MXPA05001629A - Compuestos pirimido que tienen actividad antiproliferativa. - Google Patents
Compuestos pirimido que tienen actividad antiproliferativa.Info
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Abstract
Se describen que compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables tienen actividad antiproliferativa y son utiles en el tratamiento o control de tumores solidos, en particularpecho, colon, pulmon y tumores de prostata. Ademas composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos y un proceso para su preparacion.
Description
COMPUESTOS PIRIMIDO QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTIPROLIFERATIVA
Descripción de la invención La presente invención se dirige a nuevos compuestos pirimido de la fórmula:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 se selecciona del grupo -H, -COR4, y -COOCHR5OCOR4; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, y -OR5; R4 se selecciona del grupo -Ci-6 alquilo, -Ci-S alquilo sustituido por arriba por 4 grupos seleccionados independientemente de -NR5R6 , -SR5,
Ref . No. : 167571 -0RS, -arilo, -arilo sustituido por hasta 2 grupos seleccionados independientemente de -ORs y Ca_4 alquilo, y -heteroarilo, y -heterociclilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H, y -Cx_s alquilo, o, alternativamente, -NR5RS puede formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos, el anillo opcionalmente incluye uno o más átomos de O ó N adicionales. Estos compuestos inhiben KDR (receptor que contiene el dominio del inserto de quinasa) y FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblasto) quinasas y son selectivas contra LCK (p56lok tirosina quinasa de limfocito-T) . Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad antiproliferativa y son útiles en el tratamiento o control del cáncer, en particular tumores sólidos. Además estos compuestos tienen perfiles de biodisponibilidad ventajosos. Esta invención se dirige también a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a métodos de tratamiento o control del cáncer, más particularmente el tratamiento o control de tumores de mama, pulmón, colon y próstata .
Las proteínas quinasas son una clase de proteínas (enzimas) que regulan una variedad de funciones celulares. Esto se logró por la fosforilación de aminoácidos específicos en sustratos de proteína que resultan en la alteración conformacional de la proteína del sustrato. El cambio conformacional modula la actividad del sustrato o esta habilidad para interactuar con diversos receptores para asociarse. La actividad enzimática de la proteína quinasa se refiere a la proporción a la que la quinasa adhiere grupos fosfato a un sustrato. Se puede medir, por ejemplo, determinando la cantidad de un sustrato que se convierte en un producto en función del tiempo. La fosforilación de un sustrato ocurre en el sitio activo de una proteína quinasa. Las tirosina quinasas son un subconjunto de proteínas quinasas que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina a residuos de tirosina en los sustratos de proteína. Estas quinasas juegan una parte importante en la propagación de la transducción de la señal del factor de crecimiento que conduce a la proliferación celular, diferenciación y migración. Por ejemplo, factor de crecimiento del fibroblasto (FGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (YEGF) se reconocieron como mediadores importantes de angiogenesis promovidas por tumores. El YEGF activa las células endoteliales señalando a través de dos receptores de alta afinidad, uno de los cuales es el receptor que contiene el dominio insertado de quinasa (KDR, Hennequin L. F. et. al., J. Med. Chem. 2002, 45(6), pp. 1300). El FGF activa las células endoteliales señalando a través del receptor PGF (FGFR) . Los tumores sólidos dependen de la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para crecer. Consecuentemente, los inhibidores de los receptores FGFR y KDR que interfieren con la transduccion de la señal de crecimiento, y así desaceleración o prevención de angiogénesis, son agentes útiles en la prevención y tratamiento de tumores sólidos (Klohs W.E. et. al., Current Cpinion in Biotechnology 1999, 10, p.544) . Hay varios ejemplos de inhibidores de moléculas pequeñas de la actividad catalítica de la proteína quinasa. En particular, los inhibidores de moléculas pequeñas bloquean típicamente la fosforilación de sustratos por interactuar estrechamente con el sitio de unión del ATP de la proteína quinasa. (o "-sitio activo", ver WO 98/24432 y Hennequin L. F. et. al., J. Med. Chem. 2002, 45(6), pp. 1300). Varios de estos compuestos inhiben múltiples dianas. Por ejemplo, W099/61444 (Warner-Lambert) revelaron pirimidínas bicíclicas y 3,4-dihidropirimidinas bicíclicas de la fórmula
se sostiene que inhiben las quinasas dependientes de ciclina, Cdkl, Cdk2 y Cdk4 como PDGFR y FGFR enzimas tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento. También se sostiene que algunos compuestos inhiben Cdk6. La patente Estadounidense No. 6.150.373 (Hoffmann-La Roche Inc.) reveló heterociclos de nitrógeno bicíclicos de la fórmula
que ha indicado inhibir la tirosina quinasa p56lcK del limfocito-T . Continúa siendo una necesidad para sintetizarlo fácilmente, compuestos efectivos de moléculas pequeñas en la inhibición de la actividad de las proteínas quinasas, en particular quinasas de FGF y KDR para tratar uno o más tipos de tumores sólidos. Es particularmente deseable proporcionar inhibidores de moléculas pequeñas que sean selectivos para FGF y KDR. Es deseable por la toxicidad concomitante potencial y otras complicaciones no deseables que pueden seguir a dianas múltiples inhibidoras . Es preferible que tales inhibidores de moléculas pequeñas también posean perfiles de biodisponibilidad ventajosos. Es asi un objeto dé esta invención proporcionar tales compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
La presente invención se dirige a nuevos compuestos pirimido capaces de inhibir selectivamente la actividad de KDR y FGFR. Estos compuestos son útiles en el tratamiento o control del cáncer, en particular el tratamiento o control de tumores sólidos. En particular esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula
o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde R1 se selecciona del grupo -H, -COR4, y -COOCHR5OCOR4; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, y -OR5; R4 se selecciona del grupo -Cx-6 alquilo, -alquilo inferior sustituido por hasta 4 grupos seleccionados independientemente de -NR5R6, -SR5, -OR5, -arilo, -arilo sustituido por hasta 2 grupos independientemente seleccionado del -0R5 y C1-4 alquilo inferior, y -heteroarilo, y -heterociclo ; R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H C1-5 alquilo inferior, o alternativamente, -NR5R6 puede formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos, el anillo opcionalmente que incluye uno o más átomos de 0 ó N adicionales . La presente invención se dirige también a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula I y un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención además se dirige al uso de un compuesto de la fórmula I para tratar tumores sólidos, en particular tumores de mama o colon, para administrar a un paciente humano en necesidad de tal terapia una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o su sal. En particular, la presente invención se dirige al uso de un compuesto de la fórmula I para el tratamiento y control de cáncer de pulmón, colon ó próstata. La presente invención además se dirige a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I como nuevos compuestos intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la fórmula I.
Como se usó en este punto, los términos siguientes deben tener las definiciones siguientes: "Alquilo inferior" denota un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 , preferiblemente de 1 a 4 , átomos de carbono. Grupos alquilo inferior típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo y hexilo. Como se usó en este punto la designación de la muestra Ci_4 alquilo se refiere a un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. "Sustituido", como en un alquilo sustituido, se refiere a que la sustitución puede ocurrir en una o más posiciones y, a menos no se indique de otra manera, que los sustituyentes en cada sitio de sustitución se seleccionan independientemente de las opciones especificadas. "Arilo" se refiere a un radical carbociclico aromático, por ejemplo a un aromático de 6-10 miembros o a una parte del sistema de anillo aromático. Grupos arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tolilo y xililo. "Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo heterocíclico aromático que contienen hasta dos anillos. Heterogrupos aril preferidos incluyen, pero no se limitan a, tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, piridino, pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo. "Heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un radical cíclico monovalente aromático insaturado parcialmente o saturado que tiene de uno a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre o una combinación de los mismos. Ejemplos de heterociclos preferidos son piperidinilo, píperazinilo, pirrolidinilo, y morfolinilo. "Cicloalquilo" se refiere a no aromático, grupo hidrocarburo alifático cíclico saturado parcial o completamente que contiene de 3 a 8 átomos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo . "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro. "Heteroátomo" se refiere a un átomo seleccionado de N, O y S, preferiblemente N. "Grupo protector sililo" se refiere a sililo éter como grupo protector para una función hidroxilo. Se prepararon Sililo éteres por reacción con un reactivo organosilicio . Se formaron fácilmente y se escindieron bajo condiciones suaves y su estabilidad relativa se puede ajustar finamente por variación simple de los sustituyentes en silicio. Ejemplos de los grupos protectores de sililo incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo y terc-butildifenilsililo .
"Cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o me orar los síntomas de enfermedades o prolongar la supervivencia del sujeto tratado. "CI50" se refiere a la concentración de un compuesto particular de acuerdo a la invención requerida por inhibir 50% de una actividad medida específicamente. CI50 puede medir, ínter alia, como se describe en el Ejemplo 22, infra. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales de adición acidas convencionales o sales de adición de bases que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de la fórmula I y se formaron de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos adecuados o bases inorgánicas u orgánicas . Muestras de sales de adición ácida incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Muestras de sales de adición básica incluyen aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio e, hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . Las modificaciones químicas de un compuesto farmacéutico (es decir, fármacos) en una sal es una técnica bien conocida por químicos farmacéuticos para obtener estabilidad física y química mejorada, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de compuestos. Ver, por ejemplo., H. Ansel et . al., Pharmaceutical Dosis. Forms y Fármacos Delivery Systems ( 6th Ed. 1995) at pp. 196 y 1456-1457. "Farmacéuticamente aceptable" tales como transportadores excipientes, etc. farmacéuticamente aceptables, se refiere a farmacológicamente aceptable y no tóxico sustancialmente para el sujeto que se administra el compuesto particular. "Cantidad efectiva terapéuticamente" se refiere a una cantidad de al menos un compuesto de la fórmula I, o a sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de los mismos, que significativamente inhiben la proliferación y/o previenen la diferenciación de células tumorales humanas, incluyendo líneas celulares de tumores humanos. En una modalidad, la invención se dirige a un compuesto de la fórmula
I,
o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo -H, -COR4, y -COOCHR5OCOR4; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, y -0R5; R4 se selecciona del grupo -Ci_6 alquilo, -Ci_6 alquilo sustituido por 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de -NR5RS , -SR5, -0R5, -fenilo, -fenilo sustituido por 1 a 2 grupos seleccionados independientemente de -0R5 Y ¾_4 alquilo, y -tienilo, -furilo, -indolilo, -pirrolilo, -piridinilo, -pirazinilo, -oxazolilo, -tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo y tetrazolilo, y -piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, y morfolinilo; R5 y Rs se seleccionan independientemente de -H, y -Ci_5 alquilo, o, alternativamente, -NRSRS puede formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos, el anillo opcionalmente incluye uno o más átomos de 0 ó N adicionales. En una modalidad preferida, la invención se dirige a un compuesto de la fórmula I en donde R1 es -COR4. Especialmente preferido es un compuesto de la fórmula I, en donde el compuesto de la fórmula I de la reivindicación 3, en donde R1 es -COR4 y R4 es Ca.e alquilo. Ejemplos de tales compuestos son los siguientes: N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [ , 5-d] irimidin-7-il) ] -N-fenilacetamida; N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-7-il) ] -N-fenilpropanamida; N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7 -il) ] -N-fenilpentanamida; y N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] irimidin-7-il) ] -N-fenilbutanamida .
También se prefiere un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es -COR4 y R4 es -Ci_6 alquilo sustituido por -NR5RS, o
-Ci-6 alquilo sustituido por -NR5R6 y un grupo más seleccionado de -NR5RS , -SR5, -OR5, -fenilo, -fenilo sustituido por 1 a 2 grupos seleccionados independientemente de -0R5 y Cx_4 alquilo, y -tienilo, -furílo, -indolilo, -pirrolilo, -piridinilo, -pirazinilo, -oxazolilo, -tiazolilo, quinolinilo, pirintidinilo, imidazol y tetrazolilo,- y R5 y Rs se seleccionan independientemente de -H y -¾_5 alquilo.
Los siguientes son ejemplos de tales compuestos: (2S) -2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropírimidino [4, 5-d]piriraidin-7-il) ] -4-metiltio-N-fenilbutanatnida;
(2S) -2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-7-il) J -3-fenil-N-fenilpropariarnida; Acetato de (2S) -2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-cxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-7-il) ] -4-metil-N-fenilpentanamida ; y Sal (2S) -2-amino-3-indol-3-il-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino- [4, 5-d]pirimidin-7-il) ] -N-fenilpropanamida del ácido clorhídrico. Más ejemplos de tales' compuestos son: Acetato del 2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-7-il) ] -N-fenilacetamida; Sal 2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il)] -N-fenilacetamida del ácido clorhídrico;
Acetato del (2S) -2-arrdno-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -4-metiltio-N-fenilbutanamida; Sal (2S) -2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4 trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -4-metiltio-N-fenilbutanamida del ácido clorhídrico; Sal (2S) -2-amino-N- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4 tri áropirimidino [4,5-d]pirimidin-7-il) ] -3-fenil-N-fenilpropanamida del ácido clorhídrico; Sal (2S) -2-amino-N- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4 trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -4-metil-N-fenilpentanamida del ácido clorhídrico; Sal (2S) -2-amino-3- (4-hidroxifenil) -N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l fenil (l,3,4-tri ó:opirimidino[4,5-d]pirimidin-7-il) ] -N-fenilpropanamida del ácido clorhídrico; Sal (2S) -2, 6-diamino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4 trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-7-il) ] -N-fenilhexanamida del di ácido clorhídrico; (2S) -2-amino-3-hidroxi-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4,5-d]pirimidin-7-il) ] -N-fenilpropanamida; Sal (2R) -2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil- (1,3,4 trihidropirimidino t4,5-d]pirimidin-7-il) ] -4-mstiltio-N-fenilbutanamida del ácido clorhídrico; N- [3- (4-metoxifenil)-2-oxo-l-fenil(l,3,4-tri dropiritrddino[4,5-d]pirimidin-7-il) ] -N-fenilpentanamida; y N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5 -d] irimidin- 7-il ) ] -N- f enilbutanamid .
Más preferido es un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es -COR4, R3 es -0R5 y R5 es -H o -Ci_s alquilo. Los siguientes compuestos son ejemplos de los mismos: N- (4-hidroxifenil) -N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4,5-d]pirinddin-7-il) ] acetamida; y N- (4-metoxifenil) -N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin- 7-il) ] acetamida. En una modalidad más preferida, la invención se dirige a un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es - COOCHRsOCOR4. Ejemplos de tales compuestos son los siguientes: (N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-f enilcarbamoiloxi} acetato de metilo; {N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin- 7 - il ) ] -N-f enilcarbamoiloxi }metil 2- (dimetilamino) acetato; Sal del ácido clorhídrico {N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3 , 4 -trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-f enilcarbamoiloxi jtaetil 2- (dimetilamino) acetato; y Sal {N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-f enilcarbamoiloxi Jmetil piperidina del-4-carboxilato ácido trifluoracético. En otras modalidades preferidas, la invención se dirige a un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es H. Los siguientes compuestos son ejemplos de los mismos: 3- (4-metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-2-ona; Metanosulfonato de la 3- (4-metoxifenil) -l-fenil-7- (fenil-amino) - 1,3,4-trihidropirimidino [4,5-d]pirimidin-2-ona; 7- [ (4-hidroxifenil)amino] -3- (4-metoxifenil) -l-fenil-1,3,4-tri áopirimidino [4, 5-d]pirimidin-2-ona; y 3- (4-metoxifenil) -7- [ (4-metoxifenil) amino] -l-fenil-1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-2-ona. En otras modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula I, R2 es H. En otras modalidades preferidas de los cottpuestos de la fórmula I, R2 y R3 son H. Los compuestos de la invención son selectivos para quinasas de
FGF y KDR. Estos compuestos son útiles en el tratamiento o control del cáncer, en particular el tratamiento o control de tumores sólidos, específicamente tumores de mama, pulmón, colon y próstata. Estos compuestos son solubles y así poseen perfiles de biodisponibilidad ventajosos tales como mejorar la biodisponibilidad oral. Compuestos de la fórmula I de la presente invención se pueden preparar, por un proceso, cuyo proceso comprende a) reaccionar un compuesto de la fórmula
en donde hal es cloro, bromo o yodo, con una derivado de anilina de la fórmula
en donde R2 y R3 son H u -OR5 ' , en donde R5 ' es H, Ci-5 alquilo o un grupo protector de sililo, para obtener un compuesto de la fórmula
y/o b) reaccionar el compuesto de la fórmula I-A con un haluro del ácido o anhídrido de la fórmula IV R4-COX IV en donde X es halógeno o -OCOR4, y R4 como se definió anteriormente en este punto, para obtener un conpuesto de la fórmula
c) reaccionar un compuesto de la fórmula I-A con un cloroformato de la fórmula V
en donde R5 es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula VI,
que reacciona luego con una sal de sodio de la fórmula
VII
Para obtener un compuesto de fórmula
y d) se desea , convertir el compuesto de la fórmula I-A, I-B o I-C en una sal farmacéuticamente aceptable. La presente invención se dirige también a los siguientes nuevos intermediarios útiles en la síntesis de compuestos de la fórmula I: (Clorometoxi) -N- [ 3- ( 4-metoxif enil ) -2-oxo-l-fenil (1, 3, -trihidropiriraidino [4, 5-d] pirimidin-7-il ) ] -N-benzamida [Ejemplo 4a] 3- (4-Metoxifenil) -l-fenil-7-{ [4- (1, 1, 2, 2-tetrametil-l-silapropoxi) fenil] amino}-l, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] irimidin-2-ona [Ejemplo 19c] , y N- [3- (4-Metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-7-il) ] -N- [4- (1, 1,2,2-tetrametil-l-silapropoxi) fenil ]acetamida [Ejemplo 19d] . Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de alguna manera convencional. Procesos adecuados para sintetizar estos compuestos se proporcionan en los ejemplos. Generalmente, compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo a la vía sintética descrita abajo.
Paso 1 Paso 2 Uracilo
RCOX = haluro ácido o anhídrido
Síntesis de compuestos de la fórmula I donde R1 = - COOCHR5OOOR4 son bien conocidos en la materia y se documentan en J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam J. Med. Chem. 1988 , 31, 318 - 322. En una modalidad alternativa, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I, o a sales farmacéuticamente aceptables o éster de los mismos.
Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Pueden administrarse también rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, o parenteralmente por ejemplo, en la forma de soluciones inyectables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden compuestos de la fórmula I , y/o las sales de las mismas, podrían fabricarse de una manera conocida en la materia, por ejemplo por medio de una mezcla convencional, encapsulado, disuelto, granulado, emulsionado, atrapada, gragea construida, o proceso de liofilización. Estas preparaciones farmacéuticas pueden formularse con transportadores terapéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esférico o estas sales pueden usarse como tales transportadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Transportadores adecuados para cápsulas de gelatina dura incluyen aceites vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no se requieren generalmente transportadores en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Transportadores adecuados para la fabricación de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y glucosa. Transportadores adecuados para inyecciones son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y tensioactivos. Transportadores adecuados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos . Las preparaciones farmacéuticas pueden contener también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromáticos, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes . Pueden contener también otras sustancias valiosas terapéuticamente, incluyendo ingredientes activos adicionales que no sean aquellos de la fórmula I . Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I, son útiles en el tratamiento o control de alteraciones proliferativas de las células, en particular alteraciones oncológicas. Estos compuestos y formulaciones que contienen los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tales como, por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmón y próstata. Así, la presente invención además se dirige a un método para tratar tales tumores sólidos mediante la administración a un paciente que necesita tal terapia de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o su sal. Una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de acuerdo con esta invención se refiere a una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de enfermedades o prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La determinación de una cantidad efectiva terapéuticamente está dentro de la habilidad de la materia. La cantidad o dosis efectiva terapéuticamente de un compuesto de acuerdo con esta invención pueden variar dentro de límites amplios y puede determinarse de una manera conocida en la materia. Tales dosis se ajustarán a los requerimientos individuales en cada caso en particular incluyendo el compuesto específico (s) que se administrará, la vía de administración, las condiciones que serán tratadas, como el paciente que se tratará. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos que pesan aproximadamente 70 Kg, una dosis diaria de alrededor de 10 mg a alrededor de 10,000 mg, preferiblemente de alrededor de 200 mg a alrededor de 1,000 mg, debería ser apropiada, aunque el límite superior podría excederse cuando sea indicado. Las dosis diarias pueden administrarse como una dosis única o en dosis divididas, o para administración parenteral, podría darse como infusión continua. Ejemplos? Los siguientes ejemplos ilustran los métodos preferidos para sintetizar los compuestos y formulaciones de la presente invención.
Ejemplo 1 Ejemplo la 5- (Hidroxiraetil) -1, 3-dihidropirimidin-2 , -diona
Un matraz de tres cuellos de 2-L equipado con un agitador mecánico, termómetro, condensador y burbujeador de entrada de nitrógeno (185.0 g, 1650 mmol) (Aldrich) , paraformaldehido (61.50 g, 2050 mmol como formaldehido ) (Aldrich), y una solución de hidróxido de potasio (86.9%, 59.95 g, 928.5 mmol) (Aldrich) en agua (1.445 L) . La mezcla se agitó a 50-52°C durante 68 h. El análisis TLC indicó reacción completa. Después de la concentración a 60°C/14 mmHg a un volumen de ca . 500 mL, el residuo se diluyó con acetona (500 mL ) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetona, y se secó por succión, luego a 50°C/25 mmHg para dar el 5- (hidroximetil) -1, 3-dihidropirimidina-2, 4-diona bruto (250 g) como un sólido blanco . El licor madre combinado y lavado se concentró a un volumen de ca . 100 mL y se añadió una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (27.52 g, 396.0 mmol, Aldrich) en agua (100 mL) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetona, y se secó por succión para dar una segunda ronda del 5- (hidroximetil) -1, 3~ dihidropirimidin-2 , 4-diona en bruto (34 g) como un sólido blanco. Se combinaron los dos lotes (244 g, 4% sobrepeso) y se usaron directamente en el siguiente paso. Ejemplo Ib 2, 4-Dicloro-5- (clorometil)pirimidina
Un matraz de tres cuellos de 1-L equipado con un agitador mecánico, embudo de adición, termómetro y burbujeador de nitrógeno con 5- (hidroximetil) -1, 3-dihidro-pirimidina-2 , -diona en bruto (50.25 g, ca. 340 mmol) (del Ejemplo la supra) , oxicloruro de fósforo (164.8 mL, 1768 mmol) (Aldrich) , y tolueno (100 mL) . A esta mezcla se añadió N, N-diisopropiletilamina (184.7 mL, 1060 mmol) (Aldrich) más de 10 min, mientras se mantiene la temperatura de la mezcla debajo de 70°C usando un baño de agua. Después se completó la adición, el baño enfriado se extrajo y la mezcla se calentó a reflujo (113-116°C) durante 1 hora. Se extrajo algo del tolueno (ca. 35 mL) por destilación para aumentar la temperatura de la de la mezcla de reacción a 120 °C y la mezcla se agitó a 120 - 123°C durante 5 horas. El análisis TLC indicó que la reacción se completó. Después que la mezcla se pudo enfriar a temperatura ambiente toda la noche, se añadió la mezcla cuidadosamente, más de 67 minutos, a una mezcla bifásica agitada de agua (200- mL) y acetato de isopropilo (150 itiL) , mientras se mantiene la temperatura entre 17°C-21°C usando un baño de hielo. Después de agitar a 18 - 21°C durante 80 minutos con enfriamiento de hielo ocasional, la mezcla se extrajo con tolueno (4 x 150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , filtraron, luego se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar el 2 , 4 - dicl oro - 5 - ( clorometil ) pirimidina bruto como un sólido blanco, que contiene impurezas polares. (Rendimiento 56.1 g, 83.6% rendimiento del uracilo) . Se disolvió 2 , 4 - di cloro-5 -( clorómeti 1 ) pirimidina bruto (70.39 g) en diclorometano (80 mL) y la solución resultante se filtró a través de una almohadilla de silica gel de calidad TLC (100 g) . El silica gel se lavó luego con diclorometano rhexanos (1 L, 7:3), y se lavó el filtrado combinado y, se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar 2 , -dicloro-5-(clorometil) irimidina como un sólido blanco. (Rendimiento 58.77 g, 83.5% recubrimiento, 69.8% rendimiento global del uracilo) . Este compuesto es altamente cáustico.
Ejemplo le 2, 4-Dicloro-5- (yodometil) pirimidina
ün frasco de base redonda de 500 mL, equipado con un agitador magnético, condensador y entrada de burbujeo de nitrógeno se cargó con yoduro de sodio (38.5 g, 256.9 mmol) (Aldrich) y acetona (300 mL) . Después se obtuvo una solución clara, se añadió en una porción de 2, 4-dicloro-5- (clorometil ) pirimidina (50.0 g, 253.2 mmol) (del Ejemplo Ib supra) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. El análisis RMN indicó la conversión del 98%. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrajo el precipitado resultante (cloruro de sodio) por filtración a través de un embudo de vidrio medio sinterizado y se lavó con acetona. El filtrado combinado se lavó y concentró hasta un peso de ca. 75 g. Se diluyó la solución concentrada que resultó de 2,4-dicloro-5- (yodometil) pirimidina en acetona con tolueno (20 mL) . Después de la concentración hasta un peso de ca.85 g para obtener la acetona residual, se usó esta solución concentrada de 2, -dicloro-5- (yodometil) -pirimidina en tolueno directamente en el siguiente paso.
Ejemplo Id ( (2, 4--Dicloropirimidin-5-il ) metil] ( 4-metoxifenil) amina
ün matraz de tres cuellos de 500 mL equipado con un agitador magnético, termómetro y sifón de entrada de nitrógeno con una solución de 2, 4-dicloro-5- (yodometil) -pirimidina (85 g, ca. 253.2 mmol) (del Ejemplo 1c supra) en tolueno (13.7 mL) del paso previo y tolueno (96.3 mL, asi, un total de ca. 110 mL de tolueno) . Después de enfriar con un baño de hielo, se añadió p-anisidina (31.18 g, 253.2 mmol) (Aldrich) . Después de agitar durante 30 minutos, se añadió una solución de hidróxido de sodio (13.54 g, 331.7 mmol) en agua (50 mL) gota a gota, más de 8 minutos, mientras se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción a 10-15 °C. Se añadieron los hexanos (55 mL) y la mezcla se agitó a 10 -15°C durante 45 minutos, luego a una temperatura ambiente durante 22 horas para dar una lechada. El análisis TLC del sobrenadante indicó que se completó la reacción. Se diluyó la reacción con agua (100 mL) y se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua fria agua y metanol frió (-50 °C) (100 mL) , y se secó por succión para dar [(2,4- dicloropiriirddin-5-il)metil] (4-metoxifenil) amina como un sólido grisáceo; 97% puro por análisis HPLC. (Rendimiento 59.87 g, 83.2%). Ejemplo le N- [ (2, 4-Dicloropirimidin-5-il)raetil] -N- (4-metoxifenil) - fenilamino-carboxamida
Un matraz de tres cuellos de 500-mL equipado con un agitador mecánico, termómetro, condensador, y entrada de borboteo de nitrógeno se cargó con [ (2 , 4-dicloropirimidin-5- il)metil] ( 4-metoxifenil) amina (59.6 g, 209.7 mmol) (a partir del Ejemplo Id supra) y- terc-butil metil éter (300 mL) (Aldrich) . Tras calentar a 55°C para dar una solución clara, se añadió isocianato de fenilo (27.48 g, 230.7 mmol) (Aldrich) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. El análisis por TLC indicó esencialmente una reacción completa. Tras enfriar a temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con terc-butil metil éter (100 mL) , y se secó por succión para dar N- [ (2, 4-dicloropirimidin-5-il)metil] -N- (4- metoxifenil) - (fenilamino) carboxamida en forma de cristales de color blanco; pureza de 98,46% mediante análisis por HPLC.
(Rendimiento 78.8 g, 91.3%). Ejemplo lf 7-Cloro-3- (4-metoxifenil) -1-fenil-1, 3, 4-trihidro-pirimidino-[ 4 , 5-d] pirimidin-2-ona
Un matraz de tres cuellos de 500 mi equipado con un agitador magnético, termómetro y entrada de borboteo de nitrógeno se cargó con N- [ (2 , -dicloropirimidin-5-il) metil] -N- ( 4-metoxifenil) (fenilamino) carboxamida (78.8 g, 195.4 mmol) (del Ejemplo le supra) y diclorometano (120 mL) . Tras enfriar a 16°C con un baño de agua fría, se añadió una solución de hidróxido sódico (14.04 g, 343.9 mmol) en agua (28 mL) y se añadió una solución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio al 40% (1.0 mL, 3.8 mmol) (Aldrich) . Tras agitar a 20 - 24 °C durante 2 horas, se añadió una porción adicional de una solución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio al 40% (0.75 mL, 2.9 mmol). Tras agitar durante 1 hora, se añadió una tercera porción de hidróxido de tetrabutilamonio al 40% (0.75 mL, 2.9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.3 h. El análisis por TLC indicó esencialmente que la reacción se había completado. La reacción entonces se trató con una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (15 mL) y agua (80 mL) . La fase orgánica se separó, se lavó con agua (90 mL ) , se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a un peso de ca. 140g bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (90 mL ) y la solución se concentró a un peso de 100 g bajo presión reducida. La solución de tolueno concentrada resultante de 7-cloro-3- (4-metoxifenil) -1-fenil-1, 3, 4-trihidropirimidino [ , 5-d] pirimidin-2-ona se usó directamente en el siguiente paso. Ejemplo lg 3- (4-Metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1,3, 4-trihidro-pirimidino [4 , 5-d] pirimidin-2-ona
Un matraz de tres cuellos de 500 mi equipado con un agitador magnético, termómetro, condensador y entrada de borboteo de nitrógeno se cargó con una solución de 7-cloro-3- ( 4-metoxifenil) -1-fenil-l, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-2 -ona (aproximadamente 50 g, ca. 97.7 mmol) (del Ejemplo lf supra) en la solución de tolueno del paso previo, (70 mL) , anilina (22.75 g, 244.3 mmol) (Fluka) , y anilina hidrocloruro (0.2 g, 1.54 mmol) (Aldrich) . La mezcla se calentó a reflujo (a 111 - 113 °C) durante 2 horas para dar una solución. El análisis por TLC indicó que la reacción se había completado. Tras enfriar a ca. 80 °C, se añadió agua (50 mL) , se siguió con la -adición de hexanos (90 mL) . Tras dejar la suspensión resultante enfriar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (100 mL) y metanol (2 x 45 mL) , y se secó por succión para dar la 3- (4-metoxi-fenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1,3, 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-2 -ona bruta en forma de sólido de color amarillo pálido; pureza del 98.9% por análisis por HPLC. (Rendimiento 40.5 g, 98%) . Este material se disolvió en ácido acético caliente (50 mL) (ca. .100°C). Tras enfriar a ca. 70°C, se añadió metanol (125 mL) durante varios minutos. La solución resultante se enfrió a 45°C, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con metanol (50 mL) , y se secó por succión para dar 3~ (4-metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] -pirimidin-2-ona en forma de sólido de color blanco; pureza del 99.49% mediante análisis por HPLC. (Rendimiento 38.2 g, 92.3% rendimiento global a partir de N- [ (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il) -metil] -N- (4-metoxifenil) (fenilamino ) -carboxamida) . Ejemplo lh Sal de metanosulfonato de 3- ( 4-Metoxifenil) -l-fenil-7- ( fenilamino) 1,3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-2-ona
3- ( 4-Metoxifenil ) -l-fenil-7- (fenilamino) -1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (7.50 g, 17.71 mmol) (del Ejemplo Ig supra) se disolvió en 1,4-dioxano caliente (120 mL) y la solución se filtró a través de un filtro de vidrio. Al filtrado claro se añadió gota a gota una solución de ácido metanosulfónico (10 mL) (Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se dejó reposar a -15 °C durante toda la noche. El material cristalino formado se recogió y se lavó con 1,4-dioxano, metanol y éter, y se secó al vacio a 85°C durante toda la noche para dar la sal de metanosulfonato de 3- (4-metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1, 3, 4-trihidropirimidino [ , 5-d] pirimidin-2-ona en forma de un cristal incoloro, pf. 245-251°C. (Rendimiento 5.5 g, 59.8%).
Ejemplo 2 N- [3- (4- etoxifenil) -2-oxo-l-fenil- (1,3, -trihidropirimidino- [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilacetamida
Un matraz de tres cuellos de 250-nxL equipado con un agitador magnético, termómetro, condensador y entrada de borboteo de nitrógeno se cargó con 3- ( 4-metoxifenil) -1-fenil-7- (fenilamino) -1,3, -trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-2-ona (37.90 g, 89.50 mmol) (del Ejemplo lg supra) , anhídrido acético (45.3 .-mL., 481.5 mmol) (J. T. Baker) y N,N-diisopropiletilamina (22.76 mL, 130.7 mmol) (Aldrich) . La mezcla se calentó a reflujo (123 - 127°C) durante 2 horas. El análisis TLC indicó esencialmente que la reacción se había completado. Los volátiles se eliminaron a 60°C/18 mmHg para dar un residuo sólido (ca. 69 g) , que se disolvió en acetona (45 mL) a 67 - 70°C. A la solución resultante se le añadieron lentamente hexanos (50 mL) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla ligeramente por encima de 54 °C, se añadieron cristales de siembra de N~ [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-1-fenil (1,3, 4-trihidropirimidino [ , 5-d] pirimidin-7-il) -N-fenilacetamida (ca. 5 mg) . La solución resultante se diluyó además con hexanos (50 mL) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a ca. 53°C. Tras enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración, se lavó con acetona -hexanos (1:2, 3 X 40 mL) , y se secó brevemente por succión para dar el producto bruto (rendimiento 55 g) . Este material se suspendió en hexanos (200 mL) y la solución resultante se calentó a reflujo (68 -70°C) durante 20 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración, se lavó con hexanos (100 mL) , y se secó por succión para dar N- [3- ( -metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidropirimidino[4, 5-d]pirimidin-7-il) ] -N-fenilacetamida en forma de sólido de color blanco apagado; pureza del 98.5% mediante análisis por HPLC, que contienen 1.07% de 3- (4-metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1,3, 4-trihic¡ropirimidino [4, 5-d]pirimidin-2-ona. (Rendimiento 39.4 g, 94.6%). Ejemplo 3 N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil ( 1 , 3, 4-trihidropirimidino [ , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilpropanamida
A una .solución de 3- ( 4-metoxifenil ) -1-fenil-(fenilamino) -1,3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-2-ona (304.0 mg, 0.718 mmol) (del Ejemplo lg supra) en piridina (5 mL) (Fisher) se añadió anhídrido propiónico (1.0 inL, 7.8 mmol) (Aldrich) y 4-dimetilaminopiridina (45.0 mg , 0.37 mmol) (Aldrich) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se puso en hielo (15 g) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mL) . La fase orgánica se lavó con agua, ácido clorhídrico acuoso 5%, y agua, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida a sequedad. El residuo se disolvió en di el orometano y se filtró a través de un grado TLC gel de sílice y se lavó con acetato de etilo - hexanos (V/V 1:1) y acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida a sequedad. El residuo se disolvió en éter y lentamente se diluyó con hexanos . Entonces se eliminó el éster bajo presión reducida. El sólido se recogió por filtración, se lavó con hexanos y se secó por succión. El sólido se disolvió en acetato de isopropilo caliente (2 mL) y se diluyó con hexanos hasta enturbiarse. Se dejó enfriar en un congelador durante 4 días. La suspensión resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar N- [3- (4-metoxifenil) -2 -oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidropirimidino [4,5-d] irimidin-7-il) ] -N-fenilpropanamida en forma de polvo de color blanco. (Rendimiento 270 mg, 78.4%).
Ejemplo 4a (Clorometoxi) -N- [3- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidro-pirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) -N-benzamida
A una solución de 3- (4-metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1,3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-2-ona (3.5 g, 8.26 mmol) (del Ejemplo ig supra) y N,N-diisopropiletilamina (8.63 mL, 49.6 mmol) (Aldrich) en diclorometano (50 mL) a 0°C, se añadió cloroformiato de clorometilo fresco (2.55 mL, 28.9 mmol) (Lancaster) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (Biotage) eluyendo con éter 5% en diclorometano para obtener (clorometoxi) -N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidrcpirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il )] -N-benzamida bruta que contiene cantidades traza de 3- (4-metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-2-ona y otras impurezas.
Este material se usó inmediatamente sin más purificaci (Rendimiento 3.28 g, 77%). Ejemplo 4b Acetato de {N- [3- (4-Metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3 trihidropirimidino [4 , 5-d] irimidin-7-il) ] -N-fenil-carbamoiloxi } -metilo
A una solución de (clorometoxi) -N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, -trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -Ñ-benzamida (3.23 g, 6.32 mmol) (del Ejemplo 4a supra) en dimetilformamida (60 mL) se añadió acetato sódico anhidro (5.18 g, 63.2 mmol) (Aldrich) y sulfato de tetrabutil amonio hidrógeno (3.22 g, 9.48 mmol) (Aldrich). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo - éter (3X, 1:1) . La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSC , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (Biotage) eluyendo con acetato de etilo - hexanos (1:1 y 3:2) para obtener el acetato de {N- [3- ( 4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il ) ] -N-fenilcarbamoiloxi }metiio en forma de espuma de color blanco. (Rendimiento 3.20 g, 93.8%). Ejemplo 5a 2- (Dimetilamino) acetato de {N- [3- (4-Metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidropirimidino [ 4 , 5-d] pirimidin-7-il ) ] -N-fenilcarbamoiloxi }metilo
A una solución de (clorometoxi) -N~ [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, -trihidropirimidino [ 4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-benzamida (300 mg, 0.58 mmol) (del Ejemplo 4a supra) en tetrahidrofurano seco (15 mL) bajo nitrógeno se añadió N,N-dimetilglicina sal sódica (300 mg, 2.1 mmol, la sal sódica se preparó por tratamiento del ácido (Aldrich) con un equivalente de hidróxido sódico) , seguido de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (329 mg, 0.87 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se filtró y el sólido se purificó por cromatografía flash (Biotage, 40 S columna) con 16% metanol en diclorometano que contienen 0.1% trietilamina como solvente, luego 30% metanol en el mismo sistema de solventes. Las fracciones combinadas que tenían producto se recristalizaron a partir de metanol-diclorometano-hexanos para dar el 2-(dimetilamino) acetato de {N- [3 (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil-(1, 3, -trihidropirimidino-4 , 5-d] pirimidin-7-il ) ] -N-fenilcarbamoiloxi } metilo. (Rendimiento 166 mg, 49%). (P.f.: 172°C; E.M. HR-ES [M+H] + - 583,2306 (obs) 583.2300 (cale) ) . Ejemplo 5b Sal {N- [3- (4-Metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilcarbamoiloxi }metil 2- (dimetilamino) acetato del ácido clorhídrico
{N- [3- (4-Metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidro-pirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilcarbamoiloxi } -rnetil-2- (dimetilamino) acetato (144 mg, 0.247 mmol) (del Ejemplo 5a supra) se disolvió en una mezcla de tetrahidro-furano (3 mL) , acetonitrilo (2mL) y agua (15 gotas) . Éste se enfrió a 0°C. El ácido clorhídrico acuoso 1N (272 µ??, 0.27 mmol) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y los disolventes orgánicos se eliminaron bajo presión reducida. La solución acuosa se liofilizó para dar la sal del {N-[3-(4- metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidro-pirimidino- [4,5- d] pirimidín-7-il) ] -N-fenil-carbamoiloxi } -metil 2- (dimetil- amino) acetato del ácido clorhídrico en forma de sólido de color blanco. Ejemplo 6a FMOC-Glicil fluoruro
FMOC-Glicina (5.02 g, 16.82 mmol) (Bachem) se disolvió en diclorometano (85 mL) . Se añadió sucesivamente piridina (1.36 mL, 16.82 mmol) (Aldrich) y fluoruro cianúrico (2.27 g, 16.82 mmol) (Aldrich) se añadieron sucesivamente a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante toda la noche. Se añadió agua fria (100 mL) y la solución resultante se filtró. El filtrado se puso en un embudo de decantación y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para obtener FMOC-glicil fluoruro en forma de polvo de color blanco. (Rendimiento 3.67 g, 73%).
Ejemplo 6b Acetato de 2~Amino-N- [ 3- ( -metoxifenil ) -2-oxo-l-fenil ( 1 , 3 , 4-trlhidro-pirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il ) -N-fenilacetamida .
3- (4-Metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1, 3, 4-trihidropirimidino [ 4 , 5-d] pirimidin-2-ona (150 mg, 0.35 mmol) (del Ejemplo lg supra) se disolvió en acetonitrilo (2 mL) . Se añadió FMOC-glicil fluoruro (265 mg, 0.89 mmol) (del Ejemplo 6a supra) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a 120°C en un microondas (Smith Synthesizer™) durante 30 minutos. La solución se filtró a través de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la alúmina se lavó con acetato de etilo. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en una mezcla de acet oni trilo-piperidina (Aldri'ch) (10:1) . Tras 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con éter - hexanos (1:1) . El precipitado se recogió por filtración y se secó a 45°C al vacio. El producto bruto se purificó por HPLC de fase reversa (gradiente agua-acetonitrilo , que contiene ácido acético 0.1% en el solvente) para obtener el acetato de 2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilacetamida . (Rendimiento 63 mg, 34%) . Ejemplo 6c Sal de 2-Amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidro-pirimidino [4, 5-d] irimidin-7-il) ] -N-fenilacetamida del ácido clorhídrico.
Sal de 2~Amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil- (1,3, -trihidro-pirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -Rifenilacetamida del ácido acético (126 mg, 0.24 mmol) (del Ejemplo 6b supra) se disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (4 mL) (Aldrich) . La solución se conservó a temperatura ambiente durante 15 minutos, entonces se concentró a sequedad. El residuo se trituró con éter y el sólido se recogió por filtración por succión para obtener Sal del 2-amino-N- [ 3- ( 4-metoxi-fenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidropirimidino [4,5-d] pirimidin-7-il ) ] -N-fenilacetamida del ácido clorhídrico.
(Rendimiento 124 mg, 100%) . Ejemplo 7a FMOC-L-Metionil fluoruro
FMOC-L-Met ionina (5.00 g, 13.46 mmol) (Bachem) se disolvió en di c 1 o r orne t ano (70 mL) . Se añadió sucesivamente piridina (1.09 mL, 13.46 mol)
(Aldric ) y fluoruro cianúrico (1.82 g, 13.46 mmol) (Aldrich) se añadieron sucesivamente a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante toda la noche. Se añadió agua fría (100 mL) y la solución resultante se filtró. El filtrado se puso en un embudo de decantación y las fases se separaron. La fase orgánica se secó, sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener FMOC-L-met ionil fluoruro en forma de polvo de color blanco.
(Rendimiento 3.7 g., 74%) .
Ejemplo 7b (2S) -2-Amino-N- [3- ( -metoxifenil ) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4- trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-7-il) ] -4-metiltio-N- enilbutanamida
3- (4-Metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1,3, 4-trihidro- pirimidino [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (150 mg, 0.35 mmol) (del Ejemplo lg supra) se disolvió en acetonitrilo (2 mL) . FMOC-L- metionil fluoruro (420 mg, 1.12 mmol) (del Ejemplo 7a supra) se añadió a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a 120 °C en un microondas (Smith Synt esizer™) durante 10 minutos. La solución se filtró a través de un filtro de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa para proporcionar la amina protegida con FMOC (228 mg, 0.29 mmol) . Este derivado se disolvió en acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (10:1, 2 mL) . Tras 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con éter - hexanos (1:1). El precipitado se recogió por filtración y se secó a 45°C al vacio para obtener (2S)-2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] irimidin-7-il) ] -4-metiltio-N-fenilbutanamida en forma de sólido de color blanco. (Rendimiento 120 mg, 62%) . Ejemplo 7c Acetato de (2S) -2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -4-metiltio-N-fenilbutanamida
3- (4-MeroxireniJ-) -i-iemi- /- (tenilamino) -i, J, 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (100 mg, 0.24 mmol) (del Ejemplo lg supra) se disolvió en acetonitrilo (1.5 mL) . Se añadió FMOC-L-metionil fluoruro (445 mg, 1.18 mmol) (del Ejemplo 7a supra) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 120°C en un microondas (Smith Synthesizer™) durante 10 minutos. La solución se filtró a través de un filtro de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa para proporcionar la amina FMOC protegida (42 mg, 0.05 mmol).
Este derivado se disolvió en acetonitrilo-piperidina (Aldrich) (10:1, 1.1 mL) . Tras 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase reversa (gradiente de agua acetonitrilo, que contiene ácido acético 0.1% en el solvente) para obtener el acetato de (2S) -2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il )] -4-metiltio-N-fenilbutanamida . (Rendimiento 25 mg, 17%). Ejemplo 7d Sal (2S) -2-Amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil- (1, 3, 4-trihidro-pirimidino [4 , 5-d] irimidin-7-il) ] -4-metiltio-N-fenilbutanamida del ácido clorhídrico.
(2S) -2-Amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidro-pirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il ) ] -4-metiltio-N-fenilbutanamida (350 mg, 0.63 mmol) (del Ejemplo 7b supra) se disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (6 mL) (Aldrich) . La solución homogénea se conservó a temperatura ambiente durante 15 minutos, entonces se concentró a sequedad. El residuo se trituró con éter. El precipitado se recogió por filtración de succión, se lavó con éter y se secó en una cámara del vacio a temperatura ambiente para obtener sal de (2S) -2-and.no-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -4-metiltio-N-fenilbutanamida del ácido clorhídrico en forma de un sólido de color blanco apagado. (Rendimien o 368 mg, 98%). Ejemplo 8a FMOC-L-Fenilalanilo fluoruro
FMOC-L-Fenilalanina (17 g, 44 mmol) (Bachem) se disolvió en diclorometano (100 mL ) . Se añadieron sucesivamente piridina (3.55 mL, 44 mmol) (Aldrich) y fluoruro cianúrico (6 g, 44 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3.5 horas. Se añadió agua fría (300 mL) y la solución resultante se filtró. El HPLC de fase reversa para obtener la amina FMOC protegida (232 mg, 0.29 mmol) . Este intermediario se disolvió en 10:1 acetonitrilo -piperidina (Aldrich) (5 mL) . Tras 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con 1:1 éter - hexanos. El precipitado se recogió por filtración y se secó a 45°C al vacio para obtener ( 2 S ) -2 -amino-N- [ 3 - ( 4 -metoxifenil) -2-oxo-l-fenil- (1,3, 4 -t rihidropirimidino [ , 5-d] pirimidin-7 -il ) ] -3-fenil-N-feni lpropanamida en forma de sólido de color blanco. (Rendimiento 110 mg, 20%). Ej em lo 8c Sal (2S) -2 -Amino-N- [3- ( 4 -metoxifenil ) -2-oxo-l-fenil- (1,3, 4-trihidro-pi rimidino [ 4 , 5-d] pirimidin-7-il ) ] -3-fenil-N-fenilpropanamida del ácido clorhidrico.
( 2S ) -2 -Amino-N- [3- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo-l-fenil (1 , 3 , 4- rihidro-pirimidino [ 4 , 5-d] irimidin- 7 -il )] -3-fenil-N-fenilpropanamida (184 mg, 0.32 mmol) (del Ejemplo 8b supra) se disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (4 mi) (Aldrich) . La solución homogénea se conservó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se concentró a sequedad. El residuo se trituró con éter. El precipitado se recogió por filtración de succión, y se agitó con acetato de etilo durante toda la noche. El precipitado se recogió por filtración de succión, se lavó con acetato de etilo y se secó a 30°C para obtener sal (2S) -2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-1-fenil (1,3, 4-trihidropirimidino [ 4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -3-fenil-N-fenilpropanamida del ácido clorhídrico en forma de sólido de color blanco. (Rendimiento 125 mg, 64%) . Ejemplo 9a FMOC-L-Leucil fluoruro
FMOC-L-Leucina (5 g,' 14.14 mmol) (Bachem) se disolvió en acetonitrilo (70 mL) . Se añadieron sucesivamente piridina (1.14 mL, 14.14 mmol) (Aldrich) y fluoruro cianúrico (1.91 g, 14.14 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante toda la noche. Se añadió agua helada (300 mL) y la solución resultante se filtró. El filtrado se puso en un embudo de decantación y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener FMOC-L-leucil fluoruro en forma de polvo de color blanco. (Rendimiento 4.57 g, 91%) . Ejemplo 9b Acetato de (2S) -2-Amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, -trihidro-pirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -4-metil-N-f 1 ^^,"^"^'Y,'í
3- (4-Metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1, 3, -trihidro-pirimidino [ , 5-d] pirimidin-2-ona (400 mgf 0.93 mmol) (del Ejemplo Ig supra) se disolvió en acetonitrilo (4.5 mL) . F OC-L-Leucil fluoruro (1.68 g, 4.72 mmol) (del Ejemplo 9a supra) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 120 °C en un microondas (Smith Synthesi zerTM) durante 10 minutos. La solución se filtró a través de un filtro de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa para obtener la amina FMOC protegida (323 mg, 0.43 mmol). Este intermediario se disolvió en 10:1 acetonitrilo - piperidina (Aldrich) (4 mL) . Tras 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con 1:1 éter - hexanos. El precipitado se recogió por filtración y se secó a 45CC al vacio y se purificó por HPLC de fase reversa (gradiente agua - acetonitrilo, que contiene 0.1% ácido acético en solvente) para obtener acetato de (2S)-2-amino-N- [3- ( -metoxifenil ) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -4-metil-N-fenilpentanamida en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento 96 mg, 17%). Ejemplo 9c Sal de (2S) -2-Amino-N- [3- ( -metoxifenil) -2-oxo-l-fenil-(1,3, -trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -4-metil-N-fenilpentanamida del ácido clorhídrico.
3- (4-Metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1, 3, 4-trihidropirimidino [ , 5-d] pirimidin-2-ona (600 mg, 1.42 mmol) (del Ejemplo Ig supra) se disolvió en acetonitrilo (8 mL) . FMOC-L-Leucil fluoruro (629 mg, 1.77 mmol) (del Ejemplo 9a supra) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 120 °C en un microondas (Smith Synthesizer™) durante 10 minutos. La solución se filtró a través de un filtro de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa para obtener la amina FMOC protegida (562 mg, 0.74 irunol) . Este intermediario se disolvió en 10:1 acetonitrilo piperidina (Aldrich) (4 mL) . Tras 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con éter. El precipitado se recogió por filtración y se secó a 45 °C entonces se disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (4 mL) (Aldrich) . La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter para obtener sal del (2S) -2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -4-metil-N-fenilpentanamida del ácido clorhídrico. (Rendimiento 333 mg, 57%) . Ejemplo 10a N-FMOC-0-t-Butil-L-tirosil fluoruro
N-FMOC-O-t-Butil-L-tirosina (5 g, 10.88 mmol) (Bachem) se disolvió en diclorometano (50 mL) . Se añadieron sucesivamente piridina (0.88 mL, 10.88 mmol) (Aldrich) y fluoruro cianúrico (1.47 g, 10.88 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 horas. Se añadió agua helada (100 mL) y la solución resultante se filtró. El filtrado se puso en un embudo de decantación y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener N-FMOC-0-t-butil-l-tirosil fluoruro en forma de un polvo de color blanco. (Rendimiento 4.43 q , 88%). Ejemplo 10b Sal de (2S) -2-Amino-3- (4-hidroxifenil) -N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, -trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilpropanamida del ácido clorhídrico.
3- (4-Metoxifenil) -1-fenil-7- (fenilamino) -1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-2-ona (600 mg, 1.41 mmol) (del Ejemplo Ig supra) se disolvió en acetonitrilo (4.5 mL) . N-FMOC-O-t-Butil-L-tirosil fluoruro (3.26 g, 7.06 mmol) (del Ejemplo 10a supra) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 120°C en un microondas (Smith SynthesizerT ) durante 10 minutos. La solución se filtró a través de un filtro de alumina básica activada (Alfa Aesar) y la alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el filtrado se purificó por HPLC de fase reversa para obtener el derivado éter FMOC-t-butil protegido (648 mg, 0.75 mmol) . Este intermediario se disolvió en 1:1 diclorometano -ácido trifluoroacético (Aldrich) . Tras 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con éter. El precipitado se recogió, se secó bajo presión reducida y se trató con 10:1 acetonitrilo - piperidina (Aldrich) (5 mL) durante 1 hora. La solución se concentró y el residuo sólido se trituró con 1:1 éter - hexanos . El sólido se recogió, se secó bajo presión reducida y se disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (10 mL) (Aldrich) . La concentración seguida de precipitación proporcionó sal de amino-3- (4-hidroxifenil) -N- [3- (4-metoxifenil) -2 -oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidropirimidino [4,5-d] pirimidin- 7-il) ] -N-fenil-propanamida del ácido clorhídrico en forma de sólido de color amarillo. (Rendimiento 216 mg, 25%) .
7
Ejemplo lia Bis-FMOC-L~Lisil fluoruro
Bis-FMOC-L-Lisina (5 g, 8.46 mol) (Bachem) se disolvió en diclorometano (50 mL) . Se añadieron sucesivamente piridina (0.69 mL, 8.46 mmol) (Aldrich) y fluoruro cianúrico (1.14 g, 8.46 mmol) (Aldrich) se añadieron sucesivamente a temperatura ambiente y la mezcla se dejó agitando durante toda la noche. Se añadió agua helada (100 mL) y la solución resultante se filtró. El filtrado se puso en un embudo de decantación y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener bis-FMOC-l-lisil fluoruro en forma de polvo de color blanco. (Rendimiento 1.14 g, 23%) . Ejemplo 11b Sal de (2S) -2, 6-Diamino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil-(1,3, 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] irimidin-7-il) ] -N-fenil-hexanamida del ácido di-clorhidrico .
3- (4-Metoxifenil) -1-fenil-7- (fenilamino) -1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5 -d] irimidin-2 -ona (150 mg, 0.35 mmol) (del Ejemplo lg supra) se disolvió en acetonitrilo (2 mL) . Bis-FMOC-L-Lisil fluoruro (1.05 g, 1.77 mmol) (del Ejemplo lia supra) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 120°C en un microondas (Smith Synth.esizer™) durante 10 minutos. La solución se filtró a través de un filtro de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa para proporcionar la diamina bis-FMOC protegida (36 mg, 0.036 mmol) . Este intermediario se disolvió en 10:1 acetonítrilo -piperidina (Aldrich) (1 mL) . Tras 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con 1:1 éter - hexanos . El material sólido se recogió por filtración, se secó bajo presión reducida, entonces se disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (5 mL) (Aldrich) . La concentración bajo presión reducida seguida de precipitación a partir de éter proporcionó sal de (2S)-2,6-diamino-N- [3 - (4-metoxifenil) -2-oxo-1-fenil- (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-7-il) ] -N-fenilhexanamida del di-ácido clorhídrico en forma de sólido de color amarillo.
(Rendimiento 25 mg, 10%) . Ejemplo 12a FMOC-L-Triptofanil fluoro
FMOC-L-triptófano (5 g, 11.72 mmol) (Bachem) se disolvió en diclorometano (60 mL) . Se añadieron sucesivamente piridina (0.95 mL, 11.72 mmol) (Aldrich) y fluoruro cianúrico (1.58 g, 11.72 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 6.5 horas. Se añadió agua helada (100 mL) y la solución resultante se filtró. El filtrado se puso en embudo de decantación y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener FMOC-L-triptofanil fluoruro en forma de un polvo color beige. (Rendimiento 4.36 g, 87%) .
Ejemplo 12b Sal de (2S) -2-Amino-3-indol-3-il-N- [3- ( 4-metoxifenil) -2-oxo- 1-fenil (1,3, -trihidropirimidino [ 4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N- fenilpropanamida del ácido clorhídrico.
3- (4-Metoxifenil) -l-fenil-7- (fen lamino) -1, 3, -trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-2-ona (600 mg, 1.41 mmol) (del Ejemplo lg supra) se disolvió en acetonitrilo (6 mL) . FMOC-L- Triptofanil fluoruro (3.02 g, 7.06 mmol) (del Ejemplo 12a supra) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 120 °C en un microondas (Smith Synthesizer™) durante 10 minutos. La solución se filtró a través de un filtro de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa para obtener la amina FMOC protegida (575 mg, 0.69 mmol) . Este intermediario se disolvió en 10:1 acetonitrilo - piperidina (Aldrich) (3 mL) . Tras 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con 1:1 éter - hexanos. El material sólido se recogió por filtración, se secó bajo presión reducida, entonces se disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (20 mL) (Aldrich) . La concentración bajo presión reducida seguido de precipitación a partir de acetonitrilo proporcionó sal de (2S) -2-amino-3-indol-3-il-N- [3- ( -metoxifenil ) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidropirimidi-no [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilpropanamida del ácido clorhídrico en forma de sólido de color amarillo. (Rendimiento 122 mg, 14%) . Una segunda parte del producto se obtuvo tras la concentración de la solución madre y triturando con éter. (Rendimiento 285 mg, 31%). Ejemplo 13a N-FMOC-O-t-Butil-L-serinil fluoruro
N-FMOC-O-t-Butil-L-serina (10 g, 26.07 mmol) (Bachem) se disolvió en diclorometano (135 mL) . Se añadieron sucesivamente piridina (2.11 mL, 26.07 mmol) (Aldrich) y fluoruro cianúrico (3.52 g, 26.07 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante toda la noche. Se añadió agua helada (100 mL) y entonces la solución resultante se filtró. El filtrado se puso en un embudo de decantación y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el N-FMOC-O-t-butil-L-serinil fluoruro en forma de aceite incoloro que solidificó una vez en reposo. (Rendimiento 9.79 g., 97%). Ejemplo 13b (2S) ~2-Amino-3-hidroxi-N- [3- ( -metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilpropanamida
3- (4-Metoxifenil) -1-fenil-7- (fenilamino) -1, 3, 4-trihidropirimidino [ , 5-d] pirimidin-2-ona (300 mg, 0.71 mmol) (del Ejemplo Ig supra) se disolvió en acetonitrilo (4 mL) . Se añadió N-FMOC-O-t-Butil-L-serinil fluoruro (1.38 g, 3.58 mmol) (del Ejemplo 13a supra) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 120°C en un microondas (Smith Synthesizer™) durante 10 minutos. La solución se filtró a través de un filtro de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la alúmina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa para obtener el derivado FMOC-t-butil protegido (214 mg, 0.27 mmol) . Este intermediario se trató con 1:1 diclorometano - ácido trifluoroacético (Aldrich) (10 mi) durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa (97 mg, 0.13 mmol). Este derivado FMOC se disolvió en 10:1 acetonitrilo - piperidina (Aldrich) (2 mL) . Tras 10 minutes a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con éter. El material sólido se recogió por filtración, se secó bajo presión reducida, entonces se disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (20 mL) (Aldrich) . La concentración bajo presión reducida seguida de precipitación a partir de éter proporcionó (2S) -2-amino-3-hidroxi-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] - -fenilpropana-mida en forma de sólido de color amarillo. (Rendimiento 60 mg, 15%). Ejemplo 14a FMOC-D-Metionil fluoruro
La F OC-D-Metionina (5.00 g, 13.46 mol) (Bachera) se disolvió en diclorometano (70 ML) . Se añadieron sucesivamente piridina (1.09 mL, 13.46 mmol) (¾ldrich) y fluoruro cianúrico (1.82 g, 13.46 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se añadió agua helada (100 mL) y la solución resultante se filtró. El filtrado se puso en un embudo de decantación y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró u se concentró bajo presión reducida para obtener FMOC-D-metionil fluoruro en forma de un polvo de color blanco. (Rendimient
Ejemplo 14b Sal de (2R) -2-Amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il ) ] -4-metiltio-N-fenilbutanamida del ácido clorhídrico.
3- (4-Metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-2-ona (300 mg, 0.71 mmol) (del Ejemplo lg supra) se disolvió en acetonitrilo (4. mL) .
FMOC-D-Met ionil fluoruro (1.32 g, 3.54 mmol) (del Ejemplo 14a supra) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 120°C en un microondas (Smith SynthesizerTM) durante 10 minutos. La solución se filtró a través de un filtro de alúmina básica activada (Alfa Aesar) y la alúmina -se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa para obtener- la amina FMOC protegida (242 mg, 0.31 mmol) . Este intermediario se disolvió en 10:1 acetonitrilo - piperidina (Aldrich) (5 mL) . Tras 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con éter. El precipitado se recogió por filtración, se purificó por HPLC de fase reversa, entonces se disolvió en cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (10 mL) (Aldrich) durante 30 minutos. La solución homogénea se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter. El precipitado se recogió por filtración de succión y se secó bajo presión reducida para obtener sal de (2R)-2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 ( 5-d] pirimidin- 7- il ) ] -4-metiltio-N-fenilbutanamida del ácido clorhídrico en forma de sólido de color beige . (Rendimiento 20 mg, 5%) .
Ejemplo 15 Sal de {N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] irimidin-7-il) ] -N-fenilcarbamoiloxi }metil piperidina-4-carboxilato del ácido trifluoroacético
A una solución de (clorometoxi) -N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidropirimídino [4, 5-d] pirimidin-7-il ) ] -N-benzamida (200 mg, 0.39 mmol) (del Ejemplo 4a supra) disuelta en tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió la sal sódica del ácido BOC-isonipecótico (356 mg, 1.4 mmol) [la sal sódica se preparó por tratamiento del ácido (Bachem) con un equivalente de NaOH] , seguido de hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (220 mg, 0.582 mmol) (Aldrich) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La TLC mostró que aún había existencias del producto de partida. Otra porción de la sal sódica del ácido BOC-isonipecotico (178 mg, 0.7 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (110 mg, 0.75 mmol) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas adicionales.
El solvente se extrajo con una corriente de nitrógeno y la mezcla de reacción bruta y la mezcla de reacción bruta se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico, entonces se filtró y se concentró bajo presión reducida. El intermediario protegido se purificó por cromatografía flash (Biotage, 40 S column) con 10% metanol en diclorometano, entonces 15, y 20% como solvente para obtener el producto BOC protegido. (Rendimiento 259 mg, 94%) . El producto BOC protegido (235 mg, 0.33 mmol) se disolvió en una mezcla de diclorometano seco (7.5 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía flash (Biotage, 12 S column) con 20% entonces 30% metanol en diclorometano para obtener sal del {N-[3-(4-metoxifenil) -2 -oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidro-pirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilcarbamoiloxi) metil piperidina-4-carboxilato del ácido trifluoroacético . (Rendimiento 121 mg, 50%) . El producto se recristalizó a partir de diclorometano - éter. (Pf - 88-90°C) .
Ejemplo 16 N- [3- (4-Metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidro-pirimidino-[4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilpentanamida
A una solución de 3- ( 4-metoxifenil) -l-fenil-7- (fenilamino) -1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-2-ona (0.20g, 0.47 mmol) (del Ejemplo lg supra) en diclorometano seco (lOmL) bajo argón se añadió cloruro de valerilo (0.14 mL, 1.18 mmol) (Aldrich) y N, N-diisopropiletilamina (0.41 mL, 2.36 mmol) (Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla entonces se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución no acuosa de HC1 1N, agua, una solución saturada acuosa de carbonato sódico y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo / hexanos (3:2, V/V) para proporcionar N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il ) ] -N-fenil-pentanamida en forma de una espuma de color blanco. (Rendimiento 0.23 g, 96%).
Ejemplo 17 N- [3- (4-Metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino] 4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilbutanamida
A una solución de 3- (4-metoxifenil) -l-fenil-7- (fenil-amino) -1, 3, 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.20 g, 0.47 mmol) (del Ejemplo lg supra) en diclorometano seco (10 mL) bajo argón se añadió cloruro de butirilo (0.12 mL, 1.18 mmol) (Aldrich) y N, N-diisopropileti lamina (0.41 mL, 2.36 mmol) (Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla entonces se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución no acuosa de HC1 1N, agua, -solución acuosa saturada de carbonato sódico y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo / hexanos (3:2, V/V) para obtener N-[3-(4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-7-il) ] -N-fenilbutanamida en forma de espuma de color blanco. (Rendimiento 0.23 g, 100%).
Ejemplo 18 7- [ (4-Hidroxifenil) amino] -3- ( 4-metoxifenil ) -1-fenil-1, 3, 4-trihidropirimidino [ , 5-d] pirimidin-2-ona
Una solución de 7-cloro-3- (4-metoxifenil) -1-fenil-1, 3, 4-trihidro-pirimidino [4, 5-d]pirimidin-2-ona (0.15 g, 0.41 mmol) (del Ejemplo lf supra) y 4-amino-fenol (57.8 mg, 0.53 mmol) (Aldrich) en 2-propanol (3.5 iriL) se puso en un reactor de microondas (Smith Synthesizer™) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 10 minutos. El precipitado formado se filtró, se lavó con etanol y se secó para obtener 7- [ (4-hidroxifenil ) amino] -3- ( 4-metoxi-fenil) -1-fenil-1, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.12 g, 67%). Ejemplo 19a l-Nitro-4- (1,1,2, 2-tetrametil-l-silapropoxi) benceno
A una solución de 4-nitrofenol (5.0 g, 35.9 mmol) (Aldrich) en dimetilformamida (50 mL) se añadió imidazol (3.18 g, 46.7 mmol) (Aldrich) y cloruro de t-butildimetilsililo (6.49 g, 43.1 mmol) (Avocado Research Chemicals Ltd. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 dia. El análisis por TLC mostró que aún habla presente material de partida. Otra porción de cloruro de t-butildimetilsililo (1.0 g, 6.63 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otro 1 dia. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con una mezcla de agua (100 mL) y HC1 acuoso 1N (80 mL) . La fase orgánica entonces se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó ( gSO^) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo/ hexanos (1:9, V/V) para obtener l-nitro-4- (1, 1, 2, 2-tetrametil-l-silapropoxi ) -benceno . (Rendimiento 7.8 g, 86%). Ejemplo 19b 4- (1, 1, 2, 2-Tetrametil-l-silapropoxi) fenilamina
Una solución de l-nitro-4- ( 1 , 1 , 2 , 2-tetrametil-l-sila-propoxi) benceno (7.8 g, 30.8 mmol) (del Ejemplo 19a supra) y 10 % Pd/C (0.70 g) (Aldrich) en acetato de etilo (100 mL) se hidrogenó durante 1 día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo / hexanos (1:9 V/V) ) para obtener 4- (1, 1, 2, 2-tetrametil-l-silapropoxi) fenilamina . (Rendimiento 6.7 g, 97%). Ejemplo 19c 3- (4-Metoxifenil) -l-fenil-7-{ [4- (1, 1, 2, 2-tetrametil silapropoxi) fenil] amino} -1, 3, 4-trihidropirimidino [4 d] irimidin-2-ona
Una solución de 7-cloro-3- (4-metoxifenil) -1-fenil-1, 3, 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.20 g, 0.55 mmol) (del Ejemplo lf supra) y 4- (1, 1, 2, 2-tetrametil-l-silapropoxi) fenilamina (0.16 g, 0.71 mmol) (del Ejemplo 19b supra) en 2-propanol ( mL) se puso en el microondas (Smith Synthesizer™) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 10 minutos. El precipitado formado se filtró, se lavó con 2-propanol y se secó para obtener 3- (4-metoxifenil) -1-fenil-7-{ [4- (1, 1, 2, 2-tetrametil-l-silapropoxi) fenil] amino}-1,3, 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 0.28 g, 93%)·. Ejemplo 19d N- [3- (4-Metoxifenil) -2-oxo-l-fenil ( 1 , 3 , 4-trihidropirimidino [ , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N- [4-(l, 1,2,2-tetrametil-l-silapropoxi) fenil] acetamida
A una solución de 3- ( 4-metoxifenil) -1-fenil-7- { [ - (1, 1, 2, 2-tetrametil-l-silapropoxi) fenil] amino}-l, 3, 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.28 g, 0.51 mmol) (del Ejemplo 19c supra) y N,N-diisopropiletilamina (0.44 mL, 2.55 mmol) (Aldrich) en dicloxometano seco (10 mL) bajo argón se añadió cloruro de acetilo (0.09 mL, 1.26 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo / hexanos (3:7, entonces 2:3, V/V) ) para 4
obtener N- [3- ( -metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] -N- [4- (1, 1, 2, 2-tetrametil-l-silapropoxi) fenil] acetamida . (Rendimiento 0.18 g, 60%). Ejemplo 19e N- ( 4-Hidroxifenil) -N- [ 3- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7--il) ] acetamida
A una solución de N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidro-pirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N- [4-(1,1,2, 2-tetrametil-l-silapropoxi) fenil] acetamida (0.1 g,
0.29 mmol) (del Ejemplo 19d supra) en tetrahidrofurano seco (5 mL) bajo argón se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 0.43 mL, 0.43 mmol) (Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo / hexanos (4:1 V/V) ) y acetato de etilo para obtener N- (4-hidroxifenil) -N- [3- ( -rnetoxifenil ) -2-oxo-l-fenil (1,3, 4-trihidropirimidino [ , 5-d] pirimidin-7-il ) ] acetamida . (Rendimiento 73 mg, 52%) . Ejemplo 20 3- (4-Metoxifenil) -7- [ (4-metoxifenil) amino] -1-fenil-l, 3, 4-trihídropir
Una solución de 7-cloro-3- (4-metoxifenil) -1-fenil-l, 3, 4-trihidro-pirimidino [4 , 5-d] irimidin-2-ona (0.15 g, 0.41 mmol) (del Ejemplo lf supra) y p-anisidina (65 mg, 0.53 mmol) (Aldrich) en 2-propanol (3.5 mL) se puso en un microondas (Smith Synthesizer™) . La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 10 minutos. El precipitado formado se filtró, se lavó con 2-propanol y se secó para obtener 3- (4-metoxifenil) -7- [ (4-metoxifenil) amino] -1-fenil-l, 3, 4-trihidropirimidino [ , 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 0.18 g, 97%) .
Ejemplo 21 N- (4-metoxifenil) -N- [3- ( 4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3, 4-trihidropirimidi.no [4, 5-d] pirimidin-7-il) ] acetamxda
? una solución de 3- ( 4-metoxifenil) -7- [( -metoxi-fenil) amino] -1-fenil-l, 3, 4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-2-ona (0.10 g, 0.22 mmol) y N, N-diisopropil-etilamina (0.19 mL, 1.1 mmol) (del Ejemplo 20 supra) en diclorometano seco (10 mL) bajo argón se añadió cloruro de acetilo (0.04 mL, 0.55 mmol) (Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla entonces se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo / hexanos (7:3 V/V) ) para obtener N-(4-metoxifenil) -N- [3- (4-metoxif nil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-7-il) ] acetamxda. (Rendimiento 24 mg, 22%) . Actividad Antiproliferat La actividad antiproliferativa de los compuestos de la invención se demuestra posteriormente en los Ejemplos 22 y 23. Estas actividades indican que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento del cáncer, en particular tumores sólidos tales como los tumores de mama y colón. Ejemplo 22 Ensayos de Quinasa Para determinar la inhibición de las actividades KDR, FGFR, EGFR, y PDGFR, los ensayos de quinasa se realizaron usando un ensayo HTRF (Fluorescencia de resolución temporal homogénea) . Este ensayo se describe en A. J. Kolb et . al., Drug Discovery Today, 1998, 3(7), p 333. Anteriormente a la reacción quinasa, KDR marcado con EEE recombinante se activó en presencia de tampón de activación (50 mM HEPES, pH 7.4, lmM DTT, 10% glicerol, 150 mM NaCl , 0.1 mM EDTA, 26 MM MgCl2, y 4mM ATP) . La enzima se incubó a 4°C durante 1 hora . Los ensayos de la actividad quinasa se realizaron en placas de 96 pocilios de polipropileno (Falcon) con un volumen total de 90 µL en cada pocilio. Cada pocilio contenía ?µ? de sustrato KDR (Biotina-EEEEYFELVAKKKK) , 1/zM de KDR activado, y un compuesto del ensayo con una de las 8 concentraciones del ensayo en el rango de ???µ? a 128 pM (dilución serial 1:5) . La actividad quinasa se hizo en presencia de lOOmM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT, 0.1 mM Na2V04, 25 MM MgCl2, 50 mM NaCl (de la solución de reserva DR) , 1% DMSO (del compuesto), 0.3 mM ATP (a una concentración Km) y 0.02% BSA. La reacción se incubó a 37°C durante 30 minutos. Para parar la reacción KDR, se transfirieron 72 /xL de la mezcla de reacción a una placa de PARADA que contiene 18 µ1> de tampón de revelación (20 mM EDTA, 50 mM HEPES , pH 7.4, 0.02% BSA, 10 riM anticuerpo anti-pY marcado con Eu (conc. final 2nM) , y estreptavidina ????? (conc. final 20nM) ) . Tras mezclar, 35 µ?-de la solución se transfirieron por duplicado a placas negras de 384 pocilios (Costar), y se hizo la lectura a 615/665 nm en el lector Wallac Víctor 5. Los ensayos de la actividad FGFR, EGFR, y PDGFR se llevaron a cabo tal como se describe anteriormente para el ensayo de la actividad KDR con las siguientes diferencias, el enzima FGFR marcado con GST se activó a temperatura ambiente durante 1 hora en los siguientes tampones de activación: 100 mM HEPES , pH 7.4, 50 mM NaCl, 20 mM MgCl2, y 4mM ATP. La actividad quinasa se realizó con ? ? de sustrato (Biotina-EEEEYFELV) , 1.5 nM de FGFR activada, y compuesto del ensayo en presencia de 100 mM de HEPES, 1 mM DTT, 0.4 mM MgCl2, 0.4 mM MnCl2, 50 mM NaCl, 1% DMSO, 10 µ? ATP (¾= 8.5 ? para FGFR), 0.1 mM Na2V04, y 0.02% BSA, en un volumen total de 90 L. El resto del ensayo se realizó del mismo modo que en el ensayo KDR. La actividad EGFR quinasa se realizó con 1 µ? de sustrato (Biotina-EEEEYFELV) , 1.5 nM EGFR, compuestos a ensayar, 100 mM HEPES, pH 7. , 1 mM DTT, 5 MM MgCl2/ 2 mM MnCl2, 1% DMSO, 0.5 µ? ATP (Km para EGF ) , 0.1 mM Na2V04, Y 0:02% BSA. El resto del ensayo se realizó del mismo modo que en el ensayo KDR. La actividad PDGFR quinasa se realizó con 1 µ? de sustrato (Biotina-EEEEYFELV), 1.0 nM PDGFR, compuestos a ensayar, 100 mM HEPES, pH 7.4 , 1 mM DTT, 5mM MgCl2/ 2 mM MnCl2, 1% DMSO, 2.3 ATP (¾ para PDGFR) , 0.1 mM Na2V04, y 0.02% BSA. El resto del ensayo se realizó del mismo modo que en el ensayo KDR. Los valores del compuesto CIS0 se determinaron por duplicado a partir de equipos de datos, y se calculó usando Excel y ajustando los datos a la ecuación Y=((a-b) /{l+ (X/c) d] +b, donde a y b son la actividad enzimática en presencia de ningún compuesto inhibidor del ensayo y una cantidad infinita de compuesto del ensayo inhibidor, respectivamente, c es la CI50 y d es la constante de hill de la respuesta del compuesto. El valor de CI50 es la concentración del compuesto del ensayo que reduce el 50% la actividad enzimática bajo las condiciones de ensayo descritas . Los resultados de los experimentos anteriores in vitro, incluyendo valores CI50, se muestran en la Tabla 1 posterior.
Tabla 1 CI50 de la inhibición enzimática
Ejemplo 23 Ensayos de proliferación HUVEC estimulados por VEGF y FGF. La actividad antiproliferativa de los compuestos a ensayar de esta invención en ensayos basados en células se evaluó por el ensayo de BrdU usando el equipo Brdü (Roche Biochemicals 1-647-229) . Células endoteliales de la vena umbilical humana (Clonetics CC-2519) se cultivaron en medio EGM-2 (Clonetics CC-3162) y sembradas a 10000 células por pocilio en un volumen de 200 µ? de medio EGM-2 (Clonetics CC-3162) en placas de 96 pocilio de base plana (Costar 3595) durante toda la noche. Tras 24 horas de crecimiento a 37 °C con 5% 002, el medio de incubación se eliminó lentamente por aspiración y el contenido de cada pocilio se lavó con 300 µ?, de EBM-2 pre-atemperados (Clonetics CC-3156) que contienen 50 µg por mL de gentamicina y 50 ng por mL de anfotericina B (Clonetics CC-4083) . A continuación, el medio remanente se aspiró de nuevo y se reemplazó con 160 µ?. por pocilio de medio de suero de inanición (EBM-2 suplementado con 1% de FBS inactivado por calor (Clonetics CC-4102) , 50 µ por mL gentamicina y 50 ng por mL de anfotericina B (Clonetics CC-4083), 10 unidades por mL de Wyeth-Ayerst heparina ( DC0641-0391-25) , y 2 m de L-glutamina (GIBCO' 25030-081) . Tras mantener las células en suero de inanición durante 24 horas, 20 µL del compuesto del ensayo a una concentración de ensayo 10X en medio de suero de inanición con 2.5 % DMSO se añadió a los pocilios apropiados. Los pocilios control contenían 20 µL de medio de suero de inanición con 2.5% DMSO. Las placas se volvieron a incubar durante 2 horas. Tras pre-incubar las células con los compuestos del ensayo durante 2 horas, 20 µL de factores de crecimiento a unas concentraciones de ensayo 10X diluidas con medio de suero de inanición, FGF a 50 ng por mL, o VEGF (R&D systems 293 -VE) a 200 ng por mL se añadieron. La concentración final de FGF en el ensayo fue de 5 ng por mL, y la concentración final de VEGF en los ensayos fue 20 ng por mL. Los pocilios control libres del factor de crecimiento tenían 20 L por pocilio de medio de suero de inanición con la misma cantidad de BSA como en los pocilios con f ctores de crecimiento . Las placas se volvieron a incubar durante 22 horas adicionales. BrdU ELISA Tras una exposición durante 24 horas a los compuestos del ensayo, las células se marcaron con BrdU (Roche Biochemicals 1-647-229), por adición de 20 xL por pocilio de reactivo de mareaje BrdU que se había diluido (1:100) en medio de suero de inanición. Las placas entonces se volvieron a incubar durante 4 horas. El medio de mareaje se eliminó agotamiento del método sobre toallas de papel. Se fijaron las células y el DNA se desnaturalizó por adición de 200 ¿¿L de solución de fijación / desnaturalización a cada pocilio e incubando a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución de fijación / desnaturalización se agotó en toallas de papel y a cada pocilio se añadió 100 L de ant i -BrdU- POD y los pocilios se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de anticuerpos se eliminó y cada pocilio se lavó 3-4 veces con 300 µ?, de PBS . 100 /¿L de la solución del sustrato TMB se añadió a cada pocilio y los pocilios se incubaron a temperatura ambiente durante 5-8 minutos. La reacción entonces se paró por adición de 100 ¿/L por pocilio de 1M ácido fosfórico. Las placas se leyeron a 450 nm con una longitud de onda de referencia de 650 nm. El porcentaje de inhibición para cada compuesto del ensayo se calculó restando la absorbancia de los pocilios blancos (sin células) de todos los pocilios, entonces se resta la división del promedio de absorbancia de cada compuesto del ensayo por duplicado para el promedio de los controles de 1. El producto 'final entonces se multiplicó por 100 (% de inhibición^ ( 1-absorbancia promedio del ensayo por duplicado /promedio de control) 1?0) . El valor CI50 es la concentración del compuesto del ensayo que inhibe el 50% del mareaje BrdU, y es una medida de inhibición de la proliferación celular. La CI50 se determina a partir de la regresión lineal de una representación del logaritmo de la concentración versus el porcentaje de inhibición. Los valores CI50 se muestran en la Tabla 2 posterior. Tabla 2 CI50 de los Ensayos de Proliferación de HÜVEC estimulados
Ejemplo 24 Formulación de comprimidos
*Compuesto ? representa un compuesto de la invención. Proceso de elaboración: 1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 15 minutos. 2. Granular la mezcla de polvos del Paso 1 con una solución al 20% de Povidona K30 (Ingrediente 4) . 3. Secar el granulado del Paso 2 a 50°C. 4. Pasar el granulado del Paso 3 a través de un equipo de molienda apropiado. 5. Añadir el Ingrediente 5 al granulado molido del Paso 4 y mezclar durante 3 minutos. 6. Comprimir el granulado del Paso 5 en una prensa apropiada .
Ejemplo 25 Formulación de cápsulas
^Compuesto A representa un compuesto de la invención. Proceso de elaboración: 1. Mezclar los Ingredientes 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 15 minutos. 2. Añadir los Ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos . 3. Llenar las cápsulas apropiadas. Ejemplo 26
^Compuesto A representa un compuesto de la invención. Proceso de elaboración: 1. Disolver el ingrediente 1 en el ingrediente 2.
2. Añadir los ingredientes 3, 4 y 5 al ingrediente 6 y mezclar hasta dispersión, entonces homogeneizar .
3. Añadir la solución del Paso 1 a la mezcla del Paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida. 4. Hacer pasar por un filtro de esterilización de 0.2 µp? y disponer en los recipientes. Ejemplo 27
^Compuesto A representa un compuesto de la invención. Proceso de elaboración: 1. Disolver el ingrediente 1 en el ingrediente 2. 2. Añadir los ingredientes 3, 4 y 5 al ingrediente 6 y mezclar hasta dispersión, entonces homogeneizar. 3. Añadir la solución del · paso 1 a la mezcla del paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida. Esterilizar haciendo pasar por filtros de 0.2 µ?? y disponer en los recipientes. Mientras que la invención se ha ilustrado en referencia a modalidades específicas y preferidas, aquellos expertos en la técnica sabrán que se pueden realizar variaciones y modificaciones de la rutina de experimentación y práctica de la invención. Asi, la invención se entiende que no está limitada por la descripción anterior, sino que está definida por las reivindicaciones del apéndice- y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (22)
- Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula
- I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo -H, -COR4, y -COOCHR5OCOR4; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, y -OR5; R4 se selecciona del grupo -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquilo sustituido por hasta 4 grupos seleccionados independientemente de -NR5R6, -SR5, -0RS, -arilo, -arilo sustituido por hasta 2 grupos seleccionados independientemente de -0R5 Y Ci_4 alquilo, y -heteroarilo, y -heterociclo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H, y -Ci_s alquilo, o, alternativamente, -NR5R6 puede formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos, el anillo que incluye opcionalmente uno o más átomos de 0 o N adicionales . 2. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo -H, -COR4 , y -COOCHR5OCOR4; R2 y R3 se seleccionan independientemente de -H, y -0R5; R4 se selecciona del grupo -Ci_6 alquilo, -Cx-6 alquilo sustituido por. 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de -NRSRS , -SR5, -ORs, -fenilo, -fenilo sustituido por 1 a 2 grupos seleccionados independientemente de -OR5 y Ci_4 alquilo, y -tienilo, -furilo, -indolilo, -pirrolilo, -piridinilo, -pirazinilo, -oxazolilo, -tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo y tetrazolilo, y -piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 'y morfolinilo ; R5 y Rs se seleccionan independientemente de -H, y -Ci-5 alquilo, o, alternativamente, -NR5RS puede formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos, el anillo opcionalmente que incluye uno o más átomos de O o N adicionales .
- 3. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque R1 es -COR4.
- 4. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R4 es C -e alquilo.
- 5. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona del grupo consistente en N- [3 - (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-7-il) ] -N-fenilacetamida; N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d]p rimidin-7-il) ] -N-fenilpropanamida; N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilpentanamida; y N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilbutanamida .
- 6. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R4 es -Ci-6 alquilo sustituido por -NR5RS, o -Ca_6 alquilo sustituido por -NR5R6 y un grupos más seleccionado de -NR5R6 , -SR5, -0R5, -fenilo, -fenilo sustituido por 1 a 2 grupos seleccionados independientemente de -0R5 y Ci-4 alquilo, y -tienilo, -furilo, -indolilo, -pirrolilo, -piridinilo, -pirazinilo, -oxazolilo, -tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo; y R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H y -Ci_s alquilo .
- 7. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 6 , caracterizado porque se selecciona del grupo consistente en (2S) -2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -4-metiltio-N-fenilbutanamida; (2S) -2-amino-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5 -d] pirimidin-7-il) ] -3-fenil-N- -fenilpropanamida; Acetato de (2S) -2-amino-N- [3 - (4-metoxifenil) -2 -oxo-1-fenil (1,3, 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -4-metil-N-fenilpentanamida ; y Sal (2S) -2-amino-3-indol-3-il-N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3 , 4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il ) ] -N-fenilpropanamida del ácido clorhídrico.
- 8. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es -OR5 y R5 es -H o -Ca-5 alquilo.
- 9. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se selecciona del grupo : N- (4-hidroxifenil) -N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] irimidin-7-il) ] acetamida; y N- (4-metoxifenil) -N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] irimidin-7-il) ] acetamida .
- 10. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque R1 es -COOCHR5OCOR4.
- 11. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porgue se selecciona del grupo consistente en Acetato de {N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1, 3 , 4-tri idropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilcarbamoiloxi }metilo; Acetato de (N- [3 - (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d]pirimidin-7-il) ] -N-fenilcarbamoiloxi}metil 2- (dimetilamino) ; Sal {N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4, 5-d] pirimidin-7- il) ] -N-fenilcarbamoilox }metil 2- (dimetilamino) acetato del ácido clorhídrico; y Sal {N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-fenilcarbamoiloxi }metil piperidina-4-carboxilato del ácido trifluoroacético .
- 12. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque R1 es H.
- 13. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque se selecciona del grupo consistente en 3- (4-metoxifenil) -1-fenil-7- (fenilamino) -1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-2-ona; Sal de metanosulfonato de 3- (4-metoxifenil) -1-fenil-7-(fenilamino) -1,3, -trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-2 -ona; 7- [ (4-hidroxifenil) amino] -3 - (4-metoxifenil) -1-fenil-1, 3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-2 -ona; y 3- (4-metoxifenil) -7- [ (4-metoxifenil) aminoj -1-fenil-1, 3,4-trihidropirimidino [4, 5-d] irimidin-2 -ona .
- 14. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente.
- 15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14 caracterizada porque el compuesto es apropiado para la administración a un paciente que tiene cáncer.
- 16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizados porque son para uso como medicamentos .
- 17. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y control del cáncer.
- 18 . Uso de conformidad con la reivindicación 17 para el tratamiento y control de tumores sólidos .
- 19. Uso de conformidad con la reivindicación 17 para el tratamiento y control de cáncer de pecho, pulmón, colón o próstata .
- 20. Proceso para la preparación de un coitpuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende a ) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde nal es cloro , bromo o yodo , con un derivado anilina de la fórmula en donde R2 y R3 son H u -ORb , y Rb es H , C1-5 alquilo o un grupo protector sililo , para obtener un compuesto de la fórmula y/o b) reaccionar el compuesto de la fórmula I-A con un haluro o anhídrido ácido de la fórmula IV R4-COX IV en donde X es halógeno o -OCOR4, y R4 se define tal como én reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula o alternativamente, c) reaccionar un compuesto de la fórmula I-A con un cloroformiato de la fórmula V en donde R se define tal como en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula VI, que reaccione luego con una sal de sodio de la fórmula VII para obtener un compuesto de la fórmula I-C y d) se desea, convertir el compuesto de la fórmula I-A, I-B o I-C en sales farmacéuticamente aceptables.
- 21. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 13 caracterizado porque es preparado mediante un proceso de acuerdo a la reivindicación 20.
- 22. Compuesto caracterizado porgue es seleccionado del grupo consistente en (clorometoxi) -N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N-benzamida [Ej emplo 4a] . 3- (4-metoxifenil) -l-fenil-7-{ [4- (1 , 1 , 2 , 2 -tetrametil-1-silapropoxi) fenil] amino} -1 , 3 , 4 -trihidropirimidino [4,5-d] irimidin-2-ona [Ejemplo 19c], y N- [3- (4-metoxifenil) -2-oxo-l-fenil (1,3,4-trihidropirimidino [4 , 5-d] pirimidin-7-il) ] -N- [4 - (1,1,2,2-tetrametil-l-silapropoxi) fenil] acetamida [Ejemplo 19d] .
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