ES2287152T3 - Combinaciones y composiciones que interfieren con la funcion de vegf/receptor vegf y angiopoyetina/receptor tie, y su utilizacion (ii). - Google Patents
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Abstract
Composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de compuesto I y compuesto II, en donde el compuesto I y el compuesto II comprenden al menos uno de (i) un compuesto de fórmula general I en la cual r tiene el significado de 0 a 2, n tiene el significado de 0 a 2; R3 y R4 a) cada uno, independientemente uno de otro, tienen el significado de alquilo inferior, b) forman juntos un puente de fórmula general parcial II, en donde la unión tiene lugar por la vía de los dos átomos terminales C, y m tiene el significado de 0 a 4; o c) forman juntos un puente de fórmula parcial III en donde uno o dos de los miembros de anillo T1, T2, T3, T4 tiene el significado de nitrógeno, y cada uno de los restantes tiene el significado de CH, y la unión tiene lugar por la vía de los átomos T1 y T4.
Description
Combinaciones y composiciones que interfieren
con la función de VEGF/receptor VEGF y angiopoyetina/receptor TIE, y
su utilización (II).
La presente invención proporciona la combinación
de sustancias que interfieren con la actividad biológica de los
sistemas Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF)/receptor
de VEGF (compuesto I) y sustancias que interfieren con la función
biológica de los sistemas angiopoyetina/receptor de Tie (compuesto
II) para inhibición de la vascularización y para el tratamiento del
cáncer.
Los ligandos proteínicos y las
tirosina-quinasas receptoras que regulan
específicamente la función de las células endoteliales están
implicados sustancialmente en la angiogénesis tanto fisiológica como
la angiogénesis relacionada con enfermedades. Estos sistemas
ligando/receptor incluyen las familias del Factor de Crecimiento
Endotelial Vascular (VEGF) y de la angiopoyetina (Ang), y sus
receptores, la familia del receptor de VEGF y la
tirosina-quinasa con la familia de los dominios
semejantes a inmunoglobulinas y dominios de homología con el factor
de crecimiento epidérmico (Tie). Los miembros de las dos familias de
tirosina-quinasas receptoras son expresados
fundamentalmente en las células endoteliales. La familia del
receptor de VEGF incluye Flt1 (VEGF-R1), Flk1/KDR
(VEGF-R2), y Flt4 (VEGF-R3). Estos
receptores son reconocidos por miembros de los factores de
crecimiento relacionados con VEGF en el sentido de que los ligandos
de Flt1 son VEGF y el factor de crecimiento placentario (PIGF), en
tanto que Flk1/KDR se fija a VEGF, VEGF-C y
VEGF-D, y los ligandos de Flt4 son
VEGF-C y VEGF-D (Nicosia, Am. J.
Pathol. 153, 11-16, 1998). La segunda familia de
tirosina-quinasas receptoras específicas de células
endoteliales está representada por Tie1 y Tie2 (conocido también con
Tek). Mientras que Tie1 se mantiene como receptor huérfano, se han
descubierto tres ligandos de glicoproteínas secretados de Tie2,
Ang1, Ang2, y Ang3/Ang4 (Davis et al., Cell 87,
1161-1169, 1996; Maisonpierre et al., Science
277, 55-60, 1997; Valenzuela et al, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 96, 1904-1909, 1999; patentes:
US 5.521.073; US 5.650.490; y US 5.814.464).
El papel fundamental de VEGF y de sus receptores
durante el desarrollo vascular se ha ilustrado en estudios acerca
de la desactivación dirigida de genes. Incluso la fragmentación
heterocigótica del gen VEGF daba como resultado deficiencias
fatales en la vascularización (Carmeliet et al., Nature 380,
435-439, 1996; Ferrara et al., Nature 380,
439-442, 1996). Ratones que soportan roturas
homocigóticas en el gen Flt1 o Flk1/KDR mueren a mitad de la
gestación por defectos vasculares agudos. Sin embargo, los fenotipos
son distintos en el sentido de que los ratones con el gen Flk1/KDR
puesto fuera de combate carecen tanto de células endoteliales como
de un sistema hematopoyético en desarrollo (Shalaby et al.
Nature 376, 62-66, 1995), en tanto que los ratones
deficientes en Flt1 tienen progenitores hematopoyéticos y células
endoteliales normales, que no consiguen ensamblarse en vasos
funcionales (Fong et al., 376, 66-70, 1995).
La ruptura del gen Flt4, cuya expresión embrionaria extensa llega a
restringirse a vasos linfáticos en los adultos, revelaba un papel
esencial de Flt4 para la remodelación y maduración de las redes
vasculares primarias en vasos sanguíneos mayores durante el
desarrollo inicial del sistema cardiovascular (Dumont et al.,
Science 282, 946-949, 1998). En consistencia con la
expresión linfática de Flt4 en adultos, la sobreexpresión de
VEGF-C en la piel de los ratones transgénicos daba
como resultado una proliferación endotelial linfática, pero no
vascular, y dilatación de los vasos (Jeltsch et al., Science
276, 1423-1425, 1997). Además, se ha informado que
VEGF-C induce neovascularización en la córnea de
los ratones y los modelos de angiogénesis de la membrana
corioalantoica del embrión de pollo (Cao et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 95, 14389-14394, 1998).
Se ha encontrado también que la segunda clase de
tirosina-quinasas receptoras específicas de células
endoteliales está involucrada críticamente en la formación e
integridad de la vasculatura. Los ratones deficientes en Tie1
mueren a consecuencia de edema y hemorragia resultante de la
integridad estructural deficiente de las células endoteliales de la
microvasculatura (Sato et al., Nature 376,
70-74, 1995; Rodewald & Sato, Oncogene 12,
397-404, 1996). El fenotipo de Tie2 fuera de
combate se caracteriza por vasos inmaduros que carecen de redes de
ramificaciones y carecen de células de soporte periendoteliales
(Sato et al., Nature 376, 70-74, 1995; Dumont
et al., Genes Dev. 8, 1897-1909, 1994). La
desactivación direccionada del ligando Ang1 de Tie2 así como la
sobreexpresión de Ang2, un ligando inhibidor, daba como resultado
fenotipos similares al de Tie2 fuera de combate (Maisonpierre et
al., Science 277, 55-60, 1997; Suri et
al., Cell 87, 1171-1180). Inversamente, se
observó vascularización incrementada después de la sobreexpresión
transgénica de Ang1 (Suri et al., Science 282,
468-471, 1998; Thurstonen et al., Science
286, 2511-2514, 1999).
Los resultados de los estudios de expresión del
factor de crecimiento angiogénico en el desarrollo del cuerpo lúteo
(Maisonpierre et al., Science 277, 55-60,
1997; Goede et al., Lab. Invest. 78,
1385-1394, 1998, estudios sobre maduración de los
vasos sanguíneos en la retina (Alon et al., Nature Med. 1,
1024-1028 (1995); Benjamin et al.,
Development 125, 1591-1598, 1998), y el
direccionamiento de genes y experimentos transgénicos sobre Tie2,
Ang1, y Ang2, sugieren un papel fundamental del sistema
angiopoyetina/receptor de Tie en la mediación de las interacciones
entre células endoteliales y pericitos circundantes o células
musculares lisas. Ang1, que es expresado por las células
periendoteliales y parece expresarse constitutivamente en el adulto,
se cree que estabiliza los vasos maduros existentes. Ang2, el
antagonista natural de Ang1 que es expresado por células
endoteliales en sitios de ramificación de vasos, parece mediar la
pérdida de contactos celulares
endoteliales-periendoteliales para permitir la
remodelización vascular y el brote en cooperación con iniciadores de
la angiogénesis tales como VEGF, o regresión de vasos en ausencia de
VEGF (Hanahan Science 277, 48-50, 1997).
\newpage
En situaciones patológicas asociadas con
neovascularización aberrante, se ha observado la expresión elevada
de factores de crecimiento angiogénicos y de sus receptores. La
mayoría de los tumores sólidos expresan niveles altos de VEGF, y
los receptores VEGF parecen ser predominantes en las células
endoteliales de los vasos que rodean o metabolizan el tejido
maligno (Plate et al., Cancer Res. 53,
5822-5827, 1993). La interferencia con el sistema
receptor de VEGFNEGF por medio de anticuerpos neutralizantes de VEGF
(Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993), la
expresión retrovírica de variantes del receptor de VEGF dominantes
negativas (Millauer et al., Nature 367,
576-579, 1994), variantes del receptor de VEGF
neutralizante recombinante (Goldman et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998), o inhibidores
de moléculas pequeñas de tirosina-quinasa del
receptor de VEGF (Fong et al., Cancer Res. 59,
99-106, 1999; Wedge et al., Cancer Res. 60,
970-975, 2000; Wood et al., Cancer Res. 60,
2178-2189, 2000), o el direccionamiento de agentes
citotóxicos por la vía del sistema receptor de VEGFNEGF (Arora
et al., Cancer Res. 59, 183-188, 1999;
documento EP 0696456A2) daba como resultado un crecimiento reducido
del tumor y vascularización del tumor. Sin embargo, aunque muchos
tumores eran inhibidos por interferencia con el sistema receptor de
VEGFNEGF, otros no se veían afectados (Millauer et al.,
Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996). Los tumores
humanos así como aloinjertos de tumores experimentales contienen un
gran número de vasos sanguíneos inmaduros que no han reclutado
todavía células periendoteliales. La fracción de vasos inmaduros
está comprendida en el intervalo de 40% en el cáncer de próstata de
crecimiento lento y 90% en el glioblastoma de crecimiento rápido.
Una obliteración selectiva de vasos tumorales inmaduros se observó
después de la retirada de VEGF por medio de regulación decreciente
de la expresión del transgén VEGF en un modelo de aloinjerto de
glioblastoma C6. Este resultado está de acuerdo con una función de
VEGF como factor de supervivencia de las células endoteliales.
Análogamente, en el cáncer de próstata humano la interrupción de la
expresión de VEGF como consecuencia de la terapia de ablación de
andrógenos condujo a la muerte apoptótica selectiva de células
endoteliales en los vasos que carecían de recubrimiento de células
periendoteliales. En contraste, la fracción de vasos que resistía a
la retirada de VEGF exhibía recubrimiento de células
periendoteliales (Benjamin et al., J. Clin. Invest. 103,
159-165, 1999).
La observación de expresión elevada de
receptores Tie en el endotelio de melanomas metastásicos (Kaipainen
et al., Cancer Res. 54, 6571-6577, 1994), en
carcinomas de mama (Salvén et al., Br. J. Cancer 74,
69-72, 1996), y en aloinjertos de tumores
desarrollados en presencia de receptores VEGF
dominantes-negativos (Millauer et al.,
Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996), así como la
expresión elevada de receptores Flt4 en el endotelio de los vasos
linfáticos que rodean los linfomas y carcinomas de mama (Jussila
et al., Cancer Res. 58, 1599-1604, 1998), y
de VEGF-C en diversas muestras de tumores humanos
(Salvén et al., Am. J. Pathol. 153, 103-108,
1998), sugirieron estos factores y receptores de crecimiento
específicos del endotelio como caminos alternativos candidato que
impulsan la neovascularización de los tumores. La alta regulación
ascendente de la expresión de Ang2 ya en tumores iniciales ha sido
interpretada en términos de un mecanismo de defensa del hospedador
contra la co-opción inicial de los vasos sanguíneos
existentes por el tumor en desarrollo. En ausencia de VEGF, los
vasos co-opcionados sufren una regresión que conduce
a necrosis en el centro del tumor. Por el contrario, la regulación
ascendente hipóxica de la expresión de VEGF en cooperación con la
expresión elevada de Ang2 rescata y soporta la vascularización del
tumor y el crecimiento del tumor en los bordes del tumor (Holash
et al., Science 284, 1994-1998, 1999; Holash
et al., Oncogene 18, 5356-5362, 1999).
La interferencia con la función del receptor de
Tie2 por medio de variantes de Tie2 neutralizantes de la
angiopoyetina constituidas por el dominio de fijación de ligandos
extracelular se ha demostrado que da como resultado la inhibición
del crecimiento y vascularización de tumores experimentales (Lin
et al., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999;
Lin et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95,
8829-8834, 1998; Siemeister et al., Cancer
Res. 59, 3185-3191, 1999). La comparación de los
efectos de interferencia con los caminos de las
tirosina-quinasas receptoras específicas de
endotelio por medio de expresión paracrina de los dominios
receptores extracelulares respectivos en el mismo antecedente
celular demostró la inhibición del crecimiento tumoral por bloqueo
del sistema receptor de VEGF y del sistema receptor de Tie2,
respectivamente, (Siemeister et al., Cancer Res. 59,
3185-3191, 1999).
Es sabido que la inhibición del sistema
VEGF/receptor VEGR por diversos métodos daba como resultado
únicamente la ralentización del crecimiento de la mayoría de los
tumores experimentales (Millauer et al., Nature 367,
576-579, 1994; Kim et al., Nature 362,
841-844, 1993; Millauer et al., Cancer Res.
56, 1615-1620, 1996; Goldman et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998; Fong et
al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge et
al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood et
al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000; Siemeister
et al., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999).
Incluso por escalación de las dosis terapéuticas se alcanzó un nivel
de meseta de eficacia terapéutica (Kim et al., Nature 362,
841-844, 1993; Wood et al., Cancer Res. 60,
2178-2189, 2000). Se observaron resultados
similares después de interferencia con el sistema
angiopoyetina/receptor de Tie2 (Lin et al., J. Clin. Invest.
103, 159-165, 1999; Lin et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998; Siemeister
et al., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999).
Sin embargo, existe una alta demanda de métodos
que mejoren la eficacia terapéutica de los compuestos
anti-angiogénicos.
En la búsqueda de métodos que mejoren la
eficacia terapéutica de los compuestos
anti-angiogénicos, se observaron inesperadamente
efectos anti-tumorales excelentes por combinación de
la inhibición de los sistemas VEGF/receptor de VEGF e interferencia
con la función biológica de los sistemas angiopoyetina/receptor de
Tie. El modo de acción subyacente en los excelentes efectos
observados puede ser que la función biológica de interferencia de
los sistemas angiopoyetina/receptor de Tie desestabilice la
interacción célula endotelial-célula periendotelial
de los vasos tumorales maduros existentes y sensibilice por ello el
endotelio para compuestos dirigidos contra los sistemas
VEGF/receptor de VEGF.
Basándose en este descubrimiento inesperado, la
presente invención proporciona la combinación de interferencia
funcional con sistemas receptores VEGFNEGF y con los sistemas
angiopoyetina/receptor de Tie para la inhibición de la
vascularización y del crecimiento de los tumores.
La composición farmacéutica está constituida por
dos componentes: el compuesto I inhibe la actividad biológica de
uno de varios de los sistemas receptores VEGFNEGF o está constituida
por agentes citotóxicos que están direccionados al endotelio por la
vía del reconocimiento de los sistemas receptores VEGFNEGF. El
compuesto II interfiere con la función biológica de uno o varios de
los sistemas angiopoyetina/receptor de Tie o está constituido por
agentes citotóxicos que están direccionados al endotelio por
reconocimiento de los sistemas angiopoyetina/receptor de Tie.
Alternativamente, el compuesto I inhibe la actividad biológica de
uno o varios de los sistemas receptores VEGFNEGF o de los sistemas
angiopoyetina/receptor de Tie y el compuesto II consiste en agentes
citotóxicos que están direccionados al endotelio por la vía del
reconocimiento de uno o varios de los sistemas VEGF/receptor de
VEGF o de los sistemas angiopoyetina/receptor de Tie. El
direccionamiento o la modulación de las actividades biológicas de
los sistemas receptores VEGFNEGF y de los sistemas
angiopoyetina/receptor de Tie puede realizarse
por
por
- (a)
- compuestos que inhiben la actividad de la tirosina-quinasa receptor a,
- (b)
- compuestos que inhiben la fijación de ligandos a receptores,
- (c)
- compuestos que inhiben la activación de caminos de señales intracelulares de los receptores,
- (d)
- compuestos que inhiben o activan la expresión de un ligando o de un receptor del VEGF o sistema receptor de Tie,
- (e)
- sistemas de suministro, tales como anticuerpos, ligandos, oligonucleótidos de fijación de afinidad alta u oligopéptidos, o liposomas, que direccionan los agentes citotóxicos o los agentes inductores de la coagulación al endotelio por la vía del reconocimiento del receptor de VEGFNEGF o de sistemas angiopoyetina/receptor de Tie,
- (f)
- sistemas de suministro, tales como anticuerpos, ligandos, oligonucleótidos u oligopéptidos de alta afinidad de fijación, o liposomas, que están direccionados al endotelio e inducen necrosis o apoptosis.
Un compuesto constituido por composiciones de la
presente invención puede ser una sustancia de peso molecular bajo,
un oligonucleótido, un oligopéptido, una proteína recombinante, un
anticuerpo, o conjugados o proteínas de fusión de los mismos. Un
ejemplo de un inhibidor es una molécula de peso molecular bajo que
desactiva una tirosina-quinasa receptora por
fijación a y ocupación del sitio catalítico de tal modo que la
actividad biológica del receptor se reduce. Los inhibidores de
quinasas son conocidos en la técnica (Sugen: SU5416, SU6668; Fong
et al., (1999), Cancer Res. 59, 99-106,
Vajkozczy et al., Proc. Am. Asoci. Cancer Res. San
Francisco (2000), Abstract ID 3612; Zeneca, ZD4190, ZD6474; Wedge
et al., (2000), Cancer Res. 60, 970-975;
Parke-Davis PD0173073, PD0173074; Johnson et
al., Proc. Am. Asoci. Cancer Res., San Francisco (2000).
Abstract ID3614, Dimitroff et al. (1999), Invest New Drugs
17, 121-135). Un ejemplo de un antagonista es una
proteína recombinante o un anticuerpo que se fija a un ligando de
tal modo que se impide la activación del receptor por el ligando.
Otro ejemplo de un antagonista es un anticuerpo que se fija al
receptor de tal modo que se impide la activación del receptor. Un
ejemplo de un modulador de expresión es un RNA antisentido o una
ribozima que controla la expresión de un ligando o un receptor. Un
ejemplo de un agente citotóxico direccionado es una proteína de
fusión de un ligando con una toxina bacteriana o vegetal como la
exotoxina A de Pseudomonas, toxina de la difteria, o ricina A. Un
ejemplo de un agente inductor de coagulación mencionado es un
conjugado de un anticuerpo de cadena simple y factor tisular.
Inhibidores de fijación de ligandos tales como anticuerpos
neutralizantes que se conocen en la técnica han sido descritos por
Genentech (rhMAbVEGF) y por Presta et al., (1997), Cancer
Res. 57, 4593-4599. Dominios receptores de fijación
de ligandos han sido descritos por Kendall & Thomas (1993),
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 10705-10709; por
Goldman et al., (1998), Proc. Natl. Acad. Sci., USA 95,
8795-8800 y por Lin et al., (1997), J. Clin.
Invest. 100, 2072-2078. Adicionalmente, se han
descrito receptores negativos dominantes por Millauer et al
(1994), Nature 367, 567-579. Los anticuerpos
bloqueantes de receptores han sido descritos por Imclone
(c-p1C11, US 5.874.542). Son conocidos
adicionalmente mutantes de ligandos antagonistas (Siemeister et
al., (1998), Proc. Natl. Acad. Sci., USA 95,
4625-4629). Oligo-nucleótidos de
fijación de ligandos de afinidad alta o de fijación de ligandos
receptores han sido descritos por NeXstar (NX-244)
y Drolet et al. (1996), Nat. Biotech 14,
1021-1025. Adicionalmente, se han descrito pequeñas
moléculas y
péptidos.
péptidos.
Los reguladores de expresión han sido descritos
como oligo-nucleótidos antisentido y como ribozimas
(RPI, Angiozyme^{TM}, véase página digital de RPI).
Ejemplos de sistemas de
suministro-direccionamiento han sido descritos como
proteínas de fusión o conjugados
ligando/anticuerpo-toxina (Arora et al.
(1999), Cancer Res. 59, 183-188 y Olson et
al. (1997), Int. J. Cancer 73, 865-870), como
direccionamiento de liposomas por células endoteliales (Spragg et
al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94,
8795-8800, y como direccionamiento de células
endoteliales más coagulación-inducción (Ran et
al., (1998), Cancer Res, 58, 4646-4653).
Moléculas pequeñas que inhiben la actividad de
tirosina-quinasas receptoras son, por ejemplo,
moléculas de la fórmula general I
en la
cual
- r
- tiene el significado de 0 a 2,
- n
- tiene el significado de 0 a 2;
R_{3} y
R_{4}
- a)
- cada uno, independientemente uno de otro, tienen el significado de alquilo inferior,
- b)
- forman juntos un puente de fórmula general parcial II,
- \quad
- en donde la unión tiene lugar por la vía de los dos átomos terminales C, y
- m
- tiene el significado de 0 a 4; o
- c)
- forman juntos un puente de fórmula parcial III
- \quad
- en donde uno o dos de los miembros de anillo T_{1}, T_{2}, T_{3}, T_{4} tiene el significado de nitrógeno, y cada uno de los restantes tiene el significado de CH, y la unión tiene lugar por la vía de los átomos T_{1} y T_{4};
- G
- tiene el significado de alquilo C_{1}-C_{6}, alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6}; o
- \quad
- alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{3}-C_{6}, que están sustituidos con aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino(-NH-),
A, B, D, E y T, independientemente
unos de otros, tienen el significado de N o CH, con la salvedad de
que no más de tres de estos sustituyentes tienen el significado de
N,
- Q
- tiene el significado de alquilo inferior, alquiloxi inferior o halógeno,
R_{1} y R_{2}
independientemente uno de otro, tienen el significado de H o
alquilo
inferior,
- X
- tiene el significado de imino, oxa o tia;
- Y
- tiene el significado de hidrógeno, arilo insustituido o sustituido, heteroarilo, o cicloalquilo insustituido o sustituido; y
- Z
- tiene el significado de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-disustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquil-feniltio, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenil-sulfinilo, fenilsulfonilo, fenil-alcanosulfonilo inferior, o alquilfenilsulfonilo, en tanto que, si está presente más de un resto Z (m \geq 2), los sustituyentes Z son iguales o diferentes unos de otros, y en donde los enlaces marcados con una flecha son enlaces simples o dobles; o un N-óxido de dicho compuesto, en donde uno o más átomos N llevan un átomo de oxígeno, o una sal del mismo.
Una sal preferida es la sal de un ácido
orgánico, especialmente un succinato.
Estos compuestos pueden utilizarse
preferentemente como compuesto I o II en la composición farmacéutica
de la invención.
Los compuestos que detienen una fosforilación de
la tirosina, o la angiogénesis persistente, respectivamente, que da
como resultado una prevención de crecimiento de los tumores y la
propagación de los tumores, son por ejemplo derivados del ácido
antranílico de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- A
- tiene el significado del grupo =NR^{2},
- W
- tiene el significado de oxígeno, azufre, dos átomos de hidrógeno o el grupo =NR^{8},
- Z
- tiene el significado del grupo =NR^{10} o =N-, -N(R^{10})-(CH_{2})_{q}-, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado o es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- o A, Z y R^{1} forman juntos el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
m, n y o tiene el significado
de
0-3,
- q
- tiene el significado de 1-6,
R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d},
R_{e}, R_{f} independientemente uno de otro, tienen el
significado de hidrógeno, alquilo C_{1-4} o el
grupo =NR^{10}, y/o R_{a} y/o R_{b} junto con R_{c} y/o
R_{d} o R_{c} junto con R_{e} y/o R_{f} forman un enlace, o
hasta dos de los grupos R_{a}-R_{f} forman un
puente, teniendo cada uno hasta 3 átomos C con R^{1} o
R^{2},
- X
- tiene el significado del grupo =NR^{9} o =N-,
- Y
- tiene el significado del grupo -(CH_{2})_{p},
- p
- tiene el significado del número entero 1-4,
- R^{1}
- tiene el significado de insustituido o sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo C_{1-6}, o alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, que está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, o es arilo o heteroarilo insustituido o sustituido,
- R^{2}
- tiene el significado de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o forma un puente con hasta 3 átomos de anillo con R_{a}-R_{f} junto con Z o R_{1},
- R^{3}
- tiene el significado de arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico que está insustituido o sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o hidroxi,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7}, independientemente unos de otros, tienen el significado de
hidrógeno, halógeno o alcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} o carboxialquilo
C_{1-6}, que están insustituidos o sustituidos
opcionalmente con uno o más de halógeno, o R^{5} y R^{6} forman
juntos el
grupo
R^{8}, R^{9} y R^{10},
independientemente unos de otros, tienen el significado de hidrógeno
o alquilo C_{1-6}, así como sus isómeros y
sales.
Estos compuestos pueden utilizarse también
preferentemente como compuesto I o II en la composición farmacéutica
de la invención.
\newpage
Más preferiblemente, los compuestos de fórmula
general V
en la
cual
- R^{1}
- tiene el significado del grupo
en donde R^{5} es cloro, bromo o
el grupo
-OCH_{3},
en donde R^{7} es -OCH_{3} o
cloro,
en donde R^{8} es -CH_{3},
fluoro, cloro o -CF_{3} en donde R^{4} es fluoro, cloro, bromo,
-CF_{3}, en donde R^{6} es -CH_{3} o cloro N=C, -CH_{3},
-OCF_{3} o
-CH_{2}OH
- R^{2}
- tiene el significado de piridilo o el grupo
y
- R^{3}
- tiene el significado de hidrógeno o fluoro, así como sus isómeros y sales, pueden utilizarse como compuesto I o II en la composición farmacéutica de la invención.
Estos compuestos tienen las mismas propiedades
ya mencionadas anteriormente con referencia al compuesto IV y
pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades angiogénicas.
Las composiciones comprenden compuestos de fórmulas generales I, IV
y V, solos o en combinación.
Los compuestos arriba mencionados son también
materia reivindicada dentro de las combinaciones de la
invención.
Un ejemplo adicional para inhibidores de
fijación de ligandos son péptidos y secuencias de DNA que codifican
tales péptidos, que se utilizan para el tratamiento de enfermedades
angiogénicas. Dichos péptidos y secuencias de DNA se describen en
Seq. ID. No. 1 a 59 del protocolo de secuencias. Se ha demostrado
que las Seq. ID. Nos. 34 y 34a son de principal interés.
Para una aplicación terapéutica secuencial, las
composiciones farmacéuticas de la invención pueden aplicarse
simultáneamente o por separado.
Son también materia reivindicada de la presente
invención composiciones farmacéuticas que comprenden como compuesto
I y/o II al menos una de las Seq. ID. Nos. 1-59. Son
de gran valor aquellas composiciones farmacéuticas que comprenden
como compuesto I y/o II Seq. ID. Nos. 34a y composiciones
farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones que comprenden
como compuesto I y/o II al menos uno de sTie, mAB
4301-42-35, scFv-tTF
y/o el conjugado L19 scFv-tTF.
Materia preferida adicional de la presente
invención son composiciones farmacéuticas que comprenden como
compuesto I y/o II al menos una molécula pequeña de fórmula general
I, fórmula general IV y/o fórmula general V.
El compuesto más preferido que puede utilizarse
como compuesto I o II en la composición de la invención es
hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio.
Por consiguiente, materia reivindicada de la
presente invención son también composiciones farmacéuticas, que
comprenden como compuesto I hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio,
sTie2, mAB 4301-42-35,
scFv-tTF y/o conjugado L19 scFv-tTF,
y como compuesto II hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)
[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF y/o conjugado L19 scFv-tTF, con la salvedad de que el compuesto I no es idéntico al compuesto II, y composiciones farmacéuticas muy preferidas, que comprenden como compuesto I hidrógeno-succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio y como compuesto II sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF y/o conjugado L19 scFv-tTF; composiciones farmacéuticas que comprenden como compuesto I mAB 4301-42-35 y como compuesto II sTie2, y/o conjugado scFv-tTF; composiciones farmacéuticas que comprenden como compuesto I conjugado scFv-tTF y como compuesto II sTie2 y/o mAB 4301-42-35; composiciones farmacéuticas que comprenden como compuesto I conjugado L19 scFv-tTF, y como compuesto II sTie2.
[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF y/o conjugado L19 scFv-tTF, con la salvedad de que el compuesto I no es idéntico al compuesto II, y composiciones farmacéuticas muy preferidas, que comprenden como compuesto I hidrógeno-succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio y como compuesto II sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF y/o conjugado L19 scFv-tTF; composiciones farmacéuticas que comprenden como compuesto I mAB 4301-42-35 y como compuesto II sTie2, y/o conjugado scFv-tTF; composiciones farmacéuticas que comprenden como compuesto I conjugado scFv-tTF y como compuesto II sTie2 y/o mAB 4301-42-35; composiciones farmacéuticas que comprenden como compuesto I conjugado L19 scFv-tTF, y como compuesto II sTie2.
Los compuestos de molécula pequeña, proteínas y
DNA's que expresan proteínas, como se ha mencionado arriba, pueden
utilizarse como medicamento exclusivamente, o en forma de
formulaciones para el tratamiento de tumores, cánceres, psoriasis,
artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma,
enfermedades oftálmicas, tales como retinopatía diabética,
glaucoma, neovascular, enfermedades renales, tales como
glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna,
síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y
glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como hígado
cirrótico, enfermedades proliferativas de células mesangiales,
arteriosclerosis y deterioro de tejidos nerviosos.
El tratamiento de los tejidos nerviosos
deteriorados con la combinación de la invención inhibe la formación
rápida de escaras en la posición deteriorada. Así, no se produce
formación alguna de escaras antes que los axones se comuniquen unos
con otros. Por esta razón es mucho más fácil una reconstrucción de
los enlaces nerviosos.
Adicionalmente, las composiciones de la
invención pueden utilizarse para supresión de la formación de
ascitis en los pacientes. Es posible también suprimir los edemas de
VEGF. Para el uso de las combinaciones de la invención como
medicamento, los compuestos se formularán como composición
farmacéutica. Dicha formulación comprende, además del compuesto o
compuestos activos, vehículos farmacéuticamente aceptables, orgánica
o inorgánicamente inertes, tales como agua, gelatina, goma arábiga,
lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales,
polialquilen-glicoles, etc. Dichas preparaciones
farmacéuticas pueden aplicarse en forma sólida, tal como tabletas,
píldoras, supositorios, cápsulas, o pueden aplicarse en forma
líquida, tal como soluciones, suspensiones o emulsiones.
En caso necesario, las composiciones contienen
adicionalmente aditivos, tales como conservantes, estabilizadores,
detergentes o emulsionantes, sales para alteración de la presión
osmótica y/o tampones.
Estos usos son también materia reivindicada de
la presente invención, así como las formulaciones de los compuestos
activos.
Para aplicación parenteral, son especialmente
adecuadas soluciones o suspensiones inyectables, siendo
especialmente adecuadas soluciones acuosas del compuesto activo en
aceite de ricino polihidroxietoxilado.
Como vehículo pueden utilizarse también
aditivos, tales como sales del ácido gálico o fosfolípidos animales
o vegetales, así como mezclas de los mismos, y liposomas o
ingredientes de los mismos.
Son especialmente adecuadas para aplicación oral
tabletas, píldoras o cápsulas con vehículos de talco y/o
hidrocarburos, o aglomerantes tales como lactosa, maíz o almidón de
patata. La aplicación oral puede realizarse también en forma de un
líquido, tal como zumo, que contiene opcionalmente un
edulcorante.
La dosis del compuesto activo difiere
dependiendo de la aplicación del compuesto, la edad y el peso del
paciente, así como de la forma y el progreso de la enfermedad.
La dosificación diaria del compuesto activo es
0,5-1000 mg, especialmente 50-200
mg. La dosis puede aplicarse como una dosis simple o como dos o más
dosis diarias.
Estas formulaciones y formas de aplicación son
también parte de la presente invención.
La interferencia funcional combinada con los
sistemas receptores VEGFNEGF y con los sistemas
angiopoyetina/receptor de Tie puede realizarse simultáneamente, o
en orden sucesivo de tal modo que la respuesta biológica a la
interferencia con un sistema ligando/receptor se solapa con la
respuesta biológica a la interferencia con un segundo sistema
ligando/receptor. Alternativamente, la interferencia funcional
combinada con sistemas receptores VEGFNEGF o con sistemas
angiopoyetina/receptor de Tie y el direccionamiento de agentes
citotóxicos por sistemas receptores VEGFNEGF o por sistemas
angiopoyetina/receptor de Tie puede realizarse simultáneamente, o
por orden secuencial de tal manera que la respuesta biológica a la
interferencia funcional con un sistema ligando/receptor se solape
en el tiempo con el direccionamiento de agentes citotóxicos.
La invención está dirigida también a una
sustancia que interfiere a la vez con los sistemas receptores
VEGFNEGF y los sistemas angiopoyetina/receptor de Tie, o que están
direccionadas a la vez por los sistemas receptores VEGFNEGF y los
sistemas angiopoyetina/receptor de Tie.
Los sistemas receptores VEGFNEGF incluyen los
ligandos VEGF-A, VEGF-B,
VEGF-C, VEGF-D, PIGF, y las
tirosina-quinasas receptoras
VEGF-R1 (Flt1), VEGF-R2 (KDR/Flk1),
VEGF-R3 (Flt4), y sus co-receptores
(a saber neuropilina-1). Los sistemas
angiopoyetina/receptor de Tie incluyen Ang1, Ang2, Ang3/Ang4, y los
polipéptidos afines a angiopoyetina que se fijan a Tie1 o a Tie2, y
las tirosina-quinasas receptoras Tie1 y Tie2.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden utilizarse para propósitos medicinales. Tales
enfermedades son, por ejemplo, cáncer, metástasis de cánceres,
angiogénesis con inclusión de retinopatía y psoriasis. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden
aplicarse por vía oral, parenteral, o por métodos de terapéutica
génica.
Por consiguiente, la presente invención
concierne también al uso de composiciones farmacéuticas para la
producción de un medicamento para el tratamiento de tumores,
cánceres, psoriasis, artritis, tal como artritis reumatoide,
hemangioma, angiofibroma, enfermedades oftálmicas, tales como
retinopatía diabética, glaucoma neurovascular, enfermedades
renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética,
nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico,
rechazo de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas,
tales como hígado cirrótico, enfermedades proliferativas de células
mesangiales, arteriosclerosis, deterioro de tejidos nerviosos,
supresión de la formación de ascitis en los pacientes y supresión de
edemas de VEGF.
Los ejemplos siguientes demuestran la viabilidad
de la invención descrita, sin limitar la invención a los ejemplos
descritos.
El efecto superior sobre la inhibición del
crecimiento tumoral por combinación de la inhibición del sistema
VEGF-A/receptor de VEGF junto con la interferencia
funcional con el sistema angiopoyetina/receptor de Tie2 sobre los
modos de intervención separados se demostró en un modelo de
aloinjerto del melanoma humano A375v.
La línea de células del melanoma humano A375v se
transfectó establemente para sobreexpresar el dominio de
neutralización de ligandos extracelular de la
tirosina-quinasa receptora humana Tie2 (sTie2;
compuesto II) (Siemeister et al., Cancer Res. 59,
3185-3191, 1999). Para control, las células A375v se
transfectaron de manera estable con el vector de expresión vacío
(A375v/pCEP). Ratones suizos nu/nu se inyectaron por vía
subcutánea con 1x10^{6} células tumorales A375v/sTie2 o A375v/pCEP
transfectadas, respectivamente. Los animales que recibieron el
compuesto I se trataron durante hasta 38 días con dosis orales
diarias de 50 mg/kg del inhibidor de la
tirosina-quinasa receptora de VEGF
hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio
(Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189,
2000). Diversos modos de tratamiento se describen en la Tabla 1. El
crecimiento del tumor se determinó por medida con calibre del
diámetro máximo y su perpendicular.
\vskip1.000000\baselineskip
Los tumores derivados de células de control
A375v/pCEP alcanzaron un tamaño de aprox. 250 mm^{2} (área media)
dentro de 24 días (Figura 1) sin tratamiento (grupo 1). El
tratamiento separado con el inhibidor del receptor de VEGF
hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio
(compuesto I, grupo de tratamiento 2) o la interferencia separada
con el sistema angiopoyetina/receptor de Tie2 por medio de la
expresión de sTie2 (compuesto II, grupo de tratamiento 3) retardó el
crecimiento de los tumores hasta un tamaño de aproximadamente 250
mm^{2} a 31 días, respectivamente. La combinación de la
interferencia con el sistema angiopoyetina/Tie2 por medio de la
expresión de sTie2 y de interferencia con el sistema receptor de
VEGFNEGF por medio del inhibidor de las quinasas
hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio
(compuesto I + compuesto II, grupo de tratamiento 4) retardaba el
crecimiento de los tumores hasta un tamaño de aproximadamente 250
mm^{2} hasta 38 días.
El resultado demuestra claramente el efecto
excelente de una combinación de interferencia con el sistema
VEGF-A/receptor de VEGF y el sistema
angiopoyetina/receptor de Tie2 sobre los modos de intervención
separados.
La combinación de interferencia funcional con el
sistema angiopoyetina/receptor de Tie2 y la neutralización de
VEGF-A es superior a los modos de intervención
separados en inhibición del crecimiento tumoral.
Se indujeron tumores derivados de células
A375v/sTie2 y de células A375v/pCEP en ratones atímicos como se
describe en el Ejemplo 1. Los animales que recibieron compuesto I se
trataron dos veces por semana durante un periodo de tiempo de 4
semanas con dosis intraperitoneales de 200 \mug del anticuerpo
monoclonal (mAb) neutralizante de VEGF-A
4301-42-35 (Schlaeppi et al.,
J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, 1999).
Diversos modos de tratamiento se describen en la Tabla 2. Los
animales se sacrificaron por razones éticas cuando los tumores del
grupo 1 excedían de un volumen de aprox. 1000 mm^{3}. El
crecimiento de los tumores se determinó por medida con calibre del
diámetro máximo y su perpendicular.
\vskip1.000000\baselineskip
Los tumores derivados de las células de control
A375v/pCEP alcanzaron un tamaño de aprox. 1000 mm^{3} dentro de
28 días (Figura 2) sin tratamiento (grupo 1). Los tumores tratados
con el anticuerpo monoclonal neutralizante de
VEGF-A,
mAb4301-42-35 (Compuesto 1, grupo de
tratamiento 2) crecían hasta un volumen de aprox. 450 mm^{3} en
el transcurso de 28 días. La interferencia con el sistema
angiopoyetina/receptor de Tie2 por medio de la expresión de sTie2
(compuesto II, grupo de tratamiento 3) redujo el crecimiento de los
tumores en el transcurso de 28 días hasta un volumen de aprox. 600
mm^{3}, respectivamente. La combinación de la interferencia con
el sistema angiopoyetina/Tie2 por medio de la expresión de sTie2 y
neutralización de VEGF-A por medio del anticuerpo
monoclonal mAb 4301-42-35 (compuesto
I + compuesto II, grupo de tratamiento 4) dio como resultado la
inhibición del crecimiento del tumor hasta un volumen de aprox. 250
mm^{3} en el transcurso de 28 días.
El efecto superior de una combinación de
neutralización de VEGF-A e interferencia funcional
con el sistema angiopoyetina/receptor de Tie2 sobre los modos de
intervención separados se demuestra claramente.
La combinación de interferencia funcional con el
sistema angiopoyetina/receptor de Tie2 y el direccionamiento de una
proteína inductora de coagulación por la vía del sistema
VEGF/receptor de VEGF es superior a los modos de intervención
separados en la inhibición del crecimiento tumoral.
Se indujeron tumores derivados de células
A375v/sTie2 y de células A375v/pCEP en ratones atímicos como se
describe en el Ejemplo 1. Un anticuerpo monocatenario (scFv) que
reconoce específicamente el complejo VEGF-A
humano/receptor I de VEGF (documento WO 99/19361) se expresó en
E. coli y se conjugó a factor tisular truncado humano
recombinante inductor de coagulación (tTF) por los métodos descritos
por Ran et al., (Cancer Res. 58, 4646-4653,
1998). Cuando los tumores alcanzaron un tamaño de aprox. 200
mm^{3}, los animales que recibieron el compuesto I se trataron el
día 0 y el día 4 con dosis intravenosas de 20 \mug del conjugado
scFv-tTF. Diversos modos de tratamiento se
describen en la Tabla 3. Los animales se sacrificaron por razones
éticas cuando los tumores del grupo 1 excedían de un volumen de
aprox. 1000 mm^{3}. El crecimiento de los tumores se determinó
por medida con calibre del diámetro máximo y su perpendicular.
\vskip1.000000\baselineskip
Los tumores derivados de las células de control
A375v/pCEP alcanzaron un tamaño de aprox. 1000 mm^{3} en el
transcurso de 28 días (Figura 3) sin tratamiento (grupo 1). Los
tumores tratados con el tTF inductor de coagulación direccionado al
complejo VEGF-A/receptor I de VEGF por la vía del
conjugado scFv-tTF (Compuesto 1, grupo de
tratamiento 2) crecieron hasta un volumen de aprox. 500 mm^{3} en
el transcurso de 28 días. La interferencia con el sistema
angiopoyetina/receptor de Tie2 por medio de la expresión de sTie2
(compuesto II, grupo de tratamiento 3) redujo el crecimiento de los
tumores en el transcurso de 28 días hasta un volumen de aprox. 600
mm^{3}, respectivamente. La combinación de interferencia con el
sistema angiopoyetina/Tie2 por medio de la expresión de sTie2 y del
direccionamiento del complejo receptor de VEGF (compuesto I +
compuesto II, grupo de tratamiento 4) dio como resultado la
inhibición del crecimiento tumoral hasta un volumen de aprox. 300
mm^{3} en el transcurso de 28 días.
El efecto superior de una combinación de
direccionamiento del tTF inductor de coagulación al complejo
VEGF-A/receptor I de VEGF y la interferencia
funcional con el sistema angiopoyetina/receptor de Tie2 sobre los
modos de intervención separados se demuestra claramente. Pueden
esperarse efectos similares por el direccionamiento de los agentes
citotóxicos a los sistemas VEGF/receptor de VEGF.
La combinación de la interferencia funcional con
el sistema VEGF/receptor de VEGF y el direccionamiento de una
proteína inductora de coagulación por la vía del sistema
VEGF/receptor de VEGF es superior a los modos de intervención
separados en la inhibición del crecimiento tumoral.
Tumores derivados de células A375v/pCEP se
indujeron en ratones atímicos como se describe en el Ejemplo 1. Los
animales que recibieron el compuesto I se trataron durante
aproximadamente 28 días con dosis diarias orales de 50 mg/kg del
inhibidor de la tirosina-quinasa receptora de VEGF
hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]
amonio (Wood et al., Cancer Res. 60,
2178-2189, 2000). El compuesto II está constituido
por un anticuerpo monocatenario (scFv) que reconoce específicamente
el complejo VEGF-A humano/receptor I de VEGF
(documento WO 99/19361) que se expresó en E. coli y se
conjugó al factor tisular truncado humano recombinante inductor de
coagulación (tTF) por los métodos descritos por Ran et al.,
Cancer Res. 58, 4646-4653, 1998). Cuando los
tumores alcanzaron un tamaño de aprox. 200 mm^{3}, los animales
que recibieron el compuesto II se trataron el día 0 y el día 4 con
dosis intravenosas de 20 \mug del conjugado
scFv-tTF. Diversos modos de tratamiento se
describen en la Tabla 4. Los animales se sacrificaron por razones
éticas cuando los tumores del grupo 1 excedían de un volumen de
aproximadamente 1000 mm^{3}. El crecimiento de los tumores se
determinó por medida con calibre del diámetro máximo y su
perpendicular.
Los tumores derivados de las células de control
A375v/pCEP alcanzaron un tamaño de aprox. 1000 mm^{3} en el
transcurso de 28 días (Figura 4) sin tratamiento (grupo 1). El
tratamiento separado con el inhibidor del receptor de VEGF
hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio
(compuesto I, grupo de tratamiento 2) dio como resultado una
reducción de los volúmenes de tumor hasta aprox. 550 mm^{3}. Los
tumores tratados con el tTF inductor de coagulación direccionado al
complejo VEGF-A/receptor I de VEGF por la vía del
conjugado scFv-tTF (compuesto II, grupo de
tratamiento 3) crecieron hasta un volumen de aprox. 500 mm^{3} en
el transcurso de 28 días. La combinación de la inhibición de la
tirosina-quinasa receptora de VEGF por medio de
hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio
y de direccionamiento del complejo receptor de VEGF (compuesto I +
compuesto II, grupo de tratamiento 4) dio como resultado una
inhibición del crecimiento del tumor hasta un volumen de aprox. 400
mm^{3} en el transcurso de 28 días.
El efecto superior de una combinación de
direccionamiento del tTF inductor de coagulación al complejo
VEGF-A/receptor I de VEGF y la interferencia
funcional con el sistema receptor VEGFNEGF sobre los modos de
intervención separados se demuestra claramente. Pueden esperarse
efectos similares por el direccionamiento de los agentes citotóxicos
a los sistemas angiopoyetina/receptores de Tie.
La combinación de interferencia funcional con el
sistema angiopoyetina/receptor de Tie2 y el direccionamiento
específico al endotelio de una proteína inductora de coagulación es
superior a los modos de intervención separados en la inhibición del
crecimiento de los tumores.
Tumores derivados de células A375v/sTie2 y de
células A375v/pCEP se indujeron en ratones atímicos como se
describe en el Ejemplo 1. Una proteína de fusión (L19
scFv-tTF) constituida por el anticuerpo
monocatenario L19 que reconoce específicamente el dominio oncofetal
ED-B de fibronectina y el dominio extracelular del
factor tisular se expresó en E. coli como ha sido descrito
por Nilsson et al. (Nat. Med., en prensa). Adicionalmente,
datos de L19 scFv-tTF han sido representados por D.
Neri y F. Nilsson (Reunión "Advances in the application of
monoclonal antibodies in clinical oncology", Samos, Grecia, 31 de
mayo-2 de junio de 2000). Cuando los tumores
alcanzaron un tamaño de aprox. 200 mm^{3}, los animales que
recibieron el compuesto I se trataron con una dosis intravenosa
simple de 20 \mug de L19 scFv-tTF en 200 \mul de
solución salina. Diversos modos de tratamiento se describen en la
Tabla 5. Los animales se sacrificaron por razones éticas cuando los
tumores del grupo 1 excedían de un volumen de aprox. 1000 mm^{3}.
El crecimiento tumoral se determinó por medida con calibre del
diámetro máximo y su perpendicular.
Los tumores derivados de las células de control
A375v/pCEP alcanzaron un tamaño de aprox. 1000 mm^{3} dentro de
28 días (Figura 5) sin tratamiento (grupo 1). Los tumores tratados
con el L19 scFv/tTF inductor de coagulación (compuesto I, grupo de
tratamiento 2) crecieron hasta un volumen de aprox. 450 mm^{3}
dentro de 28 días. La interferencia con el sistema
angiopoyetina/receptor de Tie2 por medio de la expresión de sTie2
(compuesto II, grupo de tratamiento 3) redujo el crecimiento de los
tumores dentro de 28 días hasta un volumen de aprox. 600 mm^{3},
respectivamente. La combinación de interferencia con el sistema
angiopoyetina/Tie2 por medio de la expresión de sTie2 y de
direccionamiento al endotelio con L19 scFv-tTF
(compuesto I + compuesto II, grupo de tratamiento 4) dio como
resultado una inhibición del crecimiento del tumor hasta un volumen
de aprox. 250 mm^{3} dentro de 28 días.
El efecto superior de una combinación de
direccionamiento de L19 scFv-tTF al endotelio y la
interferencia funcional con el sistema angiopoyetina/receptor de
Tie2 sobre los modos de intervención separados se muestra
claramente.
La combinación de la interferencia funcional con
el sistema receptor de VEGFNEGF y el direccionamiento específico al
endotelio de una proteína inductora de coagulación es superior a los
modos de intervención separados en la inhibición del crecimiento de
los tumores.
Se indujeron tumores derivados de células
A375v/pCEP en ratones atímicos como se describe en el Ejemplo 1.
Los animales que recibieron el compuesto I se trataron durante 28
días con dosis orales diarias de 50 mg/kg de la
tirosina-quinasa receptora de VEGF,
hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio
(Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189,
2000). El compuesto II está constituido por la proteína de fusión
L19 scFv-tTF como se describe en el Ejemplo 5.
Cuando los tumores alcanzaron un tamaño de aprox. 200 mm^{3}, los
animales que recibieron el compuesto II se trataron con una dosis
intravenosa simple de 20 \mug de L19 scFv-tTF en
200 \mul de solución salina. Diversos modos de tratamiento se
describen en la Tabla 6. Los animales se sacrificaron por razones
éticas cuando los tumores del grupo 1 excedían de un volumen de
aprox. 1000 mm^{3}. El crecimiento del tumor se determinó por
medida con calibre del diámetro máximo y su perpendicular.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los tumores derivados de las células de control
A375v/pCEP alcanzaron un tamaño de aprox. 1000 mm^{3} dentro de
28 días (Figura 6) sin tratamiento (grupo 1). El tratamiento
separado con el inhibidor del receptor de VEGF
hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio
(compuesto I, grupo de tratamiento 2) dio como resultado una
reducción de los volúmenes de tumor hasta aprox. 550 mm^{3}. Los
tumores tratados con el L19 scFv-tTF inductor de
coagulación direccionado al endotelio (compuesto II, grupo de
tratamiento 3) crecieron hasta un volumen de aprox. 450 mm^{3}
dentro de 28 días. La combinación de la inhibición de la
tirosina-quinasa receptora de VEGF por medio de
hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio
y de direccionamiento del complejo receptor de VEGF (compuesto I +
compuesto II, grupo de tratamiento 4) dio como resultado una
inhibición del crecimiento del tumor hasta un volumen de aprox. 200
mm^{3} dentro de 28 días.
El efecto superior de una combinación de
direccionamiento de L19 scFv-tTF al endotelio y la
interferencia funcional con el sistema receptor VEGFNEGF sobre los
modos de intervención separados se muestra claramente.
Fig. 1 muestra el efecto superior de la
combinación de interferencia con el sistema VEGF/receptor de VEGF
por medio de un inhibidor específico de
tirosina-quinasa y con el sistema
angiopoyetina/receptor de Tie2 por medio de un dominio receptor
soluble sobre la inhibición del crecimiento de los tumores (modos de
tratamiento de los grupos 1-4 se dan en la Tabla
1). Las abreviaturas tienen el significado siguiente:
- Falso, con.
- = \hskip0,5cm grupo de tratamiento 1
- Falso + VEGF-A
- = \hskip0,5cm grupo de tratamiento 2
- sTie2-cl13
- = \hskip0,5cm grupo de tratamiento 3
- sTie2-cl13 + VEGF-A
- = \hskip0,5cm grupo de tratamiento 4
Fig. 2 muestra el efecto superior sobre la
inhibición del crecimiento de los tumores de la combinación de
neutralización de VEGF e interferencia funcional con el sistema
angiopoyetina/receptor de Tie2 sobre los modos de intervención
separados (modos de tratamiento de los grupos 1-4 se
dan en la Tabla 2).
Fig. 3 muestra el efecto superior sobre la
inhibición del crecimiento de los tumores de la combinación de
direccionamiento del tTF inductor de coagulación al complejo
VEGF/receptor I de VEGF por un conjugado scFv-tTF e
interferencia funcional con el sistema angiopoyetina/receptor de
Tie2 sobre los modos de intervención separados (modos de
tratamiento de los grupos 1-4 se dan en la Tabla
3).
Fig. 4 muestra el efecto superior sobre la
inhibición del crecimiento tumoral de la combinación de
direccionamiento del tTF inductor de coagulación al complejo
VEGF/receptor I de VEGF por un conjugado scFv-tTF y
la interferencia funcional con el sistema VEGF/receptor de VEGF por
medio del inhibidor de tirosina-quinasa receptora de
VEGF hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio
sobre los modos de intervención separados (modos de tratamiento de
los grupos 1-4 se dan en la Tabla 4).
Fig. 5 muestra el efecto superior sobre la
inhibición del crecimiento tumoral de la combinación del
direccionamiento de la proteína de fusión L19
scFv-tTF inductora de coagulación al endotelio y la
interferencia funcional con el sistema angiopoyetina/receptor de
Tie2 sobre los modos de intervención separados (modos de tratamiento
de los grupos 1-4 se dan en la Tabla 5).
Fig. 6 muestra el efecto superior sobre la
inhibición del crecimiento tumoral de la combinación del
direccionamiento de la proteína de fusión L19
scFv-tTF inductora de coagulación al endotelio y la
interferencia funcional con el sistema receptor de VEGFNEGF por
medio del inhibidor de tirosina-quinasa receptora de
VEGF hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio
sobre los modos de intervención separados (modos de tratamiento de
los grupos 1-4 se dan en la Tabla 6).
<110> Shering Aktiengesellschaft
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Combinaciones y composiciones que
interfieren con la función de VEGF/receptor de VEGF y
angiopoyetina/receptor de Tie y su uso II
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 51867AEPM1XX00-P
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1835
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 581
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 516
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1099
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1015
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2313
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 389
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 157
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 561
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1508
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 389
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 981
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 401
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1002
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 280
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2041
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 235
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2732
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 276
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2361
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 179
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 905
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2134
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1626
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1420
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 689
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 471
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 929
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1775
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1546
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 750
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1620
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
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<110> Shering Aktiengesellschaft
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<120> Combinaciones y composiciones que
interfieren con la función de VEGF/receptor de VEGF y
angiopoyetina/receptor de Tie y su uso II
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<130> 51867AEPM1XX00-P
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<110> Shering Aktiengesellschaft
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<120> Combinaciones y composiciones que
interfieren con la función de VEGF/receptor de VEGF y
angiopoyetina/receptor de Tie y su uso II
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 905
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2134
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1626
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1420
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 689
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 471
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 929
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
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<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1775
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1546
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 750
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1620
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2968
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6011
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34a
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1036
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34a
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 716
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 395
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 134
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 644
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 657
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1328
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 987
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 956
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 536
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1630
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 169
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 769
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2529
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1553
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 921
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 338
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1191
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1200
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 989
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 250
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2270
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1636
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 460
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1049
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 747
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
Claims (12)
1. Composiciones farmacéuticas que comprenden
una combinación de compuesto I y compuesto II, en donde el
compuesto I y el compuesto II comprenden al menos uno de (i) un
compuesto de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
r tiene el significado de 0 a 2,
n tiene el significado de 0 a 2;
R_{3} y R_{4}
- a)
- cada uno, independientemente uno de otro, tienen el significado de alquilo inferior,
- b)
- forman juntos un puente de fórmula general parcial II,
- \quad
- en donde la unión tiene lugar por la vía de los dos átomos terminales C, y
m tiene el significado de 0 a 4; o
- c)
- forman juntos un puente de fórmula parcial III
- \quad
- en donde uno o dos de los miembros de anillo T_{1}, T_{2}, T_{3}, T_{4} tiene el significado de nitrógeno, y cada uno de los restantes tiene el significado de CH, y la unión tiene lugar por la vía de los átomos T_{1} y T_{4};
- \quad
- G tiene el significado de alquilo C_{1}-C_{6}, alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6}; o alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{3}-C_{6}, que están sustituidos con aciloxi o hidroxi; -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-),
- \quad
- A, B, D, E y T, independientemente unos de otros, tienen el significado de N o CH, con la salvedad de que no más de tres de estos sustituyentes tienen el significado de N,
- \quad
- Q tiene el significado de alquilo inferior, alquiloxi inferior o halógeno,
- \quad
- R_{1} y R_{2}, independientemente uno de otro, tienen el significado de H o alquilo inferior,
- \quad
- X tiene el significado de imino, oxa o tia;
- \quad
- Y tiene el significado de hidrógeno, arilo insustituido o sustituido, heteroarilo, o cicloalquilo insustituido o sustituido; y
- \quad
- Z tiene el significado de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-disustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquil-feniltio, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenil-sulfinilo, fenilsulfonilo, fenil-alcanosulfonilo inferior, o alquilfenilsulfonilo, en tanto que, si está presente más de un resto Z (m \geq 2), los sustituyentes Z son iguales o diferentes unos de otros, y en donde los enlaces marcados con una flecha son enlaces simples o dobles; o un N-óxido de dicho compuesto, en donde uno o más átomos N llevan un átomo de oxígeno, o una sal del mismo;
y/o (ii) un compuesto de fórmula general IV
en la
cual
A tiene el significado del grupo =NR^{2},
W tiene el significado de oxígeno, azufre, dos
átomos de hidrógeno o el grupo =NR^{8},
- \quad
- Z tiene el significado del grupo =NR^{10} o =N-, -N(R^{10})-(CH_{2})_{q}-, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado o es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
o A, Z y R^{1} forman juntos el
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- m, n y o tiene el significado de 0-3,
- \quad
- q tiene el significado de 1-6,
- \quad
- R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d}, R_{e}, R_{f}, independientemente uno de otro, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C_{1-4} o el grupo =NR^{10}, y/o R_{a} y/o R_{b} junto con R_{c} y/o R_{d} o R_{c} junto con R_{e} y/o R_{f} forman un enlace, o hasta dos de los grupos R_{a}-R_{f} forman un puente, teniendo cada uno hasta 3 átomos C con R^{1} o R^{2},
- \quad
- X tiene el significado del grupo =NR^{9} o =N-,
- \quad
- Y tiene el significado del grupo -(CH_{2})_{p},
- \quad
- p tiene el significado del número entero 1-4,
- \quad
- R^{1} tiene el significado de insustituido o sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo C_{1-6}, o alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, que está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, o es arilo o heteroarilo insustituido o sustituido,
- \quad
- R^{2} tiene el significado de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o forma un puente con hasta 3 átomos de anillo con R_{a}-R_{f} junto con Z o R_{1},
- \quad
- R^{3} tiene el significado de arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico que está insustituido o sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o hidroxi,
- \quad
- R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente unos de otros, tienen el significado de hidrógeno, halógeno o alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o carboxialquilo C_{1-6}, que están insustituidos o sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, o R^{5} y R^{6} forman juntos el grupo
- \quad
- R^{8}, R^{9} y R^{10}, independientemente unos de otros, tienen el significado de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, así como sus isómeros y sales;
y/o (iii) un compuesto de fórmula general V
en la
cual
- R^{1}
- tiene el significado del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R^{5} es cloro, bromo o el grupo -OCH_{3},
- \quad
- en donde R^{7} es -CH_{3} o cloro,
- \quad
- en donde R^{8} es -CH_{3}, fluoro, cloro o -CF_{3} en donde R^{4} es fluoro, cloro, bromo, -CF_{3}, en donde R^{6} es -CH_{3} o cloro -N=C, -CH_{3}, -OCF_{3} o -CH_{2}OH
- R^{2}
- tiene el significado de piridilo o el grupo
- \quad
- y
- R^{3}
- tiene el significado de hidrógeno o fluoro, así como sus isómeros y sales; y/o (iv) Seq. ID. Nos. 1-59, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF y/o conjugado L19 scFv-tTF, con la salvedad de que el compuesto I no es idéntico al compuesto II.
2. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la reivindicación 1, que comprenden como compuesto I y/o II al menos
uno de Seq. ID. Nos. 1-59.
3. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1-2, que comprenden como
compuesto I y/o II Seq. ID. Nos. 34a.
4. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1-3, que comprenden como
compuesto I y/o II al menos uno de sTie2, mAB
4301-42-35, scFv-tTF
y/o conjugado L19 scFv-tTF.
5. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1-4, que comprenden como
compuesto I y/o II al menos un compuesto de fórmula general I
en la
cual
r tiene el significado de 0 a 2,
n tiene el significado de 0 a 2;
R_{3} y R_{4}
- a)
- cada uno, independientemente uno de otro, tienen el significado de alquilo inferior,
- b)
- forman juntos un puente de fórmula general parcial II,
- \quad
- en donde la unión tiene lugar por la vía de los dos átomos terminales C, y
m tiene el significado de 0 a 4; o
- c)
- forman juntos un puente de fórmula parcial III
- \quad
- en donde uno o dos de los miembros de anillo T_{1}, T_{2}, T_{3}, T_{4} tiene el significado de nitrógeno, y cada uno de los restantes tiene el significado de CH, y la unión tiene lugar por la vía de los átomos T_{1} y T_{4};
- \quad
- G tiene el significado de alquilo C_{1}-C_{6}, alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6}; o alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{3}-C_{6}, que están sustituidos con aciloxi o hidroxi; -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-),
- \quad
- A, B, D, E y T, independientemente unos de otros, tienen el significado de N o CH, con la salvedad de que no más de tres de estos sustituyentes tienen el significado de N,
- \quad
- Q tiene el significado de alquilo inferior, alquiloxi inferior o halógeno,
- \quad
- R_{1} y R_{2}, independientemente uno de otro, tienen el significado de H o alquilo inferior,
- \quad
- X tiene el significado de imino, oxa o tia;
- \quad
- Y tiene el significado de hidrógeno, arilo insustituido o sustituido, heteroarilo, o cicloalquilo insustituido o sustituido; y
- \quad
- Z tiene el significado de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-disustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquil-feniltio, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenil-sulfinilo, fenilsulfonilo, fenil-alcanosulfonilo inferior, o alquilfenilsulfonilo, en tanto que, si está presente más de un resto Z (m \geq 2), los sustituyentes Z son iguales o diferentes unos de otros, y en donde los enlaces marcados con una flecha son enlaces simples o dobles; o un N-óxido de dicho compuesto, en donde uno o más átomos N llevan un átomo de oxígeno, o una sal del mismo,
y/o un compuesto de fórmula general IV
en la
cual
- \quad
- A tiene el significado del grupo =NR^{2},
- \quad
- W tiene el significado de oxígeno, azufre, dos átomos de hidrógeno o el grupo =NR^{8},
- \quad
- Z tiene el significado del grupo =NR^{10} o =N-, -N(R^{10})-(CH_{2})_{q}-, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado o es el grupo
- \quad
- o A, Z y R^{1} forman juntos el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- m, n y o tiene el significado de 0-3,
- \quad
- q tiene el significado de 1-6,
- \quad
- R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d}, R_{e}, R_{f}, independientemente uno de otro, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C_{1-4} o el grupo =NR^{10}, y/o R_{a} y/o R_{b} junto con R_{c} y/o R_{d} o R_{c} junto con R_{e} y/o R_{f} forman un enlace, o hasta dos de los grupos R_{a}-R_{f} forman un puente, teniendo cada uno hasta 3 átomos C con R^{1} o R^{2},
- \quad
- X tiene el significado del grupo =NR^{9} o =N-,
- \quad
- Y tiene el significado del grupo -(CH_{2})_{p},
- \quad
- p tiene el significado del número entero 1-4,
- \quad
- R^{1} tiene el significado de insustituido o sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo C_{1-6}, o alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, que está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, o es arilo o heteroarilo insustituido o sustituido,
- \quad
- R^{2} tiene el significado de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o forma un puente con hasta 3 átomos de anillo con R_{a}-R_{f} junto con Z o R_{1},
- \quad
- R^{3} tiene el significado de arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico que está insustituido o sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o hidroxi,
- \quad
- R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente unos de otros, tienen el significado de hidrógeno, halógeno o alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o carboxialquilo C_{1-6}, que están insustituidos o sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, o R^{5} y R^{6} forman juntos el grupo
- \quad
- R^{8}, R^{9} y R^{10}, independientemente unos de otros, tienen el significado de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, así como sus isómeros y sales,
y/o un compuesto de fórmula general V
en la
cual
- \quad
- R^{1} tiene el significado del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{5} es cloro, bromo o
el grupo
-OCH_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{7} es -CH_{3} o
cloro,
- \quad
- en donde R^{8} es -CH_{3}, fluoro, cloro o -CF_{3}, en donde R^{4} es fluoro, cloro, bromo, -CF_{3}, en donde R^{6} es -CH_{3} o cloro -N=C, -CH_{3}, -OCF_{3} o -CH_{2}OH
- \quad
- R^{2} tiene el significado de piridilo o el grupo o
- \quad
- y
- \quad
- R^{3} tiene el significado de hidrógeno o fluoro, así como sus isómeros y sales.
6. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1-5, que comprenden como
compuesto I y/o II hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio.
7. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1-6, que comprenden como
compuesto I hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio,
Seq. ID. Nos. 1-59, sTie2, mAB
4301-42-35, scFv-tTF
y/o conjugado L19 scFv-tTF, y como compuesto II
hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio,
Seq. ID. Nos. 1-59, sTie2, mAB
4301-42-35, scFv-tTF
y/o conjugado L19 scFv-tTF, con la salvedad de que
el compuesto I no es idéntico al compuesto II.
8. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1-7, que comprenden como
compuesto I hidrógeno-succinato de
(4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il]amonio
y como compuesto II Seq. ID. Nos. 1-59, sTie2, mAB
4301-42-35, scFv-tTF
y/o conjugado L19 scFv-tTF.
9. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1-7, que comprenden como
compuesto I mAB 4301-42-35 y como
compuesto II sTie2, y/o conjugado scFv-tTF.
10. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1-7, que comprenden como
compuesto I conjugado scFv-tTF y como compuesto II
sTie2, y/o mAB301-42-35.
11. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1-7, que comprenden como
compuesto I conjugado L19 scFv-tTF y como compuesto
II sTie2.
12. Uso de composiciones farmacéuticas de
acuerdo con las reivindicaciones 1-11, para la
producción de un medicamento para el tratamiento de tumores,
cánceres, psoriasis, artritis, tal como artritis reumatoide,
hemangioma, angiofibroma, enfermedades oftálmicas, tales como
retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales,
tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis
maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de
trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como
hígado cirrótico, enfermedades proliferativas de células
mesangiales, arteriosclerosis, deterioro de tejidos nerviosos,
supresión de la formación de ascitis en los pacientes y supresión
de los edemas de VEGF.
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