RU2674017C2 - Аминопиримидиновые ингибиторы киназ - Google Patents

Аминопиримидиновые ингибиторы киназ Download PDF

Info

Publication number
RU2674017C2
RU2674017C2 RU2014122344A RU2014122344A RU2674017C2 RU 2674017 C2 RU2674017 C2 RU 2674017C2 RU 2014122344 A RU2014122344 A RU 2014122344A RU 2014122344 A RU2014122344 A RU 2014122344A RU 2674017 C2 RU2674017 C2 RU 2674017C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
compound
alkyl
substituents
phenyl
Prior art date
Application number
RU2014122344A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014122344A (ru
Inventor
Кармен М. БАЛДИНО
Джастин Л. КАСЕРТА
Чи-Сенг ЛИ
Стефан А. ДЮМА
Ивонн Л. ФЛАНДЕРС
Original Assignee
ДЖАСКО ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДЖАСКО ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи filed Critical ДЖАСКО ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Publication of RU2014122344A publication Critical patent/RU2014122344A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2674017C2 publication Critical patent/RU2674017C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, где значения X представляет собой -N(R7)2, -N(R7)(R2) или -N(H)-R3-R6; R’ представляет собой H или метил; R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2 или -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3; R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-; R5 выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила и 1,4-фенилена; R6 выбран из группы, состоящей из арила, выбранного из группы состоящей из фенила и нафталенила, и гетероарила, выбранного из группы состоящей из пиримидина, пиридина, хинолина, бензофурана, пиразина и фурана, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси, диалкиламино, перфторэтокси и галогенида, при этом возможный фенильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; R7 выбран из группы, состоящей из H и –CН2-пиридина, любой из которых является возможно монозамещенным, и заместитель, если присутствует, представляет собой тиофен; или два R7 и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой морфолин; R8 представляет собой H; R представляет собой H или (C1-C4)алкил; и n равно 1, 2 или 3. Также изобретение относится к соединениям формулы 2, 3, 5 и 6 или их фармацевтически приемлемой соли, где X, R’, R1, R2, R3, R6 и n приведены в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для лечения рака. 7 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 табл., 118 пр.
Figure 00000315
(1),
Figure 00000316
(2),
Figure 00000317
(3),
Figure 00000318
(5),

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/555617, поданной 4 ноября 2011 года.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Казеинкиназа 1 (CK1) представляет собой семейство эволюционно консервативных серин/треонинкиназ, включающее семь известных членов у позвоночных (CK1α, -β, -γ1, -γ2, -γ3, -δ и -ε). CK1 содержат типичный киназный домен, за которым следует С-концевая хвостовая область, вовлеченная в регуляцию локализации CK1, селективность в отношении субстрата и активность киназы. Было обнаружено, что CK1 фосфорилируют множество белков, вовлеченных в широкий спектр клеточных функций, включая везикулярный транспорт, устранение повреждений ДНК, развитие клеточного цикла, цитокинез и циркадные ритмы (рассмотрено Gross and Anderson (1998) Cell Signal 10:699-711; Vielhaber and Virshup (2001) IUBMB Life 51:73-8; Knippschild et al. (2005) Cell Signal 17:675-89). Более того, члены семейства CK1 (-α, -δ/ε и -γ) модулируют активность основных путей передачи сигнала (например, Wnt и Shh) по нескольким механизмам (Peters et al. (1999) Nature 401:345-50; Liu et al. (2002); Price and Kalderon (2002) Cell 108:823-35; Davidson et al. (2005) Nature 438:867-72; Zeng et al. (2005) Nature 438:873-7; и рассмотрено Price (2006) Genes Dev 20:399-410).
У млекопитающих были описаны семь изоформ CK1, а именно CK1α, β, γ1-3, δ и ε, а также несколько сплайс-вариантов. Все они содержат высококонсервативный киназный домен, короткий N-концевой домен из 6-76 аминокислот и высоковариабельный С-концевой домен длиной от 24 до более 200 аминокислот. Конститутивная фосфотрансферазная активность изоформ CK1 строго контролируется несколькими механизмами. Например, близкородственные изоформы CK1δ и ε, идентичность которых на уровне аминокислот в каталитическом домене составляет 98%, регулируются аутофосфорилированием, дефосфорилированием и протеолитическим расщеплением. Члены семейства CK1 обнаружены в ядре, цитоплазме и в клеточной мембране. Путем фосфорилирования многих различных субстратов, содержащих либо каноническую, либо неканоническую консенсусную последовательность, они модулируют активность ключевых регуляторных белков, вовлеченных во многие клеточные процессы, такие как дифференцировка клеток, пролиферация клеток, апоптоз, циркадный ритм, сегрегация хромосом и везикулярный транспорт.
Семейство киназ Pim включает три изоформы, Pim-1, Pim-2 и Pim-3, и в последнее время стало представлять интерес в ткачестве мишеней в онкологии и иммунной регуляции. Продолжающиеся исследования позволили определить роль данных белков в выживаемости и пролиферации клеток как функционально, так и механистически, и их сверхэкспрессию наблюдали в ряде раковых опухолей и воспалительных состояний человека.
Киназы Pim подавляют апоптоз и регулируют прохождение клеточного цикла. Существуют данные о повышенных уровнях киназ Pim в солидных опухолях, таких как рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. Pim-1 была первоначально обнаружена при лейкозе мыши и в нескольких независимых исследованиях было показано, что данная киназа активирована при раке предстательной железы человека. Pim-1, 2 и 3 составляют отдельное и высокогомологичное семейство серин/треонинкиназ, принадлежащее семейству, родственному кальмодулин-зависимым протеинкиназам (CAMK). В дополнение к трем белкам, кодируемым генами, также существуют данные о трансляционных вариантах Pim-1 и 2, образующихся в результате использования альтернативных старт-кодонов. Название Pim происходит от того, что ген pim-1 первоначально был идентифицирован в качестве частого сайта встраивания провируса в Т-клеточных лимфомах, индуцированных вирусом мышиного лейкоза Молони, и позже было обнаружено, что ген, кодирующий Pim-2, имеет схожую чувствительность. Pim-3, изначально названная киназой, индуцируемой деполяризацией (KID)-1, позже была переименована из-за высокого сходства последовательности с Pim-1 (идентичность 71% на уровне аминокислот). Принимая во внимание все три изоформы, белки Pim широко экспрессируются с высокими уровнями в кроветворной ткани и аномально экспрессируется в различных злокачественных опухолях человека. Киназы Pim положительно регулируют выживаемость и пролиферацию клеток, предоставляя возможности лечения в онкологии. Часто наблюдают сверхэкспрессию протеинкиназ Pim при раке предстательной железы и некоторых формах лейкоза и лимфомы. Было описано значение Pim-1 при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы человека (PDAC) и киназа Pim-1 была идентифицирована в качестве потенциального молекулярного маркера активности мутированного K-Ras. Pim-2 быстро становится все более интересной мишенью при множественной миеломе. Было обнаружено, что рапамицин (rapamycin) в комбинации с сайленсингом Pim-2, или ингибиторы Pim в комбинации с ингибиторами PI3K совместно увеличивают гибель клеток множественной миеломы, что позволяет предположить наличие независимых путей с общими субстратами. Кроме того, было показано, что экспрессия киназы PIM может влиять на клинический исход химиотерапии лимфомы.
Также установлена роль киназ Pim в иммунной регуляции. Существуют данные о том, что Pim-2 имеет повышенные уровни экспрессии при различных воспалительных состояниях и может выполнять функцию положительного регулятора интерлейкина-6 (IL-6), в результате чего сверхэкспрессия указанной киназы увеличивает уровни IL-6, индуцируемого стимулами. Pim-1 и 2 также вовлечены в рост и выживаемость Т-клеток, индуцируемые цитокинами. При сравнении чувствительности стимулированных Т-клеток мышей Pim-1-/-Pim-2-/- с мышами дикого типа после лечения иммунодепрессантом рапамицином было обнаружено, что активация Т-клеток была значительно нарушена из-за дефицита Pim-1/Pim-2, что позволяет предположить, что киназы Pim способствуют росту и выживаемости лимфоцитов по PI3K/AKT (PKB, протеинкиназа B)/мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR)-независимому пути. Также существуют данные о других параллельных, но независимых функциях и «перекрывающейся» специфичности в отношении субстрата для белков в данных путях, включая положительную регуляцию транскрипции генов, чувствительных к ядерному фактору каппа-В (NF-κB), которые вовлечены как в воспаление, так и в онкологию. Соответственно, киназы Pim являются привлекательными мишенями для обеих терапевтических областей. Кроме того, существуют данные о том, что киназы Pim играют роль в защите АТФ-связывающего кассетного (ABC) транспортера, P-гликопротеина (Pgp; ABCB1), от протеолитической и протеасомной деградации. Известно, что Pgp опосредует активное выведение лекарственного средства и в силу этого ингибиторы киназ Pim могут обеспечить новый подход к устранению резистентности к лекарственному средству.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, ингибирующим казеинкиназу 1 и/или казеинкиназу 2, и/или киназу PIM. Например, один из вариантов реализации относится к соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000001
,
1
где независимо для каждого случая
X представляет собой -N(R7)2, -N(R7)(R2) или -N(H)-R3-R6;
R’ представляет собой H, метил, (C2-C4)алкил или бензил;
R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2O(P=O)(OR8)2, -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3 или -(C=O)OCH2O(P=O)(OH)2;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R5 выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила, 1,4-фенилена, 1,4-циклогептандиила, 1,4-циклооктандиила, 1,5-циклооктандиила, 1,4-бицикло [2.2.1]гептандиила, 1,4-бицикло[2.2.2]октандиила и 1,5-бицикло[3.3.1]нонандиила;
R6 выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила, арила, гетероарила, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси и галогенида, при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил;
R7 выбран из группы, состоящей из H, -C(=NR)R, -(C(R)2)nR, алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила, арила, гетероарила, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси и галогенида, при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; или
два R7 и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой азотсодержащий гетероциклил, возможно содержащий один дополнительный гетероатом в кольце, при этом указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из -O-, -N(R)- и -S-;
R8 представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил; и
n равно 1, 2 или 3.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой соединение формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000002
,
2
где независимо для каждого случая
X представляет собой -N(R7)2, -N(R7)(R2) или -N(H)-R3-R4;
R’ представляет собой H, метил, (C2-C4)алкил или бензил;
R1 выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила и 1,4-фенилена;
R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2O(P=O)(OR8)2, -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3 или -(C=O)OCH2O(P=O)(OH)2;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R4 выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, каждый из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, алкила, перфторалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может сам содержать в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан;
R7 выбран из группы, состоящей из H, -C(=NR)R, -(C(R)2)nR, алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; или
два R7 и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой азотсодержащий гетероциклил, возможно содержащий один дополнительный гетероатом в кольце, при этом указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из -O-, -N(R)- и -S-;
R8 представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил; и
n равно 1, 2 или 3.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы 3 или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000003
,
3
где независимо для каждого случая
R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2O(P=O)(OR8)2, -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3 или -(C=O)OCH2O(P=O)(OH)2;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил;
n равно 1, 2 или 3;
R6 выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и
R8 представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы 4 или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000004
,
4
где независимо для каждого случая
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил;
n равно 1, 2 или 3; и
R4 выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, каждый из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, алкила, перфторалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель возможно сам содержит в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан.
Другой вариант реализации относится к соединению формулы 5 или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000005
,
5
где независимо для каждого случая
R’ представляет собой H, метил, (C2-C4)алкил или бензил;
R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2O(P=O)(OR8)2, -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3 или -(C=O)OCH2O(P=O)(OH)2;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил;
n равно 1, 2 или 3;
R6 выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и
R8 представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы 6 или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000006
,
6
где независимо для каждого случая
R’ представляет собой H, метил, (C2-C4)алкил или бензил;
R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2O(P=O)(OR8)2, -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3 или -(C=O)OCH2O(P=O)(OH)2;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил;
n равно 1, 2 или 3;
R6 выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и
R8 представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 5000 нМ для CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 1000 нМ для CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 500 нМ для CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3.
Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор CK2. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 5000 нМ для CK2. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 1000 нМ для CK2. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 500 нМ для CK2.
Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор PIM1, PIM2 или PIM3. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 5000 нМ для PIM1, PIM2 или PIM3. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 1000 нМ для PIM1, PIM2 или PIM3. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 500 нМ для PIM1, PIM2 или PIM3.
Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор пути Wnt.
Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор пути TGFβ.
Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор пути JAK/STAT.
Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор пути mTOR.
Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор пути AKT.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой модулятор деградации Pgp, активного выведения лекарственного средства или резистентности к лекарственному средству.
Один из вариантов реализации относится к фармацевтической композиции, содержащей любое одно или комбинацию вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности CK1, включающему приведение CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3 в контакт с любым из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу ингибирования активности CK2, включающему приведение CK2 в контакт с любым из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения состояния, связанного с аберрантной активностью CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения состояния, связанного с аберрантной активностью CK2, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения рака, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений или фармацевтических композиций. В одном из вариантов реализации указанный рак представляет собой рак системы, выбранной из группы, состоящей из кроветворной системы, иммунной системы, эндокринной системы, легочной системы, желудочно-кишечного тракта, костно-мышечной системы, репродуктивной системы, центральной нервной системы и урологической системы. В одном из вариантов реализации рак локализован в миелоидных тканях, лимфоидных тканях, тканях поджелудочной железы, тканях щитовидной железы, легочных тканях, тканях толстой кишки, тканях прямой кишки, тканях анального отверстия, тканях печени, коже, кости, тканях яичников, тканях матки, тканях шейки матки, молочной железе, предстательной железе, тканях яичек, головном мозге, стволе головного мозга, тканях оболочек головного мозга, почке или мочевом пузыре млекопитающего. В одном из вариантов реализации рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака толстой кишки, множественной миеломы, рака предстательной железы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лейкоза, гематологической злокачественной опухоли, почечно-клеточной карциномы, рака почки, злокачественной меланомы, рака поджелудочной железы, рака легкого, рак толстой и прямой кишки, рака головного мозга, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, рака щитовидной железы, рака яичников, рака шейки матки и миелодиспластического синдрома.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения лейкоза, множественной миеломы или других гематологических злокачественных опухолей, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения Wnt-зависимого заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения TGFβ-зависимого заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения JAK/STAT-зависимого заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения mTOR-зависимого заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения AKT-зависимого заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения воспаления, воспалительных заболеваний (например, остеоартрита и ревматоидного артрита), неврологических состояний (например, болезни Альцгеймера) и нейродегенерации, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения заболеваний и состояний, связанных с костной тканью, включая остеопороз и костеобразование, или облегчения восстановления костной ткани, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения гипогликемии, метаболического синдрома и диабета, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу влияния на апоптоз (например, повышения скорости апоптоза раковых клеток), включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения аберрантного эмбрионального развития, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу ингибирования активности PIM, включающему приведение PIM1, PIM2 или PIM3 в контакт с любым из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения состояния, связанного с аберрантной активностью PIM, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу модулирования активности деградации Pgp и/или активного выведения лекарственного средства, включающему приведение клетки в контакт с любым из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации относится к способу лечения злокачественной опухоли, основанному на модулировании Pgp, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения злокачественной опухоли, включающему совместное введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений и терапевтически эффективного количества известного химиотерапевтического агента или ингибитора киназы (включая, но не ограничиваясь ими, ингибитор PI3K, ингибитор mTOR или ингибитор AKT).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Определения терминов, употребляемых в настоящем описании, включают определения современного уровня техники, известные для каждого термина в области химии и фармацевтики. При необходимости представлена иллюстрация. Указанные определения применимы к терминам по мере их употребления на всем протяжении настоящего описания, если в конкретных случаях не указано иное, либо индивидуально, либо как часть большей группы.
В случаях, когда стереохимия точно не указана, все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения как в виде чистых соединений, так и их смесей. Если не указано иное, все индивидуальные энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и их комбинации, и смеси включены в настоящее изобретение. Полиморфные кристаллические формы и сольваты также включены в объем настоящего изобретения.
В настоящем описании термин «выделенный» по отношению к соединению согласно настоящему изобретению означает, что указанное соединение не находится в клетке или организме, и указанное соединение отделено от некоторых или всех компонентов, как правило, сопровождающих его в природе.
В настоящем описании термин «чистый» по отношению к выделенному образцу соединения согласно настоящему изобретению означает, что указанный выделенный образец содержит по меньшей мере 60 масс.% соединения. В некоторых вариантах реализации выделенный образец содержит по меньшей мере 70 масс.% соединения. В некоторых вариантах реализации выделенный образец содержит по меньшей мере 80 масс.% соединения. В некоторых вариантах реализации выделенный образец содержит по меньшей мере 90 масс.% соединения. В некоторых вариантах реализации выделенный образец содержит по меньшей мере 95 масс.% соединения. Чистоту выделенного образца соединения согласно настоящему изобретению можно оценить несколькими методами или их комбинацией; например, путем тонкослойной, препаративной или флэш-хроматографии, масс-спектрометрии, ВЭЖХ, анализа ЯМР и т.п.
Термин «гетероатом» известен в данной области техники и относится к атому любого элемента, отличного от углерода или водорода. Примеры гетероатомов включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.
Термин «алкил» известен в данной области техники и включает насыщенные алифатические группы, включая линейные алкильные группы, разветвленные алкильные группы, циклоалкильные (алициклические) группы, циклоалкильные группы, содержащие в качестве заместителей алкил, и алкильные группы, содержащие в качестве заместителей циклоалкил. В некоторых вариантах реализации линейный или разветвленный алкил содержит примерно 30 или меньше атомов углерода в остове (например, C1-C30 для линейной цепи, C3-C30 для разветвленной цепи) и, в качестве альтернативы, примерно 20 или меньше. Подобным образом, циклоалкилы содержат от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода в кольцевой структуре и, в качестве альтернативы, примерно 5, примерно 6 или примерно 7 атомов углерода в кольцевой структуре.
Если не указано иное число атомов углерода, термин «низший алкил» относится к алкильной группе, определенной выше, но содержащей от одного до примерно десяти атомов углерода, в качестве альтернативы, от одного до примерно шести атомов углерода в структуре остова. Подобным образом, «низший алкенил» и «низший алкинил» имеют аналогичные длины цепей.
Термин «аралкил» известен в данной области техники и относится к алкильной группе, содержащей в качестве заместителей арильную группу (например, ароматическую или гетероароматическую группу).
Термины «алкенил» и «алкинил» известны в данной области техники и относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но содержащим по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно.
Термин «арил» известен в данной области техники и относится к 5-, 6- и 7-членным однокольцевым ароматическим группам, которые могут содержать от нуля до четырех гетероатомов, например, бензолу, нафталину, антрацену, пирену, пирролу, фурану, тиофену, имидазолу, оксазолу, тиазолу, триазолу, пиразолу, пиридину, пиразину, пиридазину и пиримидину, и т.п. Те арильные группы, которые содержат гетероатомы в кольцевой структуре, также могут называться «арильными гетероциклами» или «гетероароматическими соединениями». Ароматическое кольцо может содержать в одном или более положениях кольца такие заместители, как описаны выше, например, галоген, азид, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, алкоксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, сульфонамидо, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматические или гетероароматические группы, -CF3, -CN и т.п. Термин «арил» также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец (указанные кольца представляют собой «конденсированные кольца»), при этом по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, арилы и/или гетероциклилы.
Термины «орто», «мета» и «пара» известны в данной области техники и относятся к 1,2-, 1,3- и 1,4-дизамещенным бензолам соответственно. Например, названия «1,2-диметилбензол» и «орто-диметилбензол» являются синонимами.
Термины «гетероциклил», «гетероарил» или «гетероциклическая группа» известны в данной области техники и относятся к 3-примерно 10-членным кольцевым структурам, в качестве альтернативы, 3-примерно 7-членным кольцам, при этом указанные кольцевые структуры содержат от одного до четырех гетероатомов. Гетероциклы также могут являться полициклами. Гетероциклильные группы включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксантен, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, пиперонил, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и т.п. Гетероциклическое кольцо может содержать в одном или более положениях такие заместители, как описаны выше, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматическую или гетероароматическую группу, -CF3, -CN и т.п.
Термин «возможно содержащий заместители» относится к химической группе, такой как алкил, циклоалкил, арил и т.п., в которой один или более атомов водорода может быть заменен на заместитель, описанный в настоящем документе, включая, но не ограничиваясь ими, галоген, азид, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, алкоксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, сульфонамидо, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматические или гетероароматические группы, -CF3, -CN и т.п.
Термины «полициклил» или «полициклическая группа» известны в данной области техники и относятся к двум или более кольцам (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, например, указанные кольца являются «конденсированными кольцами». Кольца, соединенные через несмежные атомы, называются «мостиковыми» кольцами. Каждое из колец полицикла может содержать такие заместители, как описаны выше, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматическую или гетероароматическую группу, -CF3, -CN и т.п.
Термин «карбоцикл» известен в данной области техники и относится к ароматическому или неароматическому кольцу, в котором каждый атом кольца представляет собой углерод.
Термин «нитро» известен в данной области техники и относится к -NO2.
Термин «галоген» известен в данной области техники и относится к -F, -Cl, -Br или -I.
Термин «галогенид» означает соответствующий анион галогенов, а термин «псевдогалогенид» имеет определение, приведенное на странице 560 Advanced Inorganic Chemistry авторов Cotton и Wilkinson.
Термин «сульфгидрил» известен в данной области техники и относится к –SH.
Термин «гидроксил» означает –OH.
Термин «сульфонил» известен в данной области техники и относится к -SO2 -.
Термины «амин» и «амино» известны в данной области техники и относятся как к не содержащим заместители, так и к содержащим заместители аминам, например, группе, которая может быть представлена общими формулами:
Figure 00000007
,
где R50, R51 и R52 каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, -(CH2)m-R61, или R50 и R51 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре; R61 представляет собой арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или полицикл; и m равно нулю или целому числу в диапазоне от 1 до 8. В других вариантах реализации R50 и R51 (и возможно R52) каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил или -(CH2)m-R61. Таким образом, термин «алкиламин» включает аминогруппу, определенную выше, содержащую присоединенный к ней алкил, содержащий заместители или не содержащий заместители, т.е. по меньшей мере один из R50 и R51 представляет собой алкильную группу.
Термин «ациламино» известен в данной области техники и относится к группе, которая может быть представлена общей формулой:
Figure 00000008
,
где R50 является таким, как определено выше, и R54 представляет собой водород, алкил, алкенил или -(CH2)m-R61, где m и R61 являются такими, как определено выше.
Термин «амидо» известен в данной области техники как карбонил, содержащий в качестве заместителей аминогруппу, и включает группу, которая может быть представлена общей формулой:
Figure 00000009
,
где R50 и R51 являются такими, как определено выше. Некоторые варианты амида согласно настоящему изобретению не включают имиды, которые могут быть неустойчивы.
Термин «алкилтио» относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей присоединенный к ней радикал серы. В некоторых вариантах реализации группа «алкилтио» представлена одним из: -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил и -S-(CH2)m-R61, где m и R61 определены выше. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио и т.п.
Термин «карбоксил» известен в данной области техники и включает такие группы, которые могут быть представлены общими формулами:
Figure 00000010
,
где Х50 представляет собой связь или представляет собой кислород, или серу, и R55 и R56 представляют собой водород, алкил, алкенил, -(CH2)m-R61 или фармацевтически приемлемую соль, R56 представляет собой водород, алкил, алкенил или -(CH2)m-R61, где m и R61 определены выше. В случае, когда X50 представляет собой кислород, и R55 или R56 не представляет собой водород, указанная формула представляет собой «сложный эфир». В случае, когда X50 представляет собой кислород, и R55 является таким, как определено выше, указанная группа называется в настоящем описании карбоксильной группой, и, в частности, когда R55 представляет собой водород, указанная формула представляет собой «карбоновую кислоту». В случае, когда X50 представляет собой кислород, и R56 представляет собой водород, указанная формула представляет собой «формиат». В целом, в случае, когда атом кислорода вышеприведенной формулы замещен на серу, указанная формула представляет собой «тиокарбонильную» группу. В случае, когда X50 представляет собой серу, и R55 или R56 не представляет собой водород, указанная формула представляет собой «тиоэфир». В случае, когда X50 представляет собой серу, и R55 представляет собой водород, указанная формула представляет собой «тиолкарбоновую кислоту». В случае, когда X50 представляет собой серу, и R56 представляет собой водород, указанная формула представляет собой «тиолформиат». С другой стороны, в случае, когда Х50 представляет собой связь, и R55 не представляет собой водород, вышеприведенная формула представляет собой «кетонную» группу. В случае, когда Х50 представляет собой связь, и R55 представляет собой водород, вышеприведенная формула представляет собой «альдегидную» группу.
Термин «карбамоил» относится к -O(C=O)NRR', где R и R' независимо представляют собой Н, алифатические группы, арильные группы или гетероарильные группы.
Термин «оксо» относится к карбонильному кислороду (=O).
Термины «оксим» и «оксимовый эфир» известны в данной области техники и относятся к группам, которые могут быть представлены общей формулой:
Figure 00000011
,
где R75 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или -(CH2)m-R61. Указанная группа представляет собой «оксим», когда R представляет собой Н; и представляет собой «оксимовый эфир», когда R представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или -(CH2)m-R61.
Термины «алкоксил» или «алкокси» известны в данной области техники и относятся к алкильной группе, определенной выше, содержащей присоединенный к ней кислородный радикал. Примеры алкоксильных групп включают метокси, этокси, пропилокси, трет-бутокси и т.п. «Простой эфир» представляет собой два углеводорода, ковалентно связанные кислородом. Соответственно, заместитель алкила, который превращает данный алкил в простой эфир, представляет собой или является схожим с алкоксилом, который может быть представлен одним из: -O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-(CH2)m-R61, где m и R61 описаны выше.
Термин «сульфонат» известен в данной области техники и относится к группе, которая может быть представлена общей формулой:
Figure 00000012
,
в которой R57 представляет собой электронную пару, водород, алкил, циклоалкил или арил.
Термин «сульфат» известен в данной области техники и включает группу, которая может быть представлена общей формулой:
Figure 00000013
,
в которой R57 является таким, как определено выше.
Термин «сульфонамидо» известен в данной области техники и включает группу, которая может быть представлена общей формулой:
Figure 00000014
,
в которой R50 и R56 являются такими, как определено выше.
Термин «сульфамоил» известен в данной области техники и относится к группе, которая может быть представлена общей формулой:
Figure 00000015
,
в которой R50 и R51 являются такими, как определено выше.
Термин «сульфонил» известен в данной области техники и относится к группе, которая может быть представлена общей формулой:
Figure 00000016
,
в которой R58 представляет собой одну из следующих групп: водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил.
Термин «сульфоксидо» известен в данной области техники и относится к группе, которая может быть представлена общей формулой:
Figure 00000017
,
в которой R58 определен выше.
Термин «фосфорил» известен в данной области техники и может быть, в целом, представлен формулой:
Figure 00000018
,
где Q50 представляет собой S или О, и R59 представляет собой водород, низший алкил или арил. При использовании для замещения, например, алкила, фосфорильная группа фосфорилалкила может быть представлена общими формулами:
Figure 00000019
,
где Q50 и R59 каждый независимо определен выше, и Q51 представляет собой О, S или N. Когда Q50 представляет собой S, фосфорильная группа представляет собой «фосфоротиоат».
Термин «фосфорамидит» известен в данной области техники и может быть представлен общими формулами:
Figure 00000020
,
где Q51, R50, R51 и R59 являются такими, как определено выше.
Термин «фосфонамидит» известен в данной области техники и может быть представлен общими формулами:
Figure 00000021
,
где Q51, R50, R51 и R59 являются такими, как определено выше, и R60 представляет собой низший алкил или арил.
Могут быть проведены аналогичные замещения в алкенильных и алкинильных группах с получением, например, аминоалкенилов, аминоалкинилов, амидоалкенилов, амидоалкинилов, иминоалкенилов, иминоалкинилов, тиоалкенилов, тиоалкинилов, алкенилов или алкинилов, содержащих в качестве заместителей карбонил.
Определение каждого термина, например, алкила, m, n и т.п., когда он встречается более одного раза в какой-либо структуре, не зависит от его определения в иных положениях в этой же структуре.
Термины «трифлил», «тозил», «мезил» и «нонафлил» известны в данной области техники и относятся к трифторметансульфонильным, п-толуолсульфонильным, метансульфонильным и нонафторбутансульфонильным группам соответственно. Термины «трифлат», «тозилат», «мезилат» и «нонафлат» известны в данной области техники и относятся к функциональным группам трифторметансульфонатного эфира, п-толуолсульфонатного эфира, метансульфонатного эфира и нонафторбутансульфонатного эфира и молекулам, содержащим указанные группы, соответственно.
Сокращения Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts и Ms обозначают метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, нонафторбутансульфонил, п-толуолсульфонил и метансульфонил соответственно. Более полный перечень сокращений, используемых химиками-органиками в данной области техники, приводится в первом выпуске каждого тома Journal of Organic Chemistry; данный перечень, как правило, представлен в таблице под названием «Стандартный перечень сокращений» (Standard List of Abbreviations).
Некоторые соединения, содержащиеся в композициях согласно настоящему изобретению, могут существовать в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. Кроме того, полимеры согласно настоящему изобретению также могут быть оптически активными. В объем настоящего изобретения включены все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, E- и Z-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие смеси. В заместителе, таком как алкильная группа, могут присутствовать дополнительные асимметричные атомы углерода. Все такие изомеры, а также их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Например, если необходим конкретный энантиомер соединения согласно настоящему изобретению, он может быть получен путем асимметрического синтеза или путем получения производного с помощью хирального вспомогательного вещества, при этом полученную диастереомерную смесь разделяют и вспомогательную группу отщепляют с получением желаемых чистых энантиомеров. В качестве альтернативы, когда молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, диастереомерные соли получают с помощью соответствующей оптически активной кислоты или основания с последующим разделением полученных таким образом диастереомеров методами фракционной кристаллизации или хроматографии, хорошо известными в данной области техники, и последующим извлечением чистых энантиомеров.
Очевидно, что термин «замещение» или «содержащий в качестве заместителей» подразумевает условие, что такое замещение соответствует допустимой валентности содержащего заместители атома и заместителя, и что указанное замещение позволяет получить устойчивое соединение, например, которое не претерпевает спонтанное превращение, например, путем перегруппировки, циклизации, элиминирования или другой реакции.
Также предусмотрено, что термин «содержащий заместители» включает все допустимые заместители органических соединений. В широком понимании указанные допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Примеры заместителей включают, например, заместители, описанные выше. Допустимыми заместителями может быть один или более одинаковых или разных заместителей для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут содержать водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в настоящем документе, которые соответствуют валентностям гетероатомов. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается допустимыми заместителями органических соединений.
В настоящем описании термин «защитная группа» означает временные заместители, защищающие потенциально реакционно-способную функциональную группу от нежелательных химических превращений. Примеры таких защитных групп включают сложные эфиры карбоновых кислот, силиловые эфиры спиртов и ацетали, и кетали альдегидов и кетонов соответственно. Примеры защитных групп азота включают амид (-NRC(=O)R) или уретан (-NRC(=O)OR), например, в виде: метиламида (-NHC(=O)CH3); бензилоксиамида (-NHC(=O)OCH2C6H5; -NHCbz); в виде трет-бутоксиамида (-NHC(=O)OC(CH3)3, -NHBoc); 2-бифенил-2-пропоксиамида (-NHC(=O)OC(CH3)2C6H4C6H5), в виде 9-флуоренилметоксиамида (-NHFmoc), в виде 6-нитровератрилоксиамида (-NHNvoc), в виде 2-триметилсилилэтилоксиамида (-NHTeoc), в виде 2,2,2-трихлорэтилоксиамида (-NHTroc), в виде аллилоксиамида (-NHAlloc), в виде 2-(фенилсульфонил)этилоксиамида (-NHPsec); или в подходящих случаях (например, циклические амины) в виде нитроксидного радикала. Область химии защитных групп была рассмотрена в литературе (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Защищенные формы соединений согласно настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» или «соль» относится к соли одного или более соединений. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают соли присоединения кислоты, такие как соли, образованные минеральными кислотами, такими как соляная кислота и бромистоводородная кислота, а также соли, образованные органическими кислотами, такими как малеиновая кислота. Например, кислоты, обычно используемые для получения фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как гидродисульфид, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая, салициловая, винная, дивинная, аскорбиновая, малеиновая, бензолсульфоновая, фумаровая, глюконовая, глюкуроновая, муравьиная, глутаминовая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, молочная, щавелевая, пара-бромфенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислота, и родственные неорганические и органические кислоты. Таким образом, такие фармацевтически приемлемые соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-2,5-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксиленсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п.
В случае, когда соединения содержат одну или более кислотных групп, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем обработки раствора соединения раствором фармацевтически приемлемого основания. Подходящие основания для образования фармацевтически приемлемых солей кислотными функциональными группами включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды и карбонаты щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; и других металлов, таких как алюминий и цинк. Подходящие основания также включают аммиак и органические амины, такие как не содержащие заместители или содержащие в качестве заместителей гидроксигруппу моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метил, N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низший алкил-амины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, N,N-диалкил-N-(гидроксиалкил)-амины, такие как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин; N-метил-D-глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.п.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению и их соли могут существовать в более чем одной кристаллической форме (т.е. полиморф); настоящее изобретение включает каждую кристаллическую форму и их смеси.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению и их соли также могут существовать в форме сольватов, например, гидратов, и настоящее изобретение включает каждый сольват и их смеси.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и существовать в разных оптически активных формах. Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат один хиральный центр, указанные соединения существуют в двух энантиомерных формах, и настоящее изобретение включает как энантиомеры, так и смеси энантиомеров, такие как рацемические смеси. Энантиомеры могут быть разделены методами, известными специалисту в данной области техники; например, энантиомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации; образования диастереоизомерных производных или комплексов, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации, газожидкостной или жидкостной хроматографии; селективной реакции одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом, например, путем ферментативной этерификации; или газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральном окружении, например, на хиральном носителе; подходящие включают хиральные носители (например, кварц со связанным хиральным лигандом), или в присутствии хирального растворителя. В случае, когда желаемый энантиомер превращают в другое химическое соединение одним из способов разделения, описанных выше, можно использовать дополнительный этап для высвобождения желаемого очищенного энантиомера. В качестве альтернативы, конкретные энантиомеры могут быть синтезированы путем асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем превращения одного энантиомера в другой путем асимметрической трансформации.
Когда соединение согласно настоящему изобретению содержит более одного хирального центра, оно может существовать в диастереоизомерных формах. Диастереоизомерные соединения могут быть разделены методами, известными специалисту в данной области техники (например, хроматография или кристаллизация), и индивидуальные энантиомеры могут быть разделены, как описано выше. Настоящее изобретение включает различные диастереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению и их смеси. Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в разных таутомерных формах или в виде разных геометрических изомеров, и настоящее изобретение включает каждый таутомер и/или геометрический изомер соединений согласно настоящему изобретению и их смеси. Например, любые олефины, присутствующие в соединениях, могут существовать в виде либо Е-, либо Z-геометрических изомеров или их смеси, если не указано иное. Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в цвиттер-ионной форме. Настоящее изобретение включает каждую цвиттер-ионную форму соединений согласно настоящему изобретению и их смеси.
В настоящем описании термин «пролекарство» относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное средство in vivo в результате определенного физиологического химического процесса (например, пролекарство при физиологическом рН превращается в желаемую лекарственную форму). Пролекарства часто полезны, поскольку в некоторых ситуациях их может быть легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Например, они могут быть биодоступны при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармакологических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Например, без ограничения, пролекарство будет представлять собой соединение согласно настоящему изобретению, при этом его вводят в виде сложного эфира («пролекарство») для облегчения прохождения через клеточную мембрану, где растворимость в воде неблагоприятна, но затем он метаболически гидролизуется с образованием карбоновой кислоты при попадании в клетку, где растворимость в воде благоприятна. Пролекарства обладают многими полезными свойствами. Например, пролекарство может быть больше растворимо в воде, чем конечное лекарственное средство, что тем самым облегчает внутривенное введение лекарственного средства. Пролекарство также может обладать более высоким уровнем биодоступности при пероральном введении, чем конечное лекарственное средство. После введения пролекарство ферментативно или химически расщепляется с доставкой конечного лекарственного средства в кровь или ткань.
Примеры пролекарств высвобождают амин соединения согласно настоящему изобретению, при этом свободный водород амина или спирта замещен на -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2O(P=O)(OR8)2, -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3 или -(C=O)OCH2O(P=O)(OH)2 (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-((C1-C6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C1-C6)алканоилокси)этил, (C1-C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C1-C6)алканоил, α-амино(C1-C4)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-α-аминоацил, где указанные α-аминоацильные группы независимо представляют собой любую из встречающихся в природе L-аминокислот, обнаруживаемых в белках, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)алкил)2 или гликозил (радикал, полученный в результате отщепления гидроксила полуацеталя углевода).
Другие типичные пролекарства при расщеплении высвобождают соответствующую свободную кислоту и такие образующие гидролизуемый эфир остатки соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, заместители карбоновых кислот (например, -(CH2)C(O)OH или группа, содержащая карбоновую кислоту), в которых свободный водород замещен на (C1-C4)алкил, (C2-C12)алканоилоксиметил, 1-((C4-C9)алканоилокси)этил, 1-метил-1-(алканоилокси)-этил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C1-C2)алкиламино(C2-C3)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C1-C2)алкил, N,N-ди(C1-C2)-алкилкарбамоил-(C1-C2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(C2-C3)алкил.
В настоящем описании термин «субъект» относится к животному, как правило, млекопитающему, или человеку, который будет являться или является объектом лечения, наблюдения и/или эксперимента. Когда данный термин употребляется в связи с введением соединения или лекарственного средства, то субъект является объектом лечения, наблюдения и/или введения указанного соединения или лекарственного средства.
Термины «совместное введение» и «осуществление совместного введения» относятся как к одновременному введению (введению двух или более терапевтических агентов в одно и то же время), так и к введению в разное время (введению одного или более терапевтических агентов в момент времени, отличный от момента времени введения дополнительного терапевтического агента или агентов) до тех пор, пока терапевтические агенты не будут присутствовать у пациента в определенной степени в одно и то же время.
В настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в культуре клеток, системе тканей, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, клиницист или врач, включающий облегчение симптомов вылечиваемого заболевания, состояния или нарушения.
Термин «композиция» включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, получаемый напрямую или опосредованно из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к среде, используемой для получения желаемой лекарственной формы соединения. Фармацевтически приемлемый носитель может включать один или более растворителей, разбавителей или других жидких носителей; диспергирующие или суспендирующие вспомогательные средства; поверхностно-активные агенты; изотонические агенты, загустители или эмульгаторы; консерванты; твёрдые связующие вещества; смазывающие вещества и т.п. В Remington’s Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) и Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000) описаны различные носители, используемые в получении фармацевтических композиций, и известные способы их получения.
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, ингибирующим казеинкиназу 1 и/или казеинкиназу 2, и/или киназу PIM. Например, один из вариантов реализации относится к соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000001
,
1
где независимо для каждого случая
X представляет собой -N(R7)2, -N(R7)(R2) или -N(H)-R3-R6;
R’ представляет собой H, метил, (C2-C4)алкил или бензил;
R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2O(P=O)(OR8)2, -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3 или -(C=O)OCH2O(P=O)(OH)2;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R5 выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила, 1,4-фенилена, 1,4-циклогептандиила, 1,4-циклооктандиила, 1,5-циклооктандиила, 1,4-бицикло [2.2.1]гептандиила, 1,4-бицикло[2.2.2]октандиила и 1,5-бицикло[3.3.1]нонандиила;
R6 выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил;
R7 выбран из группы, состоящей из H, -C(=NR)R, -(C(R)2)nR, алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила, арила, гетероарила, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси и галогенида, при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; или
два R7 и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой азотсодержащий гетероциклил, возможно содержащий один дополнительный гетероатом в кольце, при этом указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из -O-, -N(R)- и -S-;
R8 представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил; и
n равно 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой Н.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой метил.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой (C2-C4)алкил.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой бензил.
В одном из вариантов реализации R2 представляет собой Н.
В одном из вариантов реализации R2 представляет собой -CH2OP(=O)(OH)2.
В одном из вариантов реализации R5 представляет собой 1,4-циклогександиил.
В одном из вариантов реализации R5 представляет собой 1,4-фенилен.
В одном из вариантов реализации R6 выбран из группы, состоящей из алкила, арила и гетероарила.
В одном из вариантов реализации R6 выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, пиридила, пиримидила, нафтила, хинолинила, фуранила и тиенила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой фенил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой фенил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой пиридил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой пиридил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой пиримидил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой пиримидил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой нафтил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой нафтил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой нафтил; и заместитель представляет собой фторид.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой хинолинил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой хинолинил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой хинолинил; и заместитель представляет собой метил.
В одном из вариантов реализации R8 представляет собой Н.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой соединение формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000022
,
2
где независимо для каждого случая
X представляет собой -N(R7)2, -N(R7)(R2) или -N(H)-R3-R4;
R’ представляет собой H, метил, (C2-C4)алкил или бензил;
R1 выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила и 1,4-фенилена;
R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2O(P=O)(OR8)2, -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3 или -(C=O)OCH2O(P=O)(OH)2;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R4 выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, каждый из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, алкила, перфторалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель возможно сам содержит в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан;
R7 выбран из группы, состоящей из H, -C(=NR)R, -(C(R)2)nR, алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; или
два R7 и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой азотсодержащий гетероциклил, возможно содержащий один дополнительный гетероатом в кольце, при этом указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из -O-, -N(R)- и -S-;
R8 представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил; и
n равно 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой Н.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой метил.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой (C2-C4)алкил.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой бензил.
В одном из вариантов реализации R1 представляет собой 1,4-циклогександиил.
В одном из вариантов реализации R1 представляет собой 1,4-фенилен.
В одном из вариантов реализации R4 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, хинолинила, фуранила и тиенила.
В одном из вариантов реализации R4 представляет собой фенил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фторида, фурила и тиенила.
В одном из вариантов реализации R4 представляет собой пиридил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, арила, гетероарила и гетероциклила; при этом арил и гетероарил возможно содержат в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан.
В одном из вариантов реализации R4 представляет собой пиридил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фторида, фурила, тиенила, трифторметилфенила, трифторметилтиенила и 1,3-бензодиоксозола.
В одном из вариантов реализации R4 представляет собой нафтил, и заместитель представляет собой фторид.
В одном из вариантов реализации R4 представляет собой хинолинил, и заместитель представляет собой метил.
В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к любому из вышеуказанных соединений, в которых X представляет собой -N(R7)2, и -N(R7)2 представляет собой
Figure 00000023
.
В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к любому из вышеуказанных соединений, в которых R3 выбран из группы, состоящей из -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -C(=NH)-.
Другой вариант реализации относится к соединению формулы 3 или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000003
,
3
где независимо для каждого случая
R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2O(P=O)(OR8)2, -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3 или -(C=O)OCH2O(P=O)(OH)2;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил;
n равно 1, 2 или 3;
R6 выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и
R8 представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил.
В одном из вариантов реализации R2 представляет собой Н.
В одном из вариантов реализации R2 представляет собой -CH2OP(=O)(OH)2.
В одном из вариантов реализации R3 представляет собой -CH2-.
В одном из вариантов реализации R6 выбран из группы, состоящей из алкила, арила и гетероарила.
В одном из вариантов реализации R6 выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, пиридила, пиримидила, нафтила, хинолинила, фуранила и тиенила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой фенил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой фенил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой пиридил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой пиридил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой пиримидил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой пиримидил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой нафтил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой нафтил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой нафтил; и заместитель представляет собой фторид.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой хинолинил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой хинолинил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
В одном из вариантов реализации R6 представляет собой хинолинил; и заместитель представляет собой метил.
В одном из вариантов реализации R8 представляет собой Н.
Другой вариант реализации относится к соединению формулы 4 или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000004
,
4
где независимо для каждого случая
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил;
n равно 1, 2 или 3; и
R4 выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, каждый из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, алкила, перфторалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель возможно сам содержит в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан.
В одном из вариантов реализации R4 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, хинолинила, фуранила и тиенила.
В одном из вариантов реализации R4 представляет собой фенил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фторида, фурила и тиенила.
В одном из вариантов реализации R4 представляет собой пиридил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, арила, гетероарила и гетероциклила; при этом арил и гетероарил возможно содержат в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан.
В одном из вариантов реализации R4 представляет собой пиридил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фторида, фурила, тиенила, трифторметилфенила, трифторметилтиенила и 1,3-бензодиоксозола.
В одном из вариантов реализации R4 представляет собой нафтил, и заместитель представляет собой фторид.
В одном из вариантов реализации R4 представляет собой хинолинил, и заместитель представляет собой метил.
В одном из вариантов реализации R3 выбран из группы, состоящей из -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -C(=NH)-.
Другой вариант реализации относится к соединению формулы 5 или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000024
,
5
где независимо для каждого случая
R’ представляет собой H, метил, (C2-C4)алкил или бензил;
R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2O(P=O)(OR8)2, -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3 или -(C=O)OCH2O(P=O)(OH)2;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил;
n равно 1, 2 или 3;
R6 выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и
R8 представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой Н.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой метил.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой (C2-C4)алкил.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой бензил.
В одном из вариантов реализации R2 представляет собой Н.
В одном из вариантов реализации R2 представляет собой -CH2OP(=O)(OH)2.
Другой вариант реализации относится к соединению формулы 6 или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000025
,
6
где независимо для каждого случая
R’ представляет собой H, метил, (C2-C4)алкил или бензил;
R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2, -CH2O(P=O)(OR8)2, -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3 или -(C=O)OCH2O(P=O)(OH)2;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил;
n равно 1, 2 или 3;
R6 выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и
R8 представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой Н.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой метил.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой (C2-C4)алкил.
В одном из вариантов реализации R’ представляет собой бензил.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
и
Figure 00000036
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
и
Figure 00000047
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
и
Figure 00000058
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
и
Figure 00000069
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
и
Figure 00000080
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
и
Figure 00000091
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
и
Figure 00000102
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
,
Figure 00000107
,
Figure 00000108
,
Figure 00000109
,
Figure 00000110
,
Figure 00000111
,
Figure 00000112
и
Figure 00000113
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000114
,
Figure 00000115
,
Figure 00000116
,
Figure 00000117
,
Figure 00000118
,
Figure 00000119
,
Figure 00000120
,
Figure 00000121
,
Figure 00000122
,
Figure 00000123
и
Figure 00000124
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000125
,
Figure 00000126
,
Figure 00000127
,
Figure 00000128
,
Figure 00000129
и
Figure 00000130
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
и
Figure 00000035
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
и
Figure 00000045
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000131
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000132
Figure 00000133
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000134
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000135
.
В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000136
.
Любое из вышеуказанных соединений может существовать в виде геометрического Е-изомера, геометрического Z-изомера или их смесей. Например, в одном из вариантов реализации в вышеуказанных структурах представляет собой E-изомер конкретного соединения. В другом варианте реализации представляет собой Z-изомер конкретного соединения. В другом варианте реализации представляет собой смесь E- и Z-изомеров конкретного соединения.
В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3.
В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор CK2.
В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор пути Wnt.
В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор пути JAK/STAT.
В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор пути mTOR.
В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор пути AKT.
В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой посредник деградации Pgp и/или активного выведения лекарственного средства.
В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор пути TGFβ.
В некоторых вариантах реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 5000 нМ для CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3.
В некоторых вариантах реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 1000 нМ для CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3.
В некоторых вариантах реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 500 нМ для CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3.
В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор CK2.
В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 5000 нМ для CK2.
В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 1000 нМ для CK2.
В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 500 нМ для CK2.
В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор PIM1, PIM2 или PIM3.
В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 5000 нМ для PIM1, PIM2 или PIM3.
В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 1000 нМ для PIM1, PIM2 или PIM3.
В одном из вариантов реализации соединение имеет IC50 меньше примерно 500 нМ для PIM1, PIM2 или PIM3.
Кроме того, может быть удобным или желательным получение, очистка и/или использование активного соединения в химически защищенной форме. В настоящем описании термин «химически защищенная форма» относится к соединению, в котором одна или более реакционно-способных функциональных групп защищены от нежелательных химических реакций (т.е. они были модифицированы защитной группой).
При защите реакционно-способной функциональной группы можно проводить реакции с участием других незащищенных реакционно-способных функциональных групп, не влияя на защищенную группу; защитную группу можно удалять, обычно на следующем этапе, по-существу не влияя на остальную часть молекулы. См., например, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1991) и Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).
Например, защита гидроксигруппы может быть обеспечена в виде простого эфира (-OR) или сложного эфира (-OC(=O)R), например, в виде: простого трет-бутилового эфира; простого бензилового, бензгидрилового (дифенилметилового) или тритилового (трифенилметилового) эфира; простого триметилсилилового или трет-бутилдиметилсилилового эфира; или сложного ацетилового эфира (-OC(=O)CH3,-OAc).
Например, альдегидная или кетонная группа может быть защищена в виде ацеталя или кеталя соответственно, в котором карбонильная группа (C(=O)) превращена в простой диэфир (C(OR)2) в результате реакции, например, с первичным спиртом. Альдегидная или кетонная группа легко восстанавливается путем гидролиза с использованием большого избытка воды в присутствии кислоты.
Например, аминогруппа может быть защищена, например, в виде амида (-NRC(=O)R) или уретана (-NRC(=O)OR), например, в виде: метиламида (-NHC(=O)CH3); бензилоксиамида (-NHC(=O)OCH2C6H5; -NHCbz); в виде трет-бутоксиамида (-NHC(=O)OC(CH3)3, -NHBoc); 2-бифенил-2-пропоксиамида (-NHC(=O)OC(CH3)2C6H4C6H5), в виде 9-флуоренилметоксиамида (-NHFmoc), в виде 6-нитровератрилоксиамида (-NHNvoc), в виде 2-триметилсилилэтилоксиамида (-NHTeoc), в виде 2,2,2-трихлорэтилоксиамида (-NHTroc), в виде аллилоксиамида (-NHAlloc), в виде 2-(фенилсульфонил)этилоксиамида (-NHPsec); или в подходящих случаях (например, циклические амины) в виде нитроксидного радикала.
Например, группа карбоновой кислоты может быть защищена в виде сложного эфира или амида, например, в виде: бензилового эфира; трет-бутилового эфира; метилового эфира; или метиламида.
Например, тиольная группа может быть защищена в виде простого тиоэфира (-SR), например, в виде: простого бензилового тиоэфира; или простого ацетамидометилового эфира (-SCH2NHC(=O)CH3).
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Одно или более соединений согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающему сами по себе или в фармацевтических композициях, где они смешаны с подходящими носителями или наполнителем (наполнителями) в дозах для лечения или облегчения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе. Смеси данных соединений также можно вводить пациенту в виде простой смеси или в подходящих полученных фармацевтических композициях. Например, один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную дозу соединения формулы 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, энантиомера или стереоизомера; и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Способы включения в состав и введения соединений, описанных в настоящей заявке, можно найти в источниках, хорошо известных специалисту в данной области, таких как «Remington’s Pharmaceutical Sciences,» Mack Publishing Co., Easton, PA, последнее издание.
Подходящие пути введения могут включать, например, пероральное введение, введение с помощью глазных капель, ректальное введение, введение через слизистую, местное введение или введение через кишечник; парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутривенные, интраперитонеальные, интраназальные или внутриглазные инъекции.
В качестве альтернативы, соединение можно вводить местно, а не системно, например, путем инъекции соединения напрямую в место отека, часто в депо-составе или составе с замедленным высвобождением.
Кроме того, соединение можно вводить в системе направленной доставки лекарственного средства, например, в липосоме, покрытой антителом, специфичным в отношении клеток эндотелия.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены, например, с помощью традиционных способов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, захвата или лиофилизации.
Таким образом, фармацевтические композиции для применения согласно настоящему изобретению можно получать традиционным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включающих наполнители и вспомогательные вещества, облегчающие «переработку» активных соединений в препараты, которые можно применять фармацевтически. Подходящий состав зависит от выбранного пути введения.
Для инъекции агенты согласно настоящему изобретению могут быть включены в состав водных растворов, предпочтительно, физиологически совместимых буферов, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или буферный физиологический раствор. Для введения через слизистую в составе используют проникающие вещества, необходимые для прохождения через соответствующий барьер. Такие проникающие вещества, в целом, известны в данной области техники.
Для перорального введения соединения могут быть легко включены в состав путем смешивания активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Такие носители позволяют представлять соединения согласно настоящему изобретению в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, растворов, суспензий и т.п. для перорального приема пациентом, которого лечат. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать путем смешивания активного соединения с твердым наполнителем, возможно измельчения полученной смеси и обработки указанной смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ при необходимости с получением таблеток или ядер драже. Подходящие наполнители включают такие наполнители, как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (ПВП). При необходимости могут быть добавлены разрыхлители, такие как поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия.
На ядра драже наносят подходящие покрытия. Для этого можно использовать концентрированные растворы сахара, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В таблетки или покрытия драже могут быть добавлены красители или пигменты для идентификации или характеристики различных комбинаций доз активного соединения.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают твердые капсулы из двух частей (push-fit capsule), изготовленные из желатина, а также мягкие закрытые капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы из двух частей могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и возможно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
Композиции для трансбуккального введения могут принимать форму таблеток или пастилок, получаемых традиционным способом.
Для введения путем ингаляции соединения для применения согласно настоящему изобретению удобным образом доставляют в форме спрея-аэрозоля из упаковок, находящихся под давлением, или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля, находящегося под давлением, единицу дозирования можно определять путем снабжения клапаном для доставки отмеренного количества. Могут быть получены капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Соединения могут быть представлены в форме для парентерального введения путем инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекции могут быть представлены в единичной лекарственной форме, например, в ампулах или многодозовых емкостях с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества.
Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть получены в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или агенты, повышающие растворимость соединений, что позволяет получать высококонцентрированные растворы.
В качестве альтернативы, активный ингредиент может находиться в форме порошка для восстановления подходящим носителем, например, стерильной водой, не содержащей пирогенных веществ, перед применением.
Соединения также могут быть включены в состав композиций для ректального введения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
В дополнение к составам, описанным ранее, соединения также могут быть представлены в виде депо-препарата. Такие составы длительного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения могут быть представлены совместно с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных (например, в виде умеренно растворимой соли).
В качестве альтернативы, можно использовать другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются примерами несущих сред или носителей для доставки гидрофобных лекарственных средств. Также можно использовать некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид. Кроме того, соединения могут быть доставлены с использованием системы с замедленным высвобождением, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтический агент. Были разработаны различные вещества с замедленным высвобождением, и они хорошо известны специалисту в данной области техники. Капсулы с замедленным высвобождением могут в зависимости от химической природы высвобождать соединения в течение от нескольких недель до более 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического агента можно использовать дополнительные стратегии для стабилизации белков.
Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие твердые или гелеобразные носители или наполнители. Примеры таких носителей или наполнителей включают, но не ограничиваются ими, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
В настоящем описании предложены способы модуляции активности CK1 и ее подтипов, CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ. В настоящем описании также предложены способы лечения или предотвращения состояний и заболеваний, на течение которых можно влиять путем модуляции активности CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ. Такие способы, как правило, включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
В настоящем описании также предложены способы модуляции активности PIM, такой как PIM 1, PIM 2 или PIM 3, пути JAK/STAT, пути AKT и/или пути mTOR, и/или Pgp. В настоящем описании также предложены способы лечения или предотвращения состояний и заболеваний, на течение которых можно влиять путем модуляции активности PIM, пути JAK/STAT, пути AKT и/или пути mTOR, и/или Pgp. Такие способы, как правило, включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
Различные заболевания, такие как раковые опухоли, воспаление и воспалительные заболевания (например, остеоартрит и ревматоидный артрит), и неврологические состояния (например, болезнь Альцгеймера), и нейродегенерацию можно лечить путем введения модуляторов CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ. Заболевания и состояния, связанные с костной тканью, включая остеопороз и костеобразование, также можно лечить путем введения модуляторов CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ. Восстановление костной ткани можно облегчать путем введения модуляторов CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ. Дополнительные состояния, которые можно лечить путем введения модуляторов CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ, включают гипогликемию, метаболический синдром и диабет. Модуляторы CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ также подходят для влияния на апоптоз (например, повышения скорости апоптоза раковых клеток). Модуляторы CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ также подходят для лечения или предотвращения аберрантного эмбрионального развития.
На основании по меньшей мере того факта, что повышенная CK1γ, как было обнаружено, связана с некоторыми раковыми опухолями, способ лечения рака у субъекта включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует CK1γ. Было обнаружено, что PIM1, PIM2, PIM3, путь JAK/STAT, путь AKT и/или путь mTOR также связаны с некоторыми раковыми опухолями. Соответственно, в настоящем описании предложен способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует PIM1 и/или PIM2, и/или PIM3.
PIM1, PIM2 и PIM3 также связывали с защитой Pgp от деградации, который может регулировать активное выведение лекарственного средства и резистентность к лекарственному средству. Соответственно, в настоящем описании предложен способ лечения злокачественных опухолей, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует PIM1 и/или PIM2, и/или PIM3, совместно с другим лекарственным средством, соединением или веществом для устранения резистентности к указанному лекарственному средству, соединению или веществу.
Соединения, описанные в настоящей заявке, можно применять для модуляции пролиферации клеток, в целом. Соответственно, заболевания, которые можно лечить, включают гиперпролиферативные заболевания, такие как рост доброкачественных клеток и рост злокачественных клеток.
Примеры раковых опухолей, которые можно лечить, включают лейкозы, например, острый лимфоидный лейкоз и миелоидный лейкоз, и карциномы, такие как карцинома толстой и прямой кишки и злокачественная гепатома. Другие раковые опухоли включают острый лимфобластный лейкоз; острый миелоидный лейкоз; адренокортикальную карциному; связанные со СПИДом раковые опухоли; связанную со СПИДом лимфому; анальный рак; астроцитому, мозжечковую у детей; астроцитому, головного мозга у детей; базальноклеточную карциному, см. рак кожи (немеланомный); рак желчных протоков, внепеченочных; рак мочевого пузыря; рак кости, остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому; глиому ствола головного мозга; опухоль головного мозга; опухоль головного мозга, глиому ствола головного мозга; опухоль головного мозга, мозжечковую астроцитому; опухоль головного мозга, астроцитому головного мозга/злокачественную глиому; опухоль головного мозга, эпендимому; опухоль головного мозга, медуллобластому; опухоль головного мозга, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли; опухоль головного мозга, глиому зрительного пути и гипоталамуса; опухоль головного мозга; рак молочной железы; рак молочной железы и беременность; рак молочной железы; рак грудной железы у мужчин; аденомы/карциноиды бронхов; лимфому Беркитта; карциноидную опухоль; карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта; карциному без выявленного первичного очага; лимфому центральной нервной системы, первичную; мозжечковую астроцитому; астроцитому головного мозга/злокачественную глиому; рак шейки матки; раковые опухоли у детей; хронический лимфоцитарный лейкоз; хронический миелогенный лейкоз; хронические миелопролиферативные нарушения; рак толстой кишки; рак толстой и прямой кишки; кожную Т-клеточную лимфому, см. грибовидный микоз и синдром Сезари; рак эндометрия; эпендимому; рак пищевода; семейство опухолей Юинга; экстракраниальную герминогенную опухоль; внегонадную герминогенную опухоль; рак внепеченочных желчных протоков; рак глаза, внутриглазную меланому; рак глаза, ретинобластому; рак желчного пузыря; рак желудка; карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта; герминогенную опухоль, экстракраниальную; герминогенную опухоль, внегонадную; герминогенную опухоль яичников; гестационную трофобластическую опухоль; глиому; глиому ствола головного мозга у детей; глиому, астроцитому головного мозга у детей; глиому, глиому зрительного пути и гипоталамуса у детей; волосатоклеточный лейкоз; рак головы и шеи; гематологический рак (рак крови), печеночно-клеточный рак (рак печени) у взрослых (первичный); печеночно-клеточный рак (рак печени) у детей (первичный); лимфому Ходжкина; лимфому Ходжкина во время беременности; гипофарингеальный рак; глиому гипоталамуса и зрительного пути; внутриглазную меланому; карциному островковых клеток (эндокринной части поджелудочной железы); Саркому Капоши; рак почки (почечно-клеточный); рак почки; рак гортани; лейкоз, острый лимфобластный; лейкоз, острый миелоидный; лейкоз, хронический лимфоцитарный; лейкоз, хронический миелогенный; лейкоз, волосатоклеточный; рак губы и полости рта; рак печени у взрослых (первичный); рак печени у детей (первичный); рак легкого, немелкоклеточный; рак легкого, мелкоклеточный; лимфому, связанную со СПИДом; лимфому Беркитта; лимфому, кожную Т-клеточную, см. грибовидный микоз и синдром Сезари; лимфому Ходжкина; лимфому Ходжкина во время беременности; лимфому, неходжкинскую; лимфому, неходжкинскую во время беременности; лимфому, центральной нервной системы первичную; макроглобулинемию Вальденстрема; злокачественную фиброзную гистиоцитому кости/остеосаркому; медуллобластому; меланому; меланому, внутриглазную (меланому глаза); карциному из клеток Меркеля; мезотелиому, злокачественную у взрослых; мезотелиому; метастатический плоскоклеточный рак шеи со скрытым очагом; синдром множественных эндокринных неоплазий; множественную миелому/неоплазию плазматических клеток; грибовидный микоз; миелодиспластические синдромы; миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания; миелогенный лейкоз, хронический; миелоидный лейкоз, острый у взрослых; миелоидный лейкоз, острый у детей; миелому, множественную; миелопролиферативные заболевания, хронические; рак носовой полости и околоносовых пазух; рак носоглотки; нейробластому; неходжкинскую лимфому; неходжкинскую лимфому во время беременности; немелкоклеточный рак легкого; рак полости рта; рак полости рта и губы; рак ротоглотки; остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому кости; рак яичников; эпителиальный рак яичников; герминогенную опухоль яичников; опухоль яичников с низким потенциалом злокачественности; рак поджелудочной железы, островковых клеток; рак околоносовых пазух и носовой полости; рак паращитовидной железы; рак полового члена; феохромоцитому; пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли; опухоль гипофиза; неоплазию плазматических клеток/множественную миелому; плевролегочную бластому; беременность и рак молочной железы; беременность и лимфому Ходжкина; беременность и неходжкинскую лимфому; первичную лимфому центральной нервной системы; рак предстательной железы; рак прямой кишки; почечно-клеточный рак (рак почки); почечной лоханки и мочеточника, переходно-клеточный рак; ретинобластому; рабдомиосаркому; рак слюнных желез; Саркому, семейство опухолей Юинга; саркому, Капоши; саркому мягких тканей; саркому матки; синдром Сезари; рак кожи (немеланомный); рак кожи; рак кожи (меланому); карциному кожи, клеток Меркеля; мелкоклеточный рак легкого; рак тонкой кишки; саркому мягких тканей; плоскоклеточную карциному, см. рак кожи (немеланомный); плоскоклеточный рак шеи со скрытым очагом, метастатический; рак желудка; супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли; Т-клеточную лимфому, кожную, см. грибовидный микоз и синдром Сезари; рак яичка; тимому; тимому и карциному вилочковой железы; рак щитовидной железы; переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника; трофобластическую опухоль, гестационную; карциному без выявленного первичного очага; необычные раковые опухоли у детей; мочеточника и почечной лоханки, переходно-клеточный рак; рак уретры; рак матки, эндометриальный; саркому матки; рак влагалища; глиому зрительного пути и гипоталамуса; рак вульвы; макроглобулинемию Вальденстрема; опухоль Вильмса и раковые опухоли у женщин.
Неврологические заболевания, которые можно лечить, включают эпилепсию, шизофрению, биполярное расстройство или другие психологические и/или психические нарушения, нейропатии, атрофию скелетных мышц и нейродегенеративные заболевания, например, нейродегенеративное заболевание. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают: болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS) и болезнь Паркинсона. Другой класс нейродегенеративных заболеваний включает заболевания, вызванные по меньшей мере отчасти агрегацией полиглутамина. Заболевания данного класса включают: болезни Хантингтона, спино-бульбарную мышечную атрофию (SBMA или болезнь Кеннеди), атрофию dentatorubropallidoluysian (DRPLA), спиноцеребеллярную атаксию 1 (SCA1), спинально-церебеллярную атаксию 2 (SCA2), болезнь Мачадо-Джозефа (MJD; SCA3), спинально-церебеллярную атаксию 6 (SCA6), спинально-церебеллярную атаксию 7 (SCA7) и спинально-церебеллярную атаксию 12 (SCA12).
Любое другое заболевание, при котором играет роль путь Wnt, путь TGFβ, путь JAK/STAT, путь mTOR, путь AKT, модуляция Pgp, CK1, CK1γ, CK2 или PIM, можно лечить или предотвращать с использованием соединений и способов, описанных в настоящем документе.
ИЛЛЮСТРАТИВНАЯ ДОЗА
В настоящем описании «терапевтически эффективное количество» или «терапевтически эффективная доза» представляет собой количество соединения согласно настоящему изобретению или комбинации двух или более таких соединений, которое ингибирует, полностью или частично, прогрессирование состояния или облегчает по меньшей мере частично один или более симптомов состояния. Терапевтически эффективное количество также может представлять собой количество, которое является профилактически эффективным. Количество, являющееся терапевтически эффективным, будет зависеть от габаритов и пола пациента, состояния, которое лечат, тяжести состояния и желаемого результата. Для конкретного пациента терапевтически эффективное количество может быть определено методами, известными специалисту в данной области техники.
Термин «терапевтически эффективная доза» относится к такому количеству соединения, которое приводит к облегчению симптомов у пациента. Токсичность и терапевтическая эффективность таких соединений может быть определена с помощью стандартных фармацевтических процедур в культурах клеток или у экспериментальных животных, например, для определения максимальной переносимой дозы (MTD) и ED50 (эффективной дозы для получения 50% максимального ответа). Соотношение доз между токсическими и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен в виде соотношения между MTD и ED50. Данные, полученные в результате данных анализов культур клеток и исследований у животных, можно использовать для составления диапазона доз для применения у людей. Доза таких соединений лежит предпочтительно в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с малой токсичностью или отсутствием токсичности. Доза может варьироваться в пределах данного диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Точный состав, путь введения и доза могут быть выбраны лечащим врачом с учетом состояния пациента. При лечении кризов может быть необходимо экстренное введение болюса или инфузия, приближающаяся к MTD, для получения быстрого ответа.
Величину дозы и интервал между введением можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней активного вещества в плазме крове, достаточных для поддержания модулирующих эффектов в отношении CK1, CK1γ, CK2, Pim1-3, пути Wnt, пути TGFβ, пути JAK/STAT, пути AKT, пути mTOR или Pgp, или минимальной эффективной концентрации (MEC). MEC будет варьироваться для каждого соединения, но ее можно определить исходя из данных in vitro. Дозы, необходимые для достижения MEC, будут зависеть от индивидуальных особенностей и пути введения. Для определения концентраций в плазме крови можно использовать анализы ВЭЖХ или биологические анализы.
Интервалы между введением также можно определять с использованием значения MEC. Соединения следует вводить с использованием схемы, которая позволяет поддерживать уровни в плазме крови выше MEC в течение примерно 10-90% времени, между примерно 30-90% или между примерно 50-90% до достижения желаемого облегчения симптомов. В случаях местного введения или селективного поглощения эффективная местная концентрация лекарственного средства может быть не связана с концентрацией в плазме крови.
Количество вводимой композиции, конечно, будет зависеть от вылечиваемого субъекта, от массы тела субъекта, тяжести заболевания, способа введения и решения лечащего врача.
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ НАБОРЫ
Соединения и композиции согласно настоящему изобретению (например, соединения и композиции формулы 1, 2, 3, 4, 5 или 6) при необходимости могут быть представлены в упаковке или распределительном устройстве, которое может содержать одну или более единичных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка, например, может включать металлическую фольгу или полимерную пленку, как например, блистерная упаковка. К упаковке или распределительному устройству могут прилагаться инструкции по введению. Композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению в составе с совместимым фармацевтическим носителем, также могут быть получены, помещены в соответствующую емкость и снабжены этикеткой для лечения указанного состояния. Также могут быть предусмотрены инструкции по применению.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение, являясь на данный момент, в целом, описанным, станет понятнее со ссылкой на следующие примеры, которые включены только в целях иллюстрации некоторых аспектов и вариантов реализации настоящего изобретения и не ограничивают настоящее изобретение. Геометрические изомеры, изображенные ниже, считаются точными, но определение конечной структуры может быть выполнено с помощью экспериментов 2-D-ЯМР. Хотя полагают, что примеры соединений, описанные ниже, являются геометрическими Z-изомерами, настоящее изобретение также предусматривает геометрические Е-изомеры и смеси Е- и Z-изомеров.
ПРИМЕР 1
Figure 00000137
(E)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-он (1): добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (100 г, 839 ммоль, 1,02 экв.) и 1,1-диметоксипропан-2-он (97 г, 821 ммоль) и перемешивали при 110°С в течение 3 часов. Полученный метанол удаляли в аппарате Дина-Старка. После охлаждения раствора до комнатной температуры, оставшиеся летучие вещества удаляли в вакууме с получением 130 г неочищенного продукта, (E)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-она (1) (130 г, теоретический 143 г, 91%). ЖХ-МС m/z 283 (M+1). Ссылка: WO 2006/0097341A1, стр. 67.
ПРИМЕР 2
Figure 00000138
Натрия 4-(диметоксиметил)пиримидин-2-тиолат (2): Раствор тиомочевины (64,7 г, 850 ммоль, 1,13 экв.), метанолат натрия (95%, 40,5 г, 751 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (500 мл, 1,5 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли раствор (E)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-она (1) (130 г, 751 ммоль) в метаноле (200 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре течение 2 часов. Неочищенный натрия 4-(диметоксиметил)пиримидин-2-тиолат (2) использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z 209 (M+1). Ссылка: WO 2006/0097341A1, стр. 67.
ПРИМЕР 3
Figure 00000139
4-(Диметоксиметил)-2-(метилтио)пиримидин (3): Йодметан (128 г, 902 ммоль, 1,20 экв.) осторожно добавляли к неочищенному раствору натрия 4-(диметоксиметил)пиримидин-2-тиолата (2) (156 г, 751 ммоль) в метаноле (700 мл, 1,1 M) при поддержании температуры реакции ниже 28°С с использованием бани с ледяной водой для охлаждения. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 150 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали путем пропускания через тонкую силикагелевую пластину и промывки диэтиловым эфиром (200 мл) с получением 4-(диметоксиметил)-2-(метилтио)пиримидина (3) в виде коричневого масла (53,7 г, теоретический 150 г, 35,7%). ЖХ-МС m/z 201 (M+1). Ссылка: WO 2006/0097341A1, стр. 67.
ПРИМЕР 4

1,2Н HCl
Figure 00000140
2-(Метилтио)пиримидин-4-карбальдегид (4): 4-(диметоксиметил)-2-(метилтио)пиримидин (3) (53,7 г, 268 ммоль) осторожно добавляли к 1,2Н водной HCl (300 мл, 268 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали путем медленного добавления твердого бикарбоната натрия. Неочищенную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 150 мл) и объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(метилтио)пиримидин-4-карбальдегида (4) в виде желтого твердого вещества (14,2 г, теоретический 41,5 г, 34%). ЖХ-МС m/z 155 (M+1). Ссылка: WO 2006/009734 A1, стр. 67.
ПРИМЕР 5

нагрев в колбе с обратным холодильником
Figure 00000141
(Z)-5-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (5): В 40 мл круглодонный флакон помещали 2-(метилтио)пиримидин-4-карбальдегид (4) (771 мг, 5 ммоль), тиазолидин-2,4-дион (586 мг, 5 ммоль, 1,0 экв.) и пиперидин (400 мкл, 4 ммоль, 0,8 экв.) в этаноле (20 мл, 0,25 М). Реакционную смесь нагревали до 80°C и встряхивали в течение 20 часов. Полученный желтый осадок выделяли путем фильтрации и промывали этанолом (1 × 20 мл), и сушили в вакууме с получением (Z)-5-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диона (5) в виде желтого твердого вещества (550 мг, теоретический 898 мг, 61%). ЖХ-МС m/z 254 (M+1).
ПРИМЕР 6

оксон
Figure 00000142
(Z)-5-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (6): Смесь (Z)-5-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диона (5) (3,5 г, 13,82 ммоль) в ТГФ (100 мл, 0,13 М) обрабатывали раствором оксона (25,8 г, 41,5 ммоль, 3,0 экв.) в воде (175 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Полученный осадок фильтровали и промывали водой (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл) с получением (Z)-5-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диона (6) в виде твердого вещества (2,48 г, теоретический 3,94 г, 63%). ЖХ-МС m/z 286 (M+1).
ПРИМЕР 7

DIPEA, ДМСО
Figure 00000143
Общая процедура вытеснения: в круглодонные флаконы объемом 2 драхмы помещали (Z)-5-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (25 мг, 0,0877 ммоль), полученный в соответствии с общей процедурой, ДМСО (1 мл, 0,08 M), диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,296 ммоль, 3,2 экв.) и соответствующий амин (0,0877 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 110°С и встряхивали в течение 24 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении (genvac HT-4) и неочищенные остатки очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (сбор фракций, запускаемый масс-спектрометрическими данными) с градиентом ацетонитрил/вода и трифторуксусной кислоты в качестве модификатора. Затем чистые фракции концентрировали при пониженном давлении (Genevac (HT-4)).
ПРИМЕР 8
Вытеснение/снятие защиты с моно-Boc-защищенных диаминов
Figure 00000144
Общая процедура снятия защиты: Неочищенный защищенный амин получали с использованием общей процедуры вытеснения, а затем обрабатывали 2 мл DCE и 500 мкл ТФУ, и встряхивали в течение 24 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении (Genevac HT-4) и неочищенные остатки очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (сбор фракций, запускаемый масс-спектрометрическими данными) с градиентом ацетонитрил/вода или метанол/вода и трифторуксусной кислоты в качестве модификатора. Затем чистые фракции концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4).
ПРИМЕР 9
Figure 00000145
Общая процедура восстановительного аминирования 1 (альдегиды): В круглодонный флакон объемом 2 драхмы помещали неочищенный амин/соль ТФУ, полученный с использованием общей процедуры вытеснения с последующей общей процедурой снятия защиты с помощью ТФУ (0,115 ммоль), DCE (2 мл), DIPEA (6 экв. 0,690 ммоль), ДМФА (1 мл), альдегид (1 экв., 0,115 ммоль), и реакционную смесь встряхивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали NaBH(OAc)3 (2,5 экв., 0,230 ммоль) и реакционную смесь встряхивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли DCE (2 мл) и NaHCO3 (2 мл). Водную фазу снова экстрагировали DCE (2 х 2 мл) и объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4), и неочищенный остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (сбор фракций, запускаемый масс-спектрометрическими данными) с градиентом ацетонитрил/вода или метанол/вода и трифторуксусной кислоты в качестве модификатора. Затем чистые фракции концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4) с получением чистых продуктов в виде соли ТФУ.
ПРИМЕР 10
Figure 00000146
Общая процедура восстановительного аминирования 2 (кетоны): В круглодонный флакон объемом 2 драхмы помещали неочищенный амин/соль ТФУ, полученный с использованием общей процедуры вытеснения с последующей общей процедурой снятия защиты с помощью ТФУ (0,115 ммоль), DCE (2 мл), DIPEA (6 экв. 0,690 ммоль), ДМФА (1 мл), кетон (1 экв., 0,115 ммоль), и реакционную смесь встряхивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали NaBH(OAc)3 (2,5 экв., 0,230 ммоль) и реакционную смесь встряхивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли DCE (2 мл) и NaHCO3 (2 мл). Водную фазу снова экстрагировали DCE (2 х 2 мл) и объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4), и неочищенный остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (сбор фракций, запускаемый масс-спектрометрическими данными) с градиентом ацетонитрил/вода или метанол/вода и трифторуксусной кислоты в качестве модификатора. Затем чистые фракции концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4) с получением чистых продуктов в виде соли ТФУ.
ПРИМЕР 11

или RCO

или
Figure 00000147
Общая процедура получения сульфонамидов/амидов: В круглодонный флакон объемом 2 драхмы помещали соответствующий сульфонилхлорид или хлорангидрид кислоты (0,072 ммоль, 1 экв.) в 0,5 мл ДМФА, а затем осторожно обрабатывали раствором (Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диона, полученного с использованием общей процедуры вытеснения с последующей общей процедурой снятия защиты при необходимости (0,072 ммоль, 1 экв.), DIPEA (0,296 ммоль, 4 экв.) и 1 мл ДМФА. Затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между 2 мл DCE и 1 мл насыщенного NaHCO3, и водную фазу экстрагировали DCE (2 х 2 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4) и неочищенный остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (сбор фракций, запускаемый масс-спектрометрическими данными) с градиентом ацетонитрил/вода или метанол/вода и трифторуксусной кислоты в качестве модификатора. Затем чистые фракции концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4) с получением сульфонамидных и амидных аналогов.
ПРИМЕР 12
Figure 00000048
(Z)-5-((2-(((1-((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11019) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(тиофен-3-ил)пиколинальдегида (38,8 г, теоретический 46,8 мг, 83%). ЖХ-МС m/z 493 (M+1).
ПРИМЕР 13
Figure 00000049
(Z)-5-((2-(((1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11020) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-метилпиколинальдегида (40,3 г, теоретический 51,2 мг, 79%). ЖХ-МС m/z 425 (M+1).
ПРИМЕР 14
Figure 00000050
(Z)-5-((2-(((1-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11021) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-фторпиколинальдегида (16,2 г, теоретический 40,7 мг, 39,8%). ЖХ-МС m/z 429 (M+1).
ПРИМЕР 15
Figure 00000051
(Z)-5-((2-(((1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11022) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и никотинальдегида (38,6 г, теоретический 49,8 мг, 77%). ЖХ-МС m/z 411 (M+1).
ПРИМЕР 16
Figure 00000052
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11255) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(тиофен-3-ил)пиколинальдегида (4,5 г, теоретический 35,5 мг, 12,7%). ЖХ-МС m/z 493 (M+1).
ПРИМЕР 17
Figure 00000053
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-метилхинолин-4-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11256) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-метилхинолин-4-карбальдегида (2,5 г, теоретический 34,2 мг, 7%). ЖХ-МС m/z 475 (M+1).
ПРИМЕР 18
Figure 00000054
(Z)-5-((2-((транс-4-((1-(6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)этил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11270) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 2 и 1-(6- (тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)этанона (3,4 мг, теоретический 36,5 мг, 9%). ЖХ-МС m/z 507 (M+1).
ПРИМЕР 19
Figure 00000055
(Z)-5-((2-((цис-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11305) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(тиофен-3-ил)пиколинальдегида (4,5 г, теоретический 35,5 мг, 12,7%). ЖХ-МС m/z 493 (M+1).
ПРИМЕР 20
Figure 00000148
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-2-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11405) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(тиофен-2-ил)пиколинальдегида (16,9 мг, теоретический 35,5 мг, 47%). ЖХ-МС m/z 493 (M+1).
ПРИМЕР 21
Figure 00000149
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11407) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(фуран-3-ил)никотинальдегида (4,3 мг, теоретический 34,3 мг, 12,5%). ЖХ-МС m/z 477 (M+1).
ПРИМЕР 22
Figure 00000150
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11408) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(тиофен-3-ил)пиколинальдегида (4,5 мг, теоретический 35,5 мг, 12,7%). ЖХ-МС m/z 493 (M+1).
ПРИМЕР 23
Figure 00000151
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11409) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(тиофен-3-ил)никотинальдегида (6,8 мг, теоретический 35,5 мг, 19,2%). ЖХ-МС m/z 473 (M+1).
ПРИМЕР 24
Figure 00000152
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(фуран-2-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11410) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(фуран-2-ил)никотинальдегида (5,6 мг, теоретический 34,3 мг, 16,3%). ЖХ-МС m/z 477 (M+1).
ПРИМЕР 25
Figure 00000153
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(фуран-2-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11412) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(фуран-2-ил)пиколинальдегида (6,5 мг, теоретический 34,3 мг, 18,9%). ЖХ-МС m/z 477 (M+1).
ПРИМЕР 26
Figure 00000154
(Z)-5-((2-((транс-4-((4-фтор-2-(фуран-2-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11413) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-2-(фуран-2-ил)бензальдегида (1 мг, теоретический 35,5 мг, 2,8%). ЖХ-МС m/z 494 (M+1).
ПРИМЕР 27
Figure 00000155
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(2-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11414) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(2-(трифторметил)фенил)пиколинальдегида (6,6 мг, теоретический 39,9 мг, 16,5%). ЖХ-МС m/z 555 (M+1).
ПРИМЕР 28
Figure 00000156
(Z)-5-((2-((транс-4-((3-(тиофен-2-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11415) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 3-(тиофен-2-ил)бензальдегида (8,6 мг, теоретический 35,4 мг, 24,3%). ЖХ-МС m/z 492 (M+1).
ПРИМЕР 29
Figure 00000157
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-фторнафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11416) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-фтор-2-нафтальдегида (6,8 мг, теоретический 34,4 мг, 19,8%). ЖХ-МС m/z 478 (M+1).
ПРИМЕР 30
Figure 00000158
(Z)-5-((2-((транс-4-(фенэтиламино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11417) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-фенилацетальдегида (4,2 мг, теоретический 30,5 мг, 13,8%). ЖХ-МС m/z 424 (M+1).
ПРИМЕР 31
Figure 00000059
(Z)-5-((2-((цис-4-(фенэтиламино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11421) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-фенилацетальдегида (9,5 мг, теоретический 30,5 мг, 31%). ЖХ-МС m/z 424 (M+1).
ПРИМЕР 32
Figure 00000060
(Z)-5-((2-((цис-4-((1-(6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)этил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11422) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 2 и 1-(6- (тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)этанона (2,3 мг, теоретический 36,5 мг, 6%). ЖХ-МС m/z 507 (M+1).
ПРИМЕР 33
Figure 00000061
(Z)-5-((2-((цис-4-(((2-метилхинолин-4-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11423) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-метилхинолин-4-карбальдегида (3,1 мг, теоретический 34,2 мг, 9%). ЖХ-МС m/z 475 (M+1).
ПРИМЕР 34
Figure 00000159
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11406) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)пиколинальдегида (11,3 мг, теоретический 38,2 мг, 30%). ЖХ-МС m/z 531 (M+1).
ПРИМЕР 35
Figure 00000160
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11411) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)никотинальдегида (3,4 мг, теоретический 40,4 мг, 7%). ЖХ-МС m/z 561 (M+1).
ПРИМЕР 36
Figure 00000161
(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(пиридин-2-ил)этил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11533) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(пиридин-2-ил)ацетальдегида (2,5 мг, теоретический 44,6 мг, 1%). ЖХ-МС m/z 425 (M+1).
ПРИМЕР 37
Figure 00000062
(Z)-5-((2-((транс-4-(((3-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11534) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 3-(трифторметил)пиколинальдегида (31,8 мг, теоретический 62,7 мг, 50,7%). ЖХ-МС m/z 479,5 (M+1).
ПРИМЕР 38
Figure 00000063
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-фторхинолин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11535) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-фторхинолин-2-карбальдегида (4,3 мг, теоретический 34,5 мг, 12,5%). ЖХ-МС m/z 479,5 (M+1).
ПРИМЕР 39
Figure 00000162
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(фуран-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11432) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(фуран-3-ил)пиколинальдегида (6,1 мг, теоретический 35,4 мг, 17%). ЖХ-МС m/z 492 (M+1).
ПРИМЕР 40
Figure 00000064
(Z)-5-((2-((транс-4-(((1-бромнафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11644) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 1-бром-2-нафтальдегида (1,1 мг, теоретический 38,8 мг, 2,8%). ЖХ-МС m/z 539,5 (M+1).
ПРИМЕР 41
Figure 00000065
(Z)-5-((2-((транс-4-((хинолин-5-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11645) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и хинолин-5-карбальдегида (1,1 мг, теоретический 33,2 мг, 3,3%). ЖХ-МС m/z 461,5 (M+1).
ПРИМЕР 42
Figure 00000066
(Z)-5-((2-((транс-4-((нафталин-1-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11646) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 1-нафтальдегида (4 мг, теоретический 33,1 мг, 12,1%). ЖХ-МС m/z 460,5 (M+1).
ПРИМЕР 43
Figure 00000067
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-гидроксинафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11647) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-гидрокси-2-нафтальдегида (3,3 мг, теоретический 34,2 мг, 9,6%). ЖХ-МС m/z 476,5 (M+1).
ПРИМЕР 44
Figure 00000068
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11648) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегида (8,4 мг, теоретический 39,9 мг, 21%). ЖХ-МС m/z 554,5 (M+1).
ПРИМЕР 45
Figure 00000069
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-метоксинафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11649) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-метокси-2-нафтальдегида (3,3 мг, теоретический 35,3 мг, 9,4%). ЖХ-МС m/z 490,5 (M+1).
ПРИМЕР 46
Figure 00000070
(Z)-5-((2-((транс-4-(((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11650) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегида (8 мг, теоретический 36,3 мг, 22,1%). ЖХ-МС m/z 504,5 (M+1).
ПРИМЕР 47
Figure 00000071
(Z)-5-((2-((транс-4-((4-фтор-2-(пиридин-3-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11651) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-2-(пиридин-3-ил)бензальдегида (11,3 мг, теоретический 36,3 мг, 31,1%). ЖХ-МС m/z 505,5 (M+1).
ПРИМЕР 48
Figure 00000072
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(бензофуран-2-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11652) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(бензофуран-2-ил)никотинальдегида (7,9 мг, теоретический 37,9 мг, 20,8%). ЖХ-МС m/z 527,6 (M+1).
ПРИМЕР 49
Figure 00000073
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(3-(трифторметокси)фенил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11653) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(3-(трифторметокси)фенил)никотинальдегида (2,6 мг, теоретический 41,1 мг, 6,3%). ЖХ-МС m/z 571,5 (M+1).
ПРИМЕР 50
Figure 00000074
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11654) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(2-(трифторметил)фенил)никотинальдегида (2 мг, теоретический 39,9 мг, 5%). ЖХ-МС m/z 555,5 (M+1).
ПРИМЕР 51
Figure 00000075
(Z)-5-((2-((транс-4-(((4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11655) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегида (22,7 мг, теоретический 39,9 мг, 50%). ЖХ-МС m/z 554,6 (M+1).
ПРИМЕР 52
Figure 00000076
(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(пиридин-4-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11656) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(пиридин-4-ил)бензальдегида (10,2 мг, теоретический 35 мг, 29,1%). ЖХ-МС m/z 487,5 (M+1).
ПРИМЕР 53
Figure 00000077
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11657) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(3-(трифторметил)фенил)никотинальдегида (6,4 мг, теоретический 39,9 мг, 16%). ЖХ-МС m/z 555,5 (M+1).
ПРИМЕР 54
Figure 00000078
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11658) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(4-(трифторметил)фенил)никотинальдегида (5,9 мг, теоретический 39,9 мг, 14,8%). ЖХ-МС m/z 555,5 (M+1).
ПРИМЕР 55
Figure 00000079
(Z)-5-((2-((транс-4-(((5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11659) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегида (6,9 мг, теоретический 36,3 мг, 19%). ЖХ-МС m/z 504,6 (M+1).
ПРИМЕР 56
Figure 00000080
(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(фуран-2-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11660) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(фуран-2-ил)бензальдегида (5,4 мг, теоретический 34,2 мг, 15,8%). ЖХ-МС m/z 476,5 (M+1).
ПРИМЕР 57
Figure 00000081
(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(фуран-3-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11661) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(фуран-3-ил)бензальдегида (7,2 мг, теоретический 34,2 мг, 21%). ЖХ-МС m/z 476,5 (M+1).
ПРИМЕР 58
Figure 00000082
(Z)-5-((2-((транс-4-(((4-фторнафталин-1-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11662) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-1-нафтальдегида (6,5 мг, теоретический 34,4 мг, 18,8%). ЖХ-МС m/z 478,3 (M+1).
ПРИМЕР 59
Figure 00000083
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11663) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегида (12,9 мг, теоретический 37,1 мг, 34,7%). ЖХ-МС m/z 516,6 (M+1).
ПРИМЕР 60
Figure 00000084
(Z)-5-((2-((транс-4-(((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11664) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегида (2,3 мг, теоретический 36,3 мг, 6,3%). ЖХ-МС m/z 504,5 (M+1).
ПРИМЕР 61
Figure 00000085
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-бромнафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11665) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-бром-2-нафтальдегида (2,8 мг, теоретический 38,8 мг, 7,2%). ЖХ-МС m/z 539,5 (M+1).
ПРИМЕР 62
Figure 00000086
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11669) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(1Н-пиразол-5-ил)никотинальдегида (2,3 мг, теоретический 33 мг, 7%). ЖХ-МС 477,5 (M+1).
ПРИМЕР 63
Figure 00000087
(Z)-5-((2-((транс-4-((4-фторфенэтил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11670) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(4-фторфенил)ацетальдегида (2,5 мг, теоретический 30,6 мг, 8,2%). ЖХ-МС m/z 442,5 (M+1).
ПРИМЕР 64
Figure 00000088
(Z)-5-((2-((транс-4-((2-фтор-3-(трифторметил)фенэтил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11671) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)ацетальдегида (5,4 мг, теоретический 36,7 мг, 15%). ЖХ-МС m/z 510 (M+1).
ПРИМЕР 65
Figure 00000089
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(1Н-пиррол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11672) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(1Н-пиррол-2-ил)никотинальдегида (2,1 мг, теоретический 32,9 мг, 6,4%). ЖХ-МС m/z 476,5 (M+1).
ПРИМЕР 66
Figure 00000090
(Z)-5-((2-((транс-4-((((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)метил)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11673) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(тиофен-3-ил)пиколинальдегида (5,0 мг, теоретический 35,0 мг, 14%). ЖХ-МС m/z 507 (M+1).
ПРИМЕР 67
Figure 00000091
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-метилпиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11674) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-метилникотинальдегида (7,2 мг, теоретический 29,4 мг, 24,5%). ЖХ-МС m/z 425,5 (M+1).
ПРИМЕР 68
Figure 00000092
(Z)-5-((2-(((транс-4-((фенэтиламино)метил)циклогексил)метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11675) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-фенилацетальдегида (2,3 мг, теоретический 30,3 мг, 8%). ЖХ-МС m/z 452 (M+1).
ПРИМЕР 69
Figure 00000093
(Z)-5-((2-((транс-4-((фенэтиламино)метил)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11676) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-фенилацетальдегида (1,6 мг, теоретический 30,2 мг, 5%). ЖХ-МС m/z 438 (M+1).
ПРИМЕР 70
Figure 00000094
(Z)-5-((2-((транс-4-(((4-фтор-2-(фуран-2-ил)бензил)амино)метил)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11677) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-2-(фуран-2-ил)бензальдегида (1,3 мг, теоретический 35 мг, 3%). ЖХ-МС m/z 508 (M+1).
ПРИМЕР 71
Figure 00000095
(Z)-5-((2-((транс-4-((3-(фуран-2-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11678) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 3-(фуран-2-ил)бензальдегида (11,6 мг, теоретический 32,9 мг, 35,2%). ЖХ-МС m/z 476,5 (M+1).
ПРИМЕР 72
Figure 00000096
(Z)-5-((2-((транс-4-((4-фтор-2-(тиофен-2-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11679) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-2-(тиофен-2-ил)бензальдегида (13 мг, теоретический 35,5 мг, 37%). ЖХ-МС m/z 510,6 (M+1).
ПРИМЕР 73
Figure 00000097
(Z)-5-((2-((транс-4-((4-фтор-2-(тиофен-3-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11680) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-2-(тиофен-3-ил)бензальдегида (17,2 мг, теоретический 35,5 мг, 48,8%). ЖХ-МС m/z 510,6 (M+1).
ПРИМЕР 74
Figure 00000098
(Z)-5-((2-((транс-4-((4-фтор-2-(фуран-3-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11681) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-2-(фуран-3-ил)бензальдегида (10,2 мг, теоретический 20,7 мг, 49,1%). ЖХ-МС m/z 494,5 (M+1).
ПРИМЕР 75
Figure 00000099
(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-метоксинафталин-1-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11682) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-метокси-1-нафтальдегида (11 мг, теоретический 33,9 мг, 32,5%). ЖХ-МС m/z 490,5 (M+1).
ПРИМЕР 76
Figure 00000100
(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(пиридин-3-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11683) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(пиридин-3-ил)бензальдегида (9 мг, теоретический 33,7 мг, 26,7%). ЖХ-МС m/z 487,5 (M+1).
ПРИМЕР 77
Figure 00000101
(Z)-5-((2-((транс-4-(((4-(диметиламино)нафталин-1-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11684) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-(диметиламино)-1-нафтальдегида (14,4 мг, теоретический 34,8 мг, 41,4%). ЖХ-МС m/z 503,6 (M+1).
ПРИМЕР 78
Figure 00000102
(Z)-5-((2-(((транс-4-((((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)метил)циклогексил)метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11686) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 3-(тиофен-3-ил)бензальдегида (3,9 мг, теоретический 34,9 мг, 11%). ЖХ-МС m/z 521 (M+1).
ПРИМЕР 79
Figure 00000163
(Z)-5-((2-аминопиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11233) получали следующим образом. В 40 мл круглодонный флакон помещали (Z)-5-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (203 мг, 0,712 ммоль), ДМСО (3 мл), ацетат аммония (543 мг, 7,04 ммоль, 10 экв.) и нагревали при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с использованием Genevac. Остаток разделяли между 3 мл DCE и 3 мл H2O, и водную фазу снова экстрагировали DCE (3 х 3 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта. (114 мг, 0,477 ммоль, выход 67,0%). ЖХ-МС m/z 223 (M+1).
ПРИМЕР 80
Figure 00000164
(Z)-5-((2-((3-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11238) получали с использованием общей процедуры вытеснения и 3-метоксианилина (3,1 мг, теоретический 28,8 мг, 10,8%). ЖХ-МС m/z 329 (M+1).
ПРИМЕР 81
Figure 00000165
(Z)-5-((2-(фениламино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11239) получали с использованием общей процедуры вытеснения и анилина (3,2 мг, теоретический 26,1 мг, 12%). ЖХ-МС m/z 299 (M+1).
ПРИМЕР 82
Figure 00000166
(Z)-N-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)фуран-2-карбоксамид (соединение 11252) получали следующим образом. Во флакон объемом 2 драхмы помещали (Z)-5-((2-аминопиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (30,4 мг, 0,137 ммоль), пиридин (1,1 мл), фуран-2-карбонилхлорид (107 мг, 0,821 ммоль, 6 экв.), триэтиламин (83 мг, 0,821 ммоль, 6 экв.) и встряхивали при комнатной температуре. Через 16 часов реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл) и экстрагировали DCE (3 х 3 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением желаемого продукта (14 мг, теоретический 43,3 мг, 32,4%). ЖХ-МС m/z 317,3 (M+1).
ПРИМЕР 83
Figure 00000167
(Z)-N-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)хинолин-2-карбоксамид (соединение 11253) получали следующим образом. Во флакон объемом 2 драхмы помещали (Z)-5-((2-аминопиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (22,2 мг, 0,100 ммоль), пиридин (1 мл), хинолин-2-карбонилхлорид (74,6 мг, 0,389 ммоль, 3,8 экв.), триэтиламин (60,7 мг, 0,599 ммоль, 5,9 экв.) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре. Через 16 часов реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл) и экстрагировали DCE (3 х 3 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением желаемого продукта (3 мг, теоретический 37,7 мг, 8%). ЖХ-МС m/z 378,4 (M+1).
ПРИМЕР 84
Figure 00000168
(Z)-N-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)-5-(трифторметил)пиколинамид (соединение 11254) получали следующим образом. Во флакон объемом 2 драхмы помещали (Z)-5-((2-аминопиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (22,2 мг, 0,100 ммоль), пиридин (1 мл), 5-(трифторметил)пиколинхлорид (63 мг, 0,301 ммоль, 3 экв.), триэтиламин (60,7 мг, 0,599 ммоль, 5,9 экв.) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре. Через 16 часов реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл) и экстрагировали DCE (3 х 3 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением желаемого продукта (4 мг, теоретический 39,5 мг, 10%). ЖХ-МС m/z 396,3 (M+1).
ПРИМЕР 85
Figure 00000103
(((транс-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)окси)метилацетат (соединение 11536)
Figure 00000169
(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диона трифторацетатную соль (73,6 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (2 мл) и сразу же добавляли DIEA (63 мкл, 0,36 ммоль, 3 экв.). Сразу же добавляли хлорметилхлорформиат (10,7 мкл, 0,12 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Сразу же добавляли ацетат серебра (61 мг, 0,36 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь встряхивали в течение 1 часа при 85°C. Желаемый карбамат очищали путем препаративной ВЭЖХ (способ с использованием ТФУ). Самые чистые фракции объединяли в пул и выпаривали. Остаток снова растворяли в смеси метанол/1% водный раствор NH4OH с соотношением 1:1 и растворители выпаривали при пониженном давлении. Свободное основание очищали на силикагеле (CH2Cl2/MeOH в соотношении 95:5) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (1,1 мг, теоретический 73,7 мг, 1,5%). ЖХ-МС m/z 609 (M+1).
ПРИМЕР 86
Figure 00000170
((Z)-5-((2-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)-2,4- диоксотиазолидин-3-ил)метил-дигидрофосфат (соединение 12534)
В 8 мл круглодонный флакон помещали boc-защищенный амин [sad123-119] (34,5 мг, 46 мкмоль, 1 экв.), CH2Cl2 (0,5 мл) и ТФУ (175 мкл, 2,28 ммоль, 50 экв.). Раствор перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. ЖХ-МС показывала завершение реакции. Растворители концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДМСО и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (0-50, 12 мин., 2 введения) с получением 18,3 мг (73,8%, 1 соль ТФУ) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: 0,58 мин, M+1=430.
ПРИМЕР 87
Figure 00000171
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-((((6-фторнафталин-2-ил)метил)амино)метил)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11712) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-фтор-2-нафтальдегида (2,4 мг, теоретический 23,9 мг, 7%). ЖХ-МС m/z 492,5 (M+1).
ПРИМЕР 88
Figure 00000172
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11717) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(2,2,2-трифторэтокси)никотинальдегида (6,7 мг, теоретический 35,5 мг, 19%). ЖХ-МС m/z 509,5 (M+1).
ПРИМЕР 89
Figure 00000173
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11739) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 5-фтор-2-метоксиникотинальдегида (4,3 мг, теоретический 31,7 мг, 13,5%). ЖХ-МС m/z 459,5 (M+1).
ПРИМЕР 90
Figure 00000174
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11740) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-метоксиникотинальдегида (9,3 мг, теоретический 30,5 мг, 30,5%). ЖХ-МС m/z 441,5 (M+1).
ПРИМЕР 91
Figure 00000109
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((2-фторпиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11741) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-фторникотинальдегида (13,1 мг, теоретический 29,7 мг, 44%). ЖХ-МС m/z 429,5 (M+1).
ПРИМЕР 92
Figure 00000175
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-((пиридин-3-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11801) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и никотинальдегида (3,7 мг, теоретический 38,6 мг, 10%). ЖХ-МС m/z 411 (M+1).
ПРИМЕР 93
Figure 00000176
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-((бензофуран-5-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11802) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и бензофуран-5-карбальдегида (4,6 мг, теоретический 42,2 мг, 10%). ЖХ-МС m/z 450,5 (M+1).
ПРИМЕР 94
Figure 00000177
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((4-хлорпиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11816) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-хлорникотинальдегида (3 мг, теоретический 42 мг, 7%). ЖХ-МС m/z 446 (M+1).
ПРИМЕР 95
Figure 00000178
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((6-гидроксипиридазин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11834) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-гидроксипиридазин-3-карбальдегида (6,8 мг, теоретический 40,2 мг, 17%). ЖХ-МС m/z 428 (M+1).
ПРИМЕР 96
Figure 00000114
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-((хинолин-8-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11835) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и хинолин-8-карбальдегида (2,1 мг, теоретический 43,3 мг, 4,8%). ЖХ-МС m/z 461 (M+1).
ПРИМЕР 97
Figure 00000179
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11836) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-(фуран-3-ил)никотинальдегида (14,6 мг, теоретический 44,8 мг, 32%). ЖХ-МС m/z 477 (M+1).
ПРИМЕР 98
Figure 00000180
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-((пиримидин-5-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11837) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и пиримидин-5-карбальдегида (23,3 мг, теоретический 48,7 мг, 60%). ЖХ-МС m/z 412 (M+1).
ПРИМЕР 99
Figure 00000181
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((2-фтор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11838) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-фтор-4-(фуран-3-ил)никотинальдегида (17 мг, теоретический 46,5 мг, 37%). ЖХ-МС m/z 495 (M+1).
ПРИМЕР 100
Figure 00000182
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((4-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11839) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-метоксиникотинальдегида (21 мг, теоретический 41,4 мг, 51%). ЖХ-МС m/z 441 (M+1).
ПРИМЕР 101
Figure 00000183
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-((изохинолин-4-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11840) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и изохинолин-4-карбальдегида (27,9 мг, теоретический 44,3 мг, 64,5%). ЖХ-МС m/z 461 (M+1).
ПРИМЕР 102
Figure 00000184
N-((1r,4r)-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)хинолин-8-сульфонамид (соединение 11923) получали с использованием общей процедуры получения сульфонамидов/амидов и хинолин-8-сульфонилхлорида (6,6 мг, теоретический 80 мг, 8,3%). ЖХ-МС m/z 511,5 (M+1).
ПРИМЕР 103
Figure 00000185
N-((1r,4r)-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)хинолин-8-карбоксамид (соединение 11932) получали с использованием общей процедуры получения сульфонамидов/амидов и хинолин-8-карбонилхлорида (6,8 мг, теоретический 44,6 мг, 15,3%). ЖХ-МС m/z 475,5 (M+1).
ПРИМЕР 104
Figure 00000186
N-((1r,4r)-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)фуран-8-карбоксамид (соединение 11933) получали с использованием общей процедуры получения сульфонамидов/амидов и фуран-8-карбонилхлорида (8,9 мг, теоретический 38,8 мг, 23%). ЖХ-МС m/z 414 (M+1).
ПРИМЕР 105
Figure 00000187
N-((1r,4r)-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)фуран-8-сульфонамид (соединение 11934) получали с использованием общей процедуры получения сульфонамидов/амидов и фуран-8-сульфонилхлорида (7 мг, теоретический 70,7 мг, 10%). ЖХ-МС m/z 450,5 (M+1).
ПРИМЕР 106
Figure 00000188
(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 12040) получали с использованием общей процедуры вытеснения и трет-бутил-((1r,4r)-4-(метиламино)циклогексил)карбамата с последующей общей процедурой снятия защиты (2,5 мг, теоретический 23,3 мг, 10%). ЖХ-МС m/z 334 (M+1).
ПРИМЕР 107
Figure 00000189
(Z)-5-((2-(метил((1r,4r)-4-((нафталин-1-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 12098) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 1-нафтальдегида (5,4 мг, теоретический 42,3 мг, 13%). ЖХ-МС m/z 474,5
Прогнозируемые аналоги, получаемые путем восстановительного аминирования (некоторые синтезы выполнены)
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000190
ПРИМЕР 108
Figure 00000126
(Z)-5-((2-(транс-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11219) получали с использованием общей процедуры вытеснения и трет-бутил-(транс-4-аминоциклогексил)карбамата с последующей общей процедурой снятия защиты (6,3 мг, теоретический 8,9 мг, 70%). ЖХ-МС m/z 320 (M+1).
ПРИМЕР 109
Figure 00000127
(Z)-5-((2-(цис-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11302) получали с использованием общей процедуры вытеснения и трет-бутил-(цис-4-аминоциклогексил)карбамата с последующей общей процедурой снятия защиты (17 мг, теоретический 15,2 мг, 112%). ЖХ-МС m/z 320 (M+1).
ПРИМЕР 110
Figure 00000128
(Z)-5-((2-((транс-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11353) получали с использованием общей процедуры вытеснения и трет-бутил-((транс-4-аминоциклогексил)метил)карбамата с последующей общей процедурой снятия защиты (5,6 мг, теоретический 6,15 мг, 91%). ЖХ-МС m/z 334 (M+1).
ПРИМЕР 111
Figure 00000056
(Z)-5-((2-((4-морфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11231) получали с использованием общей процедуры вытеснения и 4-морфолиноанилина (2 мг, теоретический 33,6 мг, 6%). ЖХ-МС m/z 384 (M+1).
ПРИМЕР 112
Figure 00000057
N-(транс-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)фуран-2-карбоксимидамид (соединение 11292) получали следующим образом.
Получение метил-фуран-2-карбимидата гидрохлорида.
Figure 00000191
В 30 мл сцинтилляционный флакон помещали фуран-2-карбонитрил (107 мг, 1,15 ммоль), метанол (1 мл) и 4,0 М HCl в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль, 6,95 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС демонстрировала преобладающий пик для M+1 = 126, метил-фуран-2-карбимидата. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и вещество использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Figure 00000192
В круглодонный флакон объемом 2 драхмы помещали метил-фуран-2-карбимидата гидрохлорид (14,5 мг, 0,090 ммоль), ДМСО (0,5 мл), (Z)-5-((2-((транс-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (27,2 мг, 0,085 ммоль) (полученный с использованием общей процедуры вытеснения и трет-бутил-((1R, 4R)-4-аминоциклогексил)карбамата с последующий общей процедурой снятия защиты), затем добавляли MeOH (0,25 мл) и смесь встряхивали до гомогенности. Затем раствор обрабатывали N-этил-N-изопропилпропан-2-амином (250 мг, 1,934 ммоль, 21,5 экв.), продували Ar, закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. (8,4 мг, теоретический 35,1 мг, 23,9%). ЖХ-МС m/z 413 (M+1).
ПРИМЕР 113
Figure 00000058
(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11294) получали следующим образом. Синтез транс-N1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)циклогексан-1,4-диамина бис-трифторацетатной соли
Figure 00000193
Figure 00000194
2-(2-Метоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфонат: Раствор 2-(2-метоксиэтокси)этанола (200 мг, 1,67 ммоль, 1 экв.), триэтиламина (232 мкл, 1,67 ммоль, 1,0 экв.) и тозилхлорида (317 мг, 1,67 ммоль, 1 экв.) в метиленхлориде (5 мл, 0,29 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 50 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (10 г, гексаны/EtOAc в соотношении от 9:1 до 1:1) с получением (2-метоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфоната в виде бесцветного масла (260 мг, теоретический 457 мг, 56,9%). ЖХ-МС m/z 275 (M+1).
Figure 00000195
трет-Бутил-(транс-4-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)циклогексил)карбамат: Раствор (2-метоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфоната (160 мг, 0,58 ммоль, 1 экв.), DIEA (102 мкл, 0,58 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутил-(транс-4-аминоциклогексил)карбамата (125 мг, 0,58 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (2,5 мл, 0,23 М) перемешивали при 85°С в течение 50 минут. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (H20/MeOH 0,1% ТФУ) с получением трет-бутил-(транс-4-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)циклогексил)карбамата трифторацетатной соли в виде бесцветного масла (114 мг, теоретический 251 мг, 45,4%). ЖХ-МС m/z 317 (M+1), 275 (M+1– изобутилен).

ТФУ
Figure 00000196
Синтез транс-N1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)циклогексан-1,4-диамина бис-трифторацетатной соли: Раствор трет-бутил-(транс-4-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)циклогексил)карбамата трифторацетатной соли (114 мг, 0,27 ммоль, 1 экв.) в ТФУ (1,38 мл, 18,0 ммоль, 68,0 экв.) и метиленхлорида (1,5 мл, 0,09 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растирали в эфире с получением транс-N1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)циклогексан-1,4-диамина бис-трифторацетатной соли в виде белого твердого вещества (77,7 мг, теоретический 118 мг, 66,0%). ЖХ-МС m/z 217 (M+1).
Figure 00000197
(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион получали с использованием общей процедуры вытеснения и транс-N1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)циклогексан-1,4-диамина бис-трифторацетатной соли (4,1 мг, теоретический 56,3 мг, 7,3%). ЖХ-МС m/z 422 (M+1).
ПРИМЕР 114
Прогнозируемые аналоги пролекарств
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
ПРИМЕР 115
Figure 00000129
((Z)-5-((2-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)-2,4- диоксотиазолидин-3-ил)метил-дигидрофосфат (соединение 11723)

2. ТФУ
Figure 00000201
трет-Бутил-(транс-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата трифторацетатную соль (70,8 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (1 мл) и сразу же добавляли гидрид натрия 60% в минеральном масле (63 мкл, 0,36 ммоль, 3 экв.). Сразу же добавляли хлорметилхлорформиат (10,6 мг, 0,26 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Сразу же добавляли ди-трет-бутил-(хлорметил)фосфат (31 мкл, 0,13 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь встряхивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь встряхивали при 50°С. Растворитель выпаривали и остаток суспендировали в CH2Cl2, и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,26 мл, 3,33 ммоль, 25 экв.) Желаемый фосфат очищали путем препаративной ВЭЖХ (основной метод).
ПРИМЕР 116
Figure 00000130
((Z)-2,4-диоксо-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-3-ил) метил-дигидрофосфат (соединение 12535)

ТФУ

1.Boc2O

2.NaH, ДМФА
Figure 00000202
((Z)-2,4-диоксо-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-3-ил)метил-дигидрофосфат получали путем boc-защиты вторичного амина (Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диона с последующим алкилированием гидантоина ди-трет-бутил-хлорметилфосфатом и снятием трет-бутильных групп и boc-группы с помощью ТФУ
ПРИМЕР 117
Общие процедуры сочетания с бороновой кислотой для синтеза индивидуальных альдегидов
Figure 00000203
В круглодонный флакон объемом 2 драхмы помещали 6-бромпиколинальдегид (100 мг, 0,538 ммоль) и добавляли бороновую кислоту (0,538 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл). Затем добавляли 2 М Na2CO3 (0,403 мл, 0,806 ммоль, 1,5 экв.) и Pd(Ph3P)4 (31,0 мг, 0,027 ммоль, 0,05 экв.), и встряхивали при 85°С в течение ночи. Растворитель удаляли в Genevac и остаток промывали насыщенным NaHCO3 (1 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x1 мл). Объединенные органические фазы сушили в Genevac и неочищенный продукт очищали с использованием очистки флэш-хроматографией с градиентом 5-40% EtOAc в гексане.
Общие процедуры сочетания с бороновой кислотой для синтеза индивидуальных кетонов
Figure 00000204
В 40 мл круглодонный флакон помещали 1-(6-бромпиридин-2-ил)этанон (780 мг, 3,9 ммоль), ТГФ (96 мл, 0,48 М), бороновую кислоту (3,9 ммоль, 1,0 экв), 2 М Na2CO3 (3,9 мл, 7,8 ммоль, 2,0 экв.), Pd(Ph3P)4 (225 мг, 0,195 ммоль, 0,05 экв.), продували Ar и встряхивали при 85°С в течение 36 часов. Растворитель удаляли в Genevac и остаток разделяли между насыщенным NaHCO3 (25 мл) и EtOAc (25 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3 × 20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали в Biotage (SiO2, 50 г, 2-50% EtOAc/гексаны более 30 объемов колонки) с получением желаемых продуктов сочетания.
ПРИМЕР 118 - АНАЛИЗЫ
Данные ингибирования пролиферации выбранных клеток
Таблица 1:
Рак человека Линия клеток Среда Положительное лекарственное средство Время инкубации
Множественная миелома MV4-11 среда Дульбекко, модифицированная по способу Исков (IMDM) Цисплатин
(Cisplatin)		 72 часа
RPMI-8226 RPMI-1640
NCI-H929 RPMI-1640+0,05 мМ 2-меркаптоэтанол
Все клетки культивировали в средах с добавлением 10% FBS, за исключением специально отмеченных, при температуре 37°C, 5% CO2 и влажности 95%. Все культуральные среды приобретали у GIBCO (США, IMDM Кат. 12200-036; среда RPMI 1640 Кат.31800-022; 2-меркаптоэтанол Кат. 21985-023).
Реагенты:
Реагент-порошок MTS CellTiter 96® Aqueous (Кат. №: G11 12, Promega. Реагент-порошок MTS хранят сухим при 4°С в защищенном от света месте).
Феназинметосульфат (PMS) (№ продукта: P9625, SIGMA. Порошок PMS хранят сухим при 4°С в защищенном от света месте).
Приготовление раствора PMS:
0,92 мг/мл PMS в фосфатно-солевом буфере Дульбекко (DPBS) стерилизуют путем фильтрации через 0,2 мкм фильтр в стерильную защищенную от света емкость. Хранят при -20°С.
Приготовление раствора MTS:
Следующий протокол рекомендуется для приготовления 21 мл раствора MTS (достаточного для десяти 96-луночных планшетов).
a. Выбирают защищенную от света емкость или оборачивают емкость фольгой.
b. В указанную емкость добавляют 21 мл DPBS.
c. Отмеряют 42 мг реагента-порошка MTS и добавляют к DPBS.
d. Смешивают со средней скоростью на плите магнитной мешалки в течение 15 минут или до полного растворения MTS.
e. Измеряют рН раствора MTS. Оптимальный рН составляет рН от 6,0 до 6,5. Если раствор имеет рН выше 6,5, его доводят до рН 6,5 с помощью 1Н HCl.
f. Раствор MTS стерилизуют путем фильтрации через 0,2 мкм фильтр в стерильную защищенную от света емкость.
g. Раствор MTS хранят при -20°С в защищенном от света месте.
Получение смеси MTS/PMS:
a. Для подготовки реагентов, достаточных для одного 96-луночного планшета, содержащего клетки, культивируемые в объеме 100 мкл, размораживают раствор MTS и раствор PMS. Это должно занять приблизительно 90 минут при комнатной температуре или 10 минут на водяной бане 37°С для полного размораживания 20 мл объема раствора MTS. (Примечание: для удобства, когда продукт размораживают в первый раз все содержимое 1 мл пробирки с раствором PMS можно переносить в 20 мл флакон с раствором MTS. Данную смесь следует хранить при -20°С между применениями. При хранении растворов PMS и MTS при 4°С, данные растворы не объединяют вплоть до непосредственного добавления в аналитический планшет.)
b. Извлекают 2,0 мл раствора MTS из флакона для реагента из темного стекла с использованием асептического метода и переносят в пробирку.
c. Добавляют 100 мкл раствора PMS к 2,0 мл раствора MTS непосредственно перед добавлением в культуральный планшет, содержащий клетки.
d. Осторожно вращают пробирку для обеспечения полного смешивания объединенного раствора MTS/PMS.
Оборудование:
Спектрофотометр для микропланшетов SpectraMAX plus Модель 3011, Molecular Devices Corp. (Калифорния, США); CO2-инкубатор с водяной рубашкой, Therma (США). Перевернутый микроскоп, Chongguang XDS-1B, Chongqing Guangdian Corp. (Чунцин, КНР).
Определение цитотоксичности и IC 50 :
1. Клетки собирали соответственно во время логарифмической фазы роста и подсчитывали с помощью гемоцитометра. Жизнеспособность клеток составляла более 98% по данным метода вытеснения трипанового синего.
2. Концентрации клеток доводили до 2,22 × 113 или 1,11 × 113, или 5,56 × 104 клеток/мл соответствующей средой.
3. 90 мкл суспензии клеток добавляли в 96-луночные планшеты (в трех повторностях для каждой концентрации клеток), конечная плотность клеток составляла 2 × 104 или 1×104, или 5 ×103 клеток/лунка. Плотность, составляющую 5 × 103 клеток/лунка, использовали для первого теста. Определяли соответствующую плотность клеток и регулировали в соответствии с результатами первого теста.
4. На следующий день тестируемый препарат или положительные лекарственные средства растворяли ДМСО в качестве исходного раствора в концентрации, составляющей 20 мМ.
5. 10 мкл раствора лекарственного средства распределяли в каждую лунку (в трех повторностях для каждой концентрации лекарственного средства).
6. Планшеты культивировали в течение еще 72 часов, затем измеряли путем анализа MTS.
7. Раствор MTS/PMS готовили непосредственно перед применением. 20 мкл смеси вводили в каждую лунку 96-луночного аналитического планшета, содержащую 100 мкл культуральной среды. (Конечный объем реакционной смеси составлял 120 мкл).
8. Планшет инкубировали в течение 1-4 часов при 37°С во влажной атмосфере с 5% CO2.
9. Поглощение при 490 нм регистрировали с использованием спектрофотометра для микропланшетов SpectraMAX Plus.
Анализ данных:
Для расчета IC50 использовали программное обеспечение GraphPad Prism, версию 5. Графические кривые подбирали с использованием модели нелинейной регрессии с сигмоидальной кривой дозы.
Результаты
Результаты представлены в Таблице 2.
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Содержание всех патентов США и опубликованных заявок на патент США, приведенных в настоящем описании, включено в настоящее описание посредством ссылки.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Тогда как некоторые варианты реализации настоящего изобретения были описаны и проиллюстрированы в настоящем документе, специалист в данной области техники легко сможет представить различные другие средства и/или структуры для выполнения функций и/или получения результатов, и/или одного или более преимуществ, описанных в настоящем документе, и каждая из таких вариаций и/или модификаций включена в объем настоящего изобретения. В целом, для специалиста в данной области техники совершенно очевидно, что все параметры, величины, вещества и конфигурации, описанные в настоящем документе, приведены в качестве примера и что фактические параметры, величины, вещества и/или конфигурации будут зависеть от конкретного применения или применений, для которых используются идеи настоящего изобретения. Для специалиста в данной области техники многие эквиваленты конкретных вариантов реализации настоящего изобретения, описанных в настоящем документе, будут очевидны или их можно будет определить путем не более чем рутинного проведения экспериментов. Таким образом, следует понимать, что вышеприведенные варианты реализации представлены только в качестве примера и что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов настоящее изобретение можно практически использовать иначе, чем конкретно описано и заявлено. Настоящее изобретение относится к каждому индивидуальному признаку, системе, изделию, веществу, набору и/или способу, описанному в настоящем документе. Кроме того, любая комбинация двух или более таких признаков, систем, изделий, веществ, наборов и/или способов, если такие признаки, системы, изделия, вещества, наборы и/или способы не противоречат друг другу, включены в объем настоящего изобретения.

Claims (89)

1. Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000212
,
1
где независимо для каждого случая
X представляет собой -N(R7)2, -N(R7)(R2) или -N(H)-R3-R6;
R’ представляет собой H или метил;
R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2 или
-(C=O)OCHR8O(C=O)CH3;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R5 выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила и 1,4-фенилена;
R6 выбран из группы, состоящей из арила, выбранного из группы состоящей из фенила и нафталенила, и гетероарила, выбранного из группы состоящей из пиримидина, пиридина, хинолина, бензофурана, пиразина и фурана, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси, диалкиламино, перфторэтокси и галогенида, при этом возможный фенильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил;
R7 выбран из группы, состоящей из H и –CН2-пиридина, любой из которых является возможно монозамещенным и заместитель, если присутствует представляет собой тиофен; или
два R7 и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой морфолин;
R8 представляет собой H;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил; и
n равно 1, 2 или 3.
2. Соединение формулы 2 или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000213
,
2
где независимо для каждого случая
X представляет собой -N(R7)2, -N(R7)(R2) или -N(H)-R3-R4;
R’ представляет собой H или метил;
R1 выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила и 1,4-фенилена;
R2 представляет собой H или -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R4 выбран из группы, состоящей из арила, который представляет собой фенил или нафталенил, и гетероарила, выбранного из пиримидина, пиридина, хинолина, бензофурана и фурана, каждый из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, алкила, алкокси, перфторалкила, фенила и гетероарила, выбанного из тиофена, фурана, бензофурана, пиридина, пиразола и пиррола; при этом возможный фенильный или гетероарильный заместитель возможно сам содержит в качестве заместителей перфторалкил, трифторметокси, галогенид или диоксолан;
R7 выбран из группы, состоящей из H и –CН2-пиридина, любой из которых является возможно монозамещенным и заместитель если присутствует представляет собой тиофен; или
два R7 и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой морфолин;
R8 представляет собой H;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил; и
n равно 1, 2 или 3.
3. Соединение формулы 3 или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000214
,
3
где независимо для каждого случая
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой -(C(R)2)n-;
R представляет собой H;
n равно 1, 2 или 3;
R6 представляет собой пиридин, который является возможно монозамещенным и заместители, если присутствуют, выбраны из группы, состоящей из алкила, тиофена и галогенида.
4. Соединение формулы 5 или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000215
,
5
где независимо для каждого случая
R’ представляет собой H;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил;
n равно 1, 2 или 3;
R6 выбран из группы, состоящей из арила, выбранного из фенила и нафталенила, и гетероарила, выбранного из пиримидина, пиридина, хинолина, бензофурана, пиразина и фурана, каждый из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из тиофена, фурана, бензофурана, пиразола, пиридина и пиррола, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси, диалкиламино и галогенида, при этом возможный фенильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей галогенид, алкокси, перфторалкил, трифторметокси или диоксоланил.
5. Соединение формулы 6 или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000216
,
6
где независимо для каждого случая
R’ представляет собой H;
R2 представляет собой H или -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3;
R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-;
R представляет собой H или (C1-C4)алкил;
n равно 1, 2 или 3;
R6 выбран из группы, состоящей из арила, выбранного из фенила и нафталенила, и гетероарила, выбранного из пиримидина, пиридина, хинолина, бензофурана, пиразина и фурана, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, гетероарила, выбранного из группы состоящей из тиофена, фурана, бензофурана, пиразола, пиридина и пирррола, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси и галогенида, при этом возможный фенильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и
R8 представляет собой H.
6. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R’ представляет собой Н.
7. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что R’ представляет собой метил.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 представляет собой Н.
9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R5 представляет собой 1,4-циклогександиил.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R5 представляет собой 1,4-фенилен.
11. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой 1,4-циклогександиил.
12. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой 1,4-фенилен.
13. Соединение по любому из пп. 1, 9 или 10, отличающееся тем, что R6 выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, пиридила, пиримидила, нафтила, хинолинила и фуранила.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R6 представляет собой фенил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
15. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R6 представляет собой пиридил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.
16. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R6 представляет собой пиримидил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола алкокси, перфторалкила, галогенида; и фенильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, перфторалкила и диоксоланила.
17. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R6 представляет собой нафтил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола, алкокси, перфторалкила, галогенида; и фенильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогенида, перфторалкила и диоксоланила.
18. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R6 представляет собой хинолинил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола алкокси, перфторалкила, галогенида; и фенильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогенида, перфторалкила и диоксоланила.
19. Соединение по любому из пп. 2, 11, и 12, отличающееся тем, что R4 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, хинолинила и фуранила.
20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R4 представляет собой фенил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фторида, фурила и тиенила.
21. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R4 представляет собой пиридил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, фенила и гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, бензофурана, пиридина, пиразола и пиррола; при этом фенил и гетероарил возможно содержат в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан.
22. Соединение по любому из пп. 2, 11 или 12, отличающееся тем, что X представляет собой -N(R7)2, и -N(R7)2 представляет собой
Figure 00000217
23. Соединение по любому из пп. 2, 11, 12 или 22, отличающееся тем, что R3 выбран из группы, состоящей из -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -C(=NH)-.
24. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, или цис/транс изомер указанного соединения, выбранного из группы, состоящей из:
Figure 00000218
,
Figure 00000219
,
Figure 00000220
,
Figure 00000221
,
Figure 00000222
,
Figure 00000223
,
Figure 00000224
,
Figure 00000225
,
Figure 00000226
Figure 00000227
,
Figure 00000228
,
Figure 00000229
,
Figure 00000230
,
Figure 00000231
,
Figure 00000232
,
Figure 00000233
,
Figure 00000234
,
Figure 00000235
,
Figure 00000236
,
Figure 00000237
,
Figure 00000238
,
Figure 00000239
,
Figure 00000240
,
Figure 00000241
,
Figure 00000242
,
Figure 00000243
,
Figure 00000244
,
Figure 00000245
,
Figure 00000246
,
Figure 00000247
,
Figure 00000248
,
Figure 00000249
,
Figure 00000250
,
Figure 00000251
,
Figure 00000252
,
Figure 00000253
,
Figure 00000254
,
Figure 00000255
,
Figure 00000256
,
Figure 00000257
,
Figure 00000258
,
Figure 00000259
,
Figure 00000260
,
Figure 00000261
,
Figure 00000262
,
Figure 00000263
,
Figure 00000264
,
Figure 00000265
,
Figure 00000266
,
Figure 00000267
,
Figure 00000268
,
Figure 00000269
,
Figure 00000270
,
Figure 00000271
,
Figure 00000272
,
Figure 00000273
,
Figure 00000274
,
Figure 00000275
,
Figure 00000276
,
Figure 00000277
,
Figure 00000278
,
Figure 00000279
,
Figure 00000280
,
Figure 00000281
Figure 00000282
,
Figure 00000283
Figure 00000284
,
Figure 00000285
,
Figure 00000286
,
Figure 00000287
,
Figure 00000288
,
Figure 00000289
,
Figure 00000290
,
Figure 00000291
,
Figure 00000292
,
Figure 00000293
,
Figure 00000294
,
Figure 00000295
,
Figure 00000296
,
Figure 00000297
,
Figure 00000298
,
Figure 00000299
,
Figure 00000300
,
Figure 00000301
,
Figure 00000302
,
Figure 00000303
,
Figure 00000304
,
Figure 00000305
,
Figure 00000306
,
Figure 00000307
,
Figure 00000308
,
Figure 00000309
,
Figure 00000310
,
Figure 00000311
,
Figure 00000312
,
Figure 00000313
,
Figure 00000314
25. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-24 и фармацевтически приемлемый носитель.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где указанный рак представляет собой рак кроветворной системы, иммунной системы, эндокринной системы, легочной системы, желудочно-кишечного тракта, костно-мышечной системы, репродуктивной системы, центральной нервной системы или урологической системы.
27. Фармацевтическая композиция по п. 26, где указанный рак представляет собой рак миелоидных тканей, лимфоидных тканей, тканей поджелудочной железы, тканей щитовидной железы, легочных тканей, тканей толстой кишки, тканей прямой кишки, тканей анального отверстия, тканей печени, кожи, кости, тканей яичников, тканей матки, тканей шейки матки, молочной железы, предстательной железы, тканей яичек, головного мозга, ствола головного мозга, тканей оболочек головного мозга, почки или мочевого пузыря.
28. Фармацевтическая композиция по п. 25, где указанный рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, множественную миелому, рак предстательной железы, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лейкоз, множественную миелому, почечно-клеточную карциному, злокачественную меланому, рак поджелудочной железы, рак легкого, рак толстой и прямой кишки, рак головного мозга, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак щитовидной железы, рак яичников, рак шейки матки или миелодиспластический синдром.
29. Соединение по п. 24, представляющее собой
Figure 00000251
RU2014122344A 2011-11-04 2012-10-24 Аминопиримидиновые ингибиторы киназ RU2674017C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161555617P 2011-11-04 2011-11-04
US61/555,617 2011-11-04
PCT/US2012/061597 WO2013066684A1 (en) 2011-11-04 2012-10-24 Aminopyrimidine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014122344A RU2014122344A (ru) 2015-12-10
RU2674017C2 true RU2674017C2 (ru) 2018-12-04

Family

ID=47116510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014122344A RU2674017C2 (ru) 2011-11-04 2012-10-24 Аминопиримидиновые ингибиторы киназ

Country Status (14)

Country Link
US (3) US8927525B2 (ru)
EP (1) EP2776432B1 (ru)
JP (1) JP6215832B2 (ru)
KR (1) KR101990605B1 (ru)
CN (1) CN104011046B (ru)
AU (1) AU2012332931B2 (ru)
BR (1) BR112014010563B1 (ru)
CA (1) CA2853454C (ru)
ES (1) ES2629690T3 (ru)
IL (1) IL232234A0 (ru)
MX (1) MX347191B (ru)
PL (1) PL2776432T3 (ru)
RU (1) RU2674017C2 (ru)
WO (1) WO2013066684A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5793505B2 (ja) * 2009-12-23 2015-10-14 ジャスコ ファーマシューティカルズ， エルエルシー アミノピリミジンキナーゼ阻害薬
CA2832865C (en) * 2011-04-22 2021-05-11 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
JP6215832B2 (ja) 2011-11-04 2017-10-18 ジャスコ ファーマスーティカルズ エルエルシーＪａｓｃｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， ＬＬＣ アミノピリミジンキナーゼ阻害剤
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
MX2015009057A (es) 2013-01-15 2015-10-05 Incyte Corp Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de cinasa pim.
TW201605866A (zh) 2013-08-23 2016-02-16 英塞特公司 可用作ｐｉｍ激酶抑制劑之呋喃并－及噻吩并－吡啶甲醯胺化合物
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
ES2901349T3 (es) * 2015-08-04 2022-03-22 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Derivado de pirazol pirimidina y usos del mismo
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
IL268128B2 (en) 2017-02-01 2023-03-01 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd n1-(4-(5-(cyclopropylmethyl)-1-methyl-1-h-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)cyclohexane-1,4-diamine derivatives and related compounds as ck1 and/or Iraki inhibitors for cancer therapy
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
BR112022006791A2 (pt) 2019-10-09 2022-06-28 Bayer Ag Novos compostos heteroaril-triazol como pesticidas

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2125053C1 (ru) * 1994-03-28 1999-01-20 Ниссан Кемикал Индастриз Лтд. (JP Соединение тиазолидина пиридинового типа или его соль, гипогликемическое средство, антигликационное средство и фармацевтическое средство, ингибирующее гипергликемию, неферментативную гликацию и альдозоредуктазу, для предупреждения и лечения сахарного диабета и диабетических осложнений
WO2010148351A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Rhodanines and related heterocycles as kinase inhibitors
US20110152235A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-23 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine Kinase Inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW245716B (ru) 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
US5955481A (en) 1994-03-28 1999-09-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridine type thiazolidines
CA2201113A1 (en) 1994-10-20 1996-05-02 Yutaka Nomura Quinoline derivatives
JP2008503469A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
SI1786812T1 (sl) * 2004-09-03 2011-12-30 Merck Serono Sa Piridin metilen azolidinoni in njihova uporaba kot inhibitorji fosfoinozitida
AU2005293556A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Merck Serono Sa PI3 Kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia
EP1916249A1 (en) 2006-10-10 2008-04-30 LEK Pharmaceuticals D.D. 3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)-4-(thio)oxo-2-(thio)oxo-azolidin-5-ylidene derivatives as antibacterial agents
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
WO2009097113A2 (en) 2008-01-28 2009-08-06 New York University Oxazole and thiazole compounds as b-catenin modulators and uses thereof
BRPI0919625A2 (pt) 2008-10-29 2015-12-01 Sirtris Pharmaceutical Inc piriridina, piridina bicíclica e análogos relacionados como moduladores de sirtuína
CA2832865C (en) 2011-04-22 2021-05-11 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
JP6215832B2 (ja) 2011-11-04 2017-10-18 ジャスコ ファーマスーティカルズ エルエルシーＪａｓｃｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， ＬＬＣ アミノピリミジンキナーゼ阻害剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2125053C1 (ru) * 1994-03-28 1999-01-20 Ниссан Кемикал Индастриз Лтд. (JP Соединение тиазолидина пиридинового типа или его соль, гипогликемическое средство, антигликационное средство и фармацевтическое средство, ингибирующее гипергликемию, неферментативную гликацию и альдозоредуктазу, для предупреждения и лечения сахарного диабета и диабетических осложнений
WO2010148351A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Rhodanines and related heterocycles as kinase inhibitors
US20110152235A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-23 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine Kinase Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US10336743B2 (en) 2019-07-02
IL232234A0 (en) 2014-06-30
JP2015501782A (ja) 2015-01-19
US9629840B2 (en) 2017-04-25
PL2776432T3 (pl) 2017-10-31
EP2776432B1 (en) 2017-03-29
BR112014010563B1 (pt) 2021-01-12
CN104011046A (zh) 2014-08-27
CA2853454C (en) 2020-01-21
US8927525B2 (en) 2015-01-06
MX2014005052A (es) 2015-03-19
CN104011046B (zh) 2017-05-03
AU2012332931A1 (en) 2014-06-12
AU2012332931B2 (en) 2017-08-03
WO2013066684A1 (en) 2013-05-10
US20170247367A1 (en) 2017-08-31
EP2776432A1 (en) 2014-09-17
KR20140098105A (ko) 2014-08-07
BR112014010563A2 (pt) 2017-04-25
RU2014122344A (ru) 2015-12-10
JP6215832B2 (ja) 2017-10-18
ES2629690T3 (es) 2017-08-14
CA2853454A1 (en) 2013-05-10
US20130310342A1 (en) 2013-11-21
US20150202205A1 (en) 2015-07-23
KR101990605B1 (ko) 2019-06-18
MX347191B (es) 2017-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2674017C2 (ru) Аминопиримидиновые ингибиторы киназ
EP2699569B1 (en) Aminopyrimidine kinase inhibitors
RU2636589C2 (ru) Аминопиримидиновые ингибиторы киназ
JP7320823B2 (ja) プテリジノン誘導体のｅｇｆｒ阻害剤としての使用
JP7511557B2 (ja) ブロモドメインタンパク質阻害薬としてのイミノスルホン化合物、医薬組成物及びその医薬用途
JP2020529968A (ja) 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用
JP2021503013A (ja) Ａｃｓｓ２阻害剤およびその使用方法
US9073903B2 (en) Imidazole-2,4-dione inhibitors of casein kinase 1
JP6858252B2 (ja) ラパマイシンシグナル伝達経路阻害剤のメカニズム標的、及びその治療応用
CA3138494A1 (en) Heterocyclic immunomodulators as pdl1 checkpoint inhibitor