JP2002522475A - 眼血管新生疾患の処置方法 - Google Patents
眼血管新生疾患の処置方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、眼血管新生の処置のための、薬剤処理の準備における、あるフタラジンの使用に関する。
Description
【０００１】 本発明は眼血管新生病の処置および予防のための製薬上の調整の製造のための
新規なフタラジン誘導体に閑する。さらにそのようなフタラジン誘導体による眼
の病気の処置および予防にも関する。
新規なフタラジン誘導体に閑する。さらにそのようなフタラジン誘導体による眼
の病気の処置および予防にも関する。
【０００２】 （背景技術） 分化中の内皮細胞または発育中の胚における血管芽細胞からの新たな血管の形
成(脈管形成)、および既存の血管からの新しい毛細血管の成長（血管形成）は、
動物の器官および組織の血管系の発育に関連がある。
成(脈管形成)、および既存の血管からの新しい毛細血管の成長（血管形成）は、
動物の器官および組織の血管系の発育に関連がある。
【０００３】 最近の発見により、胚発育および通常の成長中の間、および広範な病理学的異
常および病気の間、血管系の成長および分化を制御しているネットワークの中心
およびその構成要素に、“血管内皮成長因子”(=VGEF)として知られた血管由来
の因子が、その細胞性受容体とともにあることがわかっている。
常および病気の間、血管系の成長および分化を制御しているネットワークの中心
およびその構成要素に、“血管内皮成長因子”(=VGEF)として知られた血管由来
の因子が、その細胞性受容体とともにあることがわかっている。
【０００４】 これに対し、VEGF受容体は膜貫通受容体チロシンキナーゼである。それらは７
免疫グロブリン様ドメインを持つ細胞外のドメイン、および細胞内チロシンキナ
ーゼドメインによって特徴付けられている。例えばVEGFR-1、VEGFR-2およびVEGF
R-3のような様々なタイプのVEGF受容体が知られている。
免疫グロブリン様ドメインを持つ細胞外のドメイン、および細胞内チロシンキナ
ーゼドメインによって特徴付けられている。例えばVEGFR-1、VEGFR-2およびVEGF
R-3のような様々なタイプのVEGF受容体が知られている。
【０００５】 (発明の要約) 以下にあげる式１のフタラジン誘導体が、優れた薬理的特性を持っており、網
膜血管新生および脈絡膜血管新生を含む眼血管新生を阻害することがわかった。
膜血管新生および脈絡膜血管新生を含む眼血管新生を阻害することがわかった。
【０００６】 （詳細な説明） 本発明は、式１
【化３】 〔式中、 nは０から２、 RはHまたは低級アルキル； Xはイミノ、オキサまたはチア； Yはアリール;および Zは非置換または置換ピリジルである〕 の化合物、または、１またはそれ以上のN原子が酸素原子を担持している、式１
で定義された化合物のNオキシドの、虚血性の網膜症、網膜血管新生および脈絡
膜血管新生を含む眼血管新生疾患の処置のための成分の組成物における使用に関
する。
で定義された化合物のNオキシドの、虚血性の網膜症、網膜血管新生および脈絡
膜血管新生を含む眼血管新生疾患の処置のための成分の組成物における使用に関
する。
【０００７】 さらにそれは、該個体にそのような処置の必要に応じて前記で定義された式１
の化合物を投与することを含む、個体、特にヒトの、眼血管新生疾患、特に脈絡
膜および網膜血管新生を処置する方法に関する。
の化合物を投与することを含む、個体、特にヒトの、眼血管新生疾患、特に脈絡
膜および網膜血管新生を処置する方法に関する。
【０００８】 前述および後述で指摘されるように、本化合物は虚血性網膜症、網膜血管新生
および脈絡膜血管新生の処置に特に有用である。好ましくは網膜血管新生および
脈絡膜血管新生の処置である。より好ましくは、網膜血管新生の処置である。脈
絡膜血管新生の処置にとってもより好ましい。
および脈絡膜血管新生の処置に特に有用である。好ましくは網膜血管新生および
脈絡膜血管新生の処置である。より好ましくは、網膜血管新生の処置である。脈
絡膜血管新生の処置にとってもより好ましい。
【０００９】 式１の前述の化合物は、先行技術の化合物より概して５から１００倍より活性
があることがわかった。その先行技術の化合物は調整されない血管発生の阻害に
関連する。特に本化合物は概して先行技術の化合物より１０から５０倍より活性
がある。この測定法は、独立して、効力および/または作用の期間に関係する。
好ましくは効力である。
があることがわかった。その先行技術の化合物は調整されない血管発生の阻害に
関連する。特に本化合物は概して先行技術の化合物より１０から５０倍より活性
がある。この測定法は、独立して、効力および/または作用の期間に関係する。
好ましくは効力である。
【００１０】 特記なき場合、本明細書の内容において、前述および後述の使用される一般的
な用語は、好ましくは以下の意味を持っている。
な用語は、好ましくは以下の意味を持っている。
【００１１】 “低級”の接頭辞は最大で７（7を含む）、特に最大で４（4を含む）の炭素原
子を持ち、直鎖状、または単一もしくは複数の分枝を持つ分枝鎖状である基を表
す。
子を持ち、直鎖状、または単一もしくは複数の分枝を持つ分枝鎖状である基を表
す。
【００１２】 化合物、塩等について複数形が使用されているところでは、これは単一の化合
物、塩等をも意味する。
物、塩等をも意味する。
【００１３】 任意の不斉炭素原子(例えばそのn=1であり、Rは低級アルキルである式１の化
合物[またはそのNオキシド]において）は、(R)-、(S)-または(R,S)-の立体配置
であり得、好ましくは(R)-、または(S)-の立体配置である。二重結合または環に
おける置換基は、シス-(=Z-)またはトランス(=E-)型でありうる。こうしてこの
化合物は、異性体の混合物または純粋な異性体として、好ましくは鏡像異性的純
粋なジアステレオマーとして存在しうる。
合物[またはそのNオキシド]において）は、(R)-、(S)-または(R,S)-の立体配置
であり得、好ましくは(R)-、または(S)-の立体配置である。二重結合または環に
おける置換基は、シス-(=Z-)またはトランス(=E-)型でありうる。こうしてこの
化合物は、異性体の混合物または純粋な異性体として、好ましくは鏡像異性的純
粋なジアステレオマーとして存在しうる。
【００１４】 nの印は好ましくは0または1、特に0である。低級アルキルは特にC1-C4アルキ
ル、例えばn-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-プロピル、イソプロピル、
または特にメチルもしくはエチルである。
ル、例えばn-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-プロピル、イソプロピル、
または特にメチルもしくはエチルである。
【００１５】 好ましい具体例において、アリールは6から14の炭素原子を持つ芳香族部分、
特にフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、その前
述で定義されたその部分は非置換であるか、または特にアミノ、モノ-もしくは
ジ-置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化
もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カル
ボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N-モノもしくはN,N-ジ置換カルバモイル
、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルフォ、フェニルチオ、フェニル-低
級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル-低
級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルフォニ
ル、フェニル-低級アルキススルフォニル、およびアルキルフェニルスルフォニ
ルから選択される、もしくは(前述の置換基群に替えてもしくはそれに加えて）
エテニルのような低級アルケニル、フェニル、メチルチオのような低級アルキル
チオ、アセチルのような低級アルカノイル、メチルメルカプト(-S-CH3)のような
低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメチルメルカプト(-S-CF3)のよう
なハロゲン-低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフォニル、特にトリフ
ルオロメタンスルフォニルのようなハロゲン-低級アルキルスルフォニル、ジヒ
ドロキシボラ(-B(OH)2)、ヘテロシクリル、およびメチレンジオキシのような環
の隣接C原子に結合した低級アルキレンジオキシから選択される1もしくはそれ以
上の、好ましくは3まで、特に1もしくは2の置換基で置換されており；アリール
は好ましくは非置換であるか、またはアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にア
セチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素、もしくは臭素；低級アルキル、特
にメチルもしくはエチルもしくはプロピル；ハロゲン-低級アルキル、特にトリ
フルオロメチル;ヒドロキシ;低級アルコキシ、特にメトキシもしくはエトキシ；
フェニル-低級アルコキシ特にベンジルオキシ;およびシアノ、もしくは(前述の
置換基群に替えてもしくはそれに加えて）C8-C12アルコキシ、特にn-デシルオキ
シ、カルバモイル、n-メチルもしくはn-tert-ブチルカルバモイルのような低級
アルキルカルバモイル、アセチルのような低級アルカノイル、フェニルオキシ、
トリフルオロメトキシもしくは1,1,2,2,-テトラフルオロエチルオキシのような
ハロゲン-低級アルキルオキシ、エトキシカルボニルのような低級アルコキシカ
ルボニル、メチルメルカプトのような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメ
チルメルカプトのようなハロゲン-低級アルキルメルカプト、ヒドロキシメチル
もしくは1-ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ-低級アルキル、メタンスルフ
ォニルのような低級アルキルスルフォニル、トリフルオロメタンスルフォニルの
ようなハロゲン-低級アルキルスルフォニル、フェニルスルフォニル、ジヒドロ
キシボラ(-B(OH)2)、2-メチルピリミジン-4-イル、オキサゾール-5-イル、2-メ
チル-1,3-ジオキソラン-2-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-
3-イル、およびメチレンジオキシのような2の隣接C原子に結合した低級アルキレ
ンジオキシを含む群から選択される1または2の置換基により独立的に置換される
フェニルである。
特にフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、その前
述で定義されたその部分は非置換であるか、または特にアミノ、モノ-もしくは
ジ-置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化
もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カル
ボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N-モノもしくはN,N-ジ置換カルバモイル
、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルフォ、フェニルチオ、フェニル-低
級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル-低
級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルフォニ
ル、フェニル-低級アルキススルフォニル、およびアルキルフェニルスルフォニ
ルから選択される、もしくは(前述の置換基群に替えてもしくはそれに加えて）
エテニルのような低級アルケニル、フェニル、メチルチオのような低級アルキル
チオ、アセチルのような低級アルカノイル、メチルメルカプト(-S-CH3)のような
低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメチルメルカプト(-S-CF3)のよう
なハロゲン-低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフォニル、特にトリフ
ルオロメタンスルフォニルのようなハロゲン-低級アルキルスルフォニル、ジヒ
ドロキシボラ(-B(OH)2)、ヘテロシクリル、およびメチレンジオキシのような環
の隣接C原子に結合した低級アルキレンジオキシから選択される1もしくはそれ以
上の、好ましくは3まで、特に1もしくは2の置換基で置換されており；アリール
は好ましくは非置換であるか、またはアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にア
セチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素、もしくは臭素；低級アルキル、特
にメチルもしくはエチルもしくはプロピル；ハロゲン-低級アルキル、特にトリ
フルオロメチル;ヒドロキシ;低級アルコキシ、特にメトキシもしくはエトキシ；
フェニル-低級アルコキシ特にベンジルオキシ;およびシアノ、もしくは(前述の
置換基群に替えてもしくはそれに加えて）C8-C12アルコキシ、特にn-デシルオキ
シ、カルバモイル、n-メチルもしくはn-tert-ブチルカルバモイルのような低級
アルキルカルバモイル、アセチルのような低級アルカノイル、フェニルオキシ、
トリフルオロメトキシもしくは1,1,2,2,-テトラフルオロエチルオキシのような
ハロゲン-低級アルキルオキシ、エトキシカルボニルのような低級アルコキシカ
ルボニル、メチルメルカプトのような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメ
チルメルカプトのようなハロゲン-低級アルキルメルカプト、ヒドロキシメチル
もしくは1-ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ-低級アルキル、メタンスルフ
ォニルのような低級アルキルスルフォニル、トリフルオロメタンスルフォニルの
ようなハロゲン-低級アルキルスルフォニル、フェニルスルフォニル、ジヒドロ
キシボラ(-B(OH)2)、2-メチルピリミジン-4-イル、オキサゾール-5-イル、2-メ
チル-1,3-ジオキソラン-2-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-
3-イル、およびメチレンジオキシのような2の隣接C原子に結合した低級アルキレ
ンジオキシを含む群から選択される1または2の置換基により独立的に置換される
フェニルである。
【００１６】 前述または後述で、部分または置換基の前述の群“に替えてまたはそれに加え
て”部分または置換基に、と述べられるところ、これらの部分または置換基およ
びその前述の群は、それからそれぞれの部分が選択され得る一つの置換基群とし
て、または特に分離した群としても、ともにみなされうる。この表現はその表現
に続く基のうちの一つが先の群のメンバーに結合により加えられているというこ
とを意味しない。これは“に替えてまたはそれに加えて”の表現が再び述べられ
ていないとしても、部分または置換基について、ここで定義したように、以後定
義される好ましい式Ｉの化合物に当てはまる。
て”部分または置換基に、と述べられるところ、これらの部分または置換基およ
びその前述の群は、それからそれぞれの部分が選択され得る一つの置換基群とし
て、または特に分離した群としても、ともにみなされうる。この表現はその表現
に続く基のうちの一つが先の群のメンバーに結合により加えられているというこ
とを意味しない。これは“に替えてまたはそれに加えて”の表現が再び述べられ
ていないとしても、部分または置換基について、ここで定義したように、以後定
義される好ましい式Ｉの化合物に当てはまる。
【００１７】 モノ-またはジ-置換アミノは特に、メチルのような低級アルキル；2-ヒドロキ
シエチルのようなヒドロキシ-低級アルキル；フェニル-低級アルキル;アセチル
のような低級アルカノイル; ベンゾイル；置換ベンゾイル(但しこれらの置換基
のフェニル部分は、非置換であるか、またはニトロまたはアミノから、またはハ
ロゲン、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロ
キシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよ
びカルバモイルから選択される1またはそれ以上の、好ましくは1または2の置換
基により特に置換されている)；およびここでフェニル部分は非置換、またはニ
トロまたはアミノから、またはハロゲン、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-
ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される1またはそれ以
上の、好ましくは1または2の置換基により特に置換されているフェニル-低級ア
ルコキシカルボニルから互いに独立的に選択される1または2の部分により置換さ
れるアミノである；好ましくはN-メチルアミノのようなN-低級アルキルアミノ、
2-ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ-低級アルキルアミノ、ベンジル
アミノのようなフェニル-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、N-
フェニル-低級アルキル-N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルフェニル
アミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノであるか、または、ベ
ンゾイルアミノおよびフェニル-低級アルコキシカルボニルアミノを含む群より
選択される置換基であり、ここでフェニル部分は各場合、非置換であるか、また
はニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-
ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイル、または前記部分の群に替えて
またはそれに加えてアミノカルボニルアミノにより特に置換されている。
シエチルのようなヒドロキシ-低級アルキル；フェニル-低級アルキル;アセチル
のような低級アルカノイル; ベンゾイル；置換ベンゾイル(但しこれらの置換基
のフェニル部分は、非置換であるか、またはニトロまたはアミノから、またはハ
ロゲン、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロ
キシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよ
びカルバモイルから選択される1またはそれ以上の、好ましくは1または2の置換
基により特に置換されている)；およびここでフェニル部分は非置換、またはニ
トロまたはアミノから、またはハロゲン、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-
ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される1またはそれ以
上の、好ましくは1または2の置換基により特に置換されているフェニル-低級ア
ルコキシカルボニルから互いに独立的に選択される1または2の部分により置換さ
れるアミノである；好ましくはN-メチルアミノのようなN-低級アルキルアミノ、
2-ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ-低級アルキルアミノ、ベンジル
アミノのようなフェニル-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、N-
フェニル-低級アルキル-N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルフェニル
アミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノであるか、または、ベ
ンゾイルアミノおよびフェニル-低級アルコキシカルボニルアミノを含む群より
選択される置換基であり、ここでフェニル部分は各場合、非置換であるか、また
はニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-
ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイル、または前記部分の群に替えて
またはそれに加えてアミノカルボニルアミノにより特に置換されている。
【００１８】 ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、より好ましくはフッ
素、塩素または臭素である。
素、塩素または臭素である。
【００１９】 好ましい具体例では、アルキルは最大で12までの炭素原子を持ち、好ましくは
低級アルキル、より好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまた
はtert-ブチルである。
低級アルキル、より好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまた
はtert-ブチルである。
【００２０】 置換アルキルは最後に定義されたアルキルであり、特に低級アルキル、好まし
くはメチルである；ここで1またはそれ以上の、特に3までの、まずハロゲンから
選択された群から、特にフッ素、およびアミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ
-低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カル
ボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル-低級アルコキシカルボニ
ルから選択される群からの置換基が存在し得る。特にトリフルオロメチルが好ま
しい。
くはメチルである；ここで1またはそれ以上の、特に3までの、まずハロゲンから
選択された群から、特にフッ素、およびアミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ
-低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カル
ボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル-低級アルコキシカルボニ
ルから選択される群からの置換基が存在し得る。特にトリフルオロメチルが好ま
しい。
【００２１】 エーテル化ヒドロキシは、n-デシルオキシのような特にC8-C20アルキルオキシ
、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはn-ペンチルオキシのような低
級アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニルオキシのようなフェニル-低級ア
ルコキシ、またはn-デシルオキシのような前述のC8-C20のアルキルオキシの群の
替えてまたはそれに加えて、トリフルオロメチルオキシまたは1,1,2,2-テトラフ
ルオロエトキシのようなハロゲン-低級アルコキシである。
、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはn-ペンチルオキシのような低
級アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニルオキシのようなフェニル-低級ア
ルコキシ、またはn-デシルオキシのような前述のC8-C20のアルキルオキシの群の
替えてまたはそれに加えて、トリフルオロメチルオキシまたは1,1,2,2-テトラフ
ルオロエトキシのようなハロゲン-低級アルコキシである。
【００２２】 エステル化ヒドロキシは、特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、
tert-ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ、ま
たはベンジルオキシカルボニルオキシのようなフェニル-低級アルコキシカルボ
ニルオキシである。
tert-ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ、ま
たはベンジルオキシカルボニルオキシのようなフェニル-低級アルコキシカルボ
ニルオキシである。
【００２３】 エステル化カルボキシは特にtert-ブトキシカルボニルもしくはエトキシカル
ボニルのような低級アルコキシカルボニル、フェニル-低級アルコキシカルボニ
ルまたはフェニルオキシカルボニルである。
ボニルのような低級アルコキシカルボニル、フェニル-低級アルコキシカルボニ
ルまたはフェニルオキシカルボニルである。
【００２４】 アルカノイルはまずアルキルカルボニルであり、特に例えばアセチルのような
低級アルカノイルである。 N-モノ-またはN,N-ジ置換カルバモイルは、低級アルキル、フェニル-低級アル
キルまたはヒドロキシ-低級アルキルのような1または2の置換基で末端窒素原子
において特に置換されている。
低級アルカノイルである。 N-モノ-またはN,N-ジ置換カルバモイルは、低級アルキル、フェニル-低級アル
キルまたはヒドロキシ-低級アルキルのような1または2の置換基で末端窒素原子
において特に置換されている。
【００２５】 アルキルフェニルチオは特に低級アルキルフェニルチオである。 アルキルフェニルスルフィニルは特に低級アルキルフェニルスルフィニルであ
る。 アルキルフェニルスルフィニルは特に低級アルキルフェニルスルフィニルであ
る。 非置換ピリジルは好ましくは3-または4-ピリジルである。特に好ましくは4-ピ
リジルである。
る。 アルキルフェニルスルフィニルは特に低級アルキルフェニルスルフィニルであ
る。 非置換ピリジルは好ましくは3-または4-ピリジルである。特に好ましくは4-ピ
リジルである。
【００２６】 置換ピリジルは好ましくは、低級アルキル、好ましくはメチル、エチル；ハロ
ゲン好ましくはクロロ、フルオロ、ブロモ;ハロゲン化低級アルキル好ましくは
トリフルオロメチル;低級アルコキシ好ましくはメトキシ、エトキシ;ヒドロキシ
;シアノ;アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノから特に
選択される1または2の置換基により置換される3-または4-ピリジルである。特に
好ましくはメチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで置
換された4-ピリジルである。
ゲン好ましくはクロロ、フルオロ、ブロモ;ハロゲン化低級アルキル好ましくは
トリフルオロメチル;低級アルコキシ好ましくはメトキシ、エトキシ;ヒドロキシ
;シアノ;アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノから特に
選択される1または2の置換基により置換される3-または4-ピリジルである。特に
好ましくはメチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで置
換された4-ピリジルである。
【００２７】 ヘテロシクリルは特に、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択された1ま
たは2の異なる原子を持つ5または6の構成員からなる複素環式系であり、それは
不飽和または全体的にまたは部分的に飽和であり、非置換または特にメチルのよ
うな低級アルキルで置換されており；2-メチルピリミジン-4-イル、オキサゾー
ル-5-イル、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル、1H-ピラゾール-3-イル、およ
び1-メチル-ピラゾール-3-イルから選択された部分が好ましい。
たは2の異なる原子を持つ5または6の構成員からなる複素環式系であり、それは
不飽和または全体的にまたは部分的に飽和であり、非置換または特にメチルのよ
うな低級アルキルで置換されており；2-メチルピリミジン-4-イル、オキサゾー
ル-5-イル、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル、1H-ピラゾール-3-イル、およ
び1-メチル-ピラゾール-3-イルから選択された部分が好ましい。
【００２８】 2の隣接C原子に結合した、メチレンジオキシのような低級アルキレンジオキシ
により置換されるフェニルの形態であるアリールは、好ましくは3,4-メチレンジ
オキシフェニルである。
により置換されるフェニルの形態であるアリールは、好ましくは3,4-メチレンジ
オキシフェニルである。
【００２９】 式Ｉの化合物のNオキシドは、好ましくはフタラジン環の窒素またはピリジン
環の窒素が酸素原子を担持する、またはいくつかの該窒素原子が酸素原子を担持
するNオキシドである。
環の窒素が酸素原子を担持する、またはいくつかの該窒素原子が酸素原子を担持
するNオキシドである。
【００３０】 塩は特に式Ｉ(またはN-オキシド)の化合物の製薬的に許容できる塩である。
【００３１】 塩基基または酸基は同一分子内で存在し、式Ｉの化合物（またはN-オキシド)
は内部で塩をも形成しうる。
は内部で塩をも形成しうる。
【００３２】 この新規な化合物の遊離型と、例えば新規な化合物の精製または同定において
中間体として使用できるこれらの塩を含む、塩の形態の間における関係を選択す
る観点について、前述または後述の遊離化合物についての任意の言及は適当であ
り便利であるとして一致する塩についても言及しているものとして理解されるべ
きである。
中間体として使用できるこれらの塩を含む、塩の形態の間における関係を選択す
る観点について、前述または後述の遊離化合物についての任意の言及は適当であ
り便利であるとして一致する塩についても言及しているものとして理解されるべ
きである。
【００３３】 試験の背景 網膜は網膜のおよび脈絡膜の循環（それぞれは眼の動脈の分枝に起源している
）から酸素化されている非常に高い代謝活性を持った組織である。脈絡膜の循環
は長いおよび短い後方の毛様体動脈に由来しており、強膜を貫通し、連続的によ
り、脈絡毛細管、すなわち網膜の色素性の上皮(RPE)により網膜より分離される
循環分胞を与える小さい分枝を形成する。網膜の光受容体層は血管を持っておら
ず、酸素を脈絡膜毛細管からの拡散によって受け取っている。網膜の循環は視神
経を通って眼に入る中心網膜動脈に由来し、分枝し、網膜の表面を横切り網膜の
内部3分の2全体に貫通させる分枝を送り表面および深部の網膜毛細管ベッドに終
わる、網膜細動脈を形成する。
）から酸素化されている非常に高い代謝活性を持った組織である。脈絡膜の循環
は長いおよび短い後方の毛様体動脈に由来しており、強膜を貫通し、連続的によ
り、脈絡毛細管、すなわち網膜の色素性の上皮(RPE)により網膜より分離される
循環分胞を与える小さい分枝を形成する。網膜の光受容体層は血管を持っておら
ず、酸素を脈絡膜毛細管からの拡散によって受け取っている。網膜の循環は視神
経を通って眼に入る中心網膜動脈に由来し、分枝し、網膜の表面を横切り網膜の
内部3分の2全体に貫通させる分枝を送り表面および深部の網膜毛細管ベッドに終
わる、網膜細動脈を形成する。
【００３４】 網膜の循環は最初は視神経のところに発達し網膜の周辺部に伸長する。このプ
ロセスは発達の後期に起こり、人間においては出生の少し前に終わる。ラットお
よびマウスを含むいくつかの種では網膜の循環の発達は誕生後に完成される。完
全には明らかではないが、このプロセスが生理学的な血管形成すなわち無血管組
織への血管の成長、または脈管形成すなわち既存の前駆細胞からの血管の発達を
表すならば、それは後ろから前への空間的な勾配に沿って明らかに存在する。無
血管性末梢性網膜における低酸素状態は血管内皮成長因子(VEGF)の上方制御とい
う結果となる。高酸素状態は網膜血管の発達を阻害し、実際、血管上皮細胞のア
ポトーシスのおかげでそれらを退行させるという結果となる。この退行はVEGFの
下方制御を伴い、外生VEGFの投与により妨げられる。これらのデーターはVEGFは
網膜血管の発達に重要な役割を果たしていることを示唆している。
ロセスは発達の後期に起こり、人間においては出生の少し前に終わる。ラットお
よびマウスを含むいくつかの種では網膜の循環の発達は誕生後に完成される。完
全には明らかではないが、このプロセスが生理学的な血管形成すなわち無血管組
織への血管の成長、または脈管形成すなわち既存の前駆細胞からの血管の発達を
表すならば、それは後ろから前への空間的な勾配に沿って明らかに存在する。無
血管性末梢性網膜における低酸素状態は血管内皮成長因子(VEGF)の上方制御とい
う結果となる。高酸素状態は網膜血管の発達を阻害し、実際、血管上皮細胞のア
ポトーシスのおかげでそれらを退行させるという結果となる。この退行はVEGFの
下方制御を伴い、外生VEGFの投与により妨げられる。これらのデーターはVEGFは
網膜血管の発達に重要な役割を果たしていることを示唆している。
【００３５】 高酸素誘導網膜血管退行の新生仔期の動物は、室空気中におかれたとき、網膜
は著しい低酸素状態となり、VEGFが劇的に上方制御され、そして網膜血管新生に
至る。しかしヒトにおける未熟児網膜症(ROP)のこの状況モデルは、網膜血管が
損傷閉塞し網膜虚血に至る大人のいくつかの病気の過程に当てはまる特徴でもあ
る。これらの病気はすべて虚血性網膜症に関連し、分枝網膜静脈の閉塞および、
増殖性糖尿病網膜症を含む。それは先進国における60歳以下の著しい失明の最も
一般的な原因である。
は著しい低酸素状態となり、VEGFが劇的に上方制御され、そして網膜血管新生に
至る。しかしヒトにおける未熟児網膜症(ROP)のこの状況モデルは、網膜血管が
損傷閉塞し網膜虚血に至る大人のいくつかの病気の過程に当てはまる特徴でもあ
る。これらの病気はすべて虚血性網膜症に関連し、分枝網膜静脈の閉塞および、
増殖性糖尿病網膜症を含む。それは先進国における60歳以下の著しい失明の最も
一般的な原因である。
【００３６】 虚血性網膜症のマウスの薬剤処置 虚血性網膜症はC57/BL6Jマウスにおいて次の方法で作られる：生後7日のマウ
スおよびその母を気密インキュベーターにおき、75±3%酸素環境に5日間さらす
。インキュベーターの温度は23±2℃で、酸素は8時間ごとに酸素分析器で測定す
る。5日後そのマウスをインキュベーターから移動し室空気中に置き、薬剤処理
を開始する。薬剤はその溶解性によってリン酸緩衝生食水(PBS)または1%ジメチ
ルスルフォキシドに希釈し、それから最終濃度にPBSによって希釈する。媒体(コ
ントロール)または媒体を含む様々な濃度の薬剤(容量=新生仔において50μlおよ
び成熟マウスにおいて100μl)を含む胃の中に強制喫食させる。P17での処理の5
日後マウスを屍殺し、眼を速やかに取り外し、最適カッティング温度である包埋
化合物(OCT;Mikes Diagnostics,Elkhart,IN)において凍結、または10%リン酸緩
衝フォルマリンで固定し、パラフィン包埋する。さらに成熟のC57BL6Jマウスも
薬剤または媒体で強制喫食により処置し5日後、屍殺しその眼を凍結またはパラ
フィン切片のために加工する。
スおよびその母を気密インキュベーターにおき、75±3%酸素環境に5日間さらす
。インキュベーターの温度は23±2℃で、酸素は8時間ごとに酸素分析器で測定す
る。5日後そのマウスをインキュベーターから移動し室空気中に置き、薬剤処理
を開始する。薬剤はその溶解性によってリン酸緩衝生食水(PBS)または1%ジメチ
ルスルフォキシドに希釈し、それから最終濃度にPBSによって希釈する。媒体(コ
ントロール)または媒体を含む様々な濃度の薬剤(容量=新生仔において50μlおよ
び成熟マウスにおいて100μl)を含む胃の中に強制喫食させる。P17での処理の5
日後マウスを屍殺し、眼を速やかに取り外し、最適カッティング温度である包埋
化合物(OCT;Mikes Diagnostics,Elkhart,IN)において凍結、または10%リン酸緩
衝フォルマリンで固定し、パラフィン包埋する。さらに成熟のC57BL6Jマウスも
薬剤または媒体で強制喫食により処置し5日後、屍殺しその眼を凍結またはパラ
フィン切片のために加工する。
【００３７】 網膜血管新生の定量 薬剤処理およびコントロールのマウスの眼の凍結切片を、内皮細胞に選択的に
結合するビオチン化グリフォニアシンプリシフォリアレクチンB4(Vector Labora
tories,Burlingame,CA)により組織化学的に染色する。スライドはメタノール/H2 O2において4℃で30分間インキュベートし、0.05MTBSにより洗浄、および10%通常
のブタ血清において30分間インキュベートする。スライドを0.05Mトリス緩衝生
食水pH7.6(TBS)でリンスし、および室温で2時間にビオチン化レクチンよってイ
ンキュベートする。0.05MTBSによるリンスの後、ぺルオキシダーゼ結合アビジン
(Vector Laboratories)により45分間室温下でインキュベートする。0.05MTBSに
より10分間洗浄の後、スライドをジアミノベンジジンとインキュベートし茶色の
反応産物を得る。いくつかのスライドはヘマトキシリンにより後染色し、すべて
サイトシールにより封入する。
結合するビオチン化グリフォニアシンプリシフォリアレクチンB4(Vector Labora
tories,Burlingame,CA)により組織化学的に染色する。スライドはメタノール/H2 O2において4℃で30分間インキュベートし、0.05MTBSにより洗浄、および10%通常
のブタ血清において30分間インキュベートする。スライドを0.05Mトリス緩衝生
食水pH7.6(TBS)でリンスし、および室温で2時間にビオチン化レクチンよってイ
ンキュベートする。0.05MTBSによるリンスの後、ぺルオキシダーゼ結合アビジン
(Vector Laboratories)により45分間室温下でインキュベートする。0.05MTBSに
より10分間洗浄の後、スライドをジアミノベンジジンとインキュベートし茶色の
反応産物を得る。いくつかのスライドはヘマトキシリンにより後染色し、すべて
サイトシールにより封入する。
【００３８】 定量的評価を実施するために、10μmの経持的切片をそれぞれの眼について全
伸長を通して切断する。眼全体はおおむね50-60μm離して染色切片としてサンプ
リングし、分析用の眼につき13切片を得た。レクチン染色切片はAxioskop顕微鏡
(Zeiss,Thornwood,NY)により調査し、画像は3CCDカラービデオカメラ(IK-TU40A,
東芝,東京,日本)およびフレームグラバーを使用してデジタル化する。網膜表面
上のレクチン染色細胞を線図化するためにイメージプロプラスソフトウェアー(M
edia Cybernetics,Silber Sprong,MD)を使用し、その面積を測定する。各眼につ
き13測定の平均を一つの実験値として使用する。
伸長を通して切断する。眼全体はおおむね50-60μm離して染色切片としてサンプ
リングし、分析用の眼につき13切片を得た。レクチン染色切片はAxioskop顕微鏡
(Zeiss,Thornwood,NY)により調査し、画像は3CCDカラービデオカメラ(IK-TU40A,
東芝,東京,日本)およびフレームグラバーを使用してデジタル化する。網膜表面
上のレクチン染色細胞を線図化するためにイメージプロプラスソフトウェアー(M
edia Cybernetics,Silber Sprong,MD)を使用し、その面積を測定する。各眼につ
き13測定の平均を一つの実験値として使用する。
【００３９】 網膜血管発達中のマウスの薬剤処置 一腹児の新生C57/BL6Jマウスを処理区およびコントロール区に分け、それぞれ
1日に10mg/kgの薬剤または媒体の皮下注射を受ける。P7またはP10においてマウ
スをエーテルにより麻酔にかけ50mg/mlのフルオレセイン標識デキストラン(2×1
06平均mw,Sigma,St.Luis,MO)を含む1mlのリン酸緩衝生食水を注ぐ。眼を取り外
し、10%リン酸緩衝フォルマリンで1時間固定する。角膜およびレンズを取り外し
網膜全体を注意深くアイカップから切開し、すぐに網膜の端より切断し、赤道に
おいて全4四分儀とし、そして光受容体が上方を向くようにアクアマウントにお
いて平らに封入する。平らに封入されたものは蛍光顕微鏡により調査し、画像は
3CCDカラービデオカメラ(IK-TU40A,東芝,東京,日本)およびフレームグラバーを
使用してデジタル化する。それぞれの四分儀において視神経の中心から前方の発
達中の網膜血管に至る距離を測定するためにイメージプロプラスソフトウェアー
(Media Cybernetics,Silber Sprong,MD)を使用し、平均を単一実験値として使用
する。
1日に10mg/kgの薬剤または媒体の皮下注射を受ける。P7またはP10においてマウ
スをエーテルにより麻酔にかけ50mg/mlのフルオレセイン標識デキストラン(2×1
06平均mw,Sigma,St.Luis,MO)を含む1mlのリン酸緩衝生食水を注ぐ。眼を取り外
し、10%リン酸緩衝フォルマリンで1時間固定する。角膜およびレンズを取り外し
網膜全体を注意深くアイカップから切開し、すぐに網膜の端より切断し、赤道に
おいて全4四分儀とし、そして光受容体が上方を向くようにアクアマウントにお
いて平らに封入する。平らに封入されたものは蛍光顕微鏡により調査し、画像は
3CCDカラービデオカメラ(IK-TU40A,東芝,東京,日本)およびフレームグラバーを
使用してデジタル化する。それぞれの四分儀において視神経の中心から前方の発
達中の網膜血管に至る距離を測定するためにイメージプロプラスソフトウェアー
(Media Cybernetics,Silber Sprong,MD)を使用し、平均を単一実験値として使用
する。
【００４０】 脈絡膜血管新生のマウスの薬剤処置 脈絡膜血管新生は先に説明した技術の修飾により発生させる。簡単には、4か
ら5週齢のオスのG57BL/6Jマウスを塩酸ケタミン(100mg/kg体重)により麻酔し、1
%トロピカミドにより瞳孔を拡大する。クリプトンレーザー光凝固(100μspot si
ze,0.1seconds duration,150mW)の3箇所の熱傷を、Coherent Model 920 Photoco
agulatorのスリットランプデリバリーシステムおよびコンタクトレンズとしての
手で持ったカバースライドを使用して各網膜に誘導する。熱傷は網膜の後極に、
9、12および3時の位置に形成する。ブルッフ膜の破裂を示す、レーザー時のバブ
ル形成は、CNVを獲得するうえで重要な要因であるので、全3箇所の熱傷について
バブルの形成されるマウスのみが試験に含まれる。10マウスが無作為に媒体のみ
の処理に割り当てられ、10マウスがテスト薬剤の内の一つを120μモル/kg/日含
む媒体を強制喫食による経口投与により受ける。14日後ペントバルビタールソー
ダの過服用によりマウスを殺し、その眼を速やかに取り外し、最適切断温度であ
る包埋化合物(OCT)に凍結する。
ら5週齢のオスのG57BL/6Jマウスを塩酸ケタミン(100mg/kg体重)により麻酔し、1
%トロピカミドにより瞳孔を拡大する。クリプトンレーザー光凝固(100μspot si
ze,0.1seconds duration,150mW)の3箇所の熱傷を、Coherent Model 920 Photoco
agulatorのスリットランプデリバリーシステムおよびコンタクトレンズとしての
手で持ったカバースライドを使用して各網膜に誘導する。熱傷は網膜の後極に、
9、12および3時の位置に形成する。ブルッフ膜の破裂を示す、レーザー時のバブ
ル形成は、CNVを獲得するうえで重要な要因であるので、全3箇所の熱傷について
バブルの形成されるマウスのみが試験に含まれる。10マウスが無作為に媒体のみ
の処理に割り当てられ、10マウスがテスト薬剤の内の一つを120μモル/kg/日含
む媒体を強制喫食による経口投与により受ける。14日後ペントバルビタールソー
ダの過服用によりマウスを殺し、その眼を速やかに取り外し、最適切断温度であ
る包埋化合物(OCT)に凍結する。
【００４１】 脈絡膜血管新生の定量 一連の凍結切片(10μm)を、それぞれの熱傷の全長にわたって切断し、内皮細
胞に選択的に結合するビオチン化グリフォニアシンプリシフォリアレクチンB4(V
ector Laboratories,Burlingame,CA)により組織化学的に染色する。スライドは
メタノール/H2O2において4℃で30分間インキュベートし、0.05MTBSにより洗浄、
および10%通常のブタ血清において30分間インキュベートする。スライドを0.05M
TBSでリンスし、および37℃で2時間ビオチン化レクチンとインキュベートする。
0.05MTBSによるリンスの後、スライドをストレプタビジンフォスファターゼ(Kir
kegaard and Perry Laboratories,Cabin John,MD)と30分間室温下でインキュベ
ートする。0.05Mトリス緩衝液,pH7.6による10分間の洗浄の後、スライドをHisto
mark Red(Kirkegaard and Perry)において展開し赤色の反応産物を得、サイトシ
ール(Stephens Scientific,Riverdale,NJ)により封入する。いくつかのスライド
はContrast Blue(Kirkegaard and Perry)により後染色する。
胞に選択的に結合するビオチン化グリフォニアシンプリシフォリアレクチンB4(V
ector Laboratories,Burlingame,CA)により組織化学的に染色する。スライドは
メタノール/H2O2において4℃で30分間インキュベートし、0.05MTBSにより洗浄、
および10%通常のブタ血清において30分間インキュベートする。スライドを0.05M
TBSでリンスし、および37℃で2時間ビオチン化レクチンとインキュベートする。
0.05MTBSによるリンスの後、スライドをストレプタビジンフォスファターゼ(Kir
kegaard and Perry Laboratories,Cabin John,MD)と30分間室温下でインキュベ
ートする。0.05Mトリス緩衝液,pH7.6による10分間の洗浄の後、スライドをHisto
mark Red(Kirkegaard and Perry)において展開し赤色の反応産物を得、サイトシ
ール(Stephens Scientific,Riverdale,NJ)により封入する。いくつかのスライド
はContrast Blue(Kirkegaard and Perry)により後染色する。
【００４２】 定量的評価を実施するために、レクチン染色切片はAxioskop顕微鏡(Zeiss,Tho
rnwood,NY)により調査し、画像は3CCDカラービデオカメラ(IK-TU40A,東芝,東京,
日本)およびフレームグラバーを使用してデジタル化する。網膜下空間のレクチ
ン染色血管の面積を線図化および測定するために、イメージプロプラスソフトウ
ェアー(Media Cybernetics,Silber Sprong,MD)を使用する。それぞれの破壊につ
いて、幾分かの破壊が見られるすべての切片につき面積測定を行い、一緒に加え
合計測定面積を得る。値を平均しマウスあたりの単一の実験値を得る。不等分散
について2サンプルt検定を実施し処理区およびコントロールのマウス間において
合計面積平均のlogを比較する。
rnwood,NY)により調査し、画像は3CCDカラービデオカメラ(IK-TU40A,東芝,東京,
日本)およびフレームグラバーを使用してデジタル化する。網膜下空間のレクチ
ン染色血管の面積を線図化および測定するために、イメージプロプラスソフトウ
ェアー(Media Cybernetics,Silber Sprong,MD)を使用する。それぞれの破壊につ
いて、幾分かの破壊が見られるすべての切片につき面積測定を行い、一緒に加え
合計測定面積を得る。値を平均しマウスあたりの単一の実験値を得る。不等分散
について2サンプルt検定を実施し処理区およびコントロールのマウス間において
合計面積平均のlogを比較する。
【００４３】 化学構造(CGP 79987D、CGP 57 148B およびCGP 53 716)の定義
【化４】
【００４４】 相対的に選択的なチロシンキナーゼ阻害剤の同定 表１は標準的なチロシンキナーゼアッセイを使用して、様々な薬剤が、いくつ
かのチロシンキナーゼである受容体のキナーゼドメインのGST-融合タンパク質に
よりポリ(Glu Tyr)のリン酸化を阻害する能力を示している。CGP 79787DはヒトV
EGF受容体１および２、およびPDGF受容体のキナーゼドメインによるリン酸化の
よい阻害剤である；それはマウスVEGF受容体２の阻害剤としてはヒト受容体と比
較して約１０倍低能力であるが、なお妥当な濃度(IC50=290nM)で阻害する。CGP
79787Dは試験されたすべての他のチロシンキナーゼのキナーゼドメインおよびセ
リン/トレオニンキナーゼによるリン酸化の低能力の阻害剤である(IC50＞1μM、
表1)。CGP57 148BおよびCGP53 716は、PDGF受容体、BCR ABL、およびv-ABLのキ
ナーゼドメインによるリン酸化の有力な阻害剤であり、VEGF受容体を含むほかの
RTKsの阻害活性をほとんどまたは全くもたない。
かのチロシンキナーゼである受容体のキナーゼドメインのGST-融合タンパク質に
よりポリ(Glu Tyr)のリン酸化を阻害する能力を示している。CGP 79787DはヒトV
EGF受容体１および２、およびPDGF受容体のキナーゼドメインによるリン酸化の
よい阻害剤である；それはマウスVEGF受容体２の阻害剤としてはヒト受容体と比
較して約１０倍低能力であるが、なお妥当な濃度(IC50=290nM)で阻害する。CGP
79787Dは試験されたすべての他のチロシンキナーゼのキナーゼドメインおよびセ
リン/トレオニンキナーゼによるリン酸化の低能力の阻害剤である(IC50＞1μM、
表1)。CGP57 148BおよびCGP53 716は、PDGF受容体、BCR ABL、およびv-ABLのキ
ナーゼドメインによるリン酸化の有力な阻害剤であり、VEGF受容体を含むほかの
RTKsの阻害活性をほとんどまたは全くもたない。
【表１】
【００４５】 インビトロ活性は薬剤が細胞に入ることを必要とするため、試薬は、いくつか
のRTK遺伝子のうちの一つによりトランスフェクトされたチャイニーズハムスタ
ー卵細胞を使用して、細胞自己リン酸化アッセイにおいて、試験される。CGP 79
787DはVEGF受容体、PDGF受容体およびc-Kitの自己リン酸化を阻害するが、c-erb
B2またはインシュリン受容体の低能力な阻害剤である。CGP 57 148BおよびDGP 5
3 716はPDGF受容体の有力な阻害剤であるが、VEGF受容体を含む試験された他の
受容体の低能力な阻害剤である。こうして、CGP57 148BおよびCGP 53 716はより
選択的でありPDGF受容体のみをブロックするが、CGP 79787Dは同じファミリー(
クラスIII)に属する成長因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する。
のRTK遺伝子のうちの一つによりトランスフェクトされたチャイニーズハムスタ
ー卵細胞を使用して、細胞自己リン酸化アッセイにおいて、試験される。CGP 79
787DはVEGF受容体、PDGF受容体およびc-Kitの自己リン酸化を阻害するが、c-erb
B2またはインシュリン受容体の低能力な阻害剤である。CGP 57 148BおよびDGP 5
3 716はPDGF受容体の有力な阻害剤であるが、VEGF受容体を含む試験された他の
受容体の低能力な阻害剤である。こうして、CGP57 148BおよびCGP 53 716はより
選択的でありPDGF受容体のみをブロックするが、CGP 79787Dは同じファミリー(
クラスIII)に属する成長因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する。
【００４６】 CGP 79787Dは虚血性網膜症のマウスの網膜血管新生を阻害する(比較を含む結果
の説明) 非虚血性P17マウスのグリフォニアシンプリシフォリアレクチン染色網膜は、
表面および深部毛細管ベッドにおいて、いくつかの接続する血管を持った通常血
管を示す。虚血性網膜症のP17マウスでは、非虚血性網膜においては見られない
、網膜上の大きな細胞槐をもった、網膜全体を染色する内皮細胞の面積の顕著な
増大を示す。CGP79787Dを25mg/kg1日に2度処理された虚血性網膜症のP17マウス
は、網膜内の内皮細胞の染色の劇的な減少を示し、それは媒体を処理したマウス
より有意に少なく、非虚血性P17よりも少ない。高倍率で、網膜表面上に分析可
能な内皮細胞を認めることはなく、これは血管新生の完全な阻害があることを示
している。内部核層および、深部毛細管ベッドが通常位置している外網状層にお
ける内皮細胞の染色の著しい不存在をも示す。CGP 79787Dを2.5mg/kg1日に2度処
理された虚血性網膜症のP17マウスは減少された網膜の内皮細胞の染色を示し、
媒体処理したコントロールより有意に少ない。内部核層における内皮の染色のい
くらかの減少をも示す。0.25mg/kg処理された虚血性網膜症のP17マウスは網膜に
おける全内皮の染色の減少を示し、それは統計的に有意ではなく内部核層におけ
る染色の分析可能な減少を示さない。使用されたCGP 79787Dの最高の服用に匹敵
する服用において、2の選択的なPDGF RTK阻害剤であるCGP 57 148BおよびCGP 53
716は、虚血性網膜症のマウスの網膜における内皮の染色における有意な減少を
引き起こさない。ゲニステイン(4',5,7-トリヒドロキシイソフラボン)はRTKsの
比較的弱い、非特異的阻害剤である。CGP 79787Dの最高の服用に匹敵する一度の
服用において虚血性網膜症のマウスの網膜における内皮の染色における有意な減
少を引き起こさない。
の説明) 非虚血性P17マウスのグリフォニアシンプリシフォリアレクチン染色網膜は、
表面および深部毛細管ベッドにおいて、いくつかの接続する血管を持った通常血
管を示す。虚血性網膜症のP17マウスでは、非虚血性網膜においては見られない
、網膜上の大きな細胞槐をもった、網膜全体を染色する内皮細胞の面積の顕著な
増大を示す。CGP79787Dを25mg/kg1日に2度処理された虚血性網膜症のP17マウス
は、網膜内の内皮細胞の染色の劇的な減少を示し、それは媒体を処理したマウス
より有意に少なく、非虚血性P17よりも少ない。高倍率で、網膜表面上に分析可
能な内皮細胞を認めることはなく、これは血管新生の完全な阻害があることを示
している。内部核層および、深部毛細管ベッドが通常位置している外網状層にお
ける内皮細胞の染色の著しい不存在をも示す。CGP 79787Dを2.5mg/kg1日に2度処
理された虚血性網膜症のP17マウスは減少された網膜の内皮細胞の染色を示し、
媒体処理したコントロールより有意に少ない。内部核層における内皮の染色のい
くらかの減少をも示す。0.25mg/kg処理された虚血性網膜症のP17マウスは網膜に
おける全内皮の染色の減少を示し、それは統計的に有意ではなく内部核層におけ
る染色の分析可能な減少を示さない。使用されたCGP 79787Dの最高の服用に匹敵
する服用において、2の選択的なPDGF RTK阻害剤であるCGP 57 148BおよびCGP 53
716は、虚血性網膜症のマウスの網膜における内皮の染色における有意な減少を
引き起こさない。ゲニステイン(4',5,7-トリヒドロキシイソフラボン)はRTKsの
比較的弱い、非特異的阻害剤である。CGP 79787Dの最高の服用に匹敵する一度の
服用において虚血性網膜症のマウスの網膜における内皮の染色における有意な減
少を引き起こさない。
【００４７】 新生仔マウスを、10mg/kgのCGP 79787Dまたは媒体のみの注射によりP0に処理
開始し、そしてP7またはP10にフルオレセイン標識デキストランを注ぎ、網膜全
体包埋を準備する。P7において、媒体処理されたマウスの網膜血管は、ほとんど
網膜周辺部の端に達していたが、CGP 79787D処理されたマウスにおいては周辺部
への半分にしか伸長していない。P10において表面の毛細管ベッドは完全であり
網膜の周辺の端にまで伸長しており、深部毛細管ベッドは部分的に発達している
。しかしCGP 79787D処理されたマウスは表面の毛細管ベッドはまだ網膜の端まで
達していなかった。これらの相違は高度に有意でありCGP 79787Dは網膜の血管発
達および病理的網膜血管新生を阻害することを示している。
開始し、そしてP7またはP10にフルオレセイン標識デキストランを注ぎ、網膜全
体包埋を準備する。P7において、媒体処理されたマウスの網膜血管は、ほとんど
網膜周辺部の端に達していたが、CGP 79787D処理されたマウスにおいては周辺部
への半分にしか伸長していない。P10において表面の毛細管ベッドは完全であり
網膜の周辺の端にまで伸長しており、深部毛細管ベッドは部分的に発達している
。しかしCGP 79787D処理されたマウスは表面の毛細管ベッドはまだ網膜の端まで
達していなかった。これらの相違は高度に有意でありCGP 79787Dは網膜の血管発
達および病理的網膜血管新生を阻害することを示している。
【００４８】 CGP 79787Dは成熟マウスの網膜血管に分析可能な影響を及ぼさない 一度の服用が酸素誘導虚血性網膜症における網膜血管新生を完全に阻害し、深
部毛細管ベッドの発達も阻害するCGP 79787Dを50mg/kg/日を成熟マウスに処理す
る。CGP 79787D処理マウスにおいて、網膜における内皮の染色の総面積または網
膜血管の発現について媒体処理されたマウスと比較して相違はない。これはCGP
79787Dは成熟血管の内皮細胞にとって毒性はないことを示している。
部毛細管ベッドの発達も阻害するCGP 79787Dを50mg/kg/日を成熟マウスに処理す
る。CGP 79787D処理マウスにおいて、網膜における内皮の染色の総面積または網
膜血管の発現について媒体処理されたマウスと比較して相違はない。これはCGP
79787Dは成熟血管の内皮細胞にとって毒性はないことを示している。
【００４９】 CGP 79787Dは成熟マウスの網膜の循環に分析可能な影響を及ぼさない レーザーの2週間後両群マウスのすべての損傷は網膜全体に大体同じ損傷を持
ったブルッフ膜の不連続性を示した。すべての媒体のみで処理されたマウスは、
レーザー誘導のブルッフ膜の破裂の各部位について、大面積の脈絡膜の血管新生
を示した。新しい血管の周辺に沿ってRPE細胞の増殖が見られた。レクチンで染
色された網膜血管は網膜全体に見られた。これに対し、CGP 79787Dを50mg/kg/日
強制喫食により与えられたすべてのマウスには、レーザー誘導ブルッフ膜の破裂
各部位に脈絡膜の血管新生はあったとしてもほとんどなかった。ほとんどの例で
は全熱傷を通して分析可能なレクチン染色血管新生組織はなかったが、いくつか
の熱傷はレクチン染色組織の小さいディスクのある領域を含んでいた。RPE細胞
のゆるい増殖があった。処理されたマウスの眼における脈絡膜の血管新生の顕著
な減少にもかかわらず、横たわる網膜血管は通常であるように見えた。これは後
染色しない切片に最もよく見られる。
ったブルッフ膜の不連続性を示した。すべての媒体のみで処理されたマウスは、
レーザー誘導のブルッフ膜の破裂の各部位について、大面積の脈絡膜の血管新生
を示した。新しい血管の周辺に沿ってRPE細胞の増殖が見られた。レクチンで染
色された網膜血管は網膜全体に見られた。これに対し、CGP 79787Dを50mg/kg/日
強制喫食により与えられたすべてのマウスには、レーザー誘導ブルッフ膜の破裂
各部位に脈絡膜の血管新生はあったとしてもほとんどなかった。ほとんどの例で
は全熱傷を通して分析可能なレクチン染色血管新生組織はなかったが、いくつか
の熱傷はレクチン染色組織の小さいディスクのある領域を含んでいた。RPE細胞
のゆるい増殖があった。処理されたマウスの眼における脈絡膜の血管新生の顕著
な減少にもかかわらず、横たわる網膜血管は通常であるように見えた。これは後
染色しない切片に最もよく見られる。
【００５０】 損傷あたりのレクチン染色の合計面積の定量によって、媒体のみを処理された
マウスの損傷(0.0713812±0.0066723mm2)と比較して、CGP 79787Dを処理された
マウスにおいて劇的な減少(0.011243±0.0014829mm2)がわかった。この相違は高
度に有意(p=0.005;n=5)であった。
マウスの損傷(0.0713812±0.0066723mm2)と比較して、CGP 79787Dを処理された
マウスにおいて劇的な減少(0.011243±0.0014829mm2)がわかった。この相違は高
度に有意(p=0.005;n=5)であった。
【００５１】 前述のデーターは酸素誘導虚血性網膜症のマウスモデルにおいてCGP 79787Dの
経口処理により網膜血管新生の完全な阻害が達成が可能であることを示している
。チロシンキナーゼ選択性データに基づき、この化合物は少なくともマウスと同
じ位、哺乳類、特にヒトにおいて、有効であろうことが期待される。
経口処理により網膜血管新生の完全な阻害が達成が可能であることを示している
。チロシンキナーゼ選択性データに基づき、この化合物は少なくともマウスと同
じ位、哺乳類、特にヒトにおいて、有効であろうことが期待される。
【００５２】 前述のデーターはVEGFシグナルの遮断は、成熟網膜または脈絡膜の血管循環に
障害を与えないことを示している。 前述のデーターはVEGFシグナルの遮断は、網膜循環の発達を阻害することをも
示している。 前述のデーターはVEGFシグナルの遮断は、脈絡膜の血管新生を阻害することを
示している。
障害を与えないことを示している。 前述のデーターはVEGFシグナルの遮断は、網膜循環の発達を阻害することをも
示している。 前述のデーターはVEGFシグナルの遮断は、脈絡膜の血管新生を阻害することを
示している。
【００５３】 CGP 79787Dは増殖性糖尿病性網膜症および大人の網膜血管新生の他の原因の処
置および予防に特に有用である。これは大人数の患者がある。というのは糖尿病
性網膜症は先進国の若い患者においてもっとも一般的な失明の原因であるからで
ある。 CGP 79787Dは年齢関連性滲出性黄班変性症および他の病気に起因する脈絡膜血
管新生の処置および予防にも有用である。これは非常に大人数の患者がある。と
いうのは年齢関連性黄班変性症は60歳以上のアメリカ人において法定失明の最も
一般的な原因であるからである。CGP 79787Dは眼血管新生病の処置および予防に
有用である。
置および予防に特に有用である。これは大人数の患者がある。というのは糖尿病
性網膜症は先進国の若い患者においてもっとも一般的な失明の原因であるからで
ある。 CGP 79787Dは年齢関連性滲出性黄班変性症および他の病気に起因する脈絡膜血
管新生の処置および予防にも有用である。これは非常に大人数の患者がある。と
いうのは年齢関連性黄班変性症は60歳以上のアメリカ人において法定失明の最も
一般的な原因であるからである。CGP 79787Dは眼血管新生病の処置および予防に
有用である。
【００５４】 好ましい化合物 以下に述べられた式Ｉの好ましい化合物の群について、前述の一般的な定義か
らの置換基の定義は合理的に使用され得、例えば、より一般的な定義をより特異
的な定義、特にまたは好ましいとして特徴付けられる定義とおきかえられうる。
らの置換基の定義は合理的に使用され得、例えば、より一般的な定義をより特異
的な定義、特にまたは好ましいとして特徴付けられる定義とおきかえられうる。
【００５５】 好ましくは式Ｉ 〔式中、 nは０または１、 RはHまたは低級アルキル、特にHまたはメチル、 Xはイミノ、オキサまたはチア、 Yは非置換であるかまたは、アミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルア
ミノ;ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素;低級アルキル特にメチルまたはエ
チルまたはプロピル;ハロゲン-低級アルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロ
キシ;低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ;フェニル-低級アルコキシ
、特にベンジルオキシ;およびシアノ、または(前記置換基群に替えてまたはそれ
に加えて)エテニルのような低級アルケニル、C8-C12アルコキシ、特にn-デシル
オキシ、tert-ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、カルバ
モイル、N-メチル-またはN-tert-ブチルカルバモイルのような低級アルキルカル
バモイル、アセチルのような低級アルカノイル、フェニルオキシ、トリフルオロ
メトキシまたは1,1,2,2,-テトラフルオロエチルオキシのようなハロゲン-低級ア
ルキルオキシ、エトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、メチル
メルカプトのような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプトの
ようなハロゲン-低級アルキルメルカプト、ヒドロキシメチルのようなヒドロキ
シ-低級アルキル、メタンスルフォニルような低級アルキルスルフォニル、トリ
フルオロメタンスルフォニルのようなハロゲン-低級アルキルスルフォニル、フ
ェニルスルフォニル、ジヒドロキシボラ、(-B(OH)2)、2-メチル-ピリミジン-4-
イル、オキサゾール-5-イル、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル、1h-ピラゾー
ル-3-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、およびメチレンジオキシのような2の
隣接C原子に結合した低級アルキレンジオキシを含む群からの1または2の置換基
により互いに独立的に置換されるフェニルであり、またはピリジル、特に3-ピリ
ジル;特にフェニル、2-、3-または4-アミノフェニル、2-、3-または4-アセチルア
ミノフェニル、2-、3-または4-フルオロフェニル、2-、3-または4-クロロフェニ
ル、2-、3-または4-ブロモフェニル、2,3-、2,4-、2,5-または3,4-ジクロロフェ
ニル、3-クロロ-4-フルオロフェニルのようなクロロフルオロフェニル、または4
-クロロ-2-フルオロアニリノ、2-、3-または4-メチルフェニル、2-、3-または4-
エチルフェニル、2-、3-または4-プロピルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェ
ニルのようなメチルフルオロフェニル、2-、3-または4-トリフルオロメチルフェ
ニル、2-、3-または4-ヒドロキシフェニル、2-、3-または4-メトキシフェニル、
2-、3-または4-エトキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシカルボニルのようなメ
トキシクロロフェニル、2-、3-または4-ベンジルオキシフェニル、2-、3-または
4-シアノフェニルまたは2-、3-または4-ピリジルであり;および Zは非置換であるか、またはハロゲンとくにフッ素、塩素または臭素;低級アルキ
ル、特にメチルまたはエチルまたはプロピル；ハロゲン-低級アルキル,特にトリ
フルオロメチル;ヒドロキシ;低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシを含
む群からの1または2の置換基により互いに独立に置換される3-または4-ピリジル
である〕 の化合物である。
ミノ;ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素;低級アルキル特にメチルまたはエ
チルまたはプロピル;ハロゲン-低級アルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロ
キシ;低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ;フェニル-低級アルコキシ
、特にベンジルオキシ;およびシアノ、または(前記置換基群に替えてまたはそれ
に加えて)エテニルのような低級アルケニル、C8-C12アルコキシ、特にn-デシル
オキシ、tert-ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、カルバ
モイル、N-メチル-またはN-tert-ブチルカルバモイルのような低級アルキルカル
バモイル、アセチルのような低級アルカノイル、フェニルオキシ、トリフルオロ
メトキシまたは1,1,2,2,-テトラフルオロエチルオキシのようなハロゲン-低級ア
ルキルオキシ、エトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、メチル
メルカプトのような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプトの
ようなハロゲン-低級アルキルメルカプト、ヒドロキシメチルのようなヒドロキ
シ-低級アルキル、メタンスルフォニルような低級アルキルスルフォニル、トリ
フルオロメタンスルフォニルのようなハロゲン-低級アルキルスルフォニル、フ
ェニルスルフォニル、ジヒドロキシボラ、(-B(OH)2)、2-メチル-ピリミジン-4-
イル、オキサゾール-5-イル、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル、1h-ピラゾー
ル-3-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、およびメチレンジオキシのような2の
隣接C原子に結合した低級アルキレンジオキシを含む群からの1または2の置換基
により互いに独立的に置換されるフェニルであり、またはピリジル、特に3-ピリ
ジル;特にフェニル、2-、3-または4-アミノフェニル、2-、3-または4-アセチルア
ミノフェニル、2-、3-または4-フルオロフェニル、2-、3-または4-クロロフェニ
ル、2-、3-または4-ブロモフェニル、2,3-、2,4-、2,5-または3,4-ジクロロフェ
ニル、3-クロロ-4-フルオロフェニルのようなクロロフルオロフェニル、または4
-クロロ-2-フルオロアニリノ、2-、3-または4-メチルフェニル、2-、3-または4-
エチルフェニル、2-、3-または4-プロピルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェ
ニルのようなメチルフルオロフェニル、2-、3-または4-トリフルオロメチルフェ
ニル、2-、3-または4-ヒドロキシフェニル、2-、3-または4-メトキシフェニル、
2-、3-または4-エトキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシカルボニルのようなメ
トキシクロロフェニル、2-、3-または4-ベンジルオキシフェニル、2-、3-または
4-シアノフェニルまたは2-、3-または4-ピリジルであり;および Zは非置換であるか、またはハロゲンとくにフッ素、塩素または臭素;低級アルキ
ル、特にメチルまたはエチルまたはプロピル；ハロゲン-低級アルキル,特にトリ
フルオロメチル;ヒドロキシ;低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシを含
む群からの1または2の置換基により互いに独立に置換される3-または4-ピリジル
である〕 の化合物である。
【００５６】 特に好ましくは式Ｉ 〔式中、 nは０または１、 RはH、 Xはイミノ、 Yは非置換であるか、または、アミノ、低級アルカノイルアミノ、特にアセチル
アミノ;ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素;低級アルキル特にメチル;ハロ
ゲン-低級アルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシ;低級アルコキシ、特
にメトキシ;フェニル-低級アルコキシ、特にベンジルオキシ;およびシアノ；特
にフェニル、2-、3-または4-アミノフェニル、2-、3-または4-アセチルアミノフ
ェニル、2-、3-または4-フルオロフェニル、2-、3-または4-クロロフェニル、2-
、3-または4-ブロモフェニル、2,3-、2,4-、2,5-または3,4-ジクロロフェニル、
3-クロロ-4-フルオロフェニルのようなクロロフルオロフェニル、2-、3-または4
-メチルフェニル、2-、3-または4-トリフルオロメチルフェニル、2-、3-または4
-ヒドロキシフェニル、2-、3-または4-メトキシカルボニル、3-クロロ-4-メトキ
シカルボニルのようなメトキシクロロフェニル、2-、3-または4-ベンジルオキシ
フェニル、または2-、3-または4-シアノフェニルを含む群からの1または2の置換
基によりの互いに独立的に置換されるフェニルであり;および Zは非置換であるか、またはハロゲンとくにフッ素、塩素または臭素;低級アルキ
ル、特にメチルまたエチルまたはプロピル；ハロゲン-低級アルキル、特にトリ
フルオロメチル;ヒドロキシ;低級アルコキシ、特にメトキシを含む群からの置換
基により置換される4-ピリジルである〕 の化合物である。
アミノ;ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素;低級アルキル特にメチル;ハロ
ゲン-低級アルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシ;低級アルコキシ、特
にメトキシ;フェニル-低級アルコキシ、特にベンジルオキシ;およびシアノ；特
にフェニル、2-、3-または4-アミノフェニル、2-、3-または4-アセチルアミノフ
ェニル、2-、3-または4-フルオロフェニル、2-、3-または4-クロロフェニル、2-
、3-または4-ブロモフェニル、2,3-、2,4-、2,5-または3,4-ジクロロフェニル、
3-クロロ-4-フルオロフェニルのようなクロロフルオロフェニル、2-、3-または4
-メチルフェニル、2-、3-または4-トリフルオロメチルフェニル、2-、3-または4
-ヒドロキシフェニル、2-、3-または4-メトキシカルボニル、3-クロロ-4-メトキ
シカルボニルのようなメトキシクロロフェニル、2-、3-または4-ベンジルオキシ
フェニル、または2-、3-または4-シアノフェニルを含む群からの1または2の置換
基によりの互いに独立的に置換されるフェニルであり;および Zは非置換であるか、またはハロゲンとくにフッ素、塩素または臭素;低級アルキ
ル、特にメチルまたエチルまたはプロピル；ハロゲン-低級アルキル、特にトリ
フルオロメチル;ヒドロキシ;低級アルコキシ、特にメトキシを含む群からの置換
基により置換される4-ピリジルである〕 の化合物である。
【００５７】 特に好ましくは式Ｉ 〔式中、 nは０または１、 RはH、 Xはイミノ、 Yは非置換であるか、または、ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素;低級アル
キル特にメチル;ハロゲン-低級アルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシ;
低級アルコキシ、特にメトキシ;シアノを含む群からの1または2の置換基により
互いに独立的に置換されるフェニルであり;および Zは非置換であるか、またはハロゲンとくにフッ素または塩素;低級アルキル、特
にメチル；ハロゲン-低級アルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシ;低級
アルコキシ、特にメトキシを含む群からの置換基により置換された4-ピリジルで
ある〕 の化合物である。
キル特にメチル;ハロゲン-低級アルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシ;
低級アルコキシ、特にメトキシ;シアノを含む群からの1または2の置換基により
互いに独立的に置換されるフェニルであり;および Zは非置換であるか、またはハロゲンとくにフッ素または塩素;低級アルキル、特
にメチル；ハロゲン-低級アルキル、特にトリフルオロメチル;ヒドロキシ;低級
アルコキシ、特にメトキシを含む群からの置換基により置換された4-ピリジルで
ある〕 の化合物である。
【００５８】 特に好ましくは式Ｉ 〔式中、 nは０、 Xはイミノ、 Yは非置換であるか、または、フッ素、塩素;メチル;トリフルオロメチル;ヒドロ
キシ;シアノおよびメトキシを含む群から選択される一の置換基により置換され
るフェニルであり;および Zは非置換であるか、またはフッ素または塩素;メチル；トリフルオロメチル;ヒ
ドロキシ;メトキシを含む群から選択される置換基により置換される4-ピリジル
である〕 の化合物である。
キシ;シアノおよびメトキシを含む群から選択される一の置換基により置換され
るフェニルであり;および Zは非置換であるか、またはフッ素または塩素;メチル；トリフルオロメチル;ヒ
ドロキシ;メトキシを含む群から選択される置換基により置換される4-ピリジル
である〕 の化合物である。
【００５９】 特に好ましくは式Ｉ 〔式中、 nは０、 Xはイミノ、 Yは非置換または、フッ素、塩素;メチル;メトキシ；シアノおよびトリフルオロ
メチルを含む群から選択される一の置換基により置換されるフェニルであり;お
よび Zは非置換またはフッ素または塩素;およびメチルを含む群から選択される置換基
により置換される4-ピリジルである〕 の化合物である。
メチルを含む群から選択される一の置換基により置換されるフェニルであり;お
よび Zは非置換またはフッ素または塩素;およびメチルを含む群から選択される置換基
により置換される4-ピリジルである〕 の化合物である。
【００６０】 1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-アニリノ-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-ベンジルアミノ-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-メトキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-ベンジルオキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-メトキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(2-メトキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-トリフルオロメチルアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-フルオロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-ヒドロキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-ヒドロキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-アミノアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3,4-ジクロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-ブロモアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-クロロ-4-メトキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-シアノアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-メチルアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン；および 1-(3-メチルアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； を含む群から選択された化合物が好成績を得る。
【００６１】 本発明の化合物は以下の実施例において記述されるようにそれ自体知られる工
程により準備されうる。
程により準備されうる。
【００６２】 製剤、方法および使用 本発明は、有効成分としておよび特に最初に述べた病気の処置に使用できる式
Ｉ(またはそのNオキシド)の化合物を含む医薬組成物にも関する。経鼻の、頬側
の、直腸の、局所的な眼のまたは特に経口投与のような経腸投与、および静脈内
の、筋肉内の、硝子体内の、結膜下のまたは皮膚下の投与のような腸管外の投与
の、温血動物への、特にヒトへの構成が特に好ましい。その構成は有効成分のみ
または好ましくは一緒に製薬的に許容される媒体を含む。その有効成分の服用は
処置されるべき病気およびその種、その年齢、体重、およびその個体の状態、そ
の個体の薬物動態学的なデーター、および投与の態様に依存する。
Ｉ(またはそのNオキシド)の化合物を含む医薬組成物にも関する。経鼻の、頬側
の、直腸の、局所的な眼のまたは特に経口投与のような経腸投与、および静脈内
の、筋肉内の、硝子体内の、結膜下のまたは皮膚下の投与のような腸管外の投与
の、温血動物への、特にヒトへの構成が特に好ましい。その構成は有効成分のみ
または好ましくは一緒に製薬的に許容される媒体を含む。その有効成分の服用は
処置されるべき病気およびその種、その年齢、体重、およびその個体の状態、そ
の個体の薬物動態学的なデーター、および投与の態様に依存する。
【００６３】 その医薬組成物はおよそ1％からおよそ95％の有効成分を含み、単一服用の形
態は好ましい具体例としてはおよそ20％からおよそ90％の有効成分を含み、単一
服用ではない形態は好ましい具体例としてはおよそ5％からおよそ20％の有効成
分を含む。単位服用形態は例えばコートまたは非コート錠剤、アンプル、水薬ビ
ン、座薬またはカプセルである。さらに服用形態は例えば軟膏、クリーム、ペー
スト、フォーム、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレー、分散媒等で
ある。実施例では約0.05gから約1.0gの有効成分を含むカプセルである。
態は好ましい具体例としてはおよそ20％からおよそ90％の有効成分を含み、単一
服用ではない形態は好ましい具体例としてはおよそ5％からおよそ20％の有効成
分を含む。単位服用形態は例えばコートまたは非コート錠剤、アンプル、水薬ビ
ン、座薬またはカプセルである。さらに服用形態は例えば軟膏、クリーム、ペー
スト、フォーム、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレー、分散媒等で
ある。実施例では約0.05gから約1.0gの有効成分を含むカプセルである。
【００６４】 本発明の医薬組成物は、例えば通常の混合、顆粒化、コーティング、溶解また
は凍結乾燥工程のような方法により、それ自体知られた方法により準備される。
は凍結乾燥工程のような方法により、それ自体知られた方法により準備される。
【００６５】 有効成分の溶液、および懸濁または分散、特に等張の水性溶液、分散、または
懸濁の使用が好ましい。それは例えば有効成分のみまたは、例えばマンニトール
のような媒体を一緒に含む凍結乾燥された構成の場合のように、使用前に作成さ
れることできる。その製薬的構成は無菌化され得、および/または例えば防腐剤
、安定剤、湿潤剤および/または乳化剤のような賦形剤、溶解剤、浸透圧調節の
ための塩類および/またはバッファーを含み得、例えば通常の溶解および凍結乾
燥工程のような方法により、それ自体知られた方法により用意される。該溶液ま
たは懸濁は増粘剤、典型的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボ
キシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン
、または例えばTween80[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート;ICI
Americas, Inc, USAの商標]のような溶解剤を含みうる。
懸濁の使用が好ましい。それは例えば有効成分のみまたは、例えばマンニトール
のような媒体を一緒に含む凍結乾燥された構成の場合のように、使用前に作成さ
れることできる。その製薬的構成は無菌化され得、および/または例えば防腐剤
、安定剤、湿潤剤および/または乳化剤のような賦形剤、溶解剤、浸透圧調節の
ための塩類および/またはバッファーを含み得、例えば通常の溶解および凍結乾
燥工程のような方法により、それ自体知られた方法により用意される。該溶液ま
たは懸濁は増粘剤、典型的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボ
キシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン
、または例えばTween80[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート;ICI
Americas, Inc, USAの商標]のような溶解剤を含みうる。
【００６６】 適当な媒体は、特に例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソ
ルビトールのような糖質、セルロース製剤、および/または例えばリン酸三カル
シウムまたはリン酸水素カルシウムのようなリン酸カルシウムのような充填剤で
あり、および例えばコーン、小麦、米またはポテトスターチのようなスターチ、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンのような結合剤、お
よび/または所望により前述のスターチ、カルボキシメチルスターチ、架橋ポリ
ビニルピロリドン、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩の
ような崩壊剤である。付加的な賦形剤は特に例えばケイ酸、タルク、ステアリン
酸、またはステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなその塩、および
/またはポリエチレングリコールまたはその誘導体のようなフローコンディショ
ナーおよび湿潤剤である。
ルビトールのような糖質、セルロース製剤、および/または例えばリン酸三カル
シウムまたはリン酸水素カルシウムのようなリン酸カルシウムのような充填剤で
あり、および例えばコーン、小麦、米またはポテトスターチのようなスターチ、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンのような結合剤、お
よび/または所望により前述のスターチ、カルボキシメチルスターチ、架橋ポリ
ビニルピロリドン、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩の
ような崩壊剤である。付加的な賦形剤は特に例えばケイ酸、タルク、ステアリン
酸、またはステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなその塩、および
/またはポリエチレングリコールまたはその誘導体のようなフローコンディショ
ナーおよび湿潤剤である。
【００６７】 経口投与について医薬組成物はゼラチンを含むハードカプセルをも含み、およ
びゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような軟化剤を含むソフト
シールカプセルをも含む。ハードカプセルは例えばコーンスターチ、結合剤およ
び/または滑沢剤のような充填剤との混合物として顆粒の形態で有効成分を含み
得る。ソフトカプセルでは有効成分は好ましくはファットオイル、パラフィン油
または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体賦形剤、またはエチレン
またはプロピレングリコールの脂肪酸エステルに溶解または懸濁され、そこへ例
えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型のような安定剤および界面
活性剤が加えられうる。
びゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような軟化剤を含むソフト
シールカプセルをも含む。ハードカプセルは例えばコーンスターチ、結合剤およ
び/または滑沢剤のような充填剤との混合物として顆粒の形態で有効成分を含み
得る。ソフトカプセルでは有効成分は好ましくはファットオイル、パラフィン油
または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体賦形剤、またはエチレン
またはプロピレングリコールの脂肪酸エステルに溶解または懸濁され、そこへ例
えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型のような安定剤および界面
活性剤が加えられうる。
【００６８】 本発明は同様に、特に虚血性網膜症、網膜血管新生および脈絡膜血管新生を含
む眼血管新生疾患の前記で説明した病理的状態の一つを処置するための過程また
は方法に関する。式Ｉの化合物(またはそのNオキシド)はそういうものとして、
または特に好ましくはそのような処置を要求する例えばヒトのような温血動物に
対し、該病気に対して予防上または治療上非常に有効なものとして、医薬組成物
の形態として投与されうる。約70kgの体重を持つ個体の場合、一日の投与される
服用は本発明の化合物のおよそ0.1gからおよそ5g、好ましくはおよそ0.5gからお
よそ2gである。
む眼血管新生疾患の前記で説明した病理的状態の一つを処置するための過程また
は方法に関する。式Ｉの化合物(またはそのNオキシド)はそういうものとして、
または特に好ましくはそのような処置を要求する例えばヒトのような温血動物に
対し、該病気に対して予防上または治療上非常に有効なものとして、医薬組成物
の形態として投与されうる。約70kgの体重を持つ個体の場合、一日の投与される
服用は本発明の化合物のおよそ0.1gからおよそ5g、好ましくはおよそ0.5gからお
よそ2gである。
【００６９】 本発明は特に、式Ｉの化合物(またはそのNオキシド)または製薬上許容できる
その塩、特に好ましいと述べた式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩
の、そういうものとしての、または前述の一またはそれ以上の病気、特に虚血性
網膜症、網膜血管新生および脈絡膜血管新生を含む眼血管新生疾患の治療上およ
び予防上の取り扱いにとって少なくとも一つの薬学的に許容できる媒体との薬学
的処方の形態としての使用にも関する。
その塩、特に好ましいと述べた式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩
の、そういうものとしての、または前述の一またはそれ以上の病気、特に虚血性
網膜症、網膜血管新生および脈絡膜血管新生を含む眼血管新生疾患の治療上およ
び予防上の取り扱いにとって少なくとも一つの薬学的に許容できる媒体との薬学
的処方の形態としての使用にも関する。
【００７０】 本発明は特に、式Ｉの化合物(またはそのNオキシド)または薬学的に許容でき
るその塩、特に好ましいと述べた式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその
塩の、そういうものとしての、または前述の一またはそれ以上の病気、特に虚血
性網膜症、網膜血管新生および脈絡膜血管新生を含む眼血管新生疾患の治療上お
よび予防上の取り扱いにとって少なくとも一つの薬学的に許容できる媒体との薬
学的処方の形態としての使用にも関する。
るその塩、特に好ましいと述べた式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその
塩の、そういうものとしての、または前述の一またはそれ以上の病気、特に虚血
性網膜症、網膜血管新生および脈絡膜血管新生を含む眼血管新生疾患の治療上お
よび予防上の取り扱いにとって少なくとも一つの薬学的に許容できる媒体との薬
学的処方の形態としての使用にも関する。
【００７１】 本発明は特に、式Ｉの化合物(またはそのNオキシド)または薬学的に許容でき
るその塩、特に好ましいと述べた式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその
塩の、前述の一またはそれ以上の病気、特に虚血性網膜症、網膜血管新生および
脈絡膜血管新生を含む眼血管新生疾患の治療上および予防上の取り扱いための薬
学的処方の準備のための使用にも関する。
るその塩、特に好ましいと述べた式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその
塩の、前述の一またはそれ以上の病気、特に虚血性網膜症、網膜血管新生および
脈絡膜血管新生を含む眼血管新生疾患の治療上および予防上の取り扱いための薬
学的処方の準備のための使用にも関する。
【００７２】 各ケースにおいて使用される薬学的処方(薬)の好ましい服用量、構成および準
備は前述している。
備は前述している。
【００７３】 次の実施例はその範囲において本発明を限定することなく本発明を例示するた
めに提供する。
めに提供する。
【００７４】 温度は摂氏度によって測定する。特記なき場合反応は室温でおきる。
【００７５】 使用された短縮形および省略形は次の定義である。 DMSO ジメチルスルフォキシド ESI-MS エレクトロンスプレーイオン化法質量分光法 エーテル ジエチルエーテル h 時間 HV 高度真空 RE ロータリーエバポレーター RT 室温 m.p. 融解点 THF テトラヒドロフラン
【００７６】 実施例１：1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンジヒドロク
ロリド 1-クロロ-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン15.22g(59.52mmol)(準備はGerman
Auslegeschrift no.1061788[1959年7月23日に出版]参照)、4-クロロアニリン7.7
3g(60.59mmol)および1-ブタノール200mlの混合物を2時間加熱還流する。混合物
を緩やかに5℃に冷却するとき得られる結晶性物(crystallizate)をろ過し1-ブタ
ノールおよびエーテルによって洗浄する。ろ過残さを約20ｍｌの熱いメタノール
に溶解し、溶液を0.75gの活性化炭素と処理しHyflo Super Celを通してろ過し、
およびろ液のpHを7mlの３Nメタノール性HClによって約2.5に調節する。ろ液をも
との容量の半分になるまで蒸発させ、薄い混濁が生じるまでエーテルを加える；
冷却しそして結晶の沈殿を得る。結晶性物をろ過し、メタノール/エーテル(1:2)
の混合物およびエーテルで洗浄し、HVのもと110℃8時間乾燥し、および20℃、室
環境内で72時間平衡させる。このようにして表題の水分含量8.6%の化合物が得ら
れる；m.p.>270℃；1H NMR(DMSO-d6)11.05-12.20(br),9.18-9.23(m,1H),8.88(d,
2H),8.35-8.40(m,1H),8.18-8.29(m,2H),8.02(d,2H),7.73(d,2H),7.61(d,2H),5.0
2(s,2H);ESI-MS:(M+H)+=347。
ロリド 1-クロロ-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン15.22g(59.52mmol)(準備はGerman
Auslegeschrift no.1061788[1959年7月23日に出版]参照)、4-クロロアニリン7.7
3g(60.59mmol)および1-ブタノール200mlの混合物を2時間加熱還流する。混合物
を緩やかに5℃に冷却するとき得られる結晶性物(crystallizate)をろ過し1-ブタ
ノールおよびエーテルによって洗浄する。ろ過残さを約20ｍｌの熱いメタノール
に溶解し、溶液を0.75gの活性化炭素と処理しHyflo Super Celを通してろ過し、
およびろ液のpHを7mlの３Nメタノール性HClによって約2.5に調節する。ろ液をも
との容量の半分になるまで蒸発させ、薄い混濁が生じるまでエーテルを加える；
冷却しそして結晶の沈殿を得る。結晶性物をろ過し、メタノール/エーテル(1:2)
の混合物およびエーテルで洗浄し、HVのもと110℃8時間乾燥し、および20℃、室
環境内で72時間平衡させる。このようにして表題の水分含量8.6%の化合物が得ら
れる；m.p.>270℃；1H NMR(DMSO-d6)11.05-12.20(br),9.18-9.23(m,1H),8.88(d,
2H),8.35-8.40(m,1H),8.18-8.29(m,2H),8.02(d,2H),7.73(d,2H),7.61(d,2H),5.0
2(s,2H);ESI-MS:(M+H)+=347。
【００７７】 実施例２：1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンヒドロクロ
リド
リド
【化５】 1-クロロ-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン0.972g(3.8mmol)、4-クロロアニリ
ンヒドロクロリド(Research Organics,Inc.,Cleveland,Ohio,USA)0.656g(4mmol)
およびエタノール20mlの混合物を2時間加熱還流する。反応混合物アイスバスで
冷却し、ろ過し、および結晶性物を少量のエタノールおよびエーテルによって洗
浄する。HVのもと110℃8時間および150℃10時間の乾燥の後、表題の化合物がHCl
の除去の結果として得られる；m.p.>270℃；1H NMR(DMSO-d6)9.80-11.40(br),8.
89-8.94(m,1H),8.67(d,2H),8.25-8.30(m,1H),8.06-8.17(m,2H),7.87(d,2H),7.69
(d,2H),7.49(d,2H),4.81(s,2H);ESI-MS:(M+H)+=347。
ンヒドロクロリド(Research Organics,Inc.,Cleveland,Ohio,USA)0.656g(4mmol)
およびエタノール20mlの混合物を2時間加熱還流する。反応混合物アイスバスで
冷却し、ろ過し、および結晶性物を少量のエタノールおよびエーテルによって洗
浄する。HVのもと110℃8時間および150℃10時間の乾燥の後、表題の化合物がHCl
の除去の結果として得られる；m.p.>270℃；1H NMR(DMSO-d6)9.80-11.40(br),8.
89-8.94(m,1H),8.67(d,2H),8.25-8.30(m,1H),8.06-8.17(m,2H),7.87(d,2H),7.69
(d,2H),7.49(d,2H),4.81(s,2H);ESI-MS:(M+H)+=347。
【００７８】 実施例３：1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンヒドロクロ
リド 1-クロロ-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン1.28g(5mmol)、4-クロロアニリン0
.67g(5.25mmol)および1-ブタノール15mlの混合物を、窒素環境下で撹拌しながら
、100hで0.5時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を1-ブタノー
ルおよびエーテルで洗浄する。精製のために結晶性物を40ｍlの熱いメタノール
に溶解し、溶液を活性化炭素と処理しHyflo Super Celを通してろ過し、ろ液を
もとの容量の半分になるまで蒸発させ、結果として結晶性の沈殿物が形成される
。0℃に冷却の後ろ過し、ろ過残さをエーテルで洗浄し、HVのもと130℃8時間乾
燥し、表題の化合物が得られる；m.p.>270℃；1H NMR(DMSO-d6)9.80-11.40(br),
8.89-8.94(m,1H),8.67(d,2H),8.25-8.30(m,1H),8.06-8.17(m,2H),7.87(d,2H),7.
69(d,2H),7.49(d,2H),4.81(s,2H);ESI-MS:(M+H)+=347。
リド 1-クロロ-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン1.28g(5mmol)、4-クロロアニリン0
.67g(5.25mmol)および1-ブタノール15mlの混合物を、窒素環境下で撹拌しながら
、100hで0.5時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を1-ブタノー
ルおよびエーテルで洗浄する。精製のために結晶性物を40ｍlの熱いメタノール
に溶解し、溶液を活性化炭素と処理しHyflo Super Celを通してろ過し、ろ液を
もとの容量の半分になるまで蒸発させ、結果として結晶性の沈殿物が形成される
。0℃に冷却の後ろ過し、ろ過残さをエーテルで洗浄し、HVのもと130℃8時間乾
燥し、表題の化合物が得られる；m.p.>270℃；1H NMR(DMSO-d6)9.80-11.40(br),
8.89-8.94(m,1H),8.67(d,2H),8.25-8.30(m,1H),8.06-8.17(m,2H),7.87(d,2H),7.
69(d,2H),7.49(d,2H),4.81(s,2H);ESI-MS:(M+H)+=347。
【００７９】 実施例４：1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン リン五酸化物14.19g(0.1mol)、トリエチルアミンヒドロクロリド13.77g(0.1mo
l)および4-クロロアニリン12.76g(0.1mol)の混合物を、均質な融解物が形成され
るまで(約20分)、窒素環境下、200℃で加熱および撹拌する。融解物に4-(4-ピリ
ジルメチル)-1(2H)-フタラジン5.93g(0.025mol) (準備はGerman Auslegechrift
no.1061788[1959年7月23日に出版]参照)を加え、反応混合物を200℃で3時間撹拌
する。反応混合物を約100℃に冷却した後、200mlの水を加える。温度が約30℃に
達するまで撹拌を継続し、20mlの濃縮アンモニア(30％水酸化アンモニウム水溶
液)および900mlのクロロフォルムを連続的に加える。二相性の混合物が形成され
るとすぐに有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、REでろ液を
約50mlの容量となるまで蒸発させる。100mlのアセテートを加え混合物をアイス
バスで冷却する。得られた結晶性物をろ過しアセテートおよびエーテルによって
洗浄する。メタノールからの再結晶の後、HV下で120℃8時間乾燥し、表題の化合
物が得られる；m.p.194-195℃；ESI-MS:(M+H)+=347。
l)および4-クロロアニリン12.76g(0.1mol)の混合物を、均質な融解物が形成され
るまで(約20分)、窒素環境下、200℃で加熱および撹拌する。融解物に4-(4-ピリ
ジルメチル)-1(2H)-フタラジン5.93g(0.025mol) (準備はGerman Auslegechrift
no.1061788[1959年7月23日に出版]参照)を加え、反応混合物を200℃で3時間撹拌
する。反応混合物を約100℃に冷却した後、200mlの水を加える。温度が約30℃に
達するまで撹拌を継続し、20mlの濃縮アンモニア(30％水酸化アンモニウム水溶
液)および900mlのクロロフォルムを連続的に加える。二相性の混合物が形成され
るとすぐに有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、REでろ液を
約50mlの容量となるまで蒸発させる。100mlのアセテートを加え混合物をアイス
バスで冷却する。得られた結晶性物をろ過しアセテートおよびエーテルによって
洗浄する。メタノールからの再結晶の後、HV下で120℃8時間乾燥し、表題の化合
物が得られる；m.p.194-195℃；ESI-MS:(M+H)+=347。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ピーター・アンソニー・カンポキアロ アメリカ合衆国21210メリーランド州ボル ティモア、ウエスト・レイク・アベニュー 920番 (72)発明者 フランシス・エリザベス・ケイン アメリカ合衆国30504ジョージア州ゲイン ズビル、メイプル・フォージ・レイン3679 番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC28 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 BC41 MA01 MA04 NA14 ZA33
Claims (14)
- 【請求項１】 式I 【化１】 〔式中、 nは０から２、 RはHまたは低級アルキル； Xはイミノ、オキサまたはチア； Yはアリール;および Zは非置換または置換ピリジルであり、 または、１またはそれ以上のN原子が酸素原子を担持している、定義された化合
物のNオキシド、またはその塩〕 の化合物またはその塩を、そのような処置を必要とする個体に投与することを含
む、眼血管新生疾患を処置または予防する方法。 - 【請求項２】 該血管新生疾患が脈絡膜および網膜血管新生である、請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 該血管新生疾患が滲出性年齢関連性黄班変性症である、請求
項１記載の方法。 - 【請求項４】 該血管新生疾患が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項１記
載の方法。 - 【請求項５】 該血管新生疾患が虚血性網膜症である、請求項１記載の方法
。 - 【請求項６】 該方法がヒトまたは哺乳類を処置するためのものである、請
求項１記載の方法。 - 【請求項７】 nが０または１、 RがHまたは低級アルキル、 Xがイミノ、オキサまたはチア、 Yが、フェニル、低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカ
ルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロゲン-低級アルキルオキ
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロゲン-低級アル
キルメルカプト、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルキルスルフォニル、フェ
ニルスルフォニル、ハロゲン-低級アルキルスルフォニル、ジヒドロキシボラ(-B
(OH)2)、2-メチルピリミジン-4-イル、オキサゾール-5-イル、2-メチル-1,3-ジ
オキソラン-2-イル、1h-ピラゾール-3-イル、1-メチル-ピラゾール-3-イル、2の
隣接C原子に結合した低級アルキレンジオキシ、ピリジル、または4-クロロ-2-フ
ルオロアニリノ(但し、これらの置換基のフェニルは非置換であるか、またはア
ミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン-低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル-低級アルコキシ、およびシアノ
を含む群からの1または2の置換基により互いに独立的に置換されている)、およ
び Zが、該ピリジルが非置換であるか、またはハロゲンを含む群からの1または2の
置換基により互いに独立的に置換される3-または4-ピリジル、低級アルキル、ハ
ロゲン-低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシである、請求項１記載
の方法。 - 【請求項８】 nが０または１、 RがH、 Xがイミノ、 Yが、フェニル、低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン-
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル-低級アルコキシ、また
はシアノ(但し、これらの置換基のフェニルは非置換であるか、またはアミノを
含む群からの１または２の置換基により互いに独立的に置換されている)、およ
び Zがピリジルは非置換であるか、またはハロゲンを含む群からの置換基により置
換される4-ピリジル、低級アルキル、ハロゲン-低級アルキル、ヒドロキシおよ
び低級アルコキシである、請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 nが０または１、 RがH、 Xがイミノ、 Yが、該フェニルは非置換であるか、またはハロゲンからの1または2の置換基に
より互いに独立的に置換されるフェニル、低級アルキル、ハロゲン-低級アルキ
ル、ヒドロキシ;低級アルコキシ、またはシアノであり、および Zが該ピリジルはハロゲンによって置換されているか非置換である4-ピリジル、
低級アルキル、ハロゲン-低級アルキル、ヒドロキシ、または低級アルコキシで
ある、請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 nが０、 Xがイミノ、 Yが該フェニルがフッ素または塩素により置換されているか非置換であるフェニ
ル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノまたはメトキシ、および
Zが該ピリジルがフッ素または塩素により置換されているか非置換である4-ピリ
ジル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシである、請求項
１記載の方法。 - 【請求項１１】 nが０、 Xがイミノ、 Yが該フェニルは塩素またはフッ素により置換されているか非置換であるフェニ
ル、メチル、メトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルであり、および Zが該ピリジルは塩素またはフッ素により置換されているか非置換である4-ピリ
ジル、またはメチルである、請求項1記載の方法。 - 【請求項１２】 該化合物が： 1-(4-メチルアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-アニリノ-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-ベンジルアミノ-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-メトキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-ベンジルオキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-メトキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(2-メトキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-トリフルオロメチルアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-フルオロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-ヒドロキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-ヒドロキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-アミノアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3,4-ジクロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-ブロモアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-クロロ-4-メトキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(4-シアノアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン； 1-(3-メチルアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン；および 薬学的に許容されるその塩 を含む群から選択される、請求項１記載の方法。
- 【請求項１３】 該化合物が1-(3-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)
フタラジンであり、および該方法がヒトの眼血管新生疾患を処置する、請求項１
記載の方法。 - 【請求項１４】 虚血性網膜症、網膜血管新生および脈絡膜血管新生を含む
眼血管新生疾患の処置のための組成物の製造における、式Ｉ 【化２】 〔式中、nが０から２ RがHまたは低級アルキル； Xがはイミノ、オキサまたはチア； Yがアリール;および Zが非置換または置換ピリジル、または１またはそれ以上のN原子が酸素原子を担
持している式Ｉで定義される化合物のNオキシド〕； の化合物の使用。
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