JP3356291B2 - Ｃｒｆレセプター拮抗薬としてのピラゾロピリミジン類 - Google Patents
Ｃｒｆレセプター拮抗薬としてのピラゾロピリミジン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はCRFレセプター拮抗性を有するピラゾロピリ
ミジン類、活性成分としてこれらの化合物を含有する製
薬学的組成物ならびに一般にストレス−関連障害を含む
内分泌的、精神医学的及び神経学的状況又は疾患の処置
におけるその利用に関する。
ミジン類、活性成分としてこれらの化合物を含有する製
薬学的組成物ならびに一般にストレス−関連障害を含む
内分泌的、精神医学的及び神経学的状況又は疾患の処置
におけるその利用に関する。
最初のコルチコトロピン放出因子（CRF）はヒツジ視
床下部から単離され、41−アミノ酸ペプチドとして同定
された（Vale et al.,Science 213:1394−1397,198
1）。続いてヒト及びラットCRFの配列が単離され、同一
であるがヒツジCRFとは41アミノ酸残基の７つにおいて
異なることが決定された（Rivier et al.,Proc.Natl.
Acad.Sci.USA 80:4851,1983;Shibahara et al.,EMBO
J.2:775,1983）。CRFは内分泌、神経及び免疫系の機
能を顕著に変化させることが見いだされた。CRFは副腎
皮質刺激ホルモン（「ACTH」）、β−エンドルフィン及
び下垂体前葉からの他のプロ−オピオメラノコルチン
（「POMC」）−由来ペプチドの基礎及びストレス−放出
の主要な生理学的調節剤であると思われている（Vale
ｔ al.,Science 213:1394−1397,1981）。簡単には、
CRFは原形質膜レセプターに結合することによりその生
物学的効果を開始すると思われ、それは脳（DeSouza e
t al.,Science 221:1449−1451,1984）、下垂体（DeS
ouza et al.,Methods Enzymol.124:560,1986;Wynn
et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.110:602−308,198
3）、副腎（Udelsman et al.,Nature 319:147−150,
1986）及び脾臓（Webster.E.L.,and E.B.DeSouza,Endo
crinology 122:609−317,1988）全体に分布することが
見いだされている。CRFレセプターはGTP−結合タンパク
質に連結しており（Perrin et al.,Endocrinology 1
18:1171−1179,1986）、それはcAMPの細胞内生産におけ
るCRF−刺激増加を媒介する（Bilezikjian,L.M.,and
W.W.Vale,Endocrinology 113:657−662,1983）。
床下部から単離され、41−アミノ酸ペプチドとして同定
された（Vale et al.,Science 213:1394−1397,198
1）。続いてヒト及びラットCRFの配列が単離され、同一
であるがヒツジCRFとは41アミノ酸残基の７つにおいて
異なることが決定された（Rivier et al.,Proc.Natl.
Acad.Sci.USA 80:4851,1983;Shibahara et al.,EMBO
J.2:775,1983）。CRFは内分泌、神経及び免疫系の機
能を顕著に変化させることが見いだされた。CRFは副腎
皮質刺激ホルモン（「ACTH」）、β−エンドルフィン及
び下垂体前葉からの他のプロ−オピオメラノコルチン
（「POMC」）−由来ペプチドの基礎及びストレス−放出
の主要な生理学的調節剤であると思われている（Vale
ｔ al.,Science 213:1394−1397,1981）。簡単には、
CRFは原形質膜レセプターに結合することによりその生
物学的効果を開始すると思われ、それは脳（DeSouza e
t al.,Science 221:1449−1451,1984）、下垂体（DeS
ouza et al.,Methods Enzymol.124:560,1986;Wynn
et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.110:602−308,198
3）、副腎（Udelsman et al.,Nature 319:147−150,
1986）及び脾臓（Webster.E.L.,and E.B.DeSouza,Endo
crinology 122:609−317,1988）全体に分布することが
見いだされている。CRFレセプターはGTP−結合タンパク
質に連結しており（Perrin et al.,Endocrinology 1
18:1171−1179,1986）、それはcAMPの細胞内生産におけ
るCRF−刺激増加を媒介する（Bilezikjian,L.M.,and
W.W.Vale,Endocrinology 113:657−662,1983）。
ACTH及びPOMCの生産の刺激におけるその役割に加え、
CRFはストレスに対する内分泌性、自律神経性及び行動
性応答の多くにも協調していると思われ、情動障害の病
態生理学に含まれ得る。さらにCRFは免疫、中枢神経、
内分泌及び心臓血管系の間の連絡における重要中間体で
あると思われる（Crofford et al.,J.Clin.Invest.9
0:2555−2564,1992;Sapolsky et al.,Science 238:5
22−524,1987;Tilders et al.,Regul.Peptides 5:77
−84,1982）。全体として、CRFは枢軸的中枢神経系神経
伝達物質の１つであり、ストレスに対する体の全体的応
答の統合において決定的な役割を果すと思われる。
CRFはストレスに対する内分泌性、自律神経性及び行動
性応答の多くにも協調していると思われ、情動障害の病
態生理学に含まれ得る。さらにCRFは免疫、中枢神経、
内分泌及び心臓血管系の間の連絡における重要中間体で
あると思われる（Crofford et al.,J.Clin.Invest.9
0:2555−2564,1992;Sapolsky et al.,Science 238:5
22−524,1987;Tilders et al.,Regul.Peptides 5:77
−84,1982）。全体として、CRFは枢軸的中枢神経系神経
伝達物質の１つであり、ストレスに対する体の全体的応
答の統合において決定的な役割を果すと思われる。
CRFを脳に直接投与すると、ストレスに満ちた環境に
さらされる動物の場合に観察されると同じ行動的、生理
学的及び内分泌的応答を引き出す。例えばCRFの脳室内
注入は行動の活性化（Sutton et al.,Nature 297:33
1,1982）、脳波の永続的活性化（Ehlers et al.,Brai
n Res.2/8332,1983）、交感神経副腎髄質経路の刺激
（Brown et al.,Endocrinology 110:928,1982）、心
拍数及び血圧の上昇（Fisher et al.,Endocrunology
110:2222,1982），酸素消費量の増加（Brown et a
l.,Life Science 30:207,1982）、胃腸活性の変化（W
illiams et al.,Am.J.Physiol.253:G582,1987）、食
物消費の抑制（Levine et al.,Neuropharmacology 2
2:337,1983）、性行動の変容（Sirinathsinghji et a
l.,Nature 305:232,1983）及び免疫機能の危機（Irwin
et al.,Am.J.Physiol.255:R744,1988）を生ずる。さ
らに臨床データは、CRFがうつ病、不安−関連障害及び
神経性食欲不振の場合に脳で過剰分泌され得ることを示
している（DeSouza,Ann.Reports in Med.Chem.25:215
−223,1990）。
さらされる動物の場合に観察されると同じ行動的、生理
学的及び内分泌的応答を引き出す。例えばCRFの脳室内
注入は行動の活性化（Sutton et al.,Nature 297:33
1,1982）、脳波の永続的活性化（Ehlers et al.,Brai
n Res.2/8332,1983）、交感神経副腎髄質経路の刺激
（Brown et al.,Endocrinology 110:928,1982）、心
拍数及び血圧の上昇（Fisher et al.,Endocrunology
110:2222,1982），酸素消費量の増加（Brown et a
l.,Life Science 30:207,1982）、胃腸活性の変化（W
illiams et al.,Am.J.Physiol.253:G582,1987）、食
物消費の抑制（Levine et al.,Neuropharmacology 2
2:337,1983）、性行動の変容（Sirinathsinghji et a
l.,Nature 305:232,1983）及び免疫機能の危機（Irwin
et al.,Am.J.Physiol.255:R744,1988）を生ずる。さ
らに臨床データは、CRFがうつ病、不安−関連障害及び
神経性食欲不振の場合に脳で過剰分泌され得ることを示
している（DeSouza,Ann.Reports in Med.Chem.25:215
−223,1990）。
従って臨床データは、CRFレセプター拮抗薬がCRFの過
剰分泌の症状を発現する神経精神病の処置において有用
であり得る新規な抗うつ剤及び／又は抗不安薬となり得
ることを示している。CRFレセプター拮抗薬は例えば置
換４−チオ−５−オキソ−３−ピラゾリン誘導体を開示
している米国特許第5,063,245号及び置換２−アミノチ
アゾール誘導体を開示しているオーストラリア特許番号
AU−Ａ−41399/93に報告されている。WO−92/18504及び
JP−32/04877は抗炎症薬としてピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジンを開示している。WO−94/13676、WO−94/13677
及びWO−95/33750もCRFレセプター拮抗薬としてピロロ
ピリミジン、ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン及び置換
プリンを開示している。アリールピラゾロ［1,5−ａ］
ピリミジンはキサンチンオキシダーゼ阻害剤として記載
されている（Robins et al.,J.Heterocyclic Chem.2
2:601−634,1985）。JP−42/011,753は鎮静薬及び消炎
薬として有用な７−メチルアミノ−ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジン誘導体を開示している。そしてJP−61/0
57,587は抗潰瘍薬として有用なピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジン誘導体を開示している。
剰分泌の症状を発現する神経精神病の処置において有用
であり得る新規な抗うつ剤及び／又は抗不安薬となり得
ることを示している。CRFレセプター拮抗薬は例えば置
換４−チオ−５−オキソ−３−ピラゾリン誘導体を開示
している米国特許第5,063,245号及び置換２−アミノチ
アゾール誘導体を開示しているオーストラリア特許番号
AU−Ａ−41399/93に報告されている。WO−92/18504及び
JP−32/04877は抗炎症薬としてピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジンを開示している。WO−94/13676、WO−94/13677
及びWO−95/33750もCRFレセプター拮抗薬としてピロロ
ピリミジン、ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン及び置換
プリンを開示している。アリールピラゾロ［1,5−ａ］
ピリミジンはキサンチンオキシダーゼ阻害剤として記載
されている（Robins et al.,J.Heterocyclic Chem.2
2:601−634,1985）。JP−42/011,753は鎮静薬及び消炎
薬として有用な７−メチルアミノ−ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジン誘導体を開示している。そしてJP−61/0
57,587は抗潰瘍薬として有用なピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジン誘導体を開示している。
CRFの生理学的重要性のために、有意なCRFレセプター
結合活性を有し、CRFレセプターに拮抗することができ
るさらに別の生物学的に活性な小分子の開発が望ましい
目的のまま残っている。そのようなCRFレセプター拮抗
薬は一般にストレス−関連障害を含む内分泌的、精神医
学的及び神経学的状況又は疾患の処置において有用であ
ろう。
結合活性を有し、CRFレセプターに拮抗することができ
るさらに別の生物学的に活性な小分子の開発が望ましい
目的のまま残っている。そのようなCRFレセプター拮抗
薬は一般にストレス−関連障害を含む内分泌的、精神医
学的及び神経学的状況又は疾患の処置において有用であ
ろう。
発明の記述 本発明はその立体異性体及び製薬学的に許容され得る
酸付加塩の形態を含む式（Ｉ） ［式中、 R1はNR4R5又はOR5であり； R2はC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ又はC1-6アルキ
ルチオであり； R3は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C
1-6アルキルスルホキシ又はC1-6アルキルチオであり； R4は水素、C1-6アルキル、モノ−もしくはジ（C3-6シク
ロアルキル）メチル、C3-6シクロアルキル、C3-6アルケ
ニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニ
ルオキシC1-6アルキル又はC1-6アルキルオキシC1-6アル
キルであり； R5はC1-8アルキル、モノ−もしくはジ（C3-6シクロアル
キル）メチル、Ar1CH2、C1-6アルキルオキシC1-6アルキ
ル、ヒドロキシC1-6アルキル、C3-6アルケニル、チエニ
ルメチル、フラニルメチル、C1-6アルキルチオC1-6アル
キル、モルホリニル、モノ−もしくはジ（C1-6アルキ
ル）アミノC1-6アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ、
C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、イミダゾリルで
置換されたC1-6アルキル；又は式−Alk−Ｏ−CO−Ar1の
基であるか； あるいはR4及びR5はそれらが結合している窒素原子と一
緒になって場合によりC1-6アルキル又はC1-6アルキルオ
キシC1-6アルキルで置換されていることができるピロリ
ジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又はモルホリ
ニル基を形成することができ； Arはフェニル；ハロ、C1-6アルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキルオキシ、ベンジ
ルオキシ、C1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ及びモノ
−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノから独立して選ば
れる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニ
ル；ピリジニル；ハロ、C1-6アルキル、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキルオキシ、ベン
ジルオキシ、C1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ
−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ及びピペリジニル
から独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置
換されたピリジニルであり；該置換されたフェニルは場
合により１つ又はそれ以上のハロゲンでさらに置換され
ていることができ； Ar1はフェニル；ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオ
キシ、ジ（C1-6アルキル）アミノC1-6アルキル、トリフ
ルオロメチル及びモルホリニルで置換されたC1-6アルキ
ルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の
置換基で置換されたフェニル；あるいはピリジニルであ
り； AlkはC1-6アルカンジイルである］ のCRF拮抗性化合物に関する。
酸付加塩の形態を含む式（Ｉ） ［式中、 R1はNR4R5又はOR5であり； R2はC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ又はC1-6アルキ
ルチオであり； R3は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C
1-6アルキルスルホキシ又はC1-6アルキルチオであり； R4は水素、C1-6アルキル、モノ−もしくはジ（C3-6シク
ロアルキル）メチル、C3-6シクロアルキル、C3-6アルケ
ニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニ
ルオキシC1-6アルキル又はC1-6アルキルオキシC1-6アル
キルであり； R5はC1-8アルキル、モノ−もしくはジ（C3-6シクロアル
キル）メチル、Ar1CH2、C1-6アルキルオキシC1-6アルキ
ル、ヒドロキシC1-6アルキル、C3-6アルケニル、チエニ
ルメチル、フラニルメチル、C1-6アルキルチオC1-6アル
キル、モルホリニル、モノ−もしくはジ（C1-6アルキ
ル）アミノC1-6アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ、
C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、イミダゾリルで
置換されたC1-6アルキル；又は式−Alk−Ｏ−CO−Ar1の
基であるか； あるいはR4及びR5はそれらが結合している窒素原子と一
緒になって場合によりC1-6アルキル又はC1-6アルキルオ
キシC1-6アルキルで置換されていることができるピロリ
ジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又はモルホリ
ニル基を形成することができ； Arはフェニル；ハロ、C1-6アルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキルオキシ、ベンジ
ルオキシ、C1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ及びモノ
−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノから独立して選ば
れる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニ
ル；ピリジニル；ハロ、C1-6アルキル、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキルオキシ、ベン
ジルオキシ、C1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ
−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ及びピペリジニル
から独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置
換されたピリジニルであり；該置換されたフェニルは場
合により１つ又はそれ以上のハロゲンでさらに置換され
ていることができ； Ar1はフェニル；ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオ
キシ、ジ（C1-6アルキル）アミノC1-6アルキル、トリフ
ルオロメチル及びモルホリニルで置換されたC1-6アルキ
ルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の
置換基で置換されたフェニル；あるいはピリジニルであ
り； AlkはC1-6アルカンジイルである］ のCRF拮抗性化合物に関する。
さらに別の側面において、本発明は上記で定義された
式（Ｉ）の新規な化合物に関し、但し５−メチル−３−
フェニル−７−（フェニルメトキシ）−ピラゾロ［2,3
−ａ］−ピリミジン及び2,5−ジメチル−７−（メチル
アミノ）−３−フェニル−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミ
ジンは含まれない。
式（Ｉ）の新規な化合物に関し、但し５−メチル−３−
フェニル−７−（フェニルメトキシ）−ピラゾロ［2,3
−ａ］−ピリミジン及び2,5−ジメチル−７−（メチル
アミノ）−３−フェニル−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミ
ジンは含まれない。
但し書きはJP−61/057,587及びJP−42/011,753に開示
されている化合物を除外することを意図している。
されている化合物を除外することを意図している。
前記の定義及び下記において用いられる場合、ハロは
フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包括し;C1-6ア
ルカンジイルは炭素数が１〜６の２価直鎖状及び分枝鎖
状の飽和炭化水素基、例えばメチレン、1,2−エタンジ
イル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,5
−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイル及びそれらの
分枝状異性体を定義し;C1-2アルキルは炭素数が１〜２
の直鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル及びエチルを
定義し;C2-4アルキルは炭素数が２〜４の直鎖状及び分
枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、１
−メチルエチルなどを定義し;C3-4アルキルは炭素数が
３〜４の直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば
プロピル、ブチル、１−メチルエチルなどを定義し;C
1-6アルキルは前記で定義されたC1-2アルキル及びC3-4
アルキル基ならびに炭素数が５〜６のそれらの高級同族
体、例えばペンチル、ペンチル異性体、ヘキシル及びヘ
キシル異性体を含み;C1-8アルキルはC1-6アルキル及び
炭素数が７〜８のそれらの高級同族体、例えばヘプチ
ル、オクチルなどを含み;C3-6アルケニルは１つの二重
結合を含有し且つ炭素数が３〜６の直鎖状の及び分枝鎖
状の炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２
−ブテニルなどを定義し；該C3-6アルケニルが窒素又は
酸素に結合している場合、結合を形成する炭素原子は飽
和しているのが好ましい。C3-6シクロアルキルはシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘ
キシルを含む。ヒドロキシC1-6アルキルはヒドロキシ−
基で置換されたC1-6アルキルを言う。ホモピペリジニル
は１つの窒素原子を含有する７員飽和環を言う。
フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包括し;C1-6ア
ルカンジイルは炭素数が１〜６の２価直鎖状及び分枝鎖
状の飽和炭化水素基、例えばメチレン、1,2−エタンジ
イル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,5
−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイル及びそれらの
分枝状異性体を定義し;C1-2アルキルは炭素数が１〜２
の直鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル及びエチルを
定義し;C2-4アルキルは炭素数が２〜４の直鎖状及び分
枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、１
−メチルエチルなどを定義し;C3-4アルキルは炭素数が
３〜４の直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば
プロピル、ブチル、１−メチルエチルなどを定義し;C
1-6アルキルは前記で定義されたC1-2アルキル及びC3-4
アルキル基ならびに炭素数が５〜６のそれらの高級同族
体、例えばペンチル、ペンチル異性体、ヘキシル及びヘ
キシル異性体を含み;C1-8アルキルはC1-6アルキル及び
炭素数が７〜８のそれらの高級同族体、例えばヘプチ
ル、オクチルなどを含み;C3-6アルケニルは１つの二重
結合を含有し且つ炭素数が３〜６の直鎖状の及び分枝鎖
状の炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２
−ブテニルなどを定義し；該C3-6アルケニルが窒素又は
酸素に結合している場合、結合を形成する炭素原子は飽
和しているのが好ましい。C3-6シクロアルキルはシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘ
キシルを含む。ヒドロキシC1-6アルキルはヒドロキシ−
基で置換されたC1-6アルキルを言う。ホモピペリジニル
は１つの窒素原子を含有する７員飽和環を言う。
置換基のいくつかの性質に依存して、式（Ｉ）の化合
物は１つか又はそれ以上の不斉中心を含有することがで
き、それは一般に用いられるＲ及びＳの命名法を用いて
称することができる。
物は１つか又はそれ以上の不斉中心を含有することがで
き、それは一般に用いられるＲ及びＳの命名法を用いて
称することができる。
本発明の化合物は塩基性窒素原子を含有し、そのまま
で遊離の塩基の形態で又は酸付加塩の形態で存在するこ
とができ、両方とも本発明の一部である。酸付加塩は当
該技術分野において周知の方法により製造することがで
き、有機及び無機酸から生成させることができる。適し
た有機酸にはマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコ
ルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グ
ルコン酸、乳酸、マンデリン酸、ケイ皮酸、アスパラギ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グ
ルタミン酸及びベンゼスルホン酸が含まれる。適した無
機酸には塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸が含
まれる。
で遊離の塩基の形態で又は酸付加塩の形態で存在するこ
とができ、両方とも本発明の一部である。酸付加塩は当
該技術分野において周知の方法により製造することがで
き、有機及び無機酸から生成させることができる。適し
た有機酸にはマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコ
ルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グ
ルコン酸、乳酸、マンデリン酸、ケイ皮酸、アスパラギ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グ
ルタミン酸及びベンゼスルホン酸が含まれる。適した無
機酸には塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸が含
まれる。
本発明の範囲内の特定の群の化合物は以下の制限の１
つ又はそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である： ａ）R1がNR4R5であり、ここでR4は水素、C1-6アルキ
ル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル
オキシC1-6アルキル又はC3-6アルケニル；特にC2-4アル
キル、ヒドロキシC1-2アルキル、C3-4アルケニル又はC
1-2アルキルカルボニルオキシC2-4アルキルであり;R5は
C1-8アルキル、C3-6アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキ
ル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、フェニルメチル
又はC3-6シクロアルキルメチル；特にC2-4アルキル、C
3-4アルケニル、ヒドロキシC2-4アルキル又はシクロプ
ロピルメチルである； ｂ）R1がOR5であり、ここでR5はC1-6アルキル；特にC
2-4アルキルである； ｃ）R2がC1-6アルキル；特にC1-2アルキルである； ｄ）R3が水素、C1-6アルキル又はC1-6アルキルチオ；特
に水素、C1-2アルキル又はC1-2アルキルチオである； ｅ）ArがC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ又はハロか
らそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換
基で置換されたフェニルであり；ここでフェニル部分は
好ましくは３−、４−、６−、2,4−又は2,4,6−位にお
いて置換されているか；あるいはArがハロ、アミノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ（C1-6ア
ルキル）アミノ、ピペリジニル又はC1-6アルキルからそ
れぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換で置
換されたピリジニルであり；ここでピリジニル部分は好
ましくは２−もしくは３−位を介して分子の残りの部分
に結合している。
つ又はそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である： ａ）R1がNR4R5であり、ここでR4は水素、C1-6アルキ
ル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル
オキシC1-6アルキル又はC3-6アルケニル；特にC2-4アル
キル、ヒドロキシC1-2アルキル、C3-4アルケニル又はC
1-2アルキルカルボニルオキシC2-4アルキルであり;R5は
C1-8アルキル、C3-6アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキ
ル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、フェニルメチル
又はC3-6シクロアルキルメチル；特にC2-4アルキル、C
3-4アルケニル、ヒドロキシC2-4アルキル又はシクロプ
ロピルメチルである； ｂ）R1がOR5であり、ここでR5はC1-6アルキル；特にC
2-4アルキルである； ｃ）R2がC1-6アルキル；特にC1-2アルキルである； ｄ）R3が水素、C1-6アルキル又はC1-6アルキルチオ；特
に水素、C1-2アルキル又はC1-2アルキルチオである； ｅ）ArがC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ又はハロか
らそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換
基で置換されたフェニルであり；ここでフェニル部分は
好ましくは３−、４−、６−、2,4−又は2,4,6−位にお
いて置換されているか；あるいはArがハロ、アミノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ（C1-6ア
ルキル）アミノ、ピペリジニル又はC1-6アルキルからそ
れぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換で置
換されたピリジニルであり；ここでピリジニル部分は好
ましくは２−もしくは３−位を介して分子の残りの部分
に結合している。
他の特定の群の化合物は、R1がNR4R5であり、R4及びR
5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合
によりC1-6アルキル又はC1-6アルキルオキシC1-6アルキ
ルで置換されていることができるピロリジニル、ピペリ
ジニル、ホモピペリジニル又はモルホリニル基を形成す
る式（Ｉ）の化合物である。
5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合
によりC1-6アルキル又はC1-6アルキルオキシC1-6アルキ
ルで置換されていることができるピロリジニル、ピペリ
ジニル、ホモピペリジニル又はモルホリニル基を形成す
る式（Ｉ）の化合物である。
好ましい化合物はR1がNR4R5であり、R4はC3-4アルキ
ル又はアリル、好ましくはプロピルであり;R5はC2-4ア
ルキル、アリル又はシクロプロピルメチル、好ましくは
プロピルであり;R2がメチルであり;R3が水素、メチル又
はメチルチオ、好ましくはプロピルであり;Arがハロ、
メチル又はメトキシからそれぞれ独立して選ばれる１、
２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり;A
rが特にハロ、メチル又はジメチルアミノからそれぞれ
独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換さ
れたピリジニルである式（Ｉ）の化合物である。
ル又はアリル、好ましくはプロピルであり;R5はC2-4ア
ルキル、アリル又はシクロプロピルメチル、好ましくは
プロピルであり;R2がメチルであり;R3が水素、メチル又
はメチルチオ、好ましくはプロピルであり;Arがハロ、
メチル又はメトキシからそれぞれ独立して選ばれる１、
２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり;A
rが特にハロ、メチル又はジメチルアミノからそれぞれ
独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換さ
れたピリジニルである式（Ｉ）の化合物である。
Arはメチル又はジメチルアミノで４−及び／又は６−
位において置換された３−ピリジニルであるのがより好
ましい。
位において置換された３−ピリジニルであるのがより好
ましい。
最も好ましいのは ３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−
（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−
ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン； ３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−
（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−ピ
ラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン； ２−メチルチオ−３−（2,4−ジクロロフェニル）−５
−メチル−７−（N,N−ジアリルアミノ）−ピラゾロ
［2,3−ａ］ピリミジン； ２−メチルチオ−３−（2,4−ジクロロフェニル）−５
−メチル−７−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロプロパンメチ
ルアミノ）ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン； ２−メチルチオ−３−（2,4−ジクロロフェニル）−５
−メチル−７−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロパンメ
チルアミノ）ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン； ２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−５−メチル
−７−（N,N−ジプロピルアミノ）ピラゾロ［2,3−ａ］
ピリミジン； ３−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−2,
5−ジメチル−N,N−ジプロピルピラゾロ［2,3−ａ］ピ
リミジン−７−アミン；又は ３−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチル−３−ピリ
ジニル］−2,5−ジメチル−N,N−ジプロピルピラゾロ
［2,3−ａ］ピリミジン−７−アミン；又は ３−（2,4−ジメトキシフェニル）−2,5−ジメチル−７
−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルオキシエチルアミノ）−
ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン； それらの立体異性体及び製薬学的に許容され得る酸付加
塩 から選ばれる化合物である。
（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−
ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン； ３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−
（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−ピ
ラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン； ２−メチルチオ−３−（2,4−ジクロロフェニル）−５
−メチル−７−（N,N−ジアリルアミノ）−ピラゾロ
［2,3−ａ］ピリミジン； ２−メチルチオ−３−（2,4−ジクロロフェニル）−５
−メチル−７−（Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロプロパンメチ
ルアミノ）ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン； ２−メチルチオ−３−（2,4−ジクロロフェニル）−５
−メチル−７−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロパンメ
チルアミノ）ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン； ２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−５−メチル
−７−（N,N−ジプロピルアミノ）ピラゾロ［2,3−ａ］
ピリミジン； ３−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−2,
5−ジメチル−N,N−ジプロピルピラゾロ［2,3−ａ］ピ
リミジン−７−アミン；又は ３−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチル−３−ピリ
ジニル］−2,5−ジメチル−N,N−ジプロピルピラゾロ
［2,3−ａ］ピリミジン−７−アミン；又は ３−（2,4−ジメトキシフェニル）−2,5−ジメチル−７
−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルオキシエチルアミノ）−
ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン； それらの立体異性体及び製薬学的に許容され得る酸付加
塩 から選ばれる化合物である。
本発明の化合物は、一般に、式（II）のピラゾロピリ
ミジンを式（III）の中間体を用いてアルキル化するこ
とにより製造することができる。中間体（II）におい
て、Ｗはハロ、例えばクロロ、ブロモあるいはスルホニ
ルオキシ基、例えばメシルオキシ又はトシルオキシ基な
どの適した脱離基である。
ミジンを式（III）の中間体を用いてアルキル化するこ
とにより製造することができる。中間体（II）におい
て、Ｗはハロ、例えばクロロ、ブロモあるいはスルホニ
ルオキシ基、例えばメシルオキシ又はトシルオキシ基な
どの適した脱離基である。
上記の反応は典型的に適した溶媒、例えば非プロトン
性溶媒、例えばDMF又はアセトニトリル、エーテル類、
例えばテトラヒドロフラン中で、好ましくは高温におい
て、そして式（III）の中間体が揮発性アミンの場合は
密封された反応びん中で行われる。
性溶媒、例えばDMF又はアセトニトリル、エーテル類、
例えばテトラヒドロフラン中で、好ましくは高温におい
て、そして式（III）の中間体が揮発性アミンの場合は
密封された反応びん中で行われる。
式（Ｉ−ａ）により示されるR1がOR5である式（Ｉ）
の化合物は、式（VI）の中間体を、Ｗが上記で定義され
た通りである式（VII）の中間体を用いてＯ−アルキル
化することによっても製造することができる。
の化合物は、式（VI）の中間体を、Ｗが上記で定義され
た通りである式（VII）の中間体を用いてＯ−アルキル
化することによっても製造することができる。
式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のための該反応は反応に
不活性な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中
で、適した塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下に、
好ましくは室温と還流温度の間の範囲の温度において行
うことができる。
不活性な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中
で、適した塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下に、
好ましくは室温と還流温度の間の範囲の温度において行
うことができる。
式（Ｉ−ｃ）により示されるR1がNR4R5である式
（Ｉ）の化合物は式（VIII）又は（IX）の化合物のいず
れかから、下記に描かれるような適したＮ−アルキル化
反応により製造することができ、ここでＷは前記で定義
された通りである。これらのＮ−アルキル化は反応に不
活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランを例とするエー
テル中で、好ましくは強塩基、例えばNaHの存在下で行
われる。
（Ｉ）の化合物は式（VIII）又は（IX）の化合物のいず
れかから、下記に描かれるような適したＮ−アルキル化
反応により製造することができ、ここでＷは前記で定義
された通りである。これらのＮ−アルキル化は反応に不
活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランを例とするエー
テル中で、好ましくは強塩基、例えばNaHの存在下で行
われる。
ある場合にはこの反応はR2が（R4又はR5）−Ｗにより
アルキル化された、特にR2がメチルであり、R4又はR5が
C1-6アルキルである副生成物を生じ得る。
アルキル化された、特にR2がメチルであり、R4又はR5が
C1-6アルキルである副生成物を生じ得る。
下記に概述する通り、式（Ｉ）の化合物を当該技術分
野において既知の変換法に従って互いに転化することが
できる。
野において既知の変換法に従って互いに転化することが
できる。
R3がC1-6アルキルチオである式（Ｉ）の化合物は酸化
反応、例えばジクロロメタンを例とする反応に不活性な
溶媒中で３−クロロ過安息香酸などの過酸化物を用いる
処理によりR3がC1-6アルキルスルホニル又はC1-6アルキ
ルスルホキシである式（Ｉ）の化合物に転化することが
できる。酸化剤の量及び他の反応パラメーターを制御す
ることにより、R3がC1-6アルキルスルホニル又はC1-6ア
ルキルスルホキシである式（Ｉ）の化合物のいずれかあ
るいは両方の混合物を得ることができ、続いて混合物を
通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより分
離することができる。
反応、例えばジクロロメタンを例とする反応に不活性な
溶媒中で３−クロロ過安息香酸などの過酸化物を用いる
処理によりR3がC1-6アルキルスルホニル又はC1-6アルキ
ルスルホキシである式（Ｉ）の化合物に転化することが
できる。酸化剤の量及び他の反応パラメーターを制御す
ることにより、R3がC1-6アルキルスルホニル又はC1-6ア
ルキルスルホキシである式（Ｉ）の化合物のいずれかあ
るいは両方の混合物を得ることができ、続いて混合物を
通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより分
離することができる。
式（Ｉ）の化合物は当該技術分野において既知の反応
又は官能基変換を介して互いに転化することもできる。
例えばヒドロキシC1-6アルキル基を有する式（Ｉ）の化
合物を、例えばジクロロメタンを例とする反応に不活性
な溶媒中で、場合によりピリジンを例とする塩基の存在
下に、酸無水物で処理することによりC1-6アルキルカル
ボニルオキシC1-6アルキル基を有する式（Ｉ）の化合物
に転化することができる。
又は官能基変換を介して互いに転化することもできる。
例えばヒドロキシC1-6アルキル基を有する式（Ｉ）の化
合物を、例えばジクロロメタンを例とする反応に不活性
な溶媒中で、場合によりピリジンを例とする塩基の存在
下に、酸無水物で処理することによりC1-6アルキルカル
ボニルオキシC1-6アルキル基を有する式（Ｉ）の化合物
に転化することができる。
ニトロ基を有する式（Ｉ）の化合物をアミノ基を有す
る式（Ｉ）の化合物に、そして続いてモノ−もしくはジ
（C1-6アルキル）アミノ基を有する式（Ｉ）の化合物に
転化することができる。アミノ基をジアゾ化反応を用い
てハロに転化することもできる。
る式（Ｉ）の化合物に、そして続いてモノ−もしくはジ
（C1-6アルキル）アミノ基を有する式（Ｉ）の化合物に
転化することができる。アミノ基をジアゾ化反応を用い
てハロに転化することもできる。
さらに、式（Ｉ）の化合物のAr基を適した溶媒、例え
ば酢酸中でハロゲン化剤、例えば塩素又は臭素を用いて
ハロゲン化することができ、場合により反応を室温と反
応混合物の還流温度の間の範囲の温度で行うことができ
る。
ば酢酸中でハロゲン化剤、例えば塩素又は臭素を用いて
ハロゲン化することができ、場合により反応を室温と反
応混合物の還流温度の間の範囲の温度で行うことができ
る。
式（II）の中間体はRobins et al.,J.Heterocyclic
Chem.22:601−634,1985に記載されている方法に従っ
て製造することができる。
Chem.22:601−634,1985に記載されている方法に従っ
て製造することができる。
アミノピラゾール誘導体（IV）を好ましくは還流条件
下で及びTHFを例とするエーテルなどの適した反応に不
活性な溶媒中でβ−ケトエステル（Ｖ）と反応させ、ヒ
ドロキシピラゾロピリミジン（VI）を得、例えば（VI）
をメタンスルホニルオキシクロリド又はハロゲン化剤、
例えばPOCl3で処理することにより中間体（VI）のヒド
ロキシ基を脱離基Ｗに転化することにより式（II）の中
間体に転化する。
下で及びTHFを例とするエーテルなどの適した反応に不
活性な溶媒中でβ−ケトエステル（Ｖ）と反応させ、ヒ
ドロキシピラゾロピリミジン（VI）を得、例えば（VI）
をメタンスルホニルオキシクロリド又はハロゲン化剤、
例えばPOCl3で処理することにより中間体（VI）のヒド
ロキシ基を脱離基Ｗに転化することにより式（II）の中
間体に転化する。
式（VIII）の中間体は式（II）の中間体をアンモニア
で処理することにより製造される。
で処理することにより製造される。
１つの実施態様の場合、本発明は式（II'）の中間体
も提供し、式中、W'はヒドロキシ、ハロ、メシルオキシ
又はトシルオキシを示し；但しArはフェニル以外である
かあるいはW'がヒドロキシ又はクロロの場合は４−クロ
ロフェニル、４−フルオロフェニル又は３−メチルフェ
ニル以外である。
も提供し、式中、W'はヒドロキシ、ハロ、メシルオキシ
又はトシルオキシを示し；但しArはフェニル以外である
かあるいはW'がヒドロキシ又はクロロの場合は４−クロ
ロフェニル、４−フルオロフェニル又は３−メチルフェ
ニル以外である。
式（II'）の該中間体は式（II）の中間体の製造に用
いられる方法に従って製造することができ、それにより
W'がヒドロキシである式（II'）の化合物として定義さ
れる式（II'−ａ）の化合物を得；場合により式（II'−
ａ）の化合物をW'がヒドロキシ以外である式（II'）の
化合物として定義される式（II'−ｂ）の化合物に転化
する。
いられる方法に従って製造することができ、それにより
W'がヒドロキシである式（II'）の化合物として定義さ
れる式（II'−ａ）の化合物を得；場合により式（II'−
ａ）の化合物をW'がヒドロキシ以外である式（II'）の
化合物として定義される式（II'−ｂ）の化合物に転化
する。
立体異性体は当該技術分野において既知の方法に従っ
て、例えば光学活性な酸を用いて処理し、かくして生成
するジアステレオ異性体の塩を選択的結晶化又はカラム
クロマトグラフィーにより分離することによる式（Ｉ）
の最終生成物の分離により製造することができる。ある
いは立体異性体である出発材料を上記の反応案のいずれ
か又は下記に記載する中間体の製造において用いること
により立体異性体を製造することができる。
て、例えば光学活性な酸を用いて処理し、かくして生成
するジアステレオ異性体の塩を選択的結晶化又はカラム
クロマトグラフィーにより分離することによる式（Ｉ）
の最終生成物の分離により製造することができる。ある
いは立体異性体である出発材料を上記の反応案のいずれ
か又は下記に記載する中間体の製造において用いること
により立体異性体を製造することができる。
CRFレセプター拮抗薬としての化合物の有効性は、種
々のアッセイ法により決定することができる。本発明の
適したCRF拮抗薬は、CRFのそのレセプターへの特異的結
合を阻害することができ、CRFに伴う活性に拮抗するこ
とができる。DeSouza et al.（J.Neuroscience 7:8
8,1987）及びBattaglia et al.（Synapse I:572,198
7）により開示されているアッセイを含む（しかしこれ
らに限られない）、CRF拮抗薬としての活性に関する評
価の目的のために一般に受け入れられている１つか又は
それ以上のアッセイにより、式（Ｉ）の化合物をCRF拮
抗薬としての活性に関して評価することができる。上記
の通り、適したCRF拮抗薬はCRFレセプター親和性を示す
化合物を含む。CRFレセプター親和性は、放射性標識CRF
（例えば［125I］チロシンCFR）のレセプター（例えば
ラット大脳皮質膜から調製されたレセプター）への結合
を阻害する化合物の能力を測定する結合研究により決定
することができる。DeSouza et al.（同上、1987）に
より記載されている放射性リガンド結合アッセイは、CR
Fレセプターに関する化合物の親和性を決定するための
アッセイを与える。そのような活性は典型的に、放射性
標識リガンドの50％をレセプターから除去するのに必要
な化合物の濃度としてIC50から計算され、次式： により計算される「Ki」値として報告され、式中、Ｌ＝
放射性リガンドであり、KD＝レセプターに関する放射性
リガンドの親和性である（Cheng and Prusoff,Bioche
m,Pharmacol.22:3099,1973）。CRFレセプター結合の阻
害に加え、化合物のCRFレセプター拮抗薬活性はCRFに伴
う活性に拮抗する化合物の能力により確立され得る。例
えばCRFは、アデニル酸シクラーゼ活性を含む種々の生
物化学的プロセスを刺激することが知られている。従っ
て、例えばcAMP量を測定することにより、化合物をCRF
−刺激アデニル酸シクラーゼ活性に拮抗するその能力に
よりCRF拮抗薬として評価することができる。Battaglia
et al.（同上、1987）により記載されているCRF−刺
激アデニル酸シクラーゼ活性アッセイは、CRF活性に拮
抗する化合物の能力を決定するためのアッセイを与え
る。従って、一般に初期結合アッセイ（DeSouza（同
上、1987）により開示されているような）及び続いてcA
MPスクリーニング案（Battaglia（同上、1987）により
開示されているような）を含むアッセイ法によりCRFレ
セプター拮抗薬活性を決定することができる。CRFレセ
プター結合親和性に言及すると、本発明のCRFレセプタ
ー拮抗薬は10μＭ未満のKiを有する。本発明の好ましい
実施態様の場合、CRFレセプター拮抗薬は１μＭ未満、
そしてより好ましくは0.25μＭ（すなわち250nM）未満
のKiを有する。
々のアッセイ法により決定することができる。本発明の
適したCRF拮抗薬は、CRFのそのレセプターへの特異的結
合を阻害することができ、CRFに伴う活性に拮抗するこ
とができる。DeSouza et al.（J.Neuroscience 7:8
8,1987）及びBattaglia et al.（Synapse I:572,198
7）により開示されているアッセイを含む（しかしこれ
らに限られない）、CRF拮抗薬としての活性に関する評
価の目的のために一般に受け入れられている１つか又は
それ以上のアッセイにより、式（Ｉ）の化合物をCRF拮
抗薬としての活性に関して評価することができる。上記
の通り、適したCRF拮抗薬はCRFレセプター親和性を示す
化合物を含む。CRFレセプター親和性は、放射性標識CRF
（例えば［125I］チロシンCFR）のレセプター（例えば
ラット大脳皮質膜から調製されたレセプター）への結合
を阻害する化合物の能力を測定する結合研究により決定
することができる。DeSouza et al.（同上、1987）に
より記載されている放射性リガンド結合アッセイは、CR
Fレセプターに関する化合物の親和性を決定するための
アッセイを与える。そのような活性は典型的に、放射性
標識リガンドの50％をレセプターから除去するのに必要
な化合物の濃度としてIC50から計算され、次式： により計算される「Ki」値として報告され、式中、Ｌ＝
放射性リガンドであり、KD＝レセプターに関する放射性
リガンドの親和性である（Cheng and Prusoff,Bioche
m,Pharmacol.22:3099,1973）。CRFレセプター結合の阻
害に加え、化合物のCRFレセプター拮抗薬活性はCRFに伴
う活性に拮抗する化合物の能力により確立され得る。例
えばCRFは、アデニル酸シクラーゼ活性を含む種々の生
物化学的プロセスを刺激することが知られている。従っ
て、例えばcAMP量を測定することにより、化合物をCRF
−刺激アデニル酸シクラーゼ活性に拮抗するその能力に
よりCRF拮抗薬として評価することができる。Battaglia
et al.（同上、1987）により記載されているCRF−刺
激アデニル酸シクラーゼ活性アッセイは、CRF活性に拮
抗する化合物の能力を決定するためのアッセイを与え
る。従って、一般に初期結合アッセイ（DeSouza（同
上、1987）により開示されているような）及び続いてcA
MPスクリーニング案（Battaglia（同上、1987）により
開示されているような）を含むアッセイ法によりCRFレ
セプター拮抗薬活性を決定することができる。CRFレセ
プター結合親和性に言及すると、本発明のCRFレセプタ
ー拮抗薬は10μＭ未満のKiを有する。本発明の好ましい
実施態様の場合、CRFレセプター拮抗薬は１μＭ未満、
そしてより好ましくは0.25μＭ（すなわち250nM）未満
のKiを有する。
本発明のCRFレセプター拮抗薬はCRFレセプター部位に
おいて活性を示し、内分泌的、精神医学的及び神経学的
障害又は疾患を含む広範囲の障害の処置のための治療薬
として用いることができる。さらに特定的に本発明のCR
Fレセプター拮抗薬はCRFの過剰分泌から起こる生理学的
状況又は障害の処置において有用であることができる。
CRFはストレスに対する内分泌性、行動性及び自動性応
答を活性化し、協調する枢軸的神経伝達物質であると思
われるので、本発明のCRFレセプター拮抗薬は神経精神
病の処置に用いることができる。本発明のCRFレセプタ
ー拮抗薬により処置することができる神経精神病には情
動障害、例えばうつ病；不安−関連障害、例えば全般性
不安障害、恐慌性障害、脅迫障害、異常攻撃、神経血管
性異常、例えば不安定狭心症及び反応性高血圧；ならび
に摂食異常、例えば神経性食欲不振、過食症及び過敏性
大腸症候群が含まれる。CRF拮抗薬は種々の疾患状態を
伴うストレス−誘導免疫抑制ならびに発作の処置におい
ても有用であり得る。本発明のCRF拮抗薬の他の用途に
は炎症状態（慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、喘息、炎
症性大腸疾患及びG.I.運動性など）、クッシング病、点
頭痙攣、てんかんならびに乳児及び成人の両方における
痙攣ならびに種々の物質の乱用及び禁断症状（アルコー
ル症を含む）の処置が含まれる。
おいて活性を示し、内分泌的、精神医学的及び神経学的
障害又は疾患を含む広範囲の障害の処置のための治療薬
として用いることができる。さらに特定的に本発明のCR
Fレセプター拮抗薬はCRFの過剰分泌から起こる生理学的
状況又は障害の処置において有用であることができる。
CRFはストレスに対する内分泌性、行動性及び自動性応
答を活性化し、協調する枢軸的神経伝達物質であると思
われるので、本発明のCRFレセプター拮抗薬は神経精神
病の処置に用いることができる。本発明のCRFレセプタ
ー拮抗薬により処置することができる神経精神病には情
動障害、例えばうつ病；不安−関連障害、例えば全般性
不安障害、恐慌性障害、脅迫障害、異常攻撃、神経血管
性異常、例えば不安定狭心症及び反応性高血圧；ならび
に摂食異常、例えば神経性食欲不振、過食症及び過敏性
大腸症候群が含まれる。CRF拮抗薬は種々の疾患状態を
伴うストレス−誘導免疫抑制ならびに発作の処置におい
ても有用であり得る。本発明のCRF拮抗薬の他の用途に
は炎症状態（慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、喘息、炎
症性大腸疾患及びG.I.運動性など）、クッシング病、点
頭痙攣、てんかんならびに乳児及び成人の両方における
痙攣ならびに種々の物質の乱用及び禁断症状（アルコー
ル症を含む）の処置が含まれる。
本発明の他の実施態様において、１種か又はそれ以上
のCRFレセプター拮抗薬を含有する製薬学的組成物を開
示する。投与の目的のために、本発明の化合物を製薬学
的組成物として調製することができる。本発明の製薬学
的組成物は本発明のCRTレセプター拮抗薬（すなわち構
造（Ｉ）の化合物）及び製薬学的に許容され得る担体及
び／又は希釈剤を含む。CRFレセプター拮抗薬は特定の
障害の処置に有効な量で、すなわちCRFレセプター拮抗
薬活性を達成するのに十分な量で、そして好ましくは患
者にとって許容し得る毒性を有する量で組成物中に存在
する。本発明の製薬学的組成物はCRFレセプター拮抗薬
を好ましくは投与の経路に依存して投薬当たり0.1mg〜2
50mg、より好ましくは1mg〜60mgの量で含むことができ
る。適した濃度及び投薬量は当該技術分野における熟練
者が容易に決定することができる。
のCRFレセプター拮抗薬を含有する製薬学的組成物を開
示する。投与の目的のために、本発明の化合物を製薬学
的組成物として調製することができる。本発明の製薬学
的組成物は本発明のCRTレセプター拮抗薬（すなわち構
造（Ｉ）の化合物）及び製薬学的に許容され得る担体及
び／又は希釈剤を含む。CRFレセプター拮抗薬は特定の
障害の処置に有効な量で、すなわちCRFレセプター拮抗
薬活性を達成するのに十分な量で、そして好ましくは患
者にとって許容し得る毒性を有する量で組成物中に存在
する。本発明の製薬学的組成物はCRFレセプター拮抗薬
を好ましくは投与の経路に依存して投薬当たり0.1mg〜2
50mg、より好ましくは1mg〜60mgの量で含むことができ
る。適した濃度及び投薬量は当該技術分野における熟練
者が容易に決定することができる。
製薬学的に許容され得る担体及び／又は希釈剤は当該
技術分野における熟練者に良く知られている。液体溶液
として調製される組成物の場合、許容され得る担体及び
／又は希釈剤には食塩水及び無菌水が含まれ、場合によ
り酸化防止剤、緩衝液、静菌剤及び他の通常の添加剤を
含むことができる。丸薬、カプセル、顆粒剤又は錠剤と
して組成物を調製することもでき、それらはCRFレセプ
ター拮抗薬に加えて希釈剤、分散剤及び界面活性剤、結
合剤ならびに滑沢剤を含有する。当該技術分野における
熟練者はさらに、適した方法で及びRemington's Pharm
aceutical Science,Gennaro.Ed.,Mack Publishing C
o.,Easton,USA,1990に開示されているもののような受け
入れられている実行に従ってCRFレセプター拮抗薬を調
製することができる。
技術分野における熟練者に良く知られている。液体溶液
として調製される組成物の場合、許容され得る担体及び
／又は希釈剤には食塩水及び無菌水が含まれ、場合によ
り酸化防止剤、緩衝液、静菌剤及び他の通常の添加剤を
含むことができる。丸薬、カプセル、顆粒剤又は錠剤と
して組成物を調製することもでき、それらはCRFレセプ
ター拮抗薬に加えて希釈剤、分散剤及び界面活性剤、結
合剤ならびに滑沢剤を含有する。当該技術分野における
熟練者はさらに、適した方法で及びRemington's Pharm
aceutical Science,Gennaro.Ed.,Mack Publishing C
o.,Easton,USA,1990に開示されているもののような受け
入れられている実行に従ってCRFレセプター拮抗薬を調
製することができる。
別の実施態様において、本発明は内分泌的、精神医学
的及び神経学的障害又は疾患を含む多様な障害又は疾患
の処置のための方法を提供する。そのような方法は本発
明の化合物を障害又は疾患の処置に十分な量で温血動物
に投与することを含む。そのような方法は、好ましくは
製薬学的組成物の形態における本発明のCRFレセプター
拮抗薬の全身的投与を含む。本明細書で用いられる場
合、全身的投与は経口的及び非経口的投与法を含む。経
口的投与の場合、CRFレセプター拮抗薬の適した製薬学
的組成物には粉剤、顆粒剤、丸薬、錠剤及びカプセルな
らびに液剤、シロップ、懸濁剤及び乳剤が含まれる。こ
れらの組成物は風味料、防腐剤、懸濁、増粘及び乳化剤
ならびに他の製薬学的に許容され得る添加剤も含むこと
ができる。非経口的投与のためには、本発明の化合物を
注射用水溶液として調製することができ、それはCRFレ
セプター拮抗薬に加えて緩衝液、酸化防止剤、静菌剤及
びそのような溶液で通常用いられる他の添加剤を含有す
ることができる。
的及び神経学的障害又は疾患を含む多様な障害又は疾患
の処置のための方法を提供する。そのような方法は本発
明の化合物を障害又は疾患の処置に十分な量で温血動物
に投与することを含む。そのような方法は、好ましくは
製薬学的組成物の形態における本発明のCRFレセプター
拮抗薬の全身的投与を含む。本明細書で用いられる場
合、全身的投与は経口的及び非経口的投与法を含む。経
口的投与の場合、CRFレセプター拮抗薬の適した製薬学
的組成物には粉剤、顆粒剤、丸薬、錠剤及びカプセルな
らびに液剤、シロップ、懸濁剤及び乳剤が含まれる。こ
れらの組成物は風味料、防腐剤、懸濁、増粘及び乳化剤
ならびに他の製薬学的に許容され得る添加剤も含むこと
ができる。非経口的投与のためには、本発明の化合物を
注射用水溶液として調製することができ、それはCRFレ
セプター拮抗薬に加えて緩衝液、酸化防止剤、静菌剤及
びそのような溶液で通常用いられる他の添加剤を含有す
ることができる。
上記の通り、本発明の化合物の投与を用い、多様な障
害又は疾患を処置することができる。特にうつ病、不安
障害、恐慌性障害、脅迫障害、異常攻撃、不安定狭心
症、反応性高血圧、神経性食欲不振、過食症、過敏性大
腸症候群、ストレス−誘導免疫抑制、発作、炎症、クッ
シング病、点頭痙攣、てんかんならびに物質乱用又は禁
断症状の処置のために本発明の化合物を温血動物に投与
することができる。
害又は疾患を処置することができる。特にうつ病、不安
障害、恐慌性障害、脅迫障害、異常攻撃、不安定狭心
症、反応性高血圧、神経性食欲不振、過食症、過敏性大
腸症候群、ストレス−誘導免疫抑制、発作、炎症、クッ
シング病、点頭痙攣、てんかんならびに物質乱用又は禁
断症状の処置のために本発明の化合物を温血動物に投与
することができる。
従って、本発明はコルチコトロピン放出因子（CRF）
の過剰分泌から起こる生理学的状況又は障害の処置のた
めの薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の利用を提供
し；さらに別の実施態様において薬剤としての式（Ｉ）
の新規な化合物の利用を提供する。
の過剰分泌から起こる生理学的状況又は障害の処置のた
めの薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の利用を提供
し；さらに別の実施態様において薬剤としての式（Ｉ）
の新規な化合物の利用を提供する。
以下の実施例は制限ではなく、例示の目的で提供す
る。
る。
実験部分 下記において、「THF」はテトラヒドロフランを意味
し、「DCM」はジクロロメタンを意味する。
し、「DCM」はジクロロメタンを意味する。
A.中間体の製造 実施例A.1 ａ）３−アミノ−４−（2,4−ジクロロフェニル）ピラ
ゾール及びアセト酢酸エチル（２当量）をジオキサン中
に溶解し、還流下で終夜加熱した。混合物を真空中で濃
縮し、酢酸エチルで希釈した。２日間放置した後に生成
したオフ−ホワイトの固体を真空濾過により集め、３−
（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−ヒドロ
キシピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（中間体１）を得
た。
ゾール及びアセト酢酸エチル（２当量）をジオキサン中
に溶解し、還流下で終夜加熱した。混合物を真空中で濃
縮し、酢酸エチルで希釈した。２日間放置した後に生成
したオフ−ホワイトの固体を真空濾過により集め、３−
（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−ヒドロ
キシピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（中間体１）を得
た。
ｂ）中間体１（300mg）をPOCl3（1.5ml）と混合し、１
時間加熱還流した。得られる紫色の溶液を注意深く氷−
水中に移した。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭
酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、真空中で濃縮して３−（2,4−ジクロロフェニル−
５−メチル−７−クロロピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジ
ン（中間体２）を褐色の固体として得た（260mg、82
％）。
時間加熱還流した。得られる紫色の溶液を注意深く氷−
水中に移した。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭
酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、真空中で濃縮して３−（2,4−ジクロロフェニル−
５−メチル−７−クロロピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジ
ン（中間体２）を褐色の固体として得た（260mg、82
％）。
実施例A.2 ａ）THF（10ml）中の水素化ナトリウム（60％、25ミリ
モル）の撹拌溶液にTHF（10ml）中の６−（ジメチルア
ミノ）−３−ピリジンアセトニトリル（10ミリモル）を
滴下した。溶液を10分間撹拌してから酢酸エチル（30ミ
リモル）をゆっくり加えた。得られる懸濁液を室温でさ
らに１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢
酸エチル／メタノール（1:1）中に溶解し、シリカを介
して濾過した。濾液を濃縮し、（中間体７）を得た。
モル）の撹拌溶液にTHF（10ml）中の６−（ジメチルア
ミノ）−３−ピリジンアセトニトリル（10ミリモル）を
滴下した。溶液を10分間撹拌してから酢酸エチル（30ミ
リモル）をゆっくり加えた。得られる懸濁液を室温でさ
らに１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢
酸エチル／メタノール（1:1）中に溶解し、シリカを介
して濾過した。濾液を濃縮し、（中間体７）を得た。
ｂ）中間体７及びヒドラジンヒドロブロミド（100ミリ
モル）の混合物をエタノール／水（9:1、合計100ml）中
に溶解し、１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留
物を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液に分配した。
合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
濃縮乾固した。残留物を1,4−ジオキサン（200ml）中に
溶解し、アセト酢酸エチルの存在下で16時間還流した。
反応混合物を冷却し、オフ−ホワイトの固体を析出させ
た。結晶化を助けるためにジエチルエーテルを加え、沈
澱を濾過し、乾燥し、３−［２−（ジメチルアミノ）−
５−ピリジニル］−2,5−ジメチル−７−ヒドロキシピ
ラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（中間体８）を得た。
モル）の混合物をエタノール／水（9:1、合計100ml）中
に溶解し、１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留
物を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液に分配した。
合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
濃縮乾固した。残留物を1,4−ジオキサン（200ml）中に
溶解し、アセト酢酸エチルの存在下で16時間還流した。
反応混合物を冷却し、オフ−ホワイトの固体を析出させ
た。結晶化を助けるためにジエチルエーテルを加え、沈
澱を濾過し、乾燥し、３−［２−（ジメチルアミノ）−
５−ピリジニル］−2,5−ジメチル−７−ヒドロキシピ
ラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（中間体８）を得た。
ｃ）中間体８をPOCl3（2ml）中に溶解し、２時間還流し
た。反応混合物を冷却し、氷上に注いだ。固体炭酸ナト
リウムを加えることにより溶液を塩基性（pH＝９）と
し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、３−［６−
（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−2,5−ジメチ
ル−７−クロロ−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（中
間体９）を得た。
た。反応混合物を冷却し、氷上に注いだ。固体炭酸ナト
リウムを加えることにより溶液を塩基性（pH＝９）と
し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、３−［６−
（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−2,5−ジメチ
ル−７−クロロ−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（中
間体９）を得た。
表１は上記の実施例の１つに従って製造された中間体
を挙げている。
を挙げている。
B.最終的生成物の製造 実施例B.1 中間体２（21mg）及びＮ−プロピル−Ｎ−シクロプロ
パンメチルアミン（75mg）の混合物を密封された反応び
ん中で100℃において終夜加熱した。1:5酢酸エチル−ヘ
キサンを用いる調製的TLC板上のクロマトグラフィーは
３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−
（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−
ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（化合物17）（17.4m
g）及び３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−
７−（Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−ピラゾロ
［2,3−ａ］ピリミジン（化合物18）（1mg）を与えた。
類似の方法で中間体２及びそれぞれ（Ｓ）−（−）−ロ
イシノール及び（Ｒ）−（＋）−ロイシノールから出発
し、（Ｓ）−２−［［３−（2,4−シクロロフェニル）
−５−メチル−７−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジニ
ル］アミノ］−４−メチル−１−ペンタノール（化合物
11）及びそのＲ−類似体（化合物12）を製造した。
パンメチルアミン（75mg）の混合物を密封された反応び
ん中で100℃において終夜加熱した。1:5酢酸エチル−ヘ
キサンを用いる調製的TLC板上のクロマトグラフィーは
３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−
（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−
ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（化合物17）（17.4m
g）及び３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−
７−（Ｎ−シクロプロパンメチルアミノ）−ピラゾロ
［2,3−ａ］ピリミジン（化合物18）（1mg）を与えた。
類似の方法で中間体２及びそれぞれ（Ｓ）−（−）−ロ
イシノール及び（Ｒ）−（＋）−ロイシノールから出発
し、（Ｓ）−２−［［３−（2,4−シクロロフェニル）
−５−メチル−７−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジニ
ル］アミノ］−４−メチル−１−ペンタノール（化合物
11）及びそのＲ−類似体（化合物12）を製造した。
実施例B.2 アセトニトリル（50ml）中の中間体10（8g）及びジ−
ｎ−プロピルアミン（13g）の溶液を３時間加熱還流し
た。混合物を酢酸エチルと共に短いシリカゲル栓を介し
て濾過し、濾液を真空中で濃縮し、明黄色の固体を得、
それをエーテル−ヘキサンから再結晶して8.9g（93％）
の３−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチル−３−ピ
リジニル］−2,5−ジメチル−N,N−ジプロピルピラゾロ
［2,3−ａ］ピリミジン−７−アミン（化合物53）を得
た。化合物53（8.1g）をジエチルエーテル（150ml）及
びDCM（50ml）の混合物中に溶解し、ジエチルエーテル
中のHCl（1M、21.3ml）を撹拌しながら滴下することに
より該混合物を処理することによって化合物53をその塩
酸付加塩にも転化させた。得られるオフ−ホワイトの固
体を濾過により集め、8.7g（98％）の３−［６−（ジメ
チルアミノ）−４−メチル−３−ピリジニル］−2,5−
ジメチル−N,N−ジプロピルピラゾロ［2,3−ａ］ピリミ
ジン−７−アミン一塩酸塩を得た。
ｎ−プロピルアミン（13g）の溶液を３時間加熱還流し
た。混合物を酢酸エチルと共に短いシリカゲル栓を介し
て濾過し、濾液を真空中で濃縮し、明黄色の固体を得、
それをエーテル−ヘキサンから再結晶して8.9g（93％）
の３−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチル−３−ピ
リジニル］−2,5−ジメチル−N,N−ジプロピルピラゾロ
［2,3−ａ］ピリミジン−７−アミン（化合物53）を得
た。化合物53（8.1g）をジエチルエーテル（150ml）及
びDCM（50ml）の混合物中に溶解し、ジエチルエーテル
中のHCl（1M、21.3ml）を撹拌しながら滴下することに
より該混合物を処理することによって化合物53をその塩
酸付加塩にも転化させた。得られるオフ−ホワイトの固
体を濾過により集め、8.7g（98％）の３−［６−（ジメ
チルアミノ）−４−メチル−３−ピリジニル］−2,5−
ジメチル−N,N−ジプロピルピラゾロ［2,3−ａ］ピリミ
ジン−７−アミン一塩酸塩を得た。
実施例B.3 中間体３（15mg）をエタノール（0.5ml）中に溶解
し、ナトリウムエトキシド（12mg）の存在下で１時間撹
拌した。シリカゲル上のクロマトグラフィーは３−（2,
4−ジクロロフェニル）−７−（エトキシ）−５−メチ
ル−２−メチルチオ−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン
（化合物50）を与えた。
し、ナトリウムエトキシド（12mg）の存在下で１時間撹
拌した。シリカゲル上のクロマトグラフィーは３−（2,
4−ジクロロフェニル）−７−（エトキシ）−５−メチ
ル−２−メチルチオ−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン
（化合物50）を与えた。
実施例B.4 THF（3ml）中の化合物６（14mg）の溶液を室温におい
て水素化ナトリウム（60mg、過剰）で５分間処理し、続
いてヨードプロパン（0.3ml）で処理した。反応物を室
温で終夜撹拌し、メタノール（0.5ml）でクエンチング
した。得られる混合物を調製的TLC板上に負荷し、1:5酢
酸エチル−ヘキサンを用いて展開し、無色の油としての
３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−
［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ］−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（化合物45）
（5.7mg）、３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−ブチ
ル−７−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−プロピ
ルアミノ］−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（化合物4
6）（4mg）及び３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−
ブチル−７−［３−メトキシ−プロピルアミノ］−ピラ
ゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（化合物47）（3.5mg）を得
た。
て水素化ナトリウム（60mg、過剰）で５分間処理し、続
いてヨードプロパン（0.3ml）で処理した。反応物を室
温で終夜撹拌し、メタノール（0.5ml）でクエンチング
した。得られる混合物を調製的TLC板上に負荷し、1:5酢
酸エチル−ヘキサンを用いて展開し、無色の油としての
３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−
［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ］−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（化合物45）
（5.7mg）、３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−ブチ
ル−７−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−プロピ
ルアミノ］−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（化合物4
6）（4mg）及び３−（2,4−ジクロロフェニル）−５−
ブチル−７−［３−メトキシ−プロピルアミノ］−ピラ
ゾロ［2,3−ａ］ピリミジン（化合物47）（3.5mg）を得
た。
実施例B.5 化合物26（8mg）をDCM（1ml）中に溶解し、無水酢酸
（0.1ml）及びピリジン（0.1ml）で処理した。混合物を
室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エ
チルで希釈し、短いシリカゲルカラムを介して濾過し
た。濾液を濃縮すると３−（2,4−ジクロロフェニル）
−５−メチル−７−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）−
Ｎ−ベンジルアミノ］−ピラゾロ［2,3−ａ］−ピリミ
ジン（化合物27）（8.6mg）を無色の油として与えた。
（0.1ml）及びピリジン（0.1ml）で処理した。混合物を
室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エ
チルで希釈し、短いシリカゲルカラムを介して濾過し
た。濾液を濃縮すると３−（2,4−ジクロロフェニル）
−５−メチル−７−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）−
Ｎ−ベンジルアミノ］−ピラゾロ［2,3−ａ］−ピリミ
ジン（化合物27）（8.6mg）を無色の油として与えた。
実施例B.6 DCM（3ml）中の化合物40（20mg）の溶液を３−クロロ
過安息香酸（19mg）で処理した。溶液を室温で１時間撹
拌した。酢酸エチル−ヘキサン（1:1）を用いるシリカ
ゲル板上のクロマトグラフィーは化合物43及び化合物44
を与えた。
過安息香酸（19mg）で処理した。溶液を室温で１時間撹
拌した。酢酸エチル−ヘキサン（1:1）を用いるシリカ
ゲル板上のクロマトグラフィーは化合物43及び化合物44
を与えた。
実施例B.7 乾燥エタノール（100ml）中の化合物55、活性炭担持
パラジウム（100mg）の混合物を水素化装置に装填し、
2.7 105Pa（40psi）において２時間水素化を行った。
反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエー
テル中に溶解し、濃縮し、1.49gの３−（５−アミノ−
３−メチル−２−ピリジニル）−2,5−ジメチル−N,N−
ジプロピル−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン−７−ア
ミン（化合物56）を得た。
パラジウム（100mg）の混合物を水素化装置に装填し、
2.7 105Pa（40psi）において２時間水素化を行った。
反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエー
テル中に溶解し、濃縮し、1.49gの３−（５−アミノ−
３−メチル−２−ピリジニル）−2,5−ジメチル−N,N−
ジプロピル−ピラゾロ［2,3−ａ］ピリミジン−７−ア
ミン（化合物56）を得た。
実施例B.8 ACN（20ml）中の化合物56（1.39g）及び水性ホルムア
ルデヒド（6.4g）の撹拌溶液にシアン化ホウ水素化ナト
リウム（743mg）を０℃において加えた。氷酢酸（1ml）
を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し
た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲル上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 150:
10:1）により精製した。所望の画分を単離し、1.30gの
３−［５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−ピリ
ジニル］−2,5−ジメチル−N,N−ジプロピル−ピラゾロ
［2,3−ａ］ピリミジン−７−アミン（化合物57）を得
た。
ルデヒド（6.4g）の撹拌溶液にシアン化ホウ水素化ナト
リウム（743mg）を０℃において加えた。氷酢酸（1ml）
を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し
た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲル上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 150:
10:1）により精製した。所望の画分を単離し、1.30gの
３−［５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−ピリ
ジニル］−2,5−ジメチル−N,N−ジプロピル−ピラゾロ
［2,3−ａ］ピリミジン−７−アミン（化合物57）を得
た。
実施例B.9 氷浴中で冷却された濃HCl（1ml）及び水（1ml）の混
合物中の化合物56（100mg）の溶液に水（1ml）中の亜硝
酸ナトリウム（21mg）の溶液を加えた。溶液を濃HCl中
の塩化銅（Ｉ）（281mg）の混合物に、氷浴中で撹拌し
ながら加えた。分離する固体及び混合物を60℃に加熱
し、透明な溶液を得た。NaOHを用いて反応混合物を塩基
性とし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮
した。調製的TLCによる精製は16mgの化合物98を与え
た。
合物中の化合物56（100mg）の溶液に水（1ml）中の亜硝
酸ナトリウム（21mg）の溶液を加えた。溶液を濃HCl中
の塩化銅（Ｉ）（281mg）の混合物に、氷浴中で撹拌し
ながら加えた。分離する固体及び混合物を60℃に加熱
し、透明な溶液を得た。NaOHを用いて反応混合物を塩基
性とし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮
した。調製的TLCによる精製は16mgの化合物98を与え
た。
実施例B.10 氷浴中で冷却されたフルオロ硼酸の溶液（水中の48重
量％、2ml）に化合物56（100mg）を加え、続いて水（1m
l）中の亜硝酸ナトリウム（20mg）の溶液を加えた。温
度を10℃より低く保った。固体を濾過により集め、乾燥
し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。
有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、残留物を調製的TL
Cにより精製し、20mgの化合物100を得た。
量％、2ml）に化合物56（100mg）を加え、続いて水（1m
l）中の亜硝酸ナトリウム（20mg）の溶液を加えた。温
度を10℃より低く保った。固体を濾過により集め、乾燥
し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。
有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、残留物を調製的TL
Cにより精製し、20mgの化合物100を得た。
表２〜５は上記の実施例の１つに従って製造された化
合物を挙げており、表６及び７はこれらの化合物の分析
データを挙げている。
合物を挙げており、表６及び７はこれらの化合物の分析
データを挙げている。
C.薬理学的実施例 実施例C.1 CRFレセプター結合活性を有する代表的化合物 DeSouza et al.（J.Neurosci.7:88−100,1987）に
より一般的に記載されている標準的放射性リガンド結合
アッセイによりCRFレセプターへの結合活性に関して化
合物を評価した。種々の放射性標識CRFリガンドを用い
ることにより、アッセイを用いて本発明の化合物のいず
れのCRFレセプターサブタイプとの結合活性も評価する
ことができる。簡単に言うと、結合アッセイはCRFレセ
プターからの放射性標識CRFリガンドの除去を含む。さ
らに特定的に、結合アッセイは1.5mlのEppendorf管にお
いて、ヒトCRFレセプターが安定してトランスフェクシ
ョンされた管当たり約1x106個の細胞を用いて行った。
各管に非標識サウバジン（sauvagine）を含むか又は含
まない約0.1mlのアッセイ緩衝液（例えばDulbeccoのリ
ン酸塩緩衝食塩水、10mM塩化マグネシウム、20μＭバシ
トラシン）、非特異的結合の決定のためのウロテンシン
Ｉ（urotensin Ｉ）又はCRF（最終的濃度、１μＭ）、
0.1mlの［125I］チロシン−ヒツジCRF（最終的濃度、約
200pM又はScatchard分析により決定される大体のKD）及
び0.1mlのCRFレセプターを含有する細胞の膜懸濁液を入
れた。混合物を22℃で２時間インキュベートし、続いて
遠心により結合した及び遊離の放射性リガンドを分離し
た。ペレットを２回洗浄した後、管をペレットのすぐ上
で切断し、約80％の効率で放射性に関してガンマカウン
ターで監視した。すべての放射性リガンド結合データを
非直線状最小二乗曲線−フィッティングプログラムを用
いて分析した。結合活性はレセプターから放射性標識リ
ガンドの50％を除去するのに必要な化合物の濃度（nM）
に相当する。以下の化合物はKi≦250nMを有する：表２
〜５に挙げられている５、10、12、15〜17、19、23、2
4、26、27、29、31〜33、36〜43、48、49、51〜54及び5
7〜130。化合物17、29、38、41、42、48、49、51〜54、
57、58、70、71、81〜85、90〜92、101、103〜105、11
5、118、121〜123及び125はこの試験において最も高い
得点を示すことが見いだされた。
より一般的に記載されている標準的放射性リガンド結合
アッセイによりCRFレセプターへの結合活性に関して化
合物を評価した。種々の放射性標識CRFリガンドを用い
ることにより、アッセイを用いて本発明の化合物のいず
れのCRFレセプターサブタイプとの結合活性も評価する
ことができる。簡単に言うと、結合アッセイはCRFレセ
プターからの放射性標識CRFリガンドの除去を含む。さ
らに特定的に、結合アッセイは1.5mlのEppendorf管にお
いて、ヒトCRFレセプターが安定してトランスフェクシ
ョンされた管当たり約1x106個の細胞を用いて行った。
各管に非標識サウバジン（sauvagine）を含むか又は含
まない約0.1mlのアッセイ緩衝液（例えばDulbeccoのリ
ン酸塩緩衝食塩水、10mM塩化マグネシウム、20μＭバシ
トラシン）、非特異的結合の決定のためのウロテンシン
Ｉ（urotensin Ｉ）又はCRF（最終的濃度、１μＭ）、
0.1mlの［125I］チロシン−ヒツジCRF（最終的濃度、約
200pM又はScatchard分析により決定される大体のKD）及
び0.1mlのCRFレセプターを含有する細胞の膜懸濁液を入
れた。混合物を22℃で２時間インキュベートし、続いて
遠心により結合した及び遊離の放射性リガンドを分離し
た。ペレットを２回洗浄した後、管をペレットのすぐ上
で切断し、約80％の効率で放射性に関してガンマカウン
ターで監視した。すべての放射性リガンド結合データを
非直線状最小二乗曲線−フィッティングプログラムを用
いて分析した。結合活性はレセプターから放射性標識リ
ガンドの50％を除去するのに必要な化合物の濃度（nM）
に相当する。以下の化合物はKi≦250nMを有する：表２
〜５に挙げられている５、10、12、15〜17、19、23、2
4、26、27、29、31〜33、36〜43、48、49、51〜54及び5
7〜130。化合物17、29、38、41、42、48、49、51〜54、
57、58、70、71、81〜85、90〜92、101、103〜105、11
5、118、121〜123及び125はこの試験において最も高い
得点を示すことが見いだされた。
実施例C.2 CRF刺激アデニル酸シクロラーゼ活性 本発明の化合物を種々の機能試験によっても評価する
ことができる。例えば本発明の化合物をCRF−刺激アデ
ニル酸シクラーゼ活性に関してスクリーニングすること
ができる。CRF−刺激アデニル酸シクラーゼ活性の決定
のためのアッセイは、全細胞試料にアッセイを適合させ
るための修正をしてBattaglia et al.（Synapse 1:5
72,1987）により一般的に記載されている通りに行うこ
とができる。さらに特定的に、標準的アッセイ混合物は
0.5mlの最終的容積中に以下を含有することができる:DM
EM緩衝液中で2mM Ｌ−グルタミン、20mM HEPES及び1m
M IMBX。刺激研究においては、トランスフェクション
されたCRFレセプターを有する全細胞を24−ウェルプレ
ートにおいて平板培養し、種々の濃度のCRF−関連及び
非関連ペプチドと共に37℃において１時間インキュベー
ションし、特定のレセプターサブタイプの薬理学的順位
プロフィールを確立する。インキュベーションに続き、
培地を吸引し、ウェルを新しい培地で１回穏やかに濯
ぎ、培地を吸引する。細胞内cAMPの量の決定のために、
300μｌの95％エタノールの溶液及び20mMの塩酸水溶液
を各ウェルに加え、得られる懸濁液を−20℃で16〜18時
間インキュベーションする。溶液を1.5mlのEppendorf管
中に移し、ウェルを追加の200μｌのエタノール／塩酸
水溶液で洗浄し、最初の画分と一緒にプールする。試料
を凍結乾燥し、次いで500μｌの酢酸ナトリウム緩衝液
を用いて再懸濁させる。SJR.試料中のcAMPの測定は１つ
の抗体キットを用いて行う。化合物の機能的評価のため
に、cAMP生産の80％刺激を起こす１つの濃度のCRF又は
関連ペプチドを種々の濃度の競合化合物（10-12〜10
-6M）と一緒にインキュベーションする。
ことができる。例えば本発明の化合物をCRF−刺激アデ
ニル酸シクラーゼ活性に関してスクリーニングすること
ができる。CRF−刺激アデニル酸シクラーゼ活性の決定
のためのアッセイは、全細胞試料にアッセイを適合させ
るための修正をしてBattaglia et al.（Synapse 1:5
72,1987）により一般的に記載されている通りに行うこ
とができる。さらに特定的に、標準的アッセイ混合物は
0.5mlの最終的容積中に以下を含有することができる:DM
EM緩衝液中で2mM Ｌ−グルタミン、20mM HEPES及び1m
M IMBX。刺激研究においては、トランスフェクション
されたCRFレセプターを有する全細胞を24−ウェルプレ
ートにおいて平板培養し、種々の濃度のCRF−関連及び
非関連ペプチドと共に37℃において１時間インキュベー
ションし、特定のレセプターサブタイプの薬理学的順位
プロフィールを確立する。インキュベーションに続き、
培地を吸引し、ウェルを新しい培地で１回穏やかに濯
ぎ、培地を吸引する。細胞内cAMPの量の決定のために、
300μｌの95％エタノールの溶液及び20mMの塩酸水溶液
を各ウェルに加え、得られる懸濁液を−20℃で16〜18時
間インキュベーションする。溶液を1.5mlのEppendorf管
中に移し、ウェルを追加の200μｌのエタノール／塩酸
水溶液で洗浄し、最初の画分と一緒にプールする。試料
を凍結乾燥し、次いで500μｌの酢酸ナトリウム緩衝液
を用いて再懸濁させる。SJR.試料中のcAMPの測定は１つ
の抗体キットを用いて行う。化合物の機能的評価のため
に、cAMP生産の80％刺激を起こす１つの濃度のCRF又は
関連ペプチドを種々の濃度の競合化合物（10-12〜10
-6M）と一緒にインキュベーションする。
実施例C.3 プラス−迷路（plus−maze）及び防衛的引きこもり
（defensive withdrawal）の範例（paradigms）は、実
験的処置の不安発生原的（anxiogenic）及び抗不安的効
果に敏感な探検活性の相関尺度である。これらの動物モ
デルを用い、本発明の化合物の抗不安及び抗−ストレス
作用を調べた。
（defensive withdrawal）の範例（paradigms）は、実
験的処置の不安発生原的（anxiogenic）及び抗不安的効
果に敏感な探検活性の相関尺度である。これらの動物モ
デルを用い、本発明の化合物の抗不安及び抗−ストレス
作用を調べた。
実施例C.3−a:高架プラス−迷路範例 この試験は明るい点灯された空間対暗い「安全な」領
域を含む接近−回避状況（approach−avoidance situa
tion）に動物がどのように反応するかを予測する。両方
の空間は高く上げられて地面から離れており、プラスの
記号の形態で交差する２つの走路を構成している。この
型の接近−回避状況は「情動性」及び反応性の古典的試
験であり、脱抑制剤（鎮静薬及び／又は催眠薬などの）
ならびにストレスを与える処置に非常に敏感である。動
機付けの強制は必要でなく、動物は暗所に留まるか又は
危険を犯して解放されたアームに出るか自由である。プ
ラス−迷路装置は互いに直角に４つのアーム（10x50c
m）を有し、床から高く上げられている（50cm）。アー
ムの２つは壁で囲まれ（高さ40cm）、２つのアームは壁
がない（開放アーム）。被験動物は迷路の中心に個別に
置かれ、５分間４つのアームすべてに自由に近付くこと
を許される。被験動物はドアの窓を介して及びコンピュ
ーターモニター上のラットの位置のオン−ラインディス
プレーを介して観察される。各アームで費やされた時間
は光電セルビーム及びコンピュータープログラムにより
自動的に記録される。それぞれの試験の間に迷路は湿っ
た布できれいに拭われる。この任務（task）における不
安発生原−様挙動の尺度は開放アーム上で費やされる時
間の減少であり、抗−ストレス効率の尺度は開放アーム
上で費やされる時間の相補的増加である。
域を含む接近−回避状況（approach−avoidance situa
tion）に動物がどのように反応するかを予測する。両方
の空間は高く上げられて地面から離れており、プラスの
記号の形態で交差する２つの走路を構成している。この
型の接近−回避状況は「情動性」及び反応性の古典的試
験であり、脱抑制剤（鎮静薬及び／又は催眠薬などの）
ならびにストレスを与える処置に非常に敏感である。動
機付けの強制は必要でなく、動物は暗所に留まるか又は
危険を犯して解放されたアームに出るか自由である。プ
ラス−迷路装置は互いに直角に４つのアーム（10x50c
m）を有し、床から高く上げられている（50cm）。アー
ムの２つは壁で囲まれ（高さ40cm）、２つのアームは壁
がない（開放アーム）。被験動物は迷路の中心に個別に
置かれ、５分間４つのアームすべてに自由に近付くこと
を許される。被験動物はドアの窓を介して及びコンピュ
ーターモニター上のラットの位置のオン−ラインディス
プレーを介して観察される。各アームで費やされた時間
は光電セルビーム及びコンピュータープログラムにより
自動的に記録される。それぞれの試験の間に迷路は湿っ
た布できれいに拭われる。この任務（task）における不
安発生原−様挙動の尺度は開放アーム上で費やされる時
間の減少であり、抗−ストレス効率の尺度は開放アーム
上で費やされる時間の相補的増加である。
CRFペプチドを用いるプラス−迷路の正当性： CRFの中枢的投与及びいくつかの実験的ストレッサー
のいずれかへの暴露は不安の高架プラス迷路モデルにお
いて探検を抑制する。社会的敗北に対する行動的反応を
測定する場合、ストレス−後［25μｇ ICV］又はスト
レス−前［１μｇ ICV］のアルファ−らせんCRF（９−
41）拮抗薬の中枢的投与は社会的敗北の不安発生原効果
を逆転させる。このCFR拮抗薬の抗−ストレス作用は扁
桃の中心核中への脳内投与の後にも与えられる［250μ
ｇ IC］。
のいずれかへの暴露は不安の高架プラス迷路モデルにお
いて探検を抑制する。社会的敗北に対する行動的反応を
測定する場合、ストレス−後［25μｇ ICV］又はスト
レス−前［１μｇ ICV］のアルファ−らせんCRF（９−
41）拮抗薬の中枢的投与は社会的敗北の不安発生原効果
を逆転させる。このCFR拮抗薬の抗−ストレス作用は扁
桃の中心核中への脳内投与の後にも与えられる［250μ
ｇ IC］。
５分間の試験の１時間前にラットに試験化合物を経口
的に投与した。いくつかの群をプラス−迷路上に置く直
前に90秒間、水が満たされたプールに入れ（ストレス
群）、標準被験動物はホームケージから直接取り出した
（非−ストレス群）。非−処置動物群の場合、開放アー
ムで費やされる平均時間のパーセンテージの有意な減少
が観察された（約36から約16％に）。2.5又は20mg/kgの
化合物53を投与すると、開放アームにおける％時間は非
処置群に誤差範囲内で等しいレベルに戻った。
的に投与した。いくつかの群をプラス−迷路上に置く直
前に90秒間、水が満たされたプールに入れ（ストレス
群）、標準被験動物はホームケージから直接取り出した
（非−ストレス群）。非−処置動物群の場合、開放アー
ムで費やされる平均時間のパーセンテージの有意な減少
が観察された（約36から約16％に）。2.5又は20mg/kgの
化合物53を投与すると、開放アームにおける％時間は非
処置群に誤差範囲内で等しいレベルに戻った。
実施例C.3−b:防衛的引きこもり範例 試験は深さが17.1cm及び直径が10.2cmの亜鉛メッキさ
れた円筒状のスチールチャンバーを含有するプレキシガ
ラスの開放場で行われる。チャンバーは１つの端におい
て開放されており、開放場の壁に沿って縦に並んで及び
開放場の角から15.0cm離れて置かれている。開放された
端は角に向いている。開放場は蛍光の天井灯により照明
されている。試験のために、動物を小さいチャンバー中
に置くことによりそれらを慣れない試験環境に導入す
る。試験には持続して５分を要し、それぞれの試験の後
に装置は薄い酢酸溶液で清浄化される。試験化合物は５
分間の試験の１時間前に経口的に投与される。動物の挙
動はビデオカメラにより監視され、記録される。チャン
バーを出るまでの潜伏は、四肢のすべてが開放場に置か
れることとして測定され、定義される。チャンバーと開
放場の間を通過する回数及び１回の入室当たりのチャン
バー中にいる時間の平均の長さも測定される。抗不安効
率の尺度は囲われたチャンバー内で費やされる平均時間
の減少である。化合物53は、0.63、2.5及び20mg/kgの投
薬量でラットに経口的に投与すると、チャンバー内の平
均時間を約80秒から約20〜40秒に減少させる。
れた円筒状のスチールチャンバーを含有するプレキシガ
ラスの開放場で行われる。チャンバーは１つの端におい
て開放されており、開放場の壁に沿って縦に並んで及び
開放場の角から15.0cm離れて置かれている。開放された
端は角に向いている。開放場は蛍光の天井灯により照明
されている。試験のために、動物を小さいチャンバー中
に置くことによりそれらを慣れない試験環境に導入す
る。試験には持続して５分を要し、それぞれの試験の後
に装置は薄い酢酸溶液で清浄化される。試験化合物は５
分間の試験の１時間前に経口的に投与される。動物の挙
動はビデオカメラにより監視され、記録される。チャン
バーを出るまでの潜伏は、四肢のすべてが開放場に置か
れることとして測定され、定義される。チャンバーと開
放場の間を通過する回数及び１回の入室当たりのチャン
バー中にいる時間の平均の長さも測定される。抗不安効
率の尺度は囲われたチャンバー内で費やされる平均時間
の減少である。化合物53は、0.63、2.5及び20mg/kgの投
薬量でラットに経口的に投与すると、チャンバー内の平
均時間を約80秒から約20〜40秒に減少させる。
CRFペプチドを用いる防衛的引きこもりの正当性 ICVで注入されると、アルファ−らせんCFR（９−41）
及びCRFの両方は防衛的引きこもり範例における挙動を
変化させる。特にあらかじめ装置に慣れさせた動物にお
けるCRFのICV投与は、小さいチャンバーから出るまでの
潜伏及び15分の制限をかけてチャンバー中で費やされる
平均時間の両方を増加させる。同様に、青斑中へのCRF
の輸液は防衛的引きこもり挙動における類似の変化を与
え、CRFとノルアドレナリン作用性ニューロンの相互作
用がラットにおける防衛的引きこもり挙動に含まれるこ
とを示唆している。逆に競合的CRFレセプター拮抗薬で
あるアルファ−らせんCRF（９−14）又はｄ−Phe CRF
（12−41）のICV投与は、慣れた環境条件における抑制
ストレッサーのCRF−様効果を逆転させ、装置に慣れた
動物における出るまでの潜伏及びチャンバー内での平均
時間の測定値を有意に減少させる。
及びCRFの両方は防衛的引きこもり範例における挙動を
変化させる。特にあらかじめ装置に慣れさせた動物にお
けるCRFのICV投与は、小さいチャンバーから出るまでの
潜伏及び15分の制限をかけてチャンバー中で費やされる
平均時間の両方を増加させる。同様に、青斑中へのCRF
の輸液は防衛的引きこもり挙動における類似の変化を与
え、CRFとノルアドレナリン作用性ニューロンの相互作
用がラットにおける防衛的引きこもり挙動に含まれるこ
とを示唆している。逆に競合的CRFレセプター拮抗薬で
あるアルファ−らせんCRF（９−14）又はｄ−Phe CRF
（12−41）のICV投与は、慣れた環境条件における抑制
ストレッサーのCRF−様効果を逆転させ、装置に慣れた
動物における出るまでの潜伏及びチャンバー内での平均
時間の測定値を有意に減少させる。
D.組成物実施例 以下の調剤は、本発明に従う温血動物への全身的又は
局所的投与に適した投薬単位形態の典型的製薬学的組成
物を例示するものである。これらの実施例を通じて用い
られる「活性成分」（A.I.）は式（Ｉ）の化合物、その
Ｎ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは
塩基付加塩あるいは立体化学的異性体に関する。
局所的投与に適した投薬単位形態の典型的製薬学的組成
物を例示するものである。これらの実施例を通じて用い
られる「活性成分」（A.I.）は式（Ｉ）の化合物、その
Ｎ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは
塩基付加塩あるいは立体化学的異性体に関する。
実施例D.1:経口用溶液 9gの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び1gの４−ヒド
ロキシ安息香酸プロピルを4lの煮沸精製水に溶解する。
この溶液の3lに最初に10gの2,3−ジヒドロキシブタン二
酸及びその後20gのA.I.を溶解する。後者の溶液を前者
の溶液の残りの部分と合わせ、12lの1,2,3−プロパント
リオール及び3lのソルビトール70％溶液をそこに加え
る。40gのサッカリンナトリウムを0.5lの水に溶解し、2
mlのラズベリーエッセンス及び2mlのグースベリーエッ
センスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、20lとす
るのに十分な水を加え、小さじ１杯（5ml）当たりに5mg
のA.I.を含む経口用溶液を得る。得られる溶液を適した
容器に充填する。
ロキシ安息香酸プロピルを4lの煮沸精製水に溶解する。
この溶液の3lに最初に10gの2,3−ジヒドロキシブタン二
酸及びその後20gのA.I.を溶解する。後者の溶液を前者
の溶液の残りの部分と合わせ、12lの1,2,3−プロパント
リオール及び3lのソルビトール70％溶液をそこに加え
る。40gのサッカリンナトリウムを0.5lの水に溶解し、2
mlのラズベリーエッセンス及び2mlのグースベリーエッ
センスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、20lとす
るのに十分な水を加え、小さじ１杯（5ml）当たりに5mg
のA.I.を含む経口用溶液を得る。得られる溶液を適した
容器に充填する。
実施例D.2:カプセル 20gのA.I.、6gのラウリル硫酸ナトリウム、56gの澱
粉、56gのラクトース、0.8gのコロイド二酸化ケイ素及
び1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌
する。得られる混合物を続いて1000個の適した硬化され
たゼラチンのカプセル中に充填し、それぞれ20mgのA.I.
を含む。
粉、56gのラクトース、0.8gのコロイド二酸化ケイ素及
び1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌
する。得られる混合物を続いて1000個の適した硬化され
たゼラチンのカプセル中に充填し、それぞれ20mgのA.I.
を含む。
実施例D.3:フィルム−コーティング錠 錠剤芯の製造 100gのA.I.、570gのラクトース及び200gの澱粉の混合
物を十分に混合し、その後約200mlの水中の5gのドデシ
ル硫酸ナトリウム及び10gのポリビニルピロリドンの溶
液で加湿する。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再び
ふるう。次いでそこに100gの微結晶セルロース及び15g
の水素化植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に
圧縮し、それぞれ10mgの活性成分を含む10.000個の錠剤
を得る。
物を十分に混合し、その後約200mlの水中の5gのドデシ
ル硫酸ナトリウム及び10gのポリビニルピロリドンの溶
液で加湿する。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再び
ふるう。次いでそこに100gの微結晶セルロース及び15g
の水素化植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に
圧縮し、それぞれ10mgの活性成分を含む10.000個の錠剤
を得る。
コーティング 75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの
溶液に150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロー
スの溶液を加える。次いでそこに75mlのジクロロメタン
及び2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10g
のポリエチレングリコールを溶融し、75mlのジクロロメ
タンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いで2.5g
のオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリ
ドン及び30mlの濃着色剤懸濁液を加え、全体を均一化す
る。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置
において錠剤芯をコーティングする。
溶液に150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロー
スの溶液を加える。次いでそこに75mlのジクロロメタン
及び2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10g
のポリエチレングリコールを溶融し、75mlのジクロロメ
タンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いで2.5g
のオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリ
ドン及び30mlの濃着色剤懸濁液を加え、全体を均一化す
る。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置
において錠剤芯をコーティングする。
実施例D.4:注射用溶液 1.8gの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び0.2gの４−
ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5lの注射用煮沸水に
溶解した。約50℃に冷却した後、4gの乳酸、0.05gのプ
ロピレングリコール及び4gのA.I.を撹拌しながら加え
た。溶液を室温に冷却し、1lの容積となるのに十分な注
射用水を補足し、4mg/mlのA.I.の溶液を得た。溶液を濾
過により滅菌し、無菌の容器に充填した。
ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5lの注射用煮沸水に
溶解した。約50℃に冷却した後、4gの乳酸、0.05gのプ
ロピレングリコール及び4gのA.I.を撹拌しながら加え
た。溶液を室温に冷却し、1lの容積となるのに十分な注
射用水を補足し、4mg/mlのA.I.の溶液を得た。溶液を濾
過により滅菌し、無菌の容器に充填した。
実施例D.5:座薬 ３グラムのA.I.を25mlのポリエチレングリコール400
中の３グラムの2,3−ジヒドロキシブタン二酸の溶液に
溶解した。12グラムの界面活性剤及び300グラムのトリ
グリセリドを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶
液と十分に混合した。かくして得られる混合物を37〜38
℃の温度で金型中に注ぎ、それぞれ30mg/mlのA.I.を含
有する100個の座薬を形成した。
中の３グラムの2,3−ジヒドロキシブタン二酸の溶液に
溶解した。12グラムの界面活性剤及び300グラムのトリ
グリセリドを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶
液と十分に混合した。かくして得られる混合物を37〜38
℃の温度で金型中に注ぎ、それぞれ30mg/mlのA.I.を含
有する100個の座薬を形成した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 29/00 29/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (73)特許権者 501346548 ニユーロクライン・バイオサイエンシ ズ・インコーポレーテツド アメリカ合衆国カリフオルニア州92121 −1102サンデイエゴ・サイエンスパーク ロード3050 (72)発明者 チエン，チエン アメリカ合衆国カリフオルニア州92121 −1102サンデイエゴ・サイエンスパーク ロード3050・ニユーロクライン・バイオ サイエンシズ・インコーポレーテツド (72)発明者 ウエブ，トーマス・アール アメリカ合衆国カリフオルニア州92121 −1102サンデイエゴ・サイエンスパーク ロード3050・ニユーロクライン・バイオ サイエンシズ・インコーポレーテツド (72)発明者 マツカーシー，ジエイムズ・アール アメリカ合衆国カリフオルニア州92121 −1102サンデイエゴ・サイエンスパーク ロード3050・ニユーロクライン・バイオ サイエンシズ・インコーポレーテツド (72)発明者 モラン，テレンス・ジエイ アメリカ合衆国カリフオルニア州92121 −1102サンデイエゴ・サイエンスパーク ロード3050・ニユーロクライン・バイオ サイエンシズ・インコーポレーテツド (72)発明者 ウイルコクセン，キース・エム アメリカ合衆国カリフオルニア州92121 −1102サンデイエゴ・サイエンスパーク ロード3050・ニユーロクライン・バイオ サイエンシズ・インコーポレーテツド (72)発明者 フアング，チヤールズ アメリカ合衆国カリフオルニア州92129 サンデイエゴ・ゴールドフイツシユコー ト12341 (56)参考文献 特開 平３−204877（ＪＰ，Ａ) 特公 昭45−30335（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 142 A61K 31/519 A61K 31/55 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 R1はNR4R5又はOR5であり； R2はC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ又はC1-6アルキ
ルチオであり； R3は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C
1-6アルキルスルホキシ又はC1-6アルキルチオであり； R4は水素、C1-6アルキル、モノ−もしくはジ（C3-6シク
ロアルキル）メチル、C3-6シクロアルキル、C3-6アルケ
ニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニ
ルオキシC1-6アルキル又はC1-6アルキルオキシC1-6アル
キルであり； R5はC1-8アルキル、モノ−もしくはジ（C3-6シクロアル
キル）メチル、Ar1CH2、C3-6アルケニル、C1-6アルキル
オキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、チエニ
ルメチル、フラニルメチル、C1-6アルキルチオC1-6アル
キル、ジ（C1-6アルキル）アミノ；又は式−Alk−Ｏ−C
O−Ar1の基であるか； あるいはR4及びR5はそれらが結合している窒素原子と一
緒になって場合によりC1-6アルキルもしくはC1-6アルキ
ルオキシC1-6アルキルで置換されていることができるピ
ペリジニル、ホモピペリジニル又はモルホリニル基を形
成することができ； Arはフェニル；ハロ、C1-6アルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキルオキシ、ベンジ
ルオキシ、C1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ及びモノ
−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノから独立して選ば
れる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニ
ル；ピリジニル；ハロ、C1-6アルキル、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキルオキシ、ベン
ジルオキシ、C1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ
−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ及びピペリジニル
から独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置
換されたピリジニルであり；該置換されたフェニルは場
合により１つもしくはそれ以上のハロゲンでさらに置換
されていることができ； Ar1はフェニル；ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオ
キシ、ジ（C1-6アルキル）アミノC1-6アルキル、トリフ
ルオロメチル及びモルホリニルで置換されたC1-6アルキ
ルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の
置換基で置換されたフェニル；あるいはピリジニルであ
り； AlkはC1-6アルカンジイルであり； 但し、５−メチル−３−フェニル−７−（フェニルメト
キシ）−ピラゾロ［2,3−ａ］−ピリミジン及び2,5−ジ
メチル−７−（メチルアミノ）−３−フェニル−ピラゾ
ロ［2,3−ａ］ピリミジンは含まれない］ で示される、その立体異性体及び製薬学的に許容され得
る酸付加塩を包含する化合物。 - 【請求項２】R1がOR5であり、R5がC1-6アルキルである
か；あるいはR1がNR4R5であり、R4が水素、C1-6アルキ
ル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル
オキシC1-6アルキル又はC3-6アルケニルであり、R5がC
1-8アルキル、C3-6アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキ
ル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、フェニルメチル
又はC3-6シクロアルキルメチルであるか；あるいはR4及
びR5がそれらが結合している窒素原子と一緒になって場
合によりC1-6アルキルもしくはC1-6アルキルオキシC1-6
アルキルで置換されていることができるピペリジニル、
ホモピペリジニル又はモルホリニル基を形成し;R2がC
1-6アルキルであり;R3が水素、C1-6アルキル又はC1-6ア
ルキルチオであり;Arがハロ、C1-6アルキル又はC1-6ア
ルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２もし
くは３個の置換基で置換されたフェニルであるか；ある
いはArがハロ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、ピペリジニ
ル又はC1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１、
２もしくは３個の置換基で置換されたピリジニルである 請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】R1がNR4R5であり、R4がC2-4アルキル、ヒ
ドロキシC1-2アルキル、C3-4アルケニル又はC1-2アルキ
ルカルボニルオキシC2-4アルキルであり;R5がC2-4アル
キル、C3-4アルケニル、ヒドロキシC2-4アルキル又はシ
クロプロピルメチルであり;R2がC1-2アルキルであり;R3
が水素、C1-2アルキル又はC1-2アルキルチオである 請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項４】R1がNR4R5であり、R4がC3-4アルキル又は
アリルであり;R5がC2-4アルキル、アリル又はシクロプ
ロピルメチルであり;R2がメチルであり;R3がメチルであ
り;Arがハロ、C1-6アルキル又はC1-6アルキルオキシで
３−、４−、６−、2,4−もしくは2,4,6−位において置
換されたフェニルである 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】R1がNR4R5であり、R4がC3-4アルキル又は
アリルであり;R5がC3-4アルキル、アリル又はシクロプ
ロピルメチルであり;R2がメチルであり;R3がメチルであ
り;Arがメチル又はジメチルアミノで４−及び／又は６
−位において置換された３−ピリジニルである 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】化合物が ３−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−2,
5−ジメチル−N,N−ジプロピルピラゾロ［2,3−ａ］ピ
リミジン−７−アミン；又は ３−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチル−３−ピリ
ジニル］−2,5−ジメチル−N,N−ジプロピルピラゾロ
［2,3−ａ］ピリミジン−７−アミン； それらの立体化学的異性体形態又は製薬学的に許容され
得る酸付加塩 である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】製薬学的に許容され得る担体及び活性成分
として治療的に有効量の請求項１〜６のいずれかに記載
の化合物を含んでなる組成物。 - 【請求項８】治療的に有効量の請求項１〜６のいずれか
に記載の化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に
混合することを特徴とする請求項７に記載の組成物の調
製法。 - 【請求項９】薬剤として用いるための請求項１〜６のい
ずれかに記載の化合物。 - 【請求項１０】コルチコトロピン放出因子（CRF）の過
剰分泌から起こる生理学的状況又は障害の処置のための
薬剤の製造のための、R1、R2、R3及びArが請求項１で定
義された通りである、その立体異性体及び製薬学的に許
容され得る酸付加塩形態を包含する式 【化２】 の化合物の使用。 - 【請求項１１】ａ）式（II）の中間体を式（III）の中
間体と反応に不活性な溶媒中で反応させ、 【化３】 ｂ）反応に不活性な溶媒中で且つ適した塩基の存在下で
式（VII）の中間体を用いて式（VI）の中間体をＯ−ア
ルキル化し、R1がOR5である式（Ｉ）の化合物として定
義される式（Ｉ−ａ）の化合物を生じさせるか、 【化４】 ［上記反応式において、基R1、R2、R3、R5及びArは請求
項１で定義された通りであり、Ｗは適した脱離基であ
る］； あるいは所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる
処理により酸付加塩に転化するか又は逆に酸付加塩形態
をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転化させ；
そして所望に応じて、その立体化学的異性体形態を製造
する ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造法。
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|---|---|---|---|
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| US2768896P | 1996-10-08 | 1996-10-08 | |
| US60/027,688 | 1996-10-08 | ||
| US60/011,279 | 1996-10-08 | ||
| PCT/EP1997/000459 WO1997029109A1 (en) | 1996-02-07 | 1997-01-30 | Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists |
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