BG107396A - Комбинации и състави, които интерферират с vegf/vegf и ангиопротеин/tie рецепторна функция и тяхното използване (ii) - Google Patents

Комбинации и състави, които интерферират с vegf/vegf и ангиопротеин/tie рецепторна функция и тяхното използване (ii) Download PDF

Info

Publication number
BG107396A
BG107396A BG107396A BG10739602A BG107396A BG 107396 A BG107396 A BG 107396A BG 107396 A BG107396 A BG 107396A BG 10739602 A BG10739602 A BG 10739602A BG 107396 A BG107396 A BG 107396A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
vegf
meaning
pharmaceutical compositions
receptor
Prior art date
Application number
BG107396A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Siemeister
Martin Haberey
Karl - Heinz THIERAUCH
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP00250194A external-priority patent/EP1166798A1/en
Priority claimed from EP00250214A external-priority patent/EP1166799A1/en
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG107396A publication Critical patent/BG107396A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/32—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency specific for a neo-epitope on a complex, e.g. antibody-antigen or ligand-receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до комбинация от вещества, които интерферират с биологичната функция на васкуларния ендотелен растежен фактор (VEGF)/VEGF рецепторни системи, и вещества, които интерферират с биологичната функция на ангиопоетин/Tie рецепторнисистеми, за инхибиране на васкуларизирането и прилечение на рак.

Description

Настоящето изобретение предоставя комбинация от вещества, които интерферират с биологичната активност на Кръвоносен Ендотелен Растежен Фактор (VEGF)/VEGF рецепторни системи (съединение I) и вещества, които интерферират с биологичното действие на Ангиопоетин/Tie рецепторни системи (съединение II) за инхибиране на васкуларизирането и за лечение на рак.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Белтъчните лиганди и рецептори на тирозинкинази, които специфично регулират ендотелната клетъчна функция са по същество включени във физиологичния, както и в свързания с болест ангиогенезис. Тези лиганд/рецерторни системи включват Кръвоносен Ендотелен Растежен Фактор (VEGF) и Ангиопоетин (Ang) семействата и тяхните рецептори, VEGF рецепторното семейство и тирозинкиназа с имуноглобулин-подобен и епидермален растежен фактор хомоложни домени (Tie) семейството. Членовете на двете сеймейства рецептори на тирозинкиназа се експресират първоначално върху ендотелните клетки. VEGF рецепторното семейство включва Flt1 (VEGF-R1), Flk1/KDR (VEGF-R2) и Flt4 (VEGF-R3). Тези рецептори се разпознават от членове на свързани с VEGF растежни фактори, при които лигандите от Flt1 са VEGF и плацентарен растежен фактор (PIGF), където Flt1/KDR свързва VEGF, VEGF-С и VEGF-D, и лигандите на Flt4 са VEGF-С и VEGF-D (Nicosia, Am. J. Pathol. 153, 11-16, 1998). Второто сеймейство на ендо-телни клетъчно специфични рецептори на тирозинкинази е представено от Tie 1 и 2 (известен, също така, като Тек). Когато Tie 1 остава orphan (самотен) рецептор, са били открити три секретирани гликопротеинови лиганди на Tie2, Ang1, Ang2 и АпдЗ/Ang4 (Davis et al., Ceil 87, 1161-1169, 1996; Maisonpierre et al., Science 277, 55-60, 1997; Valenzuela et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 1904-1909, 1999; патенти US 5,521,073; US 5,650,490; US 5,814,464).
Главната роля на VEGF и на неговите рецептори по време на развитие на кръвоносната система е разяснено в изследвания на инактивирането на ген мишена. Даже и хетерозиготното разкъсване на VEGF гена води до фатална недостатъчност на васкуларизиране (Carmeliet et al., Nature 380, 435-439, 1996; Ferrara et al., Nature 380, 439-442, 1996). Мишки, носители на хомозиготни скъсвания в тяхните FH1 или FK1/KDR гени умират по средата на бремеността от остри кръвоносни дефекти. Въпреки това, фенотиповете се различават по това, че Flt1/KDR отпаднали от опита мишки са без ендотелни клетки, както и развиваща се хематопоетична система (Shalaby et al., Nature 376, 46235-66, 1995), докато мишките с Flt1 недостатъчност имат нормални хематопоетични поколения и ендотелни клетки, които не могат да се съберат във функционални съдове (Fong et al., 376, 66-70. 1995). Скъсването на Fit4 гена, чиято екстензивна ембрионална експресия се ограничава до лимфните съдове при възрастни хора, разкрива основна роля на Flt4 за повторното моделиране и узряване на първичната мрежа от сръвоносни съдове в големите кръвоносни съдове по време на ранното развитие на кръвоносната система (Dumont et al., Science 282, 946-949, 1998). В съгласие с лимфното експресиране на Flt4 при възрастни, свръхекспресирането на VEGF-С в кожата на трансгенни мишки води до лимфна, но и ендотелна, пролиферация и разширяване на кръвоносните съдове (Jeltsch et al., Science 276, 1423-1425, 1997). Освен това е докладвано за VEGF-С, че индуцира неоваскуларизиране при модели на ангиогенеза от корнеа на мишка и хориоалантоисна мембрана на пилешки ембрион (Cao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 14389-14394, 1998).
За вория клас ендотелни клетъчно специфични рецептори на тирозинкинази е открито, че критично са включени в образуването и интегритета на кръвоснабдяването. Мишки, с Tie1 недостатъчност умират от едем и хеморагия, резултат от слаб структурен интегритет на ендотелните клетки на микроваскулирането (Sato et al., Nature 376, 70-74, 1995; Rodewalk & Sato, Oncogene 12, 397-404, 1996). Tie2 отпаднал от опита фенотип се характеризира с незряли съдове, при които липсва разклонена кръвоносна мрежа и липсват периендотелни поддържащи клетки (Sato et al., Nature 376, 70-74, 1995; Dumont et al., Gene Dev. 8, 1897-1909 1994). Насоченото инактивиране на Tie2 лиганд Ang1, така какта и свръхекспресията на Ang2, един инхибиторен лиганд, води до фенотипове, подобни на Tie2 отпаднал от опита (Maisonpierre et al., Science 277, 55-60, 1997; Suri et al., Cell 87, 1171-1180). Обратното на това, увеличено васкуларизиране се наблюдава при трансгенна свръхекспресия на Ang1 (Suri et al., Science 282, 458-471, 1998; Thurston et al., Science 286, 2511-9251449, 1999).
Резултатите от експресията на ангиогенния растежен фактор при развитието на corpus luteum (Maisonpierre et al., Science 277, 55-60, 1997; Goede et al., Lab. Invest. 78, 1385-1394, 1998), изследванията върху узряването на кръвоносните съдове в ретината (Alton et al., Nature Med. 1, 1024-1028, 1995; Benjamin et al., Development 125, 1591-1598, 1998), и насочването на гени и трансгенни експерименти върху Tie2, Ang1 и Ang2, подсказва фундаменталната роля на Ангиопоетин/Tie рецепторната систма при медиирането на взаимодействията между ендотелните клетки и заобикалящите перицити и клетки на гладката мускулатура. Ang1, който се експресира от ендотелните клетки и изглежда се експресира конститутивно при възрастни, се предполага че стабилизира съществуващите зрели съдове. Ang2, естествения антагонист на Ang1, който се експресира от ендотелните клетки в сайтове на въз-никване на съдове, изглежда медиира загубата на ендотелно-периендотелен клетъчен контакт, за да позволи повторното моделиране на съдовете, и възникването на съдовете в коопе-риране с инициаторите на ангиогеназа, като VEGF, или съдова регресия при липса на VEGF (Hanahan, Science 277, 48-50, 1997).
При патологичните състояния, асоциирани с ненормална неоваскуларизация се наблюдава висока експресия на ангиогенните растежни фактори и на тяхните акцептори. Повечето тумори експресират високи нива на VEGF и рецепторите на VEGF стават предоминантни в ендотелните клетки на съдовете, заобикалящи или навлизащи в злокачествената тъкан (Plate et al., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993). Интерферирането c VEGFA/EGF рецепторна система чрез VEGF-неутрализиращи антитела (Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993), ретровирусната експресия на доминантни негативни VEGF рецепторни варианти (Maillauer et al., Nature 367, 576-579, 1994), рекомбинантните VEGF-неутрализиращи рецепторни вариан-ти (Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800), или малки молекули инхибитори на VEGF тирозинкиназен рецептор (Frong et al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge et al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000), или насочващи цитотоксични средства чрез VEGF/ VEGF рецепторна система (Arora et al., Cancer Res. 59, 183-188, 1999; ЕР 0696456A2) са довели до понижен туморен растеж и туморно васкуларизиране. Все пак, въпреки че голям брой тумори се инхибират при интерфериране с VEGF/ VEGF рецепторна система, други остават незасегнати (Maillauer et al., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996). Човешките тумори, така както и експерименталните тумори и ксенографти съдържат голям брой незрял и кръвоносни съдове, при които все още липсват периендотелни клетки. Фракцията на незрялите съдове е в границите на 40% при бавно растящ рак на простатата и 90% при бързо растяща глиобластома. Селективно заличаване на незрялите туморни съдове се наблюдава при спиране на VEGF посредством даунрегулиране на VEGF трансгенната експресия в модел на ксенографт на С6 глиобластома. Този резултат съответства на действието на VEGF като фактор на преживяемост на ендотелните клетки. По подобен начин, при рак на простата на човек, преустановяването на VEGF експресията като следствие на андроген-отстраняваща терапия, води до селективна апоптична смърт на ендотелните клетки в съдовете, при които липсва периендотелиално клетъчно покритие. За разлика от това, фракцията от съдове, които са удържали на отнемането на VEGF, показва периендотелиално клетъчно покритие (Benjamin etal., J. Clin. Invest 103, 159-165, 1999).
Наблюдаването на повишена експресия на Tie рецептори в ендотелиума на метастазни меланоми (Kaipainen et al., Cancer Res. 54, 6571-6577, 1994), в карцинома от гърда (Salven et al., Br. J. Cancer 74, 69-72, 1996), и туморни ксенографти, които са израсли в присъствие на доминантни негативни VEGF рецептори (Maillauer et al., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996), така както и повишеното експресиране на Flt4 рецептори в ендотелиума на лимфатични съдове, заобикалящи лимфоми и карциноми на гърда (Jussila et al., Cancer Res. 58, 1599-1604, 1998), и VEGF-C в различни туморни προ-би от човек (Salven et al., Am. J. Pathol. 153, 103-108, 1998), подсказват тези специфични за ендотелиума растежни фактори и рецептори, като кандидат алтернативен начини, водещи до туморното неоваскуларизиране. Високото ъпрегулиране на Ang2 експресията вече при ранни тумори се обяснява чрез защитните механизми на гостоприемника срещу коопериране на съществуващите кръвоносни съдове чрез развиващият се тумор. При отсъствие на VEGF, кооперирани съдове претърпяват регресия, водеща до некроза в центъра на тумора. Обратното, хипоксичното ъпрегулиране на VEGF експресията заедно с повишената експресия на Ang2 оцелява и поддържа туморното васкуларизиране и растежа на тумора на границите на тумора (Holash et al., Science 284, 1994-1998, 1999; Holash et al., Oncogene 18, 5356-5362, 1999).
За интерфериране c Tie2 рецепторно действие посредством Angiopoietin-неутрализиращи Tie2 варианти, състоящи се от извънклетъчен лиганд-свързващ домен е показано, че води до инхибиране растежа и васкуларизирането на експериментални тумори (Un et al., J. Clin. Invest 103, 159-165, 1999; Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998; Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). Сравняването на ефекта на интерфериране със спецефичния за ендотелиума рецепторен тирозинкиназен биосинтетичен път, посредством паракринна експресия на съответните екстрацелуларни рецепторни домени на същия клетъчен фон показва инхибиране на туморния растеж при блокиране на VEGF рецепторната система и Tie2 рецепторната система, съответно (Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999).
Известно е, че инхибирането на VEGFA/EGF рецепторната система по различни методи води до забавяне растежа на повечето експериментални тумори (Maillauer et al., Nature. 367, 576-579, 1994; Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993; Maillauer et al., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996; Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998; Fong et al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999;Wedge et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000;
Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). Даже и при повишаване на терапевтичните дози се достига плато на нивото на терапевтичното действие (Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993; Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). Подобни резултати се наблюдават при интерфериране с АнгиопотеинЛ7е2 рецепторна система (Lin et al, J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999; Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998; Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999).
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Въпреки това има голямо търсене на методи, които засилват терапевтичната ефикастност на анти-ангиогенни съединения.
Търсенето на методи, които засилват терапевтичната ефикастност на анти-ангиогенните съединения, повишено антитуморно действие се наблюдава неочаквано при комбиниране на инхибирането на VEGF/VEGF рецепторни системи и интерфериране с биологичното действие на Ангиопоетин/Т!е2 рецепторни системи. Начинът на действие, който подчертава наблюдаваните повишени ефекти може да е това, че интерферирането на биологично действие на Ангиопоетин/Т1е2 рецепторни системи дестабилизира взаимодействието между ендотелна клетка-периендотелна клетка на съществуващ кръвоносен тумор, като по този начин сенсибилизира ендотелиума към съединения, насочени срещу VEGF/VEGF рецепторни системи.
На основата на това неочаквано откритие, настоящето изобретение предоставя комбинация на функционално интерферира с VEGF/VEGF рецепторни системи и с
АнгиопоетинЛ7е2 рецепторни системи за инхибиране на васкуларизирането и на туморния растеж.
Фармацевтичния състав се състои от два компонента: съединение I инхибира биологичната активност на една от няколкото VEGF/VEGF рецепторни системи или се състои от цитотоксични средства, които са насочени срещу ендотелиума чрез разпознаване на VEGF/VEGF рецепторни системи. Съединение II интерферира с биологичното действие на една от многото Ангиопоетин/Пе2 рецепторни системи или се състои в цитоксични средства, които са насочени към ендотелиума чрез разпознаване на Ангиопоетин/Пе2 рецепторни системи. Алтернативно, съединение I инхибира биологичната активност на една от няколкото VEGF/VEGF рецепторни системи или на АнгиопоетинЛ7е2 рецепторни системи, а съединение II се състои от цитотоксични средства, които са насочени към ендотелиума чрез разпознаване на една от няколкото VEGF/VEGF рецепторни системи или Ангиопоетин/Пе2 рецепторни системи. Насочването или модул прането на биологичното действие на VEGF/VEGF рецепторните системи и на Ангиопоетин/Т1е2 рецепторните системи може да се проведе чрез:
a) съединения, които инхибират действието на рецепторната тирозинкиназа,
b) съединения, които инхибират свързването на лиганда към рецепторите,
c) съединения, които инхибират активирането на вътреклетъчните сигнални пътища на рецепторите,
d) съединения, които инхибират или активират експресирането на лиганда или на рецептора на VEGF или на Tie2 рецепторната система,
e) система за доставяне, като антитела, лиганди, олигонуклеотиди или олигопептиди с високо-афинитетно свързване, или липозоми, които насочват цитотоксичните средства или средства индуциращи коагулация към ендотелиума чрез разпознаване на VEGFA/EGF рецептор или Ангиопоетин/Т|е2 рецепторни системи,
f) системи за доставяне, като антитела, лиганди, олигонуклеотиди или олигопептиди с високо-афинитетно свързване, или липозоми, които се насочват към ендотелиума и индуцират некроза и апоптоза.
Съединение, включено в съставите от настоящето изобретение, може да е вещество с ниско молекулно тегло, олигонуклеотид, олигопептид, рекомбинантен протеин, антитяло, или техни конюгати, или сляти протеини. Пример за инхибитор е молекула с ниско молекулно тегло, която инактивира рецепторната тирозинкиназа чрез свързване към и заемане на каталитичния сайт, така че биологичната активност на рецертора намалява. Киназните инхибитори са известни от състоянието на техниката (Sugen: SU5416, SU6668; Fong et al., (1999), Cancer Res. 59, 99-106, 1996; Vajkoczy et al., Proc. Am. Associ. Cancer Res. San Francisco (2000), Abstract ID 3612; Zeneca: ZD4190, ZD6474; Wedge et al., (2000), Cancer Res. 60, 970-975; Parke-Davis PD0173073, PD0173074; Johnson et al., Proc. Am. Associ. Cancer Res. San Francisco (2000), Abstract ID 3612; Dimitroff et al., (1999), Invest. New Drugs 17, 121-135). Пример за антагонист е рекомбинантен протеин или антитяло, което се свързва към лиганда, като по този начин се предотвратява активирането на рецептора от лиганда. Друг пример за антагонист е антитяло, което се свързва към рецептора, така че се
предотвратява активирането на рецептора. Пример за модулатор на експресията е антисенс РНК или рибозим, който контролира експресията на лиганда или на рецептора. Пример за насичващо цитотоксично средство е слят протеин на лиганд с бактериален или растителен токсин, като Pseudomonas exotoxin A, Diphteria токсин или Ricin А. Пример за насочено индуциращо коагулация средство е конюгат на антитяло с единична верига и тъканен фактор. Лиганд-свързващи инхибитори, като неутрализиращи антитела, които са известни от състоянието на техниката са описани от Genentch (rhuMAbVEGF) и Presta et al., (1997), Cancer Res. 57, 4593-4599. домените на рецепторите свързващи лиганда са описани от Kendall & Thomas (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10705-10709; от Goldman et al., (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800 и от Lin et al., (1997), J. Clin. Invest. 100, 2072-2078. Освен това са описани доминантни негативни рецептори от Maillauer et al., (1994), Nature 367, 567-579. Блокиращи рецептори антитела са описани от Imclone (с-р1С11, US 5,874,542). Известни са също така, антагонистични лигандни мутанти (Siemeister et al., (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 95, 4625-4629). Описани са високоафинитетни лиганд- или рецептор-свързващи олигонуклеотиди от NeXstar (NX-224) и Drole et al., (1996). Natl. Biotech 14, 10211025^ описани са, също така, малки молекули и пептиди.
Описани са регулатори на експресията, като антисенс олигонуклеотиди и като рибозими (RPI, Angiozyme™, виж RPI Homepage).
Примери за системи за доставка/насочващи системи са описани като лиганд/антитяло-токсин-сляти протеини или конюгати (Arora et al., (1999), Cancer Res. 59, 183-188 and Olson et al., (1997), Int, J, Cancer 73, 865-870), като насочване на липозоми от ендотелни клетки (Spragg et al., (1997), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 94, 8795-8800, и като насочване от ендотелни клетки плюс коагулиране/индуциране (Ran et al., (1998), Cancer Res. 58, 4646-4653).
Малки молекули които инхибират активноста на рецепторната тирозинкиназа са, например, молекули с обща формула I
където г има значението на 0 или 2, η има значението на 0 или 2;
R3 и R4 а) всеки, независимо от другия има значението на нисш алкил,
Ь) заедно образуват мост с обща частична формула II
където свързването е чрез два крайни С- атома, и има значението на 0 или 4; или
с) заедно образуват мост с частечна формула III
Чи»
където един или два члена на пръстена Т4, Т2, Т3, Т4 имат значението на азот, и всеки има значението на СН, и свързването е чрез атомите Τ-ι и Т4;
G има значението на СгС6-алкенилен; или СгС6-алкилен или С3-С6-алкенилен, които са заместени с ацилокси или хидрокси група; -СН2-О-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -СН2-О-СН2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, окса (-О-), тиа (-S-) или амино (-NH-),
А, В, D, Е и Т имат независимо един от друг значението на N или СН, като се има предвид, че повече от три от тези заместители имат значението на N,
Q има значението на нисш алкил, нисш алкокси или халоген,
R-ι и R2 независимо един от друг имат значение на Н или на нисш алкил,
X има значение на имино, окса или тиа;
Y има значение на водород, незаместен или заместен арил, хетероарил, или незаместен или заместен циклоалкил; и
Z има значение на амино, моно- или дизаместен амино, халоген, алкил, заместен алкил, хидрокси, етерифициран или естерифициран хидрокси, нитро, циано, карбокси, естерифициран карбокси, алканоил, карбамоил, N-mohoили N, N-дизаместен карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сулфо, фенилтио, фенил-нисш-алкил-тио, алкил-фенил-тио, фенилсулфинил, фенил-нисш-алкилсулфинил, алкилфенилсулфинил, фенилсулфонил, фенил-нисш-алкан-сулфонил, или алкилфенилсулфонил, при което ако присъства повече от един Z остатък (т > 2), заместителите Z са еднакви или се различават един от друг, и при което връзките, отбелязани със стрелка са единични или двойни връзки; или N-оксид на посоченото съединение, при което един или повече М-атоми са носители на кислороден атом, или на негова сол.
Предпочитана сол е сол на органична киселина, поспециално сукцинат.
Тези съединения могат, за придпочитане да се използуват като съединение I или съединение II в фармацевтичния състав съгласно изобретението.
Съединения, които спират фосфорилирането на тирозина, или персистираща ангиогенеза, съответно, което води до предпазване от туморен растеж и разспространение на тумора, например са производни на антранилова киселина с обща формула IV където има значение на =NR2 група, има значение на кислород, сяра, два водородни атома или =NR8 група, има значение на =NR10 или =N(R10)-(CH2)q- група, разклонена или неразклонен С^-алкил или е група
Ra Rc Re
Rt m Rd π Rf 0
или A, Z и R1 заедно образуват групата
m, η и о имат значение от 0-3, q има значение от 1-6,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf независимо един от друг имат значението на водород, С-м алкил или =R10, и/или Ra и/или Rb заедно с Rc и или Rd или Rc заедно с Re и/или Rf образуват връзка, или до две от групите Ra-Rf образуват мост с всеки от С-атомите с R1 или R2,
X има значение на =NR9 група или =Ν-,
Υ има значение на -(СН2)Р група, р има значение на цяло число 1-4,
R1 има значение на незаместен или по желание заместен с един или повече халогенни атома, С^б-алкил, или Сге-алкил или С^б-алкокси, който при желание е заместен с един или повече халогенни атома, или незаместен или е заместен арил или хетероарил,
R2 има значение на водород или Сце-алкил, или образува мост с до 3 атома на пръстена с Ra-Rf заедно с Z или Ri.
R3 има значение на моноциклен или бициклен арил или хетероарил, който е незаместен или по желание заместен с един или повече халогенни атома, С-це-алкил, или Ci-б-алкокси или хидрокси,
R4, R5, R6 и R7 независимо един от друг имат значение на водород, халогенен атом или О-б-алкокси, С^-алкил или
Ci-6-карбоксиалкил, които са незаместени или при желание заместени с един или повече халогенни атома, или R5 и R6 образуват заедно о
/С»2
R8, R9 и R10 независимо един от друг имат значение на водород или Ci-6-алкил,
Както и тяхните изомери и соли.
Съединенията могат, също така, за предпочитане да се използуват като съединение I или II при фармацевтичния състав съгласно изобретението.
По-предпочитани съединения са с обща формула V
където
R1 има смисъла на група
<^NH
I
където R7 е -CH3 или хлоро,
F където R8 е -CH3, където R4 е където R6 e -CH3 флуоро, хлоро или флуоро, хлоро, или хлоро
-CF3 бромо, -CF3, -N=C,
-СНз, -OCF3 или СН2ОН
R2 има значение на пиридил или на групата н
иЛи
И
R има значение на водород или флуоро, така както и тяхните изомери и соли могатда се използуват, като съединение I или II в творческия фармацевтичен състав.
Тези съединения имат същите свойства, както вече споменатите по-горе под съединение IV и могат да се използуват за лечение на ангиогенни заболявания.
Съставите включван съедиения с обща формула I, IV и V, самостоятелно или в комбинация.
Горе-посочените съединения също се включват в субекта, за който се иска патентна защита в творческите комбинации.
Друг пример за лиганд-свързващи инхибитори са пептиди и ДНК последователности, кодиращи за такива пептиди, които се използуват за лечение на ангиогенни заболявания. Такива пептиди и ДНК последователности са описани в Seq. ID Nos. 1 до 59 от списака на последователностите. Показано е, че Seq. ID Nos. 34 и 34а представляват главния интерес.
Субектът, за който се иска патентна защита в настоящата заявка са, следователно, фармацевтични състави
а) които включват едно или повече средства, като съединение I, които модулират биологичната функция на една или повече от VEGF/VEGF рецепторни системи и, които включват едно или повече средства, като съединение II, които модулират биологичната функция на една или повече Ангиопоетин/Tie рецепторни системи,
b) които включват едно или повече средства, като съединение I, които се насочват към ендотелиума чрез една или повече VEGF/VEGF рецепторни системи и, които включват едно или повече средства, като съединение II, които модулират биологичната функция на една или повече Ангиопоетин/Tie рецепторни системи,
c) които включват едно или повече средства, като съединение I, които модулират биологичната функция на една или повече VEGF/VEGF рецепторни системи или на една или повече Ангиопоетин/Tie рецепторни системи и които включват няколко средства, като съединение II, които се насочват към ендотелиума,
d) които включват едно или повече средства, като съединение I, които модулират биологичната функция на една или повече VEGF/VEGF рецепторни системи и, които включват едно или повече средства, като съединение II, които се насочват към ендотелиума чрез една или повече от Ангиопоетин/Tie рецепторните системи,
e) които включват едно или повече средства, като съединение I, които се насочват към ендотелиума чрез една или повече VEGF/VEGF рецепторни системи и, които включват едно или повече средства, като съединение II, които се насочват към ендотелиума чрез една или повече Ангиопоетин/Tie рецепторни системи,
f) които включват едно или повече средства, като съединение I, които модулират биологичната функция на една или повече VEGF/VEGF рецепторни системи и, които включват едно или повече средства, като съединение II, които се насочват към ендотелиума чрез една или повече VEGF/VEGF рецепторни системи,
д) които включват едно или повече средства, като съединение I, които модулират биологичната функция на една или повече Ангиопоетин/Tie рецепторни системи и, които включват едно или повече средства, като съединение II, които се насочват към ендотелиума чрез една или повече от Ангиопоетин/Tie рецепторните системи, и
h) които включват едно или повече средства, които интерферират и с двете, функцията на една или повече VEGF/VEGF рецепторни системи и функцията на една или повече от Ангиопоетин/Tie рецепторните системи.
За последователно терапевтично прилагане, творческите фармацевтични състави могат да се прилагат едновременно или по отделно.
Творческите състави включват като съединение I или като съединение II най-малкото едно от следните
a) съединения, които инхибират рецепторната тирозинкиназна активност,
b) съединения, които инхибират свързването на лиганда към рецепторите,
c) съединения, които инхибират активирането на вътреклетъч- ните сигнални пътища на рецепторите,
d) съединения, които инхибират или активират експресирането на лиганд или на рецептор на VEGF или на Tie рецепторни системи,
e) системи за доставяне, като антитела, лиганди, олигонуклеотиди или олигопептиди с високо-афинитетно свързване, или липозоми, които насочват цитотоксичните средства или средства индуциращи коагулиране към ендотелиума чрез разпознаване на VEGF/VEGF рецептор или Ангиопоетин/Tie рецепторни системи,
f) системи за доставяне, като антитела, лиганди, олигонуклеотиди или олигопептиди с високо-афинитетно свързване, или липозоми, които са насочени към ендотелиума и индуцират некроза или апоптоза.
Тези състави също са обект на патентни защита на настоящето изобретение.
Също обект на патентна защита са фармацевтични състави, които съдържат като съединение I и/или II най-малкото една от Seq. ID Nos. 1 до 59. С висока стойност са фармацевтични състави, които съдържат като съединение I и/или II най-малкото една от Seq. ID Nos. 34а и фармацевтични състави, съгласно претенциите, които съдържат като съединение I и/или II наймалкото едно от sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF и/или L19 scFv-tTF конюгат.
Друг предпочитан обект на настоящето изобретение са фармацевтични състави, които съдържат като съединение I и/или II най-малкото една малка молекула с обща формула I, обща формула IV и/или обща формула V.
Най-предпочитаното съединение, което може да се използува като съединение I или II в творческия състав е (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1 -ил]амониев хидроген сукцинат.
Следователно, претендираният обект на настоящето изобретение са, също така, фармацевтични състави, които съдържат като съединение I (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ил]амониев хидроген сукцинат, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF и/или L19 scFv-tTF конюгат и като съединение II (4-Хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ил]-амониев хидроген сукцинати Tie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF и/или L19 scFv-tTF конюгат, при условие, че съединение I не е идентично на съединение II, а най-предпочитаните фармацевтични състави, които съдържат като съединение I (4-Хлорфенил)[4-(4пиридилметил)-фталазин-1-ил]амониев хидроген сукцинат и които съдържат като съединение II sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF и/или scFv-tTF конюгат; фармацевтични състави, които съдържат като съединение I mAB 4301-42-35 и като съединение II sTie2, и/или scFv-tTF конюгат; фармацевтични състави, които съдържат като съединение I scFv-tTF конюгат и като съединение II sTie2 и/или mAB 4301-42-35; фармацевтични състави, които съдържат като съединение I L19 scFv-tTF конюгат и като съединение II sTie2.
Съединенията с малка молекула, протеините и ДНК експресиращи протеини, както е посочено по-горе, могат да се използуват като лекарствено средство самостоятелно или под формата на лекарствени формаи за лечение на тумори, рак, псориазис, артрит, като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофиброма, заболявания на очите, като диабетъчна ретонопатия, неоваскуларна глаукома, заболяване на бъбреците, като гломерулонефрит, диабетна нефропатия, злокачествена нефросклероза, синдром на тромбинова микроангиопатия, отхвърляне на трансплантанти и гломерулопатия, фибриноген24 но заболяване, като цирозен черен дроб, пролиферативно заболяване на мезангиалните клетки, артериосклероза и увреждане на нервните тъкани.
Лечението на увредените нервни тъкани с комбинацията съгласно изобретението възпрепятства бързото образуване на белези на мястото на повреждането. По този начин няма образуване на белег преди аксоните да са комуникирали един с друг. Следователно е много по-лесно възстановяването на нервните връзки.
Освен това, комбинацията на изобретението може да се използува за подтискане на образуването на асцити при пациентите. Възможно е, също така, да се подтисне VEGF едеми. За използуване на изобретението комбинации като лекарствени средства, съединенията се привеждат в лекарствена форма, като фармацевтичен състав. Една такава лекарствена форма включва, освен активното съединение или съединения, фармацевтично приемливи, органични или неорганични инертни носители, като вода, желатин, гума арабика, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, талк, растителни масла, полиалкилен гликоли, и др. Такива фармацевтични препарати могат да се прилагат във вид на твърда форма, като разтвори, суспенсии и емулсии.
При необходимост, съставите допълнително съдържат добъвки, като консерванти, стабилизатори, детергенти или емулгатори, соли за промяна на осмотичното налягане и/или буфер.
Тези употреби също влизат в претендирания обект на настоящето изобретение, така както и лекарствените форми на активните съединения.
4to···
За парентерално прилагане са подходящи специални разтвори за инжектиране или сусдпенсии, подходящи са поспециално водни разтвори на активното съединение в полихидроксиетоксилирано масло от бобър.
Като носител могат да се използуват също добавките, като соли на галова киселина или животински или растителни фосфолипиди, така както и тяхни смеси, и липозоми и тяхни съставни части.
За орално прилагане са изключително подходящи таблетки, пилюли или къпсули с талк и/или въглеводородни носители или свързващи средства, като лактоза, царевично или картофено нишесте. Оралното прилагане може да е, също така, под формата на течност, като сок, който при желание съдържа подсладител.
Дозата на активното съединение се различава, в зависимост от начина на прилагане на съединението, от възрастта и от теглото на пациента, така както и от формата и прогресирането на заболяването.
Дневната доза на активното съединение е 0,5-1000 mg, по-специално 50-200 mg. Дозата може да се прилага като единична доза за еднократно прилажение или двукратно или повече пъти за деня.
Тези лекарствени форми и форми за прилагане също така са част от настоящето изобретение.
Комбинираното функционално интерфериране с VEGF/VEGF рецепторни системи и с Ангиопоетин/Tie рецепторни системи може да се проведе едновремено, или в последователен ред, така че биологичният отговор да интерферира с едно лиганд/рецепторна система припокриване с биологичния отговор да интерферира с втора лиганд/рецепторна система. Алтернативно, комбинираната функционална интерференция с VEGF/VEGF рецепторни системи или с Ангиопоетин/Tie рецепторни системи и насочване на цитотоксичните средства чрез VEGF/VEGF рецепторни системи или чрез Ангиопоетин/Tie рецепторни системи може да се проведе едно-временно или в последователен ред, така че биологичният отговор на функционалното интерфериране с лиганд/рецепторна система да припокрива по време с насочването на цитотоксичните средства.
Изобретението е насочено, също така, към вещество, което функционално интерферира и с двете VEGF/VEGF рецепторни системи и Ангиопоетин/Tie рецепторни системи, или които са насочени както чрез VEGF/VEGF рецепторни системи и чрез Ангиопоетин/Tie рецепторни системи.
VEGF/VEGF рецепторните системи включват лигандите VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF, и рецепторните тирозинкинази VEGF-R1 (Fltl), VEGF-R2 (KDR/Flk1), VEGF-R3 (Flt4), и тяхните съвместни рецептори (т.е. неуропилин-1). Ангиопоетин/Tie рецепторни системи, включват Ang1, Ang2, Ang3/Ang4 и полипептиди, свързани с ангиопоетина, които се свързват към Tie1 или Tie2, и рецепторните тирозинкинази Tie1 и Tie2.
Фармацевтичните състави на настоящето изобретение могат да се използуват за медицински цели. Такива заболявания са, например, рак, метастази, ангиогенеза включваща ретинопатия и псориозис. Фармацевтични състави съгласно настоящето изобретение могат да се прилагат орално, парентерално, или чрез методи на генна терапия.
Поради това, настоящето изобретение се отнася, също така, до използуване на фармацевтични състави за получаване на лекарствено средство за лечение на тумори, рак, псориазис, артрит, като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, болести на очите, като диабетна ретинопатия, неоваскуларна глаукома, болести на бъбреците, като гломерулонефрит, диабетъчна нефропатия, злокачествена нефросклероза, синдром на тромбинова микроангиопатия, отхвърляне на трансплантати и гломерулопатия, фибротично заболяване, като цирозен черен дроб, пролиферативни заболявания на мезангиалните клетки, артериосклероза, нараняване на нервните тъкани, подтискане на образуването на асцити при пациенти и подтискане на VEGF едеми.
ПРИМЕРИ ЗА КОНКРЕТНО ИЗПЪЛНЕНИЕ
Следните примери демонстрират възможност за осъществяване на настоящето изобретение на описаното изобретение без да ограничават изобретението до описаните примери.
ПРИМЕР 1
По-силен ефект на инхибиране на туморното прорастване чрез комбиниране на инхибиране на VEGF ΑΛ/EGF рецепторна система заедно с функционална интерференция с АнгиопоетинЛПе2 рецепторна система, в сравнение с разделни начини на интервенция се демонстрира в A375v модел на ксенографт на човешка меланома.
Клетъчната линия Α375ν на човешка меланома стабилно се трансфектира за свръхекспресия на лиганд-неутрализиращия домен на човешка Tie2 рецепторна тирозинкиназа (sTie2; съединение II) (Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191,
1999). За контролиране, A375v клетки се трансфектират стабилно с празния експресионен вектор (A375v/pCEP). Swiss nulnu мишки се инжектират подкожно с 1х106 трансфектирани A375v/sTie2 или A375v/pCEP туморни клетки, съответно. Животните, получаващи съединение I, се лекуват до 38 дни с дневни орално дози от 50 mg/kg от VEGF рецепторен тирозинкиназен инхибитор (4-Хлорофенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ил]амониев хидроген сукцинат (Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). Описани са различни начини на лечение в Таблица 1. Туморният растеж се определя чрез измерване с дебеломер на най-големия диаметър и на неговия перпендикуляр.
ТАБЛИЦА 1
Начин на лечение
Лечебна група (4-Хлорфенил)[4-(4пиридилметил)-фталазин1-ил]амониев хидроген сукцинат sTie2 (съединение!!)
Г рупа 1: A375v/pCEP
Група 2: A375v/pCEP +
Група 3: A375v/sTie2 +
Група 4: A375v/sTie2 + +
Туморите, произхождащи от A375v/pCEP контролни клетки достигат размер от приблизително 250 mm2 (средна площ) за 24 дни (фигура 1) без лечение (група 1). Разделно лечение с VEGF рецепторен инхибитор (4-Хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ил]амониев хидроген сукцинат (съединение I, лечебна група 2) или разделна интерференция с Ангиопоетин/Tie рецепторна система посредством експресиране на sTie2 (съединение Нр лечебна група 3) забавя туморния растеж до размер от приблизително 250 mm2 да 31 дни, съотвитно. Комбинирането на интерференцията с Ангиопоетин/Tie рецепторна система посредством експресия на кизнания инхибитор (4-Хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ил]амониев хидроген сукцинат (съединение I + съединение II, лечебна група 4) забавя туморния растеж до размер от приблизително 250 mm2 до 38 дни.
Този резултат ясно показва превъзхождащия ефект на комбинирането на интерференцията с VEGF А/VEGF рецепторна система и Ангиопоетин/Tie рецепторна система в сравнение с разделните начини на интервенция.
ПРИМЕР 2
Комбинирането на функционална интерференция с Ангиопоетин/Tie рецепторни системи и неутрализирането на VEGF А превъзхожда разделните начини на интервенция при инхибирането на туморния растеж.
Тумори, произлизащи от A375v/sTie2 и от A375v/pCEP клетки се индуцират в голи мишки, както е описано в пример 1. Животните, получаващи съединение I се третират два пъти седмично в продължение на период от време от 4 седмици с интраперитонеални дози от 200 цд VEGF-А-неутрализиращо моноклонално антитяло (mAb) 4301-42-35 Schlaeppi et а!., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, 1999). В таблица 2 са описани различни начини на лечение. Животните се убиват поради етични съображения, когато туморите от група 1 надвишат един обем от приблизително 1000 mm3. Туморният растеж се определя чрез измерване с дебеломер на най-големия диаметър и на неговия перпендикуляр.
ТАБЛИЦА 2
Начин на лечение
Лечебна група mAb 4301-42-35 (съединение I) sTie2 (съединение!!)
Г рупа 1: A375v/pCEP
Група 2: A375v/pCEP +
Група 3: A375v/sTie2 +
Група 4: A375v/sTie2 + 4*
Туморите, произхождащи от A375v/pCEP контролни клетки достигат размер от приблизително 1000 mm3 за 28 дни (фигура 2) без лечение (група 1). Туморите, третирани с VEGFА-неутрализиращо mAb 4301-42-35 (съединение I, лечебна група 2) прорастват до приблизителен обем от 450 mm3 за 28 дни. Интерферирането с Ангиопоетин/Tie рецепторна система чрез експресиране на sTie2 (съединение II, лечебна група 3) реду31 цира туморния растеж за 28 дни до обем от приблизително 600 mm3, съответно. Комбинирането на интерференцията с Ангиопоетин/Tie рецепторна система чрез експресиране на sTie2 и неутрализиране на VEGF А чрез (mAb) 4301-42-35 (съединение I + съединение II, лечебна група 4) води до инхибиране на туморния растеж до обем от приблизително 250 mm3 за 28 дни.
Ясно е показан превъзхождащия ефект от комбинирането на неутрализирането на VEGF А и функционалната интерференция с Ангиопоетин/Tie рецепторна система в сравнение с разделните начини на интервенция.
ПРИМЕР 3
Комбинирането на функционална интерференция с Ангиопоетин/Tie рецепторни системи и насочването на индуциращия коагулация протеин чрез VEGF/VEGF рецепторна система е превъзхождаща в сравнение с разделните начини на интервенция при инхибирането на туморния растеж.
Тумори, произлизащи от A375v/sTie2 и от A375v/pCEP клетки се индуцират в голи мишки, както е описано в пример 1. Едноверижно антитяло (scFv), специфично разпознаващо човешки VEGF/VEGF рецептор I комплекс (WO 99/19361) се експресира в Е. coli и се конюгира с индуциращия коагулация човешки рекомбинантен променен тъканен фактор (tTF) чрез методи, описани от Ran et al., (Cancer Res. 58 4664-4653, 1998). Когато туморите достигнат един приблизителен обем от 200 mm3, животните, които получават съединение I се третират в деня 0 и в 4-тия ден с интравенозни дози от 20 pg scFv-tTF конюгат. Различни методи на лечение са описани в таблица 3.
Животните се убиват от етични съображания, когато туморите от група 1 надвишат обем от приблизително 1000 mm3. Туморният растеж се определя чрез измерване с дебеломер на найголемия диаметър и на неговия перпендикуляр.
ТАБЛИЦА 3
Начин на лечение
Лечебна група scFv-tTF конюгат (съединение I) sTie2 (съединение!!)
Г рупа 1: A375v/pCEP
Група 2: A375v/pCEP +
Група 3: A375v/sTie2 +
Група 4: A375v/sTie2 + +
Туморите, произхождащи от A375v/pCEP контролни клетки достигат размер от приблизително 1000 mm3 за 28 дни (фигура 3) без лечение (група 1). Туморите, третирани с индуциращия коагулация tTF, насочен към VEGF/VEGF рецептор I комплекс чрез scFv-tTF конюгат (съединение I, лечебна група 2) прорастват до приблизителен обем от 500 mm3 за 28 дни. Интерферирането с Ангиопоетин/Tie рецепторна система чрез експресиране на sTie2 (съединение II, лечебна група 3) редуцира туморния растеж за 28 дни до обем от приблизително 600 mm3, съответно. Комбинирането на интерференцията с Ангиопоетин/Tie рецепторна система чрез експресиране на sTie2 и насочване на VEGF рецепторен комплекс (съедине-ние I + съединение II, лечебна група 4) води до инхибиране на туморния растеж до обем от приблизително 300 mm3 за 28 дни.
Ясно е показан превъзхождащия ефект от комбиниране-то на насочването на индуциращия коагулация tTF към VEGF А/VEGF рецептор I комплекс и функционалната интерференция с Ангиопоетин/Tie рецепторна система в сравнение с разделни начини на интервенция. Подобни резултати могат да се очакват при насочване на цитотоксичните средства към VEGF/VEGF рецепторни системи.
ПРИМЕР 4
Комбинирането на функционална интерференция с VEGF/VEGF рецепторна система и насочване на индуциращия коагулация протеин чрез VEGF/VEGF рецепторна система е превъзхождащ в сравнение с разделни начини на интервенция при инхибирането на туморния растеж.
Тумори, произлизащи от A375v/pCEP клетки се индуцират в голи мишки, както е описано в пример 1. Животните, получаващи съединение I се третират до 28 дни с дневни орални дози от 50 pg/kg VEGF рецепторен тирозинкиназен инхибитор (4-Хлорофенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ил]амониев хидроген сукцинат (Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189,
2000). Съединение II се състои от едноверижно антитяло (scFv), специфично разпознаващо човешки VEGF/VEGF рецептор I комплекс (WO 99/19361), което се експресира в Е. coli и се конюгира с индуциращия коагулация човешки рекомбинантен променен тъканен фактор (tTF) чрез методи, описани от Ran et al., (Cancer Res. 58 4664-4653, 1998). Когато туморите достигнат един приблизителен обем от 200 mm3, животните, които получават съединение II се тре-тират в деня 0 и в 4-тия ден с интравенозни дози от 20 pg scFv-tTF конюгат. Различни методи на лечение са описани в таблица 4. Животните се убиват от етични съображания, когато туморите от група 1 надвишат обем от приблизително 1000 mm3. Туморният растеж се определя чрез измерване с дебеломер на най-големия диаметър и на неговия перпендикуляр.
ТАБЛИЦА 4
Начин на лечение
Лечебна група (4-Хлорофенил)[4-(4пиридилметил)-фталазин1-ил]амониев хидроген сукцинат scFv-tTF конюгат (съединение!!)
(съединение I)
Група 1: A375v/pCEP
Група 2: A375v/pCEP +
Група 3: A375v/pCEP +
Група 4: A375v/pCEP + +
Туморите, произхождащи от A375v/pCEP контролни клетки достигат размер от приблизително 1000 mm3 за 28 дни (фигура 4) без лечение (група 1). Разделното третиране с VEGF рецепторен инхибитор (4-Хлорофенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]амониев хидроген сукцинат (съединение I, лечебна група 2) води до намаляване на обема на туморите до приблизителен обем от 550 mm3. Туморите, третирани с индуциращия коагулация tTF насочват към VEGF-A/VEGF рецепторен комплекс чрез scFv-tTF конюгат (съеди-нение II, лечебна група 3) нарастнала до обем от приблизи-телно 500 mm3 за 28 дни. Комбинирането на инхибирането на VEGF рецепторна тирозинкиназа чрез (4-Хлорофенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ил]амониев хидроген сукцинат и насочване на VEGF рецепторен комплекс (съединение I + съединение!!, лечебна група 2) води до инхибиране на туморния растеж до един приблизителен обем от 400 mm3 за 28 дни.
Ясно е показан превъзхождащия ефект от комбинира-нето на насочването на индуциращия коагулация tTF към VEGFA/VEGF рецепторен комплекс I и на функционална интерференция с VEGF/VEGF рецепторна система в сравнение с разделните начини на интервенция. Подобни ефекти могат да се очакват при насочване на цитотоксични средства към Ангиопоетин/Tie рецепторни системи.
ПРИМЕР 5
Комбинирането на функционална интерференция с Ангиопоетин/Tie рецепторна система и специфично за ендотелиума насочване на индуциращия коагулация протеин превъзхожда разделните начини на интервенция при инхибирането на туморния растеж.
Тумори, произлизащи от A375v/sTie2 клетки и от A375v/pCEP клетки се индуцират в голи мишки, както е описа36 но в пример 1. Като слят протеин (L19 scFv-tTF), състоящ се от L19 едноверижно антитяло, разпознаващо онкофеталния ED-B домен във фибронектин и екстрацелуларния домен на тъкачния фактор се експресира в Е. coli, както е описано от Nilsson et al., (Nat. Med. в печат). Освен това, данните за (L19 scFv-tTF) са представени от D. Neri and F. Nilsson (Meeting “Advances in the application of monoclonal antibodies in clinical oncology”, Samos, Greece, 31. May-2. June 2000). Когато туморите достигнат един приблизителен размер от 200 mm3, животните, които получават съединение I се третират с еднократна интравенозна доза от 20 pg scFv-tTF в 200 μΙ физиологичен разтвор. Различни методи на лечение са описани в таблица 5. Животните се убиват от етични съображания, когато туморите от група 1 надвишат обем от приблизително 1000 mm3. Туморният растеж се определя чрез измерване с дебеломер на най-големия диаметър и на неговия перпендикуляр.
ТАБЛИЦА 5
Начин на лечение
Лечебна група L19 scFv-tTF (съединение I) sTie2 (съединение!!)
Г рупа 1: A375v/pCEP
Група 2: A375v/pCEP +
Група 3: A375v/ sTie2 +
Група 4: A375v/ sTie2 + +
Туморите, произхождащи от A375v/pCEP контролни клетки достигат размер от приблизително 1000 mm3 за 28 дни (фигура 5) без лечение (група 1). Туморите, третирани с индуциращия коагулация L19 scFv-tTF (съедидение I, лечебна група 2) нарастват до обем от приблизително 450 mm3 за 28 дни. Интерференцията с Ангиопоетин/Пе2 рецепторна система чрез експресиране с sTie2 (съединение II, лечебна група 3) намаляват растежа за 28 дни до един приблизителен обем от 600 mm3, съответно. Комбинирането на интерференцията с Ангиопоетин/Tie рецепторна система чрез средствата на експресиране ч^··· на sTie2 и насочване към ендотелиума с L19 scFv-tTF (съединение I + съединение II, лечебна група 4) води до инхибиране на туморния растеж до обем от приблизително 250 mm3 за 28 дни.
Ясно е показан превъзхождащия ефект от комбинирането на L19 scFv-tTF с ендотелната и функционална интерференция с Ангиопоетин/Tie рецепторна система в сравнение с разделните начини на интервенция.
ПРИМЕР 6
Комбинирането на функционална интерференция с VEGF/VEGF рецепторна система и специфично към ендотелиум насочване на индуциращия коагулация протеин превъзхожда разделните начини на интервенция при инхибирането на туморния растеж.
Тумори, произлизащи от A375v/pCEP клетки се индуцират в голи мишки, както е описано в пример 1. Животните, получаващи съединение I се третират до 28 дни с дневни орални дози от 50 pg/kg VEGF рецепторен тирозинкиназен инхибитор (4-Хлорофенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1 ил]амониев хидроген сукцинат (Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). Съединение II се състои от L19 scFv-tTF слят протеин, както е описано в пример 5. Когато туморите достигнат обем от приблизително 200 mm3 животните, които получават съединение II се третират с еднократна венозна доза от 20 цд слят протеин L19 scFv-tTF I 200 μΙ физиологичен разтвор. Различните начини на третиране са описани в таблица 6. Животните се убиват поради етични съображения, когато туморите от група 1 надвишават обем от приблизително 1000 mm3. Туморният растеж се определя чрез измерване с дебеломер на най-големия диаметър и на неговия перпендикуляр.
ТАБЛИЦА 6
Начин на лечение
Лечебна група (4-Хлорофенил)[4-(4пиридилметил)-фталазин1-ил]амониев хидроген сукцинат (съединение I) L19 scFv-tTF (съединение!!)
Г рупа 1: A375v/pCEP
Група 2: A375v/pCEP +
Група 3: A375v/pCEP +
Група 4: A375v/pCEP + +
Туморите, произхождащи от A375v/pCEP контролни клетки достигат размер от приблизително 1000 mm3 за 28 дни (фигура 6) без лечение (група 1). Разделното третиране с VEGF рецепторен инхибитор (4-Хлорофенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]амониев хидроген сукцинат (съединение I, лечебна група 2) води до намаляване на обема на туморите до приблизителен обем от 550 mm3. Туморите, третирани с индуциращия коагулация L19 scFv-tTF насочен към ендотелиума (съединение II, лечебна група 3) нарастват до приблизителен обем от 450 mm3 за 28 дни. Комбинирането на инхибирането на VEGF рецепторна тирозинкиназа чрез (4Хлорофенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ил]-амониев хидроген сукцинат и насочване на VEGF рецепторен комплекс (съединение I + съединение!!, лечебна група 4) води до инхибиране на туморния растеж до един приблизителен обем от 200 mm3 за 28 дни.
Ясно е показан превъзхождащия ефект от комбинирането на насочването на L19 scFv-tTF към ендотелиума и функционалната интерференция с VEGF-A/VEGF рецепторна система в сравнение с разделните начини на интервенция.
ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ
Фигура 1 показва превъзхождащия ефект от комбинирането на интерференцията с VEGF-A/VEGF рецепторна система чрез специфичен тирозинкиназен инхибитор и с Ангиопоетин/Tie рецепторна система чрез разтворим рецепторен домен върху инхибирането на туморния растеж (начини на третиране на групи 1-4 са дадени в таблица 1). Съкращенията имат следните значения:
Mock, con
Mock+VEGF-A
STIE2-CI13
STIE2-CI13+VEGF-A лечебна група 1 лечебна група 2 лечебна група 3 лечебна група 4
Фигура 2 показва превъзхождащия ефект на инхибиране на туморния растеж на комбинация на VEGF-неутрализиране и функционална интерференция с АнгиопоетинЛ1е2 рецепторна система в сравнение с разделните начини на интервенция (начини на лечение на групи 1-4 са дадени на наблица 2).
Фигура 3 показва превъзхождащия ефект на инхибиране на туморния растеж на комбинация от насочване на индуциращия коагулация tTF към VEGFA/EGF рецепторен комплекс I чрез scFv-tTF конюгат и функционална интерференция с Ангиопоетин/Т1е2 рецепторна система в сравнение с разделните начини на интервенция (начини на лечение на групи 1-4 са дадени на наблица 3).
Фигура 4 показва превъзхождащия ефект на инхибиране на туморния растеж от комбинация за насочване на индуциращия коагулация tTF към VEGF/VEGF рецепторен комплекс I чрез scFv-tTF конюгат и функционална интерференция с VEGF/VEGF рецепторна система чрез средствата на VEGF рецепторен тирозинкиназен инхибитор (4-Хлорофенил)[4-(4пиридилметил)-фталазин-1-ил]амониев хидроген сукцинат в сравнение с разделните начини на интервенция (начини на лечение на групи 1-4 са дадени на наблица 4).
Фигура 5 показва превъзхождащия ефект на инхибиране на туморния растеж на комбинация от насочване на индуциращия коагулация L19 scFv-tTF слят протеин към ендотелиума и функционална интерференция с АнгиопоетинЛ1е2 рецепторна система в сравнение с разделните начини на интервенция (начини на лечение на групи 1-4 са дадени на наблица 5).
Фигура 6 показва превъзхождащия ефект на инхибиране на туморния растеж на комбинация от насочване на индуциращия коагулация L19 scFv-tTF слят протеин към ендотелиума и функционална интерференция с VEGF/VEGF рецепторна система в сравнение с VEGF рецепторен тирозинкиназен инхибитор (4-Хлорофенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1 -ил]амониев хидроген сукцинат в сравнение с разделните начини на интервенция (начини на лечение на групи 1-4 са дадени на наблица 6).

Claims (22)

1. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат едно, или няколко средства като съединение I, които модулират биологичната функция на една, или на няколко от рецепторните системи VEGF/VEGF, и съдържащи едно, или няколко средства като съединение II, които модулират биологичната функция на една, или на няколко от рецепторните системи Ангиопоетин/Tie.
2. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат едно, или няколко средства като съединение I, които насочват ендотелиума посредством една, или няколко от рецепторните системи VEGF/VEGF, и съдържащи едно, или няколко средства като съединение II, които модулират биологичната функция на една, или на няколко от рецепторните системи Ангиопоетин/Tie.
3. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат едно, или няколко средства като съединение I, което модулира биологичната функция на една, или на няколко от рецепторните системи VEGF/VEGF, или на една, или на няколко от рецепторните системи Ангиопоетин/Tie, и съдържащи едно, или няколко средства като съединение II, които се насочват към ендотелиума.
4. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат едно, или няколко средства като съединение I, които модулират биологичната функция на една, или няколко от рецепторните системи VEGF/VEGF, и съдържащи едно, или няколко средства като съединение II, които се насочват към ендотелиума посредством една, или няколко от рецепторните системи Ангиопоетин/Tie.
5. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат едно, или няколко средства като съединение I, които се насочват към ендотелиума посредством една, или няколко от рецепторните системи VEGF/VEGF, и съдържащи едно, или няколко средства като съединение II, които се насочват към ендотелиума посредством една, или няколко от рецепторните системи Ангиопоетин/Tie.
6. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат едно, или няколко средства като съединение I, които модулират биологичната функция на една, или няколко от рецепторните системи VEGF/VEGF, и съдържащи едно, или няколко средства като съединение II, които се насочват към ендотелиума посредством една, или няколко от рецепторните системи VEGF/VEGF.
7. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат едно, или няколко средства като съединение I, които модулират биологичната функция на една, или няколко от рецепторните системи Ангиопоетин/Tie, и съдържащи едно, или няколко средства като съединение II, които се насочват към ендотелиума посредством една, или няколко от рецептор-ните системи Ангиопоетин/Tie.
8. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че интерферират и с функцията на една, или няколко от ре-цепторните системи VEGF/VEGF, и с функцията на една, или няколко от рецепторните системи Ангиопоетин/Tie.
9. Фармацевтични състави съгласно претенции 1 - 8, характеризиращи се с това, че са предназначени за едновре- менно, или за разделно последователно терапевтично приложение.
10. Фармацевтични състави съгласно претенции 1 - 8, характеризиращи се с това, че съдържат като съединение I най-малко едно от
a) съединения, които инхибират активността на рецепторната тирозинкиназа,
b) съединения, които инхибират свързването на лиганда към рецепторите,
c) съединения, които инхибират активирането на вътреклетъчните сигнални пътища на рецепторите,
d) съединения, които инхибират или активират експресията на лиганда или на рецептор на VEGF или на Tie2 рецепторната система,
e) системи за доставяне, такива като антитела, лиганди, олигогонуклеотиди или олигопептиди с високо-афинитетно свързване, или липозоми, които насочват цитотоксичните средства, или средства индуциращи коагулация към ендотелиума чрез разпознаване на VEGF/VEGF рецептор или АнгиопотеинЛ1е2 рецепторни системи,
f) системи за доставяне, такава като антитела, лиганди, олигогонуклеотиди или олигопептиди с високо-афинитетно свързване, или липозоми, които се насочват към ендотелиума и индуцират некроза и апоптоза.
11. Фармацевтични състави съгласно претенции 1 - 8, характеризиращи се с това, че съдържат като съединение II най-малко едно от
д) съединения, които инхибират рецепторната активност на тирозинкиназа,
h) съединения, които инхибират свързването на лиганда към рецептори,
i) съединения, които инхибират активирането на вътреклетъчните сигнални пътища на рецепторите,
j) съединения, които инхибират, или активират експресирането на лиганда, или на рецептор посредством VEGF, или Tie рецепторната система,
k) системи за доставяне, такива като антитела, лиганди, олигогонукпеотиди или олигопептиди с високо-афинитетно свързване, или липозоми, които насочват цитотоксичните средства, или средства индуциращи коагулация, към ендотелиума посредством VEGF/ VEGFpe4enTop, или Tie рецепторни системи,
l) системи за доставяне, такива като антитела, лиганди, олигогонуклеотиди или олигопептиди с високо-афинитетно свързване, или липозоми, които се насочват към ендотелиума, и индуцират некроза и апоптоза.
12. Фармацевтични състави съгласно претенции 1-11, характеризиращи се с това, че съдържат като съединение I и/или II, най-малко една последователност Seq. ID Nos. 1 - 59.
13. Фармацевтични състави съгласно претенции 1-11, характеризиращи се с това, че съдържат като съединение I и/или II, най-малко една последователност Seq. ID Nos. 1 - 34а.
14. Фармацевтични състави съгласно претенции 1-11, характеризиращи се с това, че съдържат като съединение I и/или II, най-малко една от sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF и/или L19 scFv-tTF конюгирана.
15. Фармацевтични състави съгласно претенции 1-11, характеризиращи се с това, че съдържат като съединение I и/или II, най-малко една малка молекула с обща формула I, в която г има значението на 0 до 2, η има значението на 0 до 2;
R3 и R4 а) всеки един, независимо от другия, има значението на нисш алкил,
Ь) заедно образуват мост с обща частична формула II, (Ч-----------Z)m където свързването е чрез два крайни С- атома, и
4Ί m има значението на 0 до 4; или
с) заедно образуват мост с частична формула III т+т2 %тз '4
III където един или два члена на пръстена Τή, Т2, Т3, Т4 имат значението на азот, и всеки един има значението на СН, и свързването е чрез атомите Т3 и Т4;
G има значението на СгС6-алкил, С2-С6-алкилен, или С2-С6алкенилен; или С2-С6-алкилен, или С3-С6-алкенилен, които са заместени с ацилокси или хидрокси група; -СН2-О-, -ch2-s-, -ch2-nh-, -СН2-О-СН2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2, окса (-О-), тиа (-S-) или имино (-NH-),
А, В, D, Е и Т независимо един от друг имат значението на N или СН, като се има предвид, че не повече от три от тези заместители имат значението на N,
Q има значението на нисш алкил, нисш алкилокси или халоген,
R-i и R2 независимо един от друг имат значение на Н или на нисш алкил,
X има значение на имино, окса или тиа;
Y има значение на водород, незаместен или заместен арил, хетероарил, или незаместен или заместен циклоалкил; и
Z има значение на амино, моно- или дизаместен амино, халоген, алкил, заместен алкил, хидрокси, етерифициран или естерифициран хидрокси, нитро, циано, карбокси, естерифициран карбокси, алканоил, карбамоил, N-mohoили Ν,Ν-дизаместен карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сулфо, фенилтио, фенил-нисш-алкилтио, алкил-фенил-тио, фенилсулфинил, фенил-нисш-алкилсулфинил, алкилфенилсулфинил, фенилсулфонил, фенил-нисш-алкан-сулфонил, или алкилфенилсулфонил, при което ако присъства повече от един Z остатък (т > 2), заместителите Z са еднакви или се различават един от друг, и при което връзките, отбелязани със стрелка са единични или двойни връзки; или N-оксид на посоченото съединение, при което един или повече N-атоми са носители на кислороден атом, или на негова сол.
и/или съединение с обща формула IV
Че»;
IV където
А има значението на група =NR2,
W има значението на кислород, сяра, два водородни атома, или групата =NR8,
Z има значение на групата =NR10, или =Ν-, -N(R10)-(CH2)q-, разклонен, или неразклонен С%6-алкил, или е групата
Ra Rc Re I Rt m Rd n Rf 0
или A, Z и R1 заедно образуват групата т, п, и о имат значението 0-3, q има значението 1 - 6,
Ra, Rb Rc Rd, Re, Rf независимо един от друг имат значението на водород, С-|-4 алкил, или групата =NR10, и/или Ra, и/или Rb, заедно с Rc, и или Rd, или Rc, заедно с Re, и/или Rf образуват връзка,
X Y Р
R1
X Υ Ρ
R1
R2
R2
R3
R3 или до две от групите Ra - Rf образуват мост с всеки един до 3 С-атоми с R1,или R2, има значение на =NR9 група или =Ν-, има значение на -(СН2)Р група, има значение на цяло число 1-4, има значение на незаместен или по желание заместен с един или повече халогени, С^б-алкил, или Ci_6алкил или Ci-6-алкокси, който по желание е заместен с един или повече халогени, или е незаместен, или е заместен арил или хетероарил, има значение на водород или С^б-алкил, или образува мост с до 3 атоми на пръстен с Ra-Rf заедно с Z или R-i, има значение на моноциклен или бициклен арил или хетероарил, който е незаместен или по желание заместен с един или повече от fur халогенни атома, Ci-6-алкил, Ci-6-алкокси или хидрокси, 5, R6 и R7 независимо един от друг имат значение на водород, халогенен атом, или С^е-алкокси, Ci_6алкил, или Ci-6-карбоксиалкил, които са незаместени или по желание заместени с един или повече халогенни атома, или R5 и R6 заедно образуват групата
R8, R9 и R10 независимо един от друг имат значение на водород или Ci-6-алкил, така както и техните изомери и соли, и/или съединение с обща формула V в която
R1 има значението на група
Cl в която R е хлоро, бромо, или групата -ОСН3,
Т Z в която R7 е -СН31 или хлоро,
в която R8 е -СН3, в която R4 е в която R6 е флуоро, хлоро, или флуоро, хлоро, -СН3, или хлоро -СН3, бромо, -CF3, -N=C, -СН3, -OCF3, или -СН2ОН
R2 има значението на пиридил, или групата н
uAu
R3 има значението на водород, или флуоро, така както техни изомери и соли.
16. Фармацевтични състави съгласно претенция 15, характеризиращи се с това, че съдържат като съединение I и/или II (4-хлорфенил)[4-(4-пиридйлметил)-фталазин-1-ил]амониев хидроген сукцинат
17. Фармацевтични състави съгласно претенции 1-16, характеризиращи се с това, че съдържат като съединение I (4хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1 -ил]амониев хидроген сукцинат, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF и/или L19 scFvtTF конюгат, и като съединение II (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ил]амониев кисели сукцинати Tie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF и/или L19 scFv-tTF конюгат, при условие, че съединение I не е идентично със съединение II.
18. Фармацевтични състави съгласно претенции 1-17, характеризиращи се с това, че съдържат като съединение I (4хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1 -ил]амониев хидроген сукцинат, и като съединение II sTie2, mAB 4301-42-35, scFvtTF и/или L19 scFv-tTF конюгат.
19. Фармацевтични състави съгласно претенции 1-17, характеризиращи се с това, че съдържат като съединение I mAB 4301-42-35, и като съединение II sTie2, и/или scFv-tTF конюгат.
20. Фармацевтични състави съгласно претенции 1-17, характеризиращи се с това, че съдържат като съединение I scFv-tTF конюгат, и като съединение II sTie2, и/или mAB 430142-35.
21 Фармацевтични състави съгласно претенции 1-17, характеризиращи се с това, че съдържат като съединение I L19 scFv-tTF конюгат, и като съединение sTie2
22. Използуване на фармацевтични състави съгласно претенции 1 - 21, за получаването на лекарство за лечение на тумори, ракови заболявания, псориазис, артрит, такива като ревматоиден артрит, хемангиоми, ангиофиброми, очни заболявания, такива като диабетъчна ретинопатия, неоваскуларна глаукома, бъбречни заболявания, такива като гломерулонефрит, диабетъчна нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбозен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания, такива като цирозен черен дроб, заболявания свързани с мезангиално пролифериране на клетката, артериосклероза, увреждане на нервна тъкан, подтискане на асцитни формации у пациенти и подтискане на VEGF едеми.
BG107396A 2000-06-23 2002-12-17 Комбинации и състави, които интерферират с vegf/vegf и ангиопротеин/tie рецепторна функция и тяхното използване (ii) BG107396A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00250194A EP1166798A1 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use
EP00250214A EP1166799A1 (en) 2000-06-28 2000-06-28 Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II)
PCT/EP2001/006976 WO2001097850A2 (en) 2000-06-23 2001-06-20 Combinations and compositions which interfere with vegf/vegf and angiopoietin/tie receptor function and their use (ii)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107396A true BG107396A (bg) 2003-07-31

Family

ID=26072945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107396A BG107396A (bg) 2000-06-23 2002-12-17 Комбинации и състави, които интерферират с vegf/vegf и ангиопротеин/tie рецепторна функция и тяхното използване (ii)

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20030055006A1 (bg)
EP (2) EP1292335B1 (bg)
JP (1) JP2003535910A (bg)
KR (2) KR20080068151A (bg)
CN (1) CN1479629A (bg)
AT (1) ATE363291T1 (bg)
AU (1) AU784231B2 (bg)
BG (1) BG107396A (bg)
BR (1) BR0111861A (bg)
CA (1) CA2411236A1 (bg)
CY (1) CY1107717T1 (bg)
CZ (1) CZ2003187A3 (bg)
DE (1) DE60128685T2 (bg)
DK (1) DK1292335T3 (bg)
EE (1) EE200200706A (bg)
ES (1) ES2287152T3 (bg)
HR (1) HRP20030041A2 (bg)
HU (1) HUP0302779A3 (bg)
IL (1) IL152794A0 (bg)
ME (1) MEP13708A (bg)
MX (1) MXPA02011897A (bg)
NO (1) NO20026152L (bg)
NZ (1) NZ536196A (bg)
PL (1) PL359653A1 (bg)
PT (1) PT1292335E (bg)
RS (1) RS50249B (bg)
RU (1) RU2292221C2 (bg)
SK (1) SK542003A3 (bg)
WO (1) WO2001097850A2 (bg)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002081628A2 (en) 2001-04-05 2002-10-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Modulation of gene expression associated with inflammation proliferation and neurite outgrowth, using nucleic acid based technologies
US7109167B2 (en) 2000-06-02 2006-09-19 Bracco International B.V. Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use
US8263739B2 (en) 2000-06-02 2012-09-11 Bracco Suisse Sa Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use
US9994853B2 (en) 2001-05-18 2018-06-12 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
AU2002314433A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-21 Licentia Ltd. Ephrin-tie receptor materials and methods
US20050123925A1 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US9181551B2 (en) 2002-02-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003207708A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of map kinase genes
US9657294B2 (en) 2002-02-20 2017-05-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
US7666979B2 (en) 2002-03-01 2010-02-23 Bracco International B.V. Methods for preparing multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications and methods of preparing the same
US20050250700A1 (en) * 2002-03-01 2005-11-10 Sato Aaron K KDR and VEGF/KDR binding peptides
AU2003278807A1 (en) 2002-03-01 2004-08-13 Bracco International B.V. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7211240B2 (en) 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7985402B2 (en) 2002-03-01 2011-07-26 Bracco Suisse Sa Targeting vector-phospholipid conjugates
US20060228706A1 (en) * 2002-06-04 2006-10-12 Metabolex, Inc. Methods of diagnosing and treating diabetes and insulin resistance
GB0222276D0 (en) * 2002-09-25 2002-10-30 Inst Of Molecul & Cell Biology Methods
CA2517939C (en) 2003-03-03 2015-11-24 Dyax Corp. Peptides that specifically bind hgf receptor (cmet) and uses thereof
MXPA05011221A (es) * 2003-04-18 2006-02-17 Univ Pennsylvania Composiciones y metodos para la inhibicion de angiopoyetina 1 y 2 y su receptor tie2 por arnsi.
US7871610B2 (en) * 2003-08-12 2011-01-18 Dyax Corp. Antibodies to Tie1 ectodomain
US7485297B2 (en) * 2003-08-12 2009-02-03 Dyax Corp. Method of inhibition of vascular development using an antibody
WO2005019267A2 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 Dyax Corp. Tie1-binding ligands
ATE452188T1 (de) 2004-02-10 2010-01-15 Sirna Therapeutics Inc Rna-interferenz-vermittelte hemmung der genexpression unter verwendung multifunktioneller sina (short interfering nucleic acid)
WO2005087808A2 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Ludwig Institute For Cancer Research Growth factor binding constructs materials and methods
US10508277B2 (en) 2004-05-24 2019-12-17 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
CA2574758A1 (en) * 2004-07-20 2006-02-09 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
US8604185B2 (en) 2004-07-20 2013-12-10 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
US20060105663A1 (en) * 2004-10-04 2006-05-18 Stefan Greulich Polymer assemblies with decorative surfaces
EP1940841B9 (fr) 2005-10-07 2017-04-19 Guerbet Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium
US8986650B2 (en) 2005-10-07 2015-03-24 Guerbet Complex folate-NOTA-Ga68
CA2633211A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Astrazeneca Ab Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or flt1 antagonist for treating cancer
RU2450020C2 (ru) 2006-01-05 2012-05-10 Дженентек, Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ EphB4 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ZA200807590B (en) * 2006-03-29 2009-11-25 Genentech Inc Diagnostics and treatments for tumors
SMP200800060B (it) 2006-04-07 2009-07-14 Procter & Gamble Anticorpi che legano la proteina umana tirosina fosfatasi beta (hptbeta) e loro usi
US7803377B2 (en) * 2006-06-06 2010-09-28 Genentech, Inc. Anti-DLL4 antibodies and methods using same
AU2007256617A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for modulating vascular development
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US20080213253A1 (en) * 2007-01-12 2008-09-04 Dyax Corp. Combination therapy for the treatment of cancer
EP2125013A4 (en) * 2007-01-26 2010-04-07 Bioinvent Int Ab DLL4 SIGNALING INHIBITOR AND ITS USES
US10259860B2 (en) * 2007-02-27 2019-04-16 Aprogen Inc. Fusion proteins binding to VEGF and angiopoietin
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
US20090226441A1 (en) 2007-11-09 2009-09-10 Minhong Yan Activin receptor-like kinase-1 compositions and methods of use
AR069501A1 (es) 2007-11-30 2010-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular)
JP2011514354A (ja) 2008-03-14 2011-05-06 オブチェストボ エス オグラニチェンノイ オトベツトベンノスチュ“イニティウム−ファルム” 血管新生阻害作用を示す抗腫瘍テルペノイド医薬組成物アビシリン
TW201012935A (en) * 2008-08-29 2010-04-01 Genentech Inc Diagnostics and treatments for VEGF-independent tumors
CN110317272A (zh) 2008-10-14 2019-10-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 免疫球蛋白变体及其用途
AU2009313560B2 (en) 2008-11-07 2016-04-14 Fabrus Llc Combinatorial antibody libraries and uses thereof
FR2942227B1 (fr) 2009-02-13 2011-04-15 Guerbet Sa Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides
CA2748765C (en) 2009-07-06 2014-07-22 Akebia Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
CA2769308A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Genentech, Inc. Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
AU2010315101B2 (en) 2009-11-04 2016-01-28 Fabrus Llc Methods for affinity maturation-based antibody optimization
TWI505836B (zh) 2009-12-11 2015-11-01 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ－ｃ抗體及其使用方法
CA2784385A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Genentech, Inc. Anti-bv8 antibodies and uses thereof
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EA025828B1 (ru) 2010-11-15 2017-02-28 Файв Прайм Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия внеклеточным доменом fgfr1
FR2968999B1 (fr) 2010-12-20 2013-01-04 Guerbet Sa Nanoemulsion de chelate pour irm
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
EP2699590B8 (en) 2011-04-20 2019-04-17 Acceleron Pharma Inc. Endoglin polypeptides and uses thereof
CN102250248A (zh) * 2011-06-15 2011-11-23 常州亚当生物技术有限公司 抗vegf/ang2双特异性抗体及其应用
CN103890008A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 在顽固性肿瘤中抑制血管发生
CA2844306C (en) 2011-08-19 2022-08-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-tie2 antibodies and uses thereof
US10316105B2 (en) 2011-08-19 2019-06-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-TIE2 antibodies and uses thereof
FR2980364B1 (fr) 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste
CN104066448A (zh) 2011-10-13 2014-09-24 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 眼病的治疗
AU2012323856B2 (en) 2011-10-13 2017-05-25 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating Vascular Leak Syndrome and cancer
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
FR3001154B1 (fr) 2013-01-23 2015-06-26 Guerbet Sa Magneto-emulsion vectorisee
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
EA202090707A1 (ru) 2013-10-25 2020-12-30 Акселерон Фарма, Инк. Эндоглиновые пептиды для лечения фиброзных заболеваний
CN106456614A (zh) 2014-03-14 2017-02-22 爱尔皮奥治疗有限公司 HPTP‑β抑制剂
WO2018017714A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Aerpio Therapeutics, Inc. HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES THAT TARGET VE-PTP (HPTP-ß)
JP7174691B2 (ja) 2016-08-23 2022-11-17 メディミューン リミテッド 抗ｖｅｇｆ－ａおよび抗ａｎｇ２抗体ならびにそれらの使用
WO2020007822A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Conservatoire National Des Arts Et Metiers (Cnam) Bismuth metallic (0) nanoparticles, process of manufacturing and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6703020B1 (en) * 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF

Also Published As

Publication number Publication date
DK1292335T3 (da) 2007-09-17
YU97202A (sh) 2006-01-16
MXPA02011897A (es) 2003-04-22
PT1292335E (pt) 2007-08-13
EP1586333A2 (en) 2005-10-19
AU784231B2 (en) 2006-02-23
CN1479629A (zh) 2004-03-03
CA2411236A1 (en) 2001-12-27
KR20080068151A (ko) 2008-07-22
JP2003535910A (ja) 2003-12-02
ES2287152T3 (es) 2007-12-16
US20040147449A1 (en) 2004-07-29
DE60128685D1 (de) 2007-07-12
EP1292335A2 (en) 2003-03-19
NZ536196A (en) 2006-12-22
HUP0302779A2 (hu) 2003-12-29
DE60128685T2 (de) 2009-03-05
RU2292221C2 (ru) 2007-01-27
NO20026152D0 (no) 2002-12-20
US20030055006A1 (en) 2003-03-20
EP1292335B1 (en) 2007-05-30
WO2001097850A3 (en) 2002-12-12
CY1107717T1 (el) 2013-04-18
HRP20030041A2 (en) 2005-02-28
IL152794A0 (en) 2003-06-24
WO2001097850A2 (en) 2001-12-27
AU8576601A (en) 2002-01-02
PL359653A1 (en) 2004-08-23
SK542003A3 (en) 2003-09-11
RS50249B (sr) 2009-07-15
NO20026152L (no) 2003-02-21
CZ2003187A3 (cs) 2003-06-18
EE200200706A (et) 2004-06-15
MEP13708A (en) 2010-06-10
HUP0302779A3 (en) 2005-12-28
ATE363291T1 (de) 2007-06-15
BR0111861A (pt) 2003-12-23
KR20030036238A (ko) 2003-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107396A (bg) Комбинации и състави, които интерферират с vegf/vegf и ангиопротеин/tie рецепторна функция и тяхното използване (ii)
RU2003100502A (ru) Комбинации и композиции, которые оказывают воздействие на функцию систем vegf/ рецептор vegf и ангиопоэтин/рецептор tie (ii), и их применение
EP1819358B1 (en) Antibodies against vascular endothelial growth factor receptor-1
Wu et al. Anti-vascular endothelial growth factor receptor-1 antagonist antibody as a therapeutic agent for cancer
JP5436883B2 (ja) 抗ＰＤＧＦＲα抗体
JP5086430B2 (ja) 血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体を中和するヒトモノクローナル抗体及びその用途
KR102088469B1 (ko) Mek 억제제 및 igf1r 억제제의 병용 요법
JP2023165946A (ja) Ｅｐ４阻害剤およびその使用
EP3891182A1 (en) Recombinant protein targeting pd-l1 and vegf
AU2014212014A1 (en) Administration of an anti-activin-A compound to a subject
KR20220015375A (ko) Ｓｅｐｈｂ4-ｈｓａ 융합 단백질을 이용한 암의 치료
EP1166799A1 (en) Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II)
EP1166798A1 (en) Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use
JP2023518132A (ja) Ｃｔｂ００６とポナチニブとの併用の適用
JP2019535721A (ja) 抗癌剤としての選択的ｃ−ＦＬＩＰ阻害剤
RU2805254C2 (ru) Белки, связывающие всма, nkg2d и cd16
JP2021524446A (ja) 免疫毒素とチェックポイント阻害剤との組み合わせを用いるネオアジュバントがん処置
JP2024527978A (ja) 腫瘍の予防または処置のための医薬組成物およびその使用
WO2023079428A1 (en) Combination therapies using tlr7/8 agonist