CN104321321B - 二环噻唑类化合物 - Google Patents
二环噻唑类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104321321B CN104321321B CN201380026183.8A CN201380026183A CN104321321B CN 104321321 B CN104321321 B CN 104321321B CN 201380026183 A CN201380026183 A CN 201380026183A CN 104321321 B CN104321321 B CN 104321321B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- thiazole
- mixture
- ylamino
- carboxamide
- naphthalen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- -1 acetylamino, fluoro, 2-hydroxyethylamino, 2- (dimethylamino) ethylamino, 4-methylpiperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 101000662997 Homo sapiens TRAF2 and NCK-interacting protein kinase Proteins 0.000 description 26
- 102100037671 TRAF2 and NCK-interacting protein kinase Human genes 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- HTEKDXOEBSFTRD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(naphthalen-2-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)N)N=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HTEKDXOEBSFTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 0 CCOC(c1c(N)[s]c(*)n1)=O Chemical compound CCOC(c1c(N)[s]c(*)n1)=O 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRWAUKYINYWSTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyanoacetamide Chemical compound N#CC(N)C(N)=O JRWAUKYINYWSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 5
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 5
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- AZDIMLOSMFZQLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CSC=1N AZDIMLOSMFZQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXZSWLSUBCWFMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-(naphthalen-2-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)N=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 IXZSWLSUBCWFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000048891 human TNIK Human genes 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTMXPNYHPHIDHX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatonaphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC(N=C=S)=CC=C21 RTMXPNYHPHIDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCOVTJVRTZGSBP-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 RCOVTJVRTZGSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDYYJYKSPCYKAF-UHFFFAOYSA-N 4-isothiocyanatoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=S)=CC=NC2=C1 DDYYJYKSPCYKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIKQGKZCGFFZEO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(isoquinolin-3-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)N)N=C1NC1=CC2=CC=CC=C2C=N1 RIKQGKZCGFFZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- KKIJIGUQUMOZEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-bromo-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=C(Br)SC=1N KKIJIGUQUMOZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=CSC=1 QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 3
- LKFXYYLRIUSARI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-5-amine Chemical compound NC1=CN=CS1 LKFXYYLRIUSARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQQRHWFRZHFGFM-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CSC=N1 PQQRHWFRZHFGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNKWYNUOOSXTKW-UHFFFAOYSA-N 2-(isoquinolin-3-ylamino)-5-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)N=C(NC=2N=CC3=CC=CC=C3C=2)S1 NNKWYNUOOSXTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- GOUTVBDBKUUZQG-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-4-methylbenzoyl)amino]-2-(naphthalen-2-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)N=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)S1 GOUTVBDBKUUZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNUDTHWQDRXAFK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(naphthalen-1-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)N)N=C1NC1=CC=CC2=CC=CC=C12 KNUDTHWQDRXAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLCYQZYERMATMK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(quinolin-4-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)N)N=C1NC1=CC=NC2=CC=CC=C12 HLCYQZYERMATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKCCTSBSXUIEHM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(quinolin-6-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)N)N=C1NC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 CKCCTSBSXUIEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNGBLQDZQOWPGZ-UHFFFAOYSA-N 6-isothiocyanatoquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(N=C=S)=CC=C21 MNGBLQDZQOWPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- JYGRVMQGWVVHJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C#N JYGRVMQGWVVHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNLUDHPDLRLQNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-5-[(4-fluorobenzoyl)amino]-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(Br)SC(NC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C(=O)OCC CNLUDHPDLRLQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006451 grace's insect medium Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- HRRLVELBCSRZLF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(naphthalen-2-ylamino)-5-(thiophene-3-carbonylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C=1N=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)SC=1NC(=O)C=1C=CSC=1 HRRLVELBCSRZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- RHUVFRWZKMEWNS-UHFFFAOYSA-M silver thiocyanate Chemical compound [Ag+].[S-]C#N RHUVFRWZKMEWNS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDOSUUXMYMWQH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthyl isothiocyanate Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=S)=CC=CC2=C1 JBDOSUUXMYMWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLJJVEVDELYSPE-UHFFFAOYSA-N 2-(quinolin-6-ylamino)-5-(thiophene-3-carbonylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=C(NC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)SC=1NC(=O)C=1C=CSC=1 PLJJVEVDELYSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCC1 NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NNPTUZQYBCFPGG-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(N=C=O)=CC2=C1 NNPTUZQYBCFPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMQFWDSELPKKP-UHFFFAOYSA-N 3-isothiocyanatoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(N=C=S)=CC2=C1 UGMQFWDSELPKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=NC2=C1 KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMHBBURYDVYAI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O DXMHBBURYDVYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZOFHXXEUACKH-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-2-(naphthalen-2-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)SC=1NC(=O)CC1CCCC1 UHZOFHXXEUACKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIRBBVIGYSPTA-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorobenzoyl)amino]-2-(naphthalen-2-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)SC=1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SCIRBBVIGYSPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXAQIUSRSTCCT-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorobenzoyl)amino]-2-(quinolin-4-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=C(NC=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)SC=1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ICXAQIUSRSTCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWDNJAFCPOEDOL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorobenzoyl)amino]-2-(quinolin-6-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=C(NC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)SC=1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VWDNJAFCPOEDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEWAQHBOWLIMLO-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorobenzoyl)amino]-2-[methyl(quinolin-6-yl)amino]-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1N(C)C(S1)=NC(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YEWAQHBOWLIMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMTZXOCVGGPBH-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methyl-3-nitrobenzoyl)amino]-2-(naphthalen-2-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)N=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)S1 XQMTZXOCVGGPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNGLBCFJUFFUSY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxynaphthalen-2-amine Chemical compound NC1=CC=C2C(OC)=CC=CC2=C1 UNGLBCFJUFFUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000976959 Homo sapiens Transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000596771 Homo sapiens Transcription factor 7-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102000042887 STE20 family Human genes 0.000 description 1
- 108091082301 STE20 family Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100035101 Transcription factor 7-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- RDCOMWQFSWWPJG-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;formic acid Chemical compound OC=O.CC(=O)OC(C)=O RDCOMWQFSWWPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012152 bradford reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 230000008777 canonical pathway Effects 0.000 description 1
- DHZBEENLJMYSHQ-XCVPVQRUSA-N cantharidin Chemical compound C([C@@H]1O2)C[C@@H]2[C@]2(C)[C@@]1(C)C(=O)OC2=O DHZBEENLJMYSHQ-XCVPVQRUSA-N 0.000 description 1
- 229940095758 cantharidin Drugs 0.000 description 1
- 229930008397 cantharidin Natural products 0.000 description 1
- DHZBEENLJMYSHQ-UHFFFAOYSA-N cantharidine Natural products O1C2CCC1C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O DHZBEENLJMYSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOVFVZVAXJHGFT-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl piperazine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C SOVFVZVAXJHGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150042537 dld1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N ethyl (2z)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- XDOKFEJMEJKVGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC=N1 XDOKFEJMEJKVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPKRGGCDLCZDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(naphthalen-2-ylamino)-5-(thiophene-3-carbonylamino)-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)SC=1NC(=O)C=1C=CSC=1 JTPKRGGCDLCZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNHUPRPJKQAYQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-formamidoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)NC=O JNHUPRPJKQAYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASINWYIPSASEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(4-fluorobenzoyl)amino]-2-(naphthalen-2-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=C(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)SC=1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 PASINWYIPSASEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VYCKDIRCVDCQAE-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C=NC(N)=CC2=C1 VYCKDIRCVDCQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XXTCHBBZIBFUCN-UHFFFAOYSA-N n-methylquinolin-6-amine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(NC)=CC=C21 XXTCHBBZIBFUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000000955 peptide mass fingerprinting Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-amine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- VDFZGQYMRIQDMW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[4-[[4-carbamoyl-2-(naphthalen-2-ylamino)-1,3-thiazol-5-yl]carbamoyl]phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC2=C(N=C(NC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)S2)C(N)=O)C=C1 VDFZGQYMRIQDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及二环噻唑类化合物，其抑制Trat2‑和Nck‑相互作用的激酶(TNIK)，并且因此可以用作TNIK抑制剂施用于癌症患者，尤其是施用于实体癌患者，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。所述二环噻唑化合物由以下式(I)所示(其中R1、R2、R3和Q是如说明书中所定义)，或其药用盐。
Description
发明领域
本发明涉及新型二环噻唑类化合物，其抑制Traf2-和Nck-相互作用的激酶(TNIK)，并且因此可用作TNIK抑制剂施用于癌症患者，尤其是施用于实体癌患者，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。
发明背景
Wnt蛋白构成一个大家族的分泌糖蛋白，其激活信号转导通路以控制多种细胞过程如确定细胞命运、增殖、迁移和极性。Wnt蛋白能够通过若干通路进行信号传导，被最好表征的是通过β-联蛋白的规范通路(Wnt/β-联蛋白信号传导)。Wnt/β-联蛋白信号传导的失调经常在许多人类癌症如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌及许多其他癌症中发现。
TNIK已知是STE20家族激酶中的一个，其激活c-Jun N-端激酶通路并且调节细胞骨架。近期，在两种结直肠癌细胞系DLD1和HCT-116中，TNIK被鉴定为通常与抗-TCF4(T细胞因子-4)和抗-β-联蛋白抗体免疫沉淀的70个蛋白中的一个(Shitashige M等,Gastroenterology 2008,134:1961-71)。近期的研究已经证实，TNIK在规范的Wnt信号传导通路中发挥关键作用，并且因此TNIK可以是消除肿瘤中的异常Wnt信号传导的有前景的靶标(Shitashige M等,Cancer Res；70(12)；5024–33(2010))。即，靶向TNIK的小干扰RNA抑制结直肠癌细胞的增殖和通过将结直肠癌细胞皮下(s.c.)注射到免疫缺陷小鼠中产生的肿瘤的生长。
用于本发明效用(其是对抗癌剂的筛选)的评估方法已经被描述于由本发明的发明人提交的WO 2009/104413中。由本发明的发明人提交的WO 2010/64111公开了作为有效TNIK抑制剂的新型氨基噻唑类衍生物以及TNIK抑制剂对β-联蛋白和TCF4复合体的转录活性的作用。然而，至今未公开的是，具有本发明的二环结构的噻唑类化合物可用作TNIK抑制剂。
发明概述
本发明提供新型二环噻唑类化合物，其抑制TNIK，并且因此可用作TNIK抑制剂施用于癌症患者，尤其是施用于实体癌患者，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。
发明详述
根据本发明，我们发现了新型二环噻唑类TNIK抑制剂，其将对疾病如本文中所述的那些及对本领域技术人员明显的那些提供有效治疗。
本发明提供具有式(I)的化合物或其药用盐：
(其中，
R1是
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7各自独立地是C-Z或N，
R2是氢原子、取代或未取代的烷基，
R3是氢原子、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的烷氧基，
Q是
其中Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是表示任选地硫原子、氧原子、碳原子，或被氢原子或低级烷基取代的氮原子，
Z、R4和R5独立地表示氢原子、卤原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、羧基、酯基、甲酰基、取代的羰基、取代的氨基甲酰基、取代或未取代的脲基(urea group)、取代或未取代的芳族基(aromatic group)、取代或未取代的杂环基(heterocyclic group)、取代或未取代的杂芳族基(hetroaromatic group)、取代或未取代的酰基氨基(acylamino group)、取代或未取代的芳基羰基氨基(arylcarbonylamino group)、硫醇基(thiol group)、取代或未取代的烷硫基(thioalkyl group)、磺酸基、取代的砜基(sulfone group)、取代或未取代的磺酰胺基、氰基、硝基，或邻近的R4和R5可以组合形成5至7元环(分别形成脂环族的或杂环的二环稠合环)，其中所述5至7元环可以任选地具有取代基，
R6是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环基)。
当在本文中使用时，取代基包括，例如，卤原子(如F，Cl，Br)，取代或未取代的烷基(如取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，取代或未取代的芳烷基，其中所述取代基包括，例如，羟基，二甲基氨基，吗啉代基，4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基)，取代或未取代的烯基(如取代或未取代的C2-C6烯基，例如，乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等)，取代或未取代的炔基(如取代或未取代的C2-C6炔基，例如，乙炔基，2-丙炔基，炔丙基等)，取代或未取代的烷氧基(如取代或未取代的C1-C6烷氧基)，取代或未取代的氨基(如氨基，吗啉代基或4-甲基哌嗪-1-基)，取代或未取代的酰基氨基(如取代或未取代的C1-C4酰基氨基)，取代或未取代的芳基羰基氨基(如苯基羰基氨基或吡啶基羰基氨基)，酯基(如取代或未取代的C1-C4烷基酯基)，取代的羰基(如乙酰基，苯甲酰基)，取代的氨基甲酰基(如取代或未取代的C1-C4氨基甲酰基)，取代或未取代的脲基(如取代或未取代的C1-C4脲基)，取代或未取代的芳族基(如取代或未取代的苯基)，取代或未取代的杂环基(如取代或未取代的吗啉代基，哌嗪基或吡咯烷基(pyrrolidino group))，取代或未取代的杂芳族基(如取代或未取代的吡啶基(pyridine group))，取代或未取代的烷硫基(如取代或未取代的C1-C4烷硫基)，取代的砜基(如取代或未取代的C1-C4烷基砜基)，取代或未取代的磺酰胺基(如取代或未取代的C1-C4烷基磺酰胺基)。
以下通用反应方案详述了本文公开的二环噻唑类化合物的合成方法。本文公开的式(I)的化合物可以如方案1-7中所示以及如实施例中举例说明的那样，通过使用标准合成方法和起始物料制备，所述起始物料是商购获得的或可以使用本领域中已知的合成方法或其变形(如本领域技术人员理解的)自商购获得的前体合成。
虽然这些方案经常指明精确的结构，但是本领域技术人员将理解，通过有机化学领域的标准方法，合适地考虑保护和去保护或反应性官能团，所述方法广泛地适用于式(I)的类似化合物。例如，为了防止非所需的副反应，羟基在分子中的其他位点处的化学反应期间通常需要被转化为醚或酯。羟基保护基容易被除去以提供游离羟基。氨基和羧酸基团被类似地衍生化以保护其免于非所需的副反应。用于连接和分解它们的典型保护基和方法充分地由T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)第3版,John Wiley和Sons,Inc.,New York(1999)描述。
以下方案中的每个变量提及与本文提供的对化合物的描述相一致的任一基团。式(I)的化合物的互变异构体和溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。
本文公开的任何通式的任一化合物可以使用反应方案中提供的程序以及实施例中提供的程序，通过选择合适的起始物料并遵循类似的方法获得。因此，本文公开或例示的任何通式的任一化合物，可以通过使用合适的起始物料和合适的试剂，利用所需的取代，并且遵循与本文所述的那些类似的方法获得。
其中R2是氢原子的式(I)的化合物，通常通过由5-氨基噻唑中间体(II)和酰基氯(III-a)形成酰胺而合成，如方案1中所示：
方案1
其中R1、R3和Q与式(I)中定义的相同。
相同类型的酰胺偶联反应可以利用羧酸(III-b)在通常的酰胺偶联条件如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，羟基苯并三唑(HOBT)和碱如二异丙基乙胺或三乙胺下进行，从而产生其中R2是氢原子的式(I)的化合物。
在另一种方法中，式(I)的化合物可以通过利用胺的直接氨解制备自酯中间体(IV)，如方案2中所示：
方案2
其中R1、R2、R3和Q与式(I)中定义的相同。
氨解反应通过使用无水胺溶液或在醇溶液中的胺，在溶剂如THF或二烷存在下进行。在密封管中在80℃至150℃的温度将反应搅拌并加热1-24小时，优选地使用微波合成器在微波照射下在80℃进行150分钟。
如方案3中所示的备选路线，式(I)的化合物可以通过以下方法制得，即使用已知的合成路线如还原烷基化或利用烷基卤化物的烷基化(在所述分子的官能化与此类型的反应相适合的情况下)，N-烷基化其中R2为氢的式(I)的化合物。
方案3
其中R1、R2、R3和Q与式(I)中定义的相同并且X是选自Cl、Br和I的卤素。
方案1中由式(II)表示的化合物，其被用作酰胺偶联反应的起始物料，可以以与由Cook等(J.Chem.Soc.1949,3001)描述的类似的方式制备。例如，式(II)表示的化合物可以通过以下方案4制备：
方案4
其中R1和R3与式(I)中定义的相同。
因此，将异硫氰酸酯(V)和2-氨基-2-氰基-N-烷基乙酰胺的混合物在合适的溶剂如乙酸乙酯或乙醇中搅拌，并且加热至回流条件持续0.5-2小时，从而得到式(II)表示的化合物。
异硫氰酸酯(V)可以是商购获得的，或可以通过有机合成领域中的已知方法如硫光气处理制备自相应的胺。异硫氰酸酯(V)也可以以与由Zhong等(Tetrahedron Letters,47(13),2161-2164(2006))描述的类似的方式使用硫氰酸银(I)制备自相应的卤化物。
酯中间体(IV)可以利用胺(VII)和2-卤代-噻唑化合物(VI)经由钯催化的反应制备，如方案5中所示：
方案5
其中R1、R2和Q与式(I)中定义的相同并且X是选自Cl、Br和I的卤素。
这些Buchwald/Hartwig型反应是本领域技术人员熟知的并且在惰性溶剂如甲苯、THF或二烷中进行，且涉及钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)，和碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，以及配体如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(XANTPHOS)。相同类型的钯偶联反应可以利用相应的卤代-芳族/杂芳族化合物以及相应的2-氨基噻唑类似物进行，从而得到相同的所需的氨基噻唑中间体(IV)。
式(VI)表示的化合物可以通过以下方案6制备：
方案6
其中Q与式(I)中定义的相同并且X是选自Cl、Br和I的卤素。
因此，式(VI)表示的化合物可以通过由5-氨基噻唑中间体(VIII)和酰基氯(III-a)形成酰胺来合成。相同类型的酰胺偶联反应可以利用羧酸(III-b)在通常的酰胺偶联条件如EDC、HOBT和碱如二异丙基乙基胺或三乙胺下进行。
式(VIII)表示的化合物可以通过以下方案7制备自5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯：
方案7
其中X是选自Cl、Br和I的卤素。
5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯根据由Golankiewicz等(Tetrahedron,41(24),5989-5994(1985))描述的方法制备。因此，将商购获得的氰基(肟基)乙酸乙酯用连二硫酸钠在饱和碳酸氢钠水溶液中处理从而得到2-氨基-2-氰基乙酸乙酯，然后将其用甲酸乙酸酐(acetic formic anhydride)转化为相应的甲酰胺。随后，将获得的2-氰基-2-甲酰氨基乙酸乙酯用Lawesson试剂处理，之后用卤化试剂如NCS、NBS处理从而得到所需的产物。
在以下实施例中进一步定义本发明。应当理解，仅仅通过示例性方式给出这些实施例。根据以上讨论及该实施例，本领域技术人员能够确定本发明的必要特性，并且在不背离其精神和范围的情况下，能够对本发明进行多种改变和改进从而使本发明适于不同用途和条件。所以，本发明不受本文以下所述的示例性实施例所限，而是受附于本文的权利要求的限制。
以下在表1中给出式(I)表示的化合物的具体实例：
表1
根据本发明，所述二环噻唑类化合物(I)或其药用盐显示TNIK抑制作用(测试实施例1)和显著的抗增殖活性(测试实施例2)。
因此，所述二环噻唑类化合物可以以用于口服或肠胃外给药(如静脉滴注)的常规药物制剂形式作为药物组合物(例如，抗肿瘤剂)使用。
用于口服给药的制剂包括固体制剂如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊，和液体制剂诸如糖浆剂。这些制剂可以通过常规方法制备。固体制剂可以通过使用常规药物载体来制备，所述常规药物载体如乳糖，淀粉如玉米淀粉，结晶纤维素如微晶纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钙，滑石，硬脂酸镁等。可以通过将由此制备的颗粒剂或粉剂囊化来制备胶囊。糖浆剂可以通过将所述二环噻唑类化合物溶解或悬浮在含有蔗糖、羧甲基纤维素等的水溶液中来制备。
用于肠胃外给药的制剂包括注射液如静脉滴注注射液。注射制剂也可以通过常规方法来制备，并且任选地可以结合在等渗剂(例如，甘露醇、氯化钠、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、木糖醇、果糖、麦芽糖、甘露糖)、稳定剂(例如，亚硫酸钠、清蛋白)、防腐剂(例如，苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯)中。
所述二环噻唑类化合物有效用于治疗肿瘤，尤其是实体瘤，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。
所述二环噻唑类化合物的剂量可以根据疾病的严重性、患者的年龄和体重、剂型等来变化，但通常在成人中范围为1mg–1,000mg/天，其可以通过口服或肠胃外途径一次或分成两次或三次施用。
测试实施例
测试实施例1
重组人TNIK(N-端区段)的制备：
使用下列引物通过PCR从由人组织合成的cDNA混合物(Biochain)扩增编码含有人TNIK(NM_015028.1)的激酶结构域的N-端区段(TNIK_N,残基1-314)的cDNA。
正向引物，包含EheI位点的40个核苷酸(在WO 2010/064111(P.29)的"重组人TNIK(N-端区段)的制备"中被描述为SEQ ID NO.1)
反向引物，包含NotI位点的42个核苷酸(在WO 2010/064111(P.29)的"重组人TNIK(N-端区段)的制备"中被描述为SEQ ID NO.2)。
该cDNA被亚克隆入杆状病毒转移载体pFastBac_GSTb中，所述转移载体包含蛋白酶切割位点和谷胱甘肽S-转移酶纯化标签(GST-标签)。纯化该质粒并且通过DNA测序确认pFastBac_GSTb-TNIK_N的插入。然后根据对于Bac-至-BacTM杆状病毒表达系统(Invitrogen)的说明书，用该质粒转化大肠杆菌(E.coli)DH10Bac感受态细胞以制备重组杆粒(bacmid)。使用在SF-900II无血清培养基(Invitrogen)中的Cellfectin Reagent(Invitrogen)，用含有pFastBac_GSTb-TNIK_N的重组杆粒转染Sf9细胞。在转染后72h从培养基中收集病毒上清液。通过在T形烧瓶或转瓶中，在27℃下，在补充了10％FCS和抗生素-抗真菌试剂(antimycotic reagent)(Invitrogen)的Grace’s昆虫培养基(Invitrogen)中有效感染生长的Sf9或Sf21细胞72h，将病毒扩增三次。通过使用BacPAKTM杆状病毒快速滴定试剂盒(Baculovirus Rapid Titer kit)(Clontech)以2.36x108pfu/ml估计扩增的TNIK_N病毒的效价。
在Grace昆虫培养基中的对数期Sf21细胞(2x106细胞/ml)用重组杆状病毒以3.0的MOI感染并且在转瓶中在27℃温育(250ml培养基/瓶)72h，之后，通过离心收集细胞，并且用冷PBS洗涤细胞沉淀物，并保持在-80℃直至纯化。在4℃下进行下列的纯化程序。冰冻的细胞在冰上解冻，并在补充了1mM苯基甲磺酰氟，2μg/ml亮抑酶肽，2μg/ml抑蛋白酶肽，1mMNaF，100μM原钒酸钠和1μM斑蝥素的裂解缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，1％Nonidet P-40，5mM DTT，0.5mM EDTA，0.5mM EGTA)中通过超声作用裂解。悬浮的溶胞产物通过以9000g离心20min澄清，并且上清液与谷胱甘肽琼脂糖珠(GE Healthcare)温育1h。将珠子悬浮在缓冲液-H(50mM Tris-HCl，pH 7.5，1M NaCl，1mM DTT，0.5mM EDTA，0.5mM EGTA和0.05％Brij35)中并用缓冲液-H洗涤，紧接着在Econo-pack柱(BIO-RAD)中用缓冲液-L(50mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，1mM DTT，0.5mM EDTA，0.5mM EGTA，0.05％Brij35)洗涤。结合的TNIK_N用洗脱缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 8.0，150mM NaCl，1mM DTT，10％甘油，0.5mM EDTA，0.5mM EGTA和5mM还原型谷胱甘肽)洗脱。收集洗脱的级分并由Bradford试剂(BIO-RAD)确定蛋白浓度。混合TNIK_N级分并使用用储存缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.5，150mM NaCl，1mM DTT，10％甘油，0.05％Brij35)平衡的10DG柱(BIORAD)脱盐。使用4-20％聚丙烯酰胺凝胶通过电泳和在Voyager-DE RP MALDI/TOF(应用生物系统(AppliedBiosystems))上的基质辅助激光解吸/电离反射飞行时间(MALDI-TOF)质谱仪来表征纯化的TNIK_N。通过分子量和MASCOT肽质量指纹确认TNIK_N。
激酶测定：
激酶测定使用384孔板(Greiner)以20μl体积中进行。反应混合物由化合物或媒介物(1％DMSO)，0.08ng/μl TNIK_N，1μM FITC-标记的底物肽，包含ε-氨基己酸和7个氨基酸(在WO 2010/064111(P.31)的"测试实施例1的激酶测定"中被描述为SEQ ID NO.3)，20mMHepes，pH 7.5，0.01％Triton X-100，5mM MgCl2，25μM ATP和2mM DTT组成。作为空白，媒介物(1％DMSO)的反应混合物中不包含TNIK_N。在室温下进行激酶反应1h，通过添加60μl终止缓冲液(127mM Hepes，pH 7.5，26.7mM EDTA，0.01％Triton X-100，1％DMSO和0.13％包被试剂3(Caliper Life Sciences))终止反应。通过迁移率变动微流控技术(Mobility ShiftMicro Fluidic Technology)(Caliper LC3000System，Caliper Life Sciences)检测未磷酸化和磷酸化FITC-标记的底物肽的量。TNIK_N的激酶活性定义为P/(P+S)(P:磷酸化FITC-标记的底物肽的峰高；S:FITC-标记的底物肽的峰高)。化合物的抑制率如下计算：抑制率(％)＝(1-(A-C)/(B-C))x 100A:化合物孔的平均P/(P+S)；B:媒介物孔的平均P/(P+S)；C:空白孔的平均P/(P+S)。化合物针对激酶的IC50值由对数浓度-抑制曲线的回归分析来计算。
结果：
示例化合物的测试结果显示在表2中。
表2
测试实施例2
体外细胞增殖测定
使用补充有10％FCS(Invitrogen)和1％青霉素/链霉素(Sigma)的、含有2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen)的RPMI培养基，将人结肠癌细胞系HCT-116以600个细胞/孔接种到96孔板(ThermoFisher)中，并且保持在37℃、5％CO2和100％湿度。接下来的一天，取出原来的培养基并加入新鲜的培养基。在添加化合物前计数初始的细胞数目。然后一式两份地用化合物(自10μM起的半对数连续稀释)处理细胞。在每个平板中孵育八个未处理的对照孔。处理72小时后，细胞用2％多聚甲醛固定，并且细胞核用Hoechst 33258(Invitrogen)染色。利用ArrayScanTM VTI(ThermoFisher Scientific)计数细胞的数目。评估数据，作为对照孔的百分比：
％抑制＝(1–(处理的–初始的)/(对照–初始的))x100.
其中，处理的：在化合物处理72小时后的孔的平均细胞数
对照：未用化合物处理72小时的孔的平均细胞数
初始的：化合物处理前的孔的平均细胞数
IC50值由对数浓度-抑制曲线的回归分析来计算。
给定以上测定，本发明的式(I)的化合物的结果显示具有显著的抗增殖活性，如表3中所示。
表3
代表性化合物的基于细胞的活性
***IC50<100nM
**100δIC50δ1000nM
*1000<IC50δ10000nM
实施例
下面的实施例仅是举例说明性的，并且不意在限制本发明的范围。
下列描述中使用的缩写和符号的含义如下：
CDCl3：氯仿-d
D2O：氧化氘
DCM：二氯甲烷
DMA：二甲基乙酰胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
HCl：盐酸
K2CO3：碳酸钾
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸镁
NaHCO3：碳酸氢钠
Na2SO4：硫酸钠
NH4Cl：氯化铵
NH3：氨
NMP：N-甲基吡咯烷酮
POCl3：氧氯化磷
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
Xantphos：4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBT：羟基苯并三唑
min.：分钟
h或hr(s)：小时
RT或rt：室温
sat.：饱和的
aq.：水性的
TLC：薄层色谱法
HPLC：高效液相色谱法
Prep HPLC：制备型HPLC
LCMS：高效液相色谱法/质谱法
MS：质谱法
NMR：核磁共振
实施例1
5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-1-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-氨基-2-(萘-1-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
向2-氨基-2-氰基乙酰胺(0.25g，2.53mmol)在EtOAc(8mL)中的悬浮液加入1-异硫氰酰萘(0.467g，2.53mmol)，并将混合物回流30min。将溶剂在减压下蒸发，并将所得的粗剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的2％MeOH洗脱，从而得到0.35g(48％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.73(br,2H),6.81(br,1H),6.93(br,1H),7.43(t,1H,J＝7.9Hz),7.45-7.55(m,3H),7.87(m,1H),8.29(d,2H,J＝7.3Hz),9.42(s,1H)；LCMS:m/z[M+H]+285.0
(b)5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-1-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃向4-乙酰氨基苯甲酸(0.151g，0.845mmol)和催化量的DMF在无水THF(8mL)中的混合物逐滴加入草酰氯(0.12mL，1.40mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发，并在氮气氛下使用甲苯利用共沸蒸馏将剩余的草酰氯除去。然后将所得的酰基氯溶解在吡啶(5mL)中并冷却至0℃。在0℃向该溶液加入5-氨基-2-(萘-1-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.2g，0.70mmol)在吡啶(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌12小时。将溶剂蒸发，并将剩余物悬浮到1M HCl中，并将所得的固体收集并干燥。将粗固体通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的3％MeOH洗脱，从而得到91mg(29％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.10(s,3H),7.45-7.65(m,5H),7.75-7.89(m,5H),7.92(d,1H,J＝7.6Hz),8.34(d,1H,J＝7.9Hz),8.49(d,1H,J＝7.6Hz),9.92(s,1H),10.34(s,1H),12.53(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+446.2.
实施例2
5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)2-异硫氰酰萘
在0℃向萘-2-胺(0.50g，3.49mmol)在水(10mL)中的混合物加入CSCl2(0.3mL，4.19mmol)，并将混合物在室温搅拌40min。然后将反应混合物用水稀释并用醚萃取(2x50mL)。合并的醚层用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，从而得到0.62g(96％收率)的标题化合物，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.50-7.61(m,3H),7.91-8.02(m,4H).
(b)5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
向2-氨基-2-氰基乙酰胺(0.486g，2.70mmol)在EtOAc(15mL)中的悬浮液加入2-异硫氰酰萘(0.5g，2.70mmol)，并将混合物回流30min。将溶剂在减压下蒸发，并将所得的粗剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的2％MeOH洗脱，从而得到0.6g(78％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.75(s,2H),6.97(s,1H),7.02(s,1H),7.28(t,1H,J＝7.3Hz),7.39(d,2H,J＝8.2Hz),7.74-7.77(m,2H),7.94(d,1H,J＝8.2Hz),8.35(s,1H),9.78(s,1H)；LCMS:m/z[M+H]+285.2.
(c)5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃向4-乙酰氨基苯甲酸(0.204g，1.14mmol)和催化量的DMF在无水THF(15mL)中的混合物逐滴加入草酰氯(0.2mL，2.30mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发，并在氮气氛下使用甲苯利用共沸蒸馏4次将剩余的草酰氯除去。然后将所得的酰基氯溶解在吡啶(6mL)中并冷却至0℃。在0℃向该溶液加入5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.27g，0.95mmol)在吡啶(6mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌12小时。将溶剂蒸发，并将剩余物悬浮在1M HCl中，并将所得的固体收集并干燥。将粗固体通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的3％MeOH洗脱，从而得到16mg(3.7％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.10(s,3H),7.32(t,1H,J＝7.34Hz),7.44(t,1H,J＝7.42Hz),7.52(d,1H,J＝8.5Hz),7.74-7.9(m,8H),8.04(d,1H,J＝8.0Hz),8.55(s,1H),10.29(s,1H),10.34(s,1H),12.64(s, 1H)；LCMS m/z[M+H]+446.2.
实施例3
2-(异喹啉-3-基氨基)-5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)3-异硫氰酰异喹啉
在0℃向异喹啉-3-胺(0.2g，1.38mmol)在水(5mL)中的混合物缓慢加入CSCl2(0.1mL，1.52mmol)达5min的时间，并将混合物在室温搅拌40min。将反应混合物用水稀释并用醚萃取(2x50mL)。合并的醚层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而得到0.158g(62％收率)的标题化合物，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.73(t,1H,J＝7.5Hz),7.85(t,1H,J＝7.56Hz),7.90(s,1H),7.99(d,1H,J＝8.24Hz),8.19(t,1H,J＝8.12Hz),9.26(s,1H).
(b)5-氨基-2-(异喹啉-3-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
向2-氨基-2-氰基乙酰胺(0.167g，1.69mmol)在EtOAc(15mL)中的悬浮液加入异喹啉-3-基异氰酸酯(0.315g，1.69mmol)，并将混合物回流2小时。将溶剂在减压下蒸发，并将所得的粗剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的2％MeOH洗脱，从而得到0.1g(21％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.60-6.70(br,2H),7.37(t,1H,J＝7.5Hz),7.61(t,1H,J＝8.0Hz),7.63(s,1H),7.68-7.70(m,2H),7.84(d,1H,J＝8.2Hz),7.96(d,1H,J＝8.03Hz),9.06(s,1H),10.58(s,1H)；LCMS m/z [M+H]+286.2.
(c)2-(异喹啉-3-基氨基)-5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
向对甲氧苯甲酰氯(0.4mL，3.0mmol)在吡啶(2mL)中的混合物逐滴加入5-氨基-2-(异喹啉-3-基氨基)-噻唑-4-甲酰胺(0.20g，0.70mmol)在吡啶(3mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。将剩余物用MeOH研磨，并将所得的固体收集，从而得到42mg(28％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.87(s,3H),7.18(d,2H,J＝8.5Hz),7.58-7.62(m,2H),7.85-8.0(m,4H),8.04(s,1H),8.18-8.22(m,1H),8.89(s,1H),9.17(s,1H),10.79(s,1H),12.67(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+420.4.
实施例9
5-(3-氨基-4-甲基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-(4-甲基-3-硝基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃，在氮气氛下，向5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.2g，0.70mmol)在吡啶(5mL)中的混合物加入4-甲基-3-硝基苯甲酰氯在吡啶(3mL)中的溶液。允许混合物温热至室温，并且在室温搅拌16小时。将溶剂蒸发，将粗剩余物悬浮在EtOAc(20mL)中。将所得的固体通过过滤收集并用MeOH洗涤(2x5mL)，从而得到0.21g(66％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.63(s,3H),7.45-7.65(m,4H),7.70(br,1H),7.77(d,1H,J＝8.1Hz),7.87-7.96(m,2H),8.09(d,1H,J＝8.2 Hz),8.35(d,1H,J＝7.7Hz),8.46(s,1H),8.51(d,1H,J＝7.7Hz),9.99(s,1H),12.77(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+448.2.
(b)5-(3-氨基-4-甲基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在N2-气氛下，向5-(4-甲基-3-硝基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.07g，0.15mmol)在MeOH-THF(10mL，1:1)中的混合物加入10％Pd/C(0.014g)。将混合物在氢气氛下搅拌16小时。然后滤除不溶物质，并将滤液在减压下浓缩，从而得到0.032g(49％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.13(s,3H),5.29(br,2H),6.92-7.17(m,2H),7.20(s,1H),7.44-7.69(m,5H),7.79(br,1H),7.93(d,1H,J＝6.9Hz),8.35(d,1H,J＝7.3Hz),8.49(d,1H,J＝7.3Hz),9.91(s,1H),12.39(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+418.2.
实施例10
5-[4-(2-羟基乙基氨基)苯甲酰氨基]-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.10g，0.25mmol)和2-氨基乙醇(0.15g，2.46mmol)在NMP(1mL)中的溶液使用微波合成器处理1hr(CEM Corp.，180℃)。将反应混合物用水(3mL)稀释，并将所得的固体通过过滤收集。将固体用水洗涤，并干燥，从而得到0.035g(31％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.20(d,2H,J＝5.6Hz),3.58(d,2H,J＝5.6Hz),4.77(t,1H,J＝5.1Hz),6.61(br,1H),6.72(d,2H,J＝8.6Hz),7.26-7.37(m,1H),7.44(t,1H,J＝7.6Hz),7.51(d,1H,J＝8.6Hz),7.65(d,2H,J＝8.6Hz),7.74-7.92(m,4H),8.04(d,1H，J＝8.1Hz),8.6(br,1H),10.23(s,1H),12.42(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+448.2.
实施例17
5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氨基}-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃向5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.50g，1.76mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.3mL，1.94mmol)在DMA(30mL)中的混合物加入4-氯甲基苯甲酰氯(0.37g，1.94mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。然后将1-甲基哌嗪(0.1mL，0.95mmol)加入混合物(0.083g，在5mL DMA中)，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将粗剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的5％MeOH洗脱，从而得到0.010g(11％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.25-2.6(m,11H),3.61(s,2H),7.29-7.38(m,1H),7.40-7.48(m,1H),7.56(d,3H，J＝7.3Hz),7.76-7.85(m,2H),7.85-7.95(m,4H),8.04(d,1H,J＝7.8Hz),8.56(s,1H),10.34(s,1H),12.71(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+501.4.
实施例19
2-(萘-2-基氨基)-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]噻唑-4-甲酰胺
(a)4-(4-{[4-氨基甲酰基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-5-基]氨基甲酰基}苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.5g，1.76mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.3mL，1.94mmol)在DMA(30mL)中的混合物加入4-氯甲基苯甲酰氯(0.37g，1.94mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。然后将1-Boc(叔丁氧羰基)-哌嗪(0.18g，0.95mmol)加入混合物(0.083g,在5mL DMA中)，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将粗剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的5％MeOH洗脱，从而得到0.010g(11％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.35-1.45(m,9H),2.3-2.4(m,8H),3.40(br,2H),7.3-7.4(m,1H),7.4-7.5(m,1H),7.5-7,6(m,3H),7.7-8.0(m,5H),8.04(d,1H,J＝8.3Hz),8.55(s,1H),10.32(s,1H),12.71(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+587.2.
(b)2-(萘-2-基氨基)-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]噻唑-4-甲酰胺
将4-(4-{[4-氨基甲酰基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-5-基]氨基甲酰基}苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.025g，0.04mmol)在4N HCl-二烷(5mL)中的溶液在室温在N2-气氛下搅拌2小时。将溶剂在真空中蒸发，并将剩余物用醚洗涤并且通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在己烷中的50％EtOAc洗脱，从而得到0.013g(68％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.3-2.7(m,8H),3.15(s,2H),7.26-7.39(m,1H),7.44(t,1H,J＝7.1Hz),7.47-7.60(m,3H),7.74-8.00(m,6H),8.05(d,1H,J＝8.1Hz),8.57(br,1H),9.0-9.5(m,1H),10.43(s,1H),12.76(br,1H)；LCMS m/z[M+H]+487.4.
实施例21
5-[4-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酰氨基]-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-[4-(2-乙酰氧基乙酰氨基)苯甲酰氨基]-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃向5-(4-氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.15g，0.37mmol)和Et3N(0.3mL，2.33mmol)在THF(20mL)中的混合物加入乙酰氧基乙酰氯(0.12mL，1.11mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在己烷中的50％EtOAc洗脱，从而得到0.15g(80％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.14(s,3H),4.70(s,2H),7.3-7.4(m,1H),7.42(t,1H,J＝6.7Hz),7.53(d,1H,J＝8.4Hz),7.7-7.95(m,8H),8.04(d,1H,J＝7.9Hz),8.55(s,1H),10.29(s,1H),10.49(s,1H),12.66(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+504.2.
(b)5-[4-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酰氨基]-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在室温向5-[4-(2-乙酰氧基乙酰氨基)苯甲酰氨基]-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.10g，0.20mmol)在MeOH(10mL)中的混合物加入K2CO3(0.14g，0.99mmol)和1滴水。将混合物在室温搅拌16小时。滤除不溶物质，并将滤液在真空中浓缩。将所得的固体收集并用Et2O洗涤，从而得到0.008g(5％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.05(s,2H),5.71(br,1H),7.33(t,1H,J＝7.3Hz),7.44(t,1H,J＝7.2Hz),7.53(d,1H,J＝8.2Hz),7.75-8.0(m,8H),8.04(d,1H,J＝7.9Hz),8.55(s,1H),10.08(s,1H),10.30(s,1H),12.66(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+462.2.
实施例22
1-{4-[4-氨基甲酰基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-5-基氨基甲酰基]苄基}吡啶氯化物
在0℃，在N2-气氛下，向5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.18g，0.62mmol)和催化量的DMAP在吡啶(5mL)中的溶液加入4-氯甲基苯甲酰氯(0.13g，0.68mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将剩余物用水研磨。将所得的固体通过过滤收集并用MeOH洗涤，从而得到0.030g(10％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.01(s,2H),7.27-7.38(m,1H),7.44(t,1H,J＝7.3Hz),7.55(d,1H,J＝8.3Hz),7.68-7.87(m,4H),7.87-8.11(m,5H),8.23(d,2H,J＝6.4Hz),8.56(br,1H),8.67(t,1H,J＝7.6Hz),9.26(d,2H,J＝5.4Hz),10.44(s,1H),12.75(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+480.0.
实施例24
5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-2-(喹啉-6-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)6-异硫氰酰喹啉
在0℃将1,1’-硫代羰基二咪唑(740mg，4.16mmol)逐份加入喹啉-6-胺(0.50g，3.47mmol)在DCM(15mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将剩余物通过柱色谱法纯化，其中用DCM洗脱，从而得到0.60g(93％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.61(dd,1H,J＝8.3，4.2Hz),7.77(dd,1H,J＝8.9，2.3Hz),8.07(d,1H,J＝9.0Hz),8.10(d,1H,J＝2.2Hz),8.37(d,1H,J＝8.2Hz),8.94(dd,1H,J＝4.2，1.6Hz)；LCMS m/z[M+H]+ 187.0.
(b)5-氨基-2-(喹啉-6-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将6-异硫氰酰喹啉(0.50g，2.7mmol)和2-氨基-氰基乙酰胺(0.26g，2.68mmol)在EtOAc(20mL)中的混合物回流90min。将反应混合物在真空中浓缩，并将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的2％MeOH洗脱，从而得到0.50g(65％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.79(br,2H),7.00(br,1H),7.13(br,1H),7.42(dd,1H,4.2Hz,J＝8.3)，7.58(dd,1H,J＝9.1,2.4Hz),7.87(d,1H,J＝9.0Hz),8.42(d,1H,J＝8.1Hz),8.48(d,1H,J＝2.2Hz),8.66(d,1H,J＝4.1,1.4Hz),9.96(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+286.2.
(c)5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(喹啉-6-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃向4-氟苯甲酰氯(0.16g，1.2mmol)在吡啶(5mL)中的溶液逐滴加入5-氨基-2-(喹啉-6-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.30g，1.05mmol)和催化量的DMAP在吡啶(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用冰水猝灭。将所得的固体通过过滤收集并且随后依次用水、MeOH和醚洗涤，从而得到0.18g(42％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.4-7.53(m,3H),7.72(d,1H,J＝9.0Hz),7.85-8.05(m,5H),8.50(d,1H,J＝8.2Hz),8.67(s,1H),8.71(d,1H,J＝3.2Hz),10.49(s,1H),12.74(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+408.0.
(d)5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-2-(喹啉-6-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(喹啉-6-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(90mg，0.22mmol)和1-甲基-哌嗪(110mg，1.10mmol)在NMP(3mL)中的混合物在150℃加热1.5h。将反应混合物用冰水(5mL)稀释，并将所得的固体通过过滤收集并且依次用水、醚洗涤并干燥，从而得到0.049g(45％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.23(s,3H),2.4-2.6(m,4H),3.25-3.4(m,4H),7.10(d,2H,J＝8.3Hz),7.45(d,1H,J＝4.4Hz),7.62-7.8(m,3H),7.85-7.95(m,3H),8.49(d,1H,J＝8.3Hz),8.61-8.75(m,2H),10.42(s,1H),12.55(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+488.4.
实施例28
2-[甲基(喹啉-6-基)氨基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基]苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-氨基-2-溴噻唑-4-甲酸乙酯
将N-溴代琥珀酰亚胺(0.54g，3.03mmol)加入5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(0.44g，2.53mmol)[根据Golankiewicz等描述的方法(Tetrahedron,41(24),5989-5994(1985))制备]在乙腈(10mL)中的溶液，并将混合物搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用5％K2CO3水溶液(25mL)洗涤，之后用盐水(25mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在己烷中的15％EtOAc洗脱，从而得到0.37g(58％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.38(t,3H,J＝7.1Hz),4.37(q,2H,J＝7.1Hz),6.02(s,2H)；LCMS m/z[M+H]+253.1.
(b)2-溴-5-(4-氟苯甲酰氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃向5-氨基-2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(0.50g，1.99mmol)和催化量的DMAP在吡啶(5mL)中的混合物加入4-氟苯甲酰氯(0.377g，2.39mmol)在吡啶(5mL)中的溶液。允许混合物温热至室温，并且搅拌16小时。将反应混合物用冰水猝灭，并将所得的固体收集。所述固体通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在己烷中的20％EtOAc洗脱，从而得到0.70g(93％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.36(t,3H,J＝7.1Hz),4.40(q,2H,J＝7.1Hz),7.49(t,2H,J＝4.7Hz),8.0-8.1(m,2H),11.58(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+373.0.
(c)5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-[甲基(喹啉-6-基)氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
在氩气氛下，向2-溴-5-(4-氟苯甲酰氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.2g，0.50mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入Xantphos(0.061g，0.10mmol)和Pd2(dba)3(0.048g，0.040mmol)。向该悬浮液加入碳酸铯(0.344g，0.90mmol)和N-甲基喹啉-6-胺(0.084g，0.53mmol)，并将混合物在110℃加热16h。将反应混合物通过硅藻土床(bed of Celite)过滤，并将硅藻土垫用乙酸乙酯(3x5mL)洗涤。将滤液浓缩，并将粗剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在己烷中的50％EtOAc洗脱，从而得到0.14g(58％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.36(t,3H,J＝7.1Hz),3.58(s,3H),4.39(q,2H,J＝7.1Hz),7.45(t,2H,J＝8.7Hz),7.58(dd,1H,J＝8.3，4.2Hz),7.85-8.0(m,3H),8.05-8.15(m,2H),8.38(d,1H,J＝8.1Hz),8.92(d,1H,J＝3.4Hz),11.36(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+451.0.
(d)5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-[甲基(喹啉-6-基)氨基]噻唑-4-甲酰胺
向5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-[甲基(喹啉-6-基)-氨基]噻唑-4-甲酸乙酯(0.14g，0.31mmol)在THF(5mL)中的溶液加入7N NH3-MeOH(5mL)，并在密封管中将混合物在80℃加热16小时。将溶剂在真空中蒸发，并将所得的固体通过硅胶色谱法纯化，其中用EtOAc洗脱，从而得到110mg(84％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.58(s,3H),7.25-7.4(m,2H),7.53(dd,1H,J＝8.2，3.8Hz),7.8-8.1(m,5H),8.34(d,1H,J＝7.9Hz),8.85(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+422.0.
(e)2-[甲基(喹啉-6-基)氨基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基]苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
将5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-[甲基(喹啉-6-基)氨基]噻唑-4-甲酰胺(100mg，0.24mmol)和1-甲基-哌嗪(110mg，1.10mmol)在NMP(3mL)中的混合物在150℃加热1.5小时。将反应混合物用冰水(5mL)稀释，并将所得的固体通过过滤收集并且依次用水和醚洗涤，从而得到0.065g(54％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.22(s,3H),2.4-2.5(m,4H),3.25-3.4(m,4H),3.62(s,3H),7.06(d,2H,J＝8.8Hz),7.56(dd,1H,J＝7.8，3.9Hz),7.61(br,1H),7.67(d,2H,J＝8.3Hz),7.79(br,1H),7.95(d,1H,J＝8.8Hz),8.04-8.13(m,2H),8.38(d,1H,J＝7.8Hz),8.90(s,1H),12.27(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+502.4.
实施例32
5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-2-(喹啉-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)4-异硫氰酰喹啉
将4-氯喹啉(300mg，1.84mmol)和硫氰酸银(I)(607mg，3.68mmol)在无水甲苯(15mL)中的混合物在110℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并且用氯仿洗涤三次。将滤液在真空中浓缩，从而得到0.31g(90％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.64(d,1H,J＝8.7Hz),7.78(t,1H,J＝7.3Hz),7.89(td，1H,J＝8.2，1.2Hz),8.09(d,1H,J＝8.2Hz),8.12(d,1H,J＝8.4Hz),8.93(d,1H,J＝4.6Hz).
(b)5-氨基-2-(喹啉-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将4-异硫氰酰喹啉(0.3g，1.6mmol)和2-氨基-氰基乙酰胺(0.26g，2.68mmol)在EtOAc(20mL)中的混合物回流90min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的固体收集并用EtOAc洗涤，从而得到0.33g(含有杂质)的标题化合物，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
LCMS m/z[M+H]+286.0.
(c)5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
向4-氟苯甲酰氯(0.16g，1mmol)和催化量的DMAP在吡啶(5mL)中的混合物逐滴加入5-氨基-2-(喹啉-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.25g，0.87mmol)在吡啶(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用冰水猝灭。将所得的固体通过过滤收集并且依次用水、醚和MeOH洗涤，从而得到0.12g(33％收率)的标题化合物。
LCMS m/z[M+H]+408.2.
(d)5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-2-(喹啉-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(110mg，0.27mmol)和1-甲基-哌嗪(1.5mL)在NMP(1.5mL)中的混合物在150℃加热4小时。将反应混合物用冰水(1mL)稀释。将所得的固体通过过滤收集并且依次用水和醚洗涤，并干燥，从而得到0.090g(69％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.23(s,3H),2.4-2.5(m,4H),3.2-3.4(m,4H),7.10(d,2H,J＝8.3Hz),7.57-7.68(m,1H),7.7-7.85(m,3H),7.85-8.06(m,3H),8.52(d,1H,J＝7.3Hz),8.59-8.87(m,2H),10.42(s,1H),12.54(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+488.2.
实施例38
N-甲基-2-(萘-2-基氨基)-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯
将2-萘基异硫氰酸酯(0.5g，2.7mmol)和2-氨基-2-氰基乙酸乙酯(0.38g，2.97mmol)在EtOH(16mL)中的混合物在80℃加热3h。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂在真空中浓缩。将所得的固体收集并用正己烷-EtOAc(1:1)洗涤，从而得到565mg(67％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.32(t,J＝7.0Hz,3H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),6.97(br,2H),7.31(ddd，J＝8.0，6.9，1.1Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.75-7.82(m,2H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),9.83(s,1H).
(b)2-(萘-2-基氨基)-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃，向5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.32mmol)在吡啶(3mL)中的溶液加入3-噻吩碳酰氯(61mg，0.42mmol)。允许混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应用冰水猝灭，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，并将所得的固体收集并用EtOAc洗涤，从而得到55mg(40％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.41(t,J＝7.0Hz,3H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),7.36(td，J＝7.5，1.3Hz,1H),7.47(td，J＝7.5，1.3Hz,1H),7.51-7.57(m,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝5.1，2.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(dd,J＝3.0，1.3Hz,1H),10.38(s,1H),11.19(s,1H).
(c)N-甲基-2-(萘-2-基氨基)-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
在室温向2-(萘-2-基氨基)-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(50mg，0.118mmol)在THF(5mL)中的溶液加入在水(0.5mL)中的40％甲胺，并将混合物在室温搅拌过夜。为了完成反应，将额外的在水(0.5mL)中的40％甲胺加入混合物，并在室温继续搅拌过夜。将溶剂除去，并将剩余物用水研磨。将所得的固体通过过滤收集，并将固体依次用水和EtOAc洗涤，从而得到28mg(58％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.93(d,J＝4.8Hz,3H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(dd,J＝5.1，1.4Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8，2.3Hz,1H),7.74-7.88(m,3H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(dd,J＝3.0，1.3Hz,2H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),10.31(s,1H),12.42(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+408.8.
实施例44
6-{[4-氨基甲酰基-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-2-基]氨基}-1-甲基喹啉-1-碘化物
在室温向2-(喹啉-6-基氨基)-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺(50mg，0.126mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入K2CO3(50mg，0.152mmol)和MeI(27mg，0.190mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应通过加入冷水猝灭，并将反应混合物用EtOAc稀释。将所得的沉淀通过过滤收集并且依次用EtOAc和水洗涤，从而得到10mg(15％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.58(s,3H),7.50(d,1H,J＝5.0Hz),7.74-7.86(m,1H),7.96-8.14(m,4H),8.36(s,1H),8.42(d,1H,J＝9.2Hz),9.14(s,1H),9.23(d,1H,J＝5.6Hz),9.34(d,1H,J＝8.4Hz),11.01(s,1H),12.51(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+410.0.
实施例68
2-[(5-甲氧基萘-2-基)氨基]-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)2-溴-5-(噻吩-3-甲酰胺)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃向5-氨基-2-溴噻唑-4-甲酸乙酯在吡啶(0.86g，3.42mmol)在吡啶(16mL)中的溶液加入3-噻吩碳酰氯(0.65g，4.45mmol)。允许混合物温热至室温，并且搅拌过夜。为了完成反应，将3-噻吩碳酰氯(100mg，0.68mmol)加入混合物，并继续搅拌6h。将反应通过加入冰水猝灭，并将反应混合物用EtOAc稀释。将所得的沉淀收集并依次用水和EtOAc洗涤，从而得到0.55g(45％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.36(t,3H，J＝7.2Hz),4.40(q,2H,J＝7.2Hz),7.56(dd,1H,J＝5.2，1.6Hz),7.80(dd,1H,J＝5.2，2.8Hz),8.49(dd,1H,J＝2.8，1.6Hz),11.34(s,1H).
(b)2-[(5-甲氧基萘-2-基)氨基]-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酸乙酯
向2-溴-5-(噻吩-3-甲酰胺)噻唑-4-甲酸乙酯(0.2g，0.55mmol)和5-甲氧基萘-2-基胺(95mg，0.55mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加入Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)，Xantphos(64mg，0.110mmol)和Cs2CO3(357mg，1.10mmol)，并将混合物在110℃在氩气氛下回流16h。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液在真空中浓缩。将所得的固体通过硅胶色谱法纯化，其中用在己烷中的50％EtOAc洗脱，从而得到110mg(44％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.38(t,3H，J＝7.1Hz),3.93(s,3H),4.38(q,2H,J＝7.1Hz),6.80(d,1H,J＝7.5Hz),7.27(d,1H,J＝8.2Hz),7.36(dd,1H,J＝8.0，7.9Hz),7.46(dd,1H,J＝9.1,2.1Hz),7.52(d,1H,J＝4.0Hz),7.7-7.8(m,1H),8.05(d,1H,J＝9.0Hz),8.33(d,1H,J＝2.0Hz),8.40(d,1H,J＝1.6Hz),10.36(s,1H),11.16(s,1H)；LCMSm/z[M+H]+454.2.
(c)2-[(5-甲氧基萘-2-基)氨基]-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
向2-[(5-甲氧基萘-2-基)氨基]-5-(噻吩-3-甲酰氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.105g，0.23mmol)在THF(5mL)中的溶液加入7N NH3-MeOH(5mL)，并将混合物在80℃在密封管中加热16小时。将溶剂在真空中蒸发，并将所得的固体通过过滤收集并用MeOH洗涤，从而得到90mg(92％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.94(s,3H),6.79(d,1H,J＝7.8Hz),7.35(t,1H,J＝7.8Hz),7.45-7.55(m,2H),7.60(d,1H,J＝7.8Hz),7.75-7.93(m,3H),8.06(d,1H,J＝9.3Hz),8.33(br,1H),8.47(s,1H),10.29(s,1H),12.45(br,1H)；LCMS m/z[M+H]+425.2.
实施例81
5-(2-环戊基乙酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃将2-环戊基乙酰氯(0.35mL，2.64mmol)在THF(2mL)中的溶液逐滴加入5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.15g，0.53mmol)和吡啶(2mL)在THF(10mL)中的混合物，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用冰水猝灭。将所得的固体通过过滤收集并且依次用醚和EtOAc洗涤，从而得到0.12g(58％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.11-1.27(m,2H),1.44-1.56(m,2H),1.61(d,2H,J＝6.4Hz),1.79(d,2H,J＝6.8Hz),2.1-2.3(m,2H),2.4-2.6(m,2H),7.32(t,1H,J＝7.3Hz),7.39-7.46(m,1H),7.50(d,1H,J＝8.8Hz),7.68-7.86(m,4H),8.02(d,1H,J＝8.3Hz),8.51(s,1H),10.22(s,1H),11.48 (s,1H)；LCMS m/z[M+H]+394.8.
实施例92
5-(6-吗啉代己酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-(6-溴己酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃，将6-溴己酰氯(0.82mL，5.28mmol)在THF(4mL)中的溶液逐滴加入5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.30g，1.06mmol)和吡啶(4mL)在THF(20mL)中的混合物，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用冰水猝灭。将所得的固体通过过滤收集并用醚和EtOAc洗涤，从而得到0.45g(92％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.35-1.5(m,2H),1.55-1.7(m,2H),1.75-1.9(m,2H),2.45-2.6(m,2H),3.54(t,2H,J＝6.6Hz),7.32(dd,1H,J＝7.7，7.2Hz),7.45(t,1H,J＝7.4Hz),7.50(dd,1H,J＝8.8，1.8Hz),7.71(br,1H),7.75(br,1H),7.80(t,2H,J＝9.4Hz),8.02(d,1H,J＝8.3Hz),8.50(b，1H),10.19(s,1H),11.46(s,1H).
(b)5-(6-吗啉代己酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将5-(6-溴己酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(150mg，0.32mmol)和吗啉(0.06mL，0.69mmol)在DMA(0.5ml)中的混合物在120℃在密封管中加热1.5小时。然后将反应混合物用冰水稀释。将所得的固体通过过滤收集并且依次用醚和MeOH洗涤，从而得到135mg(90％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.25-1.38(m,2H),1.39-1.50(m, 2H),1.55-1.68(m,2H),2.25(t,2H,J＝7.1Hz),2.29-2.37(m,4H),3.2-3.35(m,2H),3.47-3.59(m,4H),7.28-7.36(m,1H),7.43(t,1H,J＝7.6Hz),7.50(d,1H,J＝8.8Hz),7.68-7.76(m,2H),7.80(t,2H,J＝9.3Hz),8.02(d,1H,J＝7.8Hz),8.50(s,1H),10.19(s,1H),11.47(s,1H)；LCMSm/z[M+H]+468.2.
实施例103
5-(4-氨基丁酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将2-(萘-2-基氨基)-5-(4-苯二酰亚氨基丁酰氨基)噻唑-4-甲酰胺(180mg，0.36mmol)和33％甲胺在EtOH(5mL)中的混合物在70℃加热4小时。将溶剂除去，并将水加入残余的油状物中。将所得的固体通过过滤收集并且依次用醚、DCM和MeOH洗涤，从而得到38mg(29％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.67-1.84(m,2H),2.55-2.62(m,2H),2.72(t,2H,J＝6.8Hz),7.32(t,1H,J＝7.3Hz),7.43(t,1H,J＝7.3Hz),7.50(d,1H,J＝8.3Hz),7.68-7.84(m,4H),8.01(d,1H,J＝7.8Hz),8.50(s,1H),10.20(br,1H)；LCMS m/z[M+H]+370.4.
实施例106
N-(2-羟基乙基)-5-{4-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲酰氨基}-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃，向5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(170mg，0.54mmol)在吡啶(3mL)中的溶液加入4-氟苯甲酰氯(0.09mL，0.81mmol)。允许混合物温热至室温，并且搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物用EtOAc研磨，并将所得的固体通过过滤收集，从而得到140mg(59％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.42(t,3H，J＝7.0Hz),4.42(q,2H,J＝7.0Hz),7.33-7.40(m,1H),7.45-7.52(m,3H),7.54(dd,1H,J＝8.8，2.0Hz),7.74(d,1H,J＝8.0Hz),7.83(d,1H,J＝8.0Hz),7.87(d,1H,J＝9.0Hz),8.03(dd,2H,J＝8.8，5.3Hz),8.39(d,1H,J＝1.8Hz),10.41(s,1H),11.43(s,1H).
(b)N-(2-羟基乙基)-5-{4-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲酰氨基}-2-(萘-2-基-氨基)噻唑-4-甲酰胺
将5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(25mg，0.06mmol)和2-氨基乙醇(0.024mL，0.40mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液使用微波合成器处理70min(Biotage，150℃)。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所得的剩余物通过硅胶色谱法纯化，其中用在DCM中的2.5％MeOH洗脱，从而得到7mg(25％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.20(q,2H,J＝5.8Hz),3.48(q,2H,J＝6.1Hz),3.54-3.66(m,4H),4.76(t,1H,J＝5.5Hz),4.91(t,1H,J＝5.4Hz),6.60(t,1H,J＝5.5Hz),6.73(d,2H,J＝8.8Hz),7.28-7.38(m,1H),7.46(t,1H,J＝7.2Hz),7.52(dd,1H,J＝8.9，2.1Hz),7.66(d,2H,J＝8.5Hz),7.81(d,1H,J＝8.5Hz),7.84(d,1H,J＝8.5Hz),7.94(d,1H,J＝8.3Hz),8.14(t,1H,J＝5.9Hz),8.52(s,1H),10.29(s,1H),12.29(s,1H)；LCMS m/z[M+H]+ 492.0.
实施例110
5-(4-羟基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在室温向乙酸4-{[4-氨基甲酰基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-5-基]氨基甲酰基}苯酯(100mg，0.22mmol)在MeOH(10mL)中的混合物加入K2CO3(93mg，0.67mmol)，并将混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将剩余物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所得的固体通过过滤收集并用MeOH洗涤，从而得到60mg(68％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.96(d,2H,J＝8.8Hz),7.28-7.37(m,1H),7.44(t,1H,J＝7.3Hz),7.53(d,1H,J＝7.3Hz),7.71-7.91(m,6H),8.04(d,1H,J＝8.3Hz),8.55(s,1H),10.27(s,1H),10.41(s,1H),12.56(s,1H)；LCMS m/z[M-H]403.0.
实施例111
5-[4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰氨基]-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
向5-(4-羟基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(200mg，0.5mmol)和2-溴乙醇(123mg，1.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入K2CO3(136mg，1.0mmol)，并将混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。剩余物通过柱色谱法纯化，其中用在DCM中的3.5％MeOH洗脱，从而得到40mg(18％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.65-3.84(m,2H),4.01-4.17(m,2H,)，4.92(t,1H,J＝8.0Hz),7.17(d,2H,J＝8.3Hz),7.33(t,1H,J＝7.3Hz), 7.44(t,1H,J＝7.8Hz),7.53(d,1H,J＝8.8Hz),7.75-7.93(m,6H),8.04(d,1H,J＝7.8Hz),8.55(s,1H),10.28(s,1H),12.63(br,1H)；LCMS m/z[M+H]+449.0.
以下表4中的化合物是如由本发明提供的式(I)的额外的代表实施例，并且使用适合的试剂、起始物料和本领域技术人员熟知的方法，根据指示的实施例或通过与其类似的方法制备。
表4
以下表5中的化合物是如由本发明提供的式(I)的额外的代表实施例，并且使用适合的试剂、起始物料和本领域技术人员熟知的方法，遵循对于实施例1-111描述的方法或通过与其类似的方法合成。
表5
参考实施例1
片剂的制备:
通过以下程序获得每片含有100mg的5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(实施例2)的片剂。
表6
配方：
程序：
混合实施例2的化合物、玉米淀粉和微晶纤维素，并将该混合物加入至溶解在50重量份的水中的羟丙基纤维素中，然后充分地捏合。将捏合的混合物过筛以成粒，与硬脂酸镁干混，然后压成每片250mg的片剂。
参考实施例2
颗粒剂的制备：
通过以下程序获得含有5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(实施例2)的颗粒剂。
表7
配方：
程序：
混合实施例2的化合物、乳糖和玉米淀粉，并将该混合物加入至溶解在120重量份的水中的羟丙基纤维素中，然后充分地捏合。将捏合的混合物通过20目筛以成粒，干燥，然后调节尺寸从而获得含有200mg实施例2的化合物/500mg颗粒的颗粒剂。
参考实施例3
胶囊剂的制备：
通过以下程序获得每个含有100mg 5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(实施例2)的胶囊剂。
表8
配方：
程序：
充分混合实施例2的化合物、乳糖、玉米淀粉和硬脂酸镁，并将各自200mg的粉末混合物装入胶囊，从而获得胶囊剂。
Claims (1)
1.一种由以下通式表示的化合物或其药用盐：
其中，
R1是
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7各自是C-Z，
Z是氢原子或氟原子，
R2是氢原子，
R3是氢原子，
Q是
其中R4表示乙酰氨基、氟、2-羟基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、2-(哌啶-1-基)乙基氨基、吗啉代、氨基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、(二甲基氨基)甲基、2-羟基乙酰氨基、氨基甲基、[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基、4-羟基哌啶-1-基、(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基、(1H-四唑-1-基)甲基或(1H-咪唑-1-基)甲基，并且
R5是氢原子。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13/479,396 | 2012-05-24 | ||
| US13/479,396 US20130317218A1 (en) | 2012-05-24 | 2012-05-24 | Novel bicyclic thiazole compounds |
| PCT/JP2013/064960 WO2013176293A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-05-22 | Novel bicyclic thiazole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104321321A CN104321321A (zh) | 2015-01-28 |
| CN104321321B true CN104321321B (zh) | 2017-07-07 |
Family
ID=48628877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380026183.8A Expired - Fee Related CN104321321B (zh) | 2012-05-24 | 2013-05-22 | 二环噻唑类化合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20130317218A1 (zh) |
| EP (1) | EP2855470B1 (zh) |
| JP (1) | JP6095195B2 (zh) |
| KR (1) | KR102042296B1 (zh) |
| CN (1) | CN104321321B (zh) |
| WO (1) | WO2013176293A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130317218A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Masaaki Sawa | Novel bicyclic thiazole compounds |
| WO2016202935A1 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Glucose transport inhibitors |
| CN108474981B (zh) * | 2015-10-14 | 2021-04-16 | 日产化学工业株式会社 | 液晶取向剂、液晶取向膜和液晶表示元件 |
| WO2024111626A1 (ja) * | 2022-11-25 | 2024-05-30 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 新規チアゾール誘導体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4038661B2 (ja) * | 2002-05-21 | 2008-01-30 | 株式会社大塚製薬工場 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
| US8323943B2 (en) * | 2008-02-21 | 2012-12-04 | National Cancer Center | Screening method for anticancer drug |
| US20100137386A1 (en) | 2008-12-01 | 2010-06-03 | Tesshi Yamada | Tnik inhibitor and the use |
| US20130317218A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Masaaki Sawa | Novel bicyclic thiazole compounds |
-
2012
- 2012-05-24 US US13/479,396 patent/US20130317218A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-05-22 CN CN201380026183.8A patent/CN104321321B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-22 JP JP2014556280A patent/JP6095195B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-22 US US14/403,071 patent/US9102637B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-22 EP EP13729492.2A patent/EP2855470B1/en not_active Not-in-force
- 2013-05-22 KR KR1020147032428A patent/KR102042296B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-22 WO PCT/JP2013/064960 patent/WO2013176293A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2855470A1 (en) | 2015-04-08 |
| US9102637B2 (en) | 2015-08-11 |
| KR102042296B1 (ko) | 2019-11-07 |
| JP6095195B2 (ja) | 2017-03-15 |
| US20150133656A1 (en) | 2015-05-14 |
| WO2013176293A1 (en) | 2013-11-28 |
| KR20150014931A (ko) | 2015-02-09 |
| CN104321321A (zh) | 2015-01-28 |
| EP2855470B1 (en) | 2018-10-17 |
| US20130317218A1 (en) | 2013-11-28 |
| JP2015517453A (ja) | 2015-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2881045C (en) | Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b. | |
| JP6713465B2 (ja) | Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法 | |
| CA2524401C (en) | Thiazole derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase | |
| CA2728729C (en) | Protein kinase inhibitors | |
| WO2014184365A1 (en) | Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b | |
| AU2021269397B2 (en) | Compounds and compositions for the treatment of cancer | |
| WO2008104077A1 (en) | Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases (prmts) | |
| JP2010511727A5 (zh) | ||
| EP1585735A1 (en) | Hydroxamid acid derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors | |
| CN104321321B (zh) | 二环噻唑类化合物 | |
| NZ572660A (en) | Novel piperazine compound, and use thereof as HCV polymerase inhibitor | |
| CN108290897A (zh) | 一类取代三唑并哌嗪类parp抑制剂及其制备方法和用途 | |
| US20090203692A1 (en) | Novel chemical compounds | |
| KR20080082970A (ko) | 2-카르바미드-4-페닐티아졸 유도체, 그의 제법 및 그의치료 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170707 Termination date: 20200522 |