CN1323080C - 具有抗增殖活性的嘧啶并化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开新的式I的嘧啶并化合物，其是KDR和FGFR激酶的选择性抑制剂并且选择性抗LCK。这些化合物和它们的药用盐是用于治疗或控制实体瘤，特别是乳腺瘤、结肠瘤、肺瘤和前列腺瘤的抗增殖剂。还公开了含有这些化合物的药物组合物和它们的制备方法。
Description
本发明涉及新的式I的嘧啶并化合物及其药用盐，
其中
R1选自
-H，
-COR4，和
-COOCHR5OCOR4；
R2和R3独立地选自
-H，和
-OR5；
R4选自
-C1-6烷基，
-被高至4个选自下组的基团取代的C1-6烷基
-NR5R6，
-SR5，
-OR5，
-芳基，
-被高至2个独立地选自-OR5和C1-4烷基的基团取代的芳基，和
-杂芳基，和
-杂环基；
R5和R6独立地选自
-H，和
-C1-5烷基，
或备选地，-NR5R6可以形成含有3-7个原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O原子。
这些化合物抑制KDR(含有激酶插入结构域的受体)和FGFR(成纤维细胞生长因子)激酶并选择性抗LCK(T-细胞酪氨酸激酶p56lck)。这些化合物和它们的药用盐具有抗增殖活性和用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。另外，这些化合物具有有利的生物利用度曲线。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和治疗或控制癌症的方法，尤其是治疗或控制乳腺瘤、肺瘤、结肠瘤和前列腺瘤。
蛋白激酶是一类调节多种细胞功能的蛋白质(酶)。这伴随着蛋白质底物上特定氨基酸的磷酸化，导致底物蛋白质的构象改变。构象变化调节底物的活性或它与其它结合配体的相互作用活性。蛋白激酶的酶活性是指激酶将磷酸基团加至底物上的速率。它可以例如通过测定作为时间的函数的转化为产物的底物的量来测量。底物的磷酸化在蛋白激酶的活性位点处发生。
酪氨酸激酶是催化腺苷三磷酸的末端磷酸转移至蛋白质底物上的酪氨酸残基的蛋白激酶亚类。这些激酶在导致细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号转导的传播中发挥重要作用。
例如，成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)已经公认为肿瘤促进的血管生成的重要介质。VEGF通过两个高亲和力的受体的信号传导激活内皮细胞，其中一个受体是含有激酶插入结构域的受体(KDR，Hennequin L.F.等，J.Med.Chem.2002，45(6)，pp.1300)。FGF通过FGF受体(FGFR)的信号传导激活内皮细胞。实体瘤依赖于新血管形成(血管生成)来生长。因此，干扰生长信号转导和因此减缓或预防血管生成(agiogenisis)的受体FGFR和KDR的抑制剂是预防和治疗实体瘤的有效试剂(Klohs W.E.等，Current Opinion in Biotechnology 1999，10，p.544)。
存在蛋白激酶催化活性的小分子抑制剂的几个实例。特别是，小分子抑制剂典型地通过与蛋白激酶ATP结合位点(或“活性位点”，参见WO98/24432和Hennequin L.F.等，J.Med.Chem.2002，45(6)，pp.1300)紧密相互作用阻止底物磷酸化。这些化合物中的几种抑制多个目标。例如，WO99/61444(Warner-Lambert)公开了下式的二环嘧啶和二环3，4-二氢嘧啶，
其宣称抑制依赖细胞周期蛋白的激酶Cdk1，Cdk2和Cdk4以及生长因子受体酪氨酸激酶PDGFR和FGFR。一些化合物还据称抑制Cdk6。
美国专利No.6,150,373(Hoffmann-La Roche Inc.)公开了下式的二环氮杂环，
其声称抑制T-细胞酪氨酸激酶p56lck。
继续有对有效抑制蛋白激酶(特别是FGF和KDR激酶)催化活性、用于治疗一种或多种类型的实体瘤的易合成的小分子化合物的需要。特别期望提供对于FGF和KDR选择性的小分子抑制剂。这是理想的，是由于抑制多个目标可能产生的潜在的伴生毒性和其它不希望有的并发症。优选该小分子抑制剂还具有有利的生物利用度曲线。因此本发明的目的是提供这些化合物和含有这些化合物的药物组合物。
本发明涉及能够选择性抑制KDR和FGFR活性的新的嘧啶并化合物。这些化合物用于治疗或控制癌症，特别是治疗或控制实体瘤。具体地本发明涉及下式的化合物或其药用盐，
其中
R1选自
-H，
-COR4，和
-COOCHR5OCOR4；
R2和R3独立地选自
-H，和
-OR5；
R4选自
-C1-6烷基，
-被高至4个选自下组的基团取代的C1-6烷基
-NR5R6，
-SR5，
-OR5，
-芳基，
-被高至2个独立地选自-OR5和C1-4低级烷基的基团取代的芳基，
和
-杂芳基，和
-杂环基；
R5和R6独立地选自
-H，
-C1-5低级烷基，或
备选地，-NR5R6可以形成含有3-7个原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O原子。
本发明还涉及包含治疗有效量的一种或多种式I的化合物和药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明另外涉及式I的化合物在治疗实体瘤、特别是乳腺瘤或结肠瘤中的应用，其是通过向需要该治疗的人类患者施用有效量的式I的化合物和/或其盐。特别是，本发明涉及式I的化合物在治疗和控制肺癌、结肠癌或前列腺癌中的应用。
本发明还涉及制备式I的化合物的方法以及用于制备式I的化合物的新中间体化合物。
如本文所用，下列术语应当具有下列定义：
“低级烷基”是指含有1-6个、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和脂族烃。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基和己基。如本文所用实例名为C1-4烷基是指含有1-4个碳原子的低级烷基。
如在取代的烷基中的“取代的”是指取代可以在一个或多个位置发生，除非另外指出，每个取代基位点的取代基独立地选自特定选项。
“芳基”是指芳族碳环基团，例如6-10元芳族或部分芳族环系统。优选的芳族基团包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
“杂芳基”是指含有可达两个环的芳族杂环系统。优选的杂芳族基团包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡啶，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或部分未饱和的芳族一价环状基团，其含有1-3个选自下组的杂原子：氮，氧或硫或其组合。优选杂环的实例是哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，和吗啉基。
“环烷基”是指含有3-8个原子的非芳族部分或完全饱和的环状芳烃。环烷基的实例包括环丙基，环戊基和环己基。
“卤素”是指氟，氯，溴或碘，优选氯。
“杂原子”是指选自N，O和S的原子，优选N。
“甲硅烷基保护基”是指作为羟基官能团的保护基的甲硅烷基醚。通过与有机硅试剂反应制备甲硅烷基醚。它们容易在温和条件下形成和裂解，并且它们的相对稳定性可以通过简单地改变硅上的取代基来细调。甲硅烷基保护基的实例包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
“有效量”是指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长被治疗的受试者存活的量。
“IC50”是指抑制50％特定测量的活性所需的按照本发明的具体化合物的浓度。尤其可以如下文实施例22中描述测量IC50。
“药用盐”是指保留式I的化合物的生物效能和性能并且由适当非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐实例包括衍生于无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，和衍生于有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐实例包括衍生于铵、钾、钠和氢氧化季铵如例如氢氧化四甲铵的那些。将药物化合物(即药物)的化学修饰成盐是药物化学家公知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度的技术。参见例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)，第196页和第1456-1457页。
“药用的”如药用载体，赋形剂等，是指对于向其施用特定化合物，对于受试者在药理学上可接受的和基本上非毒性的。
“治疗有效量”是指至少一种式I的化合物或其药用盐或酯的量，其显著抑制人肿瘤细胞增殖和/或防止人肿瘤细胞分化，所述人肿瘤细胞包括人肿瘤细胞系。
在一个实施方案中，本发明涉及下式化合物或其药用盐，
其中
R1选自
-H，
-COR4，和
-COOCHR5OCOR4；
R2和R3独立地选自
-H，和
-OR5；
R4选自
-C1-6烷基，
-被1-4个独立地选自下组的基团取代的C1-6烷基
-NR5R6，
-SR5，
-OR5，
-苯基，
-被1-2个独立地选自-OR5和C1-4烷基的基团取代的苯基，和
-噻吩基，-呋喃基，-吲哚基，-吡咯基，-吡啶基，-吡嗪基，-噁唑基，-噻唑基，喹啉基，嘧啶基，咪唑基和四唑基，和
-哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，和吗啉基；
R5和R6独立地选自
-H，和
-C1-5烷基，
或备选地，-NR5R6可以形成含有3-7个原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O原子。
在优选实施方案中，本发明涉及其中R1是-COR4的式I的化合物。
特别优选式I的化合物，其中权利要求3的式I的化合物，其中R1是-COR4并且R4是C1-6烷基。
这些化合物的实例如下：
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基乙酰胺；
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺；
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基戊酰胺；和
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丁酰胺。
还优选式I的化合物，其中R1是-COR4和R4是被-NR5R6取代的-C1-6烷基，或被-NR5R6和另一个选自下组的基团取代的-C1-6烷基：
-NR5R6，
-SR5，
-OR5，
-苯基，
-被1-2个独立地选自-OR5和C1-4烷基的基团取代的苯基，和
-噻吩基，-呋喃基，-吲哚基，-吡咯基，-吡啶基，-吡嗪基，-噁唑基，-噻唑基，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基；
和R5和R6独立地选自-H和-C1-5烷基。
下列各项是这些化合物的实例：
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺；
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-3-苯基-N-苯基丙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲基-N-苯基戊酰胺乙酸盐；和
(2S)-2-氨基-3-吲哚-3-基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺盐酸盐。
这些化合物另外的实例有：
2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基乙酰胺乙酸盐；
2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基乙酰胺盐酸盐；
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺乙酸盐；
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺盐酸盐；
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-3-苯基-N-苯基丙酰胺盐酸盐；
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲基-N-苯基戊酰胺盐酸盐；
(2S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺盐酸盐；
(2S)-2，6-二氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基己酰胺二盐酸盐；
(2S)-2-氨基-3-羟基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺；
(2R)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺盐酸盐；
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基戊酰胺；和
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丁酰胺。
更优选式I的化合物，其中R1是-COR4，R3是-OR5和R5是-H或-C1-5烷基。
下列化合物是其实例：
N-(4-羟基苯基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]乙酰胺；和
N-(4-甲氧苯基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]乙酰胺。
在更优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-COOCHR5OCOR4。
这些化合物的实例如下：
{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基乙酸酯；
{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯；
{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯盐酸盐；和
{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基哌啶-4-羧酸酯三氟乙酸盐。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是H。
下列化合物是其实例：
3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮甲磺酸盐；
7-[(4-羟基苯基)氨基]-3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；和
3-(4-甲氧苯基)-7-[(4-甲氧苯基)氨基]-1-苯基-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
在式I的化合物的另一个优选实施方案中，R2是H。
在式I的化合物的另一个优选实施方案中，R2和R3是H。
本发明的化合物对于FGF和KDR激酶是选择性的。这些化合物用于治疗或控制癌症，特别是治疗或控制实体瘤，特别是乳腺瘤，肺瘤和前列腺瘤。这些化合物是可溶的和因此具有有利的生物利用度曲线(profile)如改善的口服生物利用度。
通过一种方法可以制备本发明式I的化合物，该方法包含
a)将式II的化合物
其中hal是氯，溴或碘，
与式III的苯胺衍生物反应，
其中R2和R3是H或-OR5’，其中R5’是H，C1-5烷基或甲硅烷基保护基，
以获得下式化合物，
和/或
b)将式I-A的化合物与式IV的酰基卤或酐反应
R4-COX IV
其中X是卤素或-OCOR4，和R4如上所定义，
以获得下式化合物，
或备选地，
c)将式I-A的化合物与式V的氯甲酸酯反应
其中R5如上所定义，以获得式VI的化合物，
其然后与式VII的钠盐反应
以获得下式的化合物
和d)如果需要，将式I-A，I-B或I-C的化合物转化为药用盐。
本发明还涉及下列用于合成式I的化合物的新中间体：
(氯代甲氧基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯甲酰胺[实施例4a]
3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-{[4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基]氨基}-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮[实施例19c]，和
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-[4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基]乙酰胺[实施例19d]。
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。合成这些化合物的适当方法在实施例中提供。通常，式I的化合物可以按照以下描述的合成路线制备。
RCOX＝酰基卤或酐
其中R1＝-COOCHR5OCOR4的式I的化合物的合成在本领域公知并且在J.Alexander，R.Cargill，S.R.Michelson，H.Schwam J.Med.Chem.1988，31，318-322中记录。
在备选的实施方案中，本发明涉及包含至少一种式I的化合物或其药用盐或酯的药物组合物。
这些药物组合物可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或者混悬剂的形式口服给药。它们还可以例如以栓剂形式直肠给药，或例如以注射液形式肠胃外给药。
包含式I的化合物和/或其盐的本发明药物组合物可以以本领域已知的方式，例如通过常规混合、包封、溶解、造粒、乳化、截留(entrapping)，制糖锭或冻干方法制备。这些药物制剂可以用在治疗学上惰性的无机或有机载体配制。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体包括植物油，蜡和脂肪。取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当载体是水、多元醇、糖类、转化糖和葡萄糖。注射液的的适当载体是水，醇，多元醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性剂。栓剂的适当载体是天然或者硬化油、蜡、脂肪和半液体多元醇。
该药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们也可以含有其它在治疗上有价值的物质，包括除了式I的那些的另外的活性成分。
如上所述，本发明的化合物，包括式I的化合物，用于治疗或控制细胞增殖疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有所述化合物的制剂特别有效用于治疗或控制实体瘤，如例如，乳腺瘤，结肠瘤，肺瘤和前列腺瘤。因此，本发明另外涉及通过向需要该治疗的患者施用有效量的式I的化合物和/或其盐来治疗这些实体瘤的方法。
按照本发明的化合物的治疗有效量是指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长被治疗的受试者的存活的化合物的量。治疗有效量的测定在本领域技术范围内。
按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在广泛范围内变化并且可以以本领域已知的方法测定。该剂量可以根据每个具体病例中的个别需要而调整，包括被施用的具体化合物，给药途径，治疗的疾病，以及被治疗的患者。通常，在向重量约70kg的成年人口服或肠胃外给药的情形中，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的日剂量应当是适当的，尽管当指示时可以超过上限。日剂量可以作为单剂量或分剂量施用，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注施用。
实施例
下列实施例举例说明了合成本发明的化合物和制剂的优选方法。
实施例1
实施例1a
5-(羟基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮
在装备有机械搅拌器、温度计、冷凝器和氮-入口鼓泡器的2-L三颈烧瓶中装入尿嘧啶(185.0g，1650mmol)(Aldrich)，低聚甲醛(61.50g，作为甲醛2050mmol)(Aldrich)，和氢氧化钾(86.9％，59.95g，928.5mmol)(Aldrich)水溶液(1.445L)。将混合物在50-52℃下搅拌68小时。TLC分析显示完全反应。在60℃/14mmHg下浓缩至约500mL的体积后，用丙酮(500mL)稀释残渣。通过过滤收集产生的沉淀，用丙酮洗涤，通过抽吸干燥，然后在50℃/25mmHg抽吸以提供粗制5-(羟基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(250g)，其为白色固体。将合并的母液和洗液浓缩至约100mL的体积，加入盐酸羟胺(27.52g，396.0mmol，Aldrich)在水(100mL)中的溶液。通过过滤收集产生的沉淀，用丙酮洗涤，然后通过抽吸干燥以提供第二次收获的粗制5-(羟基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(34g)，其为白色固体。将两批合并(244g，4％过夜)并且直接用于下一个步骤。
实施例1b
2，4-二氯-5-(氯甲基)嘧啶
在装备有机械搅拌器、添加漏斗、温度计和氮-入口鼓泡器的1-L三颈烧瓶中装入粗制5-(羟基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(50.25g，约340mmol)(来自以上实施例1a)，磷酰氯(164.8mL，1768mmol)(Aldrich)，和甲苯(100mL)。在10分钟内向该混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(184.7mL，1060mmol)(Aldrich)，同时使用水浴保持混合物的温度低于70℃。在加入完成后，去除冷却浴并将混合物加热至回流(113-116℃)1小时。通过蒸馏去除一些甲苯(约35mL)以将反应混合物的温度提高至120℃，在120-123℃下搅拌混合物5小时。TLC分析显示反应完成。在使混合物冷却至室温过夜后，在67分钟内将混合物小心加至搅拌的水(200mL)和乙酸异丙酯(150mL)的两相混合物中，同时使用冰水冷却保持温度为17-21℃，用甲苯(4×150mL)萃取混合物。干燥合并的有机层(硫酸钠)，过滤，然后减压浓缩至干燥，以提供粗制的作为白色固体的2，4-二氯-5-(氯甲基)嘧啶，其含有极性杂质。(产率56.1g，从尿嘧啶的83.6％的产率)。
将粗制2，4-二氯-5-(氯甲基)嘧啶(70.39g)溶解在二氯甲烷(80mL)中，将获得的溶液过滤通过TLC级别的硅胶垫(100g)。然后用二氯甲烷∶己烷(1L，7∶3)洗涤硅胶，将合并的滤液和洗液减压浓缩至干燥，提供作为白色固体的2，4-二氯-5-(氯甲基)嘧啶。(产率58.77g，83.5％的回收率，从尿嘧啶的69.8％的总产率)。该化合物是高度腐蚀性的。
实施例1c
2，4-二氯-5-(碘甲基)嘧啶
在装备有磁力搅拌器、冷凝器和氮-入口鼓泡器的500-mL圆底烧瓶中装入碘化钠(38.5g，256.9mmol)(Aldrich)和丙酮(300mL)。在获得澄清溶液后，一份加入2，4-二氯-5-(氯甲基)嘧啶(50.0g，253.2mmol)(来自以上实施例1b)。在室温下搅拌20分钟后，加热混合物至回流15分钟。NMR分析显示98％的转化。在冷却至室温后，将获得的沉淀(氯化钠)通过半烧结的玻璃漏斗过滤去除和用丙酮洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩至约75g的重量。将获得的2，4-二氯-5-(碘甲基)嘧啶在丙酮中的浓缩液用甲苯(20mL)稀释。在浓缩至约85g的重量以便去除残余的丙酮后，将该浓缩的2，4-二氯-5-(碘甲基)嘧啶甲苯溶液直接用于下一个步骤。
实施例1d
[(2，4-二氯嘧啶-5-基)甲基](4-甲氧苯基)胺
在装备有磁力搅拌器、温度计和氮-入口鼓泡器的500-mL三颈烧瓶中装入来自先前步骤的2，4-二氯-5-(碘甲基)嘧啶(85g，约253.2mmol)(来自以上实施例1c)在甲苯(13.7mL)中的溶液和甲苯(96.3mL，因此总共大约110mL甲苯)。在用冰水浴冷却后，加入对甲氧基苯胺(31.18g，253.2mmol)(Aldrich)。在搅拌30分钟后，在8分钟内滴加氢氧化钠(13.54g，331.7mmol)水溶液(50mL)，同时保持反应混合物的温度为10-15℃。加入己烷(55mL)，在10-15℃下搅拌混合物45分钟，然后在室温下22小时以提供淤浆。上清液的TLC分析显示完全反应。用水(100mL)稀释淤浆并通过过滤收集固体，用冷水和冷(-50℃)甲醇(100mL)洗涤，通过抽吸干燥以提供[(2，4-二氯嘧啶-5-基)甲基](4-甲氧苯基)胺，其为灰白色固体；通过HPLC分析纯度为97％。(产率59.87g，83.2％)。
实施例1e
N-[(2，4-二氯嘧啶-5-基)甲基]-N-(4-甲氧苯基)-苯基氨基-甲酰胺
在装备有机械搅拌器、温度计、冷凝器和氮-入口鼓泡器的500-mL三颈烧瓶中装入[(2，4-二氯嘧啶-5-基)甲基](4-甲氧苯基)胺(59.6g，209.7mmol)(来自以上实施例1d)和叔丁基甲基醚(300mL)(Aldrich)。在加热至55℃提供澄清溶液后，加入异氰酸苯酯(27.48g，230.7mmol)(Aldrich)并将混合物加热至回流10小时。TLC分析显示基本上完全反应。在冷却至室温后，通过过滤收集产生的固体，用叔丁基甲基醚(100mL)洗涤，通过抽吸干燥以提供作为白色固体的N-[(2，4-二氯嘧啶-5-基)甲基]-N-(4-甲氧苯基)(苯基氨基)甲酰胺；通过HPLC分析98.46％的纯度。(产率78.8g，91.3％)。
实施例1f
7-氯-3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
在装备有磁力搅拌器、温度计和氮-入口鼓泡器的500-mL三颈烧瓶中装入N-[(2，4-二氯嘧啶-5-基)甲基]-N-(4-甲氧苯基)(苯基氨基)甲酰胺(78.8g，195.4mmol)(来自以上实施例1e)和二氯甲烷(120mL)。在用冷水浴冷却至16℃后，加入氢氧化钠(14.04g，343.9mmol)水溶液(28mL)和40％的氢氧四丁基铵水溶液(1.0mL，3.8mmol)(Aldrich)。在20-24℃搅拌2小时后，加入另一份40％的氢氧四丁基铵水溶液(0.75mL，2.9mmol)。在搅拌1小时后，加入第三份40％的氢氧四丁基铵水溶液(0.75mL，2.9mmol)，在室温下搅拌混合物2.3小时。TLC分析显示基本上反应完成。然后用浓盐酸(15mL)和水(80mL)的混合物淬灭反应。分离有机层，用水(90mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，在减压下浓缩至大约140g的重量。将该残渣溶解在甲苯(90mL)中，在减压下将溶液浓缩至100g的重量。将获得的7-氯-3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮的浓甲苯溶液直接用于下一个步骤。
实施例1g
3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
在装备有机械搅拌器、冷凝器和氮-入口鼓泡器的500-mL三颈烧瓶中装入来自先前步骤的7-氯-3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(约50g，大约97.7mmol)(来自以上实施例1f)在甲苯溶液中的溶液，(70mL)，苯胺(22.75g，244.3mmol)(Fluka)，和盐酸苯胺(0.2g，1.54mmol)(Aldrich)。将混合物在回流下(111-113℃)加热2小时以提供淤浆。TLC分析显示反应完成。在冷却至大约80℃后，加入水(50mL)，接着加入己烷(90mL)。在30分钟内允许获得的混悬液冷却至室温以后，通过过滤收集固体，用水(100mL)和甲醇(2×45mL)洗涤，并通过抽吸干燥以提供粗制3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，其为淡黄色固体；通过HPLC分析98.9％的纯度。(产率40.5g，98％)。将该物质溶解在热乙酸(50mL)(约100℃)中。在冷却至约70℃后，在几分钟内加入甲醇(125mL)。将获得的淤浆冷却至45℃，通过过滤收集固体，用甲醇(50mL)洗涤，通过抽吸干燥以提供3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，其为白色固体；通过HPLC分析99.49％的纯度。(产率38.2g，从N-[(2，4-二氯嘧啶-5-基)甲基]-N-(4-甲氧苯基)(苯基氨基)甲酰胺的92.3％总产率)。
实施例1h
3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮甲磺酸盐
将3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(7.50g，17.71mmol)(来自以上实施例1g)溶解在热1，4-二噁烷(120mL)中，将溶液过滤通过玻璃滤器。在室温下向澄清的滤液中滴加甲磺酸溶液(10mL)，然后将混合物在-15℃下静置过夜。收集形成的晶体物质，用1，4-二噁烷、甲醇和乙醚洗涤，在85℃下真空干燥过夜以产生3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮甲磺酸盐，其为无色晶体。mp.245-251℃。(产率5.5g，59.8％)。
实施例2
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基乙酰胺
在装备有磁力搅拌器、温度计、冷凝器和氮-入口鼓泡器的250-mL三颈烧瓶中装入3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(37.90g，89.50mmol)(来自以上实施例1g)，乙酸酐(45.3mL，481.5mmol)(J.T.Baker)和N，N-二异丙基乙胺(22.76mL，130.7mmol)(Aldrich)。将混合物在回流下(123-127℃)加热2小时。TLC分析显示基本上反应完成。在60℃/18mmHg下去除挥发物以提供固体残渣(大约69g)，其在67-70℃下溶解在丙酮(45mL)中。向获得的溶液中缓慢加入己烷(50mL)，同时保持混合物的温度稍微高于54℃，加入N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基乙酰胺(大约5mg)的晶种。将获得的淤浆进一步用己烷(50mL)稀释，同时保持混合物的温度为约53℃。在冷却至室温后，通过过滤收集固体，用丙酮-己烷(1∶2，3X40mL)洗涤，通过抽吸简短干燥以提供粗制产物(产率55g)。将该物质悬浮在己烷(200mL)中并将获得的淤浆加热至回流(68-70℃)20分钟。在冷却至室温后，通过过滤收集固体，用己烷(100mL)洗涤，通过抽吸提供N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基乙酰胺，其为灰白色固体；通过HPLC 98.5％的纯度，含有1.07％3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率39.4g，94.6％)。
实施例3
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺
向3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(304.0mg，0.718mmol)(来自以上实施例1g)在吡啶(5mL)(Fisher)中的溶液加入丙酸酐(1.0mL，7.8mmol)(Aldrich)和4-二甲基氨基吡啶(45.0mg，0.37mmol)(Aldrich)。将混合物在回流下加热1.5小时并冷却至室温。将它倒入冰(15g)中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(15mL)萃取混合物。用水，5％盐酸水溶液，和水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩至干燥。将残渣溶解在二氯甲烷中并过滤通过TLC级别的硅胶，用乙酸乙酯-己烷(V/V 1∶1)和乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩至干燥。将残渣溶解在乙醚中并用己烷缓慢稀释。然后在减压下去除乙醚。通过过滤收集固体，用己烷洗涤和通过抽吸干燥。将固体溶解在热乙酸异丙酯(2mL)中，用己烷稀释至浑浊。允许它在冷藏箱中冷却4天。将获得的混悬液减压浓缩至干燥以提供N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺，其为白色固体。(产率270mg，78.4％)。
实施例4a
(氯代甲氧基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯甲酰胺
在0℃下向3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(3.5g，8.26mmol)(来自以上实施例1g)和N，N-二异丙基乙胺(8.63mL，49.6mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加新鲜氯甲酸氯甲酯(2.55mL，28.9mmol)(Lancaster)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。用二氯甲烷稀释混合物并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(Biotage)纯化残渣，用二氯甲烷中的5％乙醚洗涤以提供粗制(氯代甲氧基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯甲酰胺，其含有痕量3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮和其它杂质。该物质不进一步纯化而立即使用。(产率3.28g，77％)。
实施例4b
{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基乙酸酯
向(氯代甲氧基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯甲酰胺(3.23g，6.32mmol)(来自以上实施例4a)在二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中加入无水乙酸钠(5.18g，63.2mmol)(Aldrich)和硫酸氢四丁基铵(3.22g，9.48mmol)(Aldrich)。在室温下搅拌混合物18小时，然后用水稀释和用乙酸乙酯-乙醚(3X，1∶1)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。通过快速色谱法(Biotage)纯化残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶1和3∶2)洗脱以提供{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基乙酸酯，其为白色泡沫。(产率3.20g，93.8％)。
实施例5a
{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯
在氮气下向(氯代甲氧基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯甲酰胺(300mg，0.58mmol)(来自以上实施例4a)在无水四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸钠盐(300mg，2.1mmol，通过用等当量的氢氧化钠处理酸(Aldrich)制备钠盐)，接着用硫酸氢四丁基铵(329mg，0.87mmol)(Aldrich)处理。反应混合物在室温下搅拌72小时。过滤混合物和通过快速色谱法(Biotage，40 S柱)纯化固体，含有0.1％三乙胺的二氯甲烷中的16％甲醇作为溶剂，然后相同溶剂系统中的30％甲醇。含有产品的合并级分从甲醇-二氯甲烷-己烷中重结晶以提供{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯。(产率166mg，49％)。
(M.p.：172℃；MS HR-ES[M+H]+-583.2306(实验值)583.2300(理论值))。
实施例5b
{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯盐酸盐
将{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯(144mg，0.247mmol)(来自以上实施例5a)溶解在四氢呋喃(3mL)、乙腈(2mL)和水(15滴)的混合物中。将其冷却至0℃。加入含水1N盐酸(272μL，0.27mmol)并将反应在室温下搅拌4小时。用水(10mL)稀释混合物并在减压下去除有机溶剂。将水溶液冻干以提供{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基-氨基甲酰基氧基}甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯盐酸盐，其为白色固体。
实施例6a
FMOC-甘氨酰氟
将FMOC-甘氨酸(5.02g，16.82mmol)(Bachem)溶解在二氯甲烷(85mL)中。在室温下依次加入吡啶(l.36mL，16.82mmol)(Aldrich)和氰尿酰氟(2.27g，16.82mmol)(Aldrich)，搅拌混合物过夜。加入冰冷水(100mL)和过滤获得的淤浆。将滤液倒入分液漏斗和分层。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤，和减压浓缩以提供FMOC-甘氨酰氟，其为白色粉末。(产率3.67g，73％)。
实施例6b
2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-M-苯基乙酰胺乙酸盐
将3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(150mg，0.35mmol)(来自以上实施例1g)溶解在乙腈(2mL)中。在室温下加入FMOC-甘氨酰氟(265mg，0.89mmol)(来自以上实施例6a)，在微波装置(Smith SynthesizerTM)中将混合物加热至120℃30分钟。将溶液过滤通过活化的碱性氧化铝塞(Alfa Aesar)和用乙酸乙酯洗涤氧化铝。将溶液在减压下浓缩和将残渣溶解在乙腈-哌啶(Aldrich)(10∶1)的混合物中。在室温下10分钟后，浓缩混合物和用乙醚-己烷(1∶1)研磨残渣。通过过滤收集沉淀和在真空下45℃干燥。将粗产物通过反相HPLC(水-乙腈梯度，溶剂中含有0.1％乙酸)纯化以提供2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基乙酰胺乙酸盐。(产率63mg，34％)。
实施例6c
2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5d]嘧啶-7-基)]-N-苯基乙酰胺盐酸盐
将2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基乙酰胺乙酸盐(126mg，0.24mmol)(来自以上实施例6b)溶解在二噁烷(4mL)(Aldrich)中的4N盐酸中。将该溶液保持在室温下15分钟，然后浓缩至干燥。用乙醚研磨残渣，通过抽吸过滤收集固体以提供2-氨基-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基乙酰胺盐酸盐。(产率124mg，100％)。
实施例7a
FMOC-L-甲硫氨酰氟
将FMOC-L-甲硫氨酰氟(5.00g，13.46mmol)(Bachem)溶解在二氯甲烷(70mL)中。在室温下依次加入吡啶(1.09mL，13.46mmol)(Aldrich)和氰尿酰氟(1.82g，13.46mmol)(Aldrich)，搅拌混合物过夜。加入冰冷水(100mL)并过滤获得的淤浆。将滤液倒入分液漏斗中并分离层。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤，和在减压下浓缩以提供FMOC-L-甲硫氨酰氟，其为白色粉末。(产率3.7g.，74％)。
实施例7b
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺
手性
将3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(150mg，0.35mmol)(来自以上实施例1g)溶解在乙腈(2mL)中。在室温下加入FMOC-L-甲硫氨酰氟(420mg，1.1 2mmol)(来自以上实施例7a)，在微波装置(Smith SynthesizerTM)中将混合物加热至120℃10分钟。将溶液过滤通过活化的碱性氧化铝塞(Alfa Aesar)和用乙酸乙酯洗涤氧化铝。将滤液在减压下浓缩和通过反相HPLC纯化残渣以产生FMOC保护的胺(228mg，0.29mmol)。将该衍生物溶解在乙腈-哌啶(Aldrich)(10∶1，2mL)中。在室温下10分钟后，将混合物浓缩和用乙醚-己烷(1∶1)研磨残渣。通过过滤收集沉淀和在45℃真空干燥以提供(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺，其为白色固体。(产率120mg，62％)。
实施例7c
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺乙酸盐
手性
将3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(100mg，0.24mmol)(来自以上实施例1g)溶解在乙腈(1.5mL)中。在室温下加入FMOC-L-甲硫氨酰氟(445mg，1.18mmol)(来自以上实施例7a)，在微波装置(Smith SynthesizerTM)中将混合物加热至120℃10分钟。将溶液过滤通过活化的碱性氧化铝塞(Alfa Aesar)和用乙酸乙酯洗涤氧化铝。将滤液在减压下浓缩和通过反相HPLC纯化残渣以产生FMOC保护的胺(42mg，0.05mmol)。将该衍生物溶解在乙腈-哌啶(Aldrich)(10∶1，1.1mL)中。在室温下10分钟后，将混合物浓缩和通过反相HPLC(水-乙腈梯度，溶剂中含有0.1％乙酸)纯化残渣以提供(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺乙酸盐。(产率25mg，17％)。
实施例7d
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺盐酸盐
手性
将(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺(350mg，0.63mmol)(来自以上实施例7b)溶解在二噁烷(6mL)(Aldrich)中的4N盐酸中。将均相溶液保持在室温15分钟，然后浓缩至干燥。用乙醚研磨残渣。通过抽吸过滤收集沉淀，用乙醚洗涤和在室温下在真空室中干燥以提供(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺盐酸盐，其为灰白色固体。(产率368mg，98％)。
实施例8a
FMOC-L-苯丙氨酰氟
将FMOC-L-苯丙氨酸(17g，44mmol)(Bachem)溶解在二氯甲烷(100mL)中。在室温下依次加入吡啶(3.55mL，44mmol)(Aldrich)和氰尿酰氟(6g，44mmol)(Aldrich)并搅拌混合物3.5小时。加入冰冷水(300mL)并过滤获得的淤浆。将滤液倒入分液漏斗和分层。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤和减压浓缩以提供FMOC-L-苯丙氨酰氟，其为白色固体。(产率13.6g，80％)。
实施例8b
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-3-苯基-N-苯基丙酰胺
手性
将3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(450mg，1.05mmol)(来自以上实施例1g)溶解在乙腈(6mL)中。在室温下加入FMOC-L-苯丙氨酰氟(2.1g，5.25mmol)(来自以上实施例8a)，在微波装置(Smith SynthesizerTM)中将混合物加热至120℃10分钟。将溶液过滤通过活化的碱性氧化铝塞(Alfa Aesar)和用乙酸乙酯洗涤氧化铝。将滤液在减压下浓缩和用1∶1乙醚-己烷研磨残渣。通过抽吸过滤收集淡橙色的沉淀，通过反相HPLC纯化以产生FMOC保护的胺(232mg，0.29mmol)。将该中间体溶解在10∶1乙腈-哌啶(Aldrich)(5mL)中。在室温下10分钟后，浓缩混合物并用1∶1乙醚-己烷研磨残渣。通过过滤收集沉淀和在45℃下真空干燥以提供(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-3-苯基-N-苯基丙酰胺，其为白色固体。(产率110mg，20％)。
实施例8c
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-3-苯基-N-苯基丙酰胺盐酸盐
手性
将(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-3-苯基-N-苯基丙酰胺(184mg，0.32mmol)(来自以上实施例8b)溶解在二噁烷(4mL)(Aldrich)的4N盐酸中。将均相溶液保持在室温15分钟，然后浓缩至干燥。用乙醚研磨残渣。通过抽吸过滤收集沉淀，和用乙酸乙酯搅拌过夜。通过抽吸过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤和在30℃干燥以提供(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2.-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-3-苯基-N-苯基丙酰胺盐酸盐，其为灰白色固体。(产率125mg，64％)。
实施例9a
FMOC-L-亮氨酰氟
将FMOC-L-亮氨酸(5g，14.14mmol)(Bachem)溶解在乙腈(70mL)中。在室温下依次加入吡啶(1.14mL，14.14mmol)(Aldrich)和氰尿酰氟(1.91g，14.14mmol)(Aldrich)，搅拌混合物过夜。加入冰冷水(300mL)并过滤获得的淤浆。将滤液倒入分液漏斗并分层。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤和减压浓缩以产生FMOC-L-亮氨酰氟，其为白色粉末。(产率4.57g，91％)。
实施例9b
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲基-N-苯基戊酰胺乙酸盐
手性
将3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(400mg，0.93mmol)(来自以上实施例1g)溶解在乙腈(4.5mL)中。在微波装置(Smith SynthesizerTM)中将混合物加热至120℃10分钟。将溶液过滤通过活化的碱性氧化铝塞(Alfa Aesar)和用乙酸乙酯洗涤氧化铝。将滤液在减压下浓缩和通过反相HPLC纯化以产生FMOC保护的胺(323mg，0.43mmol)。将该中间体溶解在10∶1乙腈-哌啶(Aldrich)(4mL)中。在室温下10分钟后，浓缩混合物和用1∶1乙醚-己烷研磨残渣。通过研磨收集沉淀和在真空下45℃干燥，并通过反相HPLC(水-乙腈梯度，溶剂中含有0.1％乙酸)纯化以提供(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲基-N-苯基戊酰胺乙酸盐，其为白色固体。(产率96mg，17％)。
实施例9c
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲基-N-苯基戊酰胺盐酸盐
手性
将3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(600mg，1.42mmol)(来自以上实施例1g)溶解在乙腈(8mL)中。在室温下加入FMOC-L-亮氨酰氟(629mg，1.77mmol)(来自以上实施例9a)，在微波装置(Smith SynthesizerTM)中将混合物加热至120℃10分钟。将溶液过滤通过活化的碱性氧化铝塞(Alfa Aesar)和用乙酸乙酯洗涤氧化铝。将滤液在减压下浓缩和通过反相HPLC纯化以产生FMOC保护的胺(562mg，0.74mmol)。将该中间体溶解在10∶1乙腈-哌啶(Aldrich)(4mL)中。在室温下10分钟后，浓缩混合物和用乙醚研磨残渣。通过过滤收集沉淀和在45℃干燥，然后溶解在二噁烷(4mL)(Aldrich)中的4N盐酸中。减压浓缩溶液并用乙醚研磨残渣以提供(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲基-N-苯基戊酰胺盐酸盐。(产率333mg，57％)。
实施例10a
N-FMOC-O-叔丁基-L-酪氨酰氟
将N-FMOC-O-叔丁基-L-酪氨酸(5g，10.88mmol)(Bachem)溶解在二氯甲烷(50mL)中。在室温下依次加入吡啶(0.88mL，10.88mmol)(Aldrich)和氰尿酰氟(1.47g，10.88mmol)(Aldrich)，搅拌混合物5小时。加入冰冷水(100mL)并过滤获得的淤浆。将滤液倒入分液漏斗中并分层。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤和减压浓缩，以提供N-FMOC-O-叔丁基-L-酪氨酰氟，其为白色粉末。(产率4.43g，88％)。
实施例10b
(2S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺盐酸盐
手性
将3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(600mg，1.41mmol)(来自以上实施例1g)溶解在乙腈(4.5mL)中。室温下加入N-FMOC-O-叔丁基-L-酪氨酰氟(3.26g，7.06mmol)(来自以上实施例10a)，在微波装置(Smith SynthesizerTM)中将混合物加热至120℃10分钟。将溶液过滤通过活化的碱性氧化铝塞(Alfa Aesar)和用乙酸乙酯洗涤氧化铝。将滤液在减压下浓缩和通过反相HPLC纯化以产生FMOC叔丁基醚保护的衍生物(648mg，0.7mmol)。将该中间体溶解在1∶1的二氯甲烷-三氟乙酸(Aldrich)中。在室温下1小时后，浓缩混合物和用乙醚研磨残渣。收集该沉淀，在减压下干燥和用10∶1乙腈-哌啶(Aldrich)(5mL)处理1小时。浓缩该溶液和用1∶1乙醚-己烷研磨固体残渣。收集该固体，减压干燥，和溶解在二噁烷(10mL)(Aldrich)中的4N盐酸中。浓缩接着从乙醚中沉淀提供(2S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基-丙酰胺盐酸盐，其为黄色固体。(产率216mg，25％)。
实施例11a
双-FMOC-L-赖氨酰氟
将双-FMOC-L-赖氨酸(5g，8.46mmol)(Bachem)溶解在二氯甲烷(50mL)中。室温下依次加入吡啶(0.69mL，8.46mmol)(Aldrich)和氰尿酰氟(1.14g，8.46mmol)(Aldrich)，搅拌混合物过夜。加入冰冷水(100mL)并过滤获得的淤浆。将滤液倒入分液漏斗中并分层。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩以提供双-FMOC-L-赖氨酰氟，其为白色粉末。(产率1.14g，23％)。
实施例11b
(2S)-2，6-二氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基己酰胺二盐酸盐
手性
将3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(150mg，0.35mmol)(来自以上实施例1g)溶解在乙腈(2mL)中。在室温下加入双-FMOC-L-赖氨酰氟(1.05g，1.77mmol)(来自以上实施例11a)，在微波装置(Smith SynthesizerTM)中将混合物加热至120℃10分钟。将溶液过滤通过活化的碱性氧化铝塞(Alfa Aesar)和用乙酸乙酯洗涤氧化铝。将滤液在减压下浓缩和通过反相HPLC纯化以产生双-FMOC保护的二-胺(36mg，0.036mmol)。将该中间体溶解在10∶1乙腈-哌啶(Aldrich)(1mL)中。在室温下10分钟后，浓缩混合物和用1∶1乙醚-己烷研磨残渣。通过过滤收集固体物质，减压干燥，然后溶解在二噁烷(5mL)(Aldrich)中的4N盐酸中。减压下浓缩接着从乙醚中沉淀提供(2S)-2，6-二氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基己酰胺二-盐酸盐，其为黄色固体。(产率25mg，10％)。
实施例12a
FMOC-L-色氨酰氟
将FMOC-L-色氨酸(5g，11.72mmol)(Bachem)溶解在二氯甲烷(60mL)中。在室温下依次加入吡啶(0.95mL，11.72mmo1)(Aldrich)和氰尿酰氟(1.58g，11.72mmol)(Aldrich)，搅拌混合物6.5小时。加入冰冷水(100mL)并过滤获得的淤浆。将滤液倒入分液漏斗中并分层。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤和减压浓缩以提供FMOC-L-色氨酰氟，其为米色粉末。(产率4.36g，87％)。
实施例12b
(2S)-2-氨基-3-吲哚-3-基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺盐酸盐
手性
将3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(600mg，1.41mmol)(来自以上实施例1g)溶解在乙腈(6mL)中。室温下加入FMOC-L-色氨酰氟(3.02g，7.06mmol)(来自以上实施例12a)，在微波装置(Smith SynthesizerTM)中将混合物加热至120℃10分钟。将溶液过滤通过活化的碱性氧化铝塞(Alfa Aesar)和用乙酸乙酯洗涤氧化铝。将滤液在减压下浓缩和通过反相HPLC纯化以产生FMOC保护的胺(575mg，0.69mmol)。将该中间体溶解在10∶1乙腈-哌啶(Aldrich)(3mL)中。在室温下10分钟后，浓缩混合物和用1∶1乙醚-己烷研磨残渣。通过过滤收集固体物质，减压干燥，然后溶解在二噁烷(20mL)(Aldrich)中的4N盐酸中。减压下浓缩接着从乙腈中沉淀提供(2S)-2-氨基-3-吲哚-3-基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺盐酸盐，其为黄色固体。(产率122mg，14％)。在浓缩母液和用乙醚研磨后获得第二次收获的产品。(产率285mg，31％)。
实施例13a
N-FMOC-O-叔丁基-L-丝氨酰氟
将N-FMOC-O-叔丁基-L-丝氨酸(10g，26.07mmol)(Bachem)溶解在二氯甲烷(135mL)中。室温下依次加入吡啶(2.11mL，26.07mmol)(Aldrich)和氰尿酰氟(3.52g，26.07mmol)(Aldrich)，搅拌混合物过夜。加入冰冷水(100mL)并过滤获得的淤浆。将滤液倒入分液漏斗中并分层。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩以提供N-FMOC-O-叔丁基-L-丝氨酰氟，其为无色油，静置后固化。(产率9.79g.，97％)。
实施例13b
(2S)-2-氨基-3-羟基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺
手性
将3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(300mg，0.71mmol)(来自以上实施例1g)溶解在乙腈(4mL)中。室温下加入N-FMOC-O-叔丁基-L-丝氨酰氟(1.38g，3.58mmol)(来自以上实施例13a)，在微波装置(Smith SynthesizerTM)中将混合物加热至120℃10分钟。将溶液过滤通过活化的碱性氧化铝塞(Alfa Aesar)和用乙酸乙酯洗涤氧化铝。将滤液在减压下浓缩和通过反相HPLC纯化以产生FMOC-叔丁基保护的衍生物(214mg，0.27mmol)。该中间体用1∶1二氯甲烷-三氟乙酸(Aldrich)(10mL)处理1小时。浓缩该混合物并通过反相HPLC(97mg，0.13mmol)纯化残渣。将该FMOC衍生物溶解在10∶1乙腈-哌啶(Aldrich)(2mL)中。在室温下10分钟后，浓缩混合物和用乙醚研磨残渣。通过过滤收集固体物质，减压干燥，然后溶解在二噁烷(20mL)(Aldrich)中的4N盐酸中。减压浓缩接着从乙醚中沉淀提供(2S)-2-氨基-3-羟基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺，其为黄色固体。(产率60mg，15％)。
实施例14a
FMOC-D-甲硫氨酰氟
将FMOC-D-甲硫氨酸(5.00g，13.46mmol)(Bachem)溶解在二氯甲烷(70mL)中。室温下依次加入吡啶(1.09mL，13.46mmol)(Aldrich)和氰尿酰氟(1.82g，13.46mmol)(Aldrich)，搅拌混合物4小时。加入冰冷水(100mL)，过滤获得的淤浆。将滤液倒入分液漏斗中并分离层。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤，和减压浓缩以提供FMOC-D-甲硫氨酰氟，其为白色粉末。(产率3.7g.，74％)。
实施例14b
(2R)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺盐酸盐
手性
将-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(300mg，0.71mmol)(来自以上实施例1g)溶解在乙腈(4mL)中。室温下加入FMOC-D-甲硫氨酰氟(1.32g，3.54mmol)(来自以上实施例14a)，在微波装置(Smith SynthesizerTM)中将混合物加热至120℃10分钟。将溶液过滤通过活化的碱性氧化铝塞(Alfa Aesar)和用乙酸乙酯洗涤氧化铝。将滤液在减压下浓缩和通过反相HPLC纯化以产生FMOC保护的胺(242mg，0.31mmol)。将该中间体溶解在10∶1乙腈-哌啶(Aldrich)(5mL)中。在室温下1小时后，浓缩该混合物并用乙醚研磨残渣。通过过滤收集固体物质，通过反相HPLC纯化，然后溶解在二噁烷(10mL)(Aldrich)中的4N盐酸中30分钟。将均相溶液减压浓缩并用乙醚研磨残渣。通过抽吸过滤收集沉淀和减压干燥以提供(2R)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺盐酸盐，其为米色固体。(产率20mg，5％)。
实施例15
{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基哌啶-4-羧酸酯三氟乙酸盐
在氮气氛下向(氯代甲氧基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯甲酰胺(200mg，0.39mmol)(来自以上实施例4a)溶解在无水四氢呋喃中的溶液中加入BOC-异哌啶甲酸钠盐(356mg，1.4mmol)(356mg，1.4mmol)[通过用一当量的NaOH处理酸(Bachem)制备的钠盐]，接着用硫酸氢四丁基铵(220mg，0.582mmol)(Aldrich)处理。室温搅拌反应22小时。TLC显示原物质仍然存在。加入另一份BOC-异哌啶甲酸钠盐(178mg，0.7mmol)和硫酸氢四丁基铵(110mg，0.75mmol)，室温下搅拌反应另外23小时。用氮气流吹于溶剂，粗反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。用水和盐水洗涤有机层并通过硫酸镁干燥，然后过滤和减压浓缩。通过快速色谱法(Biotage，40 S柱)纯化保护的中间体，用二氯甲烷中的10％甲醇，然后15和20％的甲醇作为溶剂以提供BOC保护的产物。(产率259mg，94％)。
将BOC保护的产物(235mg，0.33mmol)溶解在无水二氯甲烷(7.5mL)和三氟乙酸(2mL)中，在室温下搅拌3小时。在氮气流下浓缩反应混合物。通过快速色谱法(Biotage，40 S柱)纯化残渣，使用二氯甲烷中的20％，然后30％甲醇以提供{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基哌啶-4-羧酸三氟乙酸盐。(产率121mg，50％)。从二氯甲烷-乙醚中重结晶产物。(Mp-88-90℃)。
实施例16
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7基)]-N-苯基戊酰胺
在氩气下向3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.20g，0.47mmol)(来自以上实施例1g)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液加入戊酰氯(0.14mL，1.18mmol)(Aldrich)和N ,N-二异丙基乙胺(0.41mL，2.36mmol)(Aldrich)。室温下搅拌反应混合物1天。然后用乙酸乙酯稀释混合物，用1N HCl水溶液、水、饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。通过快速色谱法纯化残渣，用乙酸乙酯/己烷(3∶2，V/V)洗脱以提供N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基戊酰胺，其为白色泡沫。(产率0.23g，96％)。
实施例17
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丁酰胺
在氩气下向3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.20g，0.47mmol)(来自以上实施例1g)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液加入丁酰氯(0.12mL，1.18mmol)(Aldrich)和N，N-二异丙基乙胺(0.41mL，2.36mmol)(Aldrich)。室温下搅拌反应混合物4小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物，用1N HCl水溶液、水、饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。通过快速色谱法纯化残渣，用乙酸乙酯/己烷(3∶2，V/V)洗脱以提供N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丁酰胺，其为白色泡沫。(产率0.23g，100％)。
实施例18
7-[(4-羟基苯基)氨基]-3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
将7-氯-3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.15g，0.41mmol)(来自以上实施例1f)和4-氨基-苯酚(57.8mg，0.53mmol)(Aldrich)在2-丙醇(3.5mL)中的溶液放置在微波反应器(Smith SynthesizerTM)中。将反应混合物在160℃加热10分钟。过滤形成的沉淀，用乙醇洗涤和干燥以提供7-[(4-羟基苯基)氨基]-3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率0.12g，67％)。
实施例19a
1-硝基-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯
向4-硝基苯酚(5.0g，35.9mmol)(Aldrich)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入咪唑(3.18g，46.7mmol)(Aldrich)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.49g，43.1mmol)(Avocado Research Chemicals Ltd.)。室温下搅拌反应混合物1天。TLC分析显示原材料仍然存在。加入另一份叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.0g，6.63mmol)，室温下搅拌混合物另外1天。减压下浓缩反应混合物。将残渣溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用水(100mL)和含水1NHCl(80mL)的混合物洗涤。然后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。通过快速色谱法纯化残渣，用乙酸乙酯/己烷(1∶9，V/V)洗脱以提供1-硝基-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯。(产率7.8g，86％)。
实施例19b
4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基胺
将1-硝基-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯(7.8g，30.8mmol)(来自以上实施例19a)和10％Pd/C(0.70g)(Aldrich)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液氢化1天。将反应混合物通过硅藻土过滤，并浓缩。通过快速色谱法纯化残渣，用乙酸乙酯/己烷洗脱(1∶9 V/V)以提供4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基胺。(产率6.7g，97％)。
实施例19c
3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-{[4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基]氨基}-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
将7-氯-3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.20g，0.55mmol)(来自以上实施例1f)和4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基胺(0.16g，0.71mmol)(来自以上实施例19b)在2-丙醇(4mL)中的溶液放置在微波反应器(Smith SynthesizerTM)中。将反应混合物在160℃加热10分钟。过滤形成的沉淀，用2-丙醇洗涤和干燥以提供3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-{[4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基]氨基}-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率0.28g，93％)。
实施例19d
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-[4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基]乙酰胺
在氩气下向3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-{[4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基]氨基}-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.28g，0.51mmol)(来自以上实施例19c)和N，N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.55mmol)(Aldrich)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液加入乙酰氯(0.09mL，1.26mmol)(Aldrich)。室温下搅拌反应混合物4小时。用二氯甲烷稀释混合物并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。通过快速色谱法纯化残渣，用乙酸乙酯/己烷(3∶7，然后2∶3，V/V)洗脱，提供N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-[4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基]乙酰胺。(产率0.18g，60％)。
实施例19e
N-(4-羟基苯基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]乙酰胺
在氩气下向N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-[4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基]乙酰胺(0.17g，0.29mmol)(来自以上实施例19d)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液加入氟化四丁基铵(四氢呋喃中的1.0M溶液，0.43mL，0.43mmol)(Aldrich)。室温下搅拌反应混合物4小时。浓缩混合物，通过快速色谱法纯化残渣，用乙酸乙酯/己烷(4∶1 V/V)和乙酸乙酯洗脱，提供N-(4-羟基苯基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]乙酰胺。(产率73mg，52％)。
实施例20
3-(4-甲氧苯基)-7-[(4-甲氧苯基)氨基]-1-苯基-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
将7-氯-3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1，3，4-三氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.15g，0.41mmol)(来自以上实施例1f)和对甲氧基苯胺(65mg，0.53mmol)(Aldrich)在2-丙醇(3.5mL)中的溶液放置在微波反应器(Smith SynthesizerTM)中。将反应混合物在160℃加热10分钟。过滤形成的沉淀，用2-丙醇洗涤并干燥以提供3-(4-甲氧苯基)-7-[(4-甲氧苯基)氨基]-1-苯基-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。(产率0.18g，97％)。
实施例21
N-(4-甲氧苯基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]乙酰胺
在氩气下向3-(4-甲氧苯基)-7-[(4-甲氧苯基)氨基]-1-苯基-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(0.10g，0.22mmol)和N，N-二异丙基-乙胺(0.19mL，1.1mmol)(来自以上实施例20)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液加入乙酰氯(0.04mL，0.55mmol)(Aldrich)。室温下搅拌反应混合物过夜。然后用二氯甲烷稀释混合物并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残渣，用乙酸乙酯/己烷(7∶3 V/V)洗脱以提供N-(4-甲氧苯基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]乙酰胺。(产率24mg，22％)。
抗增殖活性
本发明化合物的抗增殖活性在以下实施例22和23中举例说明。这些活性表明本发明的化合物在治疗癌症、特别是实体瘤如乳腺瘤和结肠瘤中有效。
实施例22
激酶测定
为了测定KDR，FGFR，EGFR，和PDGFR活性的抑制，使用HTRF(均匀时间分辨荧光)测定进行激酶测定。该测定在A.J.Kolb等，DrugDiscovery Today，1998，3(7)，p 333中描述。
在激酶反应之前，将重组EEE-标记的KDR在激活缓冲液(50mMHEPES，pH7.4，1mM DTT，10％甘油，150mM NaCl，0.1mM EDTA，26mMMgCl2，和4mM ATP)的存在下活化。将酶在4℃温育1小时。
激酶活性测定在96-孔聚乙烯板(Falcon)中进行，每孔中总体积为90μl。每孔含有1μM KDR底物(生物素-EEEEYFELVAKKKK)，1nM活化的KDR，和具有8个测定浓度之一的试验化合物，测定浓缩范围为100μM-128pM(1∶5连续稀释)。激酶活性测定在100mM HEPES，pH7.4，1mMDTT，0.1mM Na2VO4，25mM MgCl2，50mM NaCl(来自KDR贮液)，1％DMSO(来自化合物)，0.3mM ATP(Km浓度)和0.02％BSA的存在下进行。反应在37℃下温育30分钟。为了终止KDR反应，将72μL反应混合物转移到含有18μL显示缓冲液(20mM EDTA，50mM HEPES，pH7.4，0.02％BSA，10nM Eu-标记的抗-pY抗体(终浓度2nM)，和100nM链霉抗生物素(终浓度20nM))的STOP板。在混合后，将35μL溶液转移到384-孔黑板(Costar)的双孔中，在Wallac Victor 5读数器上在615/665nm下读取。
如上关于KDR活性测定所述进行FGFR，EGFR，和PDGFR活性测定，不同之处如下。GST-标记的FGFR酶在室温下在下列激活缓冲液中活化1小时：100mM HEPES，pH7.4，50mM NaCl，20mM MgCl2，和4mM ATP。使用1μM底物(生物素-EEEEYFELV)，1.5nM活化FGFR，和试验化合物，在100mM HEPES，1mM DTT，0.4mM MgCl2，0.4mM MnCl2，50mM NaCl，1％DMSO，10μM ATP(对于FGFR，Km＝8.5μM)，0.1mM Na2VO4，和0.02％BSA的存在下进行激酶活性测定，总体积为90μL。测定其余部分以与KDR测定相同的方式进行。
用1μM底物(生物素-EEEEYFELV)，1.5nM EGFR，试验化合物，100mM HEPES，pH7.4，1mM DTT，5mM MgCl2，2mM MnCl2，1％DMSO，0.5μM ATP(对于EGFR的Km)，0.1mM Na2VO4，和0.02％BSA进行EGFR激酶活性测定。测定其余部分以与KDR测定相同的方式进行。
用1μM底物(生物素-EEEEYFELV)，1.0nM PDGFR，试验化合物，100mM HEPES，pH7.4，1mM DTT，5mM MgCl2，2mM MnCl2，1％DMSO，2.3μM ATP(对于PDGFR的Km)，0.1mM Na2VO4，和0.02％BSA进行PDGFR激酶活性测定。测定其余部分以与KDR测定相同的方式进行。
从双份数据中测定化合物IC50值，并通过使用Excel和拟合数据至方程Y＝[(a-b)/{1+(X/c)d]+b来计算，其中a和b分别是在没有试验抑制剂化合物存在下和在极大量的抑制剂试验化合物存在下的酶活性，c是IC50，d是化合物应答的斜率常数(hill constant)。IC50值是在所述试验条件下降低50％酶活性的试验化合物的浓度。
前述体外实验结果，包括IC50值在以下表1中列出。
表1
酶抑制的IC50
| 实施例 | KDR | FGFR | EGFR | PDGFR |
| IC50(μM) | ||||
| 1g | 0.044 | 0.190 | 0.360 | 0.130 |
| 1h | 0.076 | 0.170 | 0.350 | 0.150 |
| 18 | 0.029 | 0.110 | 0.130 | 0.064 |
| 20 | 0.024 | 0.091 | 0.180 | 0.082 |
实施例23
VEGF和FGF-刺激的HUVEC增殖测定
本发明试验化合物在基于细胞的测定中的增殖活性通过使用BrdU试剂盒(Roche Biochemicals 1-647-229)的BrdU测定评估。将人脐静脉内皮细胞(Clonetics CC-2519)培养在EGM-2(Clonetics CC-3162)培养基中并以每孔10000个细胞接种在96-孔平低板(Costar 3595)的体积为200μL的EGM-2(Clonetics CC-3162)培养基中过夜。在37℃下5％CO2培养24小时后，通过抽吸缓慢去除温育培养基，用300μL预热的EBM-2(CloneticsCC-3156)洗涤各孔的内容物，该EBM-2含有50μg/mL的庆大霉素和50ng/mL两性霉素-B(Clonetics CC-4083)。随后，再次吸出剩余的培养基和用160μl/孔的缺血清培养基(EBM-2补充1％热灭活FBS(CloneticsCC-4102)，50μg/mL庆大霉素和50ng/mL两性霉素-B(Clonetics CC-4083)，10单位/mL的Wyeth-Ayerst肝素(NDC0641-0391-25)，和2mM L-谷氨酰胺(GIBCO 25030-081)替换。在使细胞缺乏血清24小时后，向适当细胞中加入20μL 10X试验浓度的在含有2.5％DMSO的血清缺乏培养基中的试验化合物。对照细胞含有20μL含有2.5％DMSO的血清缺乏培养基。将平板返回培养箱2小时。在将细胞与试验化合物预温育2小时后，加入20μL10X测定浓度的稀释在血清缺乏培养基中的生长因子，50ng/mL的FGF，或200ng/mL的VEGF(R & D systems 293-VE)。测定中FGF的终浓度为5ng/mL，测定中VEGF的终浓度为20ng/mL。无生长因子的对照孔含有20ng孔的血清缺乏培养基和与含有生长因子的孔相同量的BSA。将板返回至培养箱另外22小时。
BrdU ELISA
在暴露于试验化合物24小时后，通过加入20μL/孔的已经稀释(1∶100)在血清缺乏培养基中的BrdU标记试剂，用BrdU(Roche Biochemicals1-647-229)标记细胞。然后将板返回至培养箱4小时。通过将培养基排干在纸巾上去除标记培养基。通过加入200μL固定/变性溶液至各孔中，并在室温下温育45分钟，将细胞固定和DNA变性。将固定/变性溶液排干至纸巾上，向各孔中加入100μL抗-BrdU-POD和将孔在室温下温育2小时。去除抗体溶液并将各孔用300μL PBS洗涤3-4次。将100μLTMB底物溶液加入各孔并将孔在室温下温育5-8分钟。然后通过加入100μL/孔的1M磷酸终止反应。在450nm读取平板，参考波长为650nm。通过从所有孔中减去空白(无细胞)的吸光度，然后用1减去每个试验双份的平均吸光度与对照平均值的商来计算每种试验化合物的抑制百分比。最后结果然后乘以100(％抑制＝(1-试验双份的平均吸光度/对照平均值)100)。IC50值是抑制50％BrdU标记的试验化合物的浓度，是细胞增殖抑制的量度。从浓度对抑制百分比的对数曲线的线性回归中测定IC50。IC50值在以下表2中显示。
表2
VEGF和FGF-刺激的HUVEC增殖测定的IC50
| 实施例 | HUVEC/VEFG | HUVEC/bFGFR |
| IC50(μM) | ||
| 1g | 0.120 | 0.310 |
| 1h | 0.120 | 0.430 |
| 18 | 0.063 | 0.150 |
| 20 | 0.096 | 0.350 |
实施例24
片剂制剂
| 项 | 成分 | Mg/片剂 | |||||
| 1 | 化合物A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
| 2 | 无水乳糖 | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
| 3 | 交联羧甲基纤维素钠 | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
| 4 | 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
| 总重量 | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 | |
*化合物A表示本发明的化合物。
制备方法：
1.在适当混合器中混和第1，2和3项15分钟。
2.用20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液(第4项)将来自步骤1的粉末混合物制粒。
3.在50℃干燥来自步骤2的颗粒。
4.将步骤3的颗粒通过适当研磨装置。
5.将第5项加入磨碎的步骤4的颗粒并混和3分钟。
6.在适当压力机上压制步骤5的颗粒。
实施例25
胶囊制剂
| 项 | 成分 | mg/胶囊 | ||||
| 1 | 化合物A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 |
| 2 | 无水乳糖 | 159 | 123 | 148 | -- | -- |
| 3 | 玉米淀粉 | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 |
| 4 | 滑石 | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 |
| 总填充重量 | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 | |
化合物A表示本发明的化合物。
制备方法：
1.在适当混合器中混和第1，2和3项15分钟。
2.加入第4和5项，并混和3分钟。
3.填充到适当胶囊中。
实施例26
注射液/乳剂制剂
| 项 | 成份 | mg/mL |
| 1 | 化合物A* | 1mg |
| 2 | PEG 400 | 10-50mg |
| 3 | 卵磷脂 | 20-50mg |
| 4 | 大豆油 | 1-5mg |
| 5 | 甘油 | 8-12mg |
| 6 | 水适量 | 1mL |
化合物A表示本发明的化合物。
制备方法：
1.将第1项溶解在第2项中。
2.将第3，4和5项加入第6项并混和直至分散，然后均化。
3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中并均化直至分散体半透明。
4.无菌过滤通过0.2μm滤器并装入小瓶。
实施例27
注射液/乳剂制剂
| 项 | 成份 | mg/mL |
| 1 | 化合物A* | 1mg |
| 2 | Glycofurol | 10-50mg |
| 3 | 卵磷脂 | 20-50mg |
| 4 | 大豆油 | 1-5mg |
| 5 | 甘油 | 8-12mg |
| 6 | 水 | 适量1mL |
化合物A表示本发明的化合物。
制备方法：
1.将第1项溶解在第2项中。
2.将第3，4和5项加入第6项中，并混和直至分散，然后均化。
3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中并均化直至分散体半透明。
无菌过滤通过0.2μm滤器并装入小瓶。
尽管已经通过参考具体和优选实施方案举例说明本发明，本领域技术人员将理解可以通过常规实验和实施本发明进行各种变化和修改。因此，本发明意欲不受以上描述限制，而是通过后附权利要求和它们的等同方案限定。
Claims (22)
1.下式的化合物或其药用盐，
其中
R1选自
-H，
-COR4，和
-COOCHR5OCOR4；
R2和R3独立地选自
-H，和
-OR5；
R4选自
-C1-6烷基，
-被高至4个选自下组的基团取代的C1-6烷基
-NR5R6，
-SR5，
-OR5，
-芳基，
-被高至2个独立地选自-OR5和C1-4烷基的基团取代的芳基，和
-杂芳基，和
-杂环基；
R5和R6独立地选自
-H，和
-C1-5烷基，
或者，-NR5R6可以形成含有3-7个原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O原子。
2.按照权利要求1的式I的化合物，其中
R1选自
-H，
-COR4，和
-COOCHR5OCOR4；
R2和R3独立地选自
-H，和
-OR5；
R4选自
-C1-6烷基，
-被1-4个独立地选自下组的基团取代的C1-6烷基
-NR5R6，
-SR5，
-OR5，
-苯基，
-被1-2个独立地选自-OR5和C1-4烷基的基团取代的苯基，和
-噻吩基，-呋喃基，-吲哚基，-吡咯基，-吡啶基，-吡嗪基，-噁唑基，-噻唑基，喹啉基，嘧啶基，咪唑基和四唑基，和
-哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，和吗啉基；
R5和R6独立地选自
-H，和
-C1-5烷基，
或者，-NR5R6可以形成含有3-7个原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O原子。
3.权利要求1或权利要求2的式I的化合物，其中R1是-COR4。
4.权利要求3的式I的化合物，其中R4是C1-6烷基。
5.权利要求4的式I的化合物，其选自以下各项：
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基乙酰胺；
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺；
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基戊酰胺；和
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丁酰胺。
6.权利要求3的式I的化合物，其中R4是
被-NR5R6取代的-C1-6烷基，
或被-NR5R6和另一个选自下组的基团取代的-C1-6烷基：
-NR5R6，
-SR5，
-OR5，
-苯基，
-被1-2个独立地选自-OR5和C1-4烷基的基团取代的苯基，和
-噻吩基，-呋喃基，-吲哚基，-吡咯基，-吡啶基，-吡嗪基，-噁唑基，-噻唑基，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基；
和R5和R6独立地选自-H和-C1-5烷基。
7.权利要求6的式I的化合物，其选自以下各项：
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲硫基-N-苯基丁酰胺；
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-3-苯基-N-苯基丙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-4-甲基-N-苯基戊酰胺乙酸盐；和
(2S)-2-氨基-3-吲哚-3-基-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基丙酰胺盐酸盐。
8.权利要求3的式I的化合物，其中R3是-OR5和R5是-H或-C1-5烷基。
9.权利要求8的式I的化合物，其选自以下各项：
N-(4-羟基苯基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]乙酰胺；和
N-(4-甲氧苯基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]乙酰胺。
10.权利要求1或权利要求2的式I的化合物，其中R1是-COOCHR5OCOR4。
11.权利要求10的式I的化合物，其选自以下各项：
{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基乙酸酯；
{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯；
{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯盐酸盐；和
{N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯基氨基甲酰基氧基}甲基哌啶-4-羧酸酯三氟乙酸盐。
12.权利要求1或权利要求2的式I的化合物，其中R1是H。
13.权利要求12的式I的化合物，其选自以下各项：
3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；
3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-(苯基氨基)-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮甲磺酸盐；
7-[(4-羟基苯基)氨基]-3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；和
3-(4-甲氧苯基)-7-[(4-甲氧苯基)氨基]-1-苯基-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
14.一种药物组合物，其含有治疗有效量的按照权利要求1-13中任何一项的化合物和药用载体或赋形剂。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述化合物适合给药于癌症患者。
16.权利要求1-13中任何一项的化合物在制备用于治疗和控制癌症的药物中的应用。
17.按照权利要求16的应用，其用于治疗和控制实体瘤。
18.按照权利要求16的应用，其用于治疗和控制乳腺癌，肺癌，结肠癌或前列腺癌。
19.一种制备权利要求1的式I的化合物的方法，该方法包含
a)将式II的化合物
其中hal是氯，溴或碘，
与式III的苯胺衍生物反应，
其中R2和R3是H或-OR5’，其中R5’是H，C1-5烷基或甲硅烷基保护基，以获得下式化合物，
和/或
b)将式I-A的化合物与式IV的酰基卤或酐反应
R4-COX IV
其中X是卤素或-OCOR4，和R4如权利要求1所定义，
以获得下式化合物，
或者，
c)将式I-A的化合物与式V的氯甲酸酯反应
其中R5如权利要求1所定义，以获得式VI的化合物，
其然后与式VII的钠盐反应
以获得式I-C的化合物
其中R4如权利要求1所定义。
20.按照权利要求19的方法，进一步包含将式I-A，I-B或I-C的化合物转化为药用盐。
21.通过按照权利要求19的方法制备的按照权利要求1-13中任何一项的式I的化合物。
22.选自下组的化合物：
(氯代甲氧基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-苯甲酰胺，
3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-7-{[4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基]氨基}-1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮，和
N-[3-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1-苯基(1，3，4-三氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-7-基)]-N-[4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基]乙酰胺。
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