CN101155808B - 作为cdk抑制剂的取代的1,5-二氮杂萘唑烷酮类化合物 - Google Patents

作为cdk抑制剂的取代的1,5-二氮杂萘唑烷酮类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供抑制Cdk1并且相对于Cdk2和Cdk4具有选择性的式(I)的新型的、取代1，5-二氮杂萘唑烷酮类化合物。这些化合物和它们的药用盐具有抗增殖活性，并且可以用作抗癌剂。

Description

作为CDK抑制剂的取代的1,5-二氮杂萘唑烷酮类化合物
本发明领域涉及取代的1，5-二氮杂萘唑烷酮类化合物(azolidinones)，该化合物能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，最特别的是细胞周期蛋白依赖性激酶1(Cdk1)的活性。最优选地，本发明的化合物抑制Cdk1，并且相对于Cdk2和Cdk4具有选择性。这些化合物及它们的药用盐具有抗增殖活性并且尤其可以用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。本发明还提供含有这些化合物的药物组合物，以及治疗或控制癌症的方法，最特别是治疗或控制乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌的方法。
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞-周期不同阶段之间的转换中发挥关键作用，所述转换如从G1中的静止期(有丝分裂和为了新一轮细胞分裂的DNA复制开始之间的间歇)到S(活跃DNA合成期)的进展，或从G2向M期的进展，其中发生活跃的有丝分裂和细胞分裂。(参见，例如，以下编辑文章：Science，274：1643-1677(1996)；和Ann.Rev.Cell Dev.Biol，13：261-291(1997))。CDK复合物通过调节细胞周期蛋白亚单位(例如，细胞周期蛋白A，B1，B2，D1，D2，D3和E)和催化激酶亚单位(例如，CDK1，CDK2，CDK4，CDK5和CDK6)的缔合而形成。如名称所暗含，CDKs显示对细胞周期蛋白亚单位的绝对依赖以便磷酸化它们的目标底物，不同的激酶/细胞周期蛋白对发挥作用来调节通过细胞-周期特定阶段的进展。
如上所示，这些蛋白激酶是一类调节多种细胞功能的蛋白质(酶)。这伴随着蛋白质底物上特定氨基酸的磷酸化，导致底物蛋白质的构象改变。构象变化调节底物的活性或它与其它结合配体的相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶将磷酸基团加至底物上的速率。它可以例如通过测定作为时间的函数的转化为产物的底物的量来测量。底物的磷酸化在蛋白激酶的活性位点处发生。
由于CDKs如CDK1用作细胞分裂的一般激活剂，所以CDK1的抑制剂可以用作抗增殖剂。这些抑制剂可以用于开发在抑制解除管制的细胞周期进展方面的治疗剂干预。
需要提供小分子的Cdk1抑制剂，它们相对于其它Cdks具有选择性。即，所述的小分子对Cdk1活性的抑制比对Cdk2和/或Cdk4活性的抑制更加显著。优选地，本发明的化合物对Cdk1活性的抑制比对Cdk2活性的抑制多至少2倍，最优选10倍，对Cdk1活性的抑制比对Cdk4活性的抑制多至少500倍，优选1000倍。认为选择性是所需要的参数，因为可以从抑制多个目标得到的潜在伴随毒性和其它不需要的并发症。因此，对于本发明，监测Cdk2和Cdk4的抑制，以确定Cdk1抑制的选择性。预期显示相对于Cdk2和Cdk4的选择性的化合物比在Cdk1、Cdk2和Cdk4之间没有选择性的化合物具有更好的安全分布曲线。
本发明一个方面是下式I的化合物：
Figure S2006800111243D00021
其中
X是-S-或-NH-；
R1选自：
a)氢，
b)低级烷基，所述的低级烷基任选可以被以下基团取代：
(1)芳基，所述的芳基任选可以被以下基团取代：低级烷基，OH，低级烷氧基，卤素或全氟-低级烷基，
(2)杂芳族基团，所述的杂芳族基团任选可以被以下基团取代：低级烷基，＝O，和-NH，或
(3)杂环低级烷基，
c)环低级烷基，所述的环低级烷基任选可以被以下基团取代：芳基，
d)低级烷氧基-低级烷基，
e)
Figure S2006800111243D00031
，和
f)
Figure S2006800111243D00032
R2选自：
a)氰基，
b)氢，
c)CONR6R7，
d)CO2R8，和
e)低级烷基，所述的低级烷基任选被以下基团取代：
(1)OR9，
(2)氰基，或
(3)NR6R7；
R3选自
a)O-低级烷基，
b)S-低级烷基，
c)氢，
d)低级烷基，
e)环低级烷基，
f)低级烯烃，
g)低级亚烷基，
h)NR6R7，
i)COOR8，和
j)CONR6R7，
其中，在每种情况下，低级烷基，环低级烷基，低级烯烃和低级亚烷基可以任选被以下基团取代：
(1)OR9，
(2)氰基，和
(3)NR6R7，
R4是选自
a)氢，
b)低级烷基，
c)O-低级烷基，
d)含有3至6个碳原子的环低级烷基，和
e)
Figure S2006800111243D00041
其中
Figure S2006800111243D00042
选自：(1)芳基环，(2)杂环低级烷基环和(3)杂芳族环；
R5选自：氢和低级烷基；
R6和R7各自独立地选自
b)氢，
c)低级烷基，所述的低级烷基任选可以被以下基团取代
(1)OR9，
(2)卤素，
(3)氰基，和
(4)NR12NR13，和
d)环低级烷基；
R8选自：低级烷基，所述的低级烷基任选可以被以下基团取代：OR9，氰基或NR6R7；
R9选自：
b)氢，和
c)低级烷基，所述的低级烷基任选可以被以下基团取代：
(1)OR12，
(2)氰基，或
(3)NR6R7；
R10和R11各自独立地选自
a)羟基，
b)羟基-低级烷基，
c)氢，
d)低级烷基，
e)卤素，
f)全氟低级烷基，和
g)低级烷氧基；
R12和R13各自独立地选自
a)氢，
b)低级烷基，和
c)环低级烷基；以及
p是0至6的整数；
或其药用盐。
本发明的化合物抑制Cdks的活性，特别是Cdk1的活性。最优选地，本发明的化合物抑制Cdk1并且相对于Cdk2和Cdk4具有选择性。
本发明还涉及含有式I化合物或其药用盐的药物组合物，以及本发明的化合物或药物组合物在治疗与不受控制的或有害的细胞增殖相关的疾病和/或病症中的应用，所述的疾病和/或病症如癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经变性病症和心血管疾病。特别是，本发明的化合物和含有这些化合物的药物组合物可以用于治疗实体瘤，最特别是用于治疗乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。
如本文所用的，下列术语具有下列定义：
“芳基″是指一价单-或双环未取代的芳族烃环，如苯基或萘基，其中优选苯基。
“氰基”是指一价基团-CN。
“环低级烷基″是指非芳族的，部分或完全饱和的，环状，一价，脂族烃基，其含有3至8个碳原子，优选4至6个碳原子。环低级烷基的实例包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，其中特别优选环丙基。
“环低级亚烷基″是指环低级亚烷基(alkenyl)取代基，其是二价未取代的3至6元饱和碳环烃环。其中，优选的环低级亚烷基取代基是环亚丙基和环亚丁基。
″有效量″或″治疗有效量″是如第22页所定义。
“卤素”是指氯，氟，溴和碘，优选氯和溴。
“杂原子”是指选自N，O和S中的原子。
“杂芳族环″是指含有4至5个碳原子和1至2个选自由氧、氮或硫中的杂原子的一价5或6元单环杂芳族环。其中，优选的杂芳族基团有：噻吩基，硫代吡咯(thioazole)，吡啶基，呋喃基等。
“杂环低级烷基″是指含有3至5个碳原子和1或2个选自由氧、氮或硫中的杂原子的4至6元单环饱和环。其中，优选的杂环烷基有：吗啉基，噻喃基或四氢吡喃基。
术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH。
“羟基-低级烷基”是指如上所定义的低级烷基，其被羟基所取代，优选被单取代。
“Ki”(抑制常数)是指配体/抑制剂(即，根据本发明的化合物)对目标蛋白的热力学结合的度量。尤其是，可以如下面的实施例28中所述，测量Ki。
“低级烯烃”是指含有双键并且具有1至6个碳原子的不饱和烃。
“低级烷氧基″是指由含有1至6个碳原子的低级烷基形成的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。
“低级烷氧基-低级烷基”是指如上所定义的低级烷基取代基，其被低级烷氧基所取代，优选单取代，其中低级烷氧基如上所定义。
“低级烷氧基-低级亚烷基″表示如上所定义的低级亚烷基取代基，其被低级烷氧基所取代，优选它是单取代的，其中低级烷氧基如上所定义。
“低级亚烷基″是指含有1至6个碳原子的二价饱和直链或支链烃取代基，如亚乙基-、亚丙基-。
″低级烷基″，单独或组合地，是指含有1至6个碳原子的一价直链或支链的饱和烃烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，伸丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。
“全氟-低级烷基”是指任何低级烷基，其中低级烷基的全部氢由氟取代或置换。其中，优选的全氟-低级烷基是三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基，特别优选三氟甲基。
“药用盐”是指保留了式I化合物的生物学功效和性质，并由合适的非毒性有机或无机酸、或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵的氢氧化物衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度，药物化合物(即，药物)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版，1995)第196页和第1456-1457页。
“药用的”，如药用载体，赋形剂等，是指对于给药特殊化合物的受试者是药理学上可接受的并且基本上无毒的。
“取代的”，如在取代的烷基中的，是指取代可以发生在一个或多个位置，并且除非另外指出，在每个取代位置上的取代基独立地选自规定的选项。
如本文所指出的，式I化合物是潜在的抗增殖剂，并且可以用于调节和/或抑制CDKs的活性，特别是CDK1的活性，因此提供用于治疗癌症或其它与不受控制或异常细胞增殖相关的疾病的抗肿瘤剂。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物
Figure S2006800111243D00081
其中R1，R2，R3，和X如上所定义；
或其药用盐。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I-A的化合物：
其中R1，R2和R3如上所定义；或其药用盐。
在式I-A的一个实施方案中，R1是H。
在式I-A的另一个实施方案中，R1是低级烷基，所述的低级烷基任选可以被以下基团取代：
(1)芳基，所述的芳基任选可以被以下基团取代：低级烷基，OH，低级烷氧基，卤素或全氟-低级烷基，
(2)杂芳族基团，所述的杂芳族基团任选可以被以下基团取代：低级烷基，＝O，和-NH，或
(3)杂环低级烷基。
在式I-A的另一个实施方案中，R1是环低级烷基，所述的环低级烷基任选可以被芳基取代。
在式I-A的另一个实施方案中，R1是低级烷氧基-低级烷基。
在式I-A的另一个实施方案中，R1是
Figure S2006800111243D00091
，其中R4如上所定义。最优选地，R4是低级烷基。
在式I-A的另一个实施方案中，R1是
Figure S2006800111243D00092
其中R5和p如上所定义。最优选地，R5是氢和p是1-2。
在式I-A的另一个实施方案中，R2是氰基。
在式I-A的另一个实施方案中，R2是氢。
在式I-A的另一个实施方案中，R2是CONR6R7，其中R6和R7如上所定义。优选地，R6和R7各自独立地为H，低级烷基，或被OR9取代的低级烷基。最优选地，R9是氢。
在式I-A的另一个实施方案中，R2是CO2R8，其中R8如上所定义。最优选地，R8是低级烷基，所述的低级烷基任选可以被OR9取代。最优选地，R9是氢或低级烷基。
在式I-A的另一个实施方案中，R2是低级烷基，所述的低级烷基任选被以下基团取代：OR9，氰基，或NR6R7，其中R6，R7和R9如上所定义。最优选R6是氢或低级烷基，R7是氢或低级烷基和R9是氢或低级烷基。
在式I-A的另一个实施方案中，R3是O-低级烷基，其中所述的低级烷基可以如在R3的定义所定义的被取代，最优选所述的低级烷基被OR9取代，其中R9如上所定义。
在式I-A的另一个实施方案中，R3是S-低级烷基，其中所述的低级烷基可以如在R3的定义所定义的被取代，最优选所述的低级烷基被OR9取代，其中R9如上所定义。
在式I-A的另一个实施方案中，R3是氢。
在式I-A的另一个实施方案中，R3是低级烷基，其中所述的低级烷基可以如在R3的定义所定义的被取代，最优选所述的低级烷基被OR9取代，其中R9如上所定义。
在式I-A的另一个实施方案中，R3是环低级烷基，其中所述的低级烷基可以如在R3的定义所定义的被取代，最优选所述的低级烷基被OR9取代，其中R9如上所定义。
在式I-A的另一个实施方案中，R3是低级烯烃，其中所述的低级烯烃可以如在R3的定义所定义的被取代，最优选所述的低级烯烃被OR9取代，其中R9如上所定义。
在式I-A的另一个实施方案中，R3是低级亚烷基，其中所述的低级亚烷基可以如在R3的定义所定义的被取代，最优选所述的低级亚烷基被OR9取代，其中R9如上所定义。
在式I-A的另一个实施方案中，R3是NR6R7，其中R6和R7如上所定义，最优选R6和R7各自独立地为氢或任选被OR9、卤素或氰基取代的低级烷基并且其中R9如上所定义。
在式I-A的另一个实施方案中，R3是COOR8，其中R8如上所定义。最优选R8是被OR9取代的低级烷基，其中R9如上所定义。
在式I-A的另一个实施方案中，R3是CONR6R7，其中R6和R7如上所定义，最优选R6和R7各自独立地为氢或任选被OR9、卤素或氰基取代的低级烷基，并且其中R9如上所定义。
在式I-A的一个优选实施方案中，R1是被芳基取代的低级烷基，所述的芳基被卤素和/或低级烷基取代。
在式I-A的另一个优选实施方案中，R1是被杂环低级烷基取代的低级烷基。
在式I-A的另一个优选实施方案中，R1是环低级烷基，所述的环低级烷基任选可以被芳基取代。
在式I-A的另一个优选实施方案中，R2是氰基。
在式I-A的另一个优选实施方案中，R2是氢。
在式I-A的另一个优选实施方案中，R3是O-低级烷基，优选是O-异丙基。
在式I-A的另一个优选实施方案中，R3是氢。
式I-A化合物的实例包括：
6-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例1)；
6-[2-(2-氯-苄基氨基)-5-氧代-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例2)；
4-异丙氧基-6-[4-氧代-2-(2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例3)；
4-异丙氧基-6-{4-氧代-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例4)；
4-异丙氧基-6-{2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例5)；
6-[2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例6)；
6-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例7)；
6-[2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例8)；
6-{4-氧代-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例11)；
6-[4-氧代-2-(2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例12)；
6-{2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例13)；
6-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例14)；
6-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例15)；
6-[2-(2-氯-苄基氨基)-5-氧代-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例16)；
6-[2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例17)；
6-[2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例18)；
6-[2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈(实施例19)；
5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-2-(2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮(实施例20)；
2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮(实施例21)；
5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(实施例22)；
2-(2-氯-苄基氨基)-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮(实施例23)；
2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮(实施例24)；
2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮(实施例25)；
[5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑2-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例26)；以及
2-氨基-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮(实施例27)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I-B的化合物：
Figure S2006800111243D00121
其中R1，R2和R3如上所定义；或其药用盐。
在式I-B的一个实施方案中，R1是H。
在式I-B的另一个实施方案中，R1是低级烷基，所述的低级烷基任选可以被以下基团取代：
(4)芳基，所述的芳基任选可以被以下基团取代：低级烷基，OH，低级烷氧基，卤素或全氟-低级烷基，
(5)杂芳族基团，所述的杂芳族基团任选可以被以下基团取代：低级烷基，＝O，和-NH，或
(6)杂环低级烷基。
在式I-B的另一个实施方案中，R1是环低级烷基，所述的低级烷基任选可以被芳基取代。
在式I-B的另一个实施方案中，R1是低级烷氧基-低级烷基。
在式I-B的另一个实施方案中，R1是
Figure S2006800111243D00131
其中R4如上所定义。最优选地，R4是低级烷基。
在式I-B的另一个实施方案中，R1是
Figure S2006800111243D00132
其中R5和p如上所定义。最优选R5是氢和p是1-2。
在式I-B的另一个实施方案中，R2是氰基。
在式I-B的另一个实施方案中，R2是氢。
在式I-B的另一个实施方案中，R2是CONR6R7，其中R6和R7如上所定义。优选地，R6和R7各自独立地为H，低级烷基，或被OR9取代的低级烷基。最优选地，R9是氢。
在式I-B的另一个实施方案中，R2是CO2R8，其中R8如上所定义。最优选地，R8是低级烷基，所述的低级烷基任选可以被OR9取代。最优选地，R9是氢或低级烷基。
在式I-B的另一个实施方案中，R2是低级烷基，所述的低级烷基任选被以下基团取代：OR9，氰基，或NR6R7，其中R6，R7和R9如上所定义。最优选R6是氢或低级烷基，R7是氢或低级烷基，并且R9是氢或低级烷基。
在式I-B的另一个实施方案中，R3是O-低级烷基，其中所述的低级烷基可以如在R3的定义所定义的被取代，最优选所述的低级烷基被OR9取代，其中R9如上所定义。
在式I-B的另一个实施方案中，R3是S-低级烷基，其中所述的低级烷基可以如在R3的定义所定义的被取代，最优选所述的低级烷基被OR9取代，其中R9如上所定义。
在式I-B的另一个实施方案中，R3是氢。
在式I-B的另一个实施方案中，R3是低级烷基，其中所述的低级烷基可以如在R3的定义所定义的被取代，最优选所述的低级烷基被OR9取代，其中R9如上所定义。
在式I-B的另一个实施方案中，R3是环低级烷基，其中所述的低级烷基可以如在R3的定义所定义的被取代，最优选所述的低级烷基被OR9取代，其中R9如上所定义。
在式I-B的另一个实施方案中，R3是低级烯烃，其中所述的低级烯烃可以如在R3的定义所定义的被取代，最优选所述的低级烯烃被OR9取代，其中R9如上所定义。
在式I-B的另一个实施方案中，R3是低级亚烷基，其中所述的低级亚烷基可以如在R3的定义所定义的被取代，最优选所述的低级亚烷基被OR9取代，其中R9如上所定义。
在式I-B的另一个实施方案中，R3是NR6R7，其中R6和R7如上所定义，最优选R6和R7各自独立地为氢或任选被OR9、卤素或氰基取代的低级烷基并且其中R9如上所定义。
在式I-B的另一个实施方案中，R3是COOR8，其中R8如上所定义。最优选R8是被OR9取代的低级烷基，其中R9如上所定义。
在式I-B的另一个实施方案中，R3是CONR6R7，其中R6和R7如上所定义，最优选R6和R7各自独立地为氢或任选被OR9、卤素或氰基取代的低级烷基并且其中R9如上所定义。
在式I-B的一个优选实施方案中，R1是被芳基取代的低级烷基，所述的芳基被卤素和/或低级烷基取代。
在式I-B的另一个优选实施方案中，R1是被杂环低级烷基取代的低级烷基。
在式I-B的另一个优选实施方案中，R1是环低级烷基，所述的环低级烷基任选可以被芳基取代。
在式I-B的另一个优选实施方案中，R2是氰基。
在式I-B的另一个优选实施方案中，R2是氢。
在式I-B的另一个优选实施方案中，R3是O-低级烷基，优选为O-异丙基。
在式I-B的另一个优选实施方案中，R3是氢。
式I-B化合物实例包括：
6-[2-(2，4-双-三氟甲基-苄基氨基)-5-氧代-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈，和
4-异丙氧基-6-[5-氧代-2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈。
在本发明一个特别优选的实施方案中，提供式(I)的化合物，其中
R1选自：氢；-C(O)-O-C(CH3)3；或
环丙基和(C1-C6)烷基，它们都被取代基取代，所述的取代基选自：
未取代的苯基和噻吩基，或
苯基和噻吩基都进一步被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自：
卤素，
-(C1-C6)烷基；以及
三氟甲基；
R2是氢或氰基；
R3是氢或-O-(C1-C6)烷基；以及
X是-S-或-NH-；或
其药用盐。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，提供式(I)的化合物，其中
R1是环丙基或(C1-C6)烷基，它们都被取代基取代，所述的取代基选自：
未取代的苯基和噻吩基，或
苯基和噻吩基都进一步被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自：
卤素，和
-(C1-C6)烷基；
R2是氰基；
R3是-O-CH(CH3)2；以及
X是-S-；或
其药用盐。
在本发明再一个特别优选的实施方案中，提供式(I)的化合物，其中
R1是环丙基或(C1-C6)烷基，它们都被取代基取代，所述的取代基独立地选自：
未取代的苯基和噻吩基，或
苯基和噻吩基都进一步被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自：
卤素，和
-(C1-C6)烷基；
R2是氰基；
R3是氢；以及
X是-S-；或
其药用盐。
在本发明又一个特别优选的实施方案中，提供式(I)的化合物，其中
R1是-C(O)-O-C(CH3)3；以及
环丙基或(C1-C6)烷基，它们都被取代基取代，所述的取代基独立地选自：
未取代的苯基和噻吩基，或
苯基和噻吩基都进一步被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自：
卤素，和
-(C1-C6)烷基；
R2是氢；
R3是-O-CH(CH3)2；以及
X是-S-；或
其药用盐。
本文所公开的并且由上式I所涵盖的化合物可以显示出互变异构现象或结构互变现象。意思是本发明包含这些化合物的任何互变异构或结构互变形式，或这些形式的混合物，并且不限于上式中所述的任何一种互变异构或结构互变形式。
本发明的化合物可以由任何常规手段制备。用于合成这些化合物的适宜方法提供于实施例中。通常，可以根据下面所述的合成路线之一制备式I的化合物。
方案1
方案2
Figure S2006800111243D00181
方案3
Figure S2006800111243D00182
方案4
方案5
Figure S2006800111243D00192
方案6
Figure S2006800111243D00201
化合物1可商购自ChemPacific。
化合物2可商购自Aldrich。
化合物8可以例如由方案1中所述的程序制备。
化合物9可以如实施例5中所述获得。
化合物10可以例如由Kuon等，J.Med.Chem，1991，34，1845-1849中所述的程序制备。
化合物13可以例如由方案2和3中所述的程序制备。
化合物15可商购自Fluka。
化合物23可以例如由方案5中所述的程序制备。
通常，本发明的化合物可以根据上面提供的合成方案制备。此外，在实施例中给出了用于制备这些化合物的适应方法。
将立体异构体的混合物分离成为旋光纯的立体异构体(在式I的化合 物为手性时)
可以根据已知的方法，例如拆分或手性高压液相色谱(也称作手性HPLC)，进行式I的异构结构的任选分离。拆分方法是周知的，并且总结于“Enantiomers，Racemates，和Resolutions”(Jacques，J.等，John Wiley andSons，NY，1981)中。手性HPLC用的方法也是周知的，并且总结于“Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods”(Pirkle，W.H.和Finn，J.in“Asymmetric Synthesis”，Vol.1，Morrison，J.D.，Ed.，Academic Press，Inc.，NY 1983，pp.87-124)中。
将带有碱性氮的式I化合物转变成为药用酸加成盐
可以由常规的手段，进行带有碱性氮的式I化合物成为药用酸加成盐的任选转变。例如，可以用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或用适宜的有机酸如乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等处理该化合物。
将带有羧酸基的式I化合物转变成为药用碱金属盐
可以由常规的手段，进行带有羧酸基的式I化合物成为药用碱金属盐的任选转变。例如，可以用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等处理该化合物。
晶形
在本发明的化合物是固体时，本领域的技术人员应当理解，这些化合物及它们的盐可以以不同的晶体或多晶形物形式存在，它们全部都确定为在本发明和规定的式的范围之内。
组合物/制剂
在一个备选的实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物或其药用盐和药用赋形剂和/或载体。
这些药物组合物可以经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂的形式给药。它们还可以直肠给药，如以栓剂形式；或肠胃外给药，如以注射液形式。包含式I化合物和/或其药用盐的本发明药物组合物可以由本领域中已知的方式来制备，例如通过如常规的混和、包囊化、溶解、造粒、乳化、捕集、制糖衣丸或冻干方法来制备。这些药物组合物可以用治疗上惰性的无机或有机载体来配制。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊用的这类载体。用于软明胶胶囊的合适载体材料包括植物油、蜡和脂肪。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。制备溶液或糖浆的合适载体材料有水、多元醇、蔗糖，转化糖和葡萄糖。注射用的合适载体材料有水、醇类、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性剂。栓剂用的合适载体材料有天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体多元醇。
为了获得稳定的水溶性剂型，可以将本发明化合物的药用盐溶解在有机或无机酸的水溶液中。如果不能获得可溶性盐形式，那么该化合物可以溶解在适当的助溶剂或助溶剂的组合中。
药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质，包括不同于式(I)化合物的另外的活性成分。
本发明的组合物可以以通常已知用于制备药物组合物的方式制备，例如使用常规技术如混和、溶解、造粒、制糖衣丸、水飞(levigating)、乳化、包囊化、捕集或冻干。药物组合物可以以常规方式、使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制，所述载体可以选自赋形剂和助剂，其促进将活性化合物加工为可以药用的制剂。
剂量
如上所述，本发明的化合物，包括式(I)的化合物，可以用于治疗或控制细胞增殖性病症，包括化学预防癌症。将化学预防定义为：通过阻断开始的诱变事件或通过阻断恶变前的细胞的进展而抑制侵袭性癌症的发展，所述的恶变前的细胞已经遭受到抑制肿瘤复发的损伤。这些化合物或含有所述化合物的制剂可以特别用于治疗或控制实体瘤，如乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。
根据本发明的化合物的治疗有效量是指，对于防止、减轻或消除疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活期有效的量。确定治疗有效量属于本领域技术范围内。根据本发明化合物的治疗有效量或剂量在宽的限度内变化，并且可以根据本领域中已知的方式确定。这种剂量将根据在每种特殊的情况下的个体需要而调节，包括给药的一种或多种具体的化合物，给药的途径，被治疗的状况，以及被治疗的患者。通常，在对体重约70Kg的成年人口服或肠胃外给药的情况下，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的日剂量应当是适宜的，尽管在指示时可以超过该上限。日剂量可以以单剂量或分剂量的形式给药，或者对于肠胃外给药，它可以以连续输注形式给药。
本发明还涉及通过与本发明的化合物接触而调节或抑制例如哺乳动物组织中的蛋白激酶CDK1活性的方法。本发明化合物作为抗增殖剂的活性可以由已知的方法容易地测定，例如通过在MTT测定中使用全细胞培养。本发明试剂作为CDK1蛋白激酶活性的调节剂的活性是可以由本领域技术人员可用的任何方法测定，所述的方法包括体内和/或体外测定。用于活性测量的适宜测定的实例包括在国际公布号WO 99/21845；Parast等，Biochemistry，37，16788-16801(1998)；Connell-Crowley和Harpes，CellCycle：Materials和Methods，(Michele Pagano编辑，Springer，Berlin，Germany)(1995)；国际公布号WO 97/34876；以及国际公布号WO 96/14843中所述的那些测定。这些性质可以例如通过使用在下面的实施例中列出的生物测定方法中的一种或多种来评价。
实施例
实施例1
6-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00231
向在密封管中的假乙内酰硫脲(Aldrich，97％，23.2mg，0.20mmol)，AcONa(160mg，1.95mmol)，分子筛，和6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(53.1mg，0.22mmol)(如下所述制备)中的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至85-95℃，历时1.5h。然后将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集并且用水洗涤。然后，将固体悬浮于热DMF(20mL)中，并且再次过滤。将滤液浓缩，得到褐色固体：55.8mg，其然后由Biotage快速柱(在CH2Cl2中的1％-6％MeOH)纯化，得到6-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为淡黄色固体(15.5mg，22.8％)。HR-ES(+)m/e，计算值C16H13N5O2S(M+H)+340.0863，实测值340.0863。
A.6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈
此化合物是采用方案1的程序如下制备的。
6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00241
2-氰基-3-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-丙烯酸乙酯(3)：向3-氨基-6-甲基吡啶(ChemPacific，15.00g，138.70mmol)在甲苯(400mL)中的溶液中，加入(乙氧基亚甲基)-氰基-乙酸乙酯(Aldrich，98％，35.88g，208.00mol)，并且将反应混合物回流4小时。将反应混合物浓缩，并且通过过滤收集固体，得到2-氰基-3-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-丙烯酸乙酯(21.0g)。将滤液浓缩，然后剩余物由Biotage柱纯化，使用30-75％AcOEt在nHex中的梯度洗脱，得到2-氰基-3-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-丙烯酸乙酯(7.6g，总收率：28.6g，89.0％)，其在没有进一步纯化下用于下一步骤。
6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-腈(4)：将2-氰基-3-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-丙烯酸乙酯(8.8g，38.05mmol)在二苯醚(190mL)中的悬浮液在回流下加热5小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒入正己烷(800mL)中，将固体通过过滤收集，并且用冷THF洗涤，得到6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-腈(3.86g，54.8％)。HR-MS-EI(+)m/e，计算值C10H7N3O(M+)185.0589，实测值185.0591。
4-氯-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(5)：将6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-腈(1.47g，7.93mmol)在POCl3(25mL)中的悬浮液在回流下加热2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用冰水猝灭，并且用NH4OH碱化，接着用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用NaSO4干燥，并且浓缩，得到4-氯-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为褐色固体(0.92g，57.1％)。HR-MS-EI(+)m/e，计算值C10H6ClN3(M+)203.0250，实测值203.0252.
4-异丙氧基-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(6)：于室温，在氩气下，向放置有KH(30％，685mg，6.0mmol，用nHex预洗涤过)的50mL烧瓶中，加入无水异丙醇(0.76mL，10.0mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将反应混合物冷却至-20℃。滴加在THF(8mL)中的4-氯-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(407.0mg，2.0mmol)，并且将反应混合物于-20℃至r.t.搅拌30min。将反应混合物饱和NH4Cl猝灭，并且用AcOEt(100mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到粗制产物，其由快速柱(AcOEt/Hex＝1/3～3/2)纯化，得到4-异丙氧基-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为白色固体(240.0，52.8％)，其在没有进一步纯化下用于下一步骤。
6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(7)：向4-异丙氧基-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(260.0mg，1.14mmol)在1，4-二噁烷中的溶液中，加入SeO2(165.0mg，1.48mmol)，并且将反应混合物回流3.5小时，在TLC显示没有原料剩下时，然后冷却至室温，并且过滤通过硅藻土。将固体用热AcOEt洗涤，然后将滤液浓缩，得到6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为浅黄色固体(270.3mg，98.3)。HR-MS-EI(+)m/e，计算值C13H11N3O2(M+)241.0851，实测值241.0854。
实施例2
6-[2-(2-氯-苄基氨基)-5-氧代-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00261
向在密封管中的2-(2-氯-苄基氨基)-噻唑-4-酮(48.1mg，0.20mmol)(如下所述制备)，AcONa(160mg，1.95mmol)，分子筛和6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(53.1mg，0.22mmol，(参见实施例1)混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至85-95℃(油浴)，历时1.5h。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集并且用水洗涤。然后，将固体悬浮于热MeOH(50mL)中，并且再次过滤。将滤液浓缩，得到褐色固体：120.3mg，其由Biotage快速柱(在CH2Cl2中的1％-6％MeOH)纯化，得到6-[2-(2-氯-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为淡黄色固体(32.8mg，35.3％)。HR-ES(+)m/e，计算值C23H18ClN5O2S(M+H)+464.0943，实测值464.0943。
2-(2-氯-苄基氨基)-噻唑-4-酮
使用类似实施例5于中所述的程序，2-(2-苄基氨基)-噻唑-4-酮由2-氯-苄基胺(Aldrich)，绕丹宁，氯化汞和DIEA得到2-(2-苄基氨基)-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 241(MH+)。
实施例3
4-异丙氧基-6-[4-氧代-2-(2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00271
向在密封管中的2-(反式)-苯基环丙基(cyclopyl)氨基-噻唑-4-酮(38.0mg，0.16mmol(如下所述制备)，AcONa(160mg，1.95mmol)，和6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(68.2mg，0.28mmol)(参见实施例1)中的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至80℃(油浴)，历时5小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集并且用水洗涤。然后，将固体悬浮于AcOEt(20mL)，并且过滤通过玻璃。将固体用AcOEt洗涤并且干燥，得到4-异丙氧基-6-[4-氧代-2-(2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为淡黄色固体(34.8mg，46.7％)。HR-ES(+)m/e，计算值C25H21N5O2S(M+H)+456.1489，实测值456.1488。
2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00272
使用类似于实施例5中所述的程序，由(1R，2S)-2-苯基-环丙基胺盐酸盐(Aldrich)，绕丹宁，氯化汞和DIEA得到2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 232(MH+)。
实施例4
4-异丙氧基-6-{4-氧代-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00281
向在密封管中的2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(34.0mg，0.16mmol，(如下所述制备)，AcONa(160mg，1.95mmol)和6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(57.9mg，0.24mmol)(参见实施例1)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至80℃(油浴)，历时5小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集并且用水洗涤。然后，将固体悬浮于AcOEt(20mL)，并且过滤。将固体用AcOEt洗涤，并且干燥，得到4-异丙氧基-6-{4-氧代-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为浅褐色固体(35.4mg，50.8％)。HR-ES(+)m/e，计算值C21H17N5O2S2(M+H)+436.0897，实测值436.0895。
2-(噻吩-2-基甲基)-氨基)-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00282
使用类似于实施例5中所述的程序，由噻吩-2-基甲基-胺(Aldrich)，绕丹宁，氯化汞和DIEA开始得到2-(噻吩-2-基甲基-氨基)-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 259(MH+)。
实施例5
4-异丙氧基-6-{2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈
向在密封管中的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(36.2mg，0.16mmol)(如下所述制备)，AcONa(160mg，1.95mmol)和6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(50.2mg，0.21mmol)(参见实施例1)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至80℃(油浴)，历时5小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集并且用水洗涤。然后，将固体悬浮于AcOEt(20mL)，并且过滤通过玻璃。将固体用AcOEt洗涤并且干燥，得到4-异丙氧基-6-{2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为浅褐色固体(22.6mg，32.4％)。HR-ES(+)m/e，计算值C22H19N5O2S2(M+H)+450.1053，实测值450.1051。
2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00292
于室温，向3-甲基-噻吩-2-基甲基胺(700mg，5.5mmol)(Maybridge)和绕丹宁(732mg，5.5mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(DIEA)(1.91mL，11mmol)。然后，将此溶液冷却至0℃，并且以一份加入氯化汞(1.52g，5.6mmol)。在加入之后，使悬浮液温热至室温，并且搅拌3天。将得到的黑色固体过滤通过硅藻土垫，并且用乙腈(200mL)和乙酸乙酯(250mL)洗涤。将滤液在真空下除去，并且将粗制剩余物溶解于二氯甲烷(150mL)中，并且用水和盐水溶液洗涤。在用硫酸镁干燥之后，将滤液在真空下除去，并且将剩余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，并且用己烷(10mL)稀释。在冰箱中过夜贮存后，将固体通过过滤收集并且用二氯甲烷洗涤。在空气中干燥之后，分离出390mg(31.5％收率)的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮，为浅黄色无定形固体：EI-HRMS m/e，计算值C9H10N2OS2(M+)226.0235，实测值226.0232。
实施例6
6-[2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00301
向在密封管中的2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-噻唑-4-酮(40.81mg，0.16mmol)(如下所述制备)，AcONa(160mg，1.95mmol)和6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(50.2mg，0.21mmol)(参见实施例1)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至80℃(油浴)，历时5小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集并且用水洗涤。然后，将固体悬浮于AcOEt(20mL)中，并且过滤。然后，将滤液浓缩，得到褐色固体(45.7mg)，其从AcOEt-MeOH中重结晶，得到6-[2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-4-异丙氧基[1，5]二氮杂萘-3-腈，为浅褐色固体(12.8mg，16.7％)。HR-ES(+)m/e，计算值C24H20ClN5O2S(M+H)+478.1099，实测值478.1097。
2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00311
使用类似于实施例5中所述的程序，由2-氯-6-甲基-苄基胺(Lancaster)，绕丹宁，氯化汞和DIEA制备2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 259(MH+)。
实施例7
6-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-4-异丙氧基 -[1，5]二氮杂萘-3-腈
向在密封管中的2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-噻唑-4-酮(38.1mg，0.16mmol)(如下所述制备)，AcONa(160mg，1.95mmol)和6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(50.2mg，0.21mmol)(参见实施例1)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至80℃(油浴)，历时5小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集并且用水洗涤。然后，将固体悬浮于AcOEt(20mL)，并且过滤通过玻璃过滤器。将固体用AcOEt洗涤并且干燥，得到6-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为浅绿色固体(30.7mg，41.6％)。HR-ES(+)m/e，计算值C24H20FN5O2S(M+H)+462.1395，实测值462.1395。
2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00321
使用类似于实施例5中所述的程序，由(3-氟苯基)-乙基胺(Aldrich)，绕丹宁，氯化汞和DIEA得到2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-噻唑-4-酮。HR-ES(+)m/e，计算值C11H11FN2OS(M+H)+239.0649，实测值239.0647。
实施例8
6-[2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00322
向在密封管中的2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮(41.4mg，0.16mmol)(如下所述制备)，AcONa(160mg，1.95mmol)和6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(50.2mg，0.21mmol)(参见实施例1)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至80℃(油浴)，历时5小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集并且用水洗涤。然后，将固体悬浮于AcOEt，再过滤通过纸过滤器，得到6-[2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为浅褐色固体(19.2mg，24.9％)。HR-ES(+)m/e，计算值C23H17FClN5O2S(M+H)+482.0849，实测值482.0848。
2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00331
使用类似于实施例5中所述的程序，由2-氯-4-氟-苄基胺(Lancaster)，绕丹宁，氯化汞和DIEA得到2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 259(MH+)。
实施例9
6-[2-(2，4-双-三氟甲基-苄基氨基)-5-氧代-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00341
向在25-mL圆底烧瓶中的2-(2，4-双-三氟甲基-苄基氨基)-4-氧代-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸苄酯(82.7mg，0.18mmol)(如在C-H Kwon等，J.Med.Chem.1991，34，1845-1849中所述制备)，6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(45.6mg，0.19mmol)(参见实施例1)和iPrOH(5mL)的混合物中，加入哌啶(0.05mL)，然后将悬浮液在回流下加热5h，得到褐色溶液。将反应混合物冷却至r.t.，并且浓缩，得到浅黄色固体，66.3mg，由快速柱纯化而纯化，得到6-[2-(2，4-双-三氟甲基-苄基氨基)-5-氧代-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为浅黄色固体，20.6mg(20.9％)。HR-ES(+)m/e，计算值C25H18F6N6O2(M+H)+549.1468，实测值549.1472。
实施例10
4-异丙氧基-6-[5-氧代-2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00342
向在25-mL圆底烧瓶中的4-氧代-2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸苄酯(70.4mg，0.18mmol)(如在C-H Kwon等，J.Med.Chem.1991，34，1845-1849中所述制备)，6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(56.5mg，0.23mmol)(参见实施例1)和iPrOH(5mL)的混合物中，加入哌啶(0.05mL)，然后将悬浮液在回流下加热5h，得到褐色溶液。将反应混合物冷却至r.t.，并且浓缩，得到浅黄色固体，66.3mg，其由快速柱纯化而纯化，得到4-异丙氧基-6-[5-氧代-2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为浅黄色固体，18.6mg(21.5％)。HR-ES(+)m/e，计算值C24H19F3N6O2(M+H)+481.1595，实测值481.1595。
实施例11
6-{4-氧代-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈
向在密封管中的2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(34.0mg，0.16mmol)(参见实施例4)，AcONa(160mg，1.95mmol)和6-甲酰基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(38.5mg，0.21mmol)(如下所述制备)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至100℃(油浴)，历时4.5小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集并且用水洗涤。然后，将固体在加热的条件下溶解于DMF(1mL)中，然后倾倒入冰水中，并且过滤。将固体用AcOEt洗涤并且干燥，得到6-{4-氧代-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为暗褐色固体(12.8mg，21.2％)。HR-ES(+)m/e，计算值C18H11N5OS2(M+H)+400.0297，实测值400.0298。
6-甲酰基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(14)
Figure S2006800111243D00361
6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(13)：向4-氯-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(200.0mg，0.98mmol)(化合物5，参见实施例1)在AcOH(20mL)中的溶液中，加入锌粉(156.1mg，2.40mmol)，并且将反应混合物于r.t.搅拌2小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，然后将滤液浓缩。将剩余物溶解于AcOEt中，并且用水，饱Na2CO3，盐水洗涤，并且干燥，得到6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为浅褐色固体(120.0mg，71.3％)。HR-MS-EI(+)m/e，计算值C10H7N3(M+)169.0640，实测值169.0639。
6-甲酰基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(14)：向6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(220.0mg，1.30mmol)在1，4-二噁烷中的溶液中，加入SeO2(187.6mg，1.70mmol)，并且将反应混合物回流2小时，在TLC显示没有原料剩下时，然后冷却至室温，并且过滤通过硅藻土。将固体用热AcOEt洗涤，然后将滤液浓缩，得到6-甲酰基-[1，5]二氮杂萘-3-腈为浅黄色固体(238.1mg，100.0％)。HR-MS-EI(+)m/e，计算值C10H5N3O(M+)183.0433，实测值183.0433
实施例12
6-[4-氧代-2-(2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00371
向在密封管中的2-(反式)-苯基环丙基(cyclopyl)氨基-噻唑-4-酮(38.0mg，0.16mmol)(参见实施例3)，AcONa(160mg，1.95mmol)和6-甲酰基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(38.5mg，0.21mmol)(参见实施例11)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至100℃(油浴)，历时5小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用丙酮和乙醚洗涤，得到6-[4-氧代-2-(2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为淡黄色固体(13.7mg，18.3％)。HR-ES(+)m/e，计算值C22H15N5OS(M+H)+398.1070，实测值398.1071。
实施例13
6-{2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00372
向在密封管中的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(21.7mg，0.10mmol)，AcONa(160mg，1.95mmol)(参见实施例5)，和6-甲酰基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(22.0mg，0.12mmol)(参见实施例11)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至100℃(油浴)，历时1.5小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用水、AcOEt和乙醚洗涤，得到6-{2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为浅褐色固体(14.0mg，35.8％)。HR-ES(+)m/e，计算值C19H13N5OS2(M+H)+414.0454，实测值414.0452。
实施例14
6-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00381
向在密封管中的假乙内酰硫脲(Aldrich，97％，23.2mg，0.20mmol)，AcONa(160mg，1.95mmol)，分子筛，和6-甲酰基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(38.5mg，0.21mmol)(参见实施例11)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至120℃，历时3.5小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用水、AcOEt和乙醚洗涤，得到6-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为淡黄色固体(30.3mg，44.6％)。LR-ES(+)m/e 282(M+H)。
实施例15
6-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘 -3-腈
Figure S2006800111243D00391
向在密封管中的2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-噻唑-4-酮(40.9mg，0.17mmol)(参见实施例7)AcONa(160mg，1.95mmol)和6-甲酰基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(33.6mg，0.18mmol)(参见实施例11)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至120℃(油浴)，历时2小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用水、AcOEt和乙醚洗涤，得到6-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为淡褐色固体(20.8mg，30.1％)。HR-ES(+)m/e，计算值C21H14FN5OS(M+H)+404.0976，实测值404.0977。
实施例16
6-[2-(2-氯-苄基氨基)-5-氧代-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00392
向在密封管中的2-(2-氯-苄基氨基)-噻唑-4-酮(40.9mg，0.17mmol)(参见实施例2)，AcONa(160mg，1.95mmol)和6-甲酰基-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(53.1mg，0.22mmol)(参见实施例11)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至120℃(油浴)，历时2小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用水、丙酮和乙醚洗涤，得到6-[2-(2-氯-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为暗褐色固体(20.8mg，30.1％)。HR-ES(+)m/e，计算值C20H12ClN5OS(M+H)+406.0524，实测值406.0525。
实施例17
6-[2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00401
向在密封管中的2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-噻唑-4-酮(40.81mg，0.16mmol)(参见实施例6)，AcONa(160mg，1.95mmol)和6-甲酰基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(33.6mg，0.18mmol)(参见实施例11)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至110℃(油浴)，历时1小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用水、AcOEt和乙醚洗涤，得到褐色固体(45.7mg)，其从AcOEt-MeOH中重结晶，得到6-[2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为褐色固体(39.5mg，51.6％)。HR-ES(+)m/e，计算值C21H14ClN5OS(M+H)+420.0681，实测值420.0680。
实施例18
6-[2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00411
向在密封管中的2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮(41.4mg，0.16mmol)(参见实施例8)，AcONa(160mg，1.95mmol)，和6-甲酰基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(33.6mg，0.18mmol)(参见实施例11)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至120℃(油浴)，历时2小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用水，AcOEt和乙醚洗涤，得到6-[2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为浅褐色固体(22.6mg，33.3％)。HR-ES(+)m/e，计算值C20H11FClN5OS(M+Na)+446.0249，实测值446.0251。
实施例19
6-[2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈
Figure S2006800111243D00412
向在密封管中的2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮(41.4mg，0.16mmol)(如下所述制备)AcONa(160mg，1.95mmol)，和6-甲酰基-[1，5]二氮杂萘-3-腈(33.6mg，0.18mmol)(参见实施例11)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至120℃(油浴)，历时3小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用水、AcOEt和乙醚洗涤，得到6-[2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈，为浅褐色固体(30.6mg，45.1％)。HR-ES(+)m/e，计算值C20H11FClN5OS(M+H)+424.0430，实测值424.0431。
2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00421
使用类似于实施例5中所述的程序，由3-氯-4-氟-苄基胺(Lancaster)，绕丹宁，氯化汞和DIEA制备2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 259(MH+)。
实施例20
5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-2-(2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00422
向在密封管中的2-(反式)-苯基环丙基氨基-噻唑-4-酮(76.0mg，0.32mmol)(参见实施例3)AcONa(160mg，1.95mmol)和8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-甲醛(77.8mg，0.36mmol)(如下所述制备)的混合物中，加入AcOH(0.4mL)。将反应混合物加热至100℃(油浴)，历时4小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用水、丙酮和乙醚洗涤，得到5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-2-(2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮，为淡黄色固体(101.5mg，73.7％)。HR-ES(+)m/e，计算值C24H22N4O2S(M+H)+431.1536，实测值431.1537。
8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-甲醛(方案5)
Figure S2006800111243D00431
2-[(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯：向5-氨基-2-甲基吡啶(ChemPacific，10.80g，99.87mmol)(在甲苯(125mL)中)的溶液中，加入thoxy亚甲基丙二酸二乙酯(Fluka，26.69g，119.80mol)，并且将反应混合物回流5小时。将反应混合物浓缩，并且通过过滤收集固体，得到2-[(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(24.0g)。将滤液浓缩然后剩余物由Biotage柱纯化，用在nHex中的30-75％AcOEt梯度洗脱，得到2-[(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(2.9g)。总收率：26.9g，97％.HR-ES(+)m/e，计算值C14H18N2O4(M+H)+279.1340，实测值279.1339。
4-羟基-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-羧酸乙酯：将2-[(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(24.0g，86.23mmol)在二苯醚(300mL)中的悬浮液在回流下加热3小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒入正己烷(1000mL)，并且通过过滤收集固体，得到4-羟基-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-羧酸乙酯(8.3g，42％)。HR-MS-EI(+)m/e，计算值C12H12N2O3(M+)232.0848，实测值232.0846。
4-羟基-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-羧酸：将4-羟基-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-羧酸乙酯(4.15g，17.87mmol)在10％KOH(40mL)中的悬浮液于室温搅拌3.5小时。加入3N HCl，以调节pH至7。通过过滤收集固体，得到4-羟基-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-羧酸(2.58g，72％)。HR-ES(+)m/e，计算值C10H8N2O3(M+H)205.0608，实测值205.0608。
6-甲基-[1，5]二氮杂萘-4-醇：将4-羟基-6-甲基-[1，5]二氮杂萘-3-羧酸(2.58g，12.64mmol)在二苯醚(100mL)中的悬浮液在回流下加热4小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒入正己烷(400mL)和石油醚(200mL)的混合物中。通过过滤收集褐色固体，得到6-甲基-[1，5]二氮杂萘-4-醇(1.71g，86％)。HR-MS-EI(+)m/e，计算值C9H8N2O(M+)160.0637，实测值160.0638
8-氯-2-甲基-[1，5]二氮杂萘将6-甲基-[1，5]二氮杂萘-4-醇(1.60g，9.99mmol)在POCl3(25mL)中的悬浮液在回流下加热2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用冰水猝灭，并且用NH4OH碱化，接着用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用NaSO4干燥，并且浓缩，得到8-氯-2-甲基-[1，5]二氮杂萘，为褐色固体(1.2g，67％)。HR-MS-EI(+)m/e，计算值C9H7N2Cl(M+)178.0298，实测值178.0297。
8-异丙氧基-2-甲基-[1，5]二氮杂萘：于室温，在氩气下，向放置有KH(30％，2.7g，20.15mmol，用nHex预洗涤过)的100mL烧瓶中，加入无水异丙醇(2.04g，33.59mmol)在无水THF(15mL)中的溶液。将反应混合物冷却至-20℃。滴加在THF(20mL)中的8-氯-2-甲基-[1，5]二氮杂萘(1.20g，6.72mmol)，并且将反应混合物于-20℃至r.t搅拌2小时。将反应混合物倾倒入20mL冰水中，并且用AcOEt(100mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到粗制产物，其由快速柱(AcOEt/Hex＝1/3～3/2)纯化，得到8-异丙氧基-2-甲基-[1，5]二氮杂萘，为白色固体(0.34g，25％)。HR-MS-EI(+)m/e，计算值C12H14N2O(M+)202.1106，实测值202.1107。
8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-甲醛：向8-异丙氧基-2-甲基-[1，5]二氮杂萘(1.13g，5.60mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中，加入SeO2(0.80g，7.20mmol)和将反应混合物回流2小时，在TLC显示没有原料剩下时，然后冷却至室温，并且过滤通过硅藻土。将固体用热AcOEt洗涤，然后将滤液浓缩，得到8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-甲醛为浅黄色固体(1.20g，100％)。HR-MS-EI(+)m/e，计算值C12H12N2O2(M+)216.0899，实测值216.0900
实施例21
2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻 唑-4-酮
Figure S2006800111243D00451
向在密封管中的2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-噻唑-4-酮(38.1mg，0.16mmol)(参见实施例7)，AcONa(160mg，1.95mmol)和8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-甲醛(38.9mg，0.18mmol)(参见实施例20)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至100℃(油浴)，历时4小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用水、丙酮和乙醚洗涤，得到2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮，为浅绿色固体(45.9mg，65.8％)。HR-ES(+)m/e，计算值C23H21FN4O2S(M+H)+437.1442，实测值437.1443。
实施例22
5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00461
向在密封管中的2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(34.0mg，0.16mmol)(参见实施例4)，AcONa(160mg，1.95mmol)，和8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-甲醛(38.9mg，0.18mmol)(参见实施例20)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至100℃(油浴)，历时4.5小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用水、丙酮和乙醚洗涤，得到5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮，为浅褐色固体(29.8mg，45.4％)。HR-ES(+)m/e，计算值C20H18N4O2S2(M+H)+411.0944，实测值411.0945。
实施例23
2-(2-氯-苄基氨基)-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00462
向在密封管中的2-(2-氯-苄基氨基)-噻唑-4-酮(38.5mg，0.16mmol)(参见实施例2)，AcONa(160mg，1.95mmol)，分子筛和8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-甲醛(38.9mg，0.18mmol)(参见实施例20)的混合物中，加入(0.3mL)。将反应混合物加热至100℃(油浴)，历时5小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集并且用水洗涤。将固体通过过滤收集，并且用水、丙酮和乙醚洗涤，得到2-(2-氯-苄基氨基)-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮，为褐色固体(31.4mg，44.7％)。HR-ES(+)m/e，计算值C22H19ClN4O2S(M+H)+439.0990，实测值439.0987。
实施例24
2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00471
向在密封管中的2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮(41.4mg，0.16mmol)(参见实施例19)，AcONa(160mg，1.95mmol)和8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-甲醛(38.9mg，0.18mmol)(参见实施例20)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至100℃(油浴)，历时2小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用水、丙酮和乙醚洗涤，得到2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮，为浅褐色固体(63.5mg，86.9％)。HR-ES(+)m/e，计算值C22H18FClN4O2S(M+H)+457.0896，实测值457.0897。
实施例25
2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00481
向在密封管中的2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮(41.4mg，0.16mmol)(参见实施例18)，AcONa(160mg，1.95mmol)，和8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-甲醛(38.9mg，0.18mmol)(参见实施例20)的混合物中，加入AcOH(0.3mL)。将反应混合物加热至100℃(油浴)，历时3小时。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用水研磨。将固体通过过滤收集，并且用水、丙酮和乙醚洗涤，得到2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮，为浅褐色固体(43.5mg，59.5％)。HR-ES(+)m/e，计算值C22H18FClN4O2S(M+H)+457.0896，实测值457.0897。
实施例26
[5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑2-基]-氨基甲酸叔丁酯
向在微波管中的N-Boc-假乙丙酰硫脲(138.4mg，0.64mmol(如下所述制备)和8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-甲醛(155.6mg，0.72mmol)(参见实施例20)在甲苯中的悬浮液中，加入苯甲酸和哌啶。将反应混合物加热，得到浅黄色溶液，然后用微波加热至140℃，历时15min。然后，将反应混合物冷却至r.t.，并且用甲苯稀释。将固体通过过滤收集，并且用甲苯、丙酮和乙醚洗涤，得到[5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑2-基]-氨基甲酸叔丁酯，为浅褐色固体：125.3mg(47.2％)。HR-ES(+)m/e，计算值C20H22N4O4S(M+H)+415.1435，实测值415.1436。
(4-氧代-4，5-二氢-噻唑2-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800111243D00491
于室温，向在乙腈(159mL)中的假乙内酰硫脲(Aldrich，97％，10.13g，84.61mmol)中，加入二碳酸二叔丁酯(20.32g，93.07mmol)和DMAP(11.37g，93.07mmol)。将得到的混合物于室温搅拌15小时。将沉淀的固体通过过滤收集，并且用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩，然后剩余物由Biotage硅胶柱纯化，得到(4-氧代-4，5-二氢-噻唑2-基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(2.75g，15.0％)。EI-LRMS m/e，计算值C8H12N2O3S(M+)215.1，实测值215.1。
实施例27
2-氨基-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮
Figure S2006800111243D00492
用CEM微波合成器，将[5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑2-基]-氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.12mmol)(参见实施例26)在二甲苯(2.0mL)中的混合物加热至150℃，历时1h，冷却至r.t.并且用二甲苯稀释。将固体通过过滤收集，并且用丙酮和乙醚洗涤，得到2-氨基-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮，为浅褐色固体(27.3mg，72.0％)。HR-ES(+)m/e，计算值C15H14N4O2S(M+H)+315.0910，实测值315.0911。
实施例28
本发明化合物的药理学性质可以通过许多药理学测定来证实。已经使用本发明的化合物和它们的盐进行了以下例举的药理学测定。本发明的化合物显示CDK1/细胞周期蛋白B活性，其中Ki值小于5.0μM。这证明所有这些化合物具有抑制CDK1/细胞周期蛋白B的活性。
激酶测定
为了测定CDK1活性的抑制，进行FlashPlateTM(NENTM-Life ScienceProducts)测定或HTRF测定。两种类型的激酶测定都是使用重组人CDK1/细胞周期蛋白B复合物来进行的。在杆状病毒载体中的GST-细胞周期蛋白B(GST-cycB)和CDK1 cDNA克隆由Houston，TX的贝勒医学院的Dr.W.Harper提供。蛋白质在High FiveTM昆虫细胞中共表达，如前所述(Harper，J.W.等Cell 1993，75，805-816)在谷胱甘肽琼脂糖树脂(Pharmacia，Piscataway，NJ)上纯化该复合物。将6x-组氨酸标记的截短形式的成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)用作CDK1/细胞周期蛋白B测定的底物(表达质粒由英国Welwyn Garden City，Roche Research Centre，分子病毒学系Dr.Veronica Sullivan提供)。Rb蛋白是被CDK1磷酸化的天然底物(参见Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.卷246(1997)第581-601页和其中引用的参考文献)。在M15大肠杆菌菌株中62Kd蛋白的表达在IPTG诱导型启动子的控制下。通过超声处理裂解细胞，通过在pH8.0下将裂解物与用1mM咪唑预处理的Ni-螯合琼脂糖柱结合来进行纯化。然后用逐渐降低的pH缓冲液洗涤树脂数次至pH6.0，用500mM咪唑洗脱。洗脱的蛋白质对20mM HEPES pH7.5，30％甘油，200mM NaCl，和1mM DTT透析。将纯化的Rb融合蛋白贮液定量蛋白质浓度，等分并贮存在-70℃。
对于FlashPlate激酶测定，用10μg/ml的Rb蛋白包被96-孔FlashPlate，每孔使用100μl。在4℃下温育平板过夜，或在振荡器、室温下温育平板3小时。为了控制非特异性磷酸化，一行孔用100μl/孔包被缓冲液(20mMHEPES，0.2M NaCl)包被。然后用洗涤缓冲液(0.01％吐温20，在磷酸盐缓冲液中)冲洗平板两次。要测试的化合物(“测试化合物”)以5×终浓度加入到孔中。通过立即加入40μl反应混合物(25mM HEPES，20mM MgCl2，0.002％吐温20，2mM DTT，1μM ATP，3.3nM 33P-ATP)和足够量的酶来起始反应，获得高于背景至少10倍的计数。在振荡器上、室温下温育平板30分钟。用洗涤缓冲液洗涤平板4次，密封，并在TopCount闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Downeers Grove，IL)上计数。作为CDK活性抑制衡量标准的Rb磷酸化抑制百分数根据下式确定：
100×[1-(测试化合物-非特异性的)/(总数-非特异性的)]
其中“测试化合物”指重复测试的每分钟的平均计数，“非特异性的”指当不加入CDK1/细胞周期蛋白B等时的每分钟平均计数，而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。IC50值为在所述测试条件下使蛋白激酶诱导的放射标记的掺入减少50％的测试化合物的浓度。抑制剂常数Ki的值通过下列等式计算：Ki＝IC50/(1+[S]/Km)，其中[S]是ATP浓度并且Km是米氏常数。
均匀时间分辨荧光(HTRF)激酶测定在96-孔聚丙烯平板(BDBiosciences，Bedford，MA)中进行。首先将测试化合物溶解在DMSO中，然后稀释激酶测定缓冲液1(25mM HEPES，pH7.0，8mM MgCl2，1.5mMDTT，和162μMATP)中，DMSO浓度为15％。将CDK1/细胞周期蛋白B酶稀释在激酶测定缓冲液2(25mM HEPES，pH7.0，8mM MgCl2，0.003％吐温20，0.045％BSA，1.5mM DTT，和0.675μM Rb蛋白)中。为了起始激酶反应，将20μL的化合物溶液与40μL的CDK1/细胞周期蛋白B溶液在测定平板中混和，CDK1/细胞周期蛋白B和Rb的终浓度分别为0.1μg/mL和0.225μM，并在37℃下温育30分钟。加入15μL的抗-磷酸-Rb(Ser780)抗体(Cell Signaling Technology，Beverly，MA，)，抗体的稀释度为1：7692。在37℃下持续温育25分钟，之后向各孔中加入LANCE Eu-W1024标记的抗-兔IgG(1nM，PerkinElmer，Wellesley，MA)和与SureLight-别藻蓝蛋白(Allophucocyanin)(20nM，PerkinElmer，Wellesley，MA)缀合的抗-His抗体。在37℃下继续温育另外40分钟。在温育完成后，将35μL的反应混合物转移到新的384-孔黑色聚苯乙烯平板(Corning Incorporated，Coming，NY)上，并在340nm的激发波长和665/615nm的发射波长下在荧光平板读数器上读数。
应用于本发明主题的化合物显示CDK1/细胞周期蛋白B活性的Ki值的范围为约0.001μM至约5.000μM，优选约0.01μM至约0.8μM。一些实施例的具体数据如下：
 实施例  CDK1Ki(μM)  CDK2Ki(μM) CDK4Ki(μM)
 1  0.008  0.018 ＞10
 2  0.150  0.610 ＞10
 3  0.078  0.351 ＞10
 4  0.047  0.554 ＞10
 17  0.539  ＞10 N/A
实施例29
片剂制剂
    项 组分                             Mg/片
    1 化合物A*     5     25     100     250     500     750
    2 无水乳糖     103     83     35     19     38     57
    3 交联羧甲基纤维素钠     6     6     8     16     32     48
    4 聚乙烯吡咯烷酮K30     5     5     6     12     24     36
    5 硬脂酸镁     1     1     1     3     6     9
总重     120     120     150     300     600     900
*化合物A表示本发明的一种化合物。
制备步骤：
在适宜的混合器中将第1、2和3项混合15分钟。
用20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液(第4项)对来自步骤1的粉末混合物制粒。
在50℃下干燥来自步骤2的颗粒。
使来自步骤3的颗粒通过适宜的研磨设备。
将第5项加入到研磨的制粒步骤4中并混合3分钟。
在适宜的压片机上压制来自步骤5的颗粒。
实施例30
胶囊剂
    项 组分                      mg/胶囊
    1 化合物A*     5     25     100     250     500
    2 无水乳糖     159     123     148     --     --
    3 玉米淀粉     25     35     40     35     70
    4 滑石     10     15     10     12     24
    5 硬脂酸镁     1     2     2     3     6
总填充重量     200     200     300     300     600
*化合物A表示本发明的化合物。
制备步骤：
在适宜的混合器中将第1、2和3项混合15分钟。
加入第4和5项并混合3分钟。
填充入适宜的胶囊。
实施例31
注射液/乳剂制剂
    项     组分     mg/mL
    1     化合物A*     1mg
    2     PEG400     10-50mg
    3     卵磷脂     20-50mg
    4     大豆油     1-5mg
    5     甘油     8-12mg
    6     水适量     1mL
*化合物A表示本发明的化合物。
制备步骤：
溶解第1项于第2项中。
将第3、4和5项加入到第6项中并混合至分散，然后匀化。
将来自步骤1的溶液加入到来自步骤2的混合物中，并匀化至分散液变为半透明。
无菌过滤通过0.2μm滤器并装入小瓶。
实施例32
注射液/乳剂制剂
    项   组分     mg/mL
    1   化合物A*     1mg
    2   四氢呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)     10-50mg
    3   卵磷脂     20-50mg
    4   大豆油     1-5mg
    5   甘油     8-12mg
    6   水     适量至1mL
*化合物A表示本发明的化合物。
制备步骤：
溶解第1项于第2项中。
将第3、4和5项加入到第6项中并混合至分散，然后匀化。
将来自步骤1的溶液加入到来自步骤2的混合物中，并匀化至分散液变为半透明。
无菌过滤通过0.2μm滤器并装入小瓶。
尽管参照具体和优选实施方案解释了本发明，但是本领域技术人员应理解可以通过常规实验和实施本发明进行改变和修改。因此，本发明并不限于上述描述，而由后附权利要求及其等同技术方案定义。

Claims (36)

1.下式I的化合物：
Figure FSB00000531962400011
其中
X是-S-或-NH-；
R1是选自
a)氢，
b)C1-C6烷基，所述的C1-C6烷基任选可以被以下基团取代：
(1)芳基，所述的芳基任选可以被以下基团取代：C1-C6烷基，OH，C1-C6烷氧基，卤素或全氟-C1-C6烷基，
(2)杂芳族基团，所述的杂芳族基团任选可以被以下基团取代：C1-C6烷基，＝O，和-NH，或
(3)杂环低级烷基，
c)C3-C8环烷基，所述的C3-C8环烷基任选可以被苯基取代，
d)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，
Figure FSB00000531962400012
和
Figure FSB00000531962400013
R2是选自
a)氰基，
b)氢，和
c)C1-C6烷基，
R3选自
a)O-C1-C6烷基，
b)S-C1-C6烷基，
c)氢，
d)C1-C6烷基，和
e)C3-C8环烷基，
R4是O-C1-C6烷基，
R5选自：氢和C1-C6烷基；
a)以及
p是0至6的整数；
其中“芳基″是指苯基或萘基；
“杂芳族环″是指含有4至5个碳原子和1至2个选自由氧、氮或硫中的杂原子的一价5或6元单环杂芳族环；
“杂环低级烷基″是指含有3至5个碳原子和1或2个选自由氧、氮或硫中的杂原子的4至6元单环饱和环；
或其药用盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中X是S。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是H。
4.权利要求2所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基，所述的C1-C6烷基任选可以被以下基团取代：
(1)芳基，所述的芳基任选可以被以下基团取代：C1-C6烷基，OH，C1-C6烷氧基，卤素或全氟-C1-C6烷基，
(2)杂芳族基团，所述的杂芳族基团任选可以被以下基团取代：C1-C6烷基，＝O，和-NH，或
(3)杂环低级烷基，
其中“芳基”、“杂芳族环″和“杂环低级烷基″如权利要求1所定义。
5.权利要求2所述的化合物，其中R1是C3-C8环烷基，所述的C3-C8环烷基任选可以被芳基取代，其中“芳基”如权利要求1所定义。
6.权利要求2所述的化合物，其中R1是C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。
7.权利要求2所述的化合物，其中R1是
Figure FSB00000531962400031
8.权利要求7所述的化合物，其中R4是C1-C6烷基。
9.权利要求2所述的化合物，其中R1是
Figure FSB00000531962400032
10.权利要求9所述的化合物，其中R5是氢和p是1-2。
11.权利要求2所述的化合物，其中R2是氰基。
12.权利要求2所述的化合物，其中R2是氢。
13.权利要求2所述的化合物，其中R2是C1-C6烷基。
14.权利要求2所述的化合物，其中R3是O-C1-C6烷基。
15.权利要求2所述的化合物，其中R3是S-C1-C6烷基。
16.权利要求2所述的化合物，其中R3是氢。
17.权利要求2所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基。
18.权利要求2所述的化合物，其中R3是C3-C8环烷基。
19.权利要求4所述的化合物，其中R1是被芳基取代的C1-C6烷基，所述的芳基被卤素和/或C1-C6烷基取代，其中“芳基”如权利要求1所定义。
20.权利要求4所述的化合物，其中R1是被杂环低级烷基取代的C1-C6烷基，其中“杂环低级烷基”如权利要求1所定义。
21.权利要求4所述的化合物，其中R1是C3-C8环烷基，所述的C3-C8环烷基任选可以被芳基取代，其中“芳基”如权利要求1所定义。
22.权利要求14所述的化合物，其中R3是O-异丙基。
23.下式I的化合物：
其中
R1选自：氢；-C(O)-O-C(CH3)3；或
环丙基和(C1-C6)烷基，它们都被取代基取代，所述的取代基独立地选自：
未取代的苯基和噻吩基，或
都进一步被一个或两个取代基取代的苯基和噻吩基，所述的取代基独立地选自：
卤素，
-(C1-C6)烷基；以及
三氟甲基；
R2是氢或氰基；
R3是氢或-O-(C1-C6)烷基；以及
X是-S-或-NH-；或
其药用盐。
24.权利要求23所述的化合物，其中
R1是环丙基或(C1-C6)烷基，它们都被取代基取代，所述的取代基独立地选自：
未取代的苯基和噻吩基，或
都进一步被一个或两个取代基取代的苯基和噻吩基，所述的取代基独立地选自：
卤素，和
-(C1-C6)烷基；
R2是氰基；
R3是-O-CH(CH3)2；以及
X是-S-；或
其药用盐。
25.权利要求23所述的化合物，其中
R1是环丙基或(C1-C6)烷基，它们都被取代基取代，所述的取代基独立地选自：
未取代的苯基和噻吩基，或
都进一步被一个或两个取代基取代的苯基和噻吩基，所述的取代基独立地选自：
卤素，和
-(C1-C6)烷基；
R2是氰基；
R3是氢；以及
X是-S-；或
其药用盐。
26.权利要求23所述的化合物，其中
R1是-C(O)-O-C(CH3)3；以及
环丙基或(C1-C6)烷基，它们都被取代基取代，所述的取代基独立地选自：
未取代的苯基和噻吩基，或
都进一步被一个或两个取代基取代的苯基和噻吩基，所述的取代基独立地选自：
卤素，和
-(C1-C6)烷基；
R2是氢；
R3是-O-CH(CH3)2；以及
X是-S-；或
其药用盐。
27.权利要求2所述的化合物，其选自：
6-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
6-[2-(2-氯-苄基氨基)-5-氧代-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
4-异丙氧基-6-[4-氧代-2-(2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
4-异丙氧基-6-{4-氧代-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
4-异丙氧基-6-{2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
6-[2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
6-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
6-[2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈；以及
6-{4-氧代-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈。
28.权利要求2所述的化合物，其选自：
6-[4-氧代-2-(2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈。
6-{2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
6-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
6-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
6-[2-(2-氯-苄基氨基)-5-氧代-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
6-[2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
6-[2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈；
6-[2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈；以及
5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-2-(2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮。
29.权利要求2所述的化合物，其选自：
2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮；
5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮；
2-(2-氯-苄基氨基)-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮；
2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮；
2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮；
[5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯；以及
2-氨基-5-(8-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮。
30.权利要求1所述的化合物，其中X是-NH-。
31.权利要求30所述的化合物，其选自：
6-[2-(2，4-双-三氟甲基-苄基氨基)-5-氧代-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-4-异丙氧基-[1，5]二氮杂萘-3-腈，和
4-异丙氧基-6-[5-氧代-2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-3，5-二氢-咪唑-4-亚基甲基]-[1，5]二氮杂萘-3-腈。
32.药物组合物，其含有根据权利要求1的化合物或其药用盐、以及药用载体或赋形剂。
33.根据权利要求1的化合物在制备药剂中的应用，所述的药剂用于治疗癌症。
34.根据权利要求33的应用，其中所述癌症为乳腺癌、肺癌、结肠癌或前列腺癌。
35.制备权利要求1的化合物的方法，所述的化合物中的X是-S-，其中
a)使式(8)的化合物，
Figure FSB00000531962400081
其中R2和R3具有权利要求1中给出的含义，与式(9)的化合物反应，
Figure FSB00000531962400082
其中R1具有权利要求1中给出的含义，得到相应的权利要求1的化合物，并且
b)将所述的化合物从反应混合物中分离，并且如果需要，转变成药用盐。
36.制备权利要求1的化合物的方法，所述的化合物中的X是-NH-，其中
a)使式(8)的化合物，
其中R2和R3具有权利要求1中给出的含义，与式(10)的化合物反应，
Figure FSB00000531962400091
其中R1具有权利要求1中给出的含义，得到相应的权利要求1的化合物，并且
b)将所述的化合物从反应混合物中分离，并且如果需要，转变成药用盐。
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