH，Y位置係H，Z位置係H、Ra位置係4-哌啶乙胺，結構係為：
Figure 110140012-A0305-02-0011-7
 該化合物命名為AI-INER-M-5。
其中，本發明係提供一種如式(II)所示之化合物，其中X位置係CH，Y位置係I，Z位置係H、Ra位置係吡啶，結構係為：
Figure 110140012-A0305-02-0012-8
該化合物命名為AI-INER-M-6。
其中，本發明係提供一種化合物AI-INER-M-1之製備方法，製備方法係包含下列步驟：
Figure 110140012-A0305-02-0012-9
將化合物1(中文命名：3-氯-5-硝異喹啉；英文命名：3-chloro-5-nitroisoquinoline)溶於乙醇(EtOH)與二次水(H2O)並加入氯化亞錫(SnCl2)與碳酸氫鈉(NaHCO3)在常溫(rt)下反應6小時(化合物1之莫耳數：氯化亞錫之莫耳數：碳酸氫鈉之莫耳數=1：2：2)，接著減壓濃縮及純化獲得化合物2(中文命名：7-氯異喹啉-3-胺；英文命名：3-chloroisoquinolin-5-amine)；再來化合物2與亞硝酸鈉(NaNO2)溶在1N鹽酸(HCl)中，接著在氮氣與0℃下反應20分鐘，再來加入氟硼 酸(HBF4)回到常溫下反應2小時(化合物2之莫耳數：亞硝酸鈉之莫耳數：氟硼酸之莫耳數=1：2：2)，減壓濃縮及純化獲得化合物3(中文命名：3-氯-5-氟異喹啉；英文命名：3-chloro-5-fluoroisoquinoline)，接著將化合物3加入吲哚(indole)與氫化鈉(NaH)溶在二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)在120℃下反應6小時(化合物3之莫耳數：吲哚之莫耳數：氫化鈉之莫耳數=1：1.5：1.5)，進行萃取純化獲得化合物AI-INER-M-1(中文命名：5-氟-3-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)異喹啉；英文命名：5-fluoro-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)isoquinoline)。
其中，本發明係提供一種化合物AI-INER-M-2之製備方法，製備方法係包含下列步驟：
Figure 110140012-A0305-02-0013-10
將化合物4(中文命名：5-硝基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶；英文命名：5-nitro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine)溶於二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)並加入3-氯異喹啉(3-chloroisoquinoline)與氫化鈉(NaH)在120℃下反應24小時(化合物4之莫耳數：3-氯異喹啉之莫耳數：氫化鈉之莫耳數=1：1.5：1.5)，再來進行萃取純化獲得化合物5(中文命名：3-(5-硝基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)異喹啉；英文命名：3-(5-nitro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)isoquinoline)；接著化合物5溶於乙醇(EtOH)與二次水(H2O)並加入氯化亞錫(SnCl2)與碳酸氫鈉 (NaHCO3)在室溫下反應6小時(化合物5之莫耳數：氯化亞錫之莫耳數：碳酸氫鈉之莫耳數=1：1.5：1.5)，最後進行萃取純化獲得化合物AI-INER-M-2(中文命名：1-(異喹啉-3-基)-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-5-胺；英文命名：1-(isoquinolin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-amine)。
其中，本發明係提供一種化合物AI-INER-M-3製備方法，製備方法係包含下列步驟：
Figure 110140012-A0305-02-0014-11
將化合物6(中文命名：(2-氯-5-乙炔吡啶-4-基)甲醇；英文命名：(2-chloro-5-ethynylpyridin-4-yl)methanol)溶於二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)並加入吲哚(indole)及氫化鈉(NaH)在120℃下反應6小時(化合物6之莫耳數：吲哚之莫耳數：氫化鈉之莫耳數=1：1.5：1.5)，再來進行萃取純化獲得化合物7(中文命名：[5-乙炔基-2-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基]甲醇)；英文命名：[5-ethynyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)pyridin-4-yl]methanol)，接著化合物7和氟化鉀(KF)溶於乙腈(CH3CN)，並在高溫迴流下通入氮氣進行反應12小時(化合物7之莫耳數：氟化鉀之莫耳數=1：2)，最後進行減壓濃縮及純化獲得化合物AI-INER-M-3(中文命名：1-[5-乙炔基 -4-(氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯[2,3-c]吡啶；英文命名：1-[5-ethynyl-4-(fluoromethyl)pyridin-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine)。
其中，本發明係提供一種化合物AI-INER-M-4之製備方法，製備方法係包含下列步驟：
Figure 110140012-A0305-02-0015-12
將化合物8(中文命名：1-丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁唑環戊硼烷-2-基)吡唑；英文命名：1-Propyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole)與5-溴-2-氯嘧啶(5-Bromo-2-chloropyrimidine)溶於水(H2O)與1,4-二
Figure 110140012-A0305-02-0015-30
烷(1,4-Dioxane)混和溶液並通氮氣，加入碳酸鉀(K2CO3)與四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)加熱迴流反應12小時(化合物8之莫爾數：5-溴-2-氯嘧啶之莫爾數：碳酸鉀之莫爾數：Pd(PPh3)4之莫爾數=1：1：2：0.05)，接著減壓濃縮及純化獲得化合物9(中文命名：2-氯-5-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶；英文命名：2-chloro-5-(1-propyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine)，化合物9加入吲哚(indole)與氫化鈉(NaH)溶於二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)在120℃下反應6小時(化合物9之莫爾數：吲哚之莫爾數：氫化鈉之莫爾數=1： 1.5：1.5)，接著減壓濃縮及純化，純化獲得化合物AI-INER-M-4(中文命名：1-[5-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯[2,3-c]吡啶；英文命名：1-[5-(1-propyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine)。
其中，本發明係提供一種化合物AI-INER-M-5之製備方法，製備方法係包含下列步驟：
Figure 110140012-A0305-02-0016-13
將化合物10(中文命名：2-氯-5-碘吡啶；英文命名：2-chloro-5-iodopyridine)溶在二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)，再來加入吲哚(indole)與氫化鈉(NaH)在120℃下反應6小時(化合物10之莫耳數：吲哚之莫耳數：氫化鈉之莫耳數=1：1.5：1.5)，接著進行萃取純化獲得化合物11(中文命名：1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯[2,3-c]吡啶；英文命名：1-(5-iodopyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine)，再來將化合物11溶於二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide,DMSO)加入2-(哌啶-4-基)乙-1-胺(2-(piperidin-4-yl)ethan-1-amine)與碳酸鉀(K2CO3)加熱至100加反應16小時(化合物11之莫耳數：2-(哌啶-4-基)乙-1-胺之莫耳數：碳酸鉀之莫耳數=1：1.5：1.5)，最後進行萃取純化獲 得化合物AI-INER-M-5(中文命名：2-{1-[6-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}乙-1-胺；英文命名：2-{1-[6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)pyridin-3-yl]piperidin-4-yl}ethan-1-amine)。
其中，本發明係提供一種化合物AI-INER-M-6之製備方法，製備方法係包含下列步驟：
Figure 110140012-A0305-02-0017-14
將化合物12(中文命名：6-氯-3-碘-2-硝基吡啶；英文命名：6-chloro-3-iodo-2-nitropyridine)溶於二次水(H2O)與1,4-二
Figure 110140012-A0305-02-0017-31
烷(1,4-Dioxane)混和溶液，再來加入碳酸鉀(K2CO3)與四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)加熱迴流反應12小時(化合物12之莫耳數：吡啶-3-硼酸(3-Pyridinylboronic acid)之莫耳數：碳酸鉀之莫耳數：Pd(PPh3)4之莫耳數=1：1：2：0.05)，接著進行萃取純化獲得化合物13(中文命名：6-氯-[3,3‘-聯吡啶]-2-醇；英文命名：6-chloro[3,3‘-bipyridin]-2-ol)，再來將化合物13溶在二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)，接著加入吲哚(indole)與氫化鈉(NaH)在常溫下反應6小時(化合物13之莫耳數：吲哚之莫耳數：氫 化鈉之莫耳數=1：1.5：1.5)，再來進行萃取純化獲得化合物14(中文命名：2-硝基-6-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)-3,3‘-聯吡啶；英文命名：2-nitro-6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)-3,3’-bipyridine)，接著將化合物14溶於二氯甲烷(dichloromethane,DCM)加入硼氫化鈉(NaBH4)常溫下反應3小時(化合物14之莫耳數：硼氫化鈉之莫耳數=1：1.5)，再來進行萃取純化獲得化合物15(中文命名：6-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)[3,3‘-聯吡啶]-2-胺；英文命名：6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)[3,3‘-bipyridin]-2-amine)，接著將化合物15溶在1N鹽酸中加入亞硝酸鈉(NaNO2)，混合物在氮氣與在0℃下反應20分鐘(化合物15之莫耳數：亞硝酸鈉之莫耳數=1：1.5)，獲得化合物16(中文命名：6-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)[3,3‘-聯吡啶]-2-重氮基；英文命名：6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)[3,3’-bipyridine]-2-diazonium)，再來進行抽乾溶劑後直接下一步反應，加入碘化鉀(KI)與乙腈(CH3CN)在常溫下反應3小時(化合物16之莫耳數：碘化鉀之莫耳數=1：2)，其中碘化鉀中的碘係選自123I,124I,127I及131I所組成的群組，最後減壓濃縮及純化獲得化合物AI-INER-M-6，最後減壓濃縮及純化獲得化合物AI-INER-M-6(中文命名：2-碘-6-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)-3,3‘-聯吡啶；英文命名：2-iodo-6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)-3,3‘-bipyridine)。
其中，本發明係提供一種如式(I)所述之化合物之用途，係用於Tau蛋白之造影。
其中，本發明係提供一種如式(II)所述之化合物之用途，係用於Tau蛋白之造影。
本發明所示如式(I)或式(II)之化合物，可以改善現有Tau蛋白正子放射造影示踪劑的特異性不足，以及選擇性不足的問題。
圖1係為化合物AI-INER-M-5和Tau蛋白原纖維之位點-2的作用力分析圖。
本發明係由小分子化合物資料庫(ZINC資料庫、ChEMBL資料庫和Drugbank資料庫)所取得之小分子化學結構等資訊導入變分自編碼器(Variational Auto-Encoder,VAE)架構之人工智慧模型，產生一系列可結合Tau蛋白(Tau protein)之化合物，包含AI-INER-M-1、AI-INER-M-2、AI-INER-M-3、AI-INER-M-4、AI-INER-M-5及AI-INER-M-6等6個化合物。
本發明所提出之化合物之理化性質符合目前中樞神經藥物的常見理化性質參數包括：脂水分配係數的對數值(log P)介於2至5、分子量
Figure 110140012-A0305-02-0019-32
450、拓撲極性表面積(Topological Polar Surface Area,TPSA)<90Å2、氫鍵供體數目<3個、氫鍵受體數目<7個，以及可旋轉鍵數量介於0~8個之間。
在一些實施例中，本發明係提供一種如式(I)之化合物：
Figure 110140012-A0305-02-0019-15
 其中X係CH或N；Y係I或H；Z係NH2或H；W係鹵素或H。
在一些實施例中，本發明係提供一種式(II)之化合物：
Figure 110140012-A0305-02-0020-16
 其中，X係CH或N；Y係I或H；Z係H；其中當X係CH、Y係I且Z係H時，Ra係指吡啶環上的第5位置為吡啶基；其中當X係N、Y係H且Z係H時，Ra係指嘧啶環上的第5位置為丙烷吡唑基；其中當X係CH、Y係H且Z係H時，Ra係指吡啶環上的第5位置為4-哌啶乙胺基，或Ra數目為2且係由氟甲烷基與乙炔基所組成，且其中氟甲烷基位於吡啶環上的第4位置，乙炔基位於吡啶環上的第5位置。
在本發明一些實施方式中，係提供一種如式(I)所述之化合物之用途，係用於Tau蛋白之造影。
在本發明一些實施方式中，係提供一種如式(II)所述之化合物之用途，係用於Tau蛋白之造影。
以下將通過實施例和附圖說明本發明之如式(I)或式(II)之化合物之製備方法，然而以下提供之實施例和附圖係屬示例性，旨在解釋本發明之內容，而非對於本發明之限制。
實施例1：化合物AI-INER-M-1之製備方法
Figure 110140012-A0305-02-0021-17
化合物1(中文命名：3-氯-5-硝異喹啉；英文命名：3-chloro-5-nitroisoquinoline)溶於乙醇(EtOH)與二次水(H2O)並加入氯化亞錫(SnCl2)與碳酸氫鈉(NaHCO3)(化合物1之莫耳數：氯化亞錫之莫耳數：碳酸氫鈉之莫耳數=1：2：2)在常溫下反應6小時，接著減壓濃縮及純化獲得化合物2(中文命名：3-氯異喹啉-5-胺；英文命名：3-chloroisoquinolin-5-amine)；化合物2：MS(m/z)=179.03[M+H]+；化合物2與亞硝酸鈉(NaNO2)溶在1N鹽酸中，接著與氮氣在0℃下反應20分鐘，再來加入氟硼酸(HBF4)回到常溫下反應2小時(化合物2之莫耳數：亞硝酸鈉之莫耳數：氟硼酸之莫耳數=1：2：2)，減壓濃縮及純化獲得化合物3(中文命名：3-氯-5-氟異喹啉；英文命名：3-chloro-5-fluoroisoquinoline)；化合物3：MS(m/z)=182.01[M+H]+；化合物3加入吲哚(indole)與氫化鈉(NaH)溶在二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)在120℃下反應6小時(化合物3之莫耳數：吲哚之莫耳數：氫化鈉之莫耳數=1：1.5：1.5)，進行萃取純化獲得化合物AI-INER-M-1(中文命名：5-氟-3-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)異喹啉；英文命名：5-fluoro-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)isoquinoline)；化合物AI-INER-M-1：MS(m/z)=264.09[M+H]+。
實施例2：化合物AI-INER-M-2之製備方法
Figure 110140012-A0305-02-0022-18
化合物4(中文命名：5-硝基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶；英文命名：5-nitro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine)溶於二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)並加入3-氯異喹啉(3-chloroisoquinoline)與氫化鈉(NaH)在120℃下反應24小時(化合物4之莫耳數：3-氯異喹啉之莫耳數：氫化鈉之莫耳數=1：1.5：1.5)，進行萃取純化獲得化合物5(中文命名：3-(5-硝基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)異喹啉；英文命名：3-(5-nitro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)isoquinoline)；化合物5：MS(m/z)=291.08[M+H]+；化合物5溶於乙醇(EtOH)與二次水(H2O)並加入氯化亞錫(SnCl2)與碳酸氫鈉(NaHCO3)在室溫下反應6小時(化合物5之莫耳數：氯化亞錫之莫耳數：碳酸氫鈉之莫耳數=1：1.5：1.5)，進行萃取純化獲得化合物AI-INER-M-2(中文命名：1-(異喹啉-3-基)-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-5-胺；英文命名：1-(isoquinolin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-amine)；化合物AI-INER-M-2：MS(m/z)=261.11[M+H]+。
實施例3：化合物AI-INER-M-3之製備方法
Figure 110140012-A0305-02-0023-19
化合物6(中文命名：(2-氯-5-乙炔吡啶-4-基)甲醇；英文命名：(2-chloro-5-ethynylpyridin-4-yl)methanol)溶於二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)並加入吲哚(indole)及氫化鈉(NaH)在120℃下反應6小時(化合物6之莫耳數：吲哚之莫耳數：氫化鈉之莫耳數=1：1.5：1.5)，進行萃取純化獲得化合物7(中文命名：[5-乙炔基-2-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基]甲醇)；英文命名：[5-ethynyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)pyridin-4-yl]methanol)；化合物7：MS(m/z)=250.09[M+H]+；化合物7與氟化鉀(KF)溶於乙腈(CH3CN)並在高溫迴流下通入氮氣進行反應12小時(化合物7之莫耳數：氟化鉀之莫耳數=1：2)，進行減壓濃縮及純化獲得化合物AI-INER-M-3(中文命名：1-[5-乙炔基-4-(氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯[2,3-c]吡啶；英文命名：1-[5-ethynyl-4-(fluoromethyl)pyridin-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine)；化合物AI-INER-M-3：MS(m/z)=252.09[M+H]+。
實施例4：化合物AI-INER-M-4之製備方法
Figure 110140012-A0305-02-0024-20
化合物8(中文命名：1-丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁唑環戊硼烷-2-基)吡唑；英文命名：1-Propyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole)與5-溴-2-氯嘧啶(5-Bromo-2-chloropyrimidine)溶於水(H2O)與1,4-二
Figure 110140012-A0305-02-0024-33
烷(1,4-Dioxane)混和溶液並通入氮氣，加入碳酸鉀(K2CO3)與四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)加熱迴流反應12小時(化合物8之莫爾數：5-溴-2-氯嘧啶之莫爾數：碳酸鉀之莫爾數：Pd(PPh3)4之莫爾數=1：1：2：0.05)，接著減壓濃縮及純化獲得化合物9(中文命名：2-氯-5-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶；英文命名：2-chloro-5-(1-propyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine)；化合物9：MS(m/z)223.07[M+H]+；化合物9加入吲哚與氫化鈉溶於二甲基甲醯胺在120℃下反應6小時(化合物9之莫爾數：吲哚之莫爾數：氫化鈉之莫爾數=1：1.5：1.5)，接著減壓濃縮及純化，純化獲得化合物AI-INER-M-4(中文命名：1-[5-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基]-1H-吡咯[2,3-c]吡啶；英文命名：1-[5-(1-propyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine；化合物AI-INER-M-4：MS(m/z)305.15[M+H]+。
實施例5：化合物AI-INER-M-5之製備方法
Figure 110140012-A0305-02-0025-21
化合物10(中文命名：2-氯-5-碘吡啶；英文命名：2-chloro-5-iodopyridine)溶在二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)，加入吲哚(indole)與氫化鈉(NaH)在120℃下反應6小時(化合物10之莫耳數：吲哚之莫耳數：氫化鈉之莫耳數=1：1.5：1.5)，進行萃取純化獲得化合物11(中文命名：1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡咯[2,3-c]吡啶；英文命名：1-(5-iodopyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine)；化合物11：MS(m/z)=321.98[M+H]+；化合物11溶於二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide,DMSO)加入2-(哌啶-4-基)乙-1-胺(2-(piperidin-4-yl)ethan-1-amine)與碳酸鉀加熱至100℃反應16小時(化合物11之莫耳數：2-(哌啶-4-基)乙-1-胺之莫耳數：碳酸鉀之莫耳數=1：1.5：1.5)，進行萃取純化獲得化合物AI-INER-M-5(中文命名：2-{1-[6-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}乙-1-胺；英文命名：2-{1-[6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)pyridin-3-yl]piperidin-4-yl}ethan-1-amine)；化合物AI-INER-M-5：MS(m/z)322.20[M+H]+。
實施例6：化合物AI-INER-M-6之製備方法
Figure 110140012-A0305-02-0026-22
化合物12(中文命名：6-氯-3-碘-2-硝基吡啶；英文命名：6-chloro-3-iodo-2-nitropyridine)溶於二次水(H2O)與1,4-二
Figure 110140012-A0305-02-0026-34
烷(1,4-Dioxane)混和溶液，加入碳酸鉀(K2CO3)與四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)加熱迴流反應12小時(化合物12之莫耳數：吡啶-3-硼酸(3-Pyridinylboronic acid)之之莫耳數：碳酸鉀之莫耳數：Pd(PPh3)4之莫耳數=1：1：2：0.05)，進行萃取純化獲得化合物13(中文命名：6-氯-[3,3‘-聯吡啶]-2-醇；英文命名：6-chloro[3,3‘-bipyridin]-2-ol)；化合物13：MS(m/z)=207.03[M+H]+。
化合物13溶在二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)，加入吲哚(indole)與氫化鈉(NaH)在常溫下反應6小時(化合物13之莫耳數：吲哚之莫耳數：氫化鈉之莫耳數=1：1.5：1.5)，進行萃取純化獲得化合物14(中文命名：2-硝基-6-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)-3,3‘-聯吡啶；英文命名：2-nitro-6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)-3,3’-bipyridine)；化合物14：MS(m/z)=318.09[M+H]+。
化合物14溶於二氯甲烷(dichloromethane,DCM)加入硼氫化鈉(NaBH4)常溫下反應3小時(化合物14之莫耳數：硼氫化鈉之莫耳數=1：1.5)，進行 萃取純化獲得化合物15(中文命名：6-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)[3,3‘-聯吡啶]-2-胺；英文命名：6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)[3,3‘-bipyridin]-2-amine)；化合物15：MS(m/z)=288.12[M+H]+。
化合物15溶在1N鹽酸中加入亞硝酸鈉(NaNO2)，混合物在氮氣與在0℃下反應20分鐘(化合物15之莫耳數：亞硝酸鈉之莫耳數=1：1.5)，獲得化合物16(中文命名：6-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)[3,3‘-聯吡啶]-2-重氮基；英文命名：6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)[3,3’-bipyridine]-2-diazonium)，進行抽乾溶劑後直接下一步反應，加入碘化鉀(KI)與乙腈(CH3CN)在常溫下反應3小時(化合物16之莫耳數：碘化鉀之莫耳數=1：2)，其中碘化鉀中的碘(I)係選自123I,124I,127I及131I所組成的群組，接著減壓濃縮及純化獲得化合物AI-INER-M-6(中文命名：2-碘-6-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)-3,3‘-聯吡啶；英文命名：2-iodo-6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)-3,3‘-bipyridine)；其中碘為123I時，化合物AI-INER-M-6：MS(m/z)=395.01[M+H]+；其中碘為124I時，AI-INER-M-6：MS(m/z)=396.01[M+H]+；其中碘為127I時，化合物AI-INER-M-6：MS(m/z)=399.01[M+H]+；其中碘為131I時，化合物AI-INER-M-6：MS(m/z)=403.01[M+H]+。
小分子化合物對接實驗：
實驗應用藥物發現與生物大分子計算模擬平台(BIOVIA Discovery Studio)之柔性對接模組(Flexible Docking)，進行小分子化合物對接實驗，確認化合物AI-INER-M-1、AI-INER-M-2、AI-INER-M-3、AI-INER-M-4、AI-INER-M-5，以及AI-INER-M-6等6個化合物結合Tau蛋白原纖維(Tau fibril)的4個結合位點的交互作用力強度，Tau蛋白原纖維的4個結合位點包含「位點-1」、「位點-2」、「位點-3」和「位點-4」，是依據國際公認期刊所定義之Tau蛋白原纖維的4個結合位點(參考文獻：Mukherjee,J.,Liang,C.,Patel,K.K.,Lam,P.Q.,Mondal,R.Development and evaluation[125I]IPPI for tau imaging in post-mortem human Alzheimer’s disease brain.Synapse,75：e22183,2021)，以- CDOCKER交互作用立(- CDOCKER INTERACTION ENERGY)之對接分數作為判斷依據，其中- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數係表示蛋白質和配體之間結合的交互作用力強度，單位係為「千卡/莫爾(Kcal/mol)」，其中18F-MK6240係為第二代Tau蛋白正子放射造影示踪劑，係用作本實驗之對照組，以下簡稱為「MK6240」；結果如表一所示：
Figure 110140012-A0305-02-0028-23
其中化合物MK6240和Tau蛋白原纖維之4個位點之- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數，位點-1係為27.8千卡/莫爾，位點-2係為38.1千卡/莫爾，位點-3係為35.2千卡/莫爾，位點-4係為34.6千卡/莫爾。
其中化合物AI-INER-M-1和Tau蛋白原纖維之4個位點之- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數，位點-1係為26.2千卡/莫爾，位點-2係為38.1千卡/莫爾，位點-3係為33.4千卡/莫爾，位點-4係為33.8千卡/莫爾。
其中化合物AI-INER-M-2和Tau蛋白原纖維之4個位點之- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數，位點-1係為32.1千卡/莫爾，位點-2係為33.0千卡/莫爾，位點-3係為35.8千卡/莫爾，位點-4係為35.8千卡/莫爾。
其中化合物AI-INER-M-3和Tau蛋白原纖維之4個位點之- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數，位點-1係為25.4千卡/莫爾，位點-2係為38.0千卡/莫爾，位點-3係為33.7千卡/莫爾，位點-4係為38.4千卡/莫爾。
其中化合物AI-INER-M-4和Tau蛋白原纖維之4個位點之- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數，位點-1係為35.4千卡/莫爾，位點-2係為51.5千卡/莫爾，位點-3係為43.6千卡/莫爾，位點-4係為43.0千卡/莫爾。
其中化合物AI-INER-M-5和Tau蛋白原纖維之4個位點之- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數，位點-1係為39.2千卡/莫爾，位點-2係為61.0千卡/莫爾，位點-3係為51.8千卡/莫爾，位點-4係為46.7千卡/莫爾。
其中化合物AI-INER-M-6和Tau蛋白原纖維之4個位點之- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數，位點-1係為33.7千卡/莫爾，位點-2係為39.6千卡/莫爾，位點-3係為40.8千卡/莫爾，位點-4係為39.3千卡/莫爾。
其中化合物AI-INER-M-4、化合物AI-INER-M-5，以及化合物AI-INER-M-6結合，皆較化合物MK6240對Tau蛋白原纖維上的四個位點具有更高的- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數；其中化合物AI-INER-M-5對Tau蛋白原纖維之4個結合位點皆具有本實驗中最大的- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數，代表在本實驗中化合物AI-INER-M-5和Tau蛋白原纖維結合最穩定。
其中化合物AI-INER-M-1對Tau蛋白原纖維之4個結合位點，皆具有和化合物MK6240相近之- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分 數；其中化合物AI-INER-M-2對Tau蛋白原纖維之位點-1、位點-2和位點-3之結合位點，皆具有和化合物MK6240相近之- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數，在對Tau蛋白原纖維之位點-4之結合位點具有高於MK6240之- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數；其中化合物AI-INER-M-2對Tau蛋白原纖維之位點-1、位點-3和位點-4之結合位點，皆具有較化合物MK6240更高之- CDOCKER INTERACTION ENERGY之對接分數。
如圖1所示，係為化合物AI-INER-M-5和Tau蛋白原纖維之位點-2的作用力分析，其中最主要的作用力係化合物AI-INER-M-5的吡啶(pyridine)與Tau蛋白原纖維之F鏈的麩胺酸33(GLU33)和D鏈的麩胺酸33皆有電荷交互作用(charge interaction)，以及與Tau蛋白原纖維之F鏈的離胺酸35(LYS35)有π-烷基交互作用力。
綜上所述，本發明所提供之一系列針對Tau蛋白之化合物，確實皆會與Tau蛋白進行結合，實為一具新穎性及進步性之發明，爰依法提出申請發明專利；惟上述說明之內容，僅為本發明之較佳實施例說明，舉凡依本發明之技術手段與範疇所延伸之變化、修飾、改變或等效置換者，亦皆應落入本發明之專利申請範圍內。
Figure 01_image001
Figure 01_image003

Claims (5)

  1. 一種式(I)之化合物，
    Figure 110140012-A0305-02-0031-24
     其中，X係CH；Y係H；Z係NH2；W係H。
  2. 一種式(II)之化合物，
    Figure 110140012-A0305-02-0031-25
     其中X位置係CH，Y位置係H，Z位置係H，Ra位置係氟甲烷基與乙炔基，其結構型態如下：
    Figure 110140012-A0305-02-0032-26
  3. 一種式(II)之化合物，
    Figure 110140012-A0305-02-0032-27
     其中X位置係CH，Y位置係H，Z位置係H、Ra位置係4-哌啶乙胺，其結構型態如下：
    Figure 110140012-A0305-02-0032-28
  4. 一種如請求項1所述之化合物之製備方法，製備方法之步驟如下：
    Figure 110140012-A0305-02-0033-29
     步驟1：化合物4溶於二甲基甲醯胺並加入3-氯異喹啉與氫化鈉在120℃下反應24小時，其中化合物4之莫耳數：3-氯異喹啉之莫耳數：氫化鈉之莫耳數=1：1.5：1.5，接著進行萃取純化獲得化合物5；步驟2：化合物5溶於乙醇與二次水並加入氯化亞錫與碳酸氫鈉在室溫下反應6小時，其中化合物5之莫耳數：氯化亞錫之莫耳數：碳酸氫鈉之莫耳數=1：1.5：1.5，最後進行萃取純化獲得化合物AI-INER-M-2。
  5. 一種如請求項1所述化合物之用途，係用於製備Tau蛋白之造影劑。
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TW110140012A TWI782769B (zh) 2021-10-28 2021-10-28 一種新穎神經纖維糾結微管相關蛋白質Tau造影化合物、其製備方法及用途

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