CN1835931A - 作为cfr拮抗剂的四氢喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐，其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文定义。本发明还提供了制备式(I)化合物的方法、包含它们的组合物以及以及它们在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病例如恐怖症、应激相关性疾病、心境障碍、进食障碍、泛化性焦虑症、应激诱发的胃肠功能紊乱、神经变性疾病及神经精神病学障碍。

Description

作为CFR拮抗剂的四氢喹唑啉衍生物
本发明涉及新的CFR拮抗剂四氢喹唑啉和二氢环戊二烯并嘧啶衍生物、含有它们的药物组合物、制备它们的方法以及它们在制备用于治疗疾病的药物中的用途。
因此，第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药：
Figure A20048002297700051
其中，
m为0或1；
R1和R2各自独立地为氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基烷基或任选被取代的苯基，或者R1和R2与它们共享的氮一起形成任选被取代的3-7元杂环；
R3为任选被取代的苯基或烷基；
R4为烷基；
R5为氢或烷基；且
R6为氢、烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基。
第二方面，本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括：使式(a)化合物
Figure A20048002297700052
其中X为离去基团，且m、R3、R4、R5和R6如本文定义；与式(b)的胺反应，其中R1和R2如本文定义，
                     R1R2NH    (b)
得到式(I)化合物。
本发明还提供了包含前述化合物的组合物、采用前述化合物来制备可用于上述疾病的药物的方法。
促皮质释放素(CRF)或激素(CRH)是由脑内特异性下丘脑核群合成的数种神经激素之一，在那里它激活阿黑皮素原(POMC)基因的转录，导致垂体前叶细胞释放促肾上腺皮质激素(ACTH)和β-内啡肽(Vale等，Science213，1394-1397(1981))。CRF的基本作用是为生物体提供对各种应激源如身体创伤、免疫系统损伤以及社会相互作用的适当响应。CRF还通过作用于脑内的高级中枢而具有CNS效应，尤其是作用于广泛分布有CRF神经元的皮质区。CRF被认为是在免疫、中枢神经、内分泌和心血管系统之间通信的一种关键媒介(Sapolsky等，Science 238，522-524(1987))。CRF在整合免疫系统对生理、心理和免疫应激源的应答中所起的作用在现有技术中已有描述，例如J.E.Blalock，Physiological Reviews  69，1(1989)和J.E.Morley，Life Sci. 41，527(1987)。
CRF拮抗剂能有效治疗许多应激相关性疾病、心境障碍如抑郁症、重症抑郁性障碍、单一发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童滥用药物诱导的抑郁症、产后抑郁症、精神抑郁症、双相性精神障碍和躁郁循环性气质；慢性疲劳综合征；进食障碍如肥胖症、厌食症和神经性贪食症；泛化性焦虑症；惊恐障碍；恐怖症；强迫症；创伤后精神紧张性障碍；痛觉如纤维肌痛；头痛；应激诱发的胃肠功能紊乱如肠易激综合征(IBS)、结肠过敏症或痉挛性结肠；出血性应激反应；溃疡；应激诱发的精神病发作；炎性紊乱如类风湿性关节炎和骨关节炎；哮喘；银屑病；变态反应；早产；高血压；充血性心力衰竭；睡眠障碍；神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；头或脊髓创伤；缺血性神经元损伤；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；中风；心理社会性侏儒；化学品依赖和成瘾；药物和酒精戒断症状；应激诱发的免疫功能障碍；免疫抑制和应激诱发的感染；心血管或心脏相关性疾病；生育力问题；和/或人免疫缺陷病毒感染。
因此，临床资料表明CRF受体拮抗剂可代表新的抗抑郁药和/或抗焦虑药，其可用于治疗表现为CRF分泌过多的神经精神病学障碍。需要有效的和特异性的CRF拮抗剂作为有潜在价值的治疗剂用于治疗精神紊乱和神经病学疾病。
除非另有说明，本申请、包括说明书和权利要求中所用的下列术语定义如下。必须指出，除非上下文另有清楚地规定，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个(种)”包括复数形式。
“激动剂”指增强另一化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”指仅由碳和氢原子组成的具有一至十二个碳原子的一价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”指一至六个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”指具有一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或具有三至六碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”指式-OR基团，其中R为如本文定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”指式-R′-R″基团，其中R′为如本文定义的亚烷基且R″为本文定义的烷氧基。
“烷基羰基”指式-R′-R″基团，其中R′为氧代且R″为如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基”指式-R′-R″基团，其中R′为-SO2-且R″为如本文定义的烷基。
“拮抗剂”指能减弱或阻止另一化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”指包括单环、双环或三环芳环的一价环状芳烃部分。芳基可任选按本文中所定义被取代。芳基的实例包括但不限于任选被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括它们的部分氢化衍生物。
“芳基烷基”和“芳烷基”可互换使用，指基团-RaRb，其中Ra为如本文定义的亚烷基且Rb为本文定义的芳基；例如苯烷基如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等为芳基烷基的实例。
“氰基烷基”指式-R′-R″基团，其中R′为本文定义的亚烷基且R″为氰基或腈。
“环烷基”指包含单环或双环的一价饱和碳环部分。环烷基可任选被一个或多个取代基取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，除非另有明确地指明。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括它们的部分不饱和衍生物。
“环烷基烷基”指式-R′-R″基团，其中R′为如本文定义的亚烷基且R″为本文定义的环烷基。
“杂烷基”指其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基替换的如本文定义的烷基，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0-2的整数)，可以理解杂烷基的连接点为碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc相互独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”指具有至少一个芳环的5-12个环原子的单环或二环基团，其中芳环含一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C，可以理解杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可任选按本文中所定义被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括它们的部分氢化衍生物。
术语“卤代”和“卤素”可互换使用，指取代基氟代、氯代、溴代或碘代。
“卤代烷基”指其中一个或多个氢已经被相同或不同卤素替换的如本文定义的烷基。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“杂环氨基”指其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基而其余的环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”指包括一至三个环的掺入了一个、两个、三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价饱和基团。杂环基环可任选按本文中所定义被取代。杂环基的实例包括但不限于任选被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、苯并二氢吡咯基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
当“任选被取代”与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“杂环基”结合使用时，指任选被一至四个取代基、优选一或两个取代基独立取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n为0-5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n为0-5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，且Ra和Rb相互独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯烷基)。
“离去基团”指具有在合成有机化学中通常与之有关的含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃-或亚芳基-磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基)、二卤代氧膦基氧基、任选被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”指与目标相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选”指随后描述的事件或情形可能但不是一定发生，该描述包括该事件或情形发生的情况和不发生的情况。
“疾病状态”指任何疾病、病症、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指在所描述的与之关连的反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的指定，本发明反应中使用的溶剂为惰性溶剂。
“可药用”指用于制备通常是安全无毒且即非生物学也非其它方面所不期望的药物组合物，包括兽医学及人类药物用途可接受的组合物。
化合物的“可药用盐”指是如本文定义的可药用的而且具有母体化合物的所需药理活性的盐。这类盐包括：与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)代替或与有机或无机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。
应当理解，所有可药用盐的称谓包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。
术语“前体药物”和“前药”在本文中可互换使用，指当该前药施用于哺乳动物受治疗者后在体内释放式I活性母体药物的任意化合物。式I化合物的前药如下制备：以修饰可在体内被裂解以释放母体化合物的方式修饰一个或多个存在于式I化合物中的官能团。前药包括如下定义的式I化合物：其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与任意可被体内裂解以重新分别生成游离的羟基、氨基或巯基的基团键合。前药的实例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)、氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希碱、席夫碱与烯胺酮以及式I化合物中酮与醛官能团的肟、缩醛、缩酮与烯醇酯等，参见Bundegaard，H.″Design of Prodrugs″第1-92页，Elesevier，纽约-牛津(1985)等。
“保护基团”按照合成化学中通常与之相关的含义指这样的基团：它选择性地封闭多官能团化合物的一个反应活性位点以便在另一个未被保护的反应活性位点选择性地进行化学反应。本发明的某些方法依赖于封闭反应物中存在的反应活性氮和/或氧原子的保护基团。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”在本文中可互换使用，指用来保护氮原子在合成过程中不发生不期望的反应的那些。示例性的氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本领域技术人员将知道如何选择易于除去且能够抵抗下文中所述反应的基团。
“溶剂化物”指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固体状态下俘获固定摩尔比的溶剂分子的趋势，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水则所形成的溶剂化物为水合物，当溶剂是醇时所形成的溶剂化物为醇化物。水合物通过将一个或多个水分子与一个物质结合形成，其中水保持分子状态H2O，这样的结合能形成一种或多种水合物。
“受治疗者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任意成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如猩猩和其它猿以及猴类；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受治疗者”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”表示化合物在施用于受治疗者来治疗疾病状态时足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、给药的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其它因素而异。
术语“上文定义的那些”和“本文定义的那些”当涉及可变形式时作为参考包括该可变形式的广义定义以及优选、更优选和最优选的定义(如果有的话)。
疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防该疾病状态，即在可能患有或易患有该疾病状态、但尚未经历或显示出该疾病状态的症状的受治疗者中使该疾病状态的临床症状不发展；
(ii)抑制该疾病状态，即阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者
(iii)缓解该疾病状态，即导致该疾病状态或其临床症状暂时或永久性消退。
术语“处理”、“接触”或“反应”当涉及化学反应时指在适当的条件下添加或混合两种或多种试剂以产生所指出的和/或所期望的产物。应当理解，产生所指出的和/或所期望的产物的反应可能不一定直接由最初加入的两种试剂的组合产生，即，在最终导致所指出的和/或所期望的产物形成的混合物中可能产生一种或多种中间体。
“心境障碍”或“情感障碍”指其中心境的普遍紊乱构成核心表现的精神病理学病症。这些术语包括焦虑症和相关的神经机能病，尤其是抑郁形式。“心境障碍”或“情感障碍”的实例包括但不限于抑郁症、重症抑郁性障碍、单一发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童滥用药物诱发的抑郁症、产后抑郁症、精神抑郁症、单相性精神障碍、表现为失眠和进食障碍的双相性精神障碍、心境恶劣、双重抑郁、病态抑郁(morbid depression)和临床抑郁症、躁狂症和躁郁循环性气质。
通常，本申请中所用的命名法基于AUTONOMTM4.0版，这是一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机化系统。为方便起见，本文中描述的代表性二氢环戊二烯并嘧啶和四氢喹唑啉化合物的位置的IUPAC编号如下式所示：
本文显示的化学结构采用ISIS2.2版制备。本文结构中碳、氧或氮原子上出现的任何开放原子价表示存在氢。
本文中涉及的所有专利和出版物全文引入本文作为参考。
更具体而言，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药：
其中，
m为0或1；
R1和R2各自独立地为氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基烷基或任选被取代的苯基，或者R1和R2与它们共享的氮一起形成任选被取代的3-7元杂环；
R3为任选被取代的苯基或烷基；
R4为烷基；
R5为氢或烷基；且
R6为氢、烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为1。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为0。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为1且R1和R2各自独立地为烷基、烷氧基烷基或环烷基烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为1，R1为环烷基烷基且R2为烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为1，R1为环丙基甲基且R2为丙基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为1，R1和R2为烷氧基烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为1，R1和R2为甲氧基乙基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为1，R3为任选被取代的苯基，其选自苯基、4-氯苯基或2，4-二甲基苯基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为1，R5为甲基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为0，R1和R2各自独立地为烷基、烷氧基烷基或环烷基烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为0，R1为环烷基烷基且R2为烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为0，R1为环丙基甲基且R2为丙基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为0，R1和R2为烷氧基烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为0，R1和R2为甲氧基乙基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为0，R3为任选被取代的苯基，其选自苯基、4-氯苯基或2，4-二甲基苯基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为0，R5为甲基。
在其中R3为任选被取代的苯基的本发明的实施方案中，式(I)化合物可以由式(II)表示：
其中：n为0-4；R7为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、氰基或硝基；且m、R1、R2、R4、R5和R6如上所述。
在一个实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(II)化合物：其中m为1。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(II)化合物：其中m为0。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(II)化合物：其中m为1，n为0-2，R6为烷基或卤素。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(II)化合物：其中m为1，R1为环丙基甲基且R2为丙基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(II)化合物：其中m为1，R1和R2为甲氧基乙基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(II)化合物：其中m为0，n为0-2，R6为烷基或卤素。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(II)化合物：其中m为0，R1为环丙基甲基且R2为丙基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(II)化合物：其中m为0，R1和R2为甲氧基乙基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中R1为氢且R2为任选被取代的苯基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中R3为烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中R1为氢，R2为任选被取代的苯基，R3为烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为0，R1为氢，R2为任选被取代的苯基，R3为烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为1，R1为氢，R2为任选被取代的苯基，R3为烷基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为1，R1为氢，R2为任选被取代的苯基，R3和R4为丙基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为1，R1为氢，R2为2，3-二氯苯基，R3和R4为丙基。
在另一实施方案中，本发明的化合物为如下定义的式(I)化合物：其中m为1，R1为氢，R2为2，3-二氯苯基，R3和R4为丙基，R5为甲基。
在其中R1、R2、R3、R4、R5和R6中任何一个为烷基或包含烷基的其它基团的实施方案中，烷基可以是低级烷基如C1-C6烷基，更尤其是C1-C4烷基。在R1和/或R2为环烷基烷基的情况下，它们在某些实施方案中可以是C3-C6环烷基-C1-C4烷基。
在某些实施方案中，R1和R2可以各自独立地为烷基、烷氧基烷基或环烷基烷基。在一些实施方案中，R1为环烷基烷基且R2为烷基。在具体的实施方案中，R1为环丙基甲基且R2为丙基。在其它实施方案中，R1和R2可以各自为烷氧基烷基，在具体的实施方案中，R1和R2可以为甲氧基乙基。在其它实施方案中，R1和R2中之一可为氢，且另一个为任选被取代的苯基。在其它实施方案中，R1和R2可以一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基如哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，杂芳基如吡唑基、咪唑基或吡咯基。
在许多实施方案中，R3为任选被取代的苯基。在某些实施方案中，R3为苯基、4-氯苯基或2，4-二甲基苯基。在这类实施方案中R4可为甲基。在许多实施方案中R5为烷基，在某些实施方案中R5为甲基。在其它实施方案中R3和R4均为烷基如正丙基。
本发明的代表性化合物如表1所示。
                          表1
Figure A20048002297700171
Figure A20048002297700191
本发明的另一方面提供了一种组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和可药用载体。
本发明的另一方面提供了制备用于治疗患有能通过用CRF受体拮抗剂治疗来减轻的疾病状态的受治疗者的药物的方法。所述疾病状态可包括例如恐怖症、应激相关性疾病、心境障碍、进食障碍、泛化性焦虑症、应激诱发的胃肠功能紊乱、神经变性疾病和神经精神病学障碍。
本发明的另一方面提供了生产式I化合物的方法。
本发明的化合物可通过下文显示和描述的示例性合成反应流程中描述的各种方法来生产。
制备这些化合物所用的原料和试剂通常可从供应商如AldrichChemical Co.处购得，或者按照参考文献中所述的步骤通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley & Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry ofCarbon Compounds，Elsevier科学出版公司，1989，第1-5卷和增刊；以及Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷。下列合成反应流程仅用于解释本发明的化合物可通过其来合成的某些方法，可以对这些合成反应流程进行各种变通，并且提示已经参考本申请中所含的公开内容的本领域技术人员进行变通。
如果需要的话，可以使用常规技术来分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述的常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规方式、包括物理常数和光谱数据来鉴定这些物质。
除非有相反的说明，本文所述的反应优选在惰性氛围中在大气压下进行，反应温度为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和便利的是约室温(或环境温度)，例如约20℃。
下述流程图A举例说明一种可用于制备具体的式(II)化合物的合成方法，其中X为离去基团且在每次出现时可以相同或不同，m、n、R1、R2、R4、R5、R6和R7如本文定义。
                      流程图A
在流程图A的步骤1中，烷化反应如下进行：使环酮1与格氏试剂2苯基溴化镁在极性溶剂中反应生成苯基取代的环酮3。环酮1可包括例如2-氯环己酮、2-氯环戊酮或类似的α-卤代环酮，这些环酮可任选被R6取代。格氏试剂2可任选被R7取代。在R6或R7对碱敏感的情况下，可以运用合适的保护基团。
在步骤2中，可将步骤1中制得的苯基取代的环酮3在无水极性溶剂中用强碱处理，之后用烷基卤R4-X处理，得到α-烷基化的苯基取代的环酮4。烷化剂R4-X可包括例如甲基、乙基、丙基或丁基卤化物等。采用在THF中的二异丙基氨基锂的步骤2的反应在Paquette等，J.Org.Chem.，54，5044(1989)中有描述。采用在叔丁醇中的叔丁醇钾的步骤2的反应在Ireland等，J.Org.Chem.，31，2543(1966)中有描述
在步骤3中，将步骤2制得的环酮4用碱处理，之后用碳酸二烷基酯处理，得到环酮酸酯5。步骤3中酯的生成可在苯或甲苯中在Baldry和Robinson，Tetrahedron，33，1663(1977)所描述的条件下进行。
在步骤4中，嘧啶的生成可以如下进行：使步骤3制得的环酮酸酯化合物5与脒类化合物6如乙脒、丙脒或异丁脒在碱存在下加热进行反应，得到羟基嘧啶化合物7。
在步骤5中，步骤4制得的羟基嘧啶化合物7可在步骤5中在回流条件下与氧氯化磷反应转化为氯代嘧啶8。
然后氯代嘧啶化合物8可在步骤6中与胺类化合物9反应得到本发明的式(II)化合物。该反应可通过在极性溶剂系统中在胺类化合物9的存在下加热化合物8来进行。胺类化合物9可以包括例如N，N-二烷基胺、N-烷基-N-环烷基烷基胺、N-苄基-N-烷基胺、N，N-二烷氧基烷基胺如二(2-甲氧基乙基)-胺或环胺如吡咯烷、哌嗪或哌啶。在某些实施方案中，杂芳胺碱如吡唑、咪唑或吡咯可以作为胺类化合物9用于该步骤中。步骤5的胺化反应可以通过在极性溶剂中加热氯代嘧啶7与胺类化合物9来进行。
流程图A的方法可进行许多变化。在下文实施例描述的这样一种变化中，苯基取代的环酮3可这样制备：使格氏试剂2与环酮的羰基以常规方式反应，生成苯基取代的环烯烃(未显示)。然后环烯烃可用过氧化氢或类似氧化剂氧化，生成苯基取代的环酮3。在流程图A的另一种变化中，步骤2可以省去，R4以氢代替烷基。流程图A可能进行其它变通和改变，它们本身将暗示给本领域技术人员。
生产式(II)化合物的具体细节在下面的实施例部分中描述。
本发明的化合物可用于治疗许多应激相关性疾病、心境障碍如抑郁症、重症抑郁性障碍、单一发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童滥用药物诱导的抑郁症、产后抑郁症、精神抑郁症、双相性精神障碍和躁郁循环性气质；慢性疲劳综合征；进食障碍如肥胖症、厌食症和神经性贪食症；泛化性焦虑症；惊恐障碍；恐怖症；强迫症；创伤后精神紧张性障碍；痛觉如纤维肌痛；头痛；应激诱发的胃肠功能紊乱如肠易激综合征(IBS)、结肠过敏症或痉挛性结肠；出血性应激反应；溃疡；应激诱发的精神病发作；炎性紊乱如类风湿性关节炎和骨关节炎；哮喘；银屑病；变态反应；早产；高血压；充血性心力衰竭；睡眠障碍；神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；头或脊髓创伤；缺血性神经元损伤；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；中风；心理社会性侏儒；化学品依赖和成瘾；药物和酒精戒断症状；应激诱发的免疫功能障碍；免疫抑制和应激诱发的感染；心血管或心脏相关性疾病；生育力问题；和/或人免疫缺陷病毒感染。相应地，临床资料表明CRF受体拮抗剂可代表新的抗抑郁药和/或抗焦虑药，其可用于治疗表现为CRF分泌过多的神经精神病学障碍。
                     给药和药物组合物
本发明包括如下定义的药物组合物：其包含至少一种本发明的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用载体和任选的其它治疗性和/或预防性成分。
通常，本发明的化合物将通过对起类似作用的药物而言任意可接受的给药方式以治疗有效量施用。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg、优选每天1-100mg、最优选每天1-30mg，这取决于许多因素如所治疗疾病的严重程度、受治疗者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药的途径和形式、给药所针对的适应症、主治医师的偏爱和经验。治疗这类疾病的本领域普通技术人员不需要过多的实验而凭借个人的知识和本申请的公开内容能确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
本发明的化合物可以以药物制剂的形式给药，药物制剂包括适合于经口(包括颊内和舌下)、直肠、经鼻、局部、经肺、阴道或胃肠道外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药或适合于吸入或喷洒给药形式的那些药物制剂。优选的给药方式通常为采用方便的日给药方案经口给药，日给药方案可按照困扰程度进行调节。
可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常用的添加剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以由含有或不含有其它活性化合物或成分的常规比例的常用成分组成，且单位剂型可以含有任何适宜有效量的活性成分，所述有效量与所欲采用的预期日剂量范围相当。药物组合物可以以下述形式采用：固体，如片剂或填充胶囊；半固体；粉末；缓释制剂；或液体，如溶液、混悬液、乳剂、酏剂；或口服应用的填充胶囊；或者是用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是用于胃肠道外应用的无菌可注射溶液形式。相应地，每片含有约1毫克活性成分或更宽范围的约0.01至约100毫克活性成分的制剂为适宜的代表性单位剂量形式。
本发明的化合物可配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包含本发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包胶材料起作用的物质。散剂中，载体通常为细分散的固体，它是与细分散活性组分的混合物。片剂中，活性组分通常与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意欲包括含有包胶材料作为载体的活性化合物的制剂，提供了其中含或不含载体的活性组分被与之联系的载体包围的胶囊。同样地，制剂包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂作为固体形式适于口服给药。
其它适于口服给药的形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水混悬液或临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬液可通过将细分散的活性组分分散于含有粘性物质的水中来制备，粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液、混悬液和乳剂，除活性成分之外，还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可配制成胃肠道外给药的形式(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)，可以是安瓿、预装注射器、小容量输液形式的单位剂型或存在于添加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采用如在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌分装无菌固体或通过冷冻干燥溶液得到，在临用前用适宜溶媒(如无菌不含热原的水)配制。
本发明的化合物可以配制成局部施用于表皮的形式，例如软膏剂、霜剂或洗剂，或者是透皮贴剂。例如，可以用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制软膏和霜剂。可以用水性或油性基质配制洗剂，该洗剂通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔内局部给药的制剂包括：在矫味基质(通常为蔗糖及阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；以及在适宜液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可以将本发明的化合物配制成栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，使活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倾入合适大小的模具中，使之冷却并固化。
可以将本发明的化合物配制成阴道给药的形式。除活性成分外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
可以将主题化合物配制成经鼻给药的形式。通过常用方式，例如滴管、吸量管或喷雾器，将溶液或混悬液直接施用于鼻腔。可以以单或多剂量形式提供该制剂。就滴管或吸量管的多剂量形式而言，可以由患者施用适宜预定体积的溶液或混悬液来完成给药。就喷雾器而言，可以例如通过计量雾化喷雾泵来完成给药。
本发明的化合物可以配制成气溶胶给药形式，特别是对呼吸道给药，包括鼻内给药。化合物一般具有小的粒径，例如约5微米或以下的数量级。可以通过本领域公知的方式，例如通过微粉化，获得该粒径。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述适宜的抛射剂例如是氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者是二氧化碳或其它适宜气体。气溶胶还可以便利地含有表面活性剂，如卵磷脂。可以通过计量阀来控制药物剂量。或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物与适宜粉末基质的粉末混合物，所述的粉末基质例如是乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。可以将粉末组合物制成单位剂型，例如通过吸入器施用粉末的胶囊或药筒(例如由明胶制成)或者泡罩包装。
如果需要，可以使用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶衣来制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配入透皮或皮下药物传送装置中。这些传送系统在有必要使化合物缓释时和在患者对治疗方案的顺应性是关键的时是有利的。透皮传送装置中的化合物通常与皮肤粘性固体支持物结合。还可以将所关注的化合物与渗透促进剂如月桂氮卓酮(1-十二基氮杂-环庚-2-酮)合并。通过手术或注射将缓释传送系统经皮下插入皮下层。皮下植入物将化合物包胶在脂质可溶性膜如硅橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选是单位剂型。在该剂型中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装含有分散数量的制剂，如小包装片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适宜数目的任何这些制剂。
其它适宜的药用载体及它们的配制在Remington：The Science andPractice of Pharmacy(1995，E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州)中有描述。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在实施例6-12中有描述。
                            实施例
给出下列制备例和实施例以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是解释和示例本发明。
                            制备例1
                       2-(4-氯-苯基)-环己酮
Figure A20048002297700271
将4-氯苯基溴化镁的溶液(200ml，1M乙醚溶液200mmol)在冰浴中冷却，然后缓缓加入2-氯环己酮(26.5g，200mmol)的乙醚(200mL)溶液。混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩。加入苯(300ml)，并将混合物回流加热12小时。加入稀HCl水溶液，分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。进行bulb-to-bulb蒸馏(2mm)，得到30.8g液体产物，随后结晶。
                            制备例2
                    2-(2，4-二甲基-苯基)-环戊酮
向5℃的2，4-二甲基苯基溴化镁(由18.5g(100mmol)2，4-二甲基溴苯和2.5g(105mmol)镁屑制备)的乙醚(100mL)溶液中加入环戊酮(8.4g，100mmol，在25mL乙醚中)。混合物在室温下搅拌1小时，然后回流加热0.5小时。将溶液冰浴冷却，小心加入60mL 30％H2SO4水溶液，并将所得混合物回流加热2小时。加入水并用乙醚萃取该混合物。将乙醚萃取液用亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠水溶液以及盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(己烷)，得到6g 1-(2，4-二甲基-苯基)环戊烯。
向18mL 96％甲酸和2mL水的溶液中加入4.5mL 30％过氧化氢，并将所得溶液于40℃温热10分钟。缓缓加入1-(2，4-二甲基-苯基)环戊烯(6g)，同时冰浴冷却以维持内部温度为35-40℃。混合物在室温下搅拌4小时，用水稀释，并用乙醚萃取。将乙醚液用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到2.5g油状的2-(2，4-二甲基苯基)-环戊酮。
                             制备例3
                        2-甲基-2-苯基-环己酮
按照Paquette等，J.Org.Chem.，54，5044(1989)描述的方法制备2-甲基-2-苯基-环己酮。将2-苯环己酮(10g，57mmol)的THF(40mL)溶液缓缓加入50℃的二异丙基氨基锂(通过将22mL 2.5M n-BuLi(55mmol)加入8.4mL(60mmol)二异丙胺的THF(75mL)溶液中来制备)溶液中。搅拌所得溶液，同时于室温温热2小时以上，然后冷却至-60℃。加入碘甲烷(4.7ml，75mmol)并使混合物于室温温热12小时以上。加入水并用乙醚萃取该混合物两次。将合并的乙醚萃取液用亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤、干燥(硫酸钠)并蒸发得到油状物，通过快速色谱法(5％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到7g油状的2-甲基-2-苯基-环己酮。
通过上述方法还可以制备2-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-环己酮。
                         制备例4
                   2-甲基-2-苯基-环戊酮
采用Ireland等，J.Org.Chem.，31，2543(1966)描述的技术制备2-甲基-2-苯基-环戊酮。将叔丁醇钾(6.2g，55mmol)加入2-苯基环戊酮(8.4g，53mmol)的叔丁醇(100mL)溶液中，并将溶液在室温下搅拌45分钟。加入碘甲烷(6ml，100mmol)，2小时后将该混合物用水稀释并用乙醚萃取两次。乙醚萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(5％乙酸乙酯-己烷)，得到8.3g油状的2-甲基-2-苯基-环戊酮。
通过上述方法类似地制备2-甲基-2-(2，3-二甲基苯基)-环戊酮和2-(4-氯-苯基)-2-甲基-环己酮。
                           实施例1
环丙基甲基-(2，8-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基)-丙基-胺
Figure A20048002297700292
采用流程图B的方法制备环丙基甲基-(2，8-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基)-丙基-胺。
                     流程图B
步骤1
3-甲基-2-氧代-3-苯基-环己烷甲酸甲酯
将由上文制备例3制得的2-甲基-2-苯基环己酮(4.7g，25mmol)和氢化钠(1.1g在矿物油中的60％分散液，28mmol)在15mL碳酸二甲酯和75mL苯中的混合物回流加热4小时。将该混合物冷却至室温并倾入冰冷的稀HCl水溶液中。有机层用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)并蒸发，得到6.36g油状的3-甲基-2-氧代-3-苯基-环己烷甲酸甲酯。
利用上述制备例中适宜的苯基环烷酮类似地制备下列化合物：
3-甲基-2-氧代-3-苯基-环戊烷甲酸甲酯；
3-甲基-2-氧代-3-(2，4-二甲基-苯基)-环戊烷甲酸甲酯；
3-甲基-2-氧代-3-(4-氯苯基)-环己烷甲酸甲酯；和
3-甲基-2-氧代-3-(2，4-二甲基-苯基)-环己烷甲酸甲酯。
步骤2
2，8-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-醇
Figure A20048002297700311
将叔丁醇钾(8.4g，75mmol)、盐酸乙脒(7.1g，75mmol)和3-甲基-2-氧代-3-苯基-环己烷甲酸甲酯(30mmol)的乙醇(150mL)溶液在室温下搅拌12小时，然后回流加热2小时。将混合物减压浓缩，用水稀释并用乙醚洗涤。水层用HC1中和，然后过滤，得到4.0g白色固态的2，8-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-醇。
利用由步骤1制得的适宜酮酸酯类似地制备下列化合物：
8-(4-氯-苯基)-2，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-醇，mp 203-205℃。
2，7-二甲基-7-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-醇；和
7-(2，4-二甲基-苯基)-2，7-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-醇。
步骤3
4-氯-2，8-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉
Figure A20048002297700312
将2，8-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-醇(4g，16mmol)和25mL氧氯化磷的混合物回流加热2小时，减压浓缩并加入冰、水和二氯甲烷。将混合物用碳酸钠水溶液碱化，将有机层干燥(硫酸钠)并蒸发，得到4.4g油状的4-氯-2，8-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。
类似地可制备：
4-氯-8-(4-氯-苯基)-2，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉；
4-氯-2，7-二甲基-7-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶；和
4-氯-7-(2，4-二甲基-苯基)-2，7-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶。
步骤4
环丙基甲基-(2，8-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基)-丙基-胺
Figure A20048002297700321
将4-氯-2，8-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(180mg，0.7mmol)、N-丙基环丙烷甲胺(1ml，7mmol)和1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的溶液在160-170℃油浴中加热3小时。冷却后，将该混合物加入NH4OH水溶液中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N NaOH和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。通过快速色谱法纯化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到90mg油状的环丙基甲基-(2，8-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基)-丙基-胺。MS MH+349。
利用适宜的4-氯-四氢喹唑啉或4-氯-环戊二烯并嘧啶与所选择的胺一起类似地制备下列化合物：
[8-(4-氯苯基)-2，8-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-(环丙基甲基)丙胺；MSMH+384；
环丙基甲基-[7-(2，4-二甲基-苯基)-2，7-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基]-丙基-胺，盐酸盐，mp 171-172℃；MS MH+363；
环丙基甲基-(2，7-二甲基-7-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-丙基-胺；MS MH+336；和
[8-(4-氯苯基)-2，8-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-双(2-甲氧基-乙基)-胺；MS MH+403。
采用实施例1的方法，但在步骤1中以2-苯环己酮和2-苯基环戊酮代替2-甲基-2-苯基环己酮为原料，然后在步骤5中使用适宜的胺，制备下列化合物：
环丙基甲基-(2-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基)-丙基-胺；MS MH+335；
[8-(4-氯-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基]-环丙基甲基-丙基-胺；MSMH+369；
[8-(4-氯-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基]-双(2-甲氧基-乙基)-胺；MSMH+389；
环丙基甲基-(2-甲基-7-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-丙基-胺；MS MH+321；和
环丙基甲基-[7-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基]-丙基-胺；MS MH+349。
                              实施例2
(2，4-二氯苯基)-(2-甲基-8，8-二丙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)胺
按照流程图C的方法制备(2，4-二氯苯基)-(2-甲基-8，8-二丙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)胺。
                     流程图C
步骤1
三甲基(2-丙基环己-1-烯氧基)硅烷
Figure A20048002297700342
在该步骤中所用的2-溴-2-丙基环己酮原料按照Tetrahedron 1999，55(15)，4595中的描述合成。MS(EI)218(M+)。
将2-溴-2-丙基环己酮(6.21g，28.3mmol)和三甲基氯硅烷(9.35ml，8.0g，73.7mmol)的THF(65mL)溶液滴加至冰浴冷却的Zn(2.78g，42.5mmol)和TMEDA(2.2ml，1.65g，14.2mmol)的THF(35mL)浆液中。使该混合物在冷却条件下另外搅拌1.5小时，然后温热至室温。过滤混合物以除去不溶物。减压蒸发溶剂并将残余物用Et2O(200mL，分2批)萃取。减压蒸发所合并的乙醚萃取物并将残余物减压分馏。收集在92°-96°(13torr)沸腾的馏分，得到4.79g(80％)的三甲基(2-丙基环己-l-烯氧基)硅烷。MS(EI)212M(+)。
步骤2
2-烯丙基-2-丙基环己酮
将苄基三甲基氟化铵(8.27g，48.8mmol)和4A筛(14.0g)在THF(55mL)中在N2氛下一起搅拌4小时。将混合物冰浴冷却并滴加三甲基(2-丙基环己-1-烯氧基)硅烷(6.92g，32.5mmol)和碘丙烯(14.9ml，27.3g，162.8mmol)的THF(25ml)溶液。然后将该混合物在室温下搅拌过夜。
将反应混合物用己烷(125mL)稀释，过滤除去固体物。减压蒸发滤液，得到粗品(8.67g)，将其通过快速色谱法用5％Et2O的己烷溶液洗脱纯化，得到2.96g(50％)无色液态的2-烯丙基-2-丙基环己酮。MS(CI)181(M+H)。
步骤3
2，2-二丙基环己酮
将2-烯丙基-2-丙基环己酮(2.96g，16.4mmol)和PtO2(300mg)在甲醇(100mL)中合并，在1atm下氢化4小时。滤去催化剂并蒸发溶剂，得到2.78g(93％)无色液态的2，2-二丙基环己酮。MS(CI)183(M+H)。
步骤4
2-氧代-3，3-二丙基环己烷甲酸甲酯
Figure A20048002297700361
将碳酸二甲酯(1.16ml，1.23g，13.7mmol)一次性全部加入NaH(685mg的65％油分散体，0.41g，17.1mmol)的THF(5mL)浆液中。将混合物回流加热并滴加在THF(4mL)中的2，2-二丙基环己酮(1.00g，5.48mmol)，在回流下搅拌8小时。将混合物冷却至室温并小心用3M HOAc溶液(6mL)处理。将混合物倾入盐水(～35mL)中并用CH2Cl2(150ml，分2批)萃取。合并的CH2Cl2萃取液经Na2SO4干燥。蒸发得到粗品，将其在高真空(～175℃)下经Kugelrohr蒸馏，得到定量产量1.31g的2-氧代-3，3-二丙基环己烷甲酸甲酯。MS(CI)241(M+H)。
步骤5
2-甲基-8，8-二丙基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮
将金属钠(226mg，9.8mmol)溶于EtOH(20ml)中，然后冷却至室温。将2-氧代-3，3-二丙基环己烷甲酸甲酯(1.18g，4.9mmol)和盐酸乙脒(463mg，4.9mmol)一次性全部加入并回流加热3小时。将反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物并将滤液减压蒸发。使残余物在H2O(25ml)和CH2Cl2(35ml)之间分配。分离水层，用2N HCl溶液酸化并用CH2Cl2(35mL)萃取。蒸发所合并的CH2Cl2萃取液，得残余物，将其经快速色谱法用丙酮∶己烷(1∶4)洗脱纯化。得到185mg(13％)白色固态的2-甲基-8，8-二丙基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮。MS(ES+)249(M+H)，(ES-)247(M-H)。
步骤6
4-氯-2-甲基-8，8-二丙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉
Figure A20048002297700371
将2-甲基-8，8-二丙基-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮(180mg，0.72mmol)和POCl3(3mL)合并，回流加热6小时。将过量的POCl3减压蒸发。将残余物加入CH2Cl2(25mL)中，用冷水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤并经MgSO4干燥。使该CH2Cl2溶液通过短的(22mm×20cm)SiO2柱子，用CH2Cl2洗脱。蒸发得到169mg(87％)浅黄色粘稠液态的4-氯-2-甲基-8，8-二丙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。MS(ES+)267(M+H)。
步骤7
(2，4-二氯苯基)-(2-甲基-8，8-二丙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)胺
Figure A20048002297700372
将4-氯-2-甲基-8，8-二丙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(114mg，0.42mmol)、2，4-二氯苯胺(76mg，0.47mmol)和4-甲苯磺酸水合物(203mg，1.06mmol)在甲苯(4mL)中合并，在100℃油浴加热28小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用NaHCO3溶液、盐水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发得262mg粗品，将其经快速色谱法用CH2Cl2∶己烷(1∶1)洗脱纯化。得到151mg(90％)粘稠液体，静置结晶。将该产物溶于EtOAc(1.5mL)中，然后立即用在Et2O中的2N HCl(0.40ml，2当量)处理。将产生的白色固体滤出，用少量Et2O洗涤并干燥，得到139mg(2，4-二氯苯基)-(2-甲基-8，8-二丙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)胺盐酸盐。Mp 238.3°-243.9℃，MS(ES+)392(M+H)。
                            实施例3
                             制剂
通过多种途径递送的药物制剂按以下表中所示进行配制。如表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指一种或多种式I化合物。
   口服给药组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合并分装入胶囊中，每粒含有约100mg；一粒胶囊接近于每日总剂量。
            口服给药组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷)   1.0％
将各成分合并并采用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥并采用适宜压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
  口服给药组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  尼泊金甲酯   0.15g
  尼泊金丙酯   0.05g
  砂糖  25.5g
  山梨醇(70％溶液)  12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co)  1.0g
  矫味剂  0.035ml
  着色剂  0.5mg
  蒸馏水  适量至100ml
将各成分混合形成口服给药混悬液。
     胃肠道外制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶于一部分注射用水中。然后搅拌加入足量氯化钠，使溶液等渗。将溶液用其余的注射用水补足重量，通过0.2微米滤膜过滤并在无菌条件下包装。
        栓剂制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
在蒸汽浴上将各成分一起熔化并混合，倾入模具中，每粒总重量为2.5g。
     局部用制剂
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  凡士林  10
  尼泊金甲酯  0.15
  尼泊金丙酯  0.05
  BHA(丁羟茴醚)  0.01
  蒸馏水  适量至100
将除水以外的所有成分合并并搅拌加热至约60℃。然后剧烈搅拌下加入足量约60℃的水，使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。
                       鼻喷雾制剂
制备若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水混悬液作为鼻喷雾制剂。制剂任选含有非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可加入盐酸来调节pH。可经鼻喷雾剂计量泵来传送鼻喷雾制剂，通常每喷传送约50-100微升制剂。典型的给药方案为每4-12小时喷2-4次。
                       实施例3
                  细胞内cAMP刺激试验
使人Y-79成视网膜细胞瘤细胞在含有15％FBS的RPMI 1640培养基中生长。利用NEN Adenylyl Cyclase FlashPlate试剂盒(SMP004)进行cAMP聚集的测量。从培养基中分离出细胞，用PBS洗涤两次(150Xg，8分钟)，重新悬浮于(2E+6细胞/ml)刺激缓冲液(由试剂盒提供)中，然后加入96孔FlashPlates中(每孔50,000个细胞)。在加入hCRF(30nM)之前将不同浓度的试验化合物与细胞一起温育20分钟。总测试体积为100μl。在加入hCRF 20分钟后，加入检测缓冲液和[125I]cAMP终止实验。于室温下2小时后吸取混合物并用Packard TopCount测量结合放射性。通过具有交互式(interactive)曲线拟合程序的非线性回归分析，测定试验化合物抑制hCRF刺激的cAMP聚集的效力(IC50值)。
                      实施例4
                 CRF1受体结合试验
使人IMR-32成神经细胞瘤细胞在MEM培养基中生长至80％汇合，该培养基含有10％热灭活的FBS、1mM丙酮酸钠和0.1mM非必需氨基酸。按照Dieterich和DeSouza(1996)的方法制备细胞膜。将细胞(～5E+9)重新悬浮于10体积的洗涤缓冲液(5mM Tris HCl、10mM MgCl2、2mM EGTA，pH7.4，室温)中，用Polytron匀化，然后在4℃下于45,000G离心20分钟。将膜沉淀物用洗涤缓冲液洗涤两次(45,000G，20分钟，4℃)，然后重新悬浮(50mM Tris HCl、10mM MgCl2、2mM EGTA，pH7.4，室温)。使用Pierce试剂和BSA作为标准测定蛋白质浓度。将1-1.5ml的等分试样在-80℃下储存至进行结合实验。
 以250μl最终体积进行竞争性结合试验，其中含有测试缓冲液(50mMTris-HCI、10mM MgCl2、2mM EGTA、0.2％BSA、0.1mM杆菌肽和100kIU/mL抑肽酶，pH7.2，室温)、0.05nM[125I]Tyr°-羊CRF(Du Pont NewEngland Nuclear)、50μg膜蛋白和不同浓度的试验化合物。用1μM hCRF测定非特异性结合。在25℃下温育2小时后，使用Packard Harvester(Filtermate 196)通过96-wGF/C滤板过滤来终止结合反应。将96-w滤板用0.3％聚乙烯亚胺预处理，并用洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、0.2％BSA，pH7.2，4℃)预洗涤。用洗涤缓冲液快速洗涤四次(0.8ml/孔)除去非结合的放射性。使用Packard TopCount对放射性进行定量。采用非线性迭代曲线拟合分析数据，得到IC50和Hill斜率值。由pIC50值(-logIC50)推导出PKi值。
本发明的化合物在受体结合和功能试验中具有活性。令人惊奇的是，其中R4为烷基的式(II)化合物始终显示出比其中R4为氢的相应化合物更高的pIC50值。这种意想不到的行为在表2中进行了更清楚地说明。
                           表2
  化合物   pIC50
  环丙基甲基-(2-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基)-丙基-胺(R4＝氢) 5.55
  环丙基甲基-(2，8-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基)-丙基-胺(R4＝烷基) 6.28
  [8-(4-氯-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基]-环丙基甲基-丙基-胺(R4＝氢) 5.63
  [8-(4-氯-苯基)-2，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基]-环丙基甲基-丙基-胺(R4＝烷基) 5.76
  [8-(4-氯-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基]-双-(2-甲氧基-乙基)-胺(R4＝氢) 4.54
  [8-(4-氯-苯基)-2，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基]-双-(2-甲氧基-乙基)-胺(R4＝烷基) 4.93
  环丙基甲基-[7-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基]-丙基-胺(R4＝氢) 5.95
  环丙基甲基-[7-(2，4-二甲基-苯基)-2，7-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基]-丙基-胺(R4＝烷基) 6.18
从表2可以看出，R4为烷基的化合物比R4为氢的相应化合物显示出更高的CRF1亲合性。
尽管通过参照其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的宗旨和范围的情况下可进行各种改变和等同替换。另外，可进行多种改变以使特定的情形、材料、物质组成、方法、方法步骤适应本发明的目标宗旨和范围。所有这样的改变都意欲落入所附权利要求的范围内。

Claims (38)

1.式(I)化合物或其药用盐或溶剂化物：
其中，
m为0或1；
R1和R2各自独立地为氢；烷基；烷氧基烷基；烷基羰基；烷基磺酰基；环烷基烷基；或任选被取代的苯基；或者R1和R2与它们共享的氮一起形成任选被取代的3-7元杂环；或者R1和R2与它们共享的氮一起形成任选被取代的5或6元杂芳环；
R3为任选被取代的苯基或烷基；
R4为烷基；
R5为氢或烷基；且
R6为氢、烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基。
2.权利要求1的化合物，其中m为1。
3.权利要求1的化合物，其中m为0。
4.权利要求2的化合物，其中R1和R2各自独立地为烷基、烷氧基烷基或环烷基烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R1为环烷基烷基且R2为烷基。
6.权利要求4的化合物，其中R1为环丙基甲基且R2为丙基。
7.权利要求4的化合物，其中R1和R2为烷氧基烷基。
8.权利要求4的化合物，其中R1和R2为甲氧基乙基。
9.权利要求4的化合物，其中R3为任选被取代的苯基，其选自苯基、4-氯苯基或2，4-二甲基苯基。
10.权利要求4的化合物，其中R5为甲基。
11.权利要求3的化合物，其中R1和R3各自独立地为烷基、烷氧基烷基或环烷基烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R1为环烷基烷基且R2为烷基。
13.权利要求11的化合物，其中R1为环丙基甲基且R2为丙基。
14.权利要求11的化合物，其中R1和R2为烷氧基烷基。
15.权利要求11的化合物，其中R1和R2为甲氧基乙基。
16.权利要求11的化合物，其中R3为任选被取代的苯基，其选自苯基、4-氯苯基或2，4-二甲基苯基。
17.权利要求11的化合物，其中R5为甲基。
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(II)结构：
其中：
n为0-4；
R1和R2各自独立地为烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基；
R7为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、氰基或硝基；且m、R4和R5如权利要求1中所述。
19.权利要求18的化合物，其中m为1。
20.权利要求18的化合物，其中m为0。
21.权利要求19的化合物，其中n为0-2且R6为烷基或卤素。
22.权利要求19的化合物，其中R1为环丙基甲基且R2为丙基。
23.权利要求19的化合物，其中R1和R2为甲氧基乙基。
24.权利要求20的化合物，其中n为0-2且R6为烷基或卤素。
25.权利要求20的化合物，其中R1为环丙基甲基且R2为丙基。
26.权利要求20的化合物，其中R1和R2为甲氧基乙基。
27.权利要求1的化合物，其中R1为氢且R2为任选被取代的苯基。
28.权利要求1的化合物，其中R3为烷基。
29.权利要求28的化合物，其中R1为氢且R2为任选被取代的苯基。
30.权利要求29的化合物，其中m为0。
31.权利要求29的化合物，其中m为1。
32.权利要求31的化合物，其中R3和R4为丙基。
33.权利要求32的化合物，其中R2为2，3-二氯苯基。
34.权利要求33的化合物，其中R5为甲基。
35.药物组合物，包含权利要求1的化合物和可药用载体。
36.权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗能通过用CRF受体拮抗剂治疗来减轻的疾病状态的药物中的用途。
37.权利要求36的方法，其中疾病状态选自恐怖症、应激反应相关性疾病、心境障碍、进食障碍、泛化性焦虑症、应激诱发的胃肠功能紊乱、神经变性疾病和神经精神病学障碍。
38.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括：
使式(a)化合物
Figure A2004800229770004C1
其中X为离去基团，且m、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所述；
与式(b)的胺类反应，其中R1和R2如权利要求1中所述，
         R1R2NH  (b)
得到式(I)化合物。
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