ES2293317T3 - Derivados de tetrahidroquinazolina com antagonistas de cfr. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): (I) o una sal farmacéutica, solvato, o pro-fármaco de éste, en donde, m, es 0 ó 1; R1 y R2 son, cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno; alquilo; alcoxialquilo; alquilcarbonilo; alquisulfonilo; cicloalquilalquilo, el cual se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde, cada sustituyente es, de una forma independiente, hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino; o fenilo opcionalmente sustituido; ó R1 y R2, conjuntamente con su nitrógeno compartido, forman un anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido, de 3 a 7 miembros; ó R1 y R2, conjuntamente con su nitrógeno compartido, forman un anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido, de 5 ó 6 miembros; R3, es fenilo o alquilo, opcionalmente sustituidos; R4, es alquilo; R5, es hidrógeno ó alquilo; y R6, es hidrógeno; alquilo; alcoxi; halo; o haloalquilo; en donde, cada sustituyente para arilo, fenilo, heteroariloo heterocíclico, se selecciona, de una forma independiente, entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en donde R, es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilaquilo), -(CR''R")n-COOR (en donde, n, es un número entero de 0 a 5, R y R" son, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo, y R, es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo ó fenilalquilo), ó -(CR''R")n-CONRaRb (en donde, n, es un número entero de 0 a 5, R'' y R" son, de una forma independiente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo).
Description
Derivados de tetrahidroquinazolina como
antagonistas de CFR.
La presente invención, se refiere a nuevos
derivados de tetrahidroquinazolinas y dihidrociclopentapirimidinas,
como antagonistas de CFR, a composiciones farmacéuticas que los
contienen, a un procedimiento para la preparación de éstos, así
como a su uso para la preparación de medicamentos de utilidad en el
tratamiento de enfermedades.
Así, en un primer aspecto, la invención,
proporciona compuestos de la fórmula (I):
o una sal farmacéutica, solvato, o
pro-fármaco de
éstos,
en
donde,
m, es 0 ó 1;
R^{1} y R^{2} son, cada una de ellas, de una
forma independiente, hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilalquilo, o fenilo
opcionalmente sustituido, ó R^{1} y R^{2}, conjuntamente con su
nitrógeno compartido, forman un anillo heterocíclico, opcionalmente
sustituido, de 3 a 7 miembros;
R^{3}, es fenilo o alquilo, opcionalmente
sustituidos;
R^{4}, es alquilo;
R^{5}, es hidrógeno ó alquilo; y
R^{6}, es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo o
haloalquilo.
En un segundo aspecto, la invención, proporciona
un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I), el
cual comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(a)
en
donde,
X, es un grupo saliente y, m, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6}, son tal y como se han definido aquí,
anteriormente, arriba;
con una amina de la fórmula (b)
(b)R^{1}R^{2}NH
en
donde,
R^{1} y R^{2}, son tal y como se han
definido anteriormente, arriba;
para proporcionar un compuesto de
la fórmula
(I).
La invención, proporciona también composiciones
que comprenden los compuestos anteriormente mencionados, arriba,
para la preparación de medicamentos de utilidad en el tratamiento de
enfermedades, y procedimientos para su utilización.
El factor de liberación de corticotropina (CRF -
[del inglés, "corticotropin releasing factor"] -), o hormona
(CRH - [del inglés, "corticotropin releasing hormone"] -), es
una de las varias neurohormonas sintetizadas mediante el núcleo
específico hipotalámico, en el cerebro, en donde éste activa la
transcripción de gen de la pro-opiomelanocortina
(POMC), que tiene como resultado la liberación de la hormona
adrenocorticotrópica (ACTH)- [del inglés,
"adrenocorti-cotropic hormone"] -) y
beta-endorfina procedente de las células pituitarias
anteriores (Vale et al, Science 213, 1394 - 1397
(1981). El rol interpretativo fundamental de la CRF, es el preparar
el organismo para una respuesta apropiada a varios estresantes,
tales como el trauma físico, daños del sistema inmune e
interacciones sociales. El CRF, tiene también efectos de CNS,
actuando en centros superiores, en el cerebro, particularmente, en
regiones corticales, en donde existe una extensa distribución de las
neuronas del CRF. Se cree que, el CRF, es una llave intermediaria
en la comunicación entre los sistemas inmune, nervioso central,
endocrino y cardiovascular (Sapolski et al, Science
238, 522 - 524 (1987). El rol interpretativo jugado por el
CRF en la integración de la respuesta del sistema inmune, a los
estresantes fisiológicos, psicológicos e inmunológicos, se ha
descrito ya en el arte especializado de la técnica por ejemplo, por
parte de J.E. Blalock, en Physiological Rewiews 69, 1 (1989)
y J. E. Morley, Life Sci. 4127 (1987).
Los antagonistas de CRF, son efectivos en el
tratamiento de una amplia gama de enfermedades relacionadas con el
estrés, trastornos del humor o estado de ánimo, tales como la
depresión, trastornos depresivos mayores, depresión de episodio
individual, depresión recurrente o repetitiva, depresión inducida
por abusos, en los niños, depresión post-parto,
distemia, trastornos bipolares y ciclotimia; síndrome de fatiga
crónica, trastornos de la alimentación, tales como la obesidad,
anorexia y bulimia nerviosa; trastorno de ansiedad generalizada;
trastornos del pánico; fobias; trastorno
obsesivo-compulsivo; trastorno del estrés
post-traumático; percepción del dolor, tal como la
fibromialgia; cefalea; disfunción gastrointestinal inducida por
estrés, tal como síndrome del intestino irritable (IBS -[del inglés
"irritable bowel síndrome"]-), hipersensibilidad colónica o
colon espático; estrés hemorrágico; úlceras; episodios psicóticos
inducidos por el estrés; trastornos inflamatorios, tales como la
artritis reumatoidea y osteoartritis; asma; psoriasis; alergias;
nacimiento prematuro; hipertensión; insuficiencia cardiaca
congestiva; trastornos del sueño; trastornos degenerativos, tales
como los consistentes en la enfermedad de Alzheimer, demencia
senil, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; trauma
de la médula espinal o de la cabeza; daño neuronal isquémico; daño
neuronal excitotóxico, epilepsia; apoplejía; enanismo piscosocial;
dependencias y adicciones químicas; síntomas de abstinencia de las
drogas y del alcohol, disfunciones inmunes inducidas por el estrés;
enfermedades cardiovasculares o relacionadas con el corazón;
supresión inmune e infecciones inducidas por el estrés; problemas de
fertilidad; y/o infecciones del virus de la inmunodeficiencia
humana.
Correspondientemente en concordancia, los datos
clínicos, sugieren el hecho de que, los antagonistas del receptor
de CRF, pueden representar nuevos fármacos antidepresivos y/o
ansiolíticos, los cuales pueden ser de utilidad en el tratamiento
de los trastornos neuropsiquiátricos que manifiestan la
hipersecreción de CRF. Los antagonistas efectivos de CRF, se
desean, como agentes terapéuticos potencialmente valuables para el
tratamiento de trastornos psiquíatricos y enfermedades
neurológicas.
La publicación de patente internacional WO
02/088 095, da a conocer derivados de pirimidina y antagonistas de
CRF, no obstante, estos compuestos, carecen del grupo alquilo en la
posición 7/8 de la pirimidina fusionada.
A menos que se indique de otro modo, los
términos que se facilitan a continuación, en esta solicitud de
patente,, incluyendo la especificación y las reivindicaciones,
tienen las definiciones que se facilitan abajo, a continuación.
Deberá tomarse debida nota, en cuanto al hecho de que, tal y
como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas,
las formas singulares "un" (o "una") y "los" (o
"las"), incluyen a los referentes plurales, a menos que, en el
contexto, se especifique claramente de otro modo.
"Agonista", tal y como se utiliza aquí, en
este documento, se refiere a un compuesto que mejora la actividad
de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo", tal y como se utiliza aquí, en
este documento, se refiere a una porción de hidrocarburo saturado,
monovalente, lineal o ramificado, que consiste únicamente en átomos
de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono.
"Alquilo inferior", se refiere a un grupo alquilo de uno a seis
átomos de carbono, por ejemplo, alquilo
C_{1}-C_{6}. Los ejemplos de grupos alquilo
inferior, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a
éstos, a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec.-butilo,
tert.-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo,
y por el estilo.
"Alquileno" tal y como se utiliza aquí, en
este documento, significa un radical hidrocarburo divalente, lineal,
saturado, de uno a seis átomos de carbono, o un radical
hidrocarburo divalente, ramificado, saturado, de tres a seis átomos
de carbono, por ejemplo, metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno y por el
estilo.
"Alcoxi", tal y como se utiliza aquí, en
este documento, significa una porción de la fórmula -OR, en donde,
R, es una porción alquilo, tal y como se define anteriormente,
arriba. Los ejemplos de porciones de alcoxi, incluyen, pero no de
una forma limitativa en cuanto a éstos, a metilo, metoxi, etoxi,
isopropoxi, y por el estilo.
"Alcoxialquilo", tal y como se utiliza
aquí, en este documento, significa una porción de la fórmula R'-
R'', en donde, R', es alquileno y R'', es alcoxi, tal y como se ha
definido anteriormente, arriba.
"Alcoxicarbonilo", tal y como se utiliza
aquí, en este documento, significa una porción de la fórmula R'-
R'', en donde, R', es oxo, y R'', es alquilo, tal y como se ha
definido anteriormente, arriba.
"Alcoxisulfonilo", tal y como se utiliza
aquí, en este documento, significa una porción de la fórmula R'-
R'', en donde, R', es -SO_{2}-, y R'', es alquilo, tal y como se
ha definido anteriormente, arriba.
"Antagonista", tal y como se utiliza aquí,
en este documento, se refiere a un compuesto que disminuye o evita
la acción de otro compuesto o sitio receptor.
"Arilo", tal y como se utiliza aquí, en
este documento, significa una porción de hidrocarburo aromático,
cíclica, monovalente, que consiste en un anillo aromático, mono-,
bi- ó tricíclico. El grupo arilo, puede opcionalmente sustituirse
tal y como se ha definido anteriormente, arriba. Los ejemplos de
porciones de arilo, incluyen, pero no de una forma limitativa en
cuanto a éstos, a fenilo opcionalmente sustituido, naftilo,
fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo,
oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo,
difenilsulfidilo, difenil-sulfonilo,
difenilisopropilideno, benzodioxanilo,
benzo-furanilo, benzodioxililo, benzopiranilo,
benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo,
benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo,
metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y por el estilo, incluyendo
a los derivados parcialmente hidrogenados de éstos.
"Arilalquilo" y "aralquilo", los
cuales pueden ser intercambiables, tal y como se utilizan aquí, en
este documento, significan -R^{a}R^{b}, en donde, R^{a}, es
un grupo alquileno y R^{b}, es un grupo arilo, tal y como se ha
definido aquí; por ejemplo, fenilalquilo, tal como bencilo,
feniletilo,
3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo,
y por el estilo, son ejemplos de arilalquilo.
"Cianoalquilo", tal y como se utiliza aquí,
en este documento, significa una porción de la fórmula -R - R'', en
donde, R', es alquileno, tal y como se ha definido aquí y, R'', es
ciano o nitrilo.
"Cicloaquilo", tal y como se utiliza aquí,
en este documento, significa una porción carbocíclica, monovalente,
saturada, que consiste en anillos mono- ó bicíclicos. El
cicloalquilo, puede encontrarse opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes, en donde, cada sustituyente es, de una forma
independiente, hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino,
monalquilamino, o dialquilamino, a menos que se indique
específicamente de otro modo. Los ejemplos de porciones de
cicloalquilo, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a
éstos, a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, y por el estilo, incluyendo a derivados parcialmente
insaturados de éstos.
"Cicloalquilalquilo", significa una porción
de la fórmula -R'' - R'', en donde, R', es alquileno y, R'', es
cicloalquilo, tal y como se ha definido aquí.
"Heteroalquilo", tal y como se utiliza
aquí, en este documento, significa un radical alquilo, tal y como se
ha definido aquí, en donde, uno, dos o tres átomos de hidrógeno, se
han reemplazado con un sustituyente independientemente seleccionado
de entre el grupo consistente en -OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y
-S(O)_{n}R^{d} (en donde, n, es un número entero
de 0 a 2), con el entendimiento de que, el punto de unión del
radical heteroalquilo, se realiza mediante un átomo de carbono, en
donde, R^{a}, es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, ó
cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, acilo,
alquilo, cicloalquilo, ó cicloalquilalquilo; y en donde, n, es 0,
R^{d}, es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ó cicloalquilalquilo,
y en donde, n, es 1, ó 2, R^{d}, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, ó
dialquilamino. Los ejemplos representativos, incluyen, pero no de
una forma limitativa en cuanto a éstos, a
2-hidroxietil-3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsufoniletilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo,
metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y por el
estilo.
"Heteroalquilo", tal y como se utiliza
aquí, en este documento, significa un radical monocíclico o
bicíclico, de 5 a 12 átomos de carbono, que tiene por lo menos un
anillo aromático que contiene uno, dos o más heteroátomos de
anillo, seleccionados de entre N, O ó S, siendo, los átomos
restantes, C, con el entendimiento de que, el punto de unión del
radical heteroarilo, estará en un anillo aromático. El anillo de
heteroarilo, puede encontrarse opcionalmente sustituido tal y como
se ha definido aquí. Los ejemplos de porciones de heteroarilo,
incluyen, pero de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los
imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo,
tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirimidilo, quinolinilo, isoquinilonilo, benzofurilo,
benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo,
benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiozolilo, benzopiranilo,
indolilo, isoindonilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo,
purinilo, quinzaolinilo, quninolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo
carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y por el estilo,
opcionalmente sustituidos, incluyendo a los derivados parcialmente
hidrogenados de éstos.
Los términos "Halo" y "halógeno", los
cuales pueden utilizarse de una forma intercambiable, tal y como se
utilizan aquí, en este documento, se refieren al sustituyente
fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo", tal y como se utiliza aquí,
en este documento, significa un anillo saturado, en donde, por lo
menos un átomo del anillo, es N, NH ó N-alquilo, y
los átomos restantes del anillo, forman un grupo alquileno.
"Heterociclo", tal y como se utiliza aquí,
en este documento, significa una porción saturada, monovalente,
consistente en uno a tres anillos, que incorpora uno, dos o tres
heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre). El
anillo heterocíclico, puede estar opcionalmente sustituido tal y
como se ha definido aquí. Los ejemplos de porciones de heterociclo,
incluyen, pero de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los
piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, ixotriazolidinilo,
quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo,
tiazodiazolinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo,
dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo,
tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido,
tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroxiuinilinilo,
tetrahidroxiquinolinilo, tetrahidriso1uinilinilo,
opcional-mente sustituidos, y por el estilo.
"Opcionalmente sustituidos", cuando se
utiliza en asociación con "arilo", "fenilo",
"heteroarilo" ó "heterociclilo", significa aquí, en este
documento, un arilo, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, el cual se
encuentra opcionalmente sustituido, de una forma independiente, con
uno a cuatro sustituyentes, de una forma preferible, uno o dos
sustituyentes, seleccionados entre alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alquilamino,
haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en donde R, es
hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilaquilo),
-(CR'R'')_{n}-COOR (en donde, n, es un número
entero de 0 a 5, R y R'' son, de una forma independiente, hidrógeno
ó alquilo, y R, es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo ó fenilalquilo), ó
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde, n, es
un número entero de 0 a 5, R' y R'' son, de una forma independiente,
hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo).
"Grupo saliente", tal y como se utiliza
aquí, en este documento, significa el grupo con el significado
convenientemente asociado con éste, en la química orgánica
sintética, a saber, un átomo o grupo desplazable, mediante
condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos
salientes, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a
éstos, a halógeno, alcano- o arilensulfoniloxi, tal como
metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi,
tosiloxi, y tieniloxi, dihalo-fosfinoiloxi,
benzoiloxi opcionalmente sustituido, aciloxi, y por el estilo.
"Modulador", tal y como se utiliza aquí, en
este documento, significa una molécula que interactúa con una
diana. Las interacciones, incluyen, pero no de una forma limitativa
en cuanto a éstos, a agonistas, antagonistas y por el estilo, tal y
como se ha definido aquí.
"Opcional" u "opcionalmente", tal y
como se utilizan aquí, en este documento, significa que, el hecho o
circunstancia subsiguiente descritos, pueden acontecer, pero no es
necesario que así sea, y la descripción, incluye casos en donde, el
hecho o circunstancia, acontecen, y casos en donde, el hecho o
circunstancia, no acontecen.
"Estado de enfermedad", tal y como se
utiliza aquí, en este documento, significa cualquier enfermedad,
condición, síntoma, o indicación.
"Disolvente orgánico inerte", o
"disolvente inerte", tal y como se utiliza aquí, en este
documento, significa que, el disolvente, es inerte, en las
condiciones de reacción que se han descrito conjuntamente con éste,
incluyendo, por ejemplo, al benceno, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo,
cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo,
acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, tert.-butanol, dioxano, piridina, y por el
estilo. A menos que se especifique de una forma contraria, los
disolventes utilizados en las reacciones de la presente invención,
son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable", tal y como
se utiliza aquí, en este documento, significa que, el ente
calificado por este adjetivo, es de utilidad, para preparar una
composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y
que no es ni biológicamente no deseable, ni tampoco no deseable
desde otro punto de vista, e incluye el significado de que, el
mismo, es aceptable para el uso veterinario, así como también para
el uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto, tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa
el hecho de que, las sales, son farmacéuticamente aceptables tal y
como se definen aquí, y que poseen la actividad farmacológica
deseada del compuesto progenitor. Tales tipos de sales, incluyen
a:
las sales de adición ácidos, formadas con ácidos
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y por el estilo; o
formadas con ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, ácido
bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido
cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido
glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico,
ácido hidroxinaftoico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico,
ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, y
por el estilo; o
sales formadas cuando un protón ácido presente
en el compuesto progenitor, o bien se remplaza mediante un ión de
metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo,
o un ión de aluminio; o bien se coordina con una base orgánica o
inorgánica. Las bases orgánicas aceptables, incluyen a la
dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina,
trietanolamina, trometanina, y por el estilo. Las bases inorgánicas
aceptables, incluyen al hidróxido de aluminio, hidróxido cálcico,
hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas, son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico,
ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio,
calcio, zinc y magnesio.
Deberá entenderse que, todas las referencias a
las sales farmacéuticamente aceptables, incluyen formas de adición
de disolventes (solvatos), o formas de cristal (poliformas), tal y
como se definen aquí, en este documento, de la misma sal de adición
de ácido.
Los términos "pro-fármaco"
y "profármaco", los cuales pueden utilizarse aquí, de una forma
intercambiable, se refieren a cualquier compuesto que libere un
fármaco progenitor, según la fórmula I, in vivo, cuando tal
tipo de profármaco se administra a un individuo mamífero. Los
profármacos de un compuesto de la fórmula I, se preparan
procediendo a modificar uno o más grupos funcionales presentes en el
compuesto de la fórmula I, de tal forma que, la modificación o
modificaciones, puede(n) segmentarse in vivo, para
liberar el compuesto progenitor. Los profármacos, incluyen a los
compuestos de la fórmula I, en donde, un grupo hidroxi, amino, o
sulfhidrilo, en un compuesto de la fórmula I, se enlaza con
cualquier grupo que pueda segmentarse in vivo, para generar
el grupo hidroxilo, amino ó sulfhidrilo, libre, respectivamente. Los
ejemplos de profármacos, incluyen, pero no de una forma limitativa
en cuanto a éstos, a los ésteres (por ejemplo, derivados de
acetatos, formiatos, y benzoatos), carbamatos, (por ejemplo,
N,N-dimetilaminocarbonilo) o grupos funcionales
hidroxilo, en compuestos de la fórmula I, derivados de
N-acilo (Por ejemplo, N-acetilo),
bases de Mannich, bases de Schiff y anaminonas de grupos
funcionales amino, oximas, acetales, cetales, y ésteres de enol y
grupos funcionales aldehído, en compuestos de la fórmula I, y por
el estilo, véase a dicho efecto, Bundegaard, H. "Design of
Produgs"-, Diseño de profármacos -, páginas 1 - 92, Elesevier,
New York - Oxford (1985), y por el estilo.
"Grupo protector" o "grupo de
protección", tal y como se utiliza aquí, en este documento,
significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en
un compuesto multifuncional, de tal forma que, puede llevarse a
cabo una reacción química, de una forma selectiva, en otro sitio
reactivo no protegido, en un sentido convencionalmente asociado con
éste, en la química sintética. Ciertos procesos correspondientes a
los procedimientos en concordancia con la presente invención, se
basan en que los grupos protectores bloquean los átomos de nitrógeno
y/o oxígeno, reactivos, presentes en los reactivos. Así, por
ejemplo, los términos "grupo amino-protector" y
"grupo protector de nitrógeno", se utilizan de una forma
intercambiable, para hacer referencia a aquéllos grupos orgánicos
que pretenden proteger al átomo de nitrógeno, contra las reacciones
no deseables, durante los procedimientos sintéticos. Los ejemplos
de grupos protectores de hidrógeno, incluyen, pero no de una forma
limitativa en cuanto a éstos, a los trifluoroacetilo, acetamido,
bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbonbenciloxi, CBZ),
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo, tert.-butoxicarbonilo
(BOC) y por el estilo. La persona experta en el arte especializado
de la técnica, sabrá como elegir un grupo para la facilidad de
retirar o eliminar y para la capacidad de resistir las siguientes
reacciones.
"Solvatos", tal y como se utiliza aquí, en
este documento, significa formas de adiciones de disolvente, que
contienen, o bien ya sea cantidades estequiométricas de disolvente,
o bien ya sea cantidades no estequiométricas de disolvente. Algunos
compuestos, tienen la tendencia a atrapar un valor de relación molar
de moléculas de disolvente, en estado sólido cristalino, formando
así, de este modo, un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato
formado, es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato
formado, es un alcoholato. Los hidratos, se forman mediante la
combinación de uno o más moléculas con agua, con una de las
substancias en las cuales el agua retiene su estado molecular, como
H_{2}O, siendo apta, esta combinación, para formar uno o más
hidratos.
"Sujeto" (o individuo), tal y como se
utiliza aquí, en este documento, significa mamíferos y no mamíferos.
Mamíferos, significa cualquier miembro de la clase de mamíferos,
incluyendo, pero no de una forma limitativa en cuento a éstos, a
humanos, primates no humanos, tales como chimpancés y otras especies
de simios y de monos; animales de granja, tales como vacas,
caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domésticos, tales como
conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluyendo a los
roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de india; y por el
estilo. Los ejemplos de no mamíferos, incluyen, pero no de una forma
limitativa en cuanto a éstos, a los pájaros y por el estilo. El
término "sujeto" (o individuo), no denota ninguna edad ni sexo
particulares.
"Cantidad terapéuticamente efectiva", tal y
como se utiliza aquí, en este documento, significa una cantidad de
un compuesto que, cuando se administra a un sujeto o individuo, para
tratar un estado de enfermedad, es suficiente como para efectuar
dicho tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad
terapéuticamente efectiva", variará, en dependencia del
compuesto, estado de enfermedad que se está tratando, la gravedad de
la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la
vía y la forma de administración, el juicio del médico que atiende
el caso, o veterinario practicante, y de otros factores.
Los términos "aquéllos definidos
anteriormente, arriba" y "aquéllos definidos aquí" cuando
hacen referencia a una variable, incorporan, por referencia, a la
extensa definición de la variable, así como también, a las
definiciones preferidas, más preferidas, y mayormente preferidas, en
caso de que hubiere algunas.
Los términos "tratar" una enfermedad o
"tratamiento" de una enfermedad, tal y como se utilizan aquí,
en este documento, incluyen:
(i) prevenir el estado de enfermedad, a saber,
provocando que no se desarrollen los síntomas del estado de
enfermedad en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al
estado de enfermedad, pero que todavía no experimenta o exhibe
síntomas del estado de enfermedad en cuestión.
(ii) inhibir el estado de enfermedad, a saber,
deteniendo del desarrollo del estado de enfermedad o de sus
síntomas clínicos, o
(iii) mitigar o aliviar el estado de enfermedad,
es decir, provocando una regresión temporal o permanente del estado
de enfermedad o de sus síntomas clínicos.
Los términos "tratar", "contactar" y
"reaccionar", tal y como se utilizan aquí, en este documento,
cuando hacen referencia a una reacción química, significan añadir o
mezclar dos o más reactivos, bajo unas condiciones apropiadas, para
producir el producto indicado y/o deseado. Se apreciará el hecho de
que, la reacción que produce el producto indicado y/o deseado,
puede no resultar, de una forma directa, de la combinación de dos
agentes que se habían añadido inicialmente, es decir, pueden haber
uno o más intermediarios que se producen en la mezcla, que,
finalmente, conduce a la formación del producto indicado y/o
deseado.
"Trastornos del humor" o "trastornos
efectivos", tal y como se utilizan aquí, en este documento,
significan condiciones psicopatológicas, en las cuales, un
disturbio omnipresente del humor o del estado de ánimo, constituye
la manifestación central o núcleo. Estos términos, subsumen la
ansiedad y neurosis relacionada, especialmente, la forma depresiva.
Los ejemplos de los "trastornos del humor" o "trastornos
efectivos", incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto
a éstos, a la depresión, trastorno depresivo mayor, depresión de
episodio individual, depresión recurrente o repetitiva, depresión
inducida por abusos, en los niños, depresión
post-parto, distemia, trastorno unipolar, trastorno
bipolar con manifestaciones de insomnio y trastornos de la
alimentación, trastorno distímico, depresión doble, depresión
mórbida y clínica, manía y ciclotimia.
De una forma general, la nomenclatura utilizada
en esta solicitud, se basa en AUTONOM®, V. 4.0, un sistema
computerizado del Beilstein Institute, para la generación de la
nomenclatura sistemática IUPAC. A efectos de conveniencia, la
numeración IUPAC para las posiciones de los compuestos
representativos de dihidrociclopentapirimidina y
tetra-hidroquinazoliana descritos aquí, en este
documento, se muestran mediante las fórmulas:
Las estructuras químicas mostradas aquí, se
prepararon utilizando es sistema ISIS®, versión 2.2. Cualquier
valencia abierta que aparece en un átomo de carbono, oxígeno o
nitrógeno, en las estructuras aquí presentadas, indican la
presencia de un átomo de hidrógeno.
Todas las patentes y publicaciones identificadas
aquí, se incorporan aquí, en este documento, a título de
referencia, en su totalidad.
De una forma más en detalle, la invención,
proporciona un compuesto de la fórmula (I):
o una sal farmacéutica o solvato de
éstos,
en
donde,
m, es 0 ó 1;
R^{1} y R^{2} son, cada una de ellas, de una
forma independiente, hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilalquilo, o fenilo
opcionalmente sustituido, ó R^{1} y R^{2}, conjuntamente con su
nitrógeno compartido, forman un anillo heterocíclico, opcionalmente
sustituido, de 3 a 7 miembros;
R^{3}, es fenilo o alquilo, opcionalmente
sustituidos;
R^{4}, es alquilo;
R^{5}, es hidrógeno ó alquilo; y
R^{6}, es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo o
haloalquilo.
En una forma de presentación de la presente
invención, los compuestos de la invención, son aquellos compuestos
de la fórmula (I), en donde, m, es 1.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 0.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 1 y R^{1} y R^{2}, son, cada una de ellas, de una forma
independiente, alquilo, alcoxialquilo, ó
ciclo-alquilalquilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 1, R^{1}, es cicloalquilalquilo y, R^{2}, es alquilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 1, R^{1}, es ciclopropilmentilo y, R^{2}, es propilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 1 y R^{1} y R^{2}, son alcoxialquilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 1 y R^{1} y R^{2}, son metoxietilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 1 y R^{3,} es fenilo opcionalmente sustituido, seleccionado
de entre: fenilo; 4-clorofenilo; ó
2,4-dimetilfenilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 1 y, R^{5}, es metilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 0 y, R^{1} y R^{2}, son, cada una de ellas, de una forma
independiente, alquilo, alcoxialquilo, ó
ciclo-alquilalquilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 0, R^{1}, es cicloalquilalquilo y, R^{2}, es alquilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 0, R^{1}, es ciclopropilmentilo y, R^{2}, es propilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 0, y R^{1} y R^{2}, son alcoxialquilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 0, y R^{1} y R^{2}, son metoxietilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 0, y R^{3,} es fenilo opcionalmente sustituido, seleccionado
de entre: fenilo; 4-clorofenilo; ó
2,4-dimetilfenilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 0 y, R^{5}, es metilo.
En formas de presentación de la invención, en
donde, R^{3}, es fenilo opcionalmente sustituido, los compuestos
de la fórmula (I), pueden representarse mediante la formula
(II):
en donde, n, de 0 a 4; R^{7}, es
alquilo, alcoxi, haloalquilo, halo, hidroxilo; ciano; ó nitro; y m,
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, son tal y como se
describen anteriormente,
arriba.
En una forma de presentación de la presente
invención, los compuestos de la invención, son aquellos compuestos
de la fórmula (II), en donde, m, es 1.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde,
m, es 0.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde,
m, es 1, n es de 0 a 2 y, R^{6}, es alquilo o halo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde,
m, es 1, R^{1}, es cicloalquilalquilo y, R^{2}, es propilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde,
m, es 1, R^{1}, es ciclopropilmentilo y, R^{2}, es propilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde,
m, es 1 y R^{1} y R^{2}, son metoxietilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde,
m, es 0, n es de 0 a 2, y R^{6}, es alquilo o halo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde,
m, es 0, R^{1}, es ciclopropilmetilo y R^{2}, es propilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (II), en donde,
m, es 0, y R^{1} y R^{2}, son metoxietilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
R^{1}, es hidrógeno y, R^{2}, es fenilo opcionalmente
sustituido.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
R^{3}, es alquilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
R^{1}, es hidrógeno, R^{2}, es fenilo opcionalmente sustituido
y, R^{3}, es alquilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 0, R^{1}, es hidrógeno, R^{2}, es fenilo opcionalmente
sustituido y, R^{3}, es alquilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 1, R^{1}, es hidrógeno, R^{2}, es fenilo opcionalmente
sustituido y, R^{3}, es alquilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 1, R^{1}, es hidrógeno, R^{2}, es fenilo opcionalmente
sustituido y, R^{3} y R^{4}, son propilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 1, R^{1}, es hidrógeno, R^{2}, es
2,3-diclorofenilo y R^{3} y R^{4}, son
propilo.
En otra forma de presentación, los compuestos de
la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde,
m, es 1, R^{1}, es hidrógeno, R^{2}, es
2,3-diclorofenilo, R^{3} y R^{4}, son propilo y,
R^{5}, es metilo.
En formas de presentación, en donde R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, son alquilo ó, de
otro modo, incluyen una porción alquilo, el alquilo, puede ser
alquilo inferior, tal como alquilo C_{1}-C_{6}
y, de una forma más específica, alquilo
C_{1}-C_{4}. Allí en donde, R^{1} y/o R^{2},
es cicloalquilo, éstos pueden ser, en ciertas formas de
presentación, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}-alquilo-C_{1}-C_{4}.
En ciertas formas de presentación, R^{1} y
R^{2}, pueden ser, cada una de ellas, de una forma independiente
la una con respecto a la otra, alquilo, alcoxialquilo ó
cicloalquilo. En algunas formas de presentación, R^{1}, es
cicloalquilo y, R^{2}, es alquilo. En formas específicas de
presentación, R^{1}, es ciclopropilmetilo y, R^{2}, es propilo.
En otras formas de presentación, R^{1} y R^{2}, pueden ser, cada
una de ellas, alcoxialquilo y, en formas específicas de
presentación, R^{1} y R^{2}, pueden ser metoxietilo. En todavía
otras formas de presentación, una de las R^{1} y R^{2}, puede
ser hidrógeno y, la otra, puede ser fenilo opcionalmente
sustituido. En todavía otras formas de presentación, R^{1} y
R^{2}, pueden formar, conjuntamente, un heterociclo, tal como un
piperidinilo, pirrolodinilo ó piperazinilo, o un grupo heteroarilo,
tal como pirazolilo, imidazolilo, o pirrolilo.
En muchas formas de presentación, R^{3}, es
fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{3}, es fenilo, 4-clorofenilo, ó
2,4-dimetilfenilo. En tales formas de presentación,
R^{4}, puede ser metilo. En muchas formas de presentación,
R^{5}, es alquilo, y en ciertas formas de presentación, R^{5},
es metilo. En todavía otras formas de presentación, ambas R^{3} y
R^{4}, son alquilo, tal como n-propilo.
Los compuestos representativos en concordancia
con la presente invención, se muestran en la tabla 1 que se
facilita a continuación:
En otro aspecto de la invención, ésta
proporciona una composición que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la
fórmula (I), conjuntamente con un soporte farmacéuticamente
aceptable.
En todavía otro aspecto de la invención, ésta
proporciona un procedimiento para la preparación de un medicamento
de utilidad para el tratamiento de un sujeto que tiene un estado de
enfermedad que se alivia mediante un tratamiento con un antagonista
del receptor de CRF. El estado de enfermedad, puede comprender, por
ejemplo, fobias, enfermedades relacionadas con el estrés,
trastornos del humor o estado de ánimo, trastornos de la
alimentación, trastornos generalizados de ansiedad, disfunciones
gastrointestinales inducidas por el estrés, enfermedades
neurodegenerativas, y trastornos neuropsiquiátricos.
Otro aspecto de la presente invención,
proporciona un procedimiento para producir un compuesto de la
fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención, pueden
realizarse mediante una variedad de procedimientos que se
representan en los esquemas ilustrativos de reacciones sintéticas
que se muestran y describen posteriormente, más abajo.
Los materiales de partida y reactivos utilizados
en la preparación de estos compuestos, son generalmente, o bien
comercialmente obtenibles en el mercado, de procedencia de
proveedores comerciales tales como por ejemplo Aldrich Chemical
Co., o bien se preparan mediante procedimientos que son conocidos
por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de
la técnica, siguiendo los procedimientos dados a conocer en
referencias tales como las de "Fieser and Fieser's Reagents for
Organic Synthesis", - Reactivos de Fieser y Fieser para la
síntesis orgánica; Wiley & Sons; New York, 1991, volúmenes 1 -
15; "Rodd's Chemitry of Carbon Compounds", - Química de Rodd
para los compuestos del carbono -, Elsevier Science Publishers,
1989, volúmenes 1 - 5 y Suplementos; y "Organic
Reactions",
- Reacciones orgánicas -, Wiley & Sons; New York, 1991, volúmenes 1 - 40. Los esquemas de reacción que se facilitan a continuación, son meramente ilustrativos de algunos procedimientos, mediante los cuales, los compuestos de la presente invención, pueden sintetizarse, y pueden realizarse varias modificaciones de estos esquemas sintéticos de reacción, y éstos se sugerirán a una persona experta en el arte especializado de la técnica, que haya hecho referencia a la revelación contenida en esta solicitud de patente.
- Reacciones orgánicas -, Wiley & Sons; New York, 1991, volúmenes 1 - 40. Los esquemas de reacción que se facilitan a continuación, son meramente ilustrativos de algunos procedimientos, mediante los cuales, los compuestos de la presente invención, pueden sintetizarse, y pueden realizarse varias modificaciones de estos esquemas sintéticos de reacción, y éstos se sugerirán a una persona experta en el arte especializado de la técnica, que haya hecho referencia a la revelación contenida en esta solicitud de patente.
Los materiales de partida e intermediarios de
los esquemas sintéticos de reacción, pueden aislarse y purificarse,
en caso deseado, utilizando técnicas convencionales, incluyendo,
pero no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a la filtración,
destilación, cristalización, cromatografía y por el estilo. Tales
tipos de materiales, pueden caracterizarse utilizando medios
convencionales, incluyendo constantes físicas y datos del
espectro.
A menos que se especifique de forma contraria,
las reacciones que describen aquí, en este documento, se realizan,
de una forma preferible, bajo una atmósfera inerte y a la presión
atmosférica, a una temperatura de reacción comprendida dentro de
unos márgenes que van desde aproximadamente -78ºC hasta
aproximadamente 150ºC, de una forma más preferible, desde
aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 125ºC y, de una forma
mayormente preferible, a aproximadamente la temperatura ambiente (o
del recinto), por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente
20ºC.
El esquema A que se facilita abajo, a
continuación, ilustra un procedimiento sintético utilizable para
preparar compuestos específicos de la fórmula (II), en donde, X, es
un grupo saliente, y puede ser el mismo o diferente en cada caso, y
m, n, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7}, son
tal y como se han definido aquí.
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Esquema
A
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En la etapa 1 del Esquema A, se procede a llevar
a cabo una alquilación, mediante la reacción de la cetona cíclica
1, con bromuro de fenilmagnesio reactivo 2 de Grinard, en un
disolvente polar, para proporcionar una cetona cíclica 3,
sustituida con fenilo. La cetona cíclica 1, puede comprender, por
ejemplo, 2-clorociclohexanona,
2-clorociclopentanona, o de forma semejante, cetona
alfa-halo-cíclica, la cual puede
encontrarse opcionalmente sustituida por R^{6}. El reactivo de
Grinard 2, puede encontrarse opcionalmente sustituido por R^{7}.
allí en donde, R^{6} y R^{7}, son sensibles a bases, pueden
utilizarse grupos protectores a dicho efecto.
La cetona cíclica 3 sustituida por fenilo, de
la etapa 1, puede tratarse, en la etapa 2, con una base fuerte, tal
como en disolvente polar seco, seguido por un haluro de alquilo
R^{4}-X, para proporcionar una cetona cíclica 4
fenil-sustituida, alfa-alquilada. El
agente de alquilación R^{4}-X, puede comprender,
por ejemplo, un haluro de metilo, etilo, propilo o butilo, o por el
estilo. La reacción de la etapa dos, en la que se utiliza
litio-diisopropilamida en THF, se describe por parte
de Paquete et al., J. Org. Chem., 54, 5044 (1989). La
reacción de la etapa 2, en la que se utiliza tert.-butóxido de
potasio, en tert.-butanol, se describe por parte de Ireland et
al., J. Org. Chem. 31, 2543 (1966).
En la etapa 3, la cetona cíclica 4 de la etapa
2, se trata con una base, seguido de un éster dialquílico de ácido
carbónico, para proporcionar un ceto-éster cíclico 5. La formación
del éster, de la etapa 3, puede llevarse a cabo en benceno o
tolueno, bajo las condiciones descritas por parte de Baldry y
Robinson, Tetrahedron, 33, 1663 (1997).
En la etapa 4, la formación de pirimidina, puede
llevarse a cabo mediante la reacción de un compuesto ceto-éster
cíclico 5, de la etapa 3, con una imidina 6, tal como acetamidina,
propionamidina ó isobutiramidina, mediante calentamiento, en
presencia de una base, para proporcionar un compuesto de
hidroxipirimidina 7.
En la etapa 5, el compuesto de hidroxipirimidina
7 de la etapa 4, puede convertirse en una cloropirimidina 8, en la
etapa 5, mediante la reacción con oxicloruro de fósforo, bajo
condiciones de reflujo.
El compuesto de cloropirimidina 8, puede
entonces hacerse reaccionar con una amina 9, en la etapa 6, para
proporcionar un compuesto de la fórmula (II), en concordancia con la
invención. Esta reacción, puede llevarse a cabo procediendo a
calentar el compuesto 8, en presencia de una amina 9, en un sistema
de disolvente polar. La amina 9, puede comprender, por ejemplo, una
N,N-dialquilamina, una
N-alquil-N-cicloalquilalquilamina,
una
N-bencil-N-alquilamina,
una N,N-dialcoxialquilamina, tal como la
di-(2-metoxietil)-amina, o una amina
cíclica, tal como la pirrolidina, piperazina o peiperidina. En
ciertas formas de presentación, en esta etapa, puede utilizarse,
como amina 9, una base de amina heteroaromática, tal como pirazol,
imidazol o pirrol. La aminación de la etapa 5, puede llevarse a
cabo procediendo a calentar cloropirimidina 7, con amina 9, en un
disolvente polar.
Son posibles muchas variaciones del esquema A.
En una versión de este tipo, que se describe en los ejemplos que se
facilitan abajo, a continuación, puede procederse a preparar una
cetona cíclica 3, fenil-sustituida, mediante la
reacción de un agente reactivo de Grinard 2, de una forma
convencional, con el grupo carbonilo de una cetona cíclica, para
producir un cicloalcano sustituido por fenilo (no mostrado). El
cicloalcano, a continuación, puede someterse a oxidación, vía
peróxido de hidrógeno o un agente oxidante por el estilo, para
formar cetona cíclica fenil-sustituida 3. En otra
variación del esquema A, la etapa 2, puede omitirse, para
proporcionar R^{4}, como hidrógeno, en lugar de alquilo. Son
posibles otras variaciones y adaptaciones del esquema A, y éstas se
sugerirán, por sí mismas, a aquéllas personas expertas en el arte
especializado de la técnica.
Los detalles específicos para producir
compuestos de la fórmula (II), se describen en la sección de los
ejemplos facilitada posteriormente, más abajo.
Los compuestos de la invención, son utilizables
para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades relacionadas
con el estrés, trastornos del humor o estado de ánimo, tales como la
depresión, trastornos depresivos mayores, depresión de episodio
individual, depresión recurrente o repetitiva, depresión inducida
por abusos, en los niños, depresión post-parto,
distemia, trastornos bipolares y ciclotimia; síndrome de fatiga
crónica, trastornos de la alimentación, tales como la obesidad,
anorexia y bulimia nerviosa; trastorno de ansiedad generalizada;
trastornos del pánico; fobias; trastorno
obsesivo-compulsivo; trastorno del estrés
post-traumático; percepción del dolor, tal como la
fibromialgia; cefalea; disfunción gastrointestinal inducida por
estrés, tal como el síndrome del intestino irritable (IBS -[del
inglés "irritable bowel síndrome"]-), hipersensibilidad
colónica o colon espático; estrés hemorrágico; úlceras; episodios
psicóticos inducidos por el estrés; trastornos inflamatorios, tales
como la artritis reumatoidea y osteoartritis; asma; psoriasis;
alergias; nacimiento prematuro; hipertensión; insuficiencia
cardiaca congestiva; trastornos del sueño; trastornos degenerativos,
tales como los consistentes en la enfermedad de Alzheimer, demencia
senil, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; trauma
de la médula espinal o de la cabeza; daño neuronal isquémico; daño
neuronal excitotóxico, epilepsia; apoplejía; enanismo piscosocial;
dependencias y adicciones químicas; síntomas de abstinencia de las
drogas y del alcohol; supresión inmune y disfunciones inmunes
inducidas por el estrés; enfermedades cardiovasculares o
relacionadas con el corazón; supresión inmune e infecciones
inducidas por el estrés; problemas de fertilidad; y/o infecciones
del virus de la inmunodeficiencia humana. Correspondientemente en
concordancia, los datos clínicos, sugieren el hecho de que, los
antagonistas del receptor de CRF, pueden representar nuevos fármacos
antidepresivos y/o ansiolíticos, los cuales pueden ser de utilidad
en el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos que
manifiestan hipersecreción de CRF.
La invención, incluye composiciones
farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la
presente invención, o un isómero individual, mezcla racémica o no
racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un
solvato de éstos, conjuntamente con por lo menos un portador
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
De una forma general, los compuestos de la
invención, se administrarán en una cantidad terapéuticamente
efectiva, mediante cualquiera de las formas aceptadas de
administración, para agentes que sirven para utilidades similares.
Los márgenes de dosificación apropiados son, de una forma típica,
los correspondientes a 1 - 500 mg diarios, de una forma preferible,
1 - 100 mg diarios y, de una forma mayormente preferible, 1 - 30 mg
diarios, en dependencia de numerosos factores, tales como los
consistentes en la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad
y la salud relativa del individuo o sujeto a ser tratado, la
potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de
administración, la indicación hacia la cual se dirige la
administración, y las preferencias y experiencia del practicante
médico involucrado. Una persona comúnmente experimentada en el arte
especializado de la técnica, será capaz, sin una experimentado
excesiva y en dependencia de los conocimientos personales y la
revelación de esta solicitud de patente, de determinar una cantidad
terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente
invención, para una enfermedad dada.
Los compuestos de la presente invención, pueden
administrarse como formulaciones farmacéuticas, incluyendo a
aquéllas apropiadas para la administración oral (incluyendo lingual
o sub-lingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar,
vaginal, o parenteral (incluyendo a la administración intramuscular,
intraarterial, intratraqueal, subcutánea e intravenosa), o en una
forma apropiada para la administración por inhalación o insuflación.
La forma preferida de administración, es generalmente la oral,
utilizando un régimen de dosificación diario conveniente, el cual
puede ajustarse en concordancia con el grado de aflicción.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, conjuntamente con uno o más adyuvantes, portadores, o
diluyentes convencionales, pueden emplazarse en forma de
composiciones farmacéuticas y unidades de dosificación. Las
composiciones farmacéuticas y las formas unitarias de dosificación,
pueden estar compuestas a base de ingredientes convencionales en
proporciones convencionales, con compuestos o principios activos
adicionales, o sin ellos, y las formas unitarias de dosificación,
pueden contener cualquier cantidad apropiada, efectiva, del
ingrediente activo, comensurada con la los márgenes de la
dosificación diaria pretendida a ser empleada. Las composiciones
farmacéuticas, pueden emplearse como sólidos, tales como tabletas o
cápsulas o cápsulas cargadas o rellenas, semisólidos, materias en
polvo, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos, tales
como los consistentes en soluciones, suspensiones, elixires, o
cápsulas cargadas o rellenas para su uso oral, o en forma de
supositorios para las administración rectal o vaginal; o en forma de
soluciones estériles inyectables para uso parenteral. Las
formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de
ingrediente activo o, de una forma más amplia, una cantidad
comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente
0,01 hasta aproximadamente cien (100) miligramos, por tableta, son
formas de unidades de dosificación representativas apropiadas,
correspondientemente en concordancia.
Los compuestos de la presente invención, pueden
formularse en una extensa variedad de formas de administración
oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación,
pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente
invención o sales farmacéuticamente aceptables de éstos, como el
componente activo. Los soportes farmacéuticamente aceptables,
pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones en forma
sólida, incluyen a las materias en polvo, tabletas, píldoras,
cápsulas, grageas, supositorios y gránulos dispersables. Un portador
o soporte sólido, puede ser una o más substancias que pueden
también actuar como diluyentes, agentes saborizantes,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes,
conservantes, agentes desintegrantes de tabletas, o un material
encapsulante. En las materias en polvo, el portador o soporte, de
una forma general, es un sólido finamente dividido, el cual es una
mezcla del compuesto activo finamente dividido. En las tabletas, el
componente activo, generalmente, se mezcla con el portador o
soporte, el cual tiene la necesaria capacidad ligante, en
proporciones apropiadas, y compacta a la forma y tamaño deseados.
Las materias en polvo y las tabletas, contienen, de una forma
preferible, una cantidad de componente activo correspondiente a unos
márgenes que van desde aproximadamente un uno (1) a hasta
aproximadamente un setenta (70), por ciento, del componente activo.
Los portadores apropiados, incluyen, pero no de una forma
limitativa en cuanto a éstos, al carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón,
gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y por el estilo.
El término "preparación", tal y como se utiliza aquí, en este
documento de solicitud de patente, pretende incluir la formulación
del compuesto activo con el material encapsulante como portador o
soporte, proporcionando una cápsula, en la cual, el componente
activo, con portadores o sin portadores, se rodea mediante un
soporte, el cual se encuentra en asociación con éste. De una forma
similar, se incluyen las grageas y las pastillas. Las cápsulas,
materias en polvo, píldoras, grageas y pastillas, como formas
sólidas, pueden ser apropiadas para la administración oral.
Otras formas apropiadas para la administración
oral, incluyen a preparaciones en forma líquida, incluyendo a las
emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones
acuosas, o preparaciones en forma sólida, las cuales se pretende
convertir, poco tiempo antes de su uso, en preparaciones en forma
líquida. Las emulsiones, pueden prepararse en soluciones, por
ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol, o pueden contener
agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como la lecitina,
monooleato de sorbitán, o acacia. Las soluciones acuosas, pueden
prepararse mediante la disolución del componente activo en agua, y
añadiendo colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes
espesantes, apropiados. Las suspensiones acuosas, pueden prepararse
procediendo a disolver el componente finamente dividido, en agua,
con un material viscoso, tal como el consistente en gomas
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sólida, y
otros agentes de solución bien conocidos. Las preparaciones en
forma sólida, incluyen a las soluciones, suspensiones y emulsiones,
y pueden contener, adicionalmente al componente activo, colorantes,
saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y
naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y por
el estilo.
Los compuestos de la presente invención, pueden
formularse mediante administración parenteral (por ejemplo,
mediante inyección, por ejemplo, inyección de bolos o infusión
continua) y pueden presentarse en forma de unidades de
dosificación, en ampollas, jeringas pre-cargadas,
infusión de reducido volumen, o en recipientes contenedores
multi-dosis, con un conservante añadido. Las
composiciones, pueden tomar formas tales como las consistentes en
suspensiones, soluciones, o emulsiones, en vehículos óleos o
acuosos, como por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso.
Los ejemplos portadores, diluyentes, disolventes o vehículos, óleos
monoacuosos, incluyen al propilenglicol, polietilenglicol, aceites
vegetales (por ejemplo, aceite de oliva), y ésteres orgánicos
inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener
agentes formuladores, tales como los consistentes en agentes
conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. De una forma alternativa, los
ingredientes activos, pueden ser en forma de polvo, obtenido
mediante aislamiento aséptico de un sólido estéril, o mediante
liofilización a partir de sólidos, para la constitución, antes del
uso, con un vehículo apropiado, como por ejemplo, agua esterilizada,
exenta de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención, pueden
formularse para la administración tópica a la epidermis, como
ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los
ungüentos, y las cremas, pueden formularse, por ejemplo, con una
base acuosa u ólea o aceitosa, con la adición de agentes espesantes
o gelificantes apropiados. Las lociones, pueden formularse con una
base acuosa o aceitosa y, de una forma general, pueden también
contener agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de
dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes
colorantes. Las formulaciones apropiadas para la administración
tópica, en la boca, incluyen a las grageas que comprenden agentes
activos en una base aromatizada o saborizada, usualmente, sacarosa y
acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente
activo en una base inerte, tal como la gelatina y la glicerina, o
sacarosa o acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente
activo en un portador líquido apropiado.
El compuesto de la presente invención, puede
formularse para su administración como supositorios. En primer
lugar, se procede a fundir una cera de bajo punto de fusión, tal
como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, o manteca de cacao
y, el ingrediente activo, se dispersa de una forma homogénea, por
ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida, se
vierte, a continuación, por colada, en moldees provistos de las
medidas apropiadas y convenientes, se deja que ésta se enfríe, y
que solidifique.
Los compuestos de la presente invención, pueden
formularse para la administración vaginal. Para ello, son
apropiados los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o
proyecciones pulverizadas (sprays) que contienen, adicionalmente a
ingrediente activo, los portadores o soportes que son conocidos,
para dicha aplicación, en el arte especializado de la técnica.
Los compuestos objeto de esta solicitud de
patente, pueden formularse para la administración nasal. Las
soluciones o suspensiones, se aplican directamente a la cavidad
nasal, por ejemplo, mediante un recipiente contador de gotas, una
pipeta o mediante proyección pulverizada (spray). Las
formulaciones, pueden proporcionarse en forma individual o en forma
de dosis múltiples. En éste último caso, es decir, de un recipiente
contador de gotas o de una pipeta, esto puede realizarse
procediendo a administrar, al paciente, un volumen predeterminado,
apropiado, de la solución o suspensión. En el caso de un spray, esto
puede realizarse, por ejemplo, por mediación de una bomba
dosificadora de proyección por pulverización (spray),
atomizante.
Los compuestos de la presente invención, pueden
formularse para una administración mediante aerosol,
particularmente, para el tracto respiratorio, e incluyendo la
administración intranasal. Los compuestos tendrán, generalmente, un
reducido tamaño de partícula, por ejemplo, del orden de cinco (5)
micrómetros o menos. Tal tipo de tamaño de partícula, puede
obtenerse por mediación de medios que son conocidos en el arte
especializado de la técnica, por ejemplo, mediante micronización.
El ingrediente activo, se suministra en un envase presurizado, con
un propelente apropiado, tal como por ejemplo clorofluorocarbono
(CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o
diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono, u otro gas apropiado.
El aerosol, puede también contener, de una forma conveniente, un
tensioactivo, tal como la lecitina. La dosificación del fármaco,
puede controlarse mediante una válvula dosificada. De una forma
alternativa, los ingredientes activos, pueden proporcionarse en
forma de una materia en polvo, seca, por ejemplo, una mezcla en
forma de materia en polvo, del compuesto, en una base apropiada en
polvo, tal como la lactosa, almidón, derivados del almidón, tal
como la hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El
portador o soporte, puede ser en forma de gel, en la cavidad nasal.
La composición en forma de polvo, puede presentarse en forma de una
dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por
ejemplo, gelatina, o tiras de ampollas envasadoras, a partir los
cuales, la materia en polvo, puede administrarse, por mediación de
un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones, pueden
prepararse mediante recubrimientos entéricos, para la administración
mediante liberación sostenida o controlada del ingrediente activo.
Así, por ejemplo, los compuestos de la presente invención, pueden
formularse mediante dispositivos de suministro transdérmico o
subcutáneo de fármacos. Estos sistemas de suministro, son
ventajosos, cuando es necesaria una liberación sostenida del
compuesto, y cuando es crucial la conformidad del paciente con el
régimen de tratamiento. Los compuestos, en sistemas de suministro
transdérmico, se encuentran frecuentemente unidos a un soporte
sólido adhesivo a la piel. El compuesto de interés, puede también
combinarse con un mejorador de la penetración, por ejemplo, Azone
(1-dodecilazacicloheptano-2-ona).
Los sistemas de liberación sostenida, se insertan de una forma
subcutánea, en la capa subdérmica, mediante cirugía o mediante
inyección. Los implantes subdérmicos, encapsulan el compuesto en una
membrana soluble en lípidos, por ejemplo, caucho de silicona, o un
polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas son, de una
forma preferible, en formas unitarias de dosificación. En tal tipo
de forma, la preparación, se subdivide en dosis unitarias, que
comprenden las cantidades apropiadas de ingrediente activo. La
forma de unidad de dosificación, puede ser una preparación envasada,
conteniendo, el envase, cantidades discretas de la preparación, tal
como tabletas envasadas, cápsulas, y materias en polvo, en viales o
ampollas. También, la forma de dosificación unitaria, puede ser una
cápsula, una tableta, una gragea o una pastilla, en sí misma, o
puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas, en forma
envasada.
Otros vehículos o soportes farmacéuticamente
aceptables, en las formulaciones, son los que se describen por
parte de Remington: The Science and Practice of Pharmacy, - La
ciencia y la práctica de la farmacia -, 1995, editado por E.W.
Martín, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania
(EEUU). Las formulaciones farmacéuticas representativas que
contienen un compuesto de la presente invención, se describen en los
ejemplos 6 - 12.
Las preparaciones y los ejemplos que se
facilitan a continuación, se proporcionan para capacitar, a aquéllas
personas expertas en el arte especializado de la técnica, en el
entendimiento de una forma más clara de la presente invención, y en
la práctica de ésta. Éstos no deben interpretarse como siendo
limitativos del ámbito de la invención, sino meramente como siendo
ilustrativos y representativos de ésta.
Preparación
1
Se procedió a enfriar una solución que contenía
bromuro de 4-clorofenilmagnesio (200 ml en 1M de
éter, 200 mmol), en una baño de hielo, y se añadió, lentamente, una
solución de 2-clorociclohexanona (26,5 g, 200 mmol)
en 200 ml de éter. La mezcla, se agitó a la temperatura ambiente,
durante un transcurso de tiempo de 4 horas y, a continuación, se
concentró, bajo la acción de presión reducida. A continuación, se
procedió a añadir benceno (300 ml) y, la mezcla, se calentó a
reflujo, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Después, se
procedió a añadir HCl diluido en agua, y, la capa orgánica, se
separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y se
evaporó. La destilación bulbo a bulbo (2 mm), proporcionó 30,8 g de
producto liquido, el cual, subsiguientemente, cristalizó.
Preparación
2
A una solución a una temperatura de 5ºC de
bromuro de 2,4-dimetilfenilmagnesio (preparado a
partir de 18,5 g (100 mmol) de
2,4-dimetilbromobenceno y 2,5 g (105 mmol) de
virutas de magnesio) en 100 ml de éter, se añadió ciclopentanona
(8,4 g, 100 mmol) en 25 ml de éter. La mezcla, se agitó a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora y,
a continuación, se calentó a reflujo, durante un transcurso de
tiempo de 0,5 horas. La solución, se enfrió en un baño de hielo, se
añadieron cuidadosamente 60 ml de H_{2}SO_{4} acuoso al 30% y,
la mezcla resultante, se calentó a reflujo, durante un transcurso de
tiempo de 2 horas. Después, se añadió agua y, la mezcla, se extrajo
con éter. El extracto de éter, se lavó con una solución acuosa de
bisulfito sódico, bicarbonato sódico acuoso y salmuera, se secó y se
evaporó. La purificación del residuo, mediante cromatografía flash
(de evaporación instantánea) (hexano), proporcionó 6 g de
1-(2,4-dimetil-fenil)-ciclopentano.
A una solución de 18 ml de ácido fórmico al 96%
y 2 ml de agua, se le añadieron 4,5 ml de peróxido de hidrógeno al
30% y, la solución resultante, se calentó a una temperatura de 40ºC,
durante un transcurso de tiempo de 10 minutos. El
1-(2,4-dimetil-fenil)ciclopenteno
(6 g), se añadió lentamente, con un enfriamiento mediante baño de
hielo, para mantener la temperatura, a un nivel de 35 - 40ºC. La
mezcla, se enfrió a la temperatura ambiente, durante un transcurso
de tiempo de 4 horas, se diluyó con agua, y se extrajo con éter. El
éter, se lavó con bicarbonato sódico acuoso y salmuera, se secó y
se evaporó. La purificación del residuo, mediante cromatografía
flash (de evaporación instantánea) (15% acetato de etilo/hexano),
proporcionó 2,5 g de
2-(2,4-dimetil-fenil)-ciclopentanona,
como un aceite.
Preparación
3
Se procedió a preparar
2-metil-2-fenil-ciclohexanona,
en concordancia con el procedimiento descrito por parte de Paquette
et al., en J. Org. Chem. 45, 5044 (1989). Una solución de
2-fenilciclohexanona (10 g, 57 mmol), en 40 ml de
THF, se añadió, lentamente, a una solución de
litio-diisopropilamida a una temperatura de -50ºC
(preparada mediante la adición de 22 ml de 2,5 M
n-BuLi (55 mmol), a una solución de 8,4 g ml (60
mmol) de diisopropilamina en 75 mmol de THF). La solución
resultante, se agitó mediante calentamiento a la temperatura
ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas y, a
continuación, se enfrió a una temperatura de -60ºC. A continuación,
se añadió yodometano (4,7 ml, 75 mmol) y, la mezcla, se dejó
calentar a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo
de 12 horas. Después, se añadió agua y, la mezcla, se extrajo dos
veces con éter. El extracto combinado de éter, se lavó con solución
acuosa de sulfito sódico y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se
evaporó, para dar lugar a un aceite, el cual se purificó mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (5% acetato de
etilo - exano), para proporcionar 7 g de
2-metil-2-fenilciclohexanona,
como un aceite.
Mediante el procedimiento descrito
anteriormente, arriba, se preparó, también:
2-(2,4-dimetil-fenil)-2-metil-ciclohexanona.
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Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a preparar
2-metil-2-fenil-ciclopentanona,
en concordancia con el procedimiento descrito por parte de Ireland
et al., en J. Org. Chem. 31, 2453 (1966). Se añadió
tert.-butóxido de potasio (6,2 g, 55 mmol), a una solución de
2-fenilciclopentanona (8,4 g, 53 mmol) en 100 ml de
tert.-butanol y, la solución, se agitó a la temperatura ambiente,
durante un transcurso de tiempo de 45 minutos. A continuación, se
añadió yodometano (6 ml, 100 mmol) y, después de un transcurso de
tiempo de 2 horas, la mezcla, se diluyó con agua y se extrajo dos
veces con éter. El extracto de éter, se lavó con salmuera, se secó
(sulfato sódico) y se evaporó. La purificación del residuo,
mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (5%
acetato de etilo - exano), proporcionó 8,3 g de
2-metil-2-fenilciclopentanona,
como un aceite.
Mediante el procedimiento descrito
anteriormente, arriba, se prepararon, de una forma similar:
2-metil-(2,3-dimetilfenil)-ciclopentanona;
y
2-(4-cloro-fenil)-2-metil-ciclohexanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
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Se procedió a preparar la
ciclopropilmetil-(2,8-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-4-il)propil-amina,
utilizando el procedimiento del esquema B.
\newpage
Esquema
B
Etapa
1
Se procedió a calentar a reflujo, durante un
transcurso de tiempo de 4 horas, una mezcla de
2-metil-2-fenilciclohexanona
(4,7 g, 25 mmol) procedente de la preparación 3 anteriormente
descrita, arriba, y de hidruro de sodio (1,1 g de dispersión en
aceite mineral al 60%, 28 mmol), en 15 ml de carbonato de di metilo
y 75 ml de benceno. La mezcla, se enfrió a la temperatura ambiente
y se vertió, por colada, en HCl diluido, enfriado en hielo. La capa
orgánica, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y se
evaporó, para proporcionar 6,36 g de éster metílico de
3-metil-2-oxo-3-fenil-ciclohexanocarboxílico,
como un aceite.
Utilizando las fenilcicloalcanonas apropiadas,
se prepararon, de una forma similar a las preparaciones
anteriormente descritas, arriba, los siguientes productos:
Éster metílico del ácido
3-metil-2-oxo-3-fenil-ciclo-pentanocarboxílico;
Éster metílico del ácido
3-metil-2-oxo-3-(2,4-dimetil-fenil)-ciclopentanocarboxílico;
Éster metílico del ácido
3-metil-2-oxo-3-(4-clorofenil)-ciclohexanocarboxílico;
y
Éster metílico del ácido
3-metil-2-oxo-3-(2,4-dimetil-fenil)-ciclohexanocarboxílico.
Etapa
2
Se procedió a agitar, a la temperatura ambiente
y durante un transcurso de tiempo de 12 horas, una solución de
tert.-butóxido de potasio (8,4 g, 75 mmol), hidrocloruro de
acetamidina (7,1 g, 75 mmol) y éster metílico del ácido
3-metil-2-oxo-3-fenil-ciclohexanocarboxílico
(30 mmol) en 150 ml de etanol y, a continuación, se calentó a
reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La mezcla, se
concentró bajo la acción de presión reducida, se diluyó con agua, y
se lavó con éter. La capa acuosa, se neutralizó con HCl, y se
filtró, para proporcionar 40 g de
2,8-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-4-ol,
como un sólido de color blanco.
Se procedió a preparar los siguientes productos,
de una forma similar, utilizando el apropiado ceto-éster procedente
etapa 1:
8-(4-cloro-fenil)-2,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quina-zolin-4-ol,
punto de fusión, 203 - 205ºC;
2,7-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ol;
y
7-(2,4-dimetil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-dihidro-5H-ciclo-pentapirimidin-4-ol.
Etapa
3
Se procedió a calentar, a reflujo, durante un
transcurso de tiempo de 2 horas, una mezcla de
2,8-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-4-ol
(4 g, 16 mmol) y 25 ml de oxicloruro de fósforo, ésta se concentró,
bajo la acción de presión reducida, y se añadió hielo, agua y
diclorometano. La mezcla de basificó con carbonato sódico acuoso y,
la capa orgánica, se secó (sulfato sódico) y se evaporó, para
proporcionar 4,4 g de
4-cloro-2,8-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina,
como un aceite.
Se procedió a preparar los siguientes productos,
de una forma similar:
4-cloro-8-(4-cloro-fenil)-2,8-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolina;
4-cloro-2,7-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-pirimidina;
y
4-cloro-7-(2,4-dimetil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-dihidro-5H-ciclo-pentapirimidina.
Etapa
4
Se procedió a calentar, en un baño de aceite, a
una temperatura de 160 - 170ºC, y durante un transcurso de tiempo
de 3 horas, una solución
4-cloro-2,8-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(180 mg, 0,7 mmol),
N-propilciclo-propanometilamina (1
ml, 7 mmol) y 1 ml de
1-metil-2-pirrolidinona.
Después de haberse enfriado, la mezcla, se añadió a NH_{4}OH
acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto, se lavó con
NOH 1N, y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (15% acetato de etilo/hexano), proporcionó 90 mg de
ciclopropilmetil-(2,8-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-4-il)-propil-amina,
como un aceite.
De una forma similar, y utilizando la apropiada
4-cloro-ciclopentampirimidina,
conjuntamente con aminas seleccionadas, se prepararon los
siguientes productos:
[8-(4-clorofenil)-2,8-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il](ciclopropilmetil)propilamina;
MS MH^{+}
384;
384;
Sal de hidrocloruro de
ciclopropilmetil-[7-(2,4-dimetil-fenil)-2,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-pirimidin-4-il]-propil-amina,
punto de fusión, 171 - 172ºC; MS MH^{+} 363;
Ciclopropilmetil-(2,7-dimetil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il)-propil-amina;
MS MH^{+} 336;
[8-(4-clorofenil)-2,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-4-il]-bis-(2-metoxi-etil)-amina:
MS MH^{+} 403.
Utilizando el procedimiento del ejemplo 1, pero
partiendo, en la etapa 1, de 2-fenilciclohexanona y
de 2-fenil-ciclopentanona, en lugar
de
2-metil-2-fenil-ciclohexanona
y, a continuación, utilizando las apropiadas aminas en la etapa 5,
se prepararon los siguientes compuestos:
Ciclopropilmetil-(2-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolil-4-il)-propil-amina;
MS MH^{+} 335;
[8-(4-cloro-fenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-4-il]-ciclopropilmetil-propil-amina;
MS MH^{+} 369;
[8-(4-clorofenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-4-il]-bis-(2-metoxi-etil)-amina;
MS MH^{+} 389;
Ciclopropilmetil-(2-metil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il)-propil-amina;
MS MH^{+} 321; y
Ciclopropilmetil-[7-(2,4-dimetil-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-propil-amina;
MS MH^{+} 349.
Ejemplo
2
La
(2-4-diclorofenil)-(2-metil-8,8-dipropil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)amina,
se preparó en concordancia con el procedimiento del esquema C.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
C
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida, consistente en
2-bromo-2-propilciclohexanona,
utilizado en esta etapa, se sintetizó tal y como se describe en
Tetrahedron 1999, 55 (15), 4595, MS (EI) 218 (M+).
Se procedió a añadir, mediante procedimiento por
goteo, una solución de
2-bromo-2-propilciclohexanona
(6,21 g, 28,3 mmol) y clorotrimetilsilano (9,35 ml, 8,0 g, 73,7
mmol) en 65 ml de THF, a una suspensión de Zn (2,78 g, 42,5 mmol) y
TMEDA (2,2 ml, 165 mg, 14,2 mmol), en 35 ml de THF, enfriado en un
baño de hielo. La mezcla, se dejó en régimen de agitación, en el
frío, durante un transcurso de tiempo adicional de 1,5 horas y, a
continuación, se dejó que, ésta, se calentara a la temperatura
ambiente. Después, la mezcla, se filtró, con objeto de separar los
insolubles. El disolvente, se evaporó, bajo la acción de presión
reducida y, el residuo, se extrajo con Et_{2}O (200 ml en 2
porciones). Los extractos etéricos combinados, se evaporaron bajo la
acción de presión reducida y, el residuo, se fraccionó bajo la
acción de presión reducida. Se colectó una fracción que hervía a
una temperatura de 92ºC - 96ºC (13 torr), para proporcionar 4,79 g
(80%) de
trimetil(2-propilciclohex-1-eniloxi)silano.
MS (EI) 212 M(+)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a agitar, conjuntamente, bajo
atmósfera de N_{2} y durante un transcurso de tiempo de 4 horas,
fluoruro de benciltrimetilamonio (8,27 g, 48,8 mmol) y tamices
moleculares de 4 \ring{A} (14,0 g), en THF (55 ml). La mezcla, se
enfrió en un baño de hielo, y se procedió a añadir, por
procedimiento de goteo, una solución de
trimetil(2-propilciclohex-1-eniloxi)silano
(6,92 g, 32,5 mmol) y yoduro de alilo (14,9 ml, 27,3 g, 162,9 mmol)
en THF (25 ml). A continuación, la mezcla, se dejó en régimen de
agitación, durante el transcurso de toda la noche.
La mezcla de reacción, se diluyó con hexano (125
ml), y se filtró, para separar los sólidos. El filtrado, se evaporó
bajo la acción de presión reducida, para proporcionar un material
crudo (8,67 g), el cual se purificó mediante cromatografía flash
(de evaporación instantánea), y se eluyó con Et_{2}OC en hexano,
para proporcionar 2,96 g (50%) de
2-alil-2-propilciclohexanona,
como un líquido incoloro. MS (Cl) 181 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a combinar
2-alil-2-propilciclohexanona
(2,96 g, 16,4 mmol) y PtO_{2} (300 mg), en MeOH (100 ml), y se
hidrogenaron a una presión de 1 atmósfera, durante un transcurso de
tiempo de 4 horas. Se procedió a filtrar el catalizador y, el
disolvente, se evaporó, para proporcionar 2,78 g (93%) de
2,2,-dipropilciclohexanona, como un líquido incoloro. MS (Cl) 183
(M + H).
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a añadir carbonato de dimetilo (1,16
ml, 1,23 g, 13,7 mmol), en su totalidad, en una sola vez, a una
suspensión de NaOH (685 mg de dispersión en aceite al 65%, 17,1
mmol), en THF (5 ml). La mezcla, se calentó a reflujo, y a ésta se
le añadió, por procedimiento de goteo,
2,2-dipropilciclohexanona (1,00 g, 5,48 mmol) en
THF (4 ml), y se dejó en régimen de agitación, a reflujo, durante
un transcurso de tiempo de 8 horas. La mezcla, se enfrió
cuidadosamente a la temperatura ambiente, y se trató cuidadosamente
con una solución de HOAc 3M (6 ml). La mezcla, se vertió en
salmuera (\sim 35 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (150 ml en
2 porciones). Los extractos combinados de CH_{2}Cl_{2}, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación, proporcionó un
material crudo, el cual se destiló mediante un tubo de bola, bajo la
acción vacío, en un tubo de bolas (\sim 175ºC), para proporcionar
un rendimiento productivo cuantitativo de 1,31 g de éster metílico
de
2-oxo-3,3-dipropilciclohexano-carboxílico.
MS (Cl) 241 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a disolver metal de sodio (226 mg,
9,8 mmol) en EtOH (20 ml) y, a continuación, se enfrió a la
temperatura ambiente. Se añadieron, en su totalidad, y de una sola
vez, éster metílico del ácido
2-oxo-3,3-dipropil-ciclohexanocarboxílico
(1,18 g, 4,9 mmol) e hidrocloruro de acetamidina (463 mg, 4,9
mmol), y se calentaron a reflujo, durante un transcurso de tiempo
de 3 horas. La mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura
ambiente, se filtró, para separar los insolubles y, el filtrado, se
evaporó bajo la acción de presión reducida. El resido, se repartió
entre H_{2}O (25 ml), y CH_{2}Cl_{2} (35 ml). La capa acuosa,
se separó, se acidificó con HCl, se acidificó con una solución de
CHl 2N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (35 ml). Los extractos
combinados de CH_{2}Cl_{2}, se evaporaron, para proporcionar un
residuo, el cual se purificó mediante cromatografía flash, y se
eluyó con acetona : exano (1:4). Esto, proporcionó 185 mg (13%) de
2-metil-8,8-dipropil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona,
con un sólido de color blanco. MS (ES+) 249 (M + H), (ES-) 247 (M -
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a combinar
2-metil-8,8-dipropil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
(180 mg, 0,72 mmol) y POCl_{3} (3 ml), y se calentaron a reflujo,
durante un transcurso de tiempo de 6 horas. El exceso de POCl_{3},
se evaporó mediante la acción de presión reducida. Se procedió a
recoger el residuo, en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), éste se lavó con
agua fría, solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y secó sobre
MgSO_{4}. La solución de CH_{2}Cl_{2}, se pasó sobre una
corta columna de SiO_{2} (22 mm x 20 cm), procediéndose a eluir
con CH_{2}Cl_{2}. La evaporación, proporcionó 169 mg (87%) de
4-cloro-2-metil-8,8-dipropil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina,
como un líquido viscoso de color amarillo: MS (ES+) 267 (M +H).
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a combinar
4-cloro-2-metil-8,8-dipropil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(114 mg, 0,42 mmol), 2,4-dicloroanilina (76 mg,
0,47 mmol), y ácido
4-tolueno-sulfónico hidratado (203
mg, 1,06 mmol), en tolueno (4 ml), y se calentaron en un baño de
aceite, a una temperatura de 100ºC, durante un transcurso de tiempo
de 28 horas. La mezcla, se calentó a la temperatura ambiente, de
diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación,
proporcionó 262 mg de producto crudo, el cual se purificó mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) y se eluyó con
CH_{2}Cl_{2} : hexano (1 : 1). Esto proporcionó 151 mg (90%),
como un líquido viscoso, el cual cristalizó al permanecer en reposo.
Este material, se disolvió en EtOAc (1,5 ml) y, a continuación, se
trató en su totalidad, de una sola vez, con HCl 2N en Et_{2}O
(0,40 ml, 2 equivalentes). El sólido blanco resultante, se separó
mediante filtración, se lavó con una reducida cantidad de EtO_{2}
y se secó, para proporcionar 139 mg de
(2,4-diclorofenil)-(2-metil-8,8-dipropil-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)amina,
como una sal de hidrocloruro. Punto de fusión 238,3ºC - 243,9ºC MS
(ES+) 392 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Las formulaciones farmacéuticas para el
suministro mediante varias rutas, se formularon de la forma que se
muestra en las tablas que se facilitan a continuación.
"Ingrediente activo" o "Compuesto Activo", tal y como se
utiliza aquí, en las tablas de este documento, significa uno o más
compuestos de la fórmula I.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes, se mezclan y se dispensan al
interior de cápsulas, las cuales contienen, cada una de ellas, 100
mg; una cápsula, será, aproximadamente, la correspondiente a una
dosificación diaria total.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes, se combinan y se granulan,
utilizando un disolvente, tal y como el metanol. A continuación, se
procede a secar la formulación, y ésta se conforma en tabletas (las
cuales contienen aproximadamente 20 mg de compuesto activo), con
una máquina apropiada de fabricación de tabletas.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes, se mezclan, para formar una
suspensión, para la administración oral.
El ingrediente activo, se disuelve en una
porción de agua, para la inyección. Se procede, a continuación, a
añadir una cantidad suficiente de cloruro sódico, mediante la
aplicación de agitación, para convertir a la reacción en isotónica.
Se forma la solución, para pesarla con el resto de agua para la
inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2
micrómetros, y se envasa en condiciones estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes activos, se funden
conjuntamente, y se mezclan, en un baño de vapor, y se vierten en
moldes que contienen 2,5 g de peso total.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ingredientes, excepto el agua, se
combinaron y se calentaron, a una temperatura de aproximadamente
60ºC, mediante la aplicación de agitación. Se procede, a
continuación, a añadir una cantidad suficiente de agua, a una
temperatura de aproximadamente 60ºC, mediante la aplicación de una
agitación vigorosa, con objeto de emulsionar los ingredientes, y se
procede, a continuación, a añadir agua, hasta un q.s. de
aproximadamente 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede a preparar, como formulaciones para
ser utilizadas como spray o proyección pulverizada, nasal, algunas
suspensiones acuosas que contienen una cantidad de compuesto activo
correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes
de aproximadamente un 0,025 - 0,5%. Las formulaciones, contienen
opcionalmente ingredientes activos, tales como, por ejemplo,
celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa y
por el estilo. Con objeto de ajustar el valor pH, puede procederse a
añadir ácido clorhídrico. Las formulaciones de spray nasal, pueden
suministrarse vía una bomba dosificadora de proyección pulverizada o
spray, nasal, la cual suministre, de una forma típica, una cantidad
correspondiente a aproximadamente 50 - 100 microlitros de la
formulación, por cada actuación. Una dosificación típica, es la
correspondiente a un programa de 2 - 4 proyecciones pulverizadas o
sprays, cada 4 - 12 horas.
Ejemplo
3
Se procedió a cultivar células humanas de
retinoblastoma Y-79, en medio RPMI 1640, con 15%
FBS. Las mediciones de la acumulación de cAMP, se realizan
utilizando un equipo transportable, con placa de evaporación
instantánea, de
NEN-adenilil-ciclasa, a modo de
"kit", del tipo "NEN Adenylyl-Cyclase
FlashPlate kit (SM P004)". Las células se separaron del medio de
cultivo, se lavaron dos veces con PBS (150 Xg, 8 minutos), se
volvieron a suspender (2E + 6 células/ml) en un tampón de
estimulación (proporcionado en el equipo a modo de "kit") y, a
continuación, se añadieron a las placas de flash de 96 hoyos
(50.000 células por hoyo). Se procede a incubar varias
concentraciones de los compuestos de test de ensayo, con las
células, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos, previamente
a la adición de hCRF (30 nM). El volumen total de ensayo, es de 100
\mul). Este ensayo, se termina después de un transcurso de tiempo
de 20 minutos, después de la adición de hCRF mediante la adición de
un tampón de detección y [^{125}]cAMP. Después de un
transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente, la
mezcla, se aspira y, la radiactividad enlazada, se mide con un
dispositivo contador del tipo "Packard TopCount". La potencia
(valores IC_{50}) de los compuestos de test de ensayo, en la
inhibición de la acumulación de cAMP, estimulada mediante hCRF, se
determina mediante análisis de regresión, no lineales, con
procedimientos interactivos de ajuste de curvas.
Ejemplo
4
Se procede a cultivar células humanas de
neuroblastoma IMR-32, a una confluencia del 80%, en
medio MEM, que contiene 10% de FBS inactivado mediante calor, 1 mM
de piruvato sódico, y 0,1 mM de aminoácidos no esenciales. Las
membranas celulares, se preparan en concordancia con el
procedimiento de Dietrich and DeSouza (1996). Las células (\simSE
+ 9), se resuspenden en 10 volúmenes de tampón de lavado (5 mM Tris
HCl, 10 mM MgCl_{2}, 2 mM EGTA, pH 7,4, a la temperatura
ambiente), se homogeneizan con un "Polytron" y, a continuación,
se centrifugan a 45.000 G, durante un transcurso de tiempo de 20
minutos, a una temperatura de 4ºC. Los gránulos de membrana, se
lavan dos veces con tampón de lavado (45.000 G durante un transcurso
de tiempo de 20 minutos, a una temperatura de 4ºC) y, a
continuación, se resuspenden (50 mM Tris HCl, 10 mM MgCl_{2}, 2 mM
EGTA), pH 7,4, a la temperatura ambiente). La concentración de
proteína, se determina utilizando reactivos de Pierce, y BSA como
patrones standard. Los alícuotos, de 1 - 1,5 ml, se almacenan a una
temperatura de -80ºC, utilizando un ensayo de enlace.
El ensayo de enlace, de competición, se realiza
en un volumen final de 250 \mul, el cual contiene tampón de
enlace (50 mM Tris HCl, 10 mM MgCl_{2}, 2 mM EGTA, 0,2% BSA, 0,01
mM bacitracina y 100 kUI/ml aprotinina, pH 7,2, a la temperatura
ambiente), 0,05 [^{125}]Tyr^{0}-ovineCRF
(Du Pont New England Nuclear), 50 \mug de proteína de membrana, y
compuesto de test de ensayo, a varias concentraciones. El enlace no
específico, se determina con 1uM hCRF. Las reacciones de enlace, se
determinan después de un transcurso de tiempo de 2 horas de
incubación, a una temperatura de 25ºC, procediendo a filtrar a
través de una placa GF de 96 hoyos/filtro C, utilizando un
recolector del tipo "Packard Harvester" (fieltro de filtro
196). La placa de filtro, de 96 hoyos, se sometió a un tratamiento
previo con 0,3% polietilenimina y se pre-lavó con
tampón de lavado (50 mM Tris HCl, 10 mM MgCl_{2}, 2 mM EGTA, 0,2%
BSA, pH 7,2, a una temperatura de 4ºC). Se procedió a eliminar la
radioactividad no enlazada, utilizando un contador del tipo
"Packard TopCount". Los datos, se analizaron utilizando un
ajuste interactivo de curvas, no lineal, para obtener los valores de
IC_{50} y de la pendiente de la cuesta. Los valores de Pki, se
derivan de los valores de pIC_{50} (-log de IC_{50}).
Los compuestos de la presente invención, eran
activos en el enlace receptor y los ensayos funcionales. De una
forma sorprendente, los compuestos de la fórmula (II), en donde,
R^{4}, es alquilo, exhibían unos valores de pIC_{50},
consistentemente superiores, que los correspondientes a los de los
compuestos, en donde, R^{4}, es hidrógeno. Este comportamiento
inesperado, se ilustra, de una forma más clara, en la tabla 2.
Tal y como puede verse en la tabla 2, los
compuestos en los cuales, R^{4} es alquilo, exhiben una afinidad
CRF1 substancialmente mayor, que la correspondiente a aquéllos, en
los cuales, R^{4}, es hidrógeno.
Claims (38)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
o una sal farmacéutica, solvato, o
pro-fármaco de
éste,
en
donde,
m, es 0 ó 1;
R^{1} y R^{2} son, cada una de ellas, de una
forma independiente, hidrógeno; alquilo; alcoxialquilo;
alquilcarbonilo; alquisulfonilo; cicloalquilalquilo, el cual se
encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en
donde, cada sustituyente es, de una forma independiente, hidroxi,
alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o
dialquilamino; o fenilo opcionalmente sustituido; ó R^{1} y
R^{2}, conjuntamente con su nitrógeno compartido, forman un
anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido, de 3 a 7 miembros; ó
R^{1} y R^{2}, conjuntamente con su nitrógeno compartido,
forman un anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido, de 5 ó 6
miembros;
R^{3}, es fenilo o alquilo, opcionalmente
sustituidos;
R^{4}, es alquilo;
R^{5}, es hidrógeno ó alquilo; y
R^{6}, es hidrógeno; alquilo; alcoxi; halo; o
haloalquilo; en donde, cada sustituyente para arilo, fenilo,
heteroarilo o heterocíclico, se selecciona, de una forma
independiente, entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi,
amino, acilamino, mono-alquilamino,
di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi,
heteroalquilo, -COR (en donde R, es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilaquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (en donde, n, es
un número entero de 0 a 5, R y R'' son, de una forma independiente,
hidrógeno ó alquilo, y R, es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo ó fenilalquilo), ó
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde, n, es
un número entero de 0 a 5, R' y R'' son, de una forma
independiente, hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, de una
forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo).
2. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde, m, es 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde, m, es 0.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en
donde, R^{1} y R^{2} son, cada una de ellas, de una forma
independiente: alquilo; alcoxialquilo; o cicloalquilalquilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en
donde, R^{1}, es cicloalquilalquilo y, R^{2}, es alquilo.
6. El compuesto de la reivindicación 4, en
donde, R^{1}, es ciclopropilmetilo y, R^{2}, es propilo.
7. El compuesto de la reivindicación 4, en
donde, R^{1} y R^{2}, son alcoxialquilo.
8. El compuesto de la reivindicación 4, en
donde, R^{1} y R^{2}, son metoxietilo.
9. El compuesto de la reivindicación 4, en
donde, R^{3}, es fenilo opcionalmente sustituido, seleccionado de
entre: fenilo; 4-clorofenilo; ó
2,4-dimetilfenilo.
10. El compuesto de la reivindicación 4, en
donde, R^{5}, es metilo.
11. El compuesto de la reivindicación 3, en
donde, R^{1} y R^{2} son, cada una de ellas, de una forma
independiente: alquilo, alcoxialquilo; ó cicloalquilalquilo.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde, R^{1}, es cicloalquilalquilo y, R^{2}, es alquilo.
13. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde, R^{1}, es ciclopropilmetilo y, R^{2}, es propilo.
14. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde, R^{1} y R^{2}, son alcoxialquilo.
15. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde, R^{1} y R^{2}, son metoxietilo.
16. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde, R^{3}, es fenilo opcionalmente sustituido, seleccionado de
entre: fenilo; 4-clorofenilo; ó
2,4-dimetilfenilo.
17. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde, R^{5}, es metilo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde, el citado compuesto, es de la fórmula (II):
en
donde,
n, es de 0 a 4;
R_{1} y R_{2} son, de una forma
independiente, alquilo, cicloalquilalquilo ó alcoxialquilo;
R^{7}, es hidrógeno, alquilo, alcoxi,
haloalquilo, halo, hidroxilo, ciano, ó nitro; y
m, R^{4} y R^{5}, son tal y como se han
descrito en la reivindicación 1.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en
donde, m, es 1.
20. El compuesto de la reivindicación 18, en
donde, m, es 0.
21. El compuesto de la reivindicación 19, en
donde, n, es de 0 a 2 y, R^{6}, es alquilo ó halo.
22. El compuesto de la reivindicación 19, en
donde, R^{1}, es cicloalquilalquilo y, R^{2}, es propilo.
23. El compuesto de la reivindicación 19, en
donde, R^{1} y R^{2}, son metoxietilo.
24. El compuesto de la reivindicación 20, en
donde, n, es de 0 a 2 y, R^{6}, es alquilo ó halo.
25. El compuesto de la reivindicación 20, en
donde, R^{1}, es ciclopropilmetilo y, R^{2}, es propilo.
26. El compuesto de la reivindicación 20, en
donde, R^{1} y R^{2}, son metoxietilo.
27. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde, R^{1}, es hidrógeno y, R^{2}, es fenilo opcionalmente
sustituido.
28. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde, R^{3}, es alquilo.
29. El compuesto de la reivindicación 28, en
donde, R^{1}, es hidrógeno y, R^{2}, es fenilo opcionalmente
sustituido.
30. El compuesto de la reivindicación 29, en
donde, m, es 0.
31. El compuesto de la reivindicación 29, en
donde, m, es 1.
32. El compuesto de la reivindicación 31, en
donde, R^{1} y R^{2}, son propilo.
33. El compuesto de la reivindicación 32, en
donde, R^{2}, es 2,3-diclorofenilo.
34. El compuesto de la reivindicación 33, en
donde, R^{5}, es metilo.
35. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto de la reivindicación 1, conjuntamente con un portador
o soporte farmacéuticamente aceptable.
36. El uso de un compuesto de la fórmula (II),
según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento de
utilidad en el tratamiento de un estado de enfermedad que se alivia
mediante el tratamiento con antagonista del receptor de CRF.
37. El uso de la reivindicación 36, en donde, el
estado de enfermedad, se selecciona de entre el grupo consistente
en fobias, enfermedades relacionadas con el estrés, trastornos del
humor o estado de ánimo, trastornos de la alimentación, trastornos
generalizados de ansiedad, disfunciones gastrointestinales inducidas
por el estrés, enfermedades neurodegenerativas, y trastornos
neuropsi-quiátricos.
38. Un procedimiento para preparar compuestos de
la reivindicación 1, el cual comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(a)
en
donde,
X, s un grupo saliente y, m, R^{3},
R^{4},R^{5} y R^{6}, son tal y como se han definido en la
reivindicación 1;
con una amina de la fórmula (b)
(b)R^{1}R^{2}NH
en
donde,
R^{1} y R^{2}, son tal y como se han
definido en la reivindicación 1;
para proporcionar un compuesto de
la fórmula
(I).
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