CN101237867A

CN101237867A - 新型4-氨基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸酰胺

Info

Publication number: CN101237867A
Application number: CNA2005800513181A
Authority: CN
Inventors: 陆建春; 李·阿波斯托·麦克德莫特; 帕梅拉·劳伦·罗斯曼; 彼得·米夏埃尔·沃库利希; 张筑明
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-08-16
Filing date: 2005-08-16
Publication date: 2008-08-06

Abstract

本发明涉及新的式(I)的4－氨基－噻吩并[3，2－c]吡啶－7－羧酸酰胺，以及它们的药用盐和酯，所述式(I)化合物是KDR和/或FGFR激酶的选择性抑制剂。这些化合物及它们的药用盐是抗增殖剂，所述抗增殖剂可用于治疗或控制实体瘤，特别是乳腺、结肠、肺和前列腺的实体瘤。本发明还公开了含有这些化合物的药物组合物或药剂，用于制备它们的方法和使用这些化合物治疗癌症的方法。

Description

新型4-氨基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺

本发明涉及新型的4-氨基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺以及它们的药用盐和酯。这些化合物抑制KDR(含激酶插入结构域的受体)激酶和/或FGFR(成纤维细胞生长因子受体)激酶。这些化合物以及它们的药用盐和酯具有抗增殖活性，并可用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。而且，这些化合物具有有利的生物利用度特征。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物及治疗或控制癌症，最特别是治疗或控制乳腺、肺、结肠和前列腺瘤的方法。

蛋白激酶是一类调节多种细胞功能的蛋白(酶)。其是通过磷酸化蛋白底物上特定的氨基酸导致底物蛋白的构象改变而实现的。构象改变调节底物活性或其与其它结合伙伴(binding partners)相互作用的能力。所述蛋白激酶的酶活性指该激酶将磷酸基加到底物上的速率。其可以通过例如确定转换到产物上的底物的量与时间的函数来测定。底物的磷酸化在蛋白激酶的活性位点进行。

酪氨酸激酶是催化三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸向蛋白底物上的酪氨酸残基转移的蛋白激酶的亚类。这些激酶在生长因子信号转导的传播中起重要作用，所述生长因子信号转导导致细胞增殖、分化和迁移。

例如，碱性的(basic)成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)已被认为是瘤促血管生成的重要介质。VEGF通过两种高亲和力的受体发出信号而激活内皮细胞，所述两种高亲和力的受体中的一种是含激酶插入结构域的(KDR)。参见Hennequin L.F.等人的《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》，2002，45(6)，第1300页。FGF通过FGF受体(FGFR)发出信号而激活内皮细胞。实体瘤依赖新血管的形成(血管生成)而生长。因此，受体FGFR和/或KDR的抑制剂在预防和治疗实体瘤中是有效的药剂，所述抑制剂影响生长信号的转导、因而减慢或阻止血管生成。参见Klohs W.E.等人的《生物技术的最新观点(Current Opinion in Biotechnology)》，1999，10，第544页。

需要对于抑制蛋白激酶、特别是FGFR和KDR激酶的催化活性有效的，用于治疗一种或多种类型的实体瘤的容易合成的小分子化合物。特别适宜的是提供对FGFR和/或KDR具有选择性的小分子抑制剂。这是适宜的，因为潜在的伴随毒性和其它不想要的并发症可能在抑制多个靶点后产生。优选这样的小分子抑制剂还具有有利的生物利用度特征。因此，本发明的一个目的是提供这样的化合物和含有这些化合物的药物组合物。

在一个实施方案中，本发明涉及能够选择性抑制KDR和/或FGFR活性的新型的4-氨基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺。这些化合物可用于治疗或控制癌症，特别是治疗或控制实体瘤。具体而言，本发明涉及式I化合物

或其药用盐和酯，其中R¹和R²如下定义。

本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种式I化合物或其药用盐或酯，和药用载体或赋形剂。

本发明还涉及通过向需要这种治疗的患者给药有效量的式I化合物和/或其药用盐来治疗或控制实体瘤的方法，特别是治疗或控制乳腺、肺、结肠和前列腺瘤，最特别是乳腺或结肠瘤。

本发明还涉及可用于制备式I化合物的新的中间体化合物。

如本文所用的下列术语应当具有如下定义：

“烷基”表示直链或支链的饱和脂肪族烃，其含有1至10个、优选1至6个、更优选1至4个碳原子。含有1至6个碳原子的烷基在本文中也称作″低级烷基″。典型的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基和己基。如本文所用的实例名称C_1-4烷基指含有1至4个碳原子的烷基。

″芳基″指芳族碳环基，例如6-10元芳环或部分芳环系统。优选的芳基包括，但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。

″环烷基″指含有3至8个碳原子的非芳族的、部分或完全饱和的环状脂肪族烃。环烷基的实例包括环丙基、环戊基和环己基。

″有效量″或″治疗有效量″指至少一种式I化合物或其药用盐的量，该量显著抑制肿瘤生长。

″卤素″指氟、氯、溴或碘，优选溴、氯或氟。

″杂原子″指选自N、O和S的原子，优选N。如果杂原子为N，其可以表示为-NH-或-N-低级烷基-。如果杂原子为S，其可以表示为S、SO或SO₂。

″杂芳基″指含有至多2个环的芳族杂环系统。优选的杂芳基包括，但不限于噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基(thiaxolyl)、喹啉基、嘧啶基、咪唑基和四唑基。

″杂环″或″杂环基″指具有1至3个杂原子的3-至10-元饱和的或部分不饱和的非芳族一价环基，所述杂原子选自氮、氧或硫或其组合。优选的杂环的实例为哌啶、哌嗪、吡咯烷和吗啉。

″IC₅₀″指根据本发明的需要抑制50％特定测量活性的特定化合物的浓度。IC₅₀可被测定，尤其如在下文实施例26中所描述。

“药用酯”指常规酯化的具有羧基的式I化合物，这些酯保留了式I化合物的生物有效性和性质，并且在体内(在有机体内)分解成相应的活性羧酸。在体内分解(在这种情况下，水解)成相应的羧酸(R⁴⁰C(＝O)OH)的酯基的实例是：低级烷基酯，其可以被NR⁴¹R⁴²取代，其中R⁴¹和R⁴²是低级烷基，或者其中NR⁴¹R⁴²一起形成单环的脂肪族杂环，如吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基哌嗪等；式R⁴⁰C(＝O)OCHR⁴³OC(＝O)R⁴⁴的酰氧基烷基酯，其中R⁴³是氢或甲基，并且R⁴⁴是低级烷基或环烷基；式R⁴⁰C(＝O)OCHR⁴³OC(＝O)OR⁴⁵的碳酸酯基酯，其中R⁴³是氢或甲基，并且R⁴⁵是低级烷基或环烷基；或者式R⁴⁰C(＝O)OCH₂C(＝O)NR⁴¹R⁴²的氨基羰基甲基酯，其中R⁴¹和R⁴²是氢或低级烷基，或者其中NR⁴¹R⁴²一起形成单环的脂肪族杂环，如吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基哌嗪等。

低级烷基酯的实例是甲基、乙基和正丙基酯等。被NR⁴¹R⁴²取代的低级烷基酯的实例是二乙基氨基乙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯等。酰氧基烷基酯的实例是新戊酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和乙酰氧基甲基酯。碳酸酯基酯的实例是1-(乙氧基羰基氧基)乙基和1-(环己氧基羰基氧基)乙基酯。氨基羰基甲基酯的实例是N，N-二甲基氨基甲酰基甲基和氨基甲酰基甲基酯。

关于用于递送药物化合物的酯的实例和用途的更多信息可参见《原药设计(Design of Prodrugs)》，Bundgaard H编辑(Elsevier，1985)。还参见，Seealso，H.Ansel等，《药用剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems)》(1995年第6版)，108-109页；Krogsgaard-Larsen等，《药物设计和开发教科书(Textbook of Drug Design and Development)》(1996年第2版)，152-191页。

″药用盐″指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留式I化合物的生物有效性和性质，其由适宜的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的例子包括衍生自无机酸和衍生自有机酸的那些盐，所述无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸例如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的例子包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐，例如氢氧化四甲铵。将药用化合物(即药物)化学改性成盐是药剂师公知的技术，用以获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。参见例如H.Ansel等，《药用剂型和药物递送系统》(1995年第6版)，第196和1456-1457页。

″可药用的″如可药用载体、赋形剂等指对于特定化合物的给药对象是可药用的和基本上无毒的。

″取代的″，如在取代的烷基中，指取代能在一个或多个位置发生，并且除非另有说明，在每个取代位点的取代基是从规定选项中独立选择的。

在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物

其中

R¹选自

低级烷基，和

被OR³、NR³R⁴、S(O)_nR³、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基或者取代的杂芳基取代的低级烷基；

R²选自

H，

低级烷基，和

被OR⁵、OC(O)R⁵、NR⁵R⁶、S(O)_nR⁵、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基或者取代的杂芳基取代的低级烷基；

R³和R⁴独立地选自

H，

低级烷基，

被芳基、稠合到杂环或取代的杂环上的芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、或者取代的杂环取代的低级烷基，

芳基，

稠合到杂环或取代的杂环上的芳基，

取代的芳基，

杂芳基，

稠合到杂环或取代的杂环上的杂芳基，

取代的杂芳基，

杂环，

稠合到芳基上的杂环，

环烷基，和

取代的环烷基，

或者，备选地，基团NR³R⁴可以独立地形成含有总共3至7个原子的环，所述的环除R³和R⁴所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代；

R⁵和R⁶独立地选自

H，

低级烷基，和

被OR⁷、NR⁷R⁸、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、环烷基、取代的环烷基取代的低级烷基，

或者，备选地，基团NR⁵R⁶可以独立地形成含有总共3至7个原子的环，所述的环除R⁵和R⁶所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、NR⁷R⁸、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代；

R⁷和R⁸独立地选自

H，低级烷基，芳基或杂芳基，

或者，备选地，基团NR⁷R⁸可以独立地形成含有总共3至7个原子的环，所述的环除R⁷和R⁸所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O或OR⁹的基团取代；

R⁹是H或低级烷基；并且

n是0、1或2；

其中，

取代的芳基和取代的杂芳基是被一个或多个独立地选自低级烷基、OR⁷、NR⁷R⁸、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO₂NR⁷R⁸、SO_nR⁷、CN、NO₂和卤素的基团取代的芳基和杂芳基；并且

取代的环烷基和取代的杂环是被一个或多个独立地选自低级烷基、＝O、OR⁷、NR⁷R⁸、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO₂NR⁷R⁸、SO_nR⁷和CN的基团取代的环烷基和杂环；

或其药用盐或酯。

本文公开的并且被上述式I包含的化合物可以表现出互变异构现象或者结构异构现象。意图是，本发明包括这些化合物的任何互变异构体或者结构异构体形式，或者这些形式的混合物(例如外消旋混合物)，并且不限于上述式I中描述的任何一种互变异构体或者结构异构体形式。

本领域技术人员应当理解，如上定义的基团NR³R⁴、NR⁵R⁶和NR⁷R⁸可以包含除上述N之外的一个或多个环杂原子。除上述N之外的另外的环杂原子的总数取决于所涉及的特定环体系。优选不超过1或2个的另外的环杂原子。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R¹是被OR³取代的低级烷基。优选的R³基团包括芳基、被卤素取代的芳基、和稠合到杂环上的芳基。优选的卤素基团包括Br、Cl和F。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R¹是被OR³取代的低级烷基。优选的R³基团包括杂芳基和被OR⁷取代的杂芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R¹是被NR³R⁴取代的低级烷基。优选地，基团NR³R⁴形成具有总共3至7个环原子的环，所述的环除R³和R⁴所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代，优选被OR⁷取代。最优选所述的环原子是未取代的或者是被低级烷基和＝O取代的。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R¹是被S(O)_nR³取代的低级烷基，其中R³是低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R¹是被环烷基取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R¹是被取代的环烷基取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R¹是被杂环取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R¹是被取代的杂环取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R¹是被杂芳基取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R¹是被取代的杂芳基取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R¹是低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被OR⁵取代的低级烷基，其中R⁵是被NR⁷R⁸取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被NR⁵R⁶取代的低级烷基。优选地，基团NR⁵R⁶形成具有总共3至7个环原子的环，所述的环除R⁵和R⁶所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、NR⁷R⁸、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代。最优选所述的环原子是未取代的或者是被低级烷基、＝O和OR⁷取代的。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被一个或多个OH基团或者一个NR⁵R⁶基团取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被OR⁵取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被OC(O)R⁵取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被S(O)_nR⁵取代的低级烷基，其中R⁵是低级烷基并且n是1或2。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被芳基取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被取代的芳基取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被环烷基取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被取代的环烷基取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被杂环取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被取代的杂环取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被杂芳基取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是被取代的杂芳基取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R²是H。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是H。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是被芳基、稠合到杂环或取代的杂环上的芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、或者取代的杂环取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是稠合到杂环或取代的杂环上的芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是取代的芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是杂芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是稠合到杂环或取代的杂环上的杂芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是取代的杂芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是杂环。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是稠合到芳基上的杂环。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是环烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是取代的环烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R³是低级烷基，稠合到芳基上的杂环，芳基，取代的芳基，或者稠合到杂环上的芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是H。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是被芳基、稠合到杂环或取代的杂环上的芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、或者取代的杂环取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是稠合到杂环或取代的杂环上的芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是取代的芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是杂芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是稠合到杂环或取代的杂环上的杂芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是取代的杂芳基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是杂环。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是稠合到芳基上的杂环。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是环烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁴是取代的环烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中基团NR³R⁴形成含有总共3至7个原子的环，所述的环除R³和R⁴所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代。最优选所述的环原子是未取代的或者是被低级烷基、＝O和OR⁷取代的。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁵是H。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁵是低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁵是被NR⁷R⁸、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、环烷基、取代的环烷基取代的低级烷基。最优选R⁵是被NR⁷R⁸取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁵是被一个或多个OR⁷取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁶是H。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁶是低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁶是被NR⁷R⁸、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、环烷基、取代的环烷基取代的低级烷基。最优选R⁶是被NR⁷R⁸取代的低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中基团NR⁵R⁶形成含有总共3至7个原子的环，所述的环除R⁵和R⁶所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、NR⁷R⁸、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代。最优选所述的环原子是未取代的或者是被低级烷基、＝O和OR⁷取代的。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁷是H。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁷是低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁸是H。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁸是低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中基团NR⁷R⁸形成含有总共3至7个原子的环，所述的环除R⁷和R⁸所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O或OR⁹的基团取代。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁸是H。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁹是H。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R⁹是低级烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物

其中

R¹是被OR³取代的低级烷基；

R²是H或被一个或多个OR⁵基团或一个NR⁵R⁶基团取代的低级烷基；

R³是被卤素或OR⁷取代的芳基，或者是稠合到杂环上的芳基；

R⁵和R⁶独立地为H，低级烷基或被一个或多个OR⁷取代的低级烷基，或者备选地，基团NR⁵R⁶可以独立地形成具有总共3至6个环原子的环，所述的环除R⁵和R⁶所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被选自N或O的一个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被OR⁷取代；并且

R⁷是H或低级烷基；

或其药用盐或酯。

如下化合物是根据本发明的优选的实施方案：

4-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例1)，

4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例2)，

4-氨基-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例3)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例4a和4b)，

4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例5)，

rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例6)，

rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-丙基)-酰胺(实施例7)，

rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺(实施例8)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例9)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺(实施例10)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺(实施例11)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺(实施例12a)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺盐酸盐(实施例12b)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺甲磺酸盐(实施例12c)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(实施例13a)

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺盐酸盐(实施例13b)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(实施例14)，

rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(5-二乙基氨基-1-甲基-戊基)-酰胺(实施例15)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺(实施例16)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基]-酰胺(实施例17)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-丁基]-酰胺(实施例18)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-哌啶-1-基-丁基)-酰胺(实施例19)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-乙基]-酰胺(实施例20)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[4-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-丁基]-酰胺(实施例21)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吗啉-4-基-丁基)-酰胺(实施例22)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-乙基]-酰胺(实施例23)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁基]-酰胺(实施例24)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[3-(2，3-二羟基-丙氧基]-丙基]-酰胺(实施例25)。

本发明的化合物对FGFR和/或KDR激酶具体选择性。这些化合物可用于治疗或控制癌症，特别是治疗或控制实体瘤，具体到乳腺、肺、结肠和前列腺瘤。这些化合物对细胞膜是高渗透性的，因此具有有利的生物利用度特征，如改善的口服生物利用度。

本发明的化合物可以由任何常规手段制备。实施例中提供了合成这些化合物的合适的方法。通常，可以根据下面描述的合成路径制备式I化合物。

方案1

方案2

将立体异构体分离成旋光纯的立体异构体(当式I化合物是手性时)

可以根据已知的方法，例如拆分或者手性高效液相色谱法(也称作手性HPLC)，进行式I的异构体结构的可选分离。拆分方法是公知的，并且总结于“对映体、外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates，andResolutions)”(Jacques，J.等，John Wiley and Sons，NY，1981)中。手性HPLC的方法也是公知的，并且总结于“用液相色谱法分离对映体(Separation ofEnantiomers by Liquid Chromatographic Methods)”(Pirkle，W.H.和Finn，J.，“不对称合成(Asymmetric Synthesis)”，Vol.1，Morrison，J.D.编辑，AcademicPress，Inc.，NY 1983，87-124页)中。

将带有碱性氮的式I化合物转化成可药用的酸加成盐

可以通过常规方式进行带有碱性氮的式I化合物向可药用的酸加成盐的可选转化。例如，可以用无机酸或者用合适的有机酸等处理该化合物，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，所述的有机酸如乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸。

将带有羧酸基团的式I化合物转化成可药用的碱金属盐

可以通过常规方式进行带有羧酸基团的式I化合物向可药用的碱金属盐的可选转化。例如，可以用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等处理该化合物。

将带有羧酸基团或羟基的式I化合物转化成药用酯

可以通过常规方式进行带有羧酸基团或羟基的式I化合物向药用酯的可选转化。形成酯的条件将取决于分子中其它官能团对反应条件的稳定性。如果分子中的其它部分对酸性条件稳定，则可以通过在无机酸(例如，硫酸)在醇中的溶液中加热，常规地制备所述的酯。制备酯的其它方法，如果分子对酸性条件不稳定，这些方法可以是便利的，包括在偶联剂的存在下和可加速反应的其它试剂的任选存在下，用醇处理该化合物。许多这样的偶联剂是有机化学技术领域的技术人员已知的。两个实例是二环己基碳二亚胺和三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯。在使用二环己基碳二亚胺作为偶联剂的情况下，反应是通过以下方式便利地进行的：在约0度和约室温之间的温度，优选在约室温，在惰性溶剂如卤代烃(例如，二氯甲烷)中，用醇、二环己基碳二亚胺以及任选存在的催化量(0-10摩尔％)的N，N-二甲基氨基吡啶处理该酸。在使用三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯作为偶联剂的情况下，反应是通过以下方式便利地进行的：在约0度和约室温之间的温度，优选在约0度，在惰性溶剂如醚(例如，四氢呋喃)或芳族烃(例如，甲苯)中，用醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯处理该酸。

在备选实施方案中，本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式I化合物或其药用盐或酯，还包含药用赋形剂和/或载体。

这些药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬或软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。它们也可以直肠给药，例如以栓剂形式，或胃肠外给药，例如以注射液的形式。

包含式I化合物和/或其盐或酯的本发明的药物组合物可以用本领域已知的方法制备，例如用常规的混合、封入胶囊、溶解、制粒、乳化、包封(entrapping)、制糖衣丸或冷冻干燥法。这些药物制剂可与治疗学的惰性、无机或有机载体制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可被用做用于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于制备软胶囊的适宜载体包括植物油、蜡和脂油。根据活性成分的性质，在软胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液或糖浆剂的适宜载体为水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。用于注射剂的适宜载体为水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷酸和表面活性剂。用于栓剂的适宜载体为天然油或硬化油、蜡、脂油和半固体多元醇。

药物制剂也可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也可含有其它治疗学上有价值的物质，包括与式I化合物不同的另外的活性成分。

如上所述，本发明的化合物，包括式I化合物，可用于治疗或控制细胞增殖疾病，包括预防实体瘤中的新血管形成(抗-血管生成)。这些化合物和含有所述化合物的制剂在实体瘤，例如乳腺、结肠、肺和前列腺瘤的治疗或控制中特别有用。

根据本发明的化合物的治疗有效量指这样的化合物的量，该量对于预防、减缓或改善疾病的症状或延长被治疗的患者的生命是有效的。治疗有效量的确定属于本领域的技术。

根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可在宽限度内改变，并且可以以本领域已知方法确定。该剂量在每种特定情况下根据个体需要而调整，所述特定情况包括给药的具体化合物、给药途径、被治疗的情况及被治疗的患者。通常，在向约70Kg的成年人口服或肠胃外给药时，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的日剂量应当是合适的，尽管有迹象表明时，可以超出上限。日剂量可以以单独剂量或分开剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以以持续输注的形式给予。

本发明的化合物可以与已知的抗癌治疗如放射疗法或者与细胞生长抑制剂或细胞毒剂组合使用(组合或者顺序给药)，所述的细胞生长抑制剂或细胞毒剂例如，但不限于DNA相互作用剂，如顺铂或阿霉素；拓扑异构酶II抑制剂如依托泊苷：拓扑异构酶I抑制剂如CPT-11或抑拓扑酶素；微管蛋白相互作用剂，如紫杉醇，多西他赛或大环内酯类抗肿瘤药(epothilones)；激素药如它莫西芬；胸苷酸(thymidilate)合成酶抑制剂，如5-氟尿嘧啶；和抗-代谢物如氨甲喋呤。式I化合物也可用于与p53反式激活调节剂组合。

如果以固定剂量配制，上述组合产品包括在上述剂量范围内的本发明的化合物和在其批准的剂量范围内的其它药用活性试剂或治疗。例如，已经发现一种早期的cdk1抑制剂奥罗莫星(olomucine)与公知的细胞毒剂在诱导凋亡中协同作用(细胞科学杂志(J.Cell Sci.)，1995，108，2897-2904)。在相伴给药或者组合给药不合适时，式I化合物还可以与已知的抗癌或细胞毒剂顺序给药。本发明在给药顺序上没有限制：式I化合物可以在已知的抗癌或细胞毒剂给药之前或之后给药。例如，cdk抑制剂flavopiridol的细胞毒活性受到与抗癌药一起给药的顺序影响(癌症研究(Cancer Research)，1997，57，3375)。

本发明还涉及以下新的中间体，这些中间体可用于合成式I化合物：

3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(中间体4)，

7-碘-3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(中间体5)，

3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中间体6)，

4-氯-3-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中间体7)，

3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中间体8)，

3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中间体9)，

4-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中间体10)，

4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中间体11)，

3-(4-溴-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中间体12)，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中间体13)，

4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中间体14)，

4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(中间体15)，和

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(中间体16).

实施例

以下实施例解释用于合成本发明的化合物和制剂的优选的方法。

中间体1

4-甲基-2-噻吩甲醛

C₆H₆OS M.W.126.18

将3-甲基噻吩(58.90g，0.60mol)(Fluka)在无水乙醚(600mL)中的溶液搅拌并且在冰-水浴冷却。将该溶液用在戊烷中的正丁基锂(2M，450mL，0.90mol)(Aldrich)逐滴处理，历时15分钟。在室温搅拌2小时后，将混合物在冰-水浴中冷却并且用N，N-二甲基甲酰胺(48.24g，0.66mol)(Fisher)逐滴处理5分钟，接着在室温搅拌过夜。将混合物用乙醚(600mL)稀释并且用水和盐水洗涤。在干燥(硫酸钠)后，将乙醚过滤并且在旋转蒸发仪上在非真空条件下蒸发，得到114g红色液体。将该液体通过在硅胶60(1Kg，70-230目)垫上进行色谱分离而纯化，用40％二氯甲烷-己烷洗脱。在非真空条件下蒸发，得到4-甲基-2-噻吩甲醛和3-甲基-2-噻吩甲醛(约5∶1)的混合物，为淡红色油状物。(产量56.62g，74.7％)。

中间体2

3-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酸

C₈H₈O₂SM.W.168.22

将4-甲基-2-噻吩甲醛(56.62g，0.448mol)(来自上述中间体1，含3-甲基-2-噻吩甲醛)、丙二酸(186.77g，1.79mol)(Aldrich)和哌啶(1.90g，0.022mol)(Fluka)在吡啶(550mL)中的溶液在搅拌下、在回流下加热过夜。将反应混合物蒸发至干。将得到的残余物溶解在二氯甲烷中并且用3N盐酸、水和盐水顺序洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)、过滤并且蒸发，得到3-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酸，为棕褐色固体。(产量49.52g，65.7％)。

中间体3

3-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酰基叠氮化物

C₈H₇N₃OS M.W.193.23

向处于搅拌下的并且在冰-水浴中冷却的3-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酸(49.52g，0.294mol)(来自上述中间体2)和三乙胺(44.68g，0.441mol)(Aldrich)在丙酮(2000mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(35.14g，0.323mol)(Aldrich)。在室温搅拌20分钟后，加入叠氮化钠(28.70g，0.441mol)(Aldrich)并且在室温继续搅拌20分钟。然后在减压下蒸发除去丙酮，并且将残余物用水稀释。将其用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩，得到3-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酰基叠氮化物，为棕色固体。(产量48.51g，85.4％)。

中间体4

3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮

C₈H₇NOS M.W.165.22

方法A：将3-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酰基叠氮化物(69.21g，0.358mol)(来自上述中间体3)和二甲苯(700mL)的混合物搅拌并且在回流下加热0.5小时。加入碘(0.45g，1.79mmol)并且将混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却并且与亚硫酸氢钠水溶液一起搅拌5分钟。将悬浮液过滤，用乙醚洗涤并且抽吸干燥，得到3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮，为棕褐色固体。(产量31.28g，52.8％)。

方法B：将3-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酰基叠氮化物(1.54g；7.95mmol)(来自上述中间体3)溶解在间二甲苯(16mL)中。将溶液在油浴中于105-115℃加热30分钟直至不再放出氮气。此时向反应物中加入少许碘晶体并且将油浴温度升高到145-150℃。将反应物在回流下加热6小时。冷却后，从溶液中沉淀出固体。过滤并且干燥，得到3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮。(产量：1.05g；80.1％)。

C₈H₇NOS[(M⁺)]的HRMS(EI+)m/z计算值：165.0248。实测：165.0250。

中间体5

7-碘-3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮

C₈H₆INOS M.W.291.11

将3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(24.27g，0.146mol)(来自上述的中间体4)和N-碘琥珀酰亚胺(34.70g，0.154mol)(Avocado)在N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物与乙醚(1000mL)一起搅拌0.5小时。将悬浮液过滤，用乙醚洗涤并且抽吸干燥，得到7-碘-3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮，为棕色固体。(产量41.88g，97.9％)。

C₈H₆INOS[(M⁺)]的HRMS(EI+)m/z计算值：290.9215。实测：290.9210.

中间体6

3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

C₁₁H₁₁NO₃SM.W.237.28

将搅拌着的7-碘-3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(1.14g，3.92mmol)(来自上述中间体5)、三乙胺(2.5mL，17.94mmol)(Aldrich)和氯化双(三苯膦)钯(II)(0.14g，0.2mmol)(Aldrich)在乙醇(50mL)中的悬浮液用氩气脱气，然后用一氧化碳饱和。在常压下，在一氧化碳的覆盖(保护)下，将混合物在75℃油浴中在加热下搅拌过夜。在冷却后，将反应混合物减压浓缩以除去部分乙醇(约20％)。将形成的固体通过过滤收集，用乙醇-乙醚(1∶1)洗涤，然后用乙醚洗涤，最后真空干燥，得到3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量0.78g，84.0％)。

C₁₁H₁₁NO₃S[(M⁺)]的HRMS(EI+)m/z计算值：237.0460。实测：237.0451.

中间体7

4-氯-3-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

C₁₁H₁₀ClNO₂S M.W.255.72

将3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(2.43g，10.24mmol)(来自上述中间体6)和N，N-二异丙基乙基胺(2.4mL，13.87mmol)(Fluka)的混合物在于冰-水浴中冷却的情况下搅拌。将该混合物用三氯氧化磷(7.8mL，83.68mmol)(Fluka)缓慢处理，然后让其温热到室温。然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL，12.86mmol)，并且将混合物在于70℃加热的情况下搅拌30分钟。加入第二部分的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，6.43mmol)，并且将混合物在70℃再加热30分钟。在冷却后，向溶液中加入冰，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。水相用乙酸乙酯回洗。将乙酸乙酯溶液合并、干燥(硫酸钠)、过滤并且减压浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱(Biotage65M，5∶95乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-氯-3-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量1.57g，60.0％)。

C₁₁H₁₀ClNO₂S[(M⁺)]的HRMS(EI+)m/z计算值：255.0121。实测：255.0119。

中间体8

3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

C₁₁H₉BrClNO₂S M.W.334.62

向4-氯-3-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.81g，3.17mmol)(来自上述中间体7)在四氯化碳(50mL)中的溶液分别加入N-溴琥珀酰亚胺(0.73g，4.12mmol)(Avacado)和2，2’-偶氮二异丁腈(52mg，0.32mmol)(Aldrich)。将反应混合物在80℃加热24h。然后将混合物冷却，减压浓缩。将残余物用色谱法(乙醚-己烷，1∶4，V/V)纯化，得到所需的3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色固体。(产量0.7g，66％)。

C₁₁H₉BrClNO₂S[(M⁺)]的HRMS(EI+)m/z计算值：332.9226。实测：332.9224。

中间体9

3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

C₁₇H₁₁BrClF₂NO₃S M.W.462.694

将3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(265mg，0.79mmol)(来自上述中间体8)和2，6-二氟-4-溴-苯酚(166mg，0.79mmol)(Alfa)在四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(10mL，5∶1)混合物中的溶液用碳酸钾(110mg，0.79mmol)处理。在室温搅拌15小时后，将反应混合物温热到65℃并且在该温度再搅拌5.5小时。然后将混合物冷却并且在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并且浓缩至残余物，将残余物通过采用硅胶柱和在己烷中的0-30％乙醚的色谱法纯化，得到产物。用过量的己烷将该物质从氯仿中沉淀出来，得到3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色固体。(产量270mg，73％)。

C₁₇H₁₁BrClF₂NO₃S+H[M+H]⁺的HRMS m/z计算值：461.9373。实测：461.9377。

中间体10

4-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

C₁₇H₁₃BrF₂N₂O₃S M.W.443.266

在压力反应器中，将氨气向3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(200mg，0.43mmol)(来自上述中间体9)在二噁烷(10mL)中的溶液中鼓泡5分钟。将反应混合物密封并且在130℃搅拌9小时然后在室温搅拌过夜。然后在减压下蒸发溶剂。将得到的残余物通过采用在己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度的硅胶柱色谱纯化，并且用过量的己烷从四氢呋喃中沉淀出来，得到4-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色固体。(产量130mg，67％)。

C₁₇H₁₃BrF₂N₂O₃S[M⁺]的HRMS m/z计算值：441.9798。实测：441.9786。

中间体11

4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

C₁₈H₁₇ClN₂O₄SMW 392.86

将3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(400mg，1.19mmol)(来自上述中间体8)在四氢呋喃(8mL)和二氯甲烷(2mL)混合物中的溶液加入2-氯-4-甲氧基苯酚(192mg，1.21mmol)(Aldrich)然后加入碳酸钾(167mg，1.21mmol)。在通过薄层色谱判断原料消耗完后，将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并且浓缩。将残余物通过采用硅胶柱和在己烷中的0-30％乙醚梯度的色谱法纯化，得到中间体4-氯-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。

在压力反应器中，在室温下，将氨气向该中间体4-氯-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯的二噁烷溶液鼓泡5分钟。然后密封反应容器，将混合物在120℃搅拌12小时并且在室温搅拌48小时。然后将反应混合物减压蒸发。将残余物通过采用在己烷中的20-40％乙酸乙酯梯度的Biotage系统的色谱进行纯化，得到4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色粉末。(产量80mg，17％)。

C₁₈H₁₇ClN₂O₄S[M⁺]的HRMS m/z计算值：392.0598。实测：392.0582。

中间体12

3-(4-溴-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

C₁₇H₁₃BrClNO₃S M.W.426.72

将碳酸钾(0.67g，4.85mmol)和4-溴苯酚(0.78g，4.47mmol)(Aldrich)在四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺混合物(5∶1，40mL)中的悬浮液在65-70℃搅拌3小时。加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(1.41g；4.21mmol)(来自上述中间体8)，用另一部分的四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺溶剂混合物(5∶1，13mL)冲洗。继续加热20小时。将反应混合物冷却并且减压浓缩。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩。将粗制物从热乙腈中结晶，得到3-(4-溴-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量：1.15g，66.1％)。

C₁₇H₁₃BrClNO₃S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES+)m/z计算值：425.9561。实测：425.9562。

中间体13

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

C₁₇H₁₅BrN₂O₃SM.W.407.29

方法A：向在压力管中的氨的二噁烷溶液(0.5N，200mL，100mmol)(Aldrich)中加入3-(4-溴-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(2.1g，4.9mmol)(来自上述中间体12)。将反应混合物在氮气(50psi)下密封并且在100℃加热48小时。将混合物冷却并且减压浓缩。将残余物用色谱(乙酸乙酯-己烷，1∶1，然后乙酸乙酯)纯化，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，为白色固体。(产量1.5g，75％)。

方法B：在压力瓶中将氨气向4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.95g；2.05mmol)(来自上述中间体12)在无水二噁烷(21mL)中的溶液鼓泡15分钟。然后盖上该瓶，并且将溶液在120-125℃加热。通过液相色谱分析检测反应，并且在15小时后再充氨气。在40小时后停止反应。将反应混合物浓缩。残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制的混合物用快速色谱(Biotage40M；乙酸乙酯-己烷梯度(10-50％乙酸乙酯))纯化，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量：0.65g，76.32％)。

C₁₇H₁₅BrN₂O₃S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES+)m/z计算值：407.0060。实测：407.0060。

中间体14

4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

C₁₇H₁₄ClNO₃ M.W.347.82

将碳酸钾(31mg；0.22mmol)和苯酚(22mg；0.23mmol)在四氢呋喃-二甲基甲酰胺混合物(2.8mL，5∶1)中的悬浮液在65℃加热2小时。加入3-溴甲基-3-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(75mg，0.22mmol)(来自上述中间体12)，并且继续加热过夜。将反应混合物冷却并且浓缩。残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用盐水(2x)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗制物用快速色谱(Biotage 40S；75∶25二氯甲烷-己烷)纯化，得到4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量19.4mg，24.9％)。

中间体15

4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

C₁₇H₁₆N₂O₃S M.W.328.39

在压力瓶中将氨气向4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(38mg；0.11mmol)(来自上述中间体14)在二噁烷(2.4mL)中的溶液中鼓泡30分钟。盖上该瓶，并且将澄清无色的溶液在油浴中于115-125℃加热过夜。将粗制的橙色混合物浓缩并且用快速色谱(Biotage 12M；乙酸乙酯-己烷梯度(15-100％乙酸乙酯))纯化，得到4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。(产量：14mg，39.1％)。

由色谱回收显著量的未反应的4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(16mg)。

中间体16

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸

C₁₅H₁₁BrN₂O₃S M.W.379.23

将氢氧化钠水溶液(1.0N，3.1mL，3.1mmol)加入到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.75g；1.84mmol)(来自上述中间体13)在四氢呋喃-甲醇(13mL，3∶1)中的溶液中，并且将混合物在35-40℃加热18小时。将粗制的反应混合物浓缩并且与甲苯一起共沸。将固体残余物用乙酸乙酯研磨。然后将固体悬浮在水中并且用稀盐酸(1.0N，3.4mL)处理。在搅拌30分钟后，收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤并且干燥，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸。(产量：0.67g，95.5％)。

C₁₅H₁₁BrN₂O₃S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES+)m/z计算值：378.9747。实测：378.9747。

中间体17

4-(4-氨基丁基)吗啉

C₈H₁₈N₂O M.W.158.25

将4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺(5.0g，17.7mmol)(Lancaster)、吗啉(2.0mL，23.0mmol)(Aldrich)和三乙胺(5.0mL，35.9mmol)在无水乙醇(50mL)中的溶液在回流下加热16小时。在减压下除去乙醇。将残余物用二氯甲烷稀释并且用水和盐水洗涤。在干燥(MgSO₄)后，将二氯甲烷减压蒸发。残余物用快速色谱纯化，用在二氯甲烷中的4％甲醇洗脱，得到2-(4-吗啉-4-基-丁基)-异吲哚-1，3-二酮。(产量4.44g，87％)

向2-(4-吗啉-4-基-丁基)-异吲哚-1，3-二酮(4.44g，15.4mmol)在无水乙醇(100mL)中的溶液中加入水合肼(2.0mL，41.2mmol)(Aldrich)，并且将混合物在回流下加热2小时。然后将混合物冷却并且过滤，用无水乙醇洗涤沉淀物。将合并的滤液和洗涤液减压浓缩。将获得的残余物悬浮在无水四氢呋喃(100mL)中并且在冰中冷却。滴加氯甲酸苄酯(Aldrich)(7.5mL的50％甲苯溶液，52.5mmol)，并且将混合物在室温搅拌18小时。用甲醇猝灭过量的试剂。在减压下除去溶剂。将残余物用水稀释，并且将得到的溶液酸化到pH 1(用稀盐酸)。将该水溶液用二氯甲烷洗涤，然后用过量的碳酸钠处理(至pH 10)，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将乙酸乙酯层合并，干燥(MgSO₄)并且过滤。然后减压除去溶剂，并且将残余物通过快速色谱纯化，用在二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱，得到N-(苄氧羰基)-4-(4-氨基丁基)吗啉。(产量2.19g，49％)

将N-(苄氧羰基)-4-(4-氨基丁基)吗啉(2.19g，7.49mmol)在甲醇(50mL)中的溶液在10％Pd/C(0.2g)上于54psi氢化18小时。将混合物通过Celite^垫过滤并且减压浓缩，得到4-(4-氨基丁基)吗啉，将其不经进一步纯化地使用。(产量1.43g，100％)。

中间体18

2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙胺

C₈H₁₈N₂O M.W.158.25

向0℃的2-(2-氨基乙氧基)乙醇(3.5g，33.3mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入N-碳化乙氧基邻苯二甲酰亚胺(Aldrich)和三乙胺。将该混合物在室温搅拌1天然后减压浓缩。然后将残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(2∶1，V/V)洗脱，得到2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮。(产量3.77g，48％)

向0℃的2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(3.77g，16.03mmol)和四溴化碳(6.38g，19.23mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(60mL)中的溶液加入三苯膦(5.04g，19.23mmol)(Aldrich)。将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶2，V/V)洗脱，得到2-[2-(2-溴-乙氧基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮。(产量4.0g，84％)。

将2-[2-(2-溴-乙氧基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(4.0g，13.4mmol)、吡咯烷(1.46mL，17.4mmol)(Aldrich)和三乙胺(3.74mL，26.8mmol)在无水乙醇(70mL)中的溶液在回流下加热18小时。在减压下除去乙醇。将残余物用二氯甲烷稀释并且用水和盐水洗涤。在干燥(MgSO₄)后，将二氯甲烷减压蒸发。将残余物通过快速色谱纯化，用在二氯甲烷中的5-10％甲醇梯度洗脱，得到2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮。(产量1.56g，40％)。

向2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(1.56g，5.41mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液中加入水合肼(1.0mL，20.6mmol)(Aldrich)。将混合物在回流下加热2小时，冷却并且过滤，将沉淀物用无水乙醇洗涤。浓缩滤液，将残余物悬浮在无水四氢呋喃(30mL)中并且在冰中冷却。滴加氯甲酸苄酯(Aldrich)(2.62mL的50％甲苯溶液，18.39mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。用甲醇猝灭过量的试剂，并且减压除去溶剂。将残余物用水稀释，并且将得到的溶液酸化到pH 1(稀盐酸)，用二氯甲烷洗涤，然后用过量的碳酸钠处理(至pH 10)，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将乙酸乙酯层合并，干燥(MgSO₄)，过滤并且减压浓缩。将该残余物通过快速色谱纯化，用在二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱，得到[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。(产量1.2g，76％)。

将[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(1.2g，4.1mmol)在甲醇(50mL)中的溶液在10％Pd/C(0.1g)上于50psi氢化18小时。将混合物通过Celite^垫过滤，并且将滤液减压浓缩，得到2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙胺，将其不经进-步纯化地使用。(产量0.85g，99％)。

中间体19

4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁胺

C₁₀H₂₂N₂O M.W.186.30

根据Baker，W.R.等的文献方法，《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》，1992，35，1722-1734，由4-羟基哌啶(Aldrich)合成N-甲酰基-4-羟基哌啶。

在0℃向N-甲酰基-4-羟基哌啶(10.0g，77.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入氢化钠(3.41g，60％，在油中，85.2mmol)(Aldrich)，接着在室温搅拌2小时。然后将混合物再冷却到0℃，并且滴加碘甲烷(5.3mL，85.2mmol)(Aldrich)。将混合物在室温搅拌18小时。将反应物用水小心猝灭，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将乙酸乙酯层合并，干燥(MgSO₄)并且过滤。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过快速色谱纯化，用在二氯甲烷中的4％甲醇洗脱，得到4-甲氧基-哌啶-1-甲醛。(产量5.63g，51％)。

将4-甲氧基-哌啶-1-甲醛(5.63g，39.30mmol)和氢氧化钾(7.37g，0.13mol)在水(40mL)中的溶液在室温搅拌1天。将反应混合物用乙醚(4×20mL)萃取，将乙醚层合并，干燥(MgSO₄)并且过滤。将其浓缩，得到4-甲氧基-哌啶(pipeidine)将其不经进一步纯化地使用。(产量2.43g，33％)。

将4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺(5.0g，17.7mmol)(Lancaster)，4-甲氧基-哌啶(pipeidine)(2.43g，21.3mmol)和三乙胺(5.0mL，35.9mmol)在无水乙醇(50mL)中的溶液在回流下加热18小时。减压除去乙醇。将残余物用二氯甲烷稀释，并且用水和盐水洗涤。在干燥(MgSO₄)和过滤后，将混合物减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用在二氯甲烷中的4％甲醇洗脱，得到2-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮。(产量4.06g，73％)。

向2-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(4.06g，12.87mmol)在无水乙醇(100mL)中的溶液中加入水合肼(2.0mL，41.2mmol)(Aldrich)。将反应混合物在回流下加热2小时，然后冷却并且过滤，用无水乙醇洗涤沉淀物。将滤液减压浓缩，将残余物悬浮在无水四氢呋喃(100mL)中并且在冰中冷却。滴加氯甲酸苄酯(Aldrich)(6.25mL的50％甲苯溶液，43.77mmol)，接着在室温搅拌18小时。用甲醇猝灭过量的试剂，并且减压除去溶剂。将残余物用水稀释，并且将得到的溶液酸化到pH 1(稀盐酸)，用二氯甲烷洗涤，然后用过量的碳酸钠处理(至pH 10)，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将乙酸乙酯层合并，干燥(MgSO₄)，过滤并且减压浓缩。将该残余物通过快速色谱纯化，用在二氯甲烷中的5-10％甲醇梯度洗脱，得到[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯。(产量1.9g，46％)。

将[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯(1.9g，5.93mmol)的甲醇(30mL)溶液在10％Pd/C(0.19g)上于50psi氢化18小时。将混合物通过Celite^垫过滤，并且将滤液减压浓缩，得到4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁胺，将其不经进一步纯化地使用。(产量1.43g，100％)。

中间体20

3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲氧基)-丙胺

C₉H₁₉NO₃ M.W.189.26

向0℃的2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(26.43g 0.20mol)(Aldrich)和丙烯腈(26.33mL，0.40mol)(Aldrich)的无水四氢呋喃(500mL)溶液中缓慢加入氢化钠(1.6g，60％，在油中，40mmol)(Aldrich)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后滴加水(100mL)并且将得到的悬浮液减压浓缩。再次加入水(200mL)，并且将混合物用二氯甲烷(2×300mL)萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩，得到油状物，将其在减压下蒸馏，得到3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲氧基)-丙腈。(产量26.07g，70％；b.p.86-105℃/0.5mmHg)。

向3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲氧基)-丙腈(13.89g，75.0mmol)的甲醇(450mL)溶液中加入氯化钴(II)(19.48g，0.15mol)(Aldrich)。向该搅拌和冷却(冰水浴)的溶液中加入硼氢化钠(28.37g，0.75mol)(Aldrich)。继续搅拌1小时，然后加入浓缩的氢氧化铵水溶液(250mL)。将得到的悬浮液过滤并且减压浓缩以除去甲醇。将混合物用二氯甲烷(2×300mL)萃取，将萃取物合并，干燥(MgSO₄)并且减压浓缩，得到油状物，将该油状物减压蒸馏，得到3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲氧基)-丙胺。(产量7.95g，56％；b.p.75-82℃/0.6mmHg)。

实施例1

4-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙

基)-酰胺

C₁₇H₁₄BrF₂N₃O₃S M.W.458.28

将4-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(51mg，0.11mmol)(来自上述中间体10)在乙醇胺(约2mL)(Aldrich)中的溶液在75℃搅拌8小时，并且在室温搅拌过夜。然后将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并且浓缩。残余物通过采用在二氯甲烷中的0-30％甲醇梯度洗脱的硅胶柱色谱纯化，接着用过量的己烷从四氢呋喃中沉淀出来，得到4-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为白色固体。(产量22mg，42％)。

C₁₇H₁₄BrF₂N₃O₃S+H[M+H]⁺的HRMS m/z计算值：457.9980。实测：457.9984。

实施例2

4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙

基)-酰胺

C₁₈H₁₈ClN₃O₄SM.W.407.88

将4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(80mg，0.20mmol)(来自上述中间体11)溶解在乙醇胺(2mL)(Aldrich)和二甲亚砜(约1mL)的混合物中。将该混合物在80℃搅拌过夜然后冷却到室温。加入水，并且将混合物过滤以收集形成的白色沉淀物。通过使用在二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度的硅胶柱色谱纯化该沉淀物。将纯的级分合并、浓缩，并且用过量的水将残余物从二甲亚砜中沉淀出来，得到4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为白色粉末。(产量20mg，25％)。

C₁₈H₁₈ClN₃O₄S[M⁺]的HRMS m/z计算值：407.0707。实测：407.0700。KDR IC₅₀ 0.5089μM，FGFR IC₅₀ 2.559μM。

实施例3

4-氨基-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧

酸(2-羟基-乙基)-酰胺

C₁₈H₁₇N₃O₅S M.W.387.42

将3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(400mg，1.19mmol)(来自上述中间体8)在四氢呋喃(8mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液用芝麻酚(167mg，1.01mmol)(Aldrich)和碳酸钾(167mg，1.21mmol)处理，并且在室温搅拌直至薄层色谱显示原料的耗尽。然后将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并且浓缩。将残余物用硅胶柱和在己烷中的0-30％乙醚梯度纯化，得到中间体3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。

在压力管中，在室温，将氨气向溶解在二噁烷中的中间体3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯的溶液鼓泡5分钟。然后将反应容器米粉，并且将混合物在120℃搅拌12小时然后在室温搅拌48小时。在减压下蒸发除去溶剂。将得到的残余物用快速色谱(Biotage系统，在己烷中的20-40％乙酸乙酯梯度)纯化，得到4-氨基-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，将其不经任何进一步表征地用于下一步骤。

将该4-氨基-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯在乙醇胺(2mL)(Aldrich)和二甲亚砜(1mL)中的溶液在120℃的油浴中加热并且搅拌，直至薄层色谱显示原料的耗尽。然后将反应混合物冷却并且用水处理。通过过滤收集形成的沉淀物，用水洗涤并且干燥，得到4-氨基-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为白色粉末。(产量15mg，3％)。

C₁₈H₁₇N₃O₅S[M⁺]的HRMS m/z计算值：387.0889。实测：387.0888。

实施例4a

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺

C₁₇H₁₆BrN₃O₃SM.W.422.30

将4-氨基-3-(4-溴苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(30mg，0.074mmol)(来自上述中间体13)和乙醇胺(0.50mL，8.31mmol)(Aldrich)溶解在二甲亚砜(0.5mL)中并且在油浴中于70℃加热10小时。将反应物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。浓缩有机相，并且用水处理残余物。收集形成的固体，并且显示仍然含有原料。将该固体和母液与另外的4-氨基-3-(4-溴苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(14mg；0.034mmol)合并在一起，并且溶解在二甲亚砜(0.5mL)中。加入乙醇胺(1.0mL，16.62mmol)，并且将混合物在75℃加热过夜。将粗的反应物用水稀释，导致乳白色固体的沉淀。加入乙酸乙酯不能溶解该固体。将该固体收集并且干燥，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。(产量31.5mg(90％纯度)；62.10％)。

将一部分上述物质(22mg)溶解在二甲亚砜(0.5mL)中，并且用乙醇胺(1.0mL，16.62mmol)在75℃再处理24小时。将粗的反应物用水稀释然后用乙酸乙酯稀释，导致固体的沉淀。将该固体收集并且干燥，得到纯的4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。(产量20mg，总产率43.8％)。

C₁₇H₁₆BrN₃O₃S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES+)m/z计算值：422.0169。实测：422.0173。KDR IC₅₀ 0.0200μM，FGFR IC₅₀ 0.0724μM，VEGF-HUVEC 0.264μM，FGF-HUVEC 2.762μM。

实施例4b

双-甲磺酸盐

C₁₇H₁₆BrN₃O₃S.(CH₄O₃S)₂ M.W.614.513

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(0.05g，0.12mmol)(来自实施例4a)在甲醇(5mL)中的溶液用甲磺酸(7.7μL，0.12mmol)处理。将混合物在室温搅拌2天然后减压浓缩。将残余物悬浮在水中。将固体过滤和干燥，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺双-甲磺酸盐，为白色粉末。(产量：25mg，34％)。

实施例5

4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺

C₁₇H₁₇N₃O₃S M.W.343.41

在压力瓶中将4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(31mg；0.094mmol)(来自上述中间体15)在二甲亚砜(0.5mL)中的溶液用乙醇胺(1.0mL，16.62mmol)(Aldrich)处理并且在75℃加热16小时。将粗的反应混合物用水稀释，导致固体的沉淀。收集固体，并且显示仍含有15％未反应的原料。将该固体与母液重新组合并且用乙醇胺(1.0mL)在75℃再次处理19小时。将粗的反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将得到的固体收集，用水和乙醚洗涤，然后与乙腈一起研磨，得到4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。(产量16.7mg，51.5％)。

C₁₇H₁₇N₃O₃S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES+)m/z计算值：344.1064。实测：344.1066。

实施例6

rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-1-甲基-

乙基)-酰胺

C₁₈H₁₈BrN₃O₃S M.W.436.33

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(50mg，0.13mmol)(来自上述中间体13)和外消旋的2-氨基-1-丙醇(2.6g，35mmol)(Aldrich)的混合物在150℃加热6小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用水洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层分离，合并并且用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。将残余物通过色谱(乙酸乙酯-甲醇，85∶15)纯化，得到rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，为白色固体。(产量30mg，55％)。

C₁₈H₁₈BrN₃O₃S+H[(M+H)⁺]的HRMS m/z计算值：436.0325。实测：436.0329。

实施例7

rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-丙基)-

酰胺

C₁₈H₁₈BrN₃O₃ SM.W.436.33

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(60mg，0.15mmol)(来自上述中间体13)和外消旋的1-氨基-2-丙醇(3g，40mmol)(Aldrich)的混合物在130℃加热16小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用水洗涤。水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层分离，合并并且用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。将残余物通过色谱(乙酸乙酯∶甲醇，85∶15)纯化，得到rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-丙基)-酰胺，为白色固体。(产量，34mg，52％)。

实施例8

rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2，3-二羟基-丙

基)-酰胺

C₁₈H₁₈BrN₃O₄ SM.W.452.33

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(80mg，0.20mmol)(来自上述中间体13)和外消旋的3-氨基-1，2-丙二醇(3g，33mmol)(Aldrich)的混合物在130℃加热16小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯和甲醇(1∶1，20mL)的共溶剂混合物稀释。将形成的沉淀物过滤，干燥和收集，得到rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺，为白色固体。(产量80mg，90％)。

C₁₈H₁₈BrN₃O₄S+H[(M+H)⁺]的HRMS m/z计算值：452.0274。实测：452.0279。

实施例9

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-

乙基)-酰胺

C₁₉H₂₀BrN₃O₃SM.W.450.36

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(80mg，0.20mmol)(来自上述中间体13)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(4g，45mmol)(Aldrich)的混合物在130℃加热16小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用水洗涤。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将有机层分离，合并并且用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。将残余物通过色谱(乙酸乙酯∶甲醇，10∶1)纯化，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，为白色固体。(产量30mg，33％)。

C₁₉H₂₀BrN₃O₃S+H[(M+H)⁺]的HRMS m/z计算值：450.0482。实测：450.0487。

实施例10

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙

基)-酰胺

C₁₈H₁₈BrN₃O₄SM.W.452.33

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(80mg，0.20mmol)(来自上述中间体13)和2-氨基-1，3-丙二醇(3g，33mmol)(Aldrich)的混合物在180℃加热5小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯和甲醇(1∶1，20mL)的共溶剂混合物稀释。将形成的沉淀物过滤，干燥和收集，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺，为白色固体。(产量60mg，66％)。

C₁₈H₈BrN₃O₄S+H[(M+H)⁺]的HRMS m/z计算值：452.0274。实测：452.0279。

实施例11

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-二乙基氨基-乙

基)-酰胺

C₂₁H₂₅BrN₄O₂SM.W.477.43

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(20.4mg，0.054mmol)(来自上述中间体16)、1-羟基-苯并三唑水合物(10.0mg，0.074mmol)(Aldrich)和1，3-二异丙基-碳二亚胺(10.0μL，0.064mmol)(Aldrich)在四氢呋喃∶N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL，5∶1)中在剧烈搅拌下合并。反应物暂时进入溶液，之后重新沉淀固体。将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入N，N-二亚乙基二胺(15μL，0.11mmol)(Aldrich)并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物置于乙酸乙酯中并且用水和盐水洗涤。所以未反应的原料均保留在水相中。将有机相浓缩并且用反相色谱(SB-C18柱，25mm×21.2mm，5-90％乙腈-水(含0.75％三氟乙酸)梯度，10分钟)纯化。将含产物的级分合并和冻干。将冻干物(为三氟乙酸盐)与来自另一实验的相应物合并，并且溶解在乙酸乙酯中。用以下方法中和三氟乙酸盐：用1N氢氧化钠洗涤，然后用水和盐水洗涤至中性。将有机相干燥和浓缩。将残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺。(产量：32.7mg，两个实验的合并产率43.0％)。

C₂₁H₂₅BrN₄O₂S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES+)m/z计算值：477.0955。实测：477.0961。

实施例12a

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁

基)-酰胺

C₂₃H₂₇BrN₄O₂ SM.W.503.46

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(21.1mg，0.056mmol)(来自上述中间体16)、1-羟基-苯并三唑水合物(12.0mg；0.089mmol)(Aldrich)和1，3-二异丙基-碳二亚胺(12.5μL，0.080mmol)(Aldrich)在四氢呋喃∶N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL，5∶1)中在剧烈搅拌下合并。固体缓慢加入溶液中。在1小时后，加入4-吡咯烷丁胺(23.0mg；0.16mmol)(Pfaltz& Bauer)并且在室温继续搅拌。在约40小时后，将反应混合物浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并且用水和盐水洗涤。将有机相浓缩，并且与来自其它反应的物质一起通过反相HPLC(SB-C18柱，25mm×21.2mm，5-90％乙腈-水(含0.75％三氟乙酸)梯度，10分钟)纯化。将所有批次的纯级分合并和冻干。将无定形固体(三氟乙酸盐)溶解在乙酸乙酯中并且用1N氢氧化钠洗涤进行中和。将有机相用水和盐水洗涤至中性，用硫酸钠干燥和浓缩。然后将该物质从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺。(产量11.9mg)。

C₂₃H₂₇BrN₄O₂S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES+)m/z计算值：503.1111。实测：503.1114。

实施例12b

基)-酰胺盐酸盐

C₂₃H₂₇BrN₄O₂S.HCl M.W.503.47+36.46

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.187g；0.49mmol)(来自上述中间体16)、1-羟基苯并三唑水合物(0.13g；0.084mmol)(Aldrich)和1，3-二异丙基碳二亚胺(0.11mL；0.70mmol)(Aldrich)在四氢呋喃∶N，N-二甲基甲酰胺(48mL，5∶1)中在剧烈搅拌下合并。将溶液在室温搅拌4小时，之后加入4-吡咯烷丁胺(0.20g；1.41mmol)(Pfaltz & Bauer)并且在室温继续搅拌过夜。将反应物浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用水(2x)和盐水洗涤然后浓缩。将残余物溶解在含水三氟乙酸中，过滤以除去不溶物，然后冻干。将冻干的三氟乙酸盐用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠中和以形成游离碱，然后用水和盐水洗涤。将有机相浓缩。将游离碱残余物溶解在热四氢呋喃(30mL)中并且用1当量的1N盐酸水溶液处理。将得到的盐酸盐从溶液中沉淀出来。收集固体，重新溶解在水中并且冻干，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺盐酸盐。(产量0.17g，65.7％)。

C₂₃H₂₇BrN₄O₂S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES+)m/z计算值：503.1111。实测：503.1105。

实施例12c

基)-酰胺甲磺酸盐

C₂₃H₂₇BrN₄O₂S.CH₄O₃S M.W.503.47+96.11

可以以与实施例12b的化合物的方式使用相应的酰胺和甲磺酸制备该化合物。

实施例13a

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-

酰胺

C₂₁H₂₃BrN₄O₃SM.W.491.41

将N-(2-氨基乙基)-吗啉(2.0mL)(Aldrich)和甲醇(2.0mL)合并并且在硫酸钠和碱式氧化铝上搅拌2-3小时。将该溶液的一部分(1.0mL；3.8mmol)加入到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(36.3mg；0.089mmol)(来自上述中间体13)和氰化钠(12.0mg；0.25mmol)的混合物中。迅速获得澄清溶液，并且将该溶液在65℃加热。3小时后固体开始从溶液中沉淀出来。42小时后反应的液相色谱分析显示约1∶1的所需产物和酸副产物(4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸)的混合物。将反应物用乙酸乙酯稀释。将有机溶液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。将残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺。(产量11.0mg，25.1％)。

C₂₁H₂₃BrN₄O₃S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES+)m/z计算值：491.0747。实测：491.0749。

实施例13b

酰胺盐酸盐

C₂₁H₂₃BrN₄O₃S.HCl M.W.491.41+36.46

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(40.7mg，0.11mmol)(来自上述中间体16)、1-羟基苯并三唑水合物(23.8mg，0.18mmol)(Aldrich)和1，3-二异丙基碳二亚胺(25μL；0.16mmol)(Aldrich)在四氢呋喃∶N，N-二甲基甲酰胺(16mL，5∶1)中在剧烈搅拌下合并。将溶液在室温搅拌3.75小时，之后加入N-(2-氨基乙基)-吗啉(42μL；0.32mmol)(源)并且在室温继续搅拌。40小时后将反应物浓缩。将残余物置于乙酸乙酯中并且将得到的有机相用水和盐水洗涤。将有机相浓缩。将残余物溶解在含水三氟乙酸中，过滤以除去不溶物，并且用反相HPLC(SB-C18柱，25mm×21.2mm，5-90％乙腈-水(含0.75％三氟乙酸)梯度，10分钟)分多个批次洗涤。将含纯产物的级分合并并且浓缩至接近干燥。将残余物用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠中和以形成游离碱，然后用水和盐水洗涤。将游离碱(27.4mg；0.056mmol)溶解在热四氢呋喃中并且用1当量的1N盐酸水溶液(53μL)处理。将得到的盐酸盐从溶液中沉淀出来。收集固体并且干燥，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺盐酸盐。(产量16.2mg；28.6％)。

C₂₁H₂₃BrN₄O₃S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES+)m/z计算值：491.0747。实测：491.0746。KDR IC₅₀ 0.0584μM，FGFR IC₅₀ 0.1803μM，VEGF-HUVEC 0.204μM，FGF-HUVEC 0.627μM。

实施例14

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-2，2-

二甲基-丙基)-酰胺

C₂₂H₂₇BrN₄O₂SM.W.491.45

向4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.1g，0.26mmol)(来自上述中间体16)和N，N，2，2-四甲基-1，3-丙二胺(3当量，0.1g，0.79mmol)(Aldrich)在无水N，N-二甲基甲酰胺和乙腈(1∶1，10mL)中的溶液中加入叠氮化磷酸二苯酯(0.29g，1.06mmol)(Aldrich)和三乙胺(3当量，0.08g，0.79mmol)(Aldrich)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用水洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。将残余物通过色谱(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺，9∶1∶0.04)纯化，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，为白色固体。(产量24mg，19％)。

C₂₂H₂₇BrN₄O₂S+CH₃OH+H[(M+CH₃OH+H)⁺]的HRMS m/z计算值：523.1373。实测：523.1347。

实施例15

rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(5-二乙基氨基

-1-甲基-戊基)-酰胺

C₂₄H₃₁BrN₄O₂SM.W.519.51

向4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.1g，0.26mmol)(来自上述中间体16)和外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷(0.12g，0.79mmol)(Aldrich)在无水N，N-二甲基甲酰胺和乙腈(1∶1，10mL)中的溶液中加入叠氮化磷酸二苯酯(0.29g，1.06mmol)(Aldrich)和三乙胺(0.08g，0.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用水洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥，和减压浓缩。将残余物通过色谱(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺，8∶2∶0.04)纯化，得到rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基)-酰胺，为白色固体。(产量21mg，16％)。

C₂₄H₃₁BrN₄O₂S+H[(M+H)⁺]的HRMS m/z计算值：519.1424。实测：519.1426。

实施例16

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺

C₁₅H₁₂BrN₃O₂SM.W.378.25

向4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.1g，0.26mmol)(来自上述中间体16)的亚硫酰二氯(20mL)溶液中加入一滴三乙胺(0.1mL)。然后将反应混合物在80℃加热1小时。将反应混合物冷却并且浓缩至干。向将残余物中加入氨(20mL，40mmol，2N)的甲醇溶液。然后将反应混合物在室温搅拌24小时。将混合物浓缩，并且将残余物通过色谱(乙酸乙酯∶甲醇，20∶1)纯化，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺，为灰白色固体。(产量35mg，36％)。

C₁₅H₁₂BrN₃O₂S-H₂[(M-2H)⁺]的HRMS m/z计算值：376.9834。实测：376.9813。

除非具体示例，实施例17-24的化合物可以以与实施例12a和12b类似的方式制备，使用相应的胺以形成有关化合物。

实施例17

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-吡咯烷-1-基-

乙氧基)-乙基]-酰胺

C₂₃H₂₇BrN₄O₃SM.W.519.46

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.05g，0.13mmol)(来自上述中间体16)、1-羟基苯并三唑水合物(28.5mg，0.21mmol)(Aldrich)和1，3-二异丙基碳二亚胺(0.03mL，0.19mmol)(Aldrich)在搅拌下合并于四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(3.6mL，5∶1，V/V)的混合物中。在1小时后，加入2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙胺(0.06g，0.40mmol)(来自上述中间体18)。将混合物在室温搅拌3天然后减压浓缩。将残余物通过C18柱色谱纯化，用乙腈-水(20-90％梯度)洗脱，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-乙基]-酰胺，为白色粉末。(产量36.6mg，54％)。

C₂₃H₂₇BrN₄O₃S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES⁺)m/z计算值：519.1060。实测：519.1060。

实施例18

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[4-(3-甲氧基-吡咯烷

-1-基)-丁基]-酰胺

C₂₄H₂₉BrN₄O₃ SM.W.533.49

实施例19

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-哌啶-1-基-丁基)-

酰胺

C₂₄H₂₉BrN₄O₂ SM.W.517.49

实施例20

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-哌啶-1-基-乙

氧基)-乙基]-酰胺

C₂₄H₂₉BrN₄O₃SM.W.533.49

实施例21

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[4-(3-甲氧基-哌啶

-1-基)-丁基]-酰胺

C₂₅H₃₁BrN₄O₃SM.W.547.52

实施例22

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吗啉-4-基-丁基)-

酰胺

C₂₃H₂₇BrN₄O₃SM.W.519.465

向4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.05g，0.13mmol)(来自上述中间体16)在亚硫酰二氯(20mL)(Aldrich)中的溶液中加入一滴三乙胺(0.1mL)。然后将反应混合物在80℃加热1小时。将反应混合物冷却并且减压浓缩至干。向在无水四氢呋喃(15mL)至的残余物加入4-(4-氨基丁基)吗啉(0.06g，0.40mmol)(来自上述中间体17)。将混合物在室温搅拌18小时然后减压浓缩。

将残余物通过C18柱色谱纯化，用乙腈-水(40-80％梯度)洗脱，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吗啉-4-基-丁基)-酰胺。(产量34mg，51％)。

实施例23

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-吗啉-4-基-乙

氧基)-乙基]-酰胺

C₂₃H₂₇BrN₄O₄SM.W.535.464

实施例24

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[4-(4-甲氧基-哌啶

-1-基)-丁基]-酰胺

C₂₅H₃₁BrN₄O₃S547.519

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.05g，0.13mmol)(来自上述中间体16)、1-羟基苯并三唑水合物(28.5mg，0.21mmol)(Aldrich)和1，3-二异丙基碳二亚胺(0.03mL，0.19mmol)(Aldrich)在搅拌下合并在四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(3.6mL，5∶1，V/V)的混合物中。在1小时后，加入4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁胺(0.07g，0.40mmol)(来自上述中间体19)。将混合物在室温搅拌3天然后减压浓缩。将残余物通过C18柱色谱纯化，用乙腈-水(20-90％梯度)洗脱，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-乙基]-酰胺，为白色粉末。(产量22.0mg，31％)。

C₂₅H₃₁BrN₄O₃S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES⁺)m/z计算值：547.1373。实测：547.1372。

实施例25

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[3-(2，3-二羟基-丙氧

基]-丙基]-酰胺

C₂₁H₂₄BrN₃O₅SM.W.510.411

将4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.05g，0.13mmol)(来自上述中间体16)、1-羟基苯并三唑水合物(28.5mg，0.21mmol)(Aldrich)和1，3-二异丙基碳二亚胺(0.03mL，0.19mmol)(Aldrich)在搅拌下合并在四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(3.6mL，5∶1，V/V)的混合物中。在1小时后，加入3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲氧基)-丙胺(75.7mg，0.40mmol)(来自上述中间体20)。将混合物在室温搅拌18小时然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和减压浓缩。将该残余物通过快速色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(80-100％梯度)洗脱，得到4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-丙基]-酰胺。(产量60mg，84％)。

向4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-丙基]-酰胺(60.0mg，0.11mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入1N盐酸水溶液(2mL)。将混合物在室温搅拌18小时。然后将混合物在冰-水浴中冷却，并且加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)。然后在减压下除去乙醇。将残余物用水洗涤并且通过快速色谱纯化，用在乙酸乙酯中的10％甲醇洗脱，得到rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[3-(2，3-二羟基-丙氧基]-丙基]-酰胺，为白色粉末。(产量32mg，57％)。

C₂₁H₂₄BrN₃O₅S+H[(M+H)⁺]的HRMS(ES⁺)m/z计算值：510.0693。实测：510.0693。

本发明化合物的抗增殖活性在下面的实施例26和27中证实。这些活性表明本发明的化合物可用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体是乳腺、肺、前列腺和结肠的癌性实体瘤，最特别是乳腺和结肠的癌性实体瘤。

实施例26

激酶试验

为了确定KDR和FGFR的抑制，使用HTRF(均匀时间分辨荧光光谱(Homogeneous Time Resolved Fluorescence))试验进行激酶试验。该试验描述于A.J.Kolb等人的《今日药物发现(Drug Discovery Today)》，1998，3(7)，第333页中。

激酶反应之前，在活化缓冲液(50mM HEPES，pH 7.4，1mM DTT，10％甘油，150mM NaCI，0.1mM EDTA，26mmMgCl₂和4mM ATP)的存在下活化重组的EEE-标记的KDR。该酶在4℃下温育1小时。

激酶活性是在每孔总体积为90μL的96-孔聚丙烯版上(Falcon)中进行的。每孔含有1μM KDR底物(Biotin-EEEEYFELVAKKKK)、1nM活化的KDR和具有从100μM至128pM(1∶5连续稀释)的8个试验浓度的测试化合物。激酶活性试验在100mM HEPES、pH 7.4，1mM DTT、0.1mM Na₂VO₄、25mMmgCl₂、50mM NaCl(来自KDR储备溶液)、1％DMSO(来自化合物)、0.3mMATP(K_m浓度)和0.02％BSA的存在下进行。反应物在37℃温育30分钟。为了中止KDR反应，将72μL的反应混合物转移至含有18μL展现缓冲液(20mM EDTA、50mM HEPES、pH7.4、0.02％BSA、10nM Eu-标记的抗-pY抗体(最终浓度2nM)和100nM抗生蛋白链菌素(最终浓度20nM))的STOP板中。混合后，将35μL溶液转移到384-孔黑色板(Costar)的双份孔中，并在Wallac Victor 5读板器上于615/665nM处读板。

如上述KDR活性试验进行FGFR活性试验，其中区别如下。GST-标记的FGFR酶在室温于下述的活化缓冲液中被激活1小时：100mMHEPES、pH 7.4、50mM NaCl、20mM mgCl₂和4mM ATP。激酶活性试验是在100mM HEPES、1mM DTT、0.4mM mgCl₂、0.4mM MnCl₂、50mMNaCl、1％DMSO、10μM ATP(对于FGFR，Km＝8.5μM)、0.1mMNa₂VO₄和0.02％BSA存在下，用1μM底物(Biotin-EEEEYFELV)、1.5nM活化的FGFR和测试化合物在90μL的总体积中进行。试验的其余部分以与KDR试验相同的方式进行。

化合物的IC₅₀值是使用两组数据，并且通过使用Excel和拟合数据成等式Y＝[(a-b)/{1+(X/c)^d}+b进行计算而确定的，其中a和b分别为不存在测试抑制剂化合物和存在无限量的抑制剂测试化合物时的酶活性，c为IC₅₀，d为化合物响应的希尔常数。IC₅₀值指在描述的测试条件下，酶活性降低50％的测试化合物的浓度。

本发明化合物的KDR IC₅₀值小于5μM，优选小于1.5μM，或者FGFRIC₅₀值小于5μM，优选小于2.5μM。最优选本发明化合物的KDR IC₅₀值小于1.5μM并且FGFR IC₅₀值小于2.5μM。

实施例27

VEGF和FGF-刺激的HUVEC增殖试验

本发明测试化合物在基于细胞的测定中的增殖活性是通过使用BrdU试剂盒(Roche Biochemicals 1-647-229)的BrdU试验进行评估的。将人脐静脉内皮细胞(HUVEC，Clonetics CC-2519)培养在EGM-2(Clonetics CC-3162)培养基中并以每孔10000个细胞接种在96-孔平底板(Costar 3595)中的体积为200μL的EGM-2(Clonetics CC-3162)培养基中过夜。在37℃、5％CO₂下培养24小时后，通过抽吸缓慢去除温育培养基，用300μL预热的EBM-2(Clonetics CC-3156)洗涤各孔的内容物，该EBM-2含有50μg/mL的庆大霉素和50ng/mL两性霉素-B(Clonetics CC-4083)。随后，再次吸出剩余的培养基，并且用160μl/孔的缺血清培养基(EBM-2补充1％热灭活FBS(Clonetics CC-4102)，50μg/mL庆大霉素和50ng/mL两性霉素-B(CloneticsCC-4083)，10单位/mL的Wyeth-Ayerst肝素(NDC0641-0391-25)，和2mML-谷氨酰胺(GIBCO 25030-081)替换。在使细胞缺乏血清24小时后，向有关孔中加入20μL 10X试验浓度的在含有2.5％DMSO的血清缺乏培养基中的测试化合物。对照孔含有20μL含2.5％DMSO的血清缺乏培养基。将平板返回培养箱2小时。在将细胞与测试化合物预温育2小时后，加入20μL 10X测定浓度的稀释在血清缺乏培养基中的生长因子，50ng/mL的FGF，或200ng/mL的VEGF(R&D systems 293-VE)。试验中FGF的终浓度为5ng/mL，试验中VEGF的终浓度为20ng/mL。无生长因子的对照孔含有20μL/孔的血清缺乏培养基并且含有与含有生长因子的孔相同量的BSA。将板返回至培养箱另外22小时。

BrdU ELISA

在暴露于测试化合物24小时后，通过加入20μL/孔的已经稀释(1∶100)在血清缺乏培养基中的BrdU标记试剂，用BrdU(Roche Biochemicals1-647-229)标记细胞。然后将板返回至培养箱4小时。通过将培养基排干在纸巾上去除标记培养基。通过加入200μL固定/变性溶液至各孔中，并在室温下温育45分钟，将细胞固定和DNA变性。将固定/变性溶液排干至纸巾上，向各孔中加入100μL抗-BrdU-POD并且将孔在室温下温育2小时。去除抗体溶液并将各孔用300μL PBS洗涤3-4次。将100μL TMB底物溶液加入各孔并将孔在室温下温育5-8分钟。然后通过加入100μL/孔的1M磷酸终止反应。将该板在450nm读数，参考波长为650nm。通过从所有孔中减去空白(无细胞)孔的吸光度，然后用1减去每个试验双份的平均吸光度与对照平均值的商来计算每种测试化合物的抑制百分比。最后结果然后乘以100(％抑制＝(1-试验双份的平均吸光度/对照平均值)100)。IC₅₀值是测试化合物抑制50％BrdU标记的浓度，并且是细胞增殖抑制的量度。从浓度对抑制百分比的对数曲线的线性回归中测定IC₅₀。

本发明化合物的VEGF-刺激的HUVEC试验的IC₅₀值小于3μM，优选小于1.5μM，或者FGF-刺激的HUVEC试验的IC₅₀值小于5μM，优选小于3.0μM，还更优选小于2μM。最优选本发明化合物的VEGF-刺激的HUVEC试验IC₅₀值小于1.5μM和FGF-刺激的HUVEC试验的IC₅₀值小于2μM。

实施例28

片剂

项	成分	Mg/片
项	成分	Mg/片						1	化合物A^*	5	25	100	250	500	750
2	无水乳糖	103	83	35	19	38	57	1	化合物A^*	5	25	100	250	500	750
2	无水乳糖	103	83	35	19	38	57	3	交联羧甲基纤维素钠	6	6	8	16	32	48
4	聚乙烯吡咯烷酮K30	5	5	6	12	24	36	3	交联羧甲基纤维素钠	6	6	8	16	32	48
4	聚乙烯吡咯烷酮K30	5	5	6	12	24	36	5	硬脂酸镁	1	1	1	3	6	9
	总重量	120	120	150	300	600	900	5	硬脂酸镁	1	1	1	3	6	9

^*化合物A代表本发明的化合物。

制备方法：

1.在适宜的混合器中混合第1、2和3项15分钟。

2.将步骤1的粉末混合物与20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液(第4项)制粒。

3.在50℃干燥来自步骤2的颗粒。

4.将来自步骤3的颗粒通过适宜的碾磨设备。

5.将第5项加入到步骤4中磨细的颗粒中，混合3分钟。

6.在适宜的压片机上将来自步骤5的颗粒压片。

实施例29

胶囊剂

项	成分	mg/胶囊
项	成分	mg/胶囊					1	化合物A^*	5	25	100	250	500
2	无水乳糖	159	123	148	--	--	1	化合物A^*	5	25	100	250	500
2	无水乳糖	159	123	148	--	--	3	玉米淀粉	25	35	40	35	70
4	滑石	10	15	10	12	24	3	玉米淀粉	25	35	40	35	70
4	滑石	10	15	10	12	24	5	硬脂酸镁	1	2	2	3	6
	总填充重量	200	200	300	300	600	5	硬脂酸镁	1	2	2	3	6

^*化合物A代表本发明的化合物。

制备方法：

1.在适宜的混合器中混合第1、2和3项15分钟。

2.加入第4和5项，混合3分钟。

3.填充入适宜的胶囊。

实施例30

注射液/乳剂的制备

项	成分	mg/ml
项	成分	mg/ml	1	化合物A^*	1mg
2	PEG400	10-50mg	1	化合物A^*	1mg
2	PEG400	10-50mg	3	卵磷脂	20-50mg
4	大豆油	1-5mg	3	卵磷脂	20-50mg
4	大豆油	1-5mg	5	甘油	8-12mg
6	水适量	1ml	5	甘油	8-12mg

^*化合物A代表本发明的化合物。

制备方法：

1.将第1项溶于第2项。

2.将第3、4和5项加入第6项中并且混合直到分散，然后均质化。

3.将来自步骤1的溶液加入到来自步骤2的混合物中，均质化直到分散体为半透明的。

4.通过0.2μm的过滤器灭菌过滤，装入小瓶。

实施例31

注射液/乳剂的制备

项	成分	mg/ml
项	成分	mg/ml	1	化合物A^*	1mg
2	Glycofurol	10-50mg	1	化合物A^*	1mg
2	Glycofurol	10-50mg	3	卵磷脂	20-50mg
4	大豆油	1-5mg	3	卵磷脂	20-50mg
4	大豆油	1-5mg	5	甘油	8-12mg
6	水	适量至1ml	5	甘油	8-12mg

^*化合物A代表本发明的化合物。

制备方法：

1.将第1项溶于第2项。

4.通过0.2μm的过滤器灭菌过滤，装入小瓶。

尽管已经通过参考具体和优选实施方案举例说明本发明，但是本领域技术人员将理解可以通过常规实验和实施本发明进行各种变化和修改。因此，本发明意欲不受以上描述限制，而是由后附权利要求和它们的等价物限定。

Claims

1.一种式I的化合物：

其中

R¹选自低级烷基，和

R²选自

H，

低级烷基，和

R³和R⁴独立地选自

H，

低级烷基，

芳基，

稠合到杂环或取代的杂环上的芳基，

取代的芳基，

杂芳基，

稠合到杂环或取代的杂环上的杂芳基，

取代的杂芳基，

杂环，

稠合到芳基上的杂环，

环烷基和取代的环烷基，

或者，备选地，基团NR³R⁴可以独立地形成含有总共3至7个原子的环，所述的环原子除R³和R⁴所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代；

R⁵和R⁶独立地选自

H，

低级烷基，和

或者，备选地，基团NR⁵R⁶可以独立地形成含有总共3至7个原子的环，所述的环原子除R⁵和R⁶所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、NR⁷R⁸、COR⁷、CO²R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代；

R⁷和R⁸独立地选自

H，和

低级烷基，或者，备选地，

基团NR⁷R⁸可以独立地形成含有总共3至7个原子的环，所述的环原子除R⁷和R⁸所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O或OR⁹的基团取代；

R⁹是H或低级烷基；并且

n是0、1或2；

其中，

或其药用盐或酯。

2.权利要求1所述的化合物，其中R¹是被OR³取代的低级烷基。

3.权利要求2所述的化合物，其中R³选自芳基，被卤素取代的芳基，和稠合到杂环上的芳基。

4.权利要求3所述的化合物，其中所述的卤素是Br、Cl或F。

5.权利要求2所述的化合物，其中R³基团选自杂芳基和被OR⁷取代的杂芳基。

6.权利要求1所述的化合物，其中R¹是被NR³R⁴取代的低级烷基。

7.权利要求6所述的化合物，其中基团NR³R⁴形成具有总共3至7个环原子的环，所述的环原子除R³和R⁴所结合的氮外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代，优选被OR⁷取代。

8.权利要求1所述的化合物，其中R¹是被S(O)_nR³取代的低级烷基，并且R³是低级烷基，杂环，稠合到芳基上的杂环，芳基，取代的芳基，和稠合到杂环上的芳基。

9.权利要求1所述的化合物，其中R¹是被环烷基取代的低级烷基。

10.权利要求1所述的化合物，其中R¹是被取代的环烷基取代的低级烷基。

11.权利要求1所述的化合物，其中R¹是被杂环取代的低级烷基。

12.权利要求1所述的化合物，其中R¹是被取代的杂环取代的低级烷基。

13.权利要求1所述的化合物，其中R¹是被杂芳基取代的低级烷基。

14.权利要求1所述的化合物，其中R¹是被取代的杂芳基取代的低级烷基。

15.权利要求1所述的化合物，其中R¹是低级烷基。

16.权利要求1所述的化合物，其中R²是被OR⁵取代的低级烷基，并且R⁵是被NR⁷R⁸取代的低级烷基。

17.权利要求1所述的化合物，其中R²是被NR⁵R⁶取代的低级烷基。

18.权利要求1所述的化合物，其中R²是被OR⁵取代的低级烷基，其中R⁵是氢。

19.权利要求1所述的化合物，其中R²是被OR⁵取代的低级烷基，其中R⁵是被OR⁷取代的低级烷基。

20.权利要求17所述的化合物，其中基团NR⁵R⁶形成具有总共3至7个环原子的环，所述的环原子除R⁵和R⁶所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、NR⁷R⁸、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代。

21.权利要求1所述的化合物，其中R²是被SO_(n)R⁵取代的低级烷基。

22.权利要求1所述的化合物，其中R²是低级烷基。

23.权利要求1所述的化合物，其中R²是被一个OH基团或者一个NR⁵R⁶基团取代的低级烷基。

24.权利要求1所述的化合物，其中R²是H。

25.式I化合物

其中

R¹是被OR³取代的低级烷基；

R²是H或被一个OR⁵基团或者一个NR⁵R⁶基团取代的低级烷基；

R⁵和R⁶独立地为H或低级烷基，或者备选地，基团NR⁵R⁶可独立地形成具有总共3至6个原子的环，所述的环原子除R⁵和R⁶所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被选自N或O的一个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被OR⁷取代；并且

R⁷是H或低级烷基；

或其药用盐或酯。

26.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：

4-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，

4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，

4-氨基-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，和

4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。

27.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：

rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，

rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-丙基)-酰胺，和

rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺。

28.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺盐酸盐，和

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺甲磺酸盐。

29.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺盐酸盐，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，

rac-4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(5-二乙基氨基-1-甲基-戊基)-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸酰胺，和

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基]-酰胺。

30.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-丁基]-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-哌啶-1-基-丁基)-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-乙基]-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[4-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-丁基]-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(4-吗啉-4-基-丁基)-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-乙基]-酰胺，和

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丁基]-酰胺，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸[3-(2，3-二羟基-丙氧基]-丙基]-酰胺。

31.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的式I化合物以及药用辅剂。

32.一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物

其中

R¹选自低级烷基，和被OR³、NR³R⁴、S(O)_nR³取代的低级烷基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，杂芳基，或者取代的杂芳基；

R²选自H，低级烷基，和被OR⁵、OC(O)R⁵、NR⁵R⁶、S(O)_nR⁵、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基或者取代的杂芳基取代的低级烷基；

R³和R⁴独立地选自

H，

低级烷基，

芳基，

稠合到杂环或取代的杂环上的芳基，

取代的芳基，

杂芳基，

稠合到杂环或取代的杂环上的杂芳基

取代的杂芳基，

环烷基，和

取代的环烷基，

或者，备选地，基团NR³R⁴可以独立地形成含有总共3至7个原子的环，所述的环原子除R³和R⁴所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代；R⁵和R⁶独立地选自

H，

低级烷基，和

或者，备选地，基团NR⁵R⁶可以独立地形成含有总共3至7个原子的环，所述的环原子除R⁵和R⁶所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、NR⁷R⁸、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代；R⁷和R⁸独立地选自

H，和

低级烷基，

或者，备选地，基团NR⁷R⁸可以独立地形成含有总共3至7个原子的环，所述的环原子除R⁷和R⁸所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O或OR⁹的基团取代；

R⁹是H或低级烷基；并且

n是0、1或2；

其中，

或其药用盐或酯；

和药用载体或赋形剂。

33.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的根据权利要求1的式I化合物。

34.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物

其中

R¹选自

低级烷基，和

R²选自

H，

低级烷基，和

R³和R⁴独立地选自

H，

低级烷基，

芳基，

稠合到杂环或取代的杂环上的芳基，

取代的芳基，

杂芳基，

稠合到杂环或取代的杂环上的杂芳基

取代的杂芳基，

环烷基，和

取代的环烷基，

R⁵和R⁶独立地选自

H，

低级烷基，和

或者，备选地，基团NR⁵R⁶可以独立地形成含有总共3至7个原子的环，所述的环原子除R⁵和R⁶所结合的氮之外还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的杂原子代替，并且所述的环原子任选被一个或多个选自低级烷基、＝O、OR⁷、NR⁷R⁸、COR⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁸、SO_nR⁷和SO₂NR⁷R⁸的基团取代；

R⁷和R⁸独立地选自

H，和

低级烷基，

R⁹是H或低级烷基；并且

n是0、1或2；

其中，

或其药用盐或酯。

35.一种控制癌症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物

其中

R¹选自

低级烷基，和

R²选自

H，

低级烷基，和

R³和R⁴独立地选自

H，

低级烷基，

芳基，

稠合到杂环或取代的杂环上的芳基，

取代的芳基，

杂芳基，

稠合到杂环或取代的杂环上的杂芳基

取代的杂芳基，

环烷基，和

取代的环烷基，

R⁵和R⁶独立地选自

H，

低级烷基，和

R⁷和R⁸独立地选自

H，和

低级烷基，

R⁹是H或低级烷基；并且

n是0、1或2；

其中，

或其药用盐或酯。

36.权利要求33所述的方法，其中所述的癌症是乳腺、肺、结肠或前列腺癌。

37.权利要求35所述的方法，其中所述的癌症是乳腺、肺、结肠癌或前列腺癌。

38.一种化合物，其选自：

3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮，

7-碘-3-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮，

3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，

4-氯-3-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，

3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，

3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和

4-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。

39-一种化合物，其选自：

4-氨基-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，

3-(4-溴-苯氧基甲基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，

4-氯-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，

4-氨基-3-苯氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和

4-氨基-3-(4-溴-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸。

40.根据权利要求25的式I化合物，其中

R¹是4-溴-苯氧基甲基；并且

R²具有权利要求25中给出的含义。

41.一种用于制备根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括

a)将式A化合物

转化成式B化合物

和

b)在式R²NH₂化合物的存在下进一步使所述的式B化合物反应，以

得到式I化合物，其中

R¹和R²具有权利要求1中给出的含义，并且

R¹⁰是低级烷基。

42.根据权利要求1的化合物用于治疗和/或控制癌症的应用。

43.根据权利要求1的化合物用于治疗和/或控制实体瘤的应用。

44.根据权利要求1的化合物用于治疗和/或控制乳腺、肺、结肠或前列腺癌的应用。

45.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

46.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物中的应用。

47.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗乳腺、肺、结肠或前列腺癌的药物中的应用。

48.如上所述的本发明。