JP2008534646A - Cdk阻害剤としての置換1,5−ナフチリジンアゾリジノン - Google Patents
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Abstract
Description
Xは−S−又は−NH−であり;
R1は
a)水素、
b)下記基により置換されることがある低級アルキル
(1)低級アルキル、OH、低級アルコキシ、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルキルにより置換されることがあるアリール、
(2)低級アルキル、=O及び−NHにより置換されることがある芳香族複素環、又は
(3)ヘテロシクロ−低級アルキル、
c)アリールにより置換されることがあるシクロ低級アルキル、
d)低級アルコキシ−低級アルキル、
e)−C(=O)−R4、及び
f)−C(=O)−O〔CH2CH2O〕p−R5
から成る群より選択され;
a)シアノ、
b)水素、
c)CONR6R7、
d)CO2R8、及び
e)下記により置換されることがある低級アルキル
(1)OR9、
(2)シアノ、又は
(3)NR6R7
から成る群より選択され;
a)O−低級アルキル、
b)S−低級アルキル、
c)水素、
d)低級アルキル、
e)シクロ低級アルキル、
f)低級アルケン、
g)低級アルキレン、
h)NR6R7
i)COOR8及び
j)CONR6R7
から成る群より選択され、ここで各場合において、前記低級アルキル、シクロ低級アルキル、低級アルケン及び低級アルキレンは
(1)OR9、
(2)シアノ、及び
(3)NR6R7
により置換されることがあり;
R6とR7は各々独立に、
a)水素、
b)下記により置換されることがある低級アルキル
(1)OR9、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、又は
(4)NR12NR13、及び
c)シクロ低級アルキル
から成る群より選択され;
R9は
a)水素、及び
b)下記により置換されることがある低級アルキル
(1)OR12、
(2)シアノ、又は
(3)NR6R7
から成る群より選択され;
a)ヒドロキシ、
b)ヒドロキシ−低級アルキル、
c)水素、
d)低級アルキル、
e)ハロゲン、
f)ペルフルオロ低級アルキル、及び
g)低級アルコキシ
から成る群より選択され;
a)水素、
b)低級アルキル、及び
c)シクロ低級アルキル
から成る群より選択され;そして
pは0〜6の整数である〕
により示される化合物、又は医薬上許容されるその塩である。
“アリール”とは、単環式又は二環式の非置換芳香族炭化水素環、例えばフェニル又はナフチルを意味し、フェニルが好ましい。
“シアノ”は一価の基−CNを意味する。
“ヘテロ原子”とは、N、O及びSから選択された原子を意味する。
“芳香族複素環”とは、4〜5個の炭素原子と、酸素、窒素又は硫黄から成る群より選ばれた1〜2個のヘテロ原子とを含有する、4〜6員の単環式芳香族複素環を意味する。中でも好ましい芳香族複素環基は、チオフェニル、チアゾール、ピリジニル、フラニル等である。
“ヒドロキシ−低級アルキル”は、ヒドロキシ基により置換された、好ましくは単置換された、上記に定義したような低級アルキル基を意味する。
単独での又は複合語での“低級アルキル”は、1〜6個の炭素原子を含有する、一価の直鎖状又は分枝鎖状飽和炭化水素アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等を意味する。
式I−Aの別の態様では、R1が場合により下記の基により置換されることがある低級アルキルである:
(1)低級アルキルにより、OHにより、低級アルコキシにより、ハロゲンによりもしくはペルフルオロ−低級アルキルにより置換されることがあるアリール、
(2)低級アルキルにより、=Oによりもしくは−NHにより置換されることがある複素環式芳香族、又は
(3)ヘテロシクロ−低級アルキル。
式I−Aの別の態様では、R1が低級アルコキシ−低級アルキルである。
式I−Aの別の態様では、R1が−C(=O)−R4であり、R4が前に定義した通りである。最も好ましくは、R4が低級アルキルである。
式I−Aの別の態様では、R2が水素である。
式I−Aの別の態様では、R2がCONR6R7であり、ここでR6とR7は前に定義した通りである。好ましくは、R6とR7は各々独立にH、低級アルキル、又はOR9により置換された低級アルキルである。最も好ましくは、R9が水素である。
式I−Aの別の態様では、R3が低級アルキルであり、ここで前記低級アルキルはR3の定義のところで前に定義した通りに置換されることがあり、最も好ましくは前記低級アルキルがOR9により置換されており、R9は前に定義した通りである。
式I−Aの別の好ましい態様では、R1がヘテロシクロ−低級アルキルにより置換された低級アルキルである。
式I−Aの別の好ましい態様では、R1が場合によりアリールにより置換されることがあるシクロ低級アルキルである。
式I−Aの別の好ましい態様では、R2が水素である。
式I−Aの別の好ましい態様では、R3が水素である。
6−(2−アミノ−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル)−4−イソプロポキシ〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル(実施例1);
6−〔2−(2−クロロベンジルアミノ)−5−オキソ−3,5−ジヒドロイミダゾール−4−イリデンメチル〕−4−イソプロポキシ〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル(実施例2);
4−イソプロポキシ−6−{4−オキソ−2−〔(チオフェン−2−イルメチル)アミノ〕−4H−チアゾール−5−イリデンメチル}−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル(実施例4);
6−〔2−(2−クロロ−6−メチルベンジルアミノ)−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル〕−4−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル(実施例6);
6−〔2−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル〕−4−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル(実施例8);
6−〔4−オキソ−2−(2−フェニルシクロプロピルアミノ)−4H−チアゾール−5−イリデンメチル〕−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル(実施例12);
6−(2−アミノ−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル)−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル(実施例14);
6−{2−〔2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ〕−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル}−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル(実施例15);
6−〔2−(2−クロロ−6−メチルベンジルアミノ)−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル〕−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル(実施例17);
6−〔2−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル〕−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル(実施例19);
2−〔2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ〕−5−(8−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−2−イルメチレン)チアゾール−4−オン(実施例21);
2−(2−クロロベンジルアミノ)−5−(8−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−2−イルメチレン)チアゾール−4−オン(実施例23);
2−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−5−(8−イソプロポキシ〔1,5〕ナフチリジン−2−イルメチレン)チアゾール−4−オン(実施例25);
2−アミノ−5−(8−イソプロポキシ−〔1,5〕−ナフチリジン−2−イルメチレン〕チアゾール−4−オン(実施例27)。
(4)低級アルキルにより、OHにより、低級アルコキシにより、ハロゲンによりもしくはペルフルオロ−低級アルキルにより置換されることがあるアリール、
(5)低級アルキルにより、=Oによりもしくは−NHにより置換されることがある複素環式芳香族、又は
(6)ヘテロシクロ−低級アルキル。
式I−Bの別の態様では、R1が低級アルコキシ−低級アルキルである。
式I−Bの別の態様では、R1が−C(=O)−R4であり、R4が前に定義した通りである。最も好ましくは、R4が低級アルキルである。
式I−Bの別の態様では、R2が水素である。
式I−Bの別の態様では、R2がCONR6R7であり、ここでR6とR7は前に定義した通りである。好ましくは、R6とR7は各々独立にH、低級アルキル、又はOR9により置換された低級アルキルである。最も好ましくは、R9が水素である。
式I−Bの別の態様では、R3が低級アルキルであり、ここで前記低級アルキルはR3の定義のところで前に定義した通りに置換されることがあり、最も好ましくは前記低級アルキルがOR9により置換されており、R9は前に定義した通りである。
式I−Bの別の好ましい態様では、R1がヘテロシクロ−低級アルキルにより置換された低級アルキルである。
式I−Aの別の好ましい態様では、R1が場合によりアリールにより置換されることがあるシクロ低級アルキルである。
式I−Bの別の好ましい態様では、R2が水素である。
式I−Bの別の好ましい態様では、R3が水素である。
6−〔2−(2,4−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−5−オキソ−3.5−ジヒドロイミダゾール−4−イリデンメチル〕−4−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル、及び
4−イソプロポキシ−6−〔5−オキソ−2−(2−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−3,5−ジヒドロイミダゾール−4−イリデンメチル〕−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル。
R1が水素;−C(O)−O−C(CH3)3;又はシクロプロピル及び(C1〜C6)アルキルから選択され、ここで前記シクロプロピル及び(C1〜C6)アルキル基は各々独立に下記のものから選択された置換基により置換されており:
非置換のフェニルもしくはチオフェニル、又は
下記のものから独立に選択された1個もしくは2個の置換基により更に置換されている、フェニルもしくはチオフェニル:
ハロゲン、
−(C1〜C6)アルキル;及び
トリフルオロメチル;
R2が水素又はシアノであり;
R3が水素又は−O−(C1〜C6)アルキルであり;そして
Xが−S−又は−NH−である
式(I)の化合物;又は医薬上許容されるその塩が提供される。
R1がシクロプロピル又は(C1〜C6)アルキルであって、これら2つの基は
非置換のフェニルもしくはチオフェニル、又は
ハロゲン及び−(C1〜C6)アルキルから独立に選択された1個もしくは2個の置換基により更に置換されている、フェニルもしくはチオフェニル
から独立に選択された置換基により置換されており;
R2がシアノであり;
R3が−O−CH(CH3)2であり;そして
Xが−S−である
式(I)の化合物;又は医薬上許容されるその塩が提供される。
R1がシクロプロピル又は(C1〜C6)アルキルであって、これら2つの基は
非置換のフェニルもしくはチオフェニル、又は
ハロゲン及び−(C1〜C6)アルキルから独立に選択された1個もしくは2個の置換基により更に置換されている、フェニルもしくはチオフェニル
から独立に選択された置換基により置換されており;
R2がシアノであり;
R3が水素であり;そして
Xが−S−である
式(I)の化合物;又は医薬上許容されるその塩が提供される。
R1が−C(O)−O−C(CH3)3;及び
シクロプロピル又は(C1〜C6)アルキルであって、これら2つの基は
非置換のフェニルもしくはチオフェニル、又は
ハロゲン及び−(C1〜C6)アルキルから独立に選択された1個もしくは2個の置換基により更に置換されている、フェニルもしくはチオフェニル
から独立に選択された置換基により置換されており;
R2が水素であり;
R3が−O−CH(CH3)2であり;そして
Xが−S−である
式(I)の化合物;又は医薬上許容されるその塩が提供される。
化合物2はAldrichから市販されている。
化合物8は例えばスキーム1に記載された手順により調製することができる。
化合物9は実施例5に記載された通りに得ることができる。
化合物10は例えば、Kuon他、J. Med. Chem., 1991, 34, 1845-1849に記載の手順により調製することができる。
化合物15はFlukaから市販されている。
化合物23は例えばスキーム5に記載の手順により調製することができる。
一般に、本発明化合物は上記に記載した合成スキームに従って調製することができる。それに加えて、本発明化合物の適当な調製方法は実施例に与えられる。
式Iの異性体構造物の光学分割は、既知方法、例えば分解能又は不斉高圧液体クロマトグラフィー(不斉HPLCとしても知られている)に従って行われ得る。分割方法は良く知られており、“Enantiomers, Racemates, and Resolutions” (Jacques, J.他, John Wiley and Sons, NY, 1981) に要約されている。不斉HPLCのための方法も周知であり、“Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods” (Pirkle, W.H. & Finn, J. “Asymmetric Synthesis”, Vol.1, Morrison, J.D.編, Academic Press, Inc., NY 1983, pp. 87-124) に要約されている。
塩基性窒素を担持する式Iの化合物から医薬上許容される酸付加塩への任意の変換は、常法により達成することができる。例えば該化合物を、無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸で、又は適切な有機酸、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等で処理することができる。
カルボン酸基を有する式Iの化合物から医薬上許容されるアルカリ金属塩への任意の変換は、常法により達成することができる。例えば、該化合物を、無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等で処理することができる。
本発明の化合物が固体である場合、当業者はそれらの化合物及びそれらの塩が異なる結晶形又は多形体として存在しうることを理解するであろうし、そのすべてが本発明の範囲内及び特定の式の範囲内に入るものである。
別の態様では、本発明は、少なくとも1つの式Iの化合物、又は医薬上許容されるその塩、並びに医薬上許容される賦形剤及び/又は担体を含んで成る医薬組成物に関する。
上述したように、式Iの化合物を包含する本発明の化合物は、細胞増殖性疾患の治療又は抑制、例えば癌の化学的予防において有用である。化学的予防とは、最初の突然変異誘発現象を阻止することによるか、又は抑制腫瘍の再発の傷害を既に受けている前癌状態の細胞の進行を阻止することにより、侵略性癌の進行を阻害することとして定義される。それらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌腫の治療又は抑制において特に有用である。
この化合物は上記スキーム1の手順を使って次の通り調製した。
本発明の化合物の薬理学的性質は、多数の薬理学的アッセイを使って確かめることができる。後述の例示的薬理学的アッセイは、本発明に係る化合物及びそれらの塩を使って実施した。本発明の化合物は、5.0μM未満のKi値でCDK1/サイクリンB活性を示した。このことは、それらの化合物がCDK1/サイクリンBを阻害する活性を有することを示す。
CDK1活性の阻害を測定するために、FlashPlateTM(NENTM−Life Science Products)アッセイ又はHTRFアッセイのいずれかを用いて行った。どちらの型のキナーゼアッセイも、組換えヒトCDK1/サイクリンB複合体を使って実施した。GST−サイクリンB(GST−cycB)及びバキュロウイルスベクター中のCDK1 cDNAクローンは、テキサス州ヒューストンのthe Baylor College of MedicineのW. Harper博士により提供された。タンパク質をHigh FiveTM昆虫細胞中で同時発現せしめ、そして以前に記載されたようにして(Harper, J. W.他, Call 1993, 75, 805-816)、グルタチオン−セファロース樹脂(Pharmacia, Piscataway, NJ)上で該複合体を精製した。網膜芽腫(Rb)タンパク質の6x−ヒスチジン標識せん断形(アミノ酸386−928)を、CDK1/シクリンBアッセイの基質として使用した(発現プラスミドは、英国Welwyn Garden CityにあるRoche Research Centre, Department of Molecular VirologyのVeronica Sullivan博士により提供された)。Rbタンパク質は、CDK1によるリン酸化のための天然基質である(Herwig & Strauss, Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601及びその中に引用された文献を参照のこと)。62キロダルトン(Kd)のタンパク質の発現は、M15 大腸菌株におけるIPTG誘導性プロモーターの調節下であった。音波処理により細胞を溶解し、そして1mMイミダゾールで前処理したNiキレート化アガロースカラムにpH 8.0で溶解物を結合せしめることによって精製を行った。次に、pH 6.0まで徐々に低下するpH緩衝剤を使って数回樹脂を洗浄し、そして500 mMイミダゾールを用いて溶出させた。溶出されたタンパク質を、20mM HEPES, pH 7.5, 30%グリセロール、200mM NaCl及び1mM DTTに対して透析した。精製されたRb融合タンパク質原液をタンパク質濃度について定量し、アリコートに分け、そして−70℃で貯蔵した。
錠剤の製剤
1.品目1,2及び3を適切なミキサー中で15分間混合する。
2.段階1からの粉末混合物を20%ポビドンK30溶液(品目4)と共に造粒する。
3.段階2からの粒状物を50℃で乾燥する。
4.段階3からの粒状物を適切な微粉砕装置に通す。
5.段階4の微粉砕された粒状物に品目5を添加し、そして3分間混合する。
6.段階5からの粒状物を適切なプレス上で圧縮する。
カプセル製剤
1. 品目1,2及び3を適切なミキサー中で15分間混合する。
2.品目4&5を添加し、そして3分間混合する。
3.適当なカプセル中に充填する。
注射用液剤/乳剤の調製
1.品目1を品目2に溶解する。
2.品目3,4及び5を品目6に添加し、分散されるまで混合し、次いで均質化する。
3.段階1からの溶液を段階2からの混合物に添加し、そして分散液が半透明になるまで均質化する。
4.0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、バイアル中に充填する。
注射用液剤/乳剤の調製:
1.品目1を品目2に溶解する。
2.品目3,4及び5を品目6に添加し、分散されるまで混合し、次いで均質化する。
3.段階1からの溶液を段階2からの混合物に添加し、そして分散液が半透明になるまで均質化する。
4.0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、バイアル中に充填する。
Claims (51)
- 下式:
Xは−S−又は−NH−であり;
R1は
a)水素、
b)下記基により置換されることがある低級アルキル、
(1)低級アルキル、OH、低級アルコキシ、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルキルにより置換されることがあるアリール、
(2)低級アルキル、=O及び−NHにより置換されることがある芳香族複素環、又は
(3)ヘテロシクロ−低級アルキル、
c)アリールにより置換されることがあるシクロ低級アルキル、
d)低級アルコキシ−低級アルキル、
e)−C(=O)−R4、及び
f)−C(=O)−O〔CH2CH2O〕p−R5
から成る群より選択され;
R2は
a)シアノ、
b)水素、
c)CONR6R7、
d)CO2R8、及び
e)下記により置換されることがある低級アルキル
(1)OR9、
(2)シアノ、又は
(3)NR6R7
から成る群より選択され;
R3は下記
a)O−低級アルキル、
b)S−低級アルキル、
c)水素、
d)低級アルキル、
e)シクロ低級アルキル、
f)アルケン、
g)アルキレン、
h)NR6R7
i)COOR8及び
j)CONR6R7
から成る群より選択され、ここで各場合において、前記低級アルキル、シクロ低級アルキル、低級アルケン及び低級アルキレンは
(1)OR9、
(2)シアノ、及び
(3)NR6R7
により置換されることがあり;
R4は
a)水素、
b)低級アルキル、
c)O−低級アルキル、
d)3〜6個の炭素原子を含むシクロ低級アルキル、及び
e)
R5は水素及び低級アルキルから成る群より選択され;
R6とR7は各々独立に、
a)水素、
b)下記により置換されることがある低級アルキル
(1)OR9、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、又は
(4)NR12NR13、及び
c)シクロ低級アルキル
から成る群より選択され;
R8はOR9、シアノ又はNR6R7により置換されることがある低級アルキルであり;
R9は
a)水素、及び
b)下記により置換されることがある低級アルキル
(1)OR12、
(2)シアノ、又は
(3)NR6R7
から成る群より選択され;
R10とR11は各々独立に、
a)ヒドロキシ、
b)ヒドロキシ−低級アルキル、
c)水素、
d)低級アルキル、
e)ハロゲン、
f)ペルフルオロ低級アルキル、及び
g)低級アルコキシ
から成る群より選択され;
R12とR13は各々独立に
a)水素、
b)低級アルキル、及び
c)シクロ低級アルキル
から成る群より選択され;そして
pは0〜6の整数である〕
により示される化合物、又は医薬上許容されるその塩。 - XがSである、請求項1記載の化合物。
- R1がHである、請求項2記載の化合物。
- R1が下記の基:
(1)低級アルキルにより、OHにより、低級アルコキシにより、ハロゲンにより又はペルフルオロ低級アルキルにより置換されることがあるアリール、
(2)低級アルキルにより、=Oにより又は−NHにより置換されることがある複素環式芳香族、又は
(3)ヘテロシクロ−低級アルキル
により置換されることがある低級アルキルである、請求項2記載の化合物。 - R1がアリールにより置換されることがあるシクロ低級アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R1が低級アルコキシ−低級アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R1が−C(=O)−R4である、請求項2記載の化合物。
- R1が低級アルキルである、請求項7記載の化合物。
- R1が−C(=O)−O〔CH2CH2O〕p−R5である、請求項2記載の化合物。
- R5が水素でありそしてpが1〜2である、請求項9記載の化合物。
- R2がシアノである、請求項2記載の化合物。
- R2が水素である、請求項2記載の化合物。
- R2がCONR6R7である、請求項2記載の化合物。
- R6とR7が各々独立にH、低級アルキル、又はOR9により置換された低級アルキルである、請求項13記載の化合物。
- R9が水素である、請求項14記載の化合物。
- R2がCO2R8である、請求項2記載の化合物。
- R8がOR9により置換されることがある低級アルキルである、請求項16記載の化合物。
- R9が水素又は低級アルキルである、請求項17記載の化合物。
- R2がOR9により、シアノによりもしくはNR6R7により置換されることがある低級アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R6が水素又は低級アルキルであり、R7が水素又は低級アルキルであり、そしてR9が水素又は低級アルキルである、請求項19記載の化合物。
- R3がO−低級アルキルであり、ここで前記低級アルキルはOR9により置換されることがあり、R9はH又は低級アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R3がS−低級アルキルであり、ここで前記低級アルキルはOR9により置換されることがあり、R9はH又は低級アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R3が水素である、請求項2記載の化合物。
- R3が低級アルキルであり、ここで前記低級アルキルはOR9により置換されることがあり、R9はH又は低級アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R3がシクロ低級アルキルであり、ここで前記低級アルキルはOR9により置換されることがある、請求項2記載の化合物。
- R3が低級アルケンであり、ここで前記低級アルケンはOR9により置換されることがあり、R9はH又は低級アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R3が低級アルキレンであり、ここで前記低級アルキレンはOR9により置換されることがあり、R9はH又は低級アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R3がNR6R7であり、ここでR6とR7は各々独立に水素であるか、又はOR9により、ハロゲンによりもしくはシアノにより置換されることがある低級アルキルであり、そしてR9はH又は低級アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R3がCOOR8であり、ここでR8はOR9により置換されている低級アルキルであり、そしてR9はH又は低級アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R3がCONR6R7であり、ここでR6とR7は各々独立に水素であるか又はOR9により、ハロゲンによりもしくはシアノにより置換されることがある低級アルキルであり、そしてR9はH又は低級アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R1がハロゲンにより及び/又は低級アルキルにより置換されているアリールにより置換された低級アルキルである、請求項4記載の化合物。
- R1がヘテロシクロ−低級アルキルにより置換された低級アルキルである、請求項4記載の化合物。
- R1がアリールにより置換されることがあるシクロ低級アルキルである、請求項4記載の化合物。
- R3がO−イソプロピルである、請求項21記載の化合物。
- R1が水素;−C(O)−O−C(CH3)3;又はシクロプロピル及び(C1〜C6)アルキルから選択され、ここで前記シクロプロピル及び(C1〜C6)アルキル基は各々独立に下記のものから選択された置換基により置換されており:
非置換のフェニルもしくはチオフェニル、又は
下記のものから各々独立に選択された1個もしくは2個の置換基により更に置換されている、フェニルもしくはチオフェニル:
ハロゲン、
−(C1〜C6)アルキル;及び
トリフルオロメチル;
R2が水素又はシアノであり;
R3が水素又は−O−(C1〜C6)アルキルであり;そして
Xが−S−又は−NH−である
請求項1記載の化合物;又は医薬上許容されるその塩。 - R1がシクロプロピル又は(C1〜C6)アルキルであって、これら2つの基は
非置換のフェニルもしくはチオフェニル、又は
ハロゲン及び−(C1〜C6)アルキルから独立に選択された1個もしくは2個の置換基により更に置換されている、フェニルもしくはチオフェニル
から独立に選択された置換基により置換されており;
R2がシアノであり;
R3が−O−CH(CH3)2であり;そして
Xが−S−である
請求項35記載の化合物;又は医薬上許容されるその塩。 - R1がシクロプロピル又は(C1〜C6)アルキルであって、これら2つの基は
非置換のフェニルもしくはチオフェニル、又は
ハロゲン及び−(C1〜C6)アルキルから独立に選択された1個もしくは2個の置換基により更に置換されている、フェニルもしくはチオフェニル
から独立に選択された置換基により置換されており;
R2がシアノであり;
R3が水素であり;そして
Xが−S−である
請求項35記載の化合物;又は医薬上許容されるその塩。 - R1が−C(O)−O−C(CH3)3であるか;あるいは
シクロプロピル又は(C1〜C6)アルキルであって、これら2つの基は
非置換のフェニルもしくはチオフェニル、又は
ハロゲン及び−(C1〜C6)アルキルから独立に選択された1個もしくは2個の置換基により更に置換されている、フェニルもしくはチオフェニル
から独立に選択された置換基により置換されており;
R2が水素であり;
R3が−O−CH(CH3)2であり;そして
Xが−S−である
請求項35記載の化合物;又は医薬上許容されるその塩。 - 下記化合物:
6−(2−アミノ−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル)−4−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
6−〔2−(2−クロロベンジルアミノ)−5−オキソ−3,5−ジヒドロイミダゾール−4−イリデンメチル〕−4−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
4−イソプロポキシ−6−〔4−オキソ−2−(2−フェニルシクロプロピルアミノ)−4H−チアゾール−5−イリデンメチル〕−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
4−イソプロポキシ−6−{4−オキソ−2−〔(チオフェン−2−イルメチル)アミノ〕−4H−チアゾール−5−イリデンメチル}−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
4−イソプロポキシ−6−{2−〔(3−メチルチオフェン−2−イルメチル)アミノ〕−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル}−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
6−〔2−(2−クロロ−6−メチルベンジルアミノ)−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル〕−4−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
6−{2−〔2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ〕−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル}−4−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
6−〔2−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル〕−4−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;及び
6−{4−オキソ−2−〔(チオフェン−2−イルメチル)アミノ〕−4H−チアゾール−5−イリデンメチル}−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル
から成る群より選択される、請求項2記載の化合物。 - 下記化合物:
6−〔4−オキソ−2−(2−フェニルシクロプロピルアミノ)−4H−チアゾール−5−イリデンメチル〕−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
6−{2−〔(3−メチルチオフェン−2−イルメチル)アミノ〕−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル}−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
6−(2−アミノ−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル)−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
6−{2−〔2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ〕−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル}−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
6−〔2−(2−クロロベンジルアミノ)−5−オキソ−3,5−ジヒドロイミダゾール−4−イリデンメチル〕−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
6−〔2−(2−クロロ−6−メチルベンジルアミノ)−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル〕−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
6−〔2−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル〕−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;
6−〔2−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−4−オキソ−4H−チアゾール−5−イリデンメチル〕−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル;及び
5−(8−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−2−イルメチレン)−2−(2−フェニルシクロプロピルアミノ)チアゾール−4−オン
から成る群より選択される、請求項2記載の化合物。 - 下記化合物:
2−〔2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ〕−5−(8−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−2−イルメチレン)チアゾール−4−オン;
5−(8−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−2−イルメチレン)−2−〔(チオフェン−2−イルメチル)アミノ〕チアゾール−4−オン;
2−(2−クロロベンジルアミノ)−5−(8−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−2−イルメチレン)チアゾール−4−オン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−5−(8−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−2−イルメチレン)チアゾール−4−オン;
2−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−5−(8−イソプロポキシ〔1,5〕ナフチリジン−2−イルメチレン)チアゾール−4−オン;
〔5−(8−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−2−イルメチレン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル;及び
2−アミノ−5−(8−イソプロポキシ−〔1,5〕−ナフチリジン−2−イルメチレン〕チアゾール−4−オン
から成る群より選択される、請求項2記載の化合物。 - Xが−NH−である、請求項1記載の化合物。
- 6−〔2−(2,4−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−5−オキソ−3,5−ジヒドロイミダゾール−4−イリデンメチル〕−4−イソプロポキシ−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル、及び
4−イソプロポキシ−6−〔5−オキソ−2−(2−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−3,5−ジヒドロイミダゾール−4−イリデンメチル〕−〔1,5〕ナフチリジン−3−カルボニトリル
から選択される、請求項42記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物又は医薬上許容されるその塩と、医薬上許容される担体又は賦形剤とを含んで成る医薬組成物。
- 癌を治療又は抑制する方法であって、請求項1記載の化合物の治療的有効量を患者に投与することを含んで成る方法。
- 前記癌が乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌から選択される、請求項45記載の方法。
- 薬剤として、特に抗癌剤として、更に特には乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌に対する薬剤として使用される、請求項1記載の化合物。
- 癌、特に乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌の治療薬の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
- 本明細書中に実質的に記載されている新規化合物、方法、手順、組成物及び使用。
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