JPH1031019A - 糖尿病性血管新生緑内障の検査方法及び検査薬 - Google Patents
糖尿病性血管新生緑内障の検査方法及び検査薬Info
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- JPH1031019A JPH1031019A JP20276496A JP20276496A JPH1031019A JP H1031019 A JPH1031019 A JP H1031019A JP 20276496 A JP20276496 A JP 20276496A JP 20276496 A JP20276496 A JP 20276496A JP H1031019 A JPH1031019 A JP H1031019A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 糖尿病性血管新生緑内障の検査方法及びそれ
に使用する検査薬を提供することを目的とする。 【解決手段】 ヒト房水中の血管内皮細胞増殖因子／血
管透過性因子の量を測定することからなる糖尿病性血管
新生緑内障の検査方法及び血管内皮細胞増殖因子／血管
透過性因子と特異的に反応する物質からなる糖尿病性血
管新生緑内障の検査薬である。
に使用する検査薬を提供することを目的とする。 【解決手段】 ヒト房水中の血管内皮細胞増殖因子／血
管透過性因子の量を測定することからなる糖尿病性血管
新生緑内障の検査方法及び血管内皮細胞増殖因子／血管
透過性因子と特異的に反応する物質からなる糖尿病性血
管新生緑内障の検査薬である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、房水中の血管内皮
細胞増殖因子／血管透過性因子(Vascular endothelial
growth factor/vascular permeability factor, 以下Ｖ
ＥＧＦ／ＶＰＦ又はＶＰＦと称する)の量を測定するこ
とによる糖尿病性血管新生緑内障の検査方法及びそれに
使用する検査薬に関するものであり、医療の診断技術及
び検査薬技術に関するものである。
細胞増殖因子／血管透過性因子(Vascular endothelial
growth factor/vascular permeability factor, 以下Ｖ
ＥＧＦ／ＶＰＦ又はＶＰＦと称する)の量を測定するこ
とによる糖尿病性血管新生緑内障の検査方法及びそれに
使用する検査薬に関するものであり、医療の診断技術及
び検査薬技術に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病の合併症として網膜症が発症する
ことは、すでに一般的によく知られている。また、前増
殖性及び単純網膜症や増殖性網膜症で、患者の房水中に
ＶＥＧＦ／ＶＰＦ量が健常者と比較して高値を示すこと
が報告されている(Adamis A.P.et. al., Am. J. Ophtha
lmol., 118: 445-450(1994)、Aiello L.P. et. al., N.
Engl. J. Med., 331:1480-7(1994))。
ことは、すでに一般的によく知られている。また、前増
殖性及び単純網膜症や増殖性網膜症で、患者の房水中に
ＶＥＧＦ／ＶＰＦ量が健常者と比較して高値を示すこと
が報告されている(Adamis A.P.et. al., Am. J. Ophtha
lmol., 118: 445-450(1994)、Aiello L.P. et. al., N.
Engl. J. Med., 331:1480-7(1994))。
【０００３】また、血管新生すなわち毛細血管内皮細胞
の増殖、移動及び組織への浸潤は胎児の生長、創傷治
癒、癌細胞の増殖などの生理的又は病理的現象において
重要な役割を果たしていることが知られている[(Folkma
n J., Cancer Res. 46:467(1986)] 。血管新生を誘導す
る因子としては、直接的に血管内皮細胞に作用する物質
として塩基性線維芽細胞増殖因子(basic fibroblast gr
owth factor, bFGF)、酸性線維芽細胞増殖因子(acidic
fibroblast growth factor, aFGF)、血管内皮細胞増殖
因子／血管透過性因子(vascular endothelial growth f
actor/vascular permeability factor, VEGF/VPF)、血
小板由来内皮細胞増殖因子(platelet-derived endothel
ial cell growth factor, PD-ECGF)などが、また間接的
に血管内皮細胞に作用する物質としてtransforming gro
wth factor-α(TGF-α)、transforminggrowth factor-
β(TGF-β)、angiogenin、tumor necrosis factor-α(T
NF-α)などが見つけられている[Folkman J. & Shing
Y., J. Biol. Chem., 267:10931(1992)]。
の増殖、移動及び組織への浸潤は胎児の生長、創傷治
癒、癌細胞の増殖などの生理的又は病理的現象において
重要な役割を果たしていることが知られている[(Folkma
n J., Cancer Res. 46:467(1986)] 。血管新生を誘導す
る因子としては、直接的に血管内皮細胞に作用する物質
として塩基性線維芽細胞増殖因子(basic fibroblast gr
owth factor, bFGF)、酸性線維芽細胞増殖因子(acidic
fibroblast growth factor, aFGF)、血管内皮細胞増殖
因子／血管透過性因子(vascular endothelial growth f
actor/vascular permeability factor, VEGF/VPF)、血
小板由来内皮細胞増殖因子(platelet-derived endothel
ial cell growth factor, PD-ECGF)などが、また間接的
に血管内皮細胞に作用する物質としてtransforming gro
wth factor-α(TGF-α)、transforminggrowth factor-
β(TGF-β)、angiogenin、tumor necrosis factor-α(T
NF-α)などが見つけられている[Folkman J. & Shing
Y., J. Biol. Chem., 267:10931(1992)]。
【０００４】ＶＰＦに関しては、マウス、ラット、モル
モット、ウシ及びヒトの正常又は腫瘍細胞株で分泌され
ており、また組織別では脳、下垂体、腎臓、卵巣に存在
することが明らかにされている[(Ferrara N. et.al., E
ndocrine Reviews 13:18(1992)]。またヒトＶＰＦは乳
癌の血管新生と転移[Weider N. et.al., N. Engl. J.Me
d. 324:1(1991)]や腎細胞癌の血管新生[医学のあゆみ 1
68:231(1994)]、あるいは網膜疾患における血管新生[Ad
amis A.P. et.al., Biochem. Biophys. Res.Comm. 193:
631(1993)]に関与していることが報告されている。
モット、ウシ及びヒトの正常又は腫瘍細胞株で分泌され
ており、また組織別では脳、下垂体、腎臓、卵巣に存在
することが明らかにされている[(Ferrara N. et.al., E
ndocrine Reviews 13:18(1992)]。またヒトＶＰＦは乳
癌の血管新生と転移[Weider N. et.al., N. Engl. J.Me
d. 324:1(1991)]や腎細胞癌の血管新生[医学のあゆみ 1
68:231(1994)]、あるいは網膜疾患における血管新生[Ad
amis A.P. et.al., Biochem. Biophys. Res.Comm. 193:
631(1993)]に関与していることが報告されている。
【０００５】さらにヒトＶＰＦ遺伝子についてはそのc
ＤＮＡがすでに単離されて塩基配列が決定され、アミノ
酸配列も推定されている。この遺伝子は１つの遺伝子か
らアミノ酸残基数の異なる４種類の蛋白(アミノ酸残基
数が１２１個、１６５個、１８９個および２０６個の４
種類)が作られ、それらの中で１２１個のアミノ酸残基
数のもの(ＶＰＦ121)と１６５個のアミノ酸残基数のも
の(ＶＰＦ165)が分泌蛋白であると言われている[(Ferra
ra,N., et.al. Endocrine Reviews 13:18(1992)]。ＶＰ
Ｆ121はＶＰＦ165のカルボキシル末端の４４個のアミノ
酸が欠損したものであるが、ＶＰＦ121とＶＰＦ165の間
に、血管内皮細胞に対する作用の違いがあるかどうかに
ついては明らかにはされていない。
ＤＮＡがすでに単離されて塩基配列が決定され、アミノ
酸配列も推定されている。この遺伝子は１つの遺伝子か
らアミノ酸残基数の異なる４種類の蛋白(アミノ酸残基
数が１２１個、１６５個、１８９個および２０６個の４
種類)が作られ、それらの中で１２１個のアミノ酸残基
数のもの(ＶＰＦ121)と１６５個のアミノ酸残基数のも
の(ＶＰＦ165)が分泌蛋白であると言われている[(Ferra
ra,N., et.al. Endocrine Reviews 13:18(1992)]。ＶＰ
Ｆ121はＶＰＦ165のカルボキシル末端の４４個のアミノ
酸が欠損したものであるが、ＶＰＦ121とＶＰＦ165の間
に、血管内皮細胞に対する作用の違いがあるかどうかに
ついては明らかにはされていない。
【０００６】一方、ヒトＶＰＦ121に対するモノクロー
ナル抗体はすでに本発明者らにより取得されている(特
願平６−１５２８０５号「ペプチド及びモノクローナル
抗体」。さらに、そのモノクローナル抗体及びヒトＶＰ
Ｆ121に対するポリクローナル抗体を用いた酵素免疫測
定法により、数pg/mlのＶＰＦが測定できることを明ら
かにしている（特願平７−１４１２７１号「血管透過性
因子の測定方法」。
ナル抗体はすでに本発明者らにより取得されている(特
願平６−１５２８０５号「ペプチド及びモノクローナル
抗体」。さらに、そのモノクローナル抗体及びヒトＶＰ
Ｆ121に対するポリクローナル抗体を用いた酵素免疫測
定法により、数pg/mlのＶＰＦが測定できることを明ら
かにしている（特願平７−１４１２７１号「血管透過性
因子の測定方法」。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、以上の
様な状況の中で、房水中のＶＰＦの量と糖尿病性血管新
生緑内障との間に何らかの相関性が無いか、その量を測
定することにより糖尿病性血管新生緑内障の診断に寄与
することが出来ないか検討を行ったのである。
様な状況の中で、房水中のＶＰＦの量と糖尿病性血管新
生緑内障との間に何らかの相関性が無いか、その量を測
定することにより糖尿病性血管新生緑内障の診断に寄与
することが出来ないか検討を行ったのである。
【０００８】
【課題を解決する手段】本発明者らは糖尿病性血管新生
緑内障患者の房水を試料として用い、酵素免疫測定法に
より房水中のＶＰＦ濃度を測定し、房水中のＶＰＦ濃度
と糖尿病性血管新生緑内障には強い相関関係があること
を見い出し、本発明を完成させたのである。すなわち本
発明はヒト房水中の血管内皮細胞増殖因子／血管透過性
因子(ＶＰＦ)の量を測定することを特徴とする糖尿病性
血管新生緑内障の検査方法に関するものと血管内皮細胞
増殖因子／血管透過性因子(ＶＰＦ)と特異的に反応する
物質からなることを特徴とする糖尿病性血管新生緑内障
の検査薬に関するものである。
緑内障患者の房水を試料として用い、酵素免疫測定法に
より房水中のＶＰＦ濃度を測定し、房水中のＶＰＦ濃度
と糖尿病性血管新生緑内障には強い相関関係があること
を見い出し、本発明を完成させたのである。すなわち本
発明はヒト房水中の血管内皮細胞増殖因子／血管透過性
因子(ＶＰＦ)の量を測定することを特徴とする糖尿病性
血管新生緑内障の検査方法に関するものと血管内皮細胞
増殖因子／血管透過性因子(ＶＰＦ)と特異的に反応する
物質からなることを特徴とする糖尿病性血管新生緑内障
の検査薬に関するものである。
【０００９】
【実施の形態】以下本発明について詳説する。房水中の
ＶＰＦ濃度の測定には、ＶＰＦと特異的に反応する物
質、例えば抗ＶＰＦ抗体またはＶＰＦ受容体等を用いる
公知の標識免疫測定法が適しており、本発明においても
好ましい方法である。例えば、抗ＶＰＦ抗体を用いる際
には、標識として赤血球、ラテックス、放射性同位元
素、酵素、発光物質、蛍光物質、金属分子、金属ゲル、
バクテリオファージなどを用いる標識免疫測定法が適用
される。特に、臨床で応用される場合は、酵素免疫測定
法が好適であり、また実際に臨床で酵素免疫測定法は広
く用いられている。酵素免疫測定法(ＥＩＡ法)は、酵素
活性を指標として抗原抗体反応を追跡し、これから抗原
又は抗体の量を測定する方法であり、その詳細は、例え
ば北川等による「酵素免疫測定法 No.31 蛋白質核酸酵素
別冊 1987年」に明らかにされている。この測定法は、
測定対象、標識物質、抗原抗体反応の形式、結合体／遊
離体の分離方法(Ｂ/Ｆ分離法)などの違いにより、競合
法、非競合法、ホモジニアス法、ヘテロジニアス法など
の分類が施されている。本発明方法によれば、糖尿病性
血管新生緑内障と前増殖性および単純網膜症や増殖性網
膜症などの他の糖尿病性眼疾患とを明確に区別すること
が可能であり、本発明方法はそれらを区別するための臨
床検査法として有効なものである。
ＶＰＦ濃度の測定には、ＶＰＦと特異的に反応する物
質、例えば抗ＶＰＦ抗体またはＶＰＦ受容体等を用いる
公知の標識免疫測定法が適しており、本発明においても
好ましい方法である。例えば、抗ＶＰＦ抗体を用いる際
には、標識として赤血球、ラテックス、放射性同位元
素、酵素、発光物質、蛍光物質、金属分子、金属ゲル、
バクテリオファージなどを用いる標識免疫測定法が適用
される。特に、臨床で応用される場合は、酵素免疫測定
法が好適であり、また実際に臨床で酵素免疫測定法は広
く用いられている。酵素免疫測定法(ＥＩＡ法)は、酵素
活性を指標として抗原抗体反応を追跡し、これから抗原
又は抗体の量を測定する方法であり、その詳細は、例え
ば北川等による「酵素免疫測定法 No.31 蛋白質核酸酵素
別冊 1987年」に明らかにされている。この測定法は、
測定対象、標識物質、抗原抗体反応の形式、結合体／遊
離体の分離方法(Ｂ/Ｆ分離法)などの違いにより、競合
法、非競合法、ホモジニアス法、ヘテロジニアス法など
の分類が施されている。本発明方法によれば、糖尿病性
血管新生緑内障と前増殖性および単純網膜症や増殖性網
膜症などの他の糖尿病性眼疾患とを明確に区別すること
が可能であり、本発明方法はそれらを区別するための臨
床検査法として有効なものである。
【００１０】
（１）抗ＶＰＦポリクローナル抗体の作製 単離したヒトＶＰＦcＤＮＡをグルタチオンS-トランス
フェラーゼ(ＧＳＴ)との融合蛋白(ＧＳＴ−ＶＰＦ)とし
て大腸菌で産生させ、得られた蛋白を抗原として常法に
従ってウサギ抗ＶＰＦポリクローナル抗体を作製した。
抗体価の上昇したウサギの血清を分離し、陰イオン交換
カラムクロマトグラフィーによりウサギ抗ＶＰＦポリク
ローナル抗体のＩgＧ画分を得た。
フェラーゼ(ＧＳＴ)との融合蛋白(ＧＳＴ−ＶＰＦ)とし
て大腸菌で産生させ、得られた蛋白を抗原として常法に
従ってウサギ抗ＶＰＦポリクローナル抗体を作製した。
抗体価の上昇したウサギの血清を分離し、陰イオン交換
カラムクロマトグラフィーによりウサギ抗ＶＰＦポリク
ローナル抗体のＩgＧ画分を得た。
【００１１】（２）抗ＶＰＦポリクローナル抗体の酵素
標識 ＩｇＧ画分の一部をペプシンで消化してＦ(ab')2を調製
後、ヒンジ法によりペルオキシダーゼ(西洋わさび)と結
合させ、ペルオキシダーゼ標識したウサギ抗ＶＰＦポリ
クローナル抗体を得た。
標識 ＩｇＧ画分の一部をペプシンで消化してＦ(ab')2を調製
後、ヒンジ法によりペルオキシダーゼ(西洋わさび)と結
合させ、ペルオキシダーゼ標識したウサギ抗ＶＰＦポリ
クローナル抗体を得た。
【００１２】（３）糖尿病性血管新生緑内障患者の房水
中ＶＰＦ濃度の測定 糖尿病性血管新生緑内障患者９例、増殖性網膜症患者１
２例、前増殖性／単純網膜症患者９例および網膜症を有
さない糖尿病患者９例の房水中ＶＰＦ濃度の測定を、以
下に示すように、酵素免疫測定法により行った。すなわ
ち、抗ＶＰＦポリクローナル抗体(５μg/ml)を１００μ
l/wellずつ９６穴プレートにまき４℃で一晩放置した
後、０.１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、ＰＢＳで４
回洗浄した。１％ＢＳＡ、０.１M塩化ナトリウム、０.
１％アジ化ナトリウム、０.１M炭酸ナトリウム緩衝液(p
Ｈ=６.５)でブロッキング(３７℃で４時間)した後、１
％ＢＳＡ、０.４％ゲラチン、１mM塩化マグネシウム、
２０mMエチレンジアミン四酢酸ナトリウム、０.１Ｍ塩
化ナトリウム、０.１％アジ化ナトリウムを含む５０mM
リン酸ナトリウム緩衝液(pＨ=７.０)(検体希釈液)で３
倍に希釈した血清あるいは同検体希釈液に溶解した標準
ＶＰＦを入れ室温で１時間放置した。０.１％ＢＳＡ、
ＰＢＳで６回洗浄後、ペルオキシダーゼ標識抗ＶＰＦポ
リクローナル抗体を１００μl/wellずつ入れ室温で１時
間反応させた。再度、０.１％ＢＳＡ、ＰＢＳで８回洗
浄後、０.１２５％(w/v)オルトフェニレンジアミン、
０.０１５％過酸化水素、０.２Ｍトリス(ヒドロキシメ
チル(アミノメタン)-クエン酸緩衝液(pＨ=５.２)を１０
０μl/wellずつ入れ、室温で３０分間反応させた。２Ｎ
硫酸を１００μl/wellずつ入れ、反応を停止させた後、
６５０nmの吸光度に対する４９０nmの吸光度をプレート
リーダー(M-Vmax, Molecular Devices 社製)で測定し
た。
中ＶＰＦ濃度の測定 糖尿病性血管新生緑内障患者９例、増殖性網膜症患者１
２例、前増殖性／単純網膜症患者９例および網膜症を有
さない糖尿病患者９例の房水中ＶＰＦ濃度の測定を、以
下に示すように、酵素免疫測定法により行った。すなわ
ち、抗ＶＰＦポリクローナル抗体(５μg/ml)を１００μ
l/wellずつ９６穴プレートにまき４℃で一晩放置した
後、０.１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、ＰＢＳで４
回洗浄した。１％ＢＳＡ、０.１M塩化ナトリウム、０.
１％アジ化ナトリウム、０.１M炭酸ナトリウム緩衝液(p
Ｈ=６.５)でブロッキング(３７℃で４時間)した後、１
％ＢＳＡ、０.４％ゲラチン、１mM塩化マグネシウム、
２０mMエチレンジアミン四酢酸ナトリウム、０.１Ｍ塩
化ナトリウム、０.１％アジ化ナトリウムを含む５０mM
リン酸ナトリウム緩衝液(pＨ=７.０)(検体希釈液)で３
倍に希釈した血清あるいは同検体希釈液に溶解した標準
ＶＰＦを入れ室温で１時間放置した。０.１％ＢＳＡ、
ＰＢＳで６回洗浄後、ペルオキシダーゼ標識抗ＶＰＦポ
リクローナル抗体を１００μl/wellずつ入れ室温で１時
間反応させた。再度、０.１％ＢＳＡ、ＰＢＳで８回洗
浄後、０.１２５％(w/v)オルトフェニレンジアミン、
０.０１５％過酸化水素、０.２Ｍトリス(ヒドロキシメ
チル(アミノメタン)-クエン酸緩衝液(pＨ=５.２)を１０
０μl/wellずつ入れ、室温で３０分間反応させた。２Ｎ
硫酸を１００μl/wellずつ入れ、反応を停止させた後、
６５０nmの吸光度に対する４９０nmの吸光度をプレート
リーダー(M-Vmax, Molecular Devices 社製)で測定し
た。
【００１３】糖尿病性血管新生緑内障患者９例、増殖性
網膜症患者１２例、前増殖性／単純網膜症患者９例およ
び網膜症を有さない糖尿病患者９例の房水中ＶＰＦ濃度
の測定結果を表１に示した。糖尿病性血管新生緑内障患
者房水中ＶＰＦ量(平均±標準偏差)は１４０４.１±１
７２２.７pg/mlに対し、増殖性網膜症患者９５.９±２
９.１pg/ml、前増殖性／単純網膜症患者４１.８±２５.
４pg/ml、網膜症を有さない糖尿病患者１６.１±１４.
５pg/mlであり、糖尿病性血管新生緑内障患者では他の
糖尿病性眼疾患および網膜症を有さない糖尿病患者と比
較して有意に高値を示した。これらのことより、房水中
のＶＰＦ量を測定することにより糖尿病性血管新生緑内
障の検査を行うことが可能であることが明らかになっ
た。
網膜症患者１２例、前増殖性／単純網膜症患者９例およ
び網膜症を有さない糖尿病患者９例の房水中ＶＰＦ濃度
の測定結果を表１に示した。糖尿病性血管新生緑内障患
者房水中ＶＰＦ量(平均±標準偏差)は１４０４.１±１
７２２.７pg/mlに対し、増殖性網膜症患者９５.９±２
９.１pg/ml、前増殖性／単純網膜症患者４１.８±２５.
４pg/ml、網膜症を有さない糖尿病患者１６.１±１４.
５pg/mlであり、糖尿病性血管新生緑内障患者では他の
糖尿病性眼疾患および網膜症を有さない糖尿病患者と比
較して有意に高値を示した。これらのことより、房水中
のＶＰＦ量を測定することにより糖尿病性血管新生緑内
障の検査を行うことが可能であることが明らかになっ
た。
【００１４】
【表１】
【００１５】
【発明の効果】以上の様に、本発明方法は、糖尿病性血
管新生緑内障の検査および診断に有効なものであり、本
発明はこれまで用いられてきた検査方法に加えて、新た
な検査方法として有効なものを提供することが出来るも
のである。
管新生緑内障の検査および診断に有効なものであり、本
発明はこれまで用いられてきた検査方法に加えて、新た
な検査方法として有効なものを提供することが出来るも
のである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松尾 克彦 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】ヒト房水中の血管内皮細胞増殖因子／血管
透過性因子の量を測定することを特徴とする糖尿病性血
管新生緑内障の検査方法。 - 【請求項２】血管内皮細胞増殖因子／血管透過性因子と
特異的に反応する物質からなることを特徴とする糖尿病
性血管新生緑内障の検査薬。 - 【請求項３】血管内皮細胞増殖因子／血管透過性因子と
特異的に反応する物質が、抗血管内皮細胞増殖因子／血
管透過性因子抗体又は血管内皮細胞増殖因子／血管透過
性因子受容体であることを特徴とする請求項２記載の糖
尿病性血管新生緑内障の検査薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20276496A JPH1031019A (ja) | 1996-07-15 | 1996-07-15 | 糖尿病性血管新生緑内障の検査方法及び検査薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20276496A JPH1031019A (ja) | 1996-07-15 | 1996-07-15 | 糖尿病性血管新生緑内障の検査方法及び検査薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1031019A true JPH1031019A (ja) | 1998-02-03 |
Family
ID=16462789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20276496A Pending JPH1031019A (ja) | 1996-07-15 | 1996-07-15 | 糖尿病性血管新生緑内障の検査方法及び検査薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1031019A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002522475A (ja) * | 1998-08-13 | 2002-07-23 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 眼血管新生疾患の処置方法 |
-
1996
- 1996-07-15 JP JP20276496A patent/JPH1031019A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002522475A (ja) * | 1998-08-13 | 2002-07-23 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 眼血管新生疾患の処置方法 |
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