JP2008540442A

JP2008540442A - 新規な化学化合物

Info

Publication number: JP2008540442A
Application number: JP2008510205A
Authority: JP
Inventors: ケビン・ジェイ・ダフィ; チャイ・デピン; マリエラ・コロン; デューク・エム・フィッチ; サラ・レイ・キング; アントニー・エヌ・ショー; ロザンナ・テデスコ; ケネス・ウィゴール; ニール・ダブリュー・ジョンソン; イーリ・カスパレック; マイケル・エヌ・ジンマーマン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2005-05-03
Filing date: 2006-05-03
Publication date: 2008-11-20
Also published as: EP1879563A2; US20080214455A1; WO2006132739A3; WO2006132739A2; TW200716132A; AR053602A1; EP1879563A4

Abstract

本発明は、ｈＹＡＫ３蛋白質を阻害するための新たに同定された化合物およびｈＹＡＫ３活性に関連する疾患を治療する方法に関する。

Description

発明の分野
本発明は、ｈＹＡＫ３蛋白質を阻害するための新たに同定された化合物およびｈＹＡＫ３活性に関連する疾患を治療する方法に関する。

発明の背景
多くのポリペプチド成長因子およびホルモンは、シグナル変換経路を介して、その細胞効果の媒介となる。これらのリガンドに対する細胞表面受容体から細胞内エフェクターへのシグナル変換は、しばしば、調節プロテインセリン／スレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）およびホスファターゼによる特定蛋白質基質のリン酸化または脱リン酸化を伴う。セリン／スレオニンリン酸化は、多細胞生物におけるシグナル変換の主要なメディエーターである。受容体結合型、膜結合型および細胞内ＰＳＴＫは、多くの細胞型において、細胞増殖、細胞分化およびシグナル伝達過程を調節する。

異常なプロテインセリン／スレオニンキナーゼ活性は、多くの病理、例えば、関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨喪失、多くの癌および他の増殖性疾患に関与しているか、またはその疑いがある。したがって、セリン／スレオニンキナーゼおよびそれらが関与するシグナル変換経路は、薬物設計の潜在的な標的である。

ＰＳＴＫのサブセットは、細胞周期の調節に関与する。これらは、サイクリン依存性キナーゼまたはＣＤＫである（PeterおよびHerskowitz, Cell 1994: 79, 181-184）。ＣＤＫは、サイクリンと呼ばれる調節蛋白質に結合することによって活性化され、特定の細胞周期チェックポイントを介して細胞の通過を制御する。例えば、サイクリンＥと複合体形成したＣＤＫ２は、細胞をＧ１からＳ期へ移行させる。ＣＤＫとサイクリンの複合体は、ＣＤＫ４に結合し、阻害するｐ１６（Serranoら, Nature 1993: 366, 704)のような低分子量蛋白質による阻害を受ける。ｐ１６における欠失または突然変異は、種々の腫瘍に関係している（Kambら, Science 1994: 264, 436-440）。したがって、細胞の増殖状態および該状態に関連する疾患は、ＣＤＫの活性およびその関連する調節分子に依存する。増殖の阻害が望まれる癌などの疾患において、ＣＤＫを阻害する化合物は、有用な治療剤でありうる。逆に言えば、ＣＤＫの活性化物質は、増殖強化が必要な場合、例えば、免疫欠損の治療において有用でありうる。

ＹＡＫ１、ＣＤＫに対する配列相同性を有するＰＳＴＫは、当初、酵母において、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼＰＫＡの不活化によって引き起こされる細胞周期停止のメディエーターとして同定された（Garrettら, Mol Cell Biol. 1991: 11, 4045-4052）。ＹＡＫ１キナーゼ活性は、細胞周期が進行している酵母において低いが、細胞がＳ−Ｇ２移行前に停止したとき、著しく増加する。ＹＡＫ１の発現増加は、ＰＫＡが不足した酵母細胞において増殖停止を引き起こす。したがって、ＹＡＫ１は、酵母における細胞周期抑制物質として作用することができる。

発明者らの米国特許第６，３２３，３１８号は、ｈＹＡＫ３−２と名付けられた酵母ＹＡＫ１の２つの新規なヒト相同物（１つは他方より２０アミノ酸長い）を記載する。ｈＹＡＫ３−２蛋白質（あるいは、Blood, 1 May 2000, Vol 95, No. 9, pp2838において、ＲＥＤＫ−ＬおよびＲＥＤＫ−Ｓと報告された）は、主に、核に局在する。ｈＹＡＫ−２蛋白質（以後、単に、ｈＹＡＫ３またはｈＹＡＫ３蛋白質という）は、造血組織、例えば、骨髄および胎児肝臓に存在するが、そのＲＮＡは、赤芽球またはエリトロポイエチン（ＥＰＯ）−応答細胞においてのみ、有意なレベルで発現する。ＲＥＤＫｃＤＮＡの２つの形態は、別のスプライス産物であるようである。アンチセンスＲＥＤＫオリゴヌクレオチドは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）−ＧＭ、ＣＦＵ−ＧまたはＣＦＵ−ＧＥＭＭ数に影響を及ぼすことなく、ヒト骨髄細胞による赤芽球コロニー形成を促進する。ＣＦＵ−Ｅおよび赤芽球バースト形成単位の最大数は増加し、ＣＦＵ−Ｅは、最適に及ばないＥＰＯ濃度に対する感受性増加を示した。該データは、ＲＥＤＫがブレーキとして作用して、赤血球生成を妨げることを示す。かくして、ｈＹＡＫ３蛋白質の阻害剤は、その発現細胞の増殖を刺激することが予想される。より詳細には、ｈＹＡＫ３蛋白質の阻害剤は、限定するものではないが、貧血、腎不全または慢性疾患による貧血、例えば、自己免疫、ＨＩＶまたは癌による貧血、および薬物誘導性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少症を包含するｈＹＡＫ３活性に関連する赤芽球および造血系の疾患の治療または予防に有用である。

発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒは、アリールおよび置換されたアリールから選択され；
Ｑは、

（式中、
Ａは、ＣＲ^５０およびＮから選択され、
ここに、Ｒ^５０、Ｇ、ＫおよびＬは、各々、独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換されたアルキルアミン、ジアルキルアミン、置換されたジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアミン、置換されたアリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、オキソおよびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、
但し、Ｇ、Ｋ、Ｌおよび、Ｒ^５０が存在するならば、Ｒ^５０のうち少なくとも１つは、水素ではない）
である］
で示される新規な化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。

本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてｈＹＡＫ３を阻害する方法に関する。

本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、限定するものではないが、腎不全または慢性疾患による貧血、例えば、自己免疫、ＨＩＶまたは癌による貧血、および薬物誘導性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少症を包含するｈＹＡＫ３の不均衡または不適当な活性によって引き起こされる赤芽球および造血系の疾患、を治療または予防する方法に関する。

本発明のさらなる態様において、本発明のｈＹＡＫ３阻害化合物の新規な製法およびその調製において有用な新規な中間体が提供される。

本発明には、医薬担体および本発明の方法において有用な化合物を含む医薬組成物が包含される。

また、本発明には、本発明のｈＹＡＫ３阻害化合物とさらなる活性成分を共同投与する方法も包含される。

詳細な記載
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ｈＹＡＫ３活性を阻害する。
本発明の式Ｉの化合物のなかには、Ａが窒素であるものが含まれる。

本発明の式（Ｉ）の化合物のなかには、式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_１２アリールおよび置換されたＣ_１−Ｃ_１２アリールから選択され；
Ｑは、

（式中、
Ａは、ＣＲ^５１およびＮから選択され、
ここに、Ｒ^５１、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換されたアルキルアミン、ジアルキルアミン、置換されたジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアミン、置換されたアリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２およびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、
但し、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび、Ｒ^５１が存在するならば、Ｒ^５１のうち少なくとも１つは、水素ではない）
である］
で示される化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが包含される。

本発明の式ＩＩの化合物のなかには、Ａが窒素であるものが含まれる。
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のなかには、Ｒが

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、置換された−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、置換された−ＳＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、置換された−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＦ_３または−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、置換された−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、置換された−ＳＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、置換された−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４０Ｒ^３０（ここに、Ｒ^３０は、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、およびアリールから選択され、Ｒ^４０は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＮＲ^４１Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１（ここに、Ｒ^３１は、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、および−ＮＲ^３２Ｒ^３３から選択され、ここに、Ｒ^３２およびＲ^３３は、アルキルおよびアリールから選択され、Ｒ^４１は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＮＲ^４４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４（ここに、Ｒ^３４は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、およびアリールから選択され、Ｒ^４４は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^３５（ここに、Ｒ^３５は、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、およびアリールから選択され、Ｒ^４５は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、または
−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ_３である］
で示され；
Ｑは、

［式中、
Ａは、ＣＲ^５１およびＮから選択され、
ここに、Ｒ^５１、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換されたアルキルアミン、ジアルキルアミン、置換されたジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアミン、置換されたアリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２およびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、
但し、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび、Ｒ^５１が存在するならば、Ｒ^５１のうち少なくとも１つは水素ではない］
で示される化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが包含される。

本発明の上記の式ＩおよびＩＩの化合物のなかには、Ａが窒素であるものが包含される。

本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のなかには、Ｒが

［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、置換された−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、置換された−ＳＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、置換された−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、置換された−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、置換された−ＳＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、置換された−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４０Ｒ^３０（ここに、Ｒ^３０は、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、およびアリールから選択され、Ｒ^４０は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＮＲ^４１Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１（ここに、Ｒ^３１は、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、および−ＮＲ^３２Ｒ^３３から選択され、ここに、Ｒ^３２およびＲ^３３はアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ^４１は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＮＲ^４４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４（ここに、Ｒ^３４は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、およびアリールから選択され、Ｒ^４４は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^３５（ここに、Ｒ^３５は、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、およびアリールから選択され、Ｒ^４５は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ_３である］
で示され；
Ｑが

本発明の上記式ＩおよびＩＩの化合物のなかには、Ａが窒素であるものが包含される。

［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、置換された−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、置換された−ＳＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、置換された−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、または−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、置換された−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、置換された−ＳＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、置換された−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４０Ｒ^３０（ここに、Ｒ^３０は、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、およびアリールから選択され、Ｒ^４０は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、
−ＮＲ^４１Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１（ここに、Ｒ^３１は、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、および−ＮＲ^３２Ｒ^３３から選択され、ここに、Ｒ^３２およびＲ^３３は、アルキルおよびアリールから選択され、Ｒ^４１は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＮＲ^４４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４（ここに、Ｒ^３４は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、およびアリールから選択され、Ｒ^４４は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^３５（ここに、Ｒ^３５は、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、およびアリールから選択され、Ｒ^４５は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、アルキルアミノまたは−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ_３である］
で示され；
Ｑが

［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、置換された−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、置換された−ＳＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、置換された−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、置換された−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、置換された−ＳＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、置換された−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４０Ｒ^３０（ここに、Ｒ^３０は、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、およびアリールから選択され、Ｒ^４０は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＮＲ^４１Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１（ここに、Ｒ^３１は、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、および−ＮＲ^３２Ｒ^３３から選択され、ここに、Ｒ^３２およびＲ^３３は、アルキルおよびアリールから選択され、Ｒ^４１は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＮＲ^３４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３４（ここに、Ｒ^３４は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、およびアリールから選択され、Ｒ^４４は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^３５（ここに、Ｒ^３５は、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、およびアリールから選択され、Ｒ^４５は、水素およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される）、
−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、アルキルアミノまたは−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ_３である］
で示され、
Ｑが

［式中、
Ａは、ＣＲ^５１およびＮから選択され、
ここに、Ｒ^５１、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換されたアルキルアミン、ジアルキルアミン、置換されたジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアミン、置換されたアリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２およびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、
但し、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび、Ｒ^５１が存在するならば、Ｒ^５１のうち少なくとも１つは、水素ではない］
で示される化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが包含される。

本発明の式ＩおよびＩＩの化合物のなかには、Ａが窒素であるものが包含される。

本発明において有用な新規化合物のなかには、
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
７−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（メチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（２−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（２−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（７−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−５−［（８−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロアセテート塩；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（８−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；

（５Ｚ）−５−［（５−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（２−ペンチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（２−エチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（メチルオキシ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−ヒドロキシ−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（１−メチルエチル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（メチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；

エチル−４−クロロ−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレート；
（５Ｚ）−５−［（４−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（メチルオキシ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（１−ピペリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（８−フルオロ−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛４−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボン酸；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキサミド；

（５Ｚ）−５−（｛４−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−６−キノリニル｝メチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（１−ピロリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（ヒドロキシメチル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチル−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−キノリンカルボキサミド；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−フェニル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（３−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］−５−［（４−フェニル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（１−メチルエチル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−エチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；

６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボニトリル；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（３−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキシレート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；

Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−４−オキソ−５−｛［４−（１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−３−キノリンカルボキシレート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（メチルアミノ）−３−キノリンカルボキシレート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（メチルアミノ）−３−キノリンカルボキシレート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；

６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボン酸トリフルオロアセテート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
メチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチル−４−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−モルホリニルカルボニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（ジメチルアミノ）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−キノキサリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキシレート；

（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（メチルオキシ）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−メチル−６−キノキサリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−フェニル−６−キノキサリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−６−キノキサリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−６−キノキサリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（フェニルアミノ）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド；
（５Ｚ）−５−［（３−アミノ−６−キノキサリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−２−メチルプロパンアミドトリフルオロアセテート；

Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−２−メチルプロパンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝エタンスルホンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝エタンスルホンアミドトリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；および
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート．
が包含される。

本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、調べられている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕現するであろう薬物または医薬の量を意味する。さらに、「治療上有効量」なる語は、かかる量を受けていない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または軽減、または疾患または障害の進行速度の減少をもたらすいずれかの量を意味する。該用語は、また、その範囲内に、正常な生理学的機能を増幅するのに有効な量を包含する。

式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法において使用される。

「アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、１〜１４個の炭素原子を含有し、かつ、１〜５個のヘテロ原子を含有していてもよい環状または多環状芳香環を意味し、但し、炭素原子の数が１の場合、該芳香環は少なくとも４個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が２の場合、該芳香環は少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が３の場合、該芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が４の場合、該芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。

「Ｃ_１−Ｃ_１２アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、チアゾール、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インデン、ピラジン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェンおよびテトラゾールを意味する。

「置換された」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、対象の化学基がアリール、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ；ヒドロキシ、アルコキシオキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルおよびアルコキシから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１２アリール、トリフルオロメチル、−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｎ−アシルアミノ、−ＣＯ_２Ｒ^２０およびハロゲンから選択される１以上の置換基によって置換されたアリール、
アルキル、ドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２、アミノ、−ＣＯ_２Ｒ^２０、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンから選択される１以上の置換基によって置換されたシクロアルキル、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２、アミノ、−ＣＯ_２Ｒ^２０、トリフルオロメチル、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンから選択される１以上の置換基によって置換された１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、
アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、アルコキシ、アミノおよびハロゲンから選択される１以上の置換基によって置換されたアルコキシ、
シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ_１−Ｃ_４アルキルシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−（ＣＨ_２）_ｇＮＲ^２３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｇＮＲ^２１Ｒ^２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２１Ｒ^２２、−（ＣＨ_２）_ｇＮ（Ｒ^２０）Ｃ（Ｏ）_ｎＲ^２０、−（ＣＨ_２）_ｇＮ＝Ｃ（Ｈ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、アシルオキシ、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルキル、−ＯＣＦ_３、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アセトアミド、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルアミド、アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アリール、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、Ｃ_１−Ｃ_１２アリールアルキル、ジアルキルアミノ、Ｎ−アシルアミノ、アミノアルキルＮ−アシルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｇＣ（Ｏ）ＯＲ^２０、−（ＣＨ_２）_ｇＳ（Ｏ）_ｎＲ^２３、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基を有することを意味し、ここに、ｇは、０〜６であり、ｎは、０〜２であり、Ｒ^２３は水素またはアルキルであり、各Ｒ^２０は、独立して、水素、アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、ジアルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリール；オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されたアリール；オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいアリールＣ_１−Ｃ_４アルキル；１〜４個のヘテロ原子を含有する−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、シクロアルキルＣ_１−Ｃ_４アルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル、シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される１以上の置換基によって置換された１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、およびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ^２１およびＲ^２２は、独立して、水素、アルキル；ヒドロキシ、アミノ、＝ＮＨおよび≡Ｎから選択される１以上の置換基によって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル；オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される１以上の置換基によって置換された１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、シクロアルキル；オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されたシクロアルキル；オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル；オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される。

適当には、本明細書中のどこで使用されても、「置換された」なる語は、対象の化学基が示される置換基を１〜５個有することを意味する。適当には、本明細書中のどこで使用されても、「置換された」なる語は、対象の化学基が示される置換基を１〜３個有することを意味する。適当には、本明細書中のどこで使用されても、「置換された」なる語は、対象の化学基が示される置換基を１〜２個有することを意味する。

「シクロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、非芳香族の不飽和または飽和の環状または多環状Ｃ_３−Ｃ_１２を意味する。

本明細書中で使用される場合、シクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルの例は、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチルおよびシクロペンチルを包含する。

「１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」なる語および「１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、１〜１２個の炭素を含有し、かつ、（各々）１〜４個のヘテロ原子または１〜３個のヘテロ原子を含有する非芳香族の不飽和または飽和の環状または多環状環を意味し、但し、炭素原子の数が１の場合、該芳香環は少なくとも４個のヘテロ原子を含有し（「１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」の場合だけ適用可能）、炭素原子の数が２の場合、該芳香環は少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が３の場合、該非芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が４の場合、該非芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。

１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、および１〜３個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキルの例は、本明細書中で使用される場合、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、ピペラジン、テトラゾール、ヘキサヒドロジアゼピンおよびモルホリンを包含する。

「アシルオキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−ＯＣ（Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは上記のとおりである）を意味する。アシルオキシ置換基の例は、本明細書中で使用される場合、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３を包含する。

「Ｎ−アシルアミノ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは上記のとおりである）を意味する。Ｎ−アシルアミノ置換基の例は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３を包含する。

「アリールオキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−Ｏアリールを意味し、ここに、アリールは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｇＣ（Ｏ）ＯＲ^２５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^２５、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルであり、ここに、ｇは０−６であり、Ｒ^２５は水素またはアルキルであり、ｎは０−２である。アリールオキシ置換基の例は、本明細書中で使用される場合、フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシを包含する。

「ヘテロ原子」なる語は、本明細書中で使用される場合、酸素、窒素または硫黄を意味する。

「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、臭素、ヨウ素、塩素およびフッ素から選択される置換基を意味する。

本明細書中で使用される場合、「−（ＣＨ_２）_ｎ」「−（ＣＨ_２）_ｍ」などによって定義付けられるアルキル鎖を包含する全ての炭素鎖における「アルキル」なる語およびその派生語は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、別記しない限り、該炭素鎖は、１〜１２個の炭素原子を含有する。

本明細書中で使用される場合、アルキルおよび置換されたアルキル置換基の例は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ_６Ｈ_５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３を包含する。

「治療」なる語およびその派生語は、本明細書中で使用される場合、予防的および治療的療法を意味する。

本明細書中で使用される場合、記号

で示される十字形交差二重結合は、該二重結合の周囲のＺおよび／またはＥ立体化学を示す。言い換えれば、式ＩまたはＩＩの化合物は、該二重結合の周囲にＺまたはＥ立体化学を有するか、または式ＩまたはＩＩの化合物は、該二重結合の周囲においてＺおよびＥ立体化学の混合物であることができる。しかしながら、式ＩおよびＩＩにおいて、好ましい化合物は、Ｑ基が結合する二重結合の周囲にＺ立体化学を有する。

式ＩおよびＩＩの化合物は、本来、１の互変形態または互変形態の混合物において存在しうる。例えば、便宜上、式ＩおよびＩＩの化合物は、通常エキソ形として、すなわち、

として、一の互変形態で表される。

しかしながら、当業者には、式ＩおよびＩＩの化合物がエンド形

においても存在できることが容易に明らかである。
本発明は、全ての可能性のある互変形態を包含する。

本明細書中に記載されるある種の化合物は、１以上のキラル原子を含有することがあり、または２つのエナンチオマー、または２以上のジアステレオ異性体として存在することもできる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオ異性体ならびに精製したエナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物またはエナンチオマー的／ジアステレオ異性体的に富んだ混合物を包含する。また、本発明の範囲内には、上記式ＩまたはＩＩによって示される化合物の個々の異性体ならびにその完全または部分的に平衡化した混合物が包含される。本発明は、また、上記式によって示される化合物の個々の異性体を、１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として包含する。さらに、可能性のある互変体の例は、ヒドロキシ置換基の代わりにオキソ置換基である。また、上記のように、全ての互変体および互変体混合物は、式ＩまたはＩＩの化合物の範囲内に包含される。

式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法において使用される。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、徐放性またはプロドラッグ処方として用いるために、医薬上許容されるエステル、例えば、−ＣＯＯＨの場合、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、−ＯＨの場合、酢酸エステル、マレイン酸エステルなど、および溶解性または加水分解特性を修飾するための当業者に既知のエステルを用いることができる。

式ＩおよびＩＩの新規化合物は、下記のスキームＩ〜Ｖにおいて示されるように、または類似の方法によって調製される。ここに、「Ｑ」および「Ｒ」置換基は各々、式ＩおよびＩＩに定義されるとおりであり、但し、「Ｑ」および「Ｒ」置換基は、スキームＩ〜Ｖの工程を作用不能にするようないずれの置換基も有さない。出発物質の全てが市販品であるか、または当業者によって市販の出発物質から容易に調製できる。

一般的なスキーム
スキームＩ

簡単に言うと、スキーム１において、式ＩＩのアニリン誘導体（１当量）およびＮＨ４ＳＣＮ（約１．３当量）の酸（典型的には、４Ｎ−ＨＣｌ）中混合物を約１１０℃で６時間熱還流する。冷却後、該混合物をＨ_２Ｏで処理し（該工程は通常、固体を形成する）、次いで、真空下で乾燥させて式ＩＩＩの化合物を得る。

式ＩＩＩの化合物、ＣｌＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ（１当量）およびＡｃＯＮａ（１当量）のＡｃＯＨ中混合物を約１１０℃で約４時間熱還流する。該混合物を水上に注ぎ、それにより、典型的には固体が形成し、それをろ過によって単離する。該固体をＭｅＯＨなどの溶媒で洗浄して式ＩＶの化合物を得る。

式ＩＶの化合物、式Ｖのアルデヒド（１当量）、ＡｃＯＮａ（３当量）のＡｃＯＨ中混合物を約１１０℃で約１０〜４８時間熱還流する。冷却後、固体が形成するまで少量の水を加える。該固体をろ過し、ＭｅＯＨなどの溶媒で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて式Ｉの標的生成物を得る。

スキームＩＩ

簡単に言うと、スキーム２において、式Ｖのアルデヒド（１当量）、ローダニン（１当量）、酢酸ナトリウム（約３当量）および酢酸の混合物を約１１０℃で約４８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却して式ＶＩＩの生成物を得る。

次いで、エタノールなどの適当な溶媒中におけるＶＩＩ（１当量）の室温懸濁液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（約２当量）を加え、次いで、ヨードメタン（約５当量）を加える。得られる懸濁液を室温で３．５時間攪拌してＶＩＩＩの化合物を得る。

ＶＩＩＩ（１当量）およびＭＳ４Ａ粉末の混合物に、式ＩＸのアミン（１〜２当量）およびエタノール（脱水）を加える。該混合物をマイクロ波（ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ−ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）により、約１１０℃で約１２００秒間加熱する。精製後、式Ｉの所望の生成物が約２０〜９０％収率で得られる。

スキームＩＩＩ

簡単に言うと、スキームＩＩＩにおいて、化合物Ｘをオキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどの塩素化剤で処理してクロロ化合物ＸＩを得ることができ、それをアミン、アルコールまたはチオールなどの求核試薬で処理して化合物ＸＩＩを得ることができる。テトラキストリフェニルホスフィノパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下における化合物ＸＩＩとビニルスタンナン、例えば、トリブチルビニルスズとのカップリングにより、化合物ＸＩＩＩを得、それを２，６−ルチジンなどの塩基の存在下、過ヨウ素酸ナトリウムなどのジヒドロキシル化試薬および四酸化オスミウムなどの酸化的開裂剤で処理してアルデヒドＸＩＶを得ることができる。エタノールまたは酢酸などの溶媒中、ピペリジン、酢酸ナトリウムまたはモルホリンなどの塩基の存在下、マイクロ波反応器または密閉した容器中において１１０℃または１５０℃などの温度で加熱しながら、化合物ＸＩＶを適当に置換されたチアゾリジン−４−オンと縮合して、実施例Ｉの化合物を得る。

スキームＩＶ

簡単に言うと、スキームＩＶにおいて、化合物ＸＶをアミン、アルコールまたはチオールなどの求核試薬で処理して化合物ＸＶＩを得ることができる。化合物ＸＶＩを有機リチウム試薬、例えば、ブチルリチウムで処理し、次いで、第三ホルムアミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加して化合物ＸＶＩＩを得る。エタノールまたは酢酸などの溶媒中、ピペリジン、酢酸ナトリウムまたはモルホリンなどの塩基の存在下、マイクロ波反応器または密閉した容器中において１１０℃または１５０℃などの温度で加熱しながら、化合物ＸＶＩＩを適当に置換したチアゾリジン−４−オンと縮合して、実施例Ｉの化合物を得る。

スキームＶ

簡単に言うと、スキームＶにおいて、化合物ＸＶＩＩＩをグリセロール、硫酸および３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムの混合物と共に加熱して化合物ＸＩＸを得、それをＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物源を用いて還元して、化合物ＸＸを得る。次いで、化合物ＸＸをアセトニトリルまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中、二酸化マンガンまたは重クロム酸ピリジニウムなどの酸化剤を用いて酸化させて、化合物ＸＸＩを得る。エタノールまたは酢酸などの溶媒中、ピペリジン、酢酸ナトリウムまたはモルホリンなどの塩基の存在下、マイクロ波反応器または密閉した容器中において１１０℃または１５０℃などの温度で加熱しながら、化合物ＸＸＩを適当に置換されたチアゾリジン−４−オンと縮合して、実施例Ｉの化合物を得る。

スキームＩ〜Ｖにおいて、Ｒ、Ｘ、ＺおよびＱの意味は式Ｉの定義通りである。

他の具体例において、本発明の付加的な化合物を合成することもでき、それにより、式Ｉの化合物をまず、スキーム１または２（またはその変更したもの）の工程によって調製し、かくして調製された式Ｉの化合物におけるＱおよびＲ基をさらに、ルーチンな有機反応技術によって、異なるＱおよびＲ基に変換する。

「共同投与」なる語およびその派生語は、本明細書中で使用される場合、本明細書に記載されるようなｈＹＡＫ３阻害化合物の、および造血系の疾患、特に貧血の治療に有用であることが知られているＥＰＯおよびその誘導体を包含するさらなる活性成分の同時投与またはいずれかの別個の連続的な投与方法を意味する。さらに、「活性成分」なる語は、本明細書中で使用される場合、造血系の疾患、特に貧血の治療の必要な患者に投与した場合に有益な特性を示すことが知られているいずれかの化合物または治療剤、およびｈＹＡＫ３阻害化合物と組み合わせて投与した場合に有益な特性を示すことが知られているいずれかの化合物または治療剤を包含する。好ましくは、同時に投与しない場合、化合物は互いに接近した時間間隔で投与される。さらに、化合物が同じ投与形態で投与されるか否かは問題ではない。例えば、１の化合物を局所的に投与し、別の化合物を経口投与してもよい。

本発明の医薬上活性な化合物は、ｈＹＡＫ３阻害剤として活性なので、それらは、造血系の疾患、特に貧血の治療において治療的有用性を示す。

本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、必要とする哺乳動物、特に、ヒトにおいてｈＹＡＫ阻害剤として有用である。

したがって、本発明は、造血系の疾患、特に貧血、およびｈＹＡＫ阻害を必要とする他の病態の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、また、ｈＹＡＫ阻害剤として作用する能力のために、上記の病態を治療する方法を提供する。該薬物は、必要とする患者に、限定するものではないが、静脈内、筋内、経口、皮下、皮内および非経口を包含するいずれかの通常の投与経路によって投与されうる。

本発明の医薬上活性な化合物は、カプセル、錠剤または注射製剤などの便利な投与形に組み込まれる。固形または液体医薬担体が用いられる。固形担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、セーライン、および水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、いずれかの放出遅延材料、例えば、単独で、またはワックスと共に用いるモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを包含しうる。固形担体の量は幅広く変動するが、好ましくは、投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えば、アンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。

医薬調製物は、必要により、錠剤形態のための混合、造粒、および圧縮、または適宜、材料を混合、充填および溶解して所望の経口または非経口製品を製造することをを含む薬化学者の通常の技術にしたがって調製される。

上記の医薬投与単位における本発明の医薬上活性な化合物の投与量は、有効な非毒性量であり、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの活性化合物、好ましくは、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇから選択される。ｈＹＡＫ阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択される投与量は、好ましくは１日に１〜６回、経口または非経口投与される。非経口投与の好ましい形態は、局所、直腸、経皮、注射および連続的な注入による投与を包含する。ヒトに投与するための経口投与単位は、好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの活性化合物を含有する。より低い投与量の経口投与が好ましい。しかしながら、患者に安全かつ便利な場合、高投与量での非経口投与も使用することができる。

最適な投与量は、当業者によって容易に決定されることができ、使用される特定のｈＹＡＫ阻害剤、調製物の強度、投与様式および病態の進行度によって変化するであろう。患者の年齢、体重、食事および投与時間を包含する治療されている特定の患者に依存する付加的な因子は、投与量の調整を必要にするであろう。

ヒトを包含する哺乳動物におけるｈＹＡＫ阻害活性を誘導する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象への有効なｈＹＡＫ阻害量の本発明の医薬上活性な化合物の投与を含む。

本発明は、また、ｈＹＡＫ阻害剤として有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、療法において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明は、また、造血系の疾患、特に貧血の治療に有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含むｈＹＡＫ阻害剤として有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む造血系の疾患、特に貧血の治療に有用な医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容されない毒物学的影響は予想されない。

さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、造血系の疾患、特に貧血を治療することが知られている他の化合物、またはｈＹＡＫ阻害剤と組み合わせて使用した場合に有用性を有することが知られている化合物と共に投与することができる。

さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用できると確信する。したがって、下記の実施例は、単なる例示であって、如何なる方法においても本発明の範囲を制限するものではないと解釈されるべきである。

説明を簡略化するために、実施例における化学式中の二重結合の周囲の位置化学は、表示が容易になるように固定されるものとして描く。しかしながら、当業者には、該化合物が本来、エキソ形として存在する場合、Ｃ＝Ｎ（イミン）二重結合の周囲により熱力学的に安定な構造をとるであろうことは、容易に明らかであろう。さらに、化合物はエンド形において存在することもできる。上記のように、本発明は、エンドおよびエキソ形の両方ならびにエキソイミン結合の周囲の両方の位置異性体を意図する。さらに、Ｃ＝Ｃ二重結合の周囲のＥおよびＺ異性体の両方が包含される。

実験詳細
実施例１〜８６の化合物は、スキームＩ〜Ｖまたは類似の方法にしたがって容易に調製される。

実施例１
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）７−ブロモ−２−クロロキノキサリン
７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（Linda, P; Marino, G. Ric. Sci., Rend. Sez. A. [2] 1963, 3, 225-228の方法によって調製された）（０．９００ｇ，４．００ｍｍｏｌ）の溶液をオキシ塩化リン（５．０ｍＬ）で処理した。一晩熱還流後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．９０５ｇ，９３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.05 (s, 1 H) 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1 H). MS(ES+) m/e 243/245 [M+H]+.

ｂ）７−ブロモ−２−（４−モルホリニル）キノキサリン
実施例１ａ）の化合物（５．００ｇ；２０．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．８０ｍＬ；２０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）中溶液を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃に２０分間加熱した。真空下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２から再結晶化して、標題化合物を薄黄色結晶性固体として得た（５．７５ｇ，９５％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 4 H) 3.67 - 3.71 (m, 4 H). MS(ES+) m/e 294/296 [M+H]+.

ｃ）７−エテニル−２−（４−モルホリニル）キノキサリン
実施例１ｂ）の化合物（０．３６２ｇ；１．２３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．３９５ｍＬ；１．３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃に２０分間加熱した。真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２７６ｇ，９３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=17.4, 10.9 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=17.7 Hz, 1 H) 5.39 (d, J=11.1 Hz, 1 H) 3.83 - 4.01 (m, 4 H) 3.69 - 3.83 (m, 4 H). MS(ES+) m/e 242 [M+H]+.

ｄ）３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリンカルバルデヒド
実施例１ｃ）の化合物（０．４６４ｇ；１．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中溶液を四酸化オスミウム（０．４８２ｍＬ；ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％溶液；０．０３８ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．４４８ｍＬ；３．８５ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．８２５ｇ；３．８５ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で３０分間攪拌後、反応物を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−６０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．４２５ｇ，９１％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.16 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.16 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 3.85 - 3.93 (m, 4 H) 3.78 - 3.85 (m, 4 H). MS(ES+) m/e 244 [M+H]+.

ｅ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例１ｄ）の化合物（０．２６３ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（０．２４５ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１００ｍＬ；１．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、１Ｍ水性塩酸（５．０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ろ過し、水で洗浄して、標題化合物を茶色固体として得た（０．４２１ｇ；８６％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.72 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.07 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 3.82 - 3.97 (m, 4 H) 3.74 - 3.81 (m, 4 H). MS(ES+) m/e 486 [M+H]+.

実施例２
７−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノキサリノン
ａ）７−エテニル−２（１Ｈ）−キノキサリノン
７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（Linda, P; Marino, G. Ric. Sci., Rend. Sez. A. [2] 1963, 3, 225-228の方法によって調製された）（１．０４ｇ；６．２２ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（２．０ｍＬ；６．８４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７２ｇ；０．０６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃に２０分間加熱した。真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．０５ｇ，９８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.43 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=17.7 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=11.4 Hz, 1 H). MS(ES+) m/e 173 [M+H]+.

ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−キノキサリンカルバルデヒド
実施例２ａ）の化合物（０．０７５ｇ；０．４３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中溶液を四酸化オスミウム（０．１０９ｍＬ；ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％溶液；０．００９ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．１０１ｍＬ；０．８７１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．１８６ｇ；０．８７１ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で３０分間攪拌後、反応を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．０７４ｇ，９８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.70 (s, 1 H) 10.09 (s, 1 H) 8.31 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H). MS(ES+) m/e 175 [M+H]+

ｃ）７−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノキサリノン
実施例２ｂ）の化合物（０．０６７ｇ；０．３８３ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（０．１００ｇ；０．３８３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０３８ｍＬ；０．３８３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、１Ｍ水性塩酸（５．０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ろ過し、水で洗浄して、標題化合物をオレンジ色固体として得た（０．１２９ｇ；８１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.05 (s, 1 H) 12.45 (s, 1 H) 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.47 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1 H). MS(ES+) m/e 417 [M+H]+.

実施例３
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（メチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）（５Ｚ）−５−［（２−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−クロロ−６−キノリンカルバルデヒド（S. Inglis et. al., J. Med. Chem., 2004, 47(22), 5405；２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．０１０ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、１Ｍ水性塩酸（５．０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ろ過し、水で洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（１８ｍｇ，４０％）。
MS(ES+) m/e 433[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.15 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.76 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.12 (t, J=8.08 Hz, 1 H).

ｂ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（メチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例３ａ）の化合物（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＣＨ_３ＮＨ_２（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ，２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５日間還流し、冷却し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣＨＰＬＣカラム７５Ｘ３０ｍｍＩ．Ｄ．水（０．１％ＴＦＡ）中における０−１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４ｍｇ，４１％）。
MS(ES+) m/e 430 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.01 (s, 1 H) 9.82 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.95 - 8.07 (m, 2 H) 7.83 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 3.10 (d, J=4.29 Hz, 3 H).

実施例４
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−キノリンアミン
６−ブロモ−４−クロロキノリン（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）（Ai Jeng Lin, J. Med. Chem, 1978, 21, 268の方法によって調製された）の乾燥ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（６７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃で２０分間加熱し、次いで冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２によって抽出した。抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０−１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、無色油を得た（１３０ｍｇ，６２％）。
MS(ES+) m/e 252[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.61 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 2.93 - 3.02 (m, 6 H).

ｂ）４−（ジメチルアミノ）−６−キノリンカルバルデヒド
実施例４ａ）の化合物（１３０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中溶液に、−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，０．３２ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（０．０８０ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、茶色固体を得た（４０ｍｇ，４０％）。
MS(ES+) m/e 201[M+H]+.

ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例４ｂ）の化合物（３７．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（５２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０４０ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０−１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２５ｍｇ，３８％）。
MS(ES+) m/e 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.54 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.29 - 8.38 (m, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 3.15 (s, 6 H).

実施例５
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）４−クロロ−６−エテニルキノリン
６−ブロモ−４−クロロキノリン（４ｇ；１６．５ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（４．８ｍｌ，１６．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９０ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．０ｍＬ）中溶液を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃に２０分間加熱した。真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．５ｇ，８０％）。
MS(ES+) m/e 190 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.72 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 8.02 - 8.13 (m, 2 H) 7.91 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=17.68, 10.86 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=17.43 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=11.12 Hz, 1 H).

ｂ）４−クロロ−６−キノリンカルバルデヒド
実施例５ａ）の化合物（５．３６ｇ，２８．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中溶液を四酸化オスミウム（７．１ｍＬ，ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％溶液，０．５７ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（６．６ｍＬ，５６．７ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２４．３ｇ，１１３．４ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で２時間攪拌後、反応を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（４．５ｇ，８４％）。
MS(ES+) m/e 192 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.27 (s, 1 H) 8.93 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.19 - 8.34 (m, 2 H) 7.62 (d, J=4.80 Hz, 1 H)

ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
実施例５ｂ）の化合物（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２７２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．２３ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、１Ｍ水性塩酸（５．０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ろ過し、水で洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３４ｇ；６５％）。
MS(ES+) m/e 498 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.10 (s, 1 H) 12.00 (s, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.55 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 3.86 (s, 2 H) 3.16 - 3.54 (m, 4 H) 2.79 (s, 3 H).

実施例６
（５Ｚ）−５−［（２−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（エチルオキシ）−２−プロペンアミド
塩化（２Ｅ）−３−（エチルオキシ）−２−プロペノイル（５．０ｇ，４１ｍｍｏｌ）を、４−ブロモアニリン（５．８ｇ，３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１．３ｇ，１２３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し続け、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（６．０ｇ，６５％）。
MS(ES+) m/e 271 [M+H]+.

ｂ）６−ブロモ−２（１Ｈ）−キノリノン
実施例６ａ）の化合物（６．０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ_２ＳＯ_４（３０ｍＬ）中溶液を１００℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、氷水でクエンチした。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（４．８ｇ，９７％）。
MS(ES+) m/e 225 [M+H]+.

ｃ）６−ブロモ−２−クロロキノリン
実施例６ｂ）の化合物（３．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（２５ｍＬ）中溶液を１時間還流した。混合物を周囲温度に冷却し、氷水でクエンチした。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（２．７ｇ，８５％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.06 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.59 Hz, 1 H)

ｄ）２−クロロ−６−キノリンカルバルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，０．５ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を、実施例６ｃ）の化合物（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し続け、次いで、ＤＭＦ（７６μＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。生成物を周囲温度に昇温させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ，３１％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.22 (s, 1 H) 8.38 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.25 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.59 Hz, 1 H).

ｅ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）チオ尿素（１０３．７ｇ；０．４６９ｍｏｌ）およびクロロ酢酸（４８．８ｇ；０．５１６ｍｏｌ）の氷酢酸（６００ｍＬ）中懸濁液を攪拌し、２時間熱還流した。攪拌した混合物を４０℃に冷却し、次いで、水（１Ｌ）で滴下処理し、その間、薄黄色沈殿物が形成した。次いで、懸濁液をろ過し、沈殿を水（１Ｌ）で洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（９４．０ｇ；７９％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.10 (s, 2 H) 7.14 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 12.23 (s, 1 H).

ｆ）（５Ｚ）−５−［（２−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例６ｄ）の化合物（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１０μＬ，０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃に２０分間加熱した。生成物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−１０％メタノール）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１８ｍｇ，４０％）。
MS(ES+) m/e 433 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.15 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.76 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.12 (t, J=8.08 Hz, 1 H)

実施例７
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（２−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）６−ブロモ−２−メチルキノリン
４−ブロモアニリン（１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−２−ブテナール（４１２ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）および６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を一晩還流した。水層を分離し、ＰＨ＝７に中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中における０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（８５０ｍｇ，６６％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H) 7.77 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 2.77 (s, 3 H).

ｂ）２−メチル−６−キノリンカルバルデヒド
標題化合物は、実施例６ｄ）における方法にしたがって黄色固体として調製された（２０％）。実施例７ａ）由来の化合物を実施例６ｃ）由来の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.20 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.25 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.17 - 8.20 (m, 2 H) 7.44 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 2.84 (s, 3 H).

ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（２−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例６ｆ）における手法にしたがって、黄色固体として調製された（１３％）。実施例７ｂ）由来の化合物を実施例６ｄ）由来の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.80 - 8.05 (m, 3 H) 7.27 - 7.49 (m, 4 H) 6.99 (s, 1 H) 2.65 (s, 3 H)

実施例８
（５Ｚ）−５−［（７−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
ａ）エチル７−クロロ−６−キノリンカルボキシレートおよびエチル５−クロロ−６−キノリンカルボキシレート
４−アミノ−２−クロロ安息香酸（１７．１ｇ；０．１ｍｏｌ）、グリセロール（４１．４ｇ；０．４５ｍｏｌ）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（４５．０ｇ；０．２ｍｏｌ）および７５％水性硫酸（２５０ｍＬ）の溶液を攪拌し、１００℃で３時間加熱し、次いで、１４０℃で１時間加熱した。混合物を６０℃に冷却し、次いで、エタノールを加え、該溶液を６０℃で一晩攪拌および加熱した。該溶液を蒸発させ、残渣を氷水混合液中に注ぎ入れ、次いで、飽和水性水酸化アンモニウムで塩基性化した。次いで、混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、ろ過して、炭化した物質を除去し、次いで、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物の２つの異性体の混合物をオレンジ色油として得た（１２．６ｇ；５３％）。エチル５−クロロ−６−キノリンカルボキシレート：1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆）δ 1.37 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 4.42 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 7.79 (dd, J=8.59, 4.29 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.74 (m, 1 H) 9.09 (dd, J=4.29, 1.52 Hz, 1 H)。エチル７−クロロ−６−キノリンカルボキシレート： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆）δ ppm 1.37 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 4.40 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.66 (dd, J=8.34, 4.29 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.53 - 8.58 (m, 2 H) 9.04 (dd, J=4.17, 1.64 Hz, 1 H)。

ｂ）（７−クロロ−６−キノリニル）メタノールおよび（５−クロロ−６−キノリニル）メタノール
実施例８ａ）の化合物（１２．５ｇ；０．０５３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を５℃に冷却し、次いで、水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ；０．０５３ｍｏｌ）で徐々に処理した。該懸濁液を５℃で１．５時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）の連続添加によってクエンチした。懸濁液をろ過し、ろ液を乾燥させ、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，勾配ヘキサン中１０−５０％酢酸エチル）によって精製して、（７−クロロ−６−キノリニル）メタノールおよび（５−クロロ−６−キノリニル）メタノールの３：１混合物を黄色油として得た（０．６７ｇ；７％）。さらなる溶出により、（７−クロロ−６−キノリニル）メタノールおよび（５−クロロ−６−キノリニル）メタノールの１：５混合物（３．３ｇ；３３％）を得た。（７−クロロ−６−キノリニル）メタノール： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆）δ ppm 4.74 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 5.69 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.34, 4.29 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.39 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.88 (dd, J=4.17, 1.39 Hz, 1 H)。（５−クロロ−６−キノリニル）メタノール： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 4.81 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 5.65 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.59, 4.04 Hz, 7 H) 7.99 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.98 (dd, J=4.17, 1.64 Hz, 1 H)

ｃ）７−クロロ−６−キノリンカルバルデヒド
実施例８ｂ）の化合物（７／５−異性体の３：１混合物）（０．６７ｇ；３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０．０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（１ｇ）で処理し、室温で一晩攪拌した。該黒色懸濁液をセライトのパッドでろ過し、次いで、蒸発させて、標題化合物を灰色粉末として得た（０．４５４ｇ；６８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.69 (dd, J=8.34, 4.04 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.66 (s, 2 H) 9.08 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 10.46 (s, 1 H)

ｄ）（５Ｚ）−５−［（７−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロアセテート塩
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２６１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、実施例８ｃ）の化合物（１７８ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１２ｍＬ）のエタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液を攪拌し、マイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル，勾配ヘキサン中１０−５０％酢酸エチル）によって精製し、次いで、さらにクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル，水（０．０１％ＴＦＡ）中１０−１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（１６．８ｍｇ；４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 7.22 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.51 - 7.61 (m, 3 H) 8.00 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.59 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.96 (dd, J=4.04, 1.26 Hz, 1 H) 13.16 (s, 1 H)

実施例９
（５Ｚ）−５−［（８−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロアセテート塩
ａ）エチル８−クロロ−６−キノリンカルボキシレート
４−アミノ−３−クロロ安息香酸（１２．８ｇ；０．０６９ｍｏｌ）、グリセロール（２９．１ｇ；０．３１６ｍｏｌ）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２９．８ｇ；０．１３２ｍｏｌ）および７５％水性硫酸（１１０ｍＬ）の溶液を攪拌し、１００℃で３時間、次いで、１４０℃で１時間加熱した。混合物を６０℃に冷却し、次いで、エタノールを加え、該溶液を６０℃で一晩攪拌および加熱した。該溶液を蒸発させ、残渣を氷水混合物中に注ぎ入れ、次いで、飽和水性水酸化アンモニウムで塩基性化した。次いで、混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、ろ過して炭化した物質を除去し、次いで、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５．７ｇ；３５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆）δ ppm 1.38 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 4.40 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.75 (dd, J=8.34, 4.29 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.68 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H) 9.13 (dd, J=4.04, 1.77 Hz, 1 H)

ｂ）（８−クロロ−６−キノリニル）メタノール
実施例９ａ）の化合物（４．７ｇ；０．０２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いで、水素化アルミニウムリチウム（０．７６ｇ；０．０２ｍｏｌ）で徐々に処理した。該懸濁液を０℃で１時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（３５．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の連続添加によってクエンチした。該懸濁液をろ過し、ろ液を乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（２．６５ｇ；６８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆）ppm 4.70 (s, 2 H) 5.27 (s, 1 H) 7.64 (dd, J=8.21, 4.17 Hz, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 2 H) 8.45 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1 H) 8.98 (dd, J=4.29, 1.77 Hz, 1 H)

ｃ）８−クロロ−６−キノリンカルバルデヒド
実施例９ｂ）の化合物（２．５ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（３．７ｇ）で処理し、室温で一晩攪拌した。該黒色懸濁液をセライトのパッドでろ過し、次いで、さらなる二酸化マンガン（３．７ｇ）で処理し、再び、一晩攪拌した。該黒色懸濁液をセライトのパッドでろ過し、次いで、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を無色粉末として得た（１．２ｇ；５２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 7.81 (dd, J=8.21, 4.17 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.72 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1 H) 9.18 (dd, J=4.17, 1.64 Hz, 1 H) 10.16 (s, 1 H). C₁₀H₆ClNO の計算値：%C, 62.68; %H, 3.16; %N, 7.31; 実測値：%C, 62.40; %H, 2.90; %N, 7.00.

ｄ）（５Ｚ）−５−［（８−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，０．７５トリフルオロアセテート塩
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２６１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、実施例９ｃ）の化合物（１７８．５ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１１ｍＬ）のエタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液を攪拌し、マイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、直接、クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル，水（０．０１％ＴＦＡ）中における１０−９０％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物を得た（１４５ｍｇ；３３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆）δ ppm 7.25 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J=8.08, 4.29 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.13 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H) 9.05 (dd, J=3.92, 1.39 Hz, 1 H) 13.08 (s, 1 H). C₁₉H₁₀Cl₃N₃OS.0.75 CF₃CO₂H の計算値：%C, 47.33; %H, 2.08; %N, 8.08; 実測値：%C, 47.60; %H, 2.01; %N, 8.04.

実施例１０
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（８−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）エチル８−メチル−６−キノリンカルボキシレート
４−アミノ−３−メチル安息香酸（１０．０ｇ；０．０６０６ｍｏｌ）、グリセロール（２７．０ｇ；０．１２ｍｏｌ）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２５．１ｇ；０．２７２ｍｏｌ）および７５％水性硫酸（１００ｍＬ）の溶液を攪拌し、１００℃で３時間、次いで、１４０℃で１時間加熱した。混合物を６０℃に冷却し、次いで、エタノールを加え、該溶液を攪拌し、６０℃で一晩加熱した。該溶液を蒸発させ、残渣を氷（５００ｇ）中に注ぎ入れ、次いで、飽和水性水酸化アンモニウムで塩基性化した。次いで、混合物をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、ろ過して炭化した物質を除去し、次いで、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（７．７ｇ；５９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.38 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 4.38 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.64 (dd, J=8.21, 4.17 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J=2.02, 1.01 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1 H) 9.04 (dd, J=4.17, 1.89 Hz, 1 H)

ｂ）（８−メチル−６−キノリニル）メタノール
実施例１０ａ）の化合物（７．０ｇ；３２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を５℃に冷却し、次いで、水素化アルミニウムリチウム（０．７６ｇ；０．０２ｍｏｌ）で徐々に処理した。該懸濁液を５℃で１時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）の連続添加によってクエンチした。該懸濁液をろ過し、ろ液を乾燥させ、蒸発させ、残渣を少量のジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を無色固体として得た（３．７ｇ；６６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 2.72 (s, 3 H) 4.66 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 5.39 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.21, 4.17 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.31 (dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H) 8.88 (dd, J=4.29, 1.77 Hz, 1 H)

ｃ）８−メチル−６−キノリンカルバルデヒド
実施例１０ｂ）の化合物（３．５ｇ；０．０２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（５．０ｇ）で処理し、室温で４時間攪拌した。該黒色懸濁液をセライトのパッドでろ過し、次いで、蒸発させて、標題化合物を無色粉末として得た（３．０ｇ；８８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 2.77 (s, 3 H) 7.68 (dd, J=8.21, 4.17 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1 H) 9.08 (dd, J=4.17, 1.89 Hz, 1 H) 10.15 (s, 1 H)

ｄ）（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（８−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，０．７５アセテート塩
２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２２７ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、実施例１０ｃ）の化合物（１７１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１０９ｍＬ）のエタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液を攪拌し、マイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間加熱した。該混合物を冷却し、水中に注ぎ入れ、ろ過して黄色固体を得、それを酢酸から結晶化して標題化合物を得た（３７．３ｍｇ；９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 2.71 (s, 3 H) 7.19 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.23 (td, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H) 7.39 (td, J=7.71, 1.26 Hz, 1 H) 7.56 (dt, J=8.15, 1.86 Hz, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.94 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 8.96 (dd, J=4.04, 1.77 Hz, 1 H) 12.75 (s, 1 H). C₂₀H₁₃Cl₂N₃OS . 0.75 C₂H₄O₂ の計算値：%C, 60.77; %H, 4.03; %N, 9.89; 実測値；%C, 60.71; %H, 3.61; %N, 9.54

実施例１１
（５Ｚ）−５−［（５−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）５−クロロ−６−キノリンカルバルデヒド
実施例８ｂ）の化合物（５／７−異性体の５：１混合物）（１．１ｇ；５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０．０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（１ｇ）で処理し、室温で一晩攪拌した。該黒色懸濁液をセライトのパッドでろ過し、次いで、蒸発させて標題化合物を無色粉末として得た（０．８５ｇ；７８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 7.81 (dd, J=8.59, 4.29 Hz, 1 H) 8.10 (s, 2 H) 8.80 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H) 9.13 (dd, J=4.29, 1.52 Hz, 1 H) 10.59 (s, 1 H)

ｂ）（５Ｚ）−５−［（５−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２６１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、実施例１１ａ）の化合物（１７１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１２ｍＬ）のエタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液を攪拌し、マイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間加熱した。該混合物を冷却し、ろ過して黄色固体を得、それを音波処理を用いて温かい酢酸（５．０ｍＬ）で処理し、ろ過して、標題化合物を得た（４０．２ｍｇ；９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.23 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.69 - 7.88 (m, 2 H) 8.00 - 8.24 (m, 2 H) 8.69 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 9.04 (dd, J=4.17, 1.39 Hz, 1 H) 13.18 (s, 1 H). C₁₉H₁₀Cl₃N₃OS requires: %C, 52.49; %H, 2.32; %N, 9.67; found: %C, 52.20; %H, 2.12; %N, 9.55.

実施例１２
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（２−ペンチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例６ｆ）の方法にしたがって、黄色固体として調製された（６８％）。２−ペンチル−６−キノリンカルバルデヒドを２−クロロ−６−キノリンカルバルデヒドの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.00 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 2.90 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 1.68 - 1.81 (m, 2 H) 1.24 - 1.38 (m, 4 H) 0.81 - 0.90 (m, 3 H)

実施例１３
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノリノン
ａ）２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンカルバルデヒド
標題化合物は、実施例６ｄ）に記載の方法にしたがって、黄色油として調製された（７７％）。実施例６ｂ）の化合物を実施例６ｃ）の化合物の代わりに用いた。
MS(ES+) m/e 174 [M+H]⁺

ｂ）６−（（Ｚ）−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチリデン］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン｝メチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
標題化合物は、実施例６ｆ）に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（４０％）。実施例１３ａ）の化合物を実施例６ｄ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 11.86 (s, 1 H) 7.85 - 8.06 (m, 1 H) 7.51 - 7.82 (m, J=8.72, 2.40 Hz, 2 H) 7.35 (s, 3 H) 7.21 - 7.30 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.50 (s, 1 H)

実施例１４
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（２−エチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）２−エチル−６−キノリンカルバルデヒド
標題化合物は、実施例６ｄ）に記載の方法にしたがって、茶色固体として調製された（３１％）。６−ブロモ−２−エチルキノリンを実施例６ｃ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 10.22 (s, 1 H) 8.38 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.22 - 8.27 (m, 1 H) 8.11 - 8.19 (m, 1 H) 7.54 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 4.14 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H).

ｂ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（２−エチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例６ｆ）に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（４３％）。実施例１４ａ）の化合物を実施例６ｄ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.02 (s, 1 H) 8.85 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.01 - 8.11 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.78 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 2.81 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 1.28 (t, J=7.58 Hz, 3 H)

実施例１５
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（メチルオキシ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）６−ブロモ−２−（メチルオキシ）キノリン
実施例６ｃ）（１００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％，１８７μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１００℃に３０分間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、氷水でクエンチした。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ，３１％）。
MS(ES+) m/e 239 [M+H]⁺

ｂ）２−（メチルオキシ）−６−キノリンカルバルデヒド
標題化合物は、実施例６ｄ）に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（３０％）。実施例１５ａ）の化合物を実施例６ｃ）の化合物の代わりに用いた。
MS(ES+) m/e 188 [M+H]⁺

ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（メチルオキシ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例６ｆ）の方法にしたがって、黄色固体として調製された（１２％）。実施例１５ｂ）の化合物を実施例６ｄ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.10 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.93 - 7.99 (m, 2 H) 7.83 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.22 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 4.16 (s, 3 H)

実施例１６
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例６ｆ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（４８％）。ジメチルアミンをピペリジンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.39 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.95 (br. s., 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 3.35 (s, 6 H)

実施例１７
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−ヒドロキシ−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）エチル６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシレート
４−ブロモアニリン（５．０ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）およびプロパン二酸ジエチル−（エチルオキシ）エテン（５．８ｍＬ，２９．６ｍｍｏｌ）のフェニルエーテル（５０ｍＬ）中混合物を一晩還流した。生成物を冷却し、次いで、石油エーテル（２００ｍＬ）を加えた。沈殿をろ過し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を灰色固体として得た（５．３ｇ，６５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 10.66 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=13.64 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 4.13 (q, J=7.07 Hz, 1 H) 1.24 (t, J=7.07 Hz, 3 H)

ｂ）６−ブロモ−４−キノリノール
実施例１７ａ）の化合物（２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（６Ｎ，１００ｍＬ）中混合物を一晩還流し、冷却し、ろ過した。ろ液を酸性化した。沈殿を収集し、フェニルエーテル中で２時間還流した。生成物を冷却し、次いで、石油エーテルを沈殿物が現れるまで加えた。該沈殿を収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（１．２ｇ，８５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.06 (br. s., 1 H) 8.16 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 1 H) 7.79 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.08 (d, J=7.33 Hz, 1 H)

ｃ）４−ヒドロキシ−６−キノリンカルバルデヒド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，３６ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を、実施例１７ｂ）の化合物（２００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。該混合物を０℃で半時間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，０．５５ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。半時間後、ＤＭＦ（６９μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。生成物を周囲温度に昇温させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ，２８％）。MS(ES+) m/e 174 [M+H]⁺

ｄ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−ヒドロキシ−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例６ｆ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（１０％）。実施例１７ｃ）の化合物を実施例６ｄ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.12 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.77 - 7.87 (m, 2 H) 7.66 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 6.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H)

実施例１８
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）６−ブロモ−３−メチルキノリン
標題化合物は、実施例７ａ）に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（２３％）。２−メチル−２−プロペナールを（２Ｅ）−２−ブテナールの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.79 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.73 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 2.55 (s, 3 H)

ｂ）３−メチル−６−キノリンカルバルデヒド
標題化合物は、実施例６ｄ）に記載の手法にしたがって、白色固体として調製された（６８％）。実施例１８ａ）の化合物を実施例６ｃ）の化合物の代わりに用いた。
MS(ES+) m/e 172 [M+H]⁺

ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例６ｆ）に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（１０％）。実施例１８ｂ）の化合物を実施例６ｄ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.01 (s, 1 H) 8.80 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.03 (dd, J=4.80, 3.79 Hz, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.24 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 2.46 (s, 3 H)

実施例１９
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（１−メチルエチル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）３−（１−メチルエチル）−６−キノリンカルバルデヒド
標題化合物は、実施例６ｄ）に記載の手法にしたがって、白色固体として調製された（５０％）。６−（ブロモメチル）−３−（１−メチルエチル）キノリンを実施例６ｃ）の化合物の代わりに用いた。MS(ES+) m/e 200 [M+H]⁺
ｂ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（１−メチルエチル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例２４に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（３９％）。実施例１９ａ）の化合物を実施例２２ｄ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.02 (br. s., 1 H) 8.89 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.97 - 8.11 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 3.03 - 3.23 (m, 1 H) 1.31 (d, J=7.07 Hz, 6 H)

実施例２０
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（メチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）６−ブロモ−Ｎ−メチル−４−キノリンアミン
実施例２２ａ）の化合物（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（メタノール中２．０Ｍ，２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１２０℃に３時間加熱した。生成物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−１０％メタノール）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ，４１％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.39 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 3.02 (s, 3 H)
ｂ）４−（メチルアミノ）−６−キノリンカルバルデヒド
標題化合物は、実施例６ｄ）に記載の手法にしたがって、白色固体として調製された（６６％）。実施例２０ａ）の化合物を６−ブロモ−４−クロロキノリンの代わりに用いた。MS(ES+) m/e 187 [M+H]⁺
ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（メチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例２４に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（４１％）。実施例２０ａ）の化合物を実施例２２）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.37 - 8.56 (m, 2 H) 7.97 (br s, 1 H) 7.86 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.20 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.96 (s, 3 H)

実施例２１
エチル４−クロロ−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレート
ａ）エチル６−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキシレート
実施例１７ａ）の化合物（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ）中混合物を一晩還流した。生成物を冷却し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ，７２％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 9.22 (s, 1 H) 8.59 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 4.53 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 1.49 (t, J=7.20 Hz, 3 H)
ｂ）エチル４−クロロ−６−エテニル−３−キノリンカルボキシレート
１０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル／水＝３／１中における実施例２１ａ）の化合物（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２１９ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエテニルボレートピリジン（１９１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１時間加熱した。生成物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２８１ｍｇ，６８％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.29 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=17.68, 10.86 Hz, 1 H) 6.00 (d, J=17.68 Hz, 1 H) 5.51 (d, J=10.86 Hz, 1 H) 4.52 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 1.48 (t, J=7.07 Hz, 3 H)
ｃ）エチル４−クロロ−６−ホルミル−３−キノリンカルボキシレート
標題化合物は、実施例２２ｃ）に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（８０％）。実施例２１ａ）を実施例２２ｂ）の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 10.21 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 8.82 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 4.49 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 1.45 (t, J=7.07 Hz, 3 H)
ｄ）エチル４−クロロ−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレート
標題化合物は、実施例２２ｄ）に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（８０％）。実施例２１ｂ）を実施例２２ｃ）の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.06 (br. s., 1 H) 9.16 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.20 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.92 - 8.05 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=7.83, 3.03 Hz, 2 H) 7.17 - 7.29 (m, 1 H) 4.43 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 1.38 (t, J=7.07 Hz, 3 H)

実施例２２
（５Ｚ）−５−［（４−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）６−ブロモ−４−クロロキノリン
実施例１７ｂの化合物（２ｇ，８．９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）中溶液を一晩還流し、冷却し、氷水でクエンチした。沈殿を収集し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を灰色固体として得た（１．８ｇ，８４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.90 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=4.55 Hz, 1 H)
ｂ）４−クロロ−６−エテニルキノリン
実施例２２ａ）の化合物（４．０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（４．８ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃に４０分間加熱した。生成物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−１０％メタノール）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．５ｇ，８０％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.74 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=17.68, 10.86 Hz, 1 H) 5.98 (d, J=17.43 Hz, 1 H) 5.48 (d, J=10.86 Hz, 1 H)
ｃ）４−クロロ−６−キノリンカルバルデヒド
過ヨウ素酸ナトリウム（３．７７ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を、実施例２２ｂ）の化合物（８３５ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン（１ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中２．５％，１．１ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水＝３：１（２０ｍＬ）中溶液に加えた。生成物を周囲温度で１時間攪拌し続け、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（７１０ｍｇ，８５％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 10.28 (s, 1 H) 8.95 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.29 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=4.80 Hz, 1 H)
ｄ）（５Ｚ）−５−［（４−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例６ｆ）に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（３２％）。実施例２２ｃ）の化合物を実施例６ｄ）の化合物の代わりに用いた。酢酸ナトリウムをピペリジンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.08 (s, 1 H) 8.88 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 1 H) 7.83 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.08 Hz, 1 H)

実施例２３
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（メチルオキシ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例２４に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（２２％）。Ｋ_２ＣＯ_３をピペリジンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.01 (br. s., 1 H) 8.78 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.02 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.72 - 7.85 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=5.30 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H)

実施例２４
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（１−ピペリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
実施例２２ｄ）の化合物（２０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４６μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃に３０分間加熱した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム，水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１１ｍｇ，４９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.64 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.08 - 8.13 (m, 1 H) 7.99 - 8.05 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 7.60 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.27 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 3.65 (br. s., 4 H) 1.55 - 1.66 (m, 6 H)

実施例２５
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例２４に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（５０％）。モルヒネをピペリジンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.06 (br. s., 1 H) 8.74 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.87 - 7.96 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.26 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 3.58 (s, 4 H) 3.09 (s, 4 H)

実施例２６
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（８−フルオロ−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）５−クロロ−６−キノリンカルバルデヒド
実施例８ｂ）の化合物（５／７−異性体の５：１混合物）（１．１ｇ；５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０．０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（１ｇ）で処理し、室温で一晩攪拌した。該黒色懸濁液をセライトのパッドでろ過し、次いで、蒸発させて、標題化合物を無色粉末として得た（０．８５ｇ；７８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 7.81 (dd, J=8.59, 4.29 Hz, 1 H) 8.10 (s, 2 H) 8.80 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H) 9.13 (dd, J=4.29, 1.52 Hz, 1 H) 10.59 (s, 1 H)
ｂ）（５Ｚ）−５−［（５−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２６１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、実施例１１ａ）の化合物（１７１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１２ｍＬ）のエタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液を攪拌し、マイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間加熱した。該混合物を冷却し、ろ過して黄色固体を得、それを音波処理を用いて温かい酢酸（５．０ｍＬ）で処理し、ろ過して標題化合物を得た（４０．２ｍｇ；９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 7.23 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.69 - 7.88 (m, 2 H) 8.00 - 8.24 (m, 2 H) 8.69 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 9.04 (dd, J=4.17, 1.39 Hz, 1 H) 13.18 (s, 1 H). C₁₉H₁₀Cl₃N₃OSの計算値: %C, 52.49; %H, 2.32; %N, 9.67; 実測値: %C, 52.20; %H, 2.12; %N, 9.55.

実施例２７
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛４−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例２４に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（４４％）。３，３−ジメチル−１−ブタンアミンをピペリジンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.90 (br. s., 1 H) 13.12 (br. s., 1 H) 9.13 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.54 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.95 (q, J=9.01 Hz, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 3.48 - 3.59 (m, 2 H) 1.52 - 1.69 (m, 2 H) 0.97 (s, 9 H)

実施例２８
エチル６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレート
ａ）エチル６−ホルミル−３−キノリンカルボキシレート
１６ｍＬの溶媒（ＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝３／１）中における実施例２２ｂ）の化合物（８００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０重量％，８０ｍｇ）の混合物を周囲温度下で２時間、バルーン中における水素で水素化に付した。生成物をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（４５０ｍｇ，６５％）。MS(ES+) m/e 230 [M+H]⁺
ｂ）エチル６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレート
標題化合物は、実施例２４に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（３５％）。実施例２８ａ）の化合物を実施例２２ｄ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.06 (br. s., 1 H) 9.33 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.17 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.97, 1.64 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 4.42 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 1.38 (t, J=7.07 Hz, 3 H)

実施例２９
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボン酸
実施例２８ｂ）の化合物（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６Ｎ，２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を一晩攪拌し続けた。生成物を酸性化した。沈殿を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（１７ｍｇ，９０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.65 (br. s., 1 H) 13.09 (s, 1 H) 9.31 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.15 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.97, 1.64 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=8.08 Hz, 1 H)

実施例３０
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキサミド
水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を、実施例２８の化合物（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を一晩攪拌し続け、真空下で濃縮し、酸性化した。沈殿を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ，９８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.30 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.13 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.87 - 7.99 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=7.96 Hz, 1 H)

実施例３１
（５Ｚ）−５−（｛４−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−６−キノリニル｝メチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
実施例２２ｄ）の化合物（４８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピルエタンアミン塩酸塩（３８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃に１時間加熱した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム，水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１２ｍｇ，４３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.96 (br. s., 1 H) 13.12 (br. s., 1 H) 9.16 - 9.35 (m, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.52 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.88 - 8.05 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 3.62 (q, J=6.57 Hz, 2 H) 1.60 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 0.70 - 0.87 (m, 1 H) 0.32 - 0.47 (m, 2 H) 0.10 (q, J=4.72 Hz, 2 H)

実施例３２
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（１−ピロリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例２４に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（７２％）。ピロリジンをピペリジンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 14.00 (br. s., 1 H) 13.10 (br. s., 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.40 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.94 (s, 2 H) 7.59 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 3.91 (br. s., 4 H) 2.00 (s, 4 H)

実施例３３
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（ヒドロキシメチル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１．０Ｍ，８２μＬ，０．０８２ｍｍｏｌ）を、実施例２８ｂ）の化合物（２０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を２時間攪拌し続け、ＭｅＯＨでクエンチし、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム，水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１１ｍｇ，６５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.82 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.70 - 8.09 (m, 3 H) 7.26 - 7.47 (m, 3 H) 6.98 (d, J=14.15 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H)

実施例３４
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチル−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩
メチルアミン（メタノール中２．０Ｍ，２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を実施例２８ｂ）の化合物（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を周囲温度で一晩攪拌し続け、濃縮し、酸性化した。沈殿を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（１２ｍｇ，６３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.37 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 8.98 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.20 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.84 (br. s., 1 H) 7.59 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 2.85 (d, J=4.55 Hz, 3 H)

実施例３５
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−キノリンカルボキサミド
実施例２９の化合物（３４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（６．２μＬ，０．０７６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）中混合物を周囲温度で一晩攪拌し続け、次いで、４０℃に５時間加熱した。生成物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−１０％メタノール）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１４ｍｇ，４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.94 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.12 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.89 - 7.98 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 2.99 (s, 3 H)

実施例３６
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−フェニル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ＝３／１（２ｍＬ）中における実施例２２ｄ）の化合物（２０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．２ｍｇ，０．００１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（５．６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１２０℃に１時間加熱した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム，水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１０ｍｇ，４５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.99 (br. s., 1 H) 9.01 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 2 H) 7.55 - 7.58 (m, 2 H) 7.48 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.71 Hz, 2 H)

実施例３７
（５Ｚ）−２−［（３−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］−５−［（４−フェニル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例３６に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（５０％）。２当量のフェニルボロン酸を用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.67 (br. s., 1 H) 9.02 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.69 (dd, J=5.94, 3.66 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 5 H) 7.22 - 7.40 (m, 7 H)

実施例３８
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）６−エテニル−４−メチルキノリン
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，０．４２ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．２ｍＬ）中における実施例２２ｂ）の化合物（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ｆｅ_２（ａｃａｃ）_３（９．３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。該混合物を１時間攪拌し続け、１ＮＨＣｌによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５０ｍｇ，５６％）。MS(ES+) m/e 170 [M+H]⁺
ｂ）４−メチル−６−キノリンカルバルデヒド
標題化合物は、実施例２２ｃ）に記載の手法にしたがって、白色固体として調製された（７９％）。実施例３８ａ）の化合物を実施例２２ｂ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 10.22 (s, 1 H) 8.89 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 2.81 (s, 3 H).
ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例２４に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（４１％）。実施例３８ｂ）の化合物を実施例２２ｄ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.02 (br. s., 1 H) 8.79 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.06 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 2.66 (s, 3 H)

実施例３９
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（１−メチルエチル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例３８に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（４５％）。臭化イソプロピルマグネシウムを臭化メチルマグネシウムの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.02 (br. s., 1 H) 8.87 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.09 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=8.72, 1.14 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 3.74 (qq, J=6.82 Hz, 1 H) 1.31 (d, J=6.82 Hz, 6 H)

実施例４０
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−エチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例３８に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（４５％）。臭化エチルマグネシウムを臭化メチルマグネシウムの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.02 (br. s., 1 H) 8.83 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 7.95 - 8.18 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 3.07 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 1.26 (t, J=7.07 Hz, 3 H)

実施例４１
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボニトリル
ａ）６−エテニル−４−キノリンカルボニトリル
実施例２２ｂ）の化合物（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（３７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９．４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２３．５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＺｎ（４ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１８０℃に５分間加熱した。生成物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＮＨ_４ＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−１０％メタノール）によって精製して白色固体を得た（７０ｍｇ，７３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.98 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=17.56, 10.99 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=17.43 Hz, 1 H) 5.55 (d, J=10.86 Hz, 1 H)
ｂ）６−ホルミル−４−キノリンカルボニトリル
標題化合物は、実施例２２ｃ）に記載の方法にしたがって、白色固体として調製された（５９％）。実施例４１ａ）の化合物を実施例２２ｂ）の化合物の代わりに用いた。
MS(ES+) m/e 183 [M+H]⁺
ｃ）６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボニトリル
標題化合物は、実施例６ｆ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（１４％）。実施例４１ｂ）の化合物を実施例６ｄ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.13 (s, 1 H) 9.13 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 8.22 - 8.31 (m, 2 H) 8.17 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.00 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=8.08 Hz, 1 H)

実施例４２
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例３７に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（２４％）。４−ピリジニルボロン酸をフェニルボロン酸の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.02 (br. s., 1 H) 9.06 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 8.21 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.94 - 8.00 (m, 1 H) 7.87 - 7.94 (m, 2 H) 7.68 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 3 H) 7.33 (t, J=8.21 Hz, 1 H)

実施例４３
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（３−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例３７に記載の手法にしたがって、黄色固体として調製された（２４％）。３−ピリジニルボロン酸をフェニルボロン酸の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.99 (br. s., 1 H) 9.02 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.65 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.93 - 8.03 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.85 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=7.71, 4.93 Hz, 1 H)

実施例４４
エチル６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレート
ａ）エチル６−ブロモ−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレート
実施例２１ａ）の化合物（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１１１ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１２０℃に５分間加熱した。生成物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−１０％メタノール）によって精製して、白色固体を得た（１５０ｍｇ，６４％）。
MS(ES+) m/e 365 [M+H]⁺
ｂ）エチル６−エテニル−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレート
標題化合物は、実施例２２ｂ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（７０％）。実施例４４ａ）の化合物を実施例２２ａ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.86 (s, 1 H) 8.09 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=17.56, 10.99 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=17.68 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 4.48 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.99 (t, J=4.29 Hz, 4 H) 3.36 (t, J=4.80 Hz, 4 H) 1.47 (t, J=7.07 Hz, 3 H)
ｃ）エチル６−ホルミル−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレート
標題化合物は、実施例２２ｃ）に記載の方法にしたがって、白色固体として調製された（７１％）。実施例４４ｂ）の化合物を実施例２２ｂ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 10.10 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 8.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 4.43 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 3.95 (t, J=4.80 Hz, 4 H) 3.34 (t, J=4.55 Hz, 3 H) 1.41 (t, J=7.20 Hz, 3 H)
ｄ）エチル６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレート
標題化合物は、実施例２２ｄ）に記載の方法にしたがって、白色固体として調製された（２４％）。実施例４４ｃ）の化合物を実施例２２ｃ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.09 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.04 - 8.10 (m, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 2 H) 7.24 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 4.41 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.49 - 3.61 (m, 4 H) 3.07 - 3.18 (m, 4 H) 1.37 (t, J=7.20 Hz, 3 H)

実施例４５
エチル６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキシレート
標題化合物は、実施例４４に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（７０％）。１−メチルピペラジンをモルホリンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.59 (br. s., 1 H) 8.79 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.88 - 7.96 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.22 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 4.38 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.19 (s, 4 H) 2.31 (s, 4 H) 1.36 (t, J=7.07 Hz, 3 H)

実施例４６
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
ａ）６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボン酸
ＮａＯＨ（水中６Ｎ，２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を、実施例４４ｄ）の化合物（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を周囲温度で４時間攪拌し続け、１ＮＨＣｌで酸性化した。沈殿を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（４０ｍｇ，８５％）。
MS(ES+) m/e 429 [M+H]⁺
ｂ）６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を実施例４６ａ）の化合物（５０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を５０℃に半時間加熱し、次いで、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加えた。生成物を５０℃で２時間維持し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ７５Ｘ３０ｍｍカラム，水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１５ｍｇ，２９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.08 (br. s., 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 7.92 - 8.00 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 3.56 (s, 4 H) 3.21 (s, 4 H)

実施例４７
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド
ａ）Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）シクロブタンカルボキサミド
塩化シクロブチルカルボニル（３．６４ｍＬ，３１．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中における４−クロロ−３−ニトロアニリン（５．００ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．５ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液にアルゴン下で滴下した。該混合物を室温に温め、１時間攪拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。０．５Ｍ水性炭酸カリウム（１０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）を加え、該混合物を０．５時間攪拌し、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し（１Ｍ水性ＨＣｌ、水、ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発乾固した。メタノール（１５０ｍＬ）中における該粗アミドの溶液をＲａｎｅｙ^Ｒ（登録商標）ニッケル（〜０．５ｇ）と共に、１ａｔｍの水素下で１８時間攪拌した。水素を除去後、該混合物をＰＴＦＥミクロ細孔フィルターによってろ過し、次いで、減圧下で蒸発させて、標題化合物を油として得た（６．５２ｇ，１００％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 1.80 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.73 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H).
ｂ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタン−カルボキサミド
実施例４７（ａ）の化合物（６．５５ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（A. I. Khodair, J. Heterocyclic Chem., 2002, 39, 1153；５．３０ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（３６ｍＬ）の混合物を１８時間熱還流し、次いで、冷却した。該固体をろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を茶色固体として得た（８．３３ｇ，８９％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 1.82 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.99 (br s, 1H)
ｃ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド
標題化合物は、実施例２２ｄ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（１１％）。実施例４７（ｂ）の化合物を２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用い、モルホリンを酢酸ナトリウムの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.79 (br. s., 1 H) 9.95 (s, 1 H) 8.74 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 1 H) 7.86 - 7.94 (m, 2 H) 7.62 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.39 (dd, J=8.00, 4.00 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 4 H) 3.16 - 3.27 (m, 2 H) 3.02 - 3.13 (m, J=3.79 Hz, 4 H) 2.15 - 2.27 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 1 H)

実施例４８
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド
標題化合物は、実施例２２ｄ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（１２％）。実施例４７（ｂ）の化合物を２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用い、１−メチルピペラジンを酢酸ナトリウムの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 9.93 (s, 1 H) 8.71 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.95 - 8.03 (m, 2 H) 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 7.50 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.01 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.11 (br. s., 4 H) 2.36 (br. s., 4 H) 2.17 - 2.22 (m, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 1.72 - 1.83 (m, 1 H)

実施例４９
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例４６に記載の方法にしたがって、白色固体として調製された（５０％）。実施例４５の化合物を実施例４４ｄ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.10 (br. s., 2 H) 10.06 (br. s., 3 H) 8.79 (s, 3 H) 8.30 (d, J=14.15 Hz, 2 H) 8.04 - 8.13 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 7.84 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 3.52 (s, 4 H) 3.48 (s, 4 H) 2.92 (s, 3 H)

実施例５０
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例２２ｄ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（３０％）。ピペラジンを酢酸ナトリウムの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.71 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.81 (br. s., 1 H) 7.70 (br. s., 1 H) 7.29 - 7.59 (m, 2 H) 6.86 - 7.22 (m, 2 H) 3.21 (br. s., 4 H) 3.05 (br. s., 4 H)

実施例５１
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−４−オキソ−５−｛［４−（１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド
標題化合物は、実施例２２ｄ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（１９％）。実施例４７（ｂ）の化合物を２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用い、ピペラジンを酢酸ナトリウムの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.92 (s, 1 H) 8.70 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.34 - 7.47 (m, 3 H) 7.01 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.13 (br. s., 4 H) 2.89 (br. s., 4 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 2.03 - 2.14 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 1 H) 1.78 (q, J=9.60 Hz, 1 H)

実施例５２
エチル６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−３−キノリンカルボキシレート
標題化合物は、実施例２１ｄ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（１７％）。ジメチルアミンを酢酸ナトリウムの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.07 (br. s., 1 H) 8.84 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 7.96 - 8.05 (m, 2 H) 7.83 - 7.96 (m, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 4.36 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.44 (s, 6 H) 1.35 (t, J=7.07 Hz, 3 H)

実施例５３
エチル６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（メチルアミノ）−３−キノリンカルボキシレート
標題化合物は、実施例２１ｄ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（５２％）。メチルアミンを酢酸ナトリウムの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.99 (br. s., 1 H) 9.06 (br. s., 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.63 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 4.33 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.28 (d, J=5.05 Hz, 3 H) 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3 H)

実施例５４（ＧＳＫ９１８６７８Ａ，ＤＣ２０５７６１−１１０Ａ１）
実施例５４
エチル６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例５３に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（２７％）。ジメチルアミンを酢酸ナトリウムの代わりに用い、実施例４７（ｂ）の化合物を２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.82 (br. s., 1 H) 9.98 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 7.99 - 8.05 (m, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 2 H) 7.55 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 4.36 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.35 (s, 6 H) 3.19 - 3.27 (m, 1 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 1.72 - 1.84 (m, 1 H)

実施例５５
エチル６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（メチルアミノ）−３−キノリンカルボキシレート
標題化合物は、実施例５２に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（４１％）。メチルアミンを酢酸ナトリウムの代わりに用い、実施例４７（ｂ）の化合物を２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.74 (br. s., 1 H) 9.94 (s, 1 H) 9.04 (br. s., 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.62 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 4.32 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.28 (d, J=5.31 Hz, 3 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 1.86 - 1.99 (m, 1 H) 1.68 - 1.85 (m, 1 H)

実施例５６
エチル６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例５５に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（３２％）。モルホリンをメチルアミンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 9.92 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.99 - 8.11 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 7.62 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.35 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 4.40 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 4 H) 3.08 - 3.23 (m, 4 H) 2.13 - 2.26 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 1.84 - 1.97 (m, 1 H) 1.69 - 1.82 (m, 1 H) 1.36 (t, J=7.07 Hz, 3 H)

実施例５７
エチル６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート
ａ）エチル６−エテニル−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキシレート
ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ＝３／１（２ｍＬ）中における実施例２１ｂ）の化合物（１８０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２ｍｇ，０．００２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１９ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）および４−ピリジニルボロン酸（３４０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃に半時間加熱した。生成物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（８０ｍｇ，３８％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.40 (s, 1 H) 8.63 - 8.91 (m, 2 H) 8.19 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=17.68, 10.86 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=17.43 Hz, 1 H) 5.40 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 4.18 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 1.09 (t, J=7.20 Hz, 3 H)
ｂ）エチル６−ホルミル−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキシレート
標題化合物は、実施例２２ｃ）に記載の方法にしたがって、白色固体として調製された（８５％）。実施例５７ａ）の化合物を４−クロロ−６−エテニルキノリン（実施例２２ｂ）の代わりに用いた。
MS(ES+) m/e 307 [M+H]⁺
ｃ）エチル６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例２２（ｄ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（１７％）。実施例５７ｂ）の化合物を実施例２２ｃ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.01 (br. s., 1 H) 9.36 (s, 1 H) 8.60 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 8.25 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.64 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.45 - 7.55 (m, 3 H) 7.35 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 4.09 (q, J=6.99 Hz, 2 H) 0.96 (t, J=7.07 Hz, 3 H)

実施例５８
エチル６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例５７ｃ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（４１％）。ジメチルアミンを酢酸ナトリウムの代わりに用い、実施例４７（ｂ）の化合物を２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.75 (br. s., 1 H) 10.00 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 8.61 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.44 - 7.62 (m, 6 H) 4.09 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.13 - 3.33 (m, 1 H) 2.17 - 2.29 (m, 2 H) 2.04 - 2.14 (m, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 0.96 (t, J=7.07 Hz, 3 H)

実施例５９
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例４６に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（７０％）。実施例５７の化合物を実施例４４ｄ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.00 (br. s., 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.30 Hz, 2 H) 8.21 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.64 (d, J=8.08 Hz, 3 H) 7.56 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 3 H)

実施例６０
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボン酸トリフルオロアセテート
ａ）６−エテニル−４−キノリンカルボン酸
ＮａＯＨ（６Ｎ，０．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を、実施例４１ａ）の化合物（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃に５分間加熱した。生成物を中和した。沈殿を収集し、真空下で乾燥させて、標題化合物を灰色固体として得た（１４０ｍｇ，６４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.94 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.09 (s, 2 H) 7.93 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=17.68, 10.86 Hz, 1 H) 6.05 (d, J=17.43 Hz, 1 H) 5.47 (d, J=11.12 Hz, 1 H)
ｂ）６−ホルミル−４−キノリンカルボン酸
標題化合物は、実施例２２ｃ）に記載の方法にしたがって、白色固体として調製された（６４％）。実施例６０ａ）の化合物を実施例２２ｂ）の化合物の代わりに用いた。
MS(ES+) m/e 203 [M+H]
ｃ）６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボン酸トリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例２４に記載の方法にしたがって、白色固体として調製された（９％）。実施例６０ｂ）の化合物を実施例２２ｄ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 14.01 (br. s., 1 H) 13.05 (br. s., 1 H) 9.08 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.96 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.08 Hz, 1 H)

実施例６１
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例４６ｂ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（７５％）。実施例６０ｃ）の化合物を実施例４６ａ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.03 (br. s., 1 H) 9.01 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 7.64 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 1 H)

実施例６２
メチル６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例６１に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（４６％）。メタノールを水酸化アンモニウムの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.11 (br. s., 1 H) 9.10 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.60 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H)

実施例６３
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチル−４−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例６１に記載の方法にしたがって、茶色固体として調製された（２６％）。メチルアミンを水酸化アンモニウムの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.06 (br. s., 1 H) 8.99 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.25 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 2.62 (d, J=4.55 Hz, 3 H)

実施例６４
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例６１に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（４７％）。ジメチルアミンを水酸化アンモニウムの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.08 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 7.79 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H)

実施例６５
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−モルホリニルカルボニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例６１に記載の方法にしたがって、灰色固体として調製された（７０％）。モルホリンを水酸化アンモニウムの代わりに用いた。
MS(ES+) m/e 513 [M+H]

実施例６６
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例６１に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（４４％）。１−メチルピペラジンを水酸化アンモニウムの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 13.08 (br. s., 1 H) 9.97 (br. s., 1 H) 9.04 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.88 (dd, J=8.97, 1.64 Hz, 1 H) 7.55 - 7.67 (m, 3 H) 7.27 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 4.60 (br. s., 2 H) 3.53 - 3.69 (m, 2 H) 3.08 - 3.31 (m, 4 H) 2.84 (s, 3 H)

実施例６７
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（ジメチルアミノ）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
モルホリンの代わりにジメチルアミンを用いることを除き、実施例１ｃ）、１ｄ）、１ｅ）および１ｆ）の手法にしたがって、標題化合物を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.80 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 7.88 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.09 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 3.29 (s, 6 H).

実施例６８
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−キノキサリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）２−（２−クロロエチル）−７−エテニルキノキサリン
１，２−ジメトキシエタン（２１．０ｍＬ）および水（７．０ｍＬ）中における７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（Linda, P; Marino, G. Ric. Sci. Rend., Ser. A. 1963, 3, 225-228の方法によって調製された）（３．００ｇ；１３．３ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（１．６０ｇ；６．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８４ｇ；１３．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５４ｇ；１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃に一晩加熱した。周囲温度に冷却後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をオキシ塩化リン（３．０ｍＬ）で処理し、一晩熱還流した。周囲温度に冷却後、水を加え、該溶液を固形ＮａＨＣＯ_３で中和し、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物と２−クロロ−７−エテニルキノキサリンの混合物を白色固体として得た。
MS(ES+) m/e 219 [M+H]⁺
ｂ）［２−（７−エテニル−２−キノキサリニル）エチル］ジメチルアミン
モルホリンの代わりにジメチルアミンを用い、実施例１ｂ）の化合物の代わりに実施例６８ａ）の化合物を用いることを除き、実施例１ｃ）の手法にしたがって、標題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 5.78 - 5.96 (m, 1 H) 5.02 - 5.11 (m, 1 H) 4.94 - 5.01 (m, 1 H) 3.28 (s, 6 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 2.38 - 2.53 (m, 2 H). MS(ES+) m/e 228 [M+H]⁺
ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−キノキサリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例６８ｂ）の化合物を用いることを除き実施例１ｅ）および１ｆ）の手法にしたがって、標題化合物を薄黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.6 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.19 (dd, J=6.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 3.20 (s, 6 H) 2.90 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 2.53 (t, J=7.2 Hz, 2 H). MS(ES+) m/e 472 [M+H]⁺

実施例６９
エチル６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキシレート
ａ）Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド
イソ酪酸無水物（２．３３ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−１，３−フェニレンジアミン（２．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の攪拌混合物中に注入し、２時間攪拌し続けた。沈殿が形成されるまで、減圧下で溶媒を除去した。沈殿をろ過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を紫−白色粉末として得た（２．０６ｇ，６９％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.49 (septet, J=6.86 Hz, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 6.61 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.16 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.27 Hz, 1 H)
ｂ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−２−メチルプロパンアミド
実施例６９（ａ）の化合物（２．０６ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１．４３ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を２１時間熱還流し、次いで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、乾燥させて、標題化合物を固体として得た（２．１２ｇ，７０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.09 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.57 (septet, J=6.82 Hz, 1 H) 4.03 (s, 2 H) 7.30 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 9.97 (s, 1 H) 11.99 (s, 1 H)
ｃ）標題化合物は、実施例５７ｃ）に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（３１％）。実施例６９（ｂ）の化合物を２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.72 (br. s., 1 H) 10.12 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 8.45 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.32 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 4.07 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 2.58 - 2.71 (m, 1 H) 1.11 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 0.92 (t, J=7.07 Hz, 3 H)

実施例７０
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（メチルオキシ）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）２−クロロ−７−エテニルキノキサリン
実施例２ａ）の化合物（０．８５０ｇ；４．９４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５．０ｍＬ）中溶液を一晩熱還流した。周囲温度に冷却後、水を加え、該溶液を固形ＮａＨＣＯ_３で中和し、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１６９ｇ，１８％）。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.73 (s, 1 H) 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1 H) 6.01 (d, J=17.7 Hz, 1 H) 5.52 (d, J=10.9 Hz, 1 H)
ｂ）３−（メチルオキシ）−６−キノキサリンカルバルデヒド
実施例７０ａ）の化合物（０．１３０ｇ；０．６８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８８ｇ；１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃で２０分間照射した。冷却後、反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中における該残渣の溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％溶液；０．１３９ｇ；０．０１４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（０．５８３ｇ；２．７３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１５９ｍＬ；１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間攪拌後、水を加え、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１０−２０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１０９ｇ；８５％）。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.2 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.32 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 4.12 (s, 3 H)
ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（メチルオキシ）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例１ｅ）の化合物の代わりに実施例７０ｂ）の化合物を用いることを除き、実施例１ｆ）の手法にしたがって、標題化合物をベージュ色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.1 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.91 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H)

実施例７１
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）実施例７０ａ）の化合物（０．１００ｇ；０．５２５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．１１６ｍＬ；１．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃で２０分間照射した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮した。ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中における該残渣の溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％溶液；０．１０７ｇ；０．０１１ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（０．４４９ｇ；２．１０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１２２ｍＬ；１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間攪拌後、水を加え、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中６０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０８６ｇ；６４％）。
MS(ES+) m/e 257 [M+H]+
ｂ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例１ｅ）の化合物の代わりに実施例７１ａ）の化合物を用いることを除き、実施例１ｆ）の手法にしたがって、標題化合物を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.48 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.15 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, J=3.8 Hz, 4 H) 2.58 - 2.65 (m, 4 H) 2.38 (s, 3 H)

実施例７２
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−メチル−６−キノキサリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）７−エテニル−２−キノキサリニルトリフルオロメタンスルホネート
実施例２ａ）の化合物（０．２６０ｇ；１．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２５４ｍＬ；１．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３２ｍＬ；１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間攪拌後、該溶液をシリカゲル上に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．４０９ｇ；８９％）。
^１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.71 (s, 1 H) 8.14 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=6.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 6.93 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1 H) 6.05 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=10.9 Hz, 1 H)
ｂ）７−エテニル−２−メチルキノキサリン
実施例７２ａ）の化合物（０．２００ｇ；０．６５７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０９１ｍＬ；０．６５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２７３ｇ；１．９７２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７６ｇ；０．０６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃で３０分間照射した。冷却後、該溶液をセライトでろ過し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０７３ｇ；６５％）。
MS(ES+) m/e 171 [M+H]⁺
ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−メチル−６−キノキサリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例１ｄ）の化合物の代わりに実施例７２ｂ）の化合物を用いることを除き、実施例１ｅ）および１ｆ）の手法にしたがって、標題化合物を薄オレンジ色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.1 (s, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.87 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 2.70 (s, 3 H).

実施例７３
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−フェニル−６−キノキサリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
トリフェニルボロキシンをトリメチルボロキシンの代わりに用いることを除き、実施例７２ｂ）および７２ｃ）の手法にしたがって、標題化合物を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.1 (s, 1 H) 9.60 (s, 1 H) 8.27 - 8.40 (m, 3 H) 8.15 - 8.23 (m, 2 H) 7.96 (m, 2 H) 7.60 (m, 4 H) 7.23 (t, J=8.2 Hz, 1 H).

実施例７４
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−６−キノキサリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
２−（メチルアミノ）エタノールをモルホリンの代わりに用いることを除き、実施例１ｃ）、１ｄ）、１ｅ）および１ｆ）の手法にしたがって、標題化合物を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.0 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.84 (s, J=8.6 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.41 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 3.75 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 3.64 (t, J=4.5 Hz, 2 H) 3.19 (s, 3 H)

実施例７５
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−６−キノキサリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）Ｎ−（７−エテニル−２−キノキサリニル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン
実施例１ｂ）の化合物（０．３００ｇ；１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．１７６ｍＬ；１．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液をＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃で２０分間照射した。冷却後、トリブチル（ビニル）スズ（０．３９５ｍＬ；１．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１４ｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それをさらにＢｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波合成機中、１５０℃で２０分間照射した。冷却後、該溶液をシリカゲル上に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ_２Ｃｌ_２中０−１０％メタノール）によって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．３０６ｇ；９７％）。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.39 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=16.9 Hz, 1 H) 5.33 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 3.83 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 3.23 (s, 3 H) 2.67 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 2.39 (s, 6 H)
ｂ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−６−キノキサリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例７５ａ）の化合物を実施例１ｄ）の化合物の代わりに用いることを除き、実施例１ｅ）および１ｆ）の手法にしたがって、標題化合物をオレンジ色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.67 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.59 - 7.73 (m, 2 H) 7.46 - 7.56 (m, J=9.2, 6.2 Hz, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.16 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 3.34 (s, 6 H) 3.20 (s, 3 H) 2.71 (t, J=7.6 Hz, 2 H)

実施例７６
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（フェニルアミノ）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
アニリンをＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンの代わりに用いることを除き、実施例７５ａ）および７５ｂ）の手法にしたがって、標題化合物を薄オレンジ色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.0 (s, 1 H) 10.1 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.50 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.3 Hz, 1 H)

実施例７７
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド（実施例４７ｂ）を実施例１（ａ）の化合物の代わりに用いることを除き、実施例１ｆ）の手法にしたがって、標題化合物を薄オレンジ色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.8 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.68 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.41 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H) 3.73 (s, 8 H) 3.12 - 3.26 (m, 1 H) 2.14 - 2.25 (m, 2 H) 2.03 - 2.14 (m, 2 H) 1.86 - 1.99 (m, 1 H) 1.72 - 1.84 (m, 1 H)

実施例７８
（５Ｚ）−５−［（３−アミノ−６−キノキサリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）８−ブロモテトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
実施例１ｂ）の化合物（０．４３０ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．１３８ｇ；２．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液を１２０℃に２時間加熱した。周囲温度に冷却後、水を加え、得られた沈殿をろ過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を薄オレンジ色固体として得た（０．４０３ｇ；９１％）。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.58 (s, 1 H) 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H)
ｂ）８−エテニルテトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
実施例７８ａ）の化合物を実施例１ｃ）の化合物の代わりに用いることを除き、実施例１ｄ）の手法にしたがって、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1 H) 6.12 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 5.63 (d, J=10.9 Hz, 1 H)
ｃ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−８−カルバルデヒド
実施例７８ｂ）の化合物を実施例１ｄ）の化合物の代わりに用いることを除き、実施例１ｅ）の手法にしたがって、標題化合物を薄黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.3 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H) 9.14 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H)
ｄ）（５Ｚ）−５−［（３−アミノ−６−キノキサリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例７８ｃ）の化合物を実施例１ｅ）の化合物の代わりに用いることを除き、実施例１ｆ）の手法にしたがって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１０−１００％酢酸エチル）によって精製後、標題化合物を薄オレンジ色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.0 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.44 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.17 (s, 2 H). MS(ES+) m/e 416 [M+H]⁺

実施例７９
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−２−メチルプロパンアミドトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例４９に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（３５％）。実施例６９（ｂ）の化合物を２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 10.21 (br. s., 1 H) 10.08 (s, 1 H) 8.83 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.11 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.95 (dd, J=8.84, 1.26 Hz, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.03 (br. s., 3 H) 3.14 - 3.65 (m, 5 H) 2.87 (s, 3 H) 2.52 - 2.62 (m, 1 H) 1.08 (d, J=6.82 Hz, 6 H)

実施例８０
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−２−メチルプロパンアミドトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例７９に記載の方法にしたがって、オレンジ色固体として調製された（２０％）。モルホリンを１−メチルピペラジンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.87 (br. s., 1 H) 10.06 (s, 1 H) 8.73 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 - 8.10 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 7.59 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.37 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 3.67 (br. s., 8 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 1.09 (d, J=6.82 Hz, 6 H)

実施例８１
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝エタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ａ）１，１−ジメチルエチル（３−アミノ−４−クロロフェニル）カルバメート
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３．３７ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液を室温にて、２−クロロ−１，３−ベンゼンジアミン（２．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）中攪拌懸濁液中に５分かけて加えた。４８時間攪拌後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）中でスラリー化し、次いで、ろ過し、２０％ジクロロメタン／ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。ろ液を減圧下で蒸発乾固させ、２：１ヘキサン：エーテルからの再結晶化により、生成物の第２収穫を得た。両方の収穫物を合わせて、標題化合物を固体として得た（２．８３ｇ，８３％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ) δ 1.46 (s, 9H), 5.25 (br s, 2H), 6.56 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H)
ｂ）１，１−ジメチルエチル｛４−クロロ−３−［（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝カルバメート
実施例３１（ａ）の化合物（１．７５ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１．２７ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）の混合物を２４時間熱還流し、次いで冷却した。固体をろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を固体として得た（１．３８ｇ，５６％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.47 (s, 9H), 4.03 (s, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.6, 1H), 9.51 (s, 1H), 11.97 (br s, 1H)
ｃ）２−［（５−アミノ−２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例３１（ｂ）の化合物（０．２００ｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中溶液を室温で２０分間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解し、ろ過し、次いで、水性ＮａＯＨでｐＨ７−８に調整した。２時間後に沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を薄オレンジ色粉末として得た（０．１０５ｇ，７４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.99 (s, 2 H) 5.27 (s, 2 H) 6.19 (s, 1 H) 6.33 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 11.84 (s, 1 H)
ｄ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝エタンスルホンアミド
塩化エタンスルホニル（０．１４７ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を、実施例８１（ｃ）の化合物（０．２５０ｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．０６０ｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）の攪拌混合物中に注入し、１時間攪拌し続けた。該混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，０−１０％メタノール／クロロホルム）に付して、標題化合物を固体として得た（０．２９８ｇ，８７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.19 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 3.12 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 4.04 (s, 2 H) 6.89 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 10.01 (s, 1 H) 12.01 (s, 1 H)
ｅ）標題化合物は、実施例４９に記載の方法にしたがって、茶色固体として調製された（２４％）。実施例８１（ｄ）の化合物を２−（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.88 (br. s., 1 H) 10.23 (br. s., 1 H) 10.08 (s, 1 H) 8.85 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.12 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.97 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 3.53 (br. s., 8 H) 3.18 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 1.20 (t, J=7.33 Hz, 3 H)

実施例８２
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝エタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例８１に記載の方法にしたがって、オレンジ色固体として調製された（１７％）。モルホリンを１−メチルピペラジンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.88 (br. s., 1 H) 10.08 (s, 1 H) 8.73 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.06 (s, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 3.71 (s, 8 H) 3.17 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 1.20 (t, J=7.33 Hz, 3 H)

実施例８３
エチル６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例５６に記載の方法にしたがって、オレンジ色固体として調製された（１１％）。実施例６９（ｂ）の化合物を実施例４７（ｂ）の化合物の代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.83 (br. s., 1 H) 10.02 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 8.24 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.05 - 8.10 (m, 1 H) 7.99 - 8.05 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.60 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.42 - 7.46 (m, 1 H) 7.36 (dd, J=8.00, 4.00 Hz, 1 H) 4.40 (q, J=6.99 Hz, 2 H) 3.51 - 3.60 (m, 4 H) 3.12 - 3.22 (m, 4 H) 1.36 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=6.57 Hz, 6 H)

実施例８４
エチル６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例２８に記載の方法にしたがって、茶色固体として調製された（５％）。実施例６９（ｂ）の化合物を２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H) 10.03 (s, 1 H) 9.32 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 3 H) 4.41 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 2.52 - 2.63 (m, 1 H) 1.38 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.82 Hz, 6 H)

実施例８５
エチル６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例４５に記載の方法にしたがって、黄色固体として調製された（５％）。実施例６９（ｂ）の化合物を２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.84 (br. s., 1 H) 10.05 (s, 1 H) 9.85 (br. s., 1 H) 8.90 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.12 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.91 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.40 (dd, J=12.00, 4.00 Hz, 1 H) 4.41 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.34 - 3.49 (m, 8 H) 2.86 (s, 3 H) 2.54 - 2.62 (m, 1 H) 1.39 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.82 Hz, 6 H)

実施例８６
エチル６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート
標題化合物は、実施例２８に記載の方法にしたがって、茶色固体として調製された（２１％）。実施例４７（ｂ）の化合物を２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.80 (br. s., 1 H) 9.93 (s, 1 H) 9.32 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 8.38 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 4.42 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 2.14 - 2.28 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, J=8.34, 8.34, 8.34 Hz, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 1.70 - 1.84 (m, 1 H) 1.38 (t, J=7.07 Hz, 3 H)

実施例８７カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形態は、標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに下記表Ｉに示される割合で材料を充填することによって製造される。

実施例８８注射製剤組成物
本発明を投与するための注射形態は、１．５重量％の７−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノキサリノンを水中における１０容量％のプロピレングリコール中で攪拌することによって製造される。

実施例８９錠剤組成物
シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および下記表ＩＩに示されるｈＹＡＫ阻害剤を示される割合で、１０％ゼラチン溶液と共に混合および造粒する。該含水顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。

生物学的方法およびデータ
本発明の化合物は、ｈＹＡＫ３の阻害剤として活性であるので、それらは、限定するものではないが、貧血、腎不全または慢性疾患による貧血、例えば、自己免疫、ＨＩＶまたは癌による貧血、および薬物誘導性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少症を包含するｈＹＡＫ３活性に関連する疾患の治療において治療的有用性を示す。

基質リン酸化アッセイを下記の通りに行った。

燐アクセプターとしてミエリン塩基性蛋白質のＳｅｒ１６４を用いるＹＡＫ３シンチレーション近接アッセイ
Ｓｅｒ１６４基質ペプチドの供給源：
ビオチン化したＳｅｒ１６４、Ｓ１６４Ａペプチド（ＬＧＧＲＤＳＲＡＧＳ^＊ＰＭＡＲＲＫＫ−ａｈｘ−ビオチン−アミド）、Ｓｅｒ１６２がＡｌａ１６２に置換されたウシミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）のＣ末端由来の配列をCalifornia Peptide Research Inc.（Napa, CA）から購入し、その純度をＨＰＬＣで測定した。１６４位置でリン酸化が起こる（上記Ｓ^＊でマークした）。該ペプチドの計算された分子量は、２１６６ダルトンであった。固体試料をＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、アリコートし、使用するまで−２０℃で保管した。

酵素の供給源：
ｈＹＡＫ３：ヒトＹＡＫ３のアミノ酸残基１２４−５２６（米国特許第６，３２３，３１８号において、配列番号２のａａ１２４−５２６）を含有するグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−ｈＹａｋ３−Ｈｉｓ６をＳｆ９細胞におけるバキュロウイルス発現系から、グルタチオンセファロース４Ｂカラムクロマトグラフィー、次いで、Ｎｉ−ＮＴＡ−アガロースカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。典型的には、６５％以上の純度が達成される。試料を、５０ｍＭＴｒｉｓ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ、２５０ｍＭイミダゾール、１０ｍＭメルカプトエタノール、ｐＨ８．０中において、使用するまで−８０℃で保管した。

精製ｈＹＡＫ３のキナーゼアッセイ：
アッセイは、９６ウェル（Costar，カタログＮｏ．３７８９）または３８４ウェルプレート（Costar，カタログＮｏ．３７０５）中において行われた。反応（１０、２０、２５、または４０μｌ容量において）混合物は、最終濃度２５ｍＭのＨｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．４；１０ｍＭＭｇＣｌ_２；１０ｍＭメルカプトエタノール；０．００２５％Ｔｗｅｅｎ−２０；１μＭＡＴＰ、０．１μＣｉの［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ；精製ｈＹＡＫ３（３．６−１４ｎｇ／アッセイ；４ｎＭ最終濃度）；および４μＭＳｅｒ１６４ペプチドを含有した。ＤＭＳＯ中で滴定された化合物は、５０μＭ〜０．２ｎＭの濃度範囲で評価された。ＤＭＳＯの最終的なアッセイ濃度は、５％を越えず、ＤＭＳＯを含有しない対照と比べて、１５％未満のＹＡＫ３活性喪失をもたらした。反応物を室温で２時間インキュベートし、ＰＢＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭＥＤＴＡおよび０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００中におけるストレプトアビジンシンチレーション近接ビーズ（Amersham Pharmacia Biotech，カタログＮｏ．ＲＰＮＱ０００７またはAmersham Biosciences，カタログＮｏ．ＲＰＱ０６２６）を添加することによって停止した。上記のアッセイ条件下、ＡＴＰに関するＫ_ｍ（見かけ）は、７．２＋／−２．４μＭであると決定される。

化合物用量応答のデータを、データ換算式１００^＊（１−［（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）］）で計算された％阻害として、化合物濃度に対してプロットした。ここに、Ｕは未知の値であり、Ｃ１は、ＤＭＳＯに関して得られる平均対照値であり、Ｃ２は、０．０５ＭＥＤＴＡに関して得られる平均対照値である。データを、ｙ＝（（Ｖｍａｘ^＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））によって表される曲線にフィットさせた。ここに、Ｖｍａｘは、上方漸近線であり、ＫはＩＣ５０である。各化合物の結果を、ｐＩＣ５０＝−Ｌｏｇ１０（Ｋ）で算出されたｐＩＣ５０として記録した。

実施例１の化合物は、上記のアッセイにおいて試験した結果、ｐＩＣ_５０＝８．９を有する。実施例２〜５の化合物は、上記のアッセイにおいて試験した結果、ｐＩＣ_５０＞７を有する。

本発明の有用性
式ＩまたはＩＩの化合物は、ｈＹＡＫ３蛋白質が関与する病態、特に、限定するものではないが、腎不全または慢性疾患による貧血、例えば、自己免疫、ＨＩＶまたは癌による貧血、および薬物誘導性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、骨髄抑制、および血球減少症を包含する赤芽球および造血系の疾患を治療または予防するのに有用である。
式ＩまたはＩＩの化合物は、造血系の疾患、特に貧血も治療に有用である。かかる貧血は、再生不良性貧血および骨髄異形成症候群を含む群から選択される貧血を包含する。かかる貧血は、また、貧血が癌、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される原発性疾患の結果であるものを包含する。かかる貧血は、また、貧血が腎臓病、腎不全または腎障害からなる群から選択される原発性疾患の結果であるものを包含する。かかる貧血は、貧血が化学療法または放射線療法、特に、癌またはＨＩＶ感染のためのＡＺＴ治療のための化学療法の結果であるものを包含する。かかる貧血は、貧血が骨髄移植または幹細胞移植の結果であるものを包含する。かかる貧血は、また、新生児の貧血を包含する。かかる貧血は、また、ウイルス、真菌、細菌または寄生虫感染の結果であるものを包含する。

式ＩまたはＩＩの化合物は、また、正常な赤血球数を増加するために有用である。かかる増加は、種々の目的、特に、医学的目的、例えば、輸血に対する患者の準備および手術に対する患者の準備などの目的に望ましい。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒは、アリールおよび置換されたアリールから選択され；
Ｑは、

（式中、
Ａは、ＣＲ^５０およびＮから選択され、
ここに、Ｒ^５０、Ｇ、ＫおよびＬは、各々、独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換されたアルキルアミン、ジアルキルアミン、置換されたジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアミン、置換されたアリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、オキソおよびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、
但し、Ｇ、Ｋ、Ｌおよび、Ｒ^５０が存在するならば、Ｒ^５０のうち少なくとも１つは、水素ではない）
である］
で示される化合物。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
Ａが窒素である請求項１記載の化合物。
請求項３記載の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_１２アリールおよび置換されたＣ_１−Ｃ_１２アリールから選択され；
Ｑは、

（式中、
Ａは、ＣＲ^５１およびＮから選択され、
ここに、Ｒ^５１、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換されたアルキルアミン、ジアルキルアミン、置換されたジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアミン、置換されたアリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２およびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、
但し、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび、Ｒ^５１が存在するならば、Ｒ^５１のうち少なくとも１つは、水素ではない）
である］
で示される請求項１記載の化合物。
請求項５記載の式（ＩＩ）の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
Ａが窒素である請求項５記載の化合物。
請求項７記載の式（ＩＩ）の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
７−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（メチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（２−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（２−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（７−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−５−［（８−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン，トリフルオロアセテート塩；
（５Ｚ）−２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−［（８−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（５−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（２−ペンチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（２−エチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（メチルオキシ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−ヒドロキシ−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（１−メチルエチル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（メチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
エチル−４−クロロ−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレート；
（５Ｚ）−５−［（４−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（メチルオキシ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（１−ピペリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（８−フルオロ−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛４−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボン酸；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキサミド；
（５Ｚ）−５−（｛４−［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］−６−キノリニル｝メチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（１−ピロリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（ヒドロキシメチル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチル−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−キノリンカルボキサミド；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−フェニル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（３−クロロ−２−ビフェニリル）アミノ］−５−［（４−フェニル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−メチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（１−メチルエチル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（４−エチル−６−キノリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボニトリル；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（３−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキシレート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−４−オキソ−５−｛［４−（１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−３−キノリンカルボキシレート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（メチルアミノ）−３−キノリンカルボキシレート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（メチルアミノ）−３−キノリンカルボキシレート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボン酸トリフルオロアセテート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
メチル−６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ−メチル−４−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−キノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−モルホリニルカルボニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（ジメチルアミノ）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−キノキサリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−ピリジニル）−３−キノリンカルボキシレート；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（メチルオキシ）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−メチル−６−キノキサリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−［（３−フェニル−６−キノキサリニル）メチリデン］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−６−キノキサリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−６−キノキサリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（フェニルアミノ）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタンカルボキサミド；
（５Ｚ）−５−［（３−アミノ−６−キノキサリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−２−メチルプロパンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−２−メチルプロパンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝エタンスルホンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（（５Ｚ）−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝エタンスルホンアミドトリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−モルホリニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート；および
エチル−６−｛（Ｚ）−［２−（｛２−クロロ−５−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−３−キノリンカルボキシレートトリフルオロアセテート
から選択される請求項１記載の化合物。
請求項９記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
請求項１記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグおよび医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
医薬上許容される担体または希釈剤および有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物の製法であって、式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを医薬上許容される担体または希釈剤と会合させることを特徴とする方法。
治療上有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてｈＹＡＫ３を阻害する方法。
治療上有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグおよび１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、ｈＹＡＫ３活性によって引き起こされる赤血球および造血系の疾患を治療または予防する方法。
赤血球および造血系の疾患が貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制、および血球減少症からなる群から選択される請求項１４記載の方法。
治療上有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグおよび１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制、および血球減少症からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
哺乳動物がヒトである請求項１４記載の方法。
治療上有効量の
ａ）請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ、および
ｂ）ＥＰＯまたはその誘導体
を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物において造血系の疾患を治療する方法。