JP4038662B2 - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents
ホスホン酸ジエステル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4038662B2 JP4038662B2 JP2002146831A JP2002146831A JP4038662B2 JP 4038662 B2 JP4038662 B2 JP 4038662B2 JP 2002146831 A JP2002146831 A JP 2002146831A JP 2002146831 A JP2002146831 A JP 2002146831A JP 4038662 B2 JP4038662 B2 JP 4038662B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- phosphonic acid
- acid diester
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なホスホン酸ジエステル誘導体およびこれを含有するACAT-1阻害剤(acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase-1阻害剤)などの医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明誘導体は文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬品として有用な化合物およびこれを利用する医薬品を提供することを目的とする。
【０００４】
本発明者らは、医薬品分野で利用できる有効成分化合物につき研究、開発を続ける過程において、下記一般式(1)で表される一連の新規化合物が、ACAT-1阻害活性を有しており、例えば動脈硬化症の予防などに有効であることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式(1)で表されるホスホン酸ジエステル誘導体を提供する。
一般式(1)：
【０００６】
【化２】
【０００７】
〔式中、R1はNR7R8を示し、R7およびR8は一方が水素原子で他方が置換基としてピリジル基、モルホリノ基、ヒドロキシル基、フリル基、低級アルコキシ基、イミダゾリル基、低級アルキルチオ基、N-(フェニル低級アルキル)ピペリジニル基およびN-低級アルキル置換ピロリジニル基からなる群から選ばれる基を有する低級アルキル基、N,N-ジ低級アルキルアミノ基、ピペリジニル基、フェニル環上にハロゲン原子または低級アルコキシ基を有するベンジリデンイミノ基またはC7-12-アルキル基を示すか或いは両者でそれらの結合する窒素原子と共に、N-低級アルキル置換ピペラジニル基またはモルホリノ基を示す。
R2はそれぞれ低級アルキル基を示す。
R3、R4、R5およびR6は同一または異なってそれぞれ水素原子またはハロゲン原子を示す。〕
特に、本発明は、R7およびR8の一方が水素原子で他方が置換基としてピリジル基を有する低級アルキル基である上記ホスホン酸ジエステル誘導体、およびR7およびR8の一方が水素原子で他方がフェニル環上にハロゲン原子または低級アルコキシ基を有するベンジリデンイミノ基である上記ホスホン酸ジエステル誘導体を提供する。
【０００８】
また、本発明は、一般式(1)で表されるホスホン酸ジエステル誘導体を有効成分として含有するACAT-1阻害剤を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明誘導体を表す前記一般式(1)およびその他の本明細書中に用いられている各基は、それらが各式に示される基として用いられる場合および該基の置換基として用いられる場合のいずれの場合も、具体的にはそれぞれ次の通りである。本明細書において炭素を含む各基につき用いられる「低級」なる語は、「炭素数1-6の」なる意味で用いられるものとする。
【００１０】
置換基としてピリジル基、モルホリノ基、ヒドロキシル基、フリル基、低級アルコキシ基、イミダゾリル基、低級アルキルチオ基、N-(フェニル低級アルキル)ピペリジニル基およびN-低級アルキル置換ピロリジニル基からなる群から選ばれる基を有する低級アルキル基としては、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、3-(2-ピリジル)プロピル、4-(2-ピリジル)ブチル、5-(2-ピリジル)ペンチル、6-(2-ピリジル)ヘキシル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、5-モルホリノペンチル、6-モルホリノヘキシル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、5-ヒドロキシペンチル、6-ヒドロキシヘキシル、2-フリルメチル、3-フリルメチル、2-(2-フリル)エチル、3-(2-フリル)プロピル、4-(2-フリル)ブチル、5-(2-フリル)ペンチル、6-(2-フリル)ヘキシル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、5-メトキシペンチル、6-メトキシヘキシル、(1-イミダゾリル)メチル、2-(1-イミダゾリル)エチル、3-(1-イミダゾリル)プロピル、4-(1-イミダゾリル)ブチル、5-(1-イミダゾリル)ペンチル、6-(1-イミダゾリル)ヘキシル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、tert-ブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘキシルチオメチル、2-(メチルチオ)エチル、3-(メチルチオ)プロピル、4-(メチルチオ)ブチル、5-(メチルチオ)ペンチル、6-(メチルチオ)ヘキシル、N-(フェニルメチル)ピペリジニルメチル、N-(2-フェニルエチル)ピペリジニルメチル、N-(3-フェニルプロピル)ピペリジニルメチル、N-(4-フェニルブチル)ピペリジニルメチル、N-(5-フェニルペンチル)ピペリジニルメチル、N-(6-フェニルヘキシル)ピペリジニルメチル、2-(N-(フェニルメチル)ピペリジニル)エチル、3-(N-(フェニルメチル)ピペリジニル)プロピル、4-(N-(フェニルメチル)ピペリジニル)ブチル、5-(N-(フェニルメチル)ピペリジニル)ペンチル、6-(N-(フェニルメチル)ピペリジニル)ヘキシル、N-メチルピロリジニルメチル、N-エチルピロリジニルメチル、N-プロピルピロリジニルメチル、N-イソプロピルピロリジニルメチル、N-ブチルピロリジニルメチル、N-イソブチルピロリジニルメチル、N-tert-ブチルピロリジニルメチル、N-ペンチルピロリジニルメチル、N-ヘキシルピロリジニルメチル、2-(N-メチルピペリジニル)エチル、3-(N-メチルピペリジニル)プロピル、4-(N-メチルピペリジニル)ブチル、5-(N-メチルピペリジニル)ペンチル、6-(N-メチルピペリジニル)ヘキシル基などを例示することができる。
【００１１】
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を例示することができる。
【００１２】
低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状アルキルチオ基を例示することができる。
【００１３】
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状アルキル基を例示することができる。
【００１４】
N,N-ジ低級アルキルアミノ基としては、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、N,N-ジブチルアミノ、N,N-ジイソブチルアミノ、N,N-ジペンチルアミノ、N,N-ジヘキシルアミノ、N-エチル-Nメチルアミノ基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状アルキル基の2個を有するアミノ基を例示することができる。
【００１５】
フェニル環上にハロゲン原子または低級アルコキシ基を有するベンジリデンイミノ基としては、2-クロロベンジリデンイミノ、3-クロロベンジリデンイミノ、4-クロロベンジリデンイミノ、2-フルオロベンジリデンイミノ、2-ブロモベンジリデンイミノ、2-ヨードベンジリデンイミノ、2-メトキシベンジリデンイミノ、3-エトキシベンジリデンイミノ、4-プロポキシベンジリデンイミノ、4-イソプロポキシベンジリデンイミノ、4-ブトキシベンジリデンイミノ、4-イソブトキシベンジリデンイミノ、4-tert-ブトキシベンジリデンイミノ、4-ペンチルオキシベンジリデンイミノ、4-ヘキシルオキシベンジリデンイミノ基などを例示することができ。
【００１６】
ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が含まれる。
【００１７】
C7-12-アルキル基としては、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル基などを例示することができる。
【００１８】
N-低級アルキル置換ピペラジニル基としては、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-プロピルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-ブチルピペラジニル、N-イソブチルピペラジニル、N-tert-ブチルピペラジニル、N-ペンチルピペラジニル、N-ヘキシルピペラジニル基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状アルキル基を有するピペラジニル基を例示することができる。
【００１９】
一般式(1)で表される本発明誘導体は、優れたACAT-1阻害活性を有しており、ACAT-1阻害剤として有用である。また、この活性に基づいて、動脈硬化症予防剤、動脈硬化症治療剤、LDL-コレステロール低下剤、コレステロール吸収阻害剤などとして、医薬品分野で有用である。
【００２０】
特にACAT-1阻害活性が強い点から医薬品分野で好適な化合物としては、(a)一般式(1)中、R7およびR8の一方が水素原子で他方が置換基としてピリジル基を有する低級アルキル基である化合物、および(b)一般式(1)中、R7およびR8の一方が水素原子で他方がフェニル環上にハロゲン原子または低級アルコキシ基を有するベンジリデンイミノ基である化合物を挙げることができる。これらの内では(b)群に属する化合物がより好適である。
【００２１】
以下、本発明化合物の製造法を詳述する。
【００２２】
本発明ホスホン酸ジエステル誘導体は、例えば下記反応工程式-1に示す方法に従って製造することができる。
【００２３】
【化３】
【００２４】
〔各式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は一般式(1)に同じ。〕
反応工程式-1に示す方法によれば、公知のオキサジン誘導体(2)と公知のアミン誘導体(3)とを反応させることにより、本発明化合物(1)を得ることができる。
【００２５】
上記反応は適当な非プロトン性不活性溶媒中で、オキサジン誘導体(2)に対して等モル量〜過剰量のアミン誘導体(3)を用いて、冷却下、室温下および加熱下のいずれかの条件下で行われる。特に好ましい溶媒としては、例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)などを例示することができる。また、好ましい温度条件としては、室温付近から溶媒の還流温度付近を採用することができる。反応は一般に約0.5-24時間で終了する。
【００２６】
なお、上記反応工程式-1において原料とするオキサジン誘導体(2)は、例えば特開平6-9670号公報に記載の方法に従い得ることができる。
【００２７】
本発明化合物は、通常の分離、精製手段により容易に単離、精製できる。該手段としては、一般に用いられる各種の手段、例えば、吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出などが挙げられる。
【００２８】
本発明は、一般式(1)で表される本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物をも提供する。該医薬組成物は、本発明化合物と製剤学的に許容される担体とを用いて、一般的な医薬製剤の形態に調整されて実用される。
【００２９】
本発明医薬組成物に利用される製剤学的に許容される担体としては、製剤の使用形態に応じて通常使用される希釈剤または賦形剤、例えば充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などを例示できる。これらは調整される医薬製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００３０】
医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて適宜選択できる。その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤など)、軟膏剤などが挙げられる。
【００３１】
錠剤の形態に成形するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ナミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベンナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠または二重錠、多層錠とすることができる。
【００３２】
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などを使用できる。
【００３３】
坐剤の形態に形成するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを使用できる。
【００３４】
カプセル剤は、常法に従い、通常本発明化合物を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセルなどの充填して調製される。
【００３５】
液剤、乳剤、懸濁剤などの注射剤として調製される場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましい。これらの形態にするに際しては、希釈剤として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを使用できる。尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。
【００３６】
ペースト、クリーム、ゲルなどの軟膏剤の形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベンナイトなどを使用できる。
【００３７】
更に、本発明医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有させることもできる。
【００３８】
本発明医薬組成物中に配合される本発明化合物(有効成分化合物)の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択される。通常医薬組成物中に、約0.5-90重量％、好ましくは約1-85重量％程度配合されるのがよい。
【００３９】
本発明医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、皮内、皮下または腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００４０】
本発明医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択される。通常有効成分である本発明化合物の量が1日成人1人当たり体重1kg当たり約0.5-20mg程度、好ましくは1-10mg程度とするのがよい。該製剤は1日に1回または2-4回に分けて投与することができる。
【００４１】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造例を挙げ、次いで本発明化合物につき行われた薬理試験例および本発明化合物を有効成分とする医薬の製剤例を挙げる。
【００４２】
各例において、1H-NMRは、CDCl3溶媒中、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて測定した。
【００４３】
【実施例１】
ジエチル 4-(((4-ブロモ-2-(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル)フェニル)カルバモイル)ベンジルホスホナート(化合物No.1)の製造
ジエチル 4-(6-ブロモ-4H-3,1-ベンゾオキサジン-4-オン-2-イル)ベンジルホスホナート0.5gのTHF 6mL溶液に、室温撹拌下に、3-(アミノメチル)ピリジン0.24mgを加え、室温で12時間攪拌後、水5mLを加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶にジエチルエーテルを加えて濾過して、標記化合物の無色結晶0.39gを得た。
【００４４】
得られた化合物の構造および物性を表1に示す。
【００４５】
上記において、3-(アミノメチル)ピリジンに代えて適当なアミン誘導体を用いて同様にして、表1-表3に示す各化合物(化合物No.2-26)を合成した。得られた化合物の構造を表1-3に、また物性(NMR)を表4-6に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】
【表５】
【００５１】
【表６】
【００５２】
【薬理試験例１】
実施例で得た本発明化合物(No.1-26)のACAT-1阻害作用を以下の方法により試験した。ACAT-1酵素活性の測定は、再構成法(reconstituted vesicle assay) [J. Lipid Res., 29, 1683-1692 (1988)、Biochem. Biophys. Acta, 982, 187-195 (1989)、J. Biol. Chem., 270, 29532-29540 (1995)]に従った。
【００５３】
I. Broken Homoginate の作製
SW-13細胞(ヒト副腎皮質癌由来細胞)を、10%ウシ胎児血清(FBS)含有L-15培地中、炭酸ガスインキュベーター内で、培養プレートにコンフレントになるまで培養した。
【００５４】
文献記載の方法[hypotonic shock and scrapping method, Anal. Biochem., 116, 298-302 (1981)]に従い、Broken Homoginateを採取した。蛋白定量(Bradford 法)を行い、使用するまで、-80℃で保存した。
【００５５】
II. Cholesterol/Phosphatidylcholine(Chol/PC)vesicle の作製
チャンらの方法[Chang, T.Y., et al., Anal. Biochem., 157, 323-330 (1986)]に従い、Chol/PC vesicle (Chol/PC=3.9 mM/12.8mM)を作製した。
【００５６】
III. 5 × DOC/PC の作製
ホスファチジルコリン(phosphatidylcholine)50mgを50mg/mL sodium deoxycholate-Buffer A (50mM Tris-HCl, 5mM EDTA, 0.05mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride, 和光純薬株式会社、pH 7.8) 5mLに溶解した。
【００５７】
IV. 酵素液の作製
蛋白濃度2.5mg/mLのBroken Homoginate 2.6mLに、5×DOC/PC 0.65mLを加え、攪拌後、氷中で20分放置した。これに、Chol/PC vesicle 22mLを加え、攪拌し、さらに氷中で20分放置した。遠心後、浮遊物を除去し、これを酵素液とした。
【００５８】
V. アッセイ
被験物質は、1×10-2mol/Lの濃度となるようにDMSOに溶解した。
【００５９】
ネジ口ガラス試験管に、被験物質あるいはDMSO(コントロールとして)2.5μL、酵素液200μL、基質溶液(150 mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.0)、15mg/mL BSA (FFA free)、2mM DTTおよび0.1mM [1-14C]oleoyl coenzyme A (8.0Ci/mol))50μLを加えた。37℃で30分間反応させた。ヘキサン4mL、2M NaCl 1mLおよび[3H]-cholesteryl oleate添加エタノール1mL(約10000 dpm)を加え、反応を停止させた。5分間振盪後、遠心し、上層のヘキサン相のうち2mLをガラス試験管に移し、また1mLをシンチレションバイアルに移した。
【００６０】
ガラス試験管中のヘキサン相は、窒素ガス気流下で溶媒を除去し、得られた脂質抽出物をクロロホルム／メタノール(2:1)混合液100μLに再溶解後、TLCプレートへスポットした。TLCプレートを、ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸(73:25:2)で展開し、バイオイメージアナライザーBSA2000II(富士フィルム株式会社製)で、コレステロールエステル画分の14Cを定量した。
【００６１】
また、シンチレーションバイアル中のヘキサン相は、シンチレーションカクテルを加え、3Hをカウントし、加えた[3H]-cholesteryl oleate添加エタノールの3H量より抽出効率を計算した。抽出効率より生成した全コレステロールエステル量を計算した。コントロールの場合と比べ、被験物質添加時に減少する生成全コレステロールエステル量を、パーセント表示したものを、ACAT-1酵素阻害率とした。
【００６２】
VI. 結果
被験物質として前記実施例で得た本発明化合物(No. 1-26)を用いて得られた上記試験の結果を、下記表7に示す。
【００６３】
【表７】
【００６４】
VII. 考察
表7に示される結果より、本発明化合物は優れたACAT-1阻害活性を有することが明らかである。
【００６５】
このようなACAT-1阻害活性を有する化合物が、動脈硬化予防剤およびコレステロール吸収阻害剤として有効であることは、例えばThe Journal of Biological Chemistry, Vol.276, No.28, July 14, pp.21324-21330, 2000およびThe Journal of Biological Chemistry, Vol.275, No.36, September 8, pp.28083-28092, 2000の記載から明らかである。
【００６６】
また、ACAT-1阻害活性を有する化合物が、動脈硬化症の治療およびLDL-コレステロールの低下に有効であることは、「日本臨床」59巻増刊号3 (2001)、第675-680頁の記載から明らかである。
【００６７】
【製剤例１】
有効成分として、実施例で得た本発明化合物No.1を用いて、1錠当りその300mgを含有する錠剤(2000錠)を、次の処方により調製した。
実施例で得た本発明化合物No.1 600g
乳糖(日本薬局方品) 67g
コーンスターチ(日本薬局方品) http://melo.wnj11.jp/
33g
カルボキシメチルセルロースカルシウム(日本薬局方品) 25g
メチルセルロース(日本薬局方品) 12g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 3g
即ち、上記処方に従い、実施例で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。
【００６８】
【製剤例２】
有効成分として、実施例で得た本発明化合物No.1を用いて、1カプセル当りその200mgを含有する硬質ゼラチンカプセル剤(2000カプセル)を、次の処方により調製した。
実施例で得た本発明化合物No.1 400g
結晶セルロース(日本薬局方品) 60g
コーンスターチ(日本薬局方品) 34g
タルク(日本薬局方品) 4g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 2g
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なホスホン酸ジエステル誘導体およびこれを含有するACAT-1阻害剤(acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase-1阻害剤)などの医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明誘導体は文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬品として有用な化合物およびこれを利用する医薬品を提供することを目的とする。
【０００４】
本発明者らは、医薬品分野で利用できる有効成分化合物につき研究、開発を続ける過程において、下記一般式(1)で表される一連の新規化合物が、ACAT-1阻害活性を有しており、例えば動脈硬化症の予防などに有効であることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式(1)で表されるホスホン酸ジエステル誘導体を提供する。
一般式(1)：
【０００６】
【化２】
〔式中、R1はNR7R8を示し、R7およびR8は一方が水素原子で他方が置換基としてピリジル基、モルホリノ基、ヒドロキシル基、フリル基、低級アルコキシ基、イミダゾリル基、低級アルキルチオ基、N-(フェニル低級アルキル)ピペリジニル基およびN-低級アルキル置換ピロリジニル基からなる群から選ばれる基を有する低級アルキル基、N,N-ジ低級アルキルアミノ基、ピペリジニル基、フェニル環上にハロゲン原子または低級アルコキシ基を有するベンジリデンイミノ基またはC7-12-アルキル基を示すか或いは両者でそれらの結合する窒素原子と共に、N-低級アルキル置換ピペラジニル基またはモルホリノ基を示す。
R2はそれぞれ低級アルキル基を示す。
R3、R4、R5およびR6は同一または異なってそれぞれ水素原子またはハロゲン原子を示す。〕
特に、本発明は、R7およびR8の一方が水素原子で他方が置換基としてピリジル基を有する低級アルキル基である上記ホスホン酸ジエステル誘導体、およびR7およびR8の一方が水素原子で他方がフェニル環上にハロゲン原子または低級アルコキシ基を有するベンジリデンイミノ基である上記ホスホン酸ジエステル誘導体を提供する。
【０００８】
また、本発明は、一般式(1)で表されるホスホン酸ジエステル誘導体を有効成分として含有するACAT-1阻害剤を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明誘導体を表す前記一般式(1)およびその他の本明細書中に用いられている各基は、それらが各式に示される基として用いられる場合および該基の置換基として用いられる場合のいずれの場合も、具体的にはそれぞれ次の通りである。本明細書において炭素を含む各基につき用いられる「低級」なる語は、「炭素数1-6の」なる意味で用いられるものとする。
【００１０】
置換基としてピリジル基、モルホリノ基、ヒドロキシル基、フリル基、低級アルコキシ基、イミダゾリル基、低級アルキルチオ基、N-(フェニル低級アルキル)ピペリジニル基およびN-低級アルキル置換ピロリジニル基からなる群から選ばれる基を有する低級アルキル基としては、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、3-(2-ピリジル)プロピル、4-(2-ピリジル)ブチル、5-(2-ピリジル)ペンチル、6-(2-ピリジル)ヘキシル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、5-モルホリノペンチル、6-モルホリノヘキシル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、5-ヒドロキシペンチル、6-ヒドロキシヘキシル、2-フリルメチル、3-フリルメチル、2-(2-フリル)エチル、3-(2-フリル)プロピル、4-(2-フリル)ブチル、5-(2-フリル)ペンチル、6-(2-フリル)ヘキシル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、5-メトキシペンチル、6-メトキシヘキシル、(1-イミダゾリル)メチル、2-(1-イミダゾリル)エチル、3-(1-イミダゾリル)プロピル、4-(1-イミダゾリル)ブチル、5-(1-イミダゾリル)ペンチル、6-(1-イミダゾリル)ヘキシル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、tert-ブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘキシルチオメチル、2-(メチルチオ)エチル、3-(メチルチオ)プロピル、4-(メチルチオ)ブチル、5-(メチルチオ)ペンチル、6-(メチルチオ)ヘキシル、N-(フェニルメチル)ピペリジニルメチル、N-(2-フェニルエチル)ピペリジニルメチル、N-(3-フェニルプロピル)ピペリジニルメチル、N-(4-フェニルブチル)ピペリジニルメチル、N-(5-フェニルペンチル)ピペリジニルメチル、N-(6-フェニルヘキシル)ピペリジニルメチル、2-(N-(フェニルメチル)ピペリジニル)エチル、3-(N-(フェニルメチル)ピペリジニル)プロピル、4-(N-(フェニルメチル)ピペリジニル)ブチル、5-(N-(フェニルメチル)ピペリジニル)ペンチル、6-(N-(フェニルメチル)ピペリジニル)ヘキシル、N-メチルピロリジニルメチル、N-エチルピロリジニルメチル、N-プロピルピロリジニルメチル、N-イソプロピルピロリジニルメチル、N-ブチルピロリジニルメチル、N-イソブチルピロリジニルメチル、N-tert-ブチルピロリジニルメチル、N-ペンチルピロリジニルメチル、N-ヘキシルピロリジニルメチル、2-(N-メチルピペリジニル)エチル、3-(N-メチルピペリジニル)プロピル、4-(N-メチルピペリジニル)ブチル、5-(N-メチルピペリジニル)ペンチル、6-(N-メチルピペリジニル)ヘキシル基などを例示することができる。
【００１１】
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を例示することができる。
【００１２】
低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状アルキルチオ基を例示することができる。
【００１３】
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状アルキル基を例示することができる。
【００１４】
N,N-ジ低級アルキルアミノ基としては、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、N,N-ジブチルアミノ、N,N-ジイソブチルアミノ、N,N-ジペンチルアミノ、N,N-ジヘキシルアミノ、N-エチル-Nメチルアミノ基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状アルキル基の2個を有するアミノ基を例示することができる。
【００１５】
フェニル環上にハロゲン原子または低級アルコキシ基を有するベンジリデンイミノ基としては、2-クロロベンジリデンイミノ、3-クロロベンジリデンイミノ、4-クロロベンジリデンイミノ、2-フルオロベンジリデンイミノ、2-ブロモベンジリデンイミノ、2-ヨードベンジリデンイミノ、2-メトキシベンジリデンイミノ、3-エトキシベンジリデンイミノ、4-プロポキシベンジリデンイミノ、4-イソプロポキシベンジリデンイミノ、4-ブトキシベンジリデンイミノ、4-イソブトキシベンジリデンイミノ、4-tert-ブトキシベンジリデンイミノ、4-ペンチルオキシベンジリデンイミノ、4-ヘキシルオキシベンジリデンイミノ基などを例示することができ。
【００１６】
ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が含まれる。
【００１７】
C7-12-アルキル基としては、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル基などを例示することができる。
【００１８】
N-低級アルキル置換ピペラジニル基としては、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-プロピルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-ブチルピペラジニル、N-イソブチルピペラジニル、N-tert-ブチルピペラジニル、N-ペンチルピペラジニル、N-ヘキシルピペラジニル基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状アルキル基を有するピペラジニル基を例示することができる。
【００１９】
一般式(1)で表される本発明誘導体は、優れたACAT-1阻害活性を有しており、ACAT-1阻害剤として有用である。また、この活性に基づいて、動脈硬化症予防剤、動脈硬化症治療剤、LDL-コレステロール低下剤、コレステロール吸収阻害剤などとして、医薬品分野で有用である。
【００２０】
特にACAT-1阻害活性が強い点から医薬品分野で好適な化合物としては、(a)一般式(1)中、R7およびR8の一方が水素原子で他方が置換基としてピリジル基を有する低級アルキル基である化合物、および(b)一般式(1)中、R7およびR8の一方が水素原子で他方がフェニル環上にハロゲン原子または低級アルコキシ基を有するベンジリデンイミノ基である化合物を挙げることができる。これらの内では(b)群に属する化合物がより好適である。
【００２１】
以下、本発明化合物の製造法を詳述する。
【００２２】
本発明ホスホン酸ジエステル誘導体は、例えば下記反応工程式-1に示す方法に従って製造することができる。
【００２３】
【化３】
〔各式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は一般式(1)に同じ。〕
反応工程式-1に示す方法によれば、公知のオキサジン誘導体(2)と公知のアミン誘導体(3)とを反応させることにより、本発明化合物(1)を得ることができる。
【００２５】
上記反応は適当な非プロトン性不活性溶媒中で、オキサジン誘導体(2)に対して等モル量〜過剰量のアミン誘導体(3)を用いて、冷却下、室温下および加熱下のいずれかの条件下で行われる。特に好ましい溶媒としては、例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)などを例示することができる。また、好ましい温度条件としては、室温付近から溶媒の還流温度付近を採用することができる。反応は一般に約0.5-24時間で終了する。
【００２６】
なお、上記反応工程式-1において原料とするオキサジン誘導体(2)は、例えば特開平6-9670号公報に記載の方法に従い得ることができる。
【００２７】
本発明化合物は、通常の分離、精製手段により容易に単離、精製できる。該手段としては、一般に用いられる各種の手段、例えば、吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出などが挙げられる。
【００２８】
本発明は、一般式(1)で表される本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物をも提供する。該医薬組成物は、本発明化合物と製剤学的に許容される担体とを用いて、一般的な医薬製剤の形態に調整されて実用される。
【００２９】
本発明医薬組成物に利用される製剤学的に許容される担体としては、製剤の使用形態に応じて通常使用される希釈剤または賦形剤、例えば充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などを例示できる。これらは調整される医薬製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００３０】
医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて適宜選択できる。その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤など)、軟膏剤などが挙げられる。
【００３１】
錠剤の形態に成形するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ナミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベンナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠または二重錠、多層錠とすることができる。
【００３２】
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などを使用できる。
【００３３】
坐剤の形態に形成するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを使用できる。
【００３４】
カプセル剤は、常法に従い、通常本発明化合物を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセルなどの充填して調製される。
【００３５】
液剤、乳剤、懸濁剤などの注射剤として調製される場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましい。これらの形態にするに際しては、希釈剤として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを使用できる。尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。
【００３６】
ペースト、クリーム、ゲルなどの軟膏剤の形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベンナイトなどを使用できる。
【００３７】
更に、本発明医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有させることもできる。
【００３８】
本発明医薬組成物中に配合される本発明化合物(有効成分化合物)の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択される。通常医薬組成物中に、約0.5-90重量％、好ましくは約1-85重量％程度配合されるのがよい。
【００３９】
本発明医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、皮内、皮下または腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００４０】
本発明医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択される。通常有効成分である本発明化合物の量が1日成人1人当たり体重1kg当たり約0.5-20mg程度、好ましくは1-10mg程度とするのがよい。該製剤は1日に1回または2-4回に分けて投与することができる。
【００４１】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造例を挙げ、次いで本発明化合物につき行われた薬理試験例および本発明化合物を有効成分とする医薬の製剤例を挙げる。
【００４２】
各例において、1H-NMRは、CDCl3溶媒中、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて測定した。
【００４３】
【実施例１】
ジエチル 4-(((4-ブロモ-2-(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル)フェニル)カルバモイル)ベンジルホスホナート(化合物No.1)の製造
ジエチル 4-(6-ブロモ-4H-3,1-ベンゾオキサジン-4-オン-2-イル)ベンジルホスホナート0.5gのTHF 6mL溶液に、室温撹拌下に、3-(アミノメチル)ピリジン0.24mgを加え、室温で12時間攪拌後、水5mLを加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶にジエチルエーテルを加えて濾過して、標記化合物の無色結晶0.39gを得た。
【００４４】
得られた化合物の構造および物性を表1に示す。
【００４５】
上記において、3-(アミノメチル)ピリジンに代えて適当なアミン誘導体を用いて同様にして、表1-表3に示す各化合物(化合物No.2-26)を合成した。得られた化合物の構造を表1-3に、また物性(NMR)を表4-6に示す。
【００４６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【薬理試験例１】
実施例で得た本発明化合物(No.1-26)のACAT-1阻害作用を以下の方法により試験した。ACAT-1酵素活性の測定は、再構成法(reconstituted vesicle assay) [J. Lipid Res., 29, 1683-1692 (1988)、Biochem. Biophys. Acta, 982, 187-195 (1989)、J. Biol. Chem., 270, 29532-29540 (1995)]に従った。
【００５３】
I. Broken Homoginate の作製
SW-13細胞(ヒト副腎皮質癌由来細胞)を、10%ウシ胎児血清(FBS)含有L-15培地中、炭酸ガスインキュベーター内で、培養プレートにコンフレントになるまで培養した。
【００５４】
文献記載の方法[hypotonic shock and scrapping method, Anal. Biochem., 116, 298-302 (1981)]に従い、Broken Homoginateを採取した。蛋白定量(Bradford 法)を行い、使用するまで、-80℃で保存した。
【００５５】
II. Cholesterol/Phosphatidylcholine(Chol/PC)vesicle の作製
チャンらの方法[Chang, T.Y., et al., Anal. Biochem., 157, 323-330 (1986)]に従い、Chol/PC vesicle (Chol/PC=3.9 mM/12.8mM)を作製した。
【００５６】
III. 5 × DOC/PC の作製
ホスファチジルコリン(phosphatidylcholine)50mgを50mg/mL sodium deoxycholate-Buffer A (50mM Tris-HCl, 5mM EDTA, 0.05mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride, 和光純薬株式会社、pH 7.8) 5mLに溶解した。
【００５７】
IV. 酵素液の作製
蛋白濃度2.5mg/mLのBroken Homoginate 2.6mLに、5×DOC/PC 0.65mLを加え、攪拌後、氷中で20分放置した。これに、Chol/PC vesicle 22mLを加え、攪拌し、さらに氷中で20分放置した。遠心後、浮遊物を除去し、これを酵素液とした。
【００５８】
V. アッセイ
被験物質は、1×10-2mol/Lの濃度となるようにDMSOに溶解した。
【００５９】
ネジ口ガラス試験管に、被験物質あるいはDMSO(コントロールとして)2.5μL、酵素液200μL、基質溶液(150 mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.0)、15mg/mL BSA (FFA free)、2mM DTTおよび0.1mM [1-14C]oleoyl coenzyme A (8.0Ci/mol))50μLを加えた。37℃で30分間反応させた。ヘキサン4mL、2M NaCl 1mLおよび[3H]-cholesteryl oleate添加エタノール1mL(約10000 dpm)を加え、反応を停止させた。5分間振盪後、遠心し、上層のヘキサン相のうち2mLをガラス試験管に移し、また1mLをシンチレションバイアルに移した。
【００６０】
ガラス試験管中のヘキサン相は、窒素ガス気流下で溶媒を除去し、得られた脂質抽出物をクロロホルム／メタノール(2:1)混合液100μLに再溶解後、TLCプレートへスポットした。TLCプレートを、ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸(73:25:2)で展開し、バイオイメージアナライザーBSA2000II(富士フィルム株式会社製)で、コレステロールエステル画分の14Cを定量した。
【００６１】
また、シンチレーションバイアル中のヘキサン相は、シンチレーションカクテルを加え、3Hをカウントし、加えた[3H]-cholesteryl oleate添加エタノールの3H量より抽出効率を計算した。抽出効率より生成した全コレステロールエステル量を計算した。コントロールの場合と比べ、被験物質添加時に減少する生成全コレステロールエステル量を、パーセント表示したものを、ACAT-1酵素阻害率とした。
【００６２】
VI. 結果
被験物質として前記実施例で得た本発明化合物(No. 1-26)を用いて得られた上記試験の結果を、下記表7に示す。
【００６３】
【表７】
VII. 考察
表7に示される結果より、本発明化合物は優れたACAT-1阻害活性を有することが明らかである。
【００６５】
このようなACAT-1阻害活性を有する化合物が、動脈硬化予防剤およびコレステロール吸収阻害剤として有効であることは、例えばThe Journal of Biological Chemistry, Vol.276, No.28, July 14, pp.21324-21330, 2000およびThe Journal of Biological Chemistry, Vol.275, No.36, September 8, pp.28083-28092, 2000の記載から明らかである。
【００６６】
また、ACAT-1阻害活性を有する化合物が、動脈硬化症の治療およびLDL-コレステロールの低下に有効であることは、「日本臨床」59巻増刊号3 (2001)、第675-680頁の記載から明らかである。
【００６７】
【製剤例１】
有効成分として、実施例で得た本発明化合物No.1を用いて、1錠当りその300mgを含有する錠剤(2000錠)を、次の処方により調製した。
実施例で得た本発明化合物No.1 600g
乳糖(日本薬局方品) 67g
コーンスターチ(日本薬局方品) http://melo.wnj11.jp/
33g
カルボキシメチルセルロースカルシウム(日本薬局方品) 25g
メチルセルロース(日本薬局方品) 12g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 3g
即ち、上記処方に従い、実施例で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。
【００６８】
【製剤例２】
有効成分として、実施例で得た本発明化合物No.1を用いて、1カプセル当りその200mgを含有する硬質ゼラチンカプセル剤(2000カプセル)を、次の処方により調製した。
実施例で得た本発明化合物No.1 400g
結晶セルロース(日本薬局方品) 60g
コーンスターチ(日本薬局方品) 34g
タルク(日本薬局方品) 4g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 2g
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
Claims (4)
- 一般式
R2はそれぞれ低級アルキル基を示す。
R3、R4、R5およびR6は同一または異なってそれぞれ水素原子またはハロゲン原子を示す。〕
で表されるホスホン酸ジエステル誘導体。 - R7およびR8の一方が水素原子で他方が置換基としてピリジル基を有する低級アルキル基である請求項1に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
- R7およびR8の一方が水素原子で他方がフェニル環上にハロゲン原子または低級アルコキシ基を有するベンジリデンイミノ基である請求項1に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
- 請求項1に記載のホスホン酸ジエステル誘導体を有効成分として含有するACAT-1阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002146831A JP4038662B2 (ja) | 2002-05-21 | 2002-05-21 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002146831A JP4038662B2 (ja) | 2002-05-21 | 2002-05-21 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003335789A JP2003335789A (ja) | 2003-11-28 |
| JP4038662B2 true JP4038662B2 (ja) | 2008-01-30 |
Family
ID=29705690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002146831A Expired - Fee Related JP4038662B2 (ja) | 2002-05-21 | 2002-05-21 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4038662B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7451934B2 (ja) | 2019-10-23 | 2024-03-19 | 株式会社Ｇｓユアサ | 蓄電設備 |
-
2002
- 2002-05-21 JP JP2002146831A patent/JP4038662B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7451934B2 (ja) | 2019-10-23 | 2024-03-19 | 株式会社Ｇｓユアサ | 蓄電設備 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003335789A (ja) | 2003-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11253509B2 (en) | Methods of treatment for cystic fibrosis | |
| AU2018304168B2 (en) | Methods of treatment for cystic fibrosis | |
| JP4164645B2 (ja) | Ｄｇａｔ阻害剤 | |
| EP1912983B1 (en) | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator | |
| KR20190101993A (ko) | 낭포성 섬유증 막관통 전도성 조절인자의 조절제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 및 상기 조절제를 제조하는 방법 | |
| US20220047564A1 (en) | Methods of treatment for cystic fibrosis | |
| EP3778593A1 (en) | Heteroaryl-substituted pyrazole compound and medicinal use thereof | |
| EP2107054A1 (en) | Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof | |
| EP2809661B1 (en) | Novel morpholinyl derivatives useful as mogat-2 inhibitors | |
| EP4026564A1 (en) | Therapeutic or prophylactic method for diabetes using combination medicine | |
| JP2020531565A (ja) | アミノピリミジン系化合物、この化合物を含む組成物およびそれらの使用 | |
| JP4038662B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| JP5178707B2 (ja) | スフィンゴシン化合物、その製造方法及びスフィンゴミエリナーゼ阻害剤 | |
| JP4171881B2 (ja) | Ａｃａｔ−１阻害剤 | |
| EP4026562A1 (en) | Chronic kidney disease treatment or prevention method | |
| EP3127900B1 (en) | Alkynyl indazole derivative and use thereof | |
| JP2004018489A (ja) | Ａｃａｔ−１阻害剤 | |
| JP4038661B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| KR100753378B1 (ko) | 포스폰산 디에스테르 유도체 | |
| JP4038665B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| RU2805312C2 (ru) | Пиразольные соединения, замещенные гетероарилом, и их применение в фармацевтике | |
| EA041854B1 (ru) | Способы лечения муковисцидоза | |
| CN117567392A (zh) | 一种紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN117362343A (zh) | 具有选择性抑制tyk2/jak1活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用 | |
| JPH0425268B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041118 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20071003 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20071004 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20071023 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101116 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |