RU2243764C2

RU2243764C2 - Применение производных пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида для приготовления лекарств для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией бензодиазепиновых рецепторов периферического типа

Info

Publication number: RU2243764C2
Application number: RU2001121160/15A
Authority: RU
Inventors: Бадь ФЕРЗАЗ (FR); Бадья ФЕРЗАЗ; Хесус БЕНАВИДЕС (FR); Хесус Бенавидес; Франк МАРГЭ (FR); Франк МАРГЭ; Жак ФРУАССАН (FR); Жак Фруассан; Бенуа МАРАБУ (FR); Бенуа Марабу; Янник ЭВАННО (FR); Янник Эванно; Миррей СЕВРЭН (FR); Миррей СЕВРЭН; Филип ЖАНЬЯК (FR); Филип ЖАНЬЯК
Original assignee: Санофи-Синтелябо
Priority date: 1999-01-26
Filing date: 2000-01-21
Publication date: 2005-01-10
Also published as: ES2269097T3; AU3057900A; NO20013645L; PL193420B1; NO20013645D0; PT1148881E; HU228670B1; IL144181A0; WO2000044384A1; EP1148881B1; NO321997B1; UA70349C2; BG65152B1; DK1148881T3; TR200102134T2; BG105728A; KR100694752B1; IL144181A; AR022413A1; DE60029929T2

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний и расстройств, связанных с дисфункцией бензодиазепиновых рецепторов, состоящее из соединения формулы (I). Соединение формулы (I) обладает высокой кардиопротекторной, нейротрофической, ренопротекторной активностью и повышенной биодоступностью. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамида, проявляющим сродство к бензодиазепиновым рецепторам периферического типа.

В GB 2290292 описаны производные 2-фенилпиридазино[4,5-b]индол-1,4-диона, обладающие антагонистической активностью в отношении NMDA- и АМРА-рецепторов (NMDA - N-метил-О-аспартат, АМРА 2-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота). Эти производные можно использовать для лечения и/или предупреждения нейродегенеративных расстройств.

В WO 98/15552 описаны производные 1Н-пиридо[3,4-b]индол-4-карбоксамида, обладающие агонистической активностью в отношении бензодиазепиновых рецепторов типа 1 и 2, расположенных в макромолекулярном комплексе GABA_y-ω сайты-хлорный канал. Указанные производные могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с нарушениями GABA-эргической передачи, таких как тревога, нарушение сна, эпилепсия, мышечная спастичность, мышечная контрактура, расстройство познавательной способности и тому подобное.

Соединения, которые связываются с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа, можно использовать для приготовления лекарств для предупреждения и лечения периферических невропатий различных типов, нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, почечной недостаточности и сердечных заболеваний.

Кроме того, последние литературные данные указывают на то, что бензодиазепиновые рецепторы периферического типа вовлечены в регуляцию пролиферации клеток и процессы ракового перерождения.

В связи с поиском соединений, которые могут стимулировать регенерацию аксонов периферических нервных клеток после повреждения, среди соединений из международной патентной заявки PCT/FR98/01667 идентифицировали подкласс соединений общей формулы (I)

в которой

Х представляет собой атом галогена,

Y представляет собой один или более чем один атом либо одну или более чем одну группу, выбранные из водорода, галогенов и гидроксильной, метильной, метокси- и нитрогрупп,

R₁ представляет собой (С₁-С₄)алкильную группу,

R₂ и R₃ каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу, либо альтернативно R₂ и R₃ образуют с атомом азота, несущим их, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолинильную группу.

Эти соединения обладают высоким сродством к бензодиазепиновым рецепторам периферического типа (р сайты, или ПБР), и некоторые индуцируют, в частности, восстановление потери нейронов в лицевом ядре после разрезания лицевого нерва. Они также оказывают кардио- и ренопротекторные действия.

Особенно полезным соединением для применения по изобретению является, например, 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид.

Вышеуказанное соединение можно получить согласно следующей методике, приведенной в качестве примера.

Пример (соединение №1 из таблицы, приведенной далее).

1. Этиловый эфир 6-хлор-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Суспензию 1,8 г (45 ммоль) гидрида натрия в концентрации 60% (предварительно промытого петролейным эфиром) и 8,0 г (35,8 ммоль) этилового эфира 6-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 80 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 2,8 мл (45 ммоль) иодометана и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.

Добавляют 5 мл абсолютного этанола и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и эту смесь экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат, фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают посредством хроматографии на колонке с силикагелем.

Выделяют 8,5 г (35,7 ммоль) белого кристаллического соединения.

Точка плавления: 75,5-76,5°С.

2. Этиловый эфир 6-хлор-2-(этоксикарбонил)-1-метил-α-оксо-1Н-индол-3-уксусной кислоты

К раствору 4 мл (36 ммоль) этилхлороксоацетата в 100 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 4 мл (36,4 ммоль) тетрахлорида титана. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем добавляют 7,8 г (32,8 ммоль) этилового эфира 6-хлор-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты и эту реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре.

Среду охлаждают и добавляют 200 мл дихлорметана и 100 мл воды. Органическую фазу сливают, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают посредством хроматографии на колонке с силикагелем.

Выделяют 9,4 г (29,0 ммоль) продукта.

Точка плавления: 94-95°С.

3. Этиловый эфир 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-карбоновой кислоты

При комнатной температуре к раствору 4,6 г (13,6 ммоль) этилового эфира 6-хлор-2-(этоксикарбонил)-1-метил-α-оксо-1H-индол-3-уксусной кислоты в 120 мл уксусной кислоты добавляют 4 мл (40,6 ммоль) фенилгидразина. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 4 ч при нагревании с обратным холодильником. Эту среду охлаждают и добавляют 350 мл дихлорметана и 100 мл воды. Органическую фазу сливают, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают посредством хроматографии на колонке с силикагелем.

Выделяют 4,1 г (10,7 ммоль) продукта.

Точка плавления: 216-218,5°С.

4. 7-Хлор-1-(гидроксиметил)-5-метил-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-4-он

К раствору 4,04 г (10,6 ммоль) этилового эфира 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-карбоновой кислоты в 150 мл тетрагидрофурана добавляют 2,5 г (66,1 ммоль) борогидрида натрия. Затем при перемешивании постепенно добавляют 2,25 мл метанола, а затем эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч.

Эту смесь наливают поверх ледяного 1 М раствора соляной кислоты и нерастворимое вещество выделяют посредством фильтрования на пористом стекле, промывают водой и диэтиловым эфиром, а затем сушат.

3,3 г (9,7 ммоль) соединения выделяют в виде белого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.

Точка плавления: 219-220,5°С.

5. 7-Хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-карбоксальдегид

К раствору 3,3 г (9,7 ммоль) 7-хлор-1-(гидроксиметил)-5-метил-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-4-она в 300 мл дихлорметана добавляют 5,7 г (65,6 ммоль) диоксида марганца и эту смесь перемешивают в течение 24 ч при нагревании с обратным холодильником.

Эту среду охлаждают, фильтруют на мембране Teflon^ТМ и твердое вещество промывают дихлорметаном, а затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

2,88 г (8,53 ммоль) соединения выделяют в виде белого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.

Точка плавления: 235-236°С.

6. 7-Хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетонитрил

К раствору 2,14 г (10,96 ммоль) 1-[(изоцианометил)-сульфонил]-4-метилбензола в 50 мл 1,2-диметоксиэтана небольшими порциями добавляют 1,27 г (10,96 ммоль) 1,1-диметилэтилата калия, эту реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при -60°С, добавляют 2,88 г (8,53 ммоль) 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-карбоксальдегида и эту реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч 30 мин при -60°С. Добавляют 9 мл метанола и эту реакционную смесь вновь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и в течение 1 ч при нагревании с обратным холодильником.

Эту среду охлаждают, концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду, 5 мл уксусной кислоты и 200 мл дихлорметана, органическую фазу сливают, а водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле. Выделяют 1,87 г (5,36 ммоль) соединения в виде белого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.

Точка плавления: 305-315°С.

7. Метиловый эфир 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-уксусной кислоты

К раствору 1,83 г (5,25 ммоль) 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетонитрила в 250 мл метанола добавляют хлороводород до насыщения раствора и эту реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при нагревании с обратным холодильником.

Эту среду охлаждают, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 25 мл воды и 25 мл метанола. После перемешивания нерастворимое вещество выделяют посредством фильтрования, промывают водой и диэтиловым эфиром, сушат и очищают посредством хроматографии на колонке с силикагелем.

Выделяют 1,00 г (2,62 ммоль) соединения в виде белого твердого вещества.

Точка плавления: 188,5-190°С.

8. 7-Хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид

К раствору 0,49 г (6 ммоль) гидрохлорида диметиламина в 80 мл толуола при 0°С в атмосфере аргона добавляют 3 мл (6 ммоль) триметилалюминия (2 М в толуоле) и эту реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре.

Добавляют 0,21 г (0,55 ммоль) метилового эфира 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-уксусной кислоты и эту реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником.

Эту среду охлаждают до 4°С, добавляют 10 мл воды и 100 мл дихлорметана, раствор фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

К остатку добавляют воду, 1 М соляную кислоту и 150 мл дихлорметана, органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают посредством хроматографии на колонке с силикагелем.

После перекристаллизации из смеси дихлорметана и этилацетата выделяют 0,2 г (0,51 ммоль) соединения в виде белого твердого вещества, пушистого на вид.

Точка плавления: 229,5-230°С.

Нижеледующая таблица иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений, которые можно использовать согласно изобретению.

Надпись к таблице

"Me" и "Et" обозначают метильную и этильную группы соответственно.

"Пирролид", "пиперид" и "морф" обозначают пирролидинильную, пиперидинильную и морфолинильную группы соответственно.

Таблица
№		X		Y		R₁		NR₂R₃		Т.пл. (°С)
1		Cl		Н		Me		Nme₂		229,5-230
2		Cl		Н		Me		Net₂		167-168
3		Cl		Н		Me		Пирролид		260-263
4		Cl		Н		Me		Морф		273,5-274,5
5		Cl		3-Ме		Me		NMe₂		204-205,5
6		Cl		3-Ме		Me		Net₂		200,5-201
7		Cl		3-Ме		Me		Пирролид		268-269,5
8		Cl		3-Cl		Me		NMe₂		231-232
9		Cl		3-Cl		Me		Net₂		202,5-203
10		Cl		3-Cl		Me		Пирролид		257-258,5
11		Cl		3-Cl		Me		Пиперид		218-219
12		Cl		2-Cl		Me		NMe₂		253-255
13		Cl		2-Cl		Me		Net₂		206-208
14		Cl		2-Cl		Me		Пирролид		295-297
15		Cl		4-Cl		Me		NMe₂		235-237
16		Cl		4-Cl		Me		Net₂		223,5-224,5
17		Cl		4-Cl		Me		Пирролид		265-266
18		Cl		3-OMe		Me		NMe₂		200,5-202,5
19		Cl		3-OMe		Me		Net₂		201-202
20		Cl		3-OMe		Me		Пирролид		240-242
21		Cl		3-NO₂		Me		NMe₂		275-277,5
22		Cl		3-NO₂		Me		Net₂		228-228,5
23		Cl		3-NO₂		Me		Пирролид		261-263
24		Cl		3-F		Me		NMe₂		225-226,5
№	X		Y		R₁		NR₂R₃		Т.пл. (°C)
25	Cl		3-F		Me		Net₂		171-172
26	Cl		3-F		Me		Пирролид		270-271,5
27	Cl		3,5-(Cl)₂		Me		Net₂		239-240,5
28	Cl		4-Cl		Me		NMeEt		216,5-217,5
29	Cl		Н		Me		NHMe		305-307
30	Cl		Н		Me		NH₂		292-293
31	Cl		4-ОМе		Me		NMe₂		233-234
32	Cl		4-ОМе		Me		Net₂		172-174
33	Cl		4-ОН		Me		NMe₂		298-300
34	Cl		4-ОН		Me		Net₂		271-272

Протоколы и результаты испытаний, которые были проведены, описаны ниже.

Исследование связывания [³H]Ro5-4864 с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа

Определяли сродство соединений по изобретению к бензодиазепиновым рецепторам периферического типа (р сайт, или ПБР).

Рецепторы р сайтов можно избирательно метить в мембранах почек крыс, инкубируемых в присутствии [³H]Ro5-4864. Предметом исследования in vitro являлись соединения в отношении их сродства к этим рецепторам. Используемые животные представляют собой самцов крыс Sprague-Dawley массой 180-300 мг (Iffa Credo). После декапитации извлекают почки и при 4°С гомогенизируют ткань с помощью гомогенизатора Polytron^TM в течение 2 мин при 6/10 максимальной скорости в 35 объемах 50 мМ фосфатного буфера Na₂PO₄ при рН, доведенном до 7,5 NaH₂PO₄. Гомогенат мембран фильтруют через марлю и разводят буфером в 10 раз.

[³H]Ro5-4864 (удельная активность: 70-90 Ки/ммоль; New England Nuclear) в концентрации 0,5 нМ инкубируют в присутствии 100 мкл гомогената мембран в конечном объеме 1 мл буфера, содержащего тестируемое соединение.

После 3-часовой инкубации при 0°С мембраны выделяют посредством фильтрования на фильтрах Whatman GF/B^TM, которые промывают дважды 4,5 мл холодного инкубационного буфера (0°С). Количество радиоактивности, оставшейся на фильтре, измеряют посредством жидкостной сцинтиграфии.

Для каждой концентрации исследуемого соединения определяют процент ингибирования связывания [³H]Ro5-4864, а затем концентрацию IC₅₀, концентрацию, которая ингибирует 50% специфического связывания.

Значения IC₅₀ наиболее активных соединений находятся в диапазоне от 0,6 нМ до 20 нМ.

Следовательно, соединения, которые можно применять согласно изобретению, являются лигандами с высоким сродством к бензодиазепиновым рецепторам периферического типа.

Исследование нейротрофической активности

Тест на регенерацию поврежденного лицевого нерва посредством измерения функционального восстановления пальпебрального рефлекса,

согласно модификации способа К. Kujawa et al., Experimental Neurology (1989)

10580-85.

Повреждение лицевого нерва путем местного замораживания вызывает дегенерацию дистальной части лицевого нерва и утрату моргательной функции века. Исследуемые продукты вводят внутрибрюшинным или пероральным путем дважды в сутки с интервалом 6-8 часов ежедневно в течение 10 суток (продолжительность эксперимента). Первую обработку проводят за 30 мин до повреждения.

Наблюдение за животными: ежедневно контролируют восстановление функции век у поврежденных животных, один раз утром от суток 0 до суток 5 и дважды (утром и вечером с интервалом 6-8 ч) от суток 6 до суток 10, перед каждой обработкой, согласно теоретическим очкам в диапазоне от 0 до 4.

0 Очков: глаз открыт; 1 очко: глаз закрыт в степени менее чем до половины глаза; 2 очка: степень закрытия между 1/2 и 3/4; 3 очка: степень закрытия более 3/4; 4 очка: глаз полностью закрыт.

Результаты выражены в виде отношения значений ППК (площадь под кривой) для обработанной группы и для контрольной группы. Отношения ППК наиболее активных соединений находятся между 1,12 и 1,20.

Следовательно, эти соединения повышают восстановление пальпебрального рефлекса после повреждения лицевого нерва на 12-20%.

Тест на выживание мотонейронов после разрезания лицевого нерва у крыс в возрасте 4 суток

После повреждения лицевого нерва у недоразвившихся крыс мотонейроны лицевого ядра претерпевают гибель вследствие апоптоза. Оценку выживания нейронов проводят, используя гистологические методы и методы подсчета нейронов.

Недоразвившихся крыс в возрасте 4 суток анестезируют пентобарбиталом (3 мг/кг внутрибрюшинным путем). Правый лицевой нерв обнажают и разрезают там, где он выходит из шилососцевидного отверстия. После восстановления сознания крысят возвращают к матерям и обрабатывают в течение 7 суток посредством одного введения в сутки или двух введений в сутки пероральным или внутрибрюшинным путем в дозах, находящихся в диапазоне от 1 до 10 мг/кг. Через 7 суток после повреждения животных подвергают декапитации и головной мозг замораживают в изопентане при -40°С. Лицевое ядро целиком разрезают на 10 мкм срезы, используя криостат. Мотонейроны окрашивают крезиловым фиолетовым и подсчитывают с помощью программного обеспечения Histo^TM (Biocom^TM).

На данной модели, наиболее активные соединения повышают выживание нейронов примерно на 10-30%. В качестве примера, соединение, описанное в примере (№1 из таблицы), повышает выживание нейронов на 31% при внутрибрюшинном пути введения.

Результаты вышеописанных испытаний показывают, что соединения общей формулы (I) стимулируют регенерацию нервов.

Исследование кардиопротекторных действий

Кардиопротекторные действия исследовали на сердцах, извлеченных из кроликов, подвергнутых регионарной ишемии и реинфузии. Измеряли размер инфаркта, а также восстановление сократительной функции после реинфузии.

Новозеландских кроликов (массой 2,3-2,5 кг, ESD France) анестезируют смесью кетамина и ксилазина и гепаринизируют. Извлекают сердце и быстро проводят инфузию ретроградным аортальным путем при давлении 75 мм рт.ст. (9,999 кПа) раствора типа Кребса и Хенселейта. Баллон вводят в левый желудочек и используют теледиастолическое давление 5 мм рт.ст. (666,6 Па). После периода стабилизации 20 мин за 15 мин до ишемии и на протяжении всего эксперимента в инфузионный раствор добавляют исследуемое соединение (1 мМ) или носитель. Регионарную ишемию создают путем полного лигирования левой коронарной артерии в течение 30 мин, после чего сердце подвергают реинфузии в течение 2 ч.

В течение всего эксперимента контролируют желудочковое давление, частоту сердечных сокращений и параметры коронарного выброса.

После реинфузии коронарную артерию снова подвергают окклюзии и проводят инфузию китайской краски, чтобы определить границы области риска. Затем готовят поперечные срезы и инкубируют в 1% растворе трифенилтетразолия, чтобы определить размер инфаркта. Количественное определение области некроза, выраженное как % области риска, получают с помощью программного обеспечения анализа изображения.

В качестве примера, соединение, описанное в примере (№1 из таблицы), приводит к существенному уменьшению размера инфаркта - 47% (контроль: 41,7±5,3 против исследуемого соединения: 22±3,3; р<0,01). Области с риском примерно на 50% являются сравнимыми в обеих группах.

Соединение №1 уменьшает контрактуру во время реинфузии и значительно восстанавливает давление левого желудочка (процент предишемического восстановления составляет 36% после 2 ч реинфузии у контрольных животных против 65% у обработанных животных), максимальные и минимальные значения dP/dt и удвоенный результат частота-давление.

Исследование ренопротекторных действий

Эксперимент проводят на самцах крыс Sprague-Dawley (Charles River France) массой 270-330 г. Животных анестезируют пентобарбиталом (60 мг/кг внутрибрюшинно), интубируют и искусственно вентилируют, их температуру поддерживают между 37 и 38°С.

На животном осуществляют 3 см лапаротомию в положении лежа на спине, правую и левую почечные артерии обнажают и подвергают окклюзии в течение 30 мин, а затем проводят реинфузию почек при визуальном контроле и разрез закрывают. В пробах крови, отобранных в глазничном синусе в сутки 0 (перед анестезией), а затем в сутки 1, 2, 3, 4, 8 (после 1 окклюзии - реинфузии), определяют уровни сывороточных креатинина и азота мочевины.

Исследуемое соединение или его носитель (Твин 80 в концентрации 2%) вводят в дозе 3 мг/кг внутрибрюшинным путем за 60 мин до окклюзии.

В качестве примера, соединение №1 снижает креатининемию на 56% и уремию на 49% по сравнению с носителем в сутки 3. Оно также снижает смертность у животных: 1/12 против 4/9 у животных, которые получали только носитель.

Два приведенных выше испытания показывают, что, с одной стороны, соединения, которые можно использовать согласно изобретению, уменьшают размер инфаркта, индуцированного сердечной ишемией - реинфузией, у кроликов и дают возможность лучшего восстановления сократительной функции после реинфузии, и что, с другой стороны, они ограничивают острую почечную недостаточность, вызванную эпизодом почечной ишемии - реинфузии.

Следовательно, соединения общей формулы (I) можно использовать для приготовления лекарств для предупреждения и лечения периферических невропатий различных типов, таких как невропатии, связанные с травмой, или ишемические невропатии, инфекционные невропатии, связанные с алкоголем, связанные с лекарствами, или генетические невропатии, а также состояний мотонейронов, таких как позвоночные амиотрофии и боковой амиотрофический склероз. Эти лекарства также находят применение при лечении нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, либо острого типа, таких как инсульты и черепно-мозговые травмы, либо хронического типа, таких как аутоиммунные заболевания (рассеянный склероз), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и любое другое заболевание, при котором полагают, что введение нейротрофических факторов оказывает терапевтическое действие.

Соединения, которые можно использовать согласно изобретению, можно также применять при лечении острой или хронической почечной недостаточности, гломерулонефрита, диабетической нефропатии, сердечной ишемии и недостаточности, инфаркта миокарда, ишемии нижних конечностей, коронарного вазоспазма, стенокардии, патологических состояний, связанных с сердечными клапанами, воспалительных сердечных заболеваний, побочных действий кардиотоксических лекарств или остаточных явлений операции на сердце, атеросклероза и его тромбоэмболических осложнений, рестеноза, отторжении трансплантатов, состояний, связанных с неправильной пролиферацией или миграцией гладкомышечных клеток.

Кроме того, последние литературные данные указывают на то, что бензодиазепиновый рецептор периферического типа может играть существенную роль в регуляции пролиферации клеток и процессах ракового перерождения. В общем, и по сравнению с нормальными тканями в различных типах опухоли и рака наблюдается повышенная плотность бензодиазепиновых рецепторов периферического типа.

В астоцитомах человека уровень экспрессии бензодиазепинового рецептора периферического типа коррелирует со степенью злокачественности опухоли, индексом пролиферации и выживанием пациентов. В опухолях головного мозга человека увеличение числа бензодиазепиновых рецепторов периферического типа используют в качестве диагностического показателя при медицинской визуализации и в качестве терапевтической мишени для конъюгатов, состоящих из лиганда бензодиазепинового рецептора периферического типа и цитостатического лекарства. Высокая плотность бензодиазепиновых рецепторов периферического типа также наблюдается в карциномах яичников и раках молочной железы. В отношении последнего продемонстрировано, что уровень экспрессии бензодиазепиновых рецепторов периферического типа связан с агрессивным потенциалом опухоли; кроме того, присутствие агониста бензодиазепинового рецептора периферического типа стимулирует рост клеточной линии рака молочной железы.

Все эти результаты, которые позволяют предположить вредную функцию бензодиазепинового рецептора периферического типа в процессах ракового перерождения, составляют основу, имеющую отношение к поиску синтетических лигандов, специфических для бензодиазепинового рецептора периферического типа, которые способны блокировать его действия.

Следовательно, эти соединения можно использовать для лечения опухолей и раков.

Бензодиазепиновые рецепторы периферического типа присутствуют также в коже, и вследствие этого соединения, которые можно использовать согласно изобретению, можно применять для профилактики или лечения кожных стрессов.

Под выражением "кожный стресс" понимают различные ситуации, которые могут вызвать поражение, в частности, эпидермиса, независимо от агента, вызывающего этот стресс. Этот агент может находиться внутри и/или вне организма, как, например, химический агент или агент свободный радикал, или вне, как, например, ультрафиолетовое излучение.

Таким образом, соединения, которые можно использовать согласно изобретению, предназначены для борьбы с раздражениями кожи, лишаями, эритемами, дизестезиями, ощущениями перегрева, зудом кожи и/или слизистых оболочек, старением и/или для их предупреждения, а также их можно применять при кожных расстройствах, таких как, например, псориаз, заболевания, сопровождающиеся зудом, герпес, фотодерматоз, атопический дерматит, контактный дерматит, лишаи, пруриго, зуд, укусы насекомых, фиброз и другие расстройства созревания коллагена, при иммунологических расстройствах или при дерматологических состояниях, таких как экзема.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) для приготовления фармацевтических композиций, содержащих эффективную дозу по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) в форме фармацевтически приемлемых основания, соли или сольвата, и в виде смеси, как подходит, с подходящими эксципиентами.

Указанные эксципиенты выбраны в зависимости от фармацевтической лекарственной формы и желаемого способа введения.

Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть предназначены для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, внутритрахеального, интраназального, чрескожного, ректального или внутриглазного введения.

Стандартные формы для введения могут представлять собой, например, таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, порошки, пероральные или инъекционные растворы или суспензии, чрескожные пластыри или суппозитории. Для местного введения можно рассматривать мази, лосьоны и примочки для глаз.

Указанные стандартные формы находятся в дозах, которые дают возможность ежедневного введения от 0,001 до 20 мг активного ингредиента на кг массы тела в зависимости от галеновой формы.

Для приготовления таблеток к активному ингредиенту, тонкоизмельченному или обработанному иным способом, добавляют фармацевтический носитель, который может состоять из разбавителей, таких как, например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, и адъюванты, используемые при приготовлении лекарств, такие как связывающие вещества (поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и тому подобные), скользящие вещества, такие как диоксид кремния, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилтрибегенат, стеарилфумарат натрия. Можно также добавлять увлажняющие агенты или поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия.

Способами осуществления могут быть прямое прессование, сухое гранулирование, влажное гранулирование или горячее плавление.

Таблетки могут быть без оболочки, могут быть покрыты сахарной оболочкой, например сахарозой, покрыты оболочками из различных полимеров или других подходящих материалов. Они могут быть выполнены с возможностью быстрого, замедленного или длительного высвобождения активного ингредиента посредством полимерных матриц или специфических полимеров, используемых в оболочке.

Для приготовления желатиновых капсул активный ингредиент смешивают с сухими (простое смешивание, сухое или влажное гранулирование либо горячее плавление), жидкими или полутвердыми фармацевтическими носителями.

Желатиновые капсулы могут быть твердыми или мягкими, могут быть покрыты пленкой или иным способом, так чтобы оказывать быстрое, длительное или замедленное действие (например, для кишечной формы).

Композиция в форме сиропа или эликсира либо для введения в форме драже может содержать активный ингредиент вместе с подсластителем, предпочтительно не содержащим калорий, метилпарабеном или пропилпарабеном в качестве антисептика, корригентом и красящим агентом.

Порошки и гранулы, которые являются диспергируемыми в воде, могут содержать активный ингредиент в форме смеси с диспергирующими агентами или увлажняющими агентами, или диспергирующими агентами, такими как поливинилпирролидон, а также с подсластителями и агентами, усиливающими вкус.

Для ректального введения используют суппозитории, которые приготавливают с связывающими веществами, плавящимися при ректальной температуре, например масло какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального введения используют инъекционные водные суспензии, изотонические физиологические растворы или стерильные растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергирующие агенты и/или увлажняющие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Активный ингредиент можно также приготовить в форме микрокапсул, возможно с одним или более чем одним носителем или одной или более чем одной добавкой либо с полимерной матрицей или циклодекстрином (чрескожные пластыри, формы с длительным высвобождением).

Композиции для местного введения по изобретению содержат среду, совместимую с кожей. Их можно представлять, в частности, в форме водных, спиртовых или водно-спиртовых растворов, гелей, эмульсий типа "вода в масле" или "масло в воде", имеющих вид крема или геля, микроэмульсий, аэрозолей, либо в форме везикулярных дисперсий, содержащих ионные и/или неионные липиды. Эти галеновые формы готовят в соответствии с традиционными способами в данной области.

В заключение, фармацевтические композиции по изобретению, кроме соединения общей формулы (I), могут содержать другие активные ингредиенты, которые могут быть полезными при лечении вышеуказанных расстройств и заболеваний.

Claims

1. Лекарственное средство для предупреждения и лечения заболеваний и расстройств, связанных с дисфункцией бензодиазепиновых рецепторов периферического типа, состоящее из соединения общей формулы (I)

в которой Х представляет собой атом галогена;

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что соединение общей формулы (I) представляет собой 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид.

3. Лекарственное средство по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что заболевание или расстройство представляет собой дегенеративное заболевание центральной или периферической нервной системы.

4. Лекарственное средство по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что заболевание или расстройство представляет собой сердечное заболевание или расстройство.

5. Лекарственное средство по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что заболевание или расстройство представляет собой нефропатию.