SK542003A3 - Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use - Google Patents
Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK542003A3 SK542003A3 SK54-2003A SK542003A SK542003A3 SK 542003 A3 SK542003 A3 SK 542003A3 SK 542003 A SK542003 A SK 542003A SK 542003 A3 SK542003 A3 SK 542003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- vegf
- group
- pharmaceutical compositions
- receptor
- Prior art date
Links
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 title claims abstract description 79
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 title claims abstract description 78
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 title claims abstract description 56
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 title claims abstract description 56
- 102000005450 TIE receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 43
- 108010006830 TIE receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 84
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 75
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims abstract description 70
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 56
- 230000008827 biological function Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 41
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 40
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 36
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 36
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 33
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 22
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 20
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 17
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 10
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 claims description 10
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 9
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 9
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 9
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063209 Chronic allograft nephropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 abstract description 75
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 36
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 19
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 abstract 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 59
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 33
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 108010090091 TIE-2 Receptor Proteins 0.000 description 21
- 102000012753 TIE-2 Receptor Human genes 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 14
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 12
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 12
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 8
- 102100034594 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 7
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 7
- 101000924552 Homo sapiens Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 7
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 7
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 101150009958 FLT4 gene Proteins 0.000 description 6
- 101150088608 Kdr gene Proteins 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 6
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 5
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 101150048336 Flt1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 3
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 3
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 3
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 description 2
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 101100323232 Mus musculus Ang3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100216078 Mus musculus Ang4 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- ZBALFGIGLVIXBV-UHFFFAOYSA-N azane;butanedioic acid Chemical compound [NH4+].OC(=O)CCC([O-])=O ZBALFGIGLVIXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HZBTYQOYBCIPJT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4-oxobutanoate 4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-2-ium-1-amine Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O.C12=CC=CC=C2C([NH3+])=NN=C1CC1=CC=NC=C1 HZBTYQOYBCIPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100268668 Caenorhabditis elegans acc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100445051 Caenorhabditis elegans elt-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036049 T-complex protein 1 subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 101150062912 cct3 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 108091007231 endothelial receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006691 hypoxic upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012256 transgenic experiment Methods 0.000 description 1
- 238000012250 transgenic expression Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000007556 vascular defect Effects 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/32—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency specific for a neo-epitope on a complex, e.g. antibody-antigen or ligand-receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka kombinácií látok, ktoré ovplyvňujú biologickú aktivitu systémov: vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF)/VEGF receptor (zlúčenina I) a látok ovplyvňujúcich biologickú funkciu systémov angiopoetín/Tie receptor (zlúčenina II), na inhibíciu vaskularizácie a na liečbu rakoviny.
Doterajší stav techniky
Proteínové ligandy a receptorové tyrozínkinázy, ktoré špecificky regulujú funkciu endotelových buniek, sa v podstatnej miere podieľajú na fyziologickej angiogenéze a taktiež na angiogenéze, ktorá súvisí s ochorením. Medzi tieto systémy ligand/receptor patria rodiny vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) a angiopoetínu (Ang) a ich receptory, t. j. rodina VEGF receptorov a rodina tyrozínkináz s doménami, ktoré sú podobné imunoglobulinom, a ktoré sú homológne s epidermálnym rastovým faktorom (Tie) . Členovia týchto dvoch rodín receptorových tyrozínkináz sa primárne^exprimujú na endotelových bunkách. Do rodiny VEGF receptorov patria Fltl (VEGF-R1), Flkl/KDR (VEGF-R2) a Flt4 (VEGF-R3). Tieto receptory rozpoznávajú členovia skupiny rastových faktorov príbuzných VEGF, u ktorých ligandami Fit! sú VEGF a placentárny rastový faktor (PIGF), zatiaľ čo Flkl/KDR viaže VEGF, VEGF-C a VEGF-D a ligandami Flt4 sú VEGF-C a VEGF-D (Nicosia, Am. J. Pathol. 153, 11-16, 1998). Druhú rodinu receptorových tyrozínkináz špecifických pre endotelové bunky predstavujú Tiel a Tie2 (známe tiež ako Tek) . Zatiaľ čo Tiel ostáva osiroteným receptorom, našli sa tri sekretované glykoproteínové ligandy Tie2, a to Angl, Ang2 a Ang3/Ang4 (Davis a kol., Celí 87, 1161-1169, 1996; Maisonpierre a kol., Science 277, 55-60,
1997; Valenzuela a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 1904 — 1909, 1999; patenty: US 5,521,073; US 5,650,490; US 5,814,464).
Ústredná úloha VEGF a jeho receptorov počas vývinu ciev sa preukázala v štúdiách na cielenú génovú inaktiváciu. Heterozygotná disrupcia génu pre VEGF dokonca viedla k fatálnym deficienciám vo vaskularizácii (Carmeliet a kol., Náture 380, 435-439, 1996; Eerrara a kol., Náture 380, 439-442, 1996). Myši s homozygotnou disrupciou buď génu pre Fltl alebo Flkl/KDR umierajú v strednej fáze gestácie na akútne vaskulárne defekty. Fenotypy sú však rozdielne v tom, že Flkl/KDR knock-out myši nemajú tak endotelové bunky, ako aj nedochádza k vývoju hematopoetického systému (Shalaby a kol., Náture 376, 62-66, 1995), zatiaľ čo Fltl deficientne myši vykazujú normálne hematopoetické progenitory a endotelové bunky, ktoré nie sú schopné zostaviť sa do funkčných ciev (Fong a kol., 376, 66-70, 1995). Disrupcia génu pre Flt4, ktorého nadmerná embryonálna expresia sa stáva obmedzenou na lymfatické cievy u dospelých, preukazuje esenciálnu úlohu Flt4 na prestavbu a zrenie primárnych vaskuiárnycn sieti do väčších krvných ciev v priebehu skorého vývoja kardiovaskulárneho systému (Dumont a kol., Science 282, 946-949, 1998). V súlade s lymfatickou expresiou Flt4 u dospelých vedie nadmerná expresia VEGF-C v koži tránsgénnych myší k lymfatickej, nie však vaskulárnej proliferácii endotelu a zväčšeniu ciev (Jeltsch a kol·., Science 276, 1423—1425, 1997). Ďalej bolo opísané, že VEGF-C vyvoláva neovaskularizáciu na modeloch angiogenézy rohovky myši a chorioalantoickej membrány kuracieho embrya (Cao a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 14389-14394, 1398).
druhej skupine receptorových tyrozínkináz špecifických pre endotelové bunky sa taktiež zistilo, že sa rozhodujúcou mierou podieľajú na formovaní a integrite vaskulatúry. Myši deficientne v Tiel umierajú na edém a krvácanie, ktoré sú výsledkom slabej štruktúrnej integrity endotelo'vých buniek mikrovaskulatúry (Sato a kol., Náture 376, 70-74, 1995; Rodewald a Sato, Oncogene 12, 397-404, 1996). „Tie2 knock-out fenotyp je charakteristický nezrelými cievami, ktoré nemajú rozvetvujúce sa siete a periendotelové podporné bunky (Sato a kol., Náture 376, 70-74, 1995; Dumont a kol., Genes Dev. 8, 1897-1909, 1994) . Cielená inaktivácia Tie2 ligandu Angl, ako aj nadmerná expresia Ang2, inhibičného ligandu, vedie k fenotypom, ktoré sú podobné „Tie2 knock-out (Maisonpierre a kol., Science 277, 55-60, 1997; Súri a kol·., Celí 87, 1171-1180) . Zvýšená vaskularizácia sa naopak pozorovala pri transgénnej nadmernej expresii Angl (Súri a kol., Science 282, 468-471, 1998; Thurstonen a kol., Science 286, 2511-2514, 1999).
Výsledky štúdií expresie angiogenetického rastového faktora pri vývoji žltého telieska (Maisonpierre a kol., Science 277, 55-60, 1997; Goede a kol., Lab. Invest. 78, 1385-1394, 1998), štúdii zrenia krvných ciev v sietnici (Alon a kol., Náture Med. 1, 1024-1028, 1995; Benjamín a kol·., Development 125, 1591-1598, 1998) a cielenie génov (gene targeting) a transgénne pokusy na Tie2, Angl a Ang2 naznačujú zásadnú úlohu systému angiopoetín/Tie receptor pri sprostredkovaní interakcie medzi endotelovými bunkami a okolitými pericytmi alebo bunkami hladkých svalov. O Angl, ktorý je exprimovaný bunkami periendotelu a zdá sa, že je v dospelosti exprimovaný konštitutívne, sa predpokladá, že stabilizuje existujúce zrelé cievy. Zdá sa, že Ang2, prirodzený antagonista Angl, ktorý je exprimovaný endotelovými bunkami v miestach pučania ciev, sprostredkováva uvoľňovanie spojenia endotelových a periendoteiových buniek a umožňuje tak vaskulárnu prestavbu a pučanie pri spolupôsobení iniciátorov angicgenézy, ako je VEGF, alebo cievnu regresiu v neprítomnosti VEGF (Hanahan, Science 277, 48-50, 1997).
Pri patologických stavoch spojených s aberantnou neovaskularizáciou sa pozorovala zvýšená expresia angiogénnych rastových faktorov a ich receptorov. Väčšina pevných tumorov vykazuje vysoké hladiny VEGF a VEGF receptory sa prevažne objavujú v endotelových bunkách ciev obklopujúcich alebo prestupujúcich malígne tkanivo (Plate a kol., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993).
Ovplyvňovanie systému VEGF/VEGF receptor pomocou VEGF-neutralizujúcich protilátok (Kim a kol., Náture 362, 841-344, 1993), retrovírusová expresia dominantných negatívnych variácii VEGF receptorov (Millauer a kol., Náture 367, 576-579, 1994), rekombinantných VEGF-neutralizujúcich variácií receptorov (Goldman a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998), alebo nízkomolekulových inhibítorov (small molecule inhibitors) VEGF receptorovej tyrozínkinázy (Fong a kol., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge a kol., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood a kol·., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000), alebo cielenie cytotoxických činidiel prostredníctvom systému VEGF/VEGF receptor (Arora a kol., Cancer Res. 59, 183-188, 1999; EP 0696456A2) vedie k zníženiu nádorového rastu a nádorovej vaskularizácie. Avšak, hoci mnohé nádory boli inhibované ovplyvnením systému VEGF/VEGF receptor, iné ovplyvnené neboli (Millauer a kol., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996). Ľudské nádory ako aj experimentálne xenoštepy nádorov obsahujú veľký počet nezrelých krvných ciev, ktoré ešte nemajú vyvinuté periendotelové bunky. Podiel nezrelých ciev sa pohybuje v rozsahu 40% pri pomaly rastúcom karcinóme prostaty a 90% pri rýchlo rastúcom glioblastóme. Pri vyradení VEGF prostredníctvom down-regulácie VEGF transgénnej expresie na modeli xenoštepu C6 glioblastómu sa pozorovala selektívna obliterácia nezrelých nádorových ciev. Tento výsledok je v súlade s funkciou VEGF ako faktora na prežívanie endotelových buniek. Podobne viedlo vylúčenie expresie VEGF pri ľudskom karcinóme prostaty ako následku androgén-ablačnej terapie k selektívnej apoptotickej smrti endotelových buniek v cievach, ktorým chýba kryt z periendotelových buniek. Cproti tomu frakcie ciev, ktoré odolali vyradeniu VEGF, vykazujú kryt z periencotelových buniek (Benjamín a kol., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1993).
Pozorovanie zvýšenej expresie Tie receptorov v endoteli metastatických melanómov (Kaipainen a kol., Cancer Res. 54, 6571-6577, 1994), pri karcinómoch prsníka (Salvén a kel., Br. J. Cancer 74, 69-72, 1996) a pri nádorových xenoštepoch narastených v prítomnosti dominantne negatívnych VEGF receptorov (Millauer a kol., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996) a taktiež zvýšenej expresie Elt4 receptorov v endoteli lymfatických ciev obklopujúcich lymfómy a karcinómy prsníka (Jussila a kol., Cancer Res. 58, 1599-1604, 1998) a VEGF-C vo vzorkách rôznych ľudských nádorov (Salvén a kol., Am. J. Pathol. 153, 103-108, 1998) naznačujú, že tieto rastové faktory a receptory špecifické pre endotel sú kandidátmi alternatívnych dráh, ktoré riadia nádorovú neovaskularizáciu. Vysoká up-regulácia expresie Ang2 už v skorých tumoroch sa interpretovala ako obranný mechanizmus hostiteľa proti počiatočnej koopcii existujúcich krvných ciev pri objavení sa nádoru. Pri absencii VEGF dochádza pri kooptovaných cievach k regresii, ktorá vedie k nekróze v centrálnej časti nádoru. Oproti tomu hypoxická up-regulácia expresie VEGF pri spolupôsobení zvýšenej expresie Ang2 napomáha a podporuje vaskularizáciu nádoru a nádorový rast na okraji nádoru (Holash a kol., Science 284, 1994-1998, 1999; Holash a kol., Oncogene 18, 5356-5362, 1999) .
Ukázalo sa, že ovplyvňovanie funkcie Tie2 receptora prostredníctvom angiopoetín-neutralizujúcich Tie2 variantov, ktcré sa skladajú z extracelulárnej domény viažucej ligand, vedie k inhibicii rastu a vaskularizácie experimentálnych nádorov (Lin a kol., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999; Lin a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998 ; Siemeister a kol., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). Pri porovnávaní účinkov ovplyvňovania dráh receptorových tyrozínkináz špecifických pre endotel prostredníctvom parakrinnej expresie príslušných extracelulárnych receptorových domén v rovnakom bunkovom pozadí sa pri blokáde VEGF receptorového systému, respektíve Tie2 receptorového systému, pozorovala inhibícia nádorového rastu (Siemeister a kol., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999).
Je známe, že inhibícia systému VEGF/VEGF receptor rôznymi spôsobmi vedie len k spomaleniu rastu väčšiny experimentálnych nádorov (Millauer a kol., Náture 367, 576-579, 1994; Kim a kol.,
Náture 362, 841-844, 1993; Millauer a kol., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996; Goldman a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998; Fong a kol., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge a kol., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood a kol., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000; Siemeister a kol·., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999) . Dokonca aj pri zvyšovaní terapeutických dávok sa získa plochá krivka terapeutickej účinnosti (Kim a kol., Náture 362, 841-844, 1993; Wood a kol. Cancer Res. 60, 21782189, 2000) .. Podobné výsledky sa pozorovali pri ovplyvňovaní systému angiopoetín/Tie2 receptor (Lin a kol·., J. Clin. ľnvest. 103, 159-165, 1999; Lin a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998; Siemeister a kol., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999) .
Stále však existuje potreba spôsobov, ktoré zvyšuj ú terapeutickú účinnosť antiangiogénnych zlúčenín.
Pri hľadaní spôsobov, ktoré zvyšujú terapeutickú účinnosť antiangiogénnych zlúčenín, sa pri kombinácii inhibície systémov VEGF/VEGF receptor a ovplyvňovaní biologickej funkcie systémov angiopoetín/Tie receptor neočakávane pozorovali lepšie protinédorové účinky. Spôsob účinku, ktorý vedie k pozorovaným lepším účinkom, môže spočívať v skutočnosti, že ovplyvňovanie biologickej funkcie systémov angiopoetín/Tie receptor destabiiizuje interakciu endotelových a periendoteiových buniek existujúcich zrelých nádorových ciev, a tým robí endotel citlivým voči zlúčeninám, ktoré sú namierené proti systémom VEGF/VEGF recepcor.
Podstata vynálezu
Na základe týchto neočakávaných zistení poskytuje predkladaný vynález kombináciu funkčného ovplyvňovania systémov VEGF/VEC-ľ receptor a systémov angiopoetín/Tie receptor na inhibíciu vaskularizácie a rastu nádoru.
Farmaceutická kompozícia sa skladá z dvoch zložiek: zlúčení7 na I inhibuje biologickú aktivitu jedného alebo niekolkých systémov VEGF/VEGF receptor alebo sa skladá z cytotoxických činidiel, ktoré sú zacielené (targeted) na endotel prostredníctvom rozpoznávania systémov VEGF/VEGF receptor. Zlúčenina II ovplyvňuje biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov angiopoetín/Tie receptor alebo sa skladá z cytotoxických činidiel, ktoré sú zacielené na endotel prostredníctvom rozpoznávania systémov angiopoetín/Tie receptor. Alternatívne inhibuje zlúčenina I biologickú aktivitu jedného alebo niekolkých systémov VEGF/VEGF receptor alebo systémov angiopoetín/Tie receptor a zlúčenina II sa skladá z cytotoxických činidiel, ktoré sú zacielené na endotel prostredníctvom rozpoznávania jedného alebo niekoľkých systémov VEGF/VEGF receptor alebo angiopoetín/Tie receptor. Cielenie (targeting) alebo moduláciu biologickej aktivity systémov VEGF/VEGF receptor a systémov angiopoetín/Tie receptor je možné uskutočňovať pomocou (a) zlúčenín, ktoré inhibujú aktivitu receptorovej tyrozínkinázy, (b) zlúčenín, ktoré inhibujú viazanie sa ligandov na receprory, (c) zlúčenín, ktoré inhibujú aktiváciu intracelulárnych signálnych ciest receptorov, (d) zlúčenín, ktoré inhibujú alebo aktivujú expresiu iigandu alebo receptora VEGF alebo Tie receptorového systému, (e) dodávacie systémy, ako sú protilátky, 1igandy, cligonukieotidy alebo oligopeptidy, ktoré sa viažu s vysokou afinitou, alebo lipozómy, ktoré zacielujú cytotoxické činidlá alebo činidlá indukujúce koaguláciu na endotel prostredníctvom, rozpoznávania systémov VEGF/VEGF receptor alebo angiopoetín/Tie receptor, (f) dodávacie systémy, ako sú protilátky, ligandy, oligcnukleotidy alebo oligopeptidy, ktoré sa viažu s vysokou afinitou, alebo lipozómy, ktoré sú cielené na endotel a vyvolávajú nekrózu alebo apoptózu.
Zlúčeninou obsiahnutou v kompozíciách podlá predkladaného vynálezu môže byť látka s nízkou molekulovou hmotnosťou, ollgonukleotid, oligopeptid, rekombinantný protein, protilátka alebo ich konjugáty alebo fúzne proteiny. Príkladom inhibítora je molekula s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorá inaktivuje receptorovú tyrozínkinázu naviazaním sa na katalytické miesto a jeho obsadením, takže sa zníži biologická aktivita receptora. Kinázové inhibítory sú v odbore známe (Sugen: SU5416, SU6668; Fong a kol. (1999), Cancer Res. 59, 99-106; Vajkoczy a kol., Proc. Am. Associ. Cancer Res. Sen Francisco (2000), Abstract ID 3612; Zeneca: ZD4190, ZD6474; Wedge a kol. (2000), Cancer Res. 60, 970-975; Parke-Davis PD0173073, PD0173074; Johnson a kol., Proc. Am. Associ. Cancer Res., San Francisco (2000), Abstract ID 3614; Dimitroff a kol. (1999), Invest. New Drugs 17, 121-135). Príkladom antagonistu je rekombinantný protein alebo protilátka, ktorá sa viaže na ligand, takže sa zabráni aktivácii receptora ligandom. Iným príkladom antagonistu je protilátka, ktorá sa viaže na receptor, takže sa zabráni aktivácii receptora. Príkladom modulátora expresie je antisense RNA (protizmyslová) alebo ribozým, ktorý(á) riadi expresiu Ugandu alebo receptora. Príkladom cieleného cytotoxického činidla je fúzny protein ligandu s bakteriálnym alebo rastlinným toxínom, ako je pseudomonádový exotoxín A, difterický toxín alebo ricín A. Príkladom cieleného činidla, ktoré vyvoláva koaguláciu, je konjugát jednoreťazcovej protilátky a tkanivového faktora. Ligand-viažuce inhibítory, ako sú neutralizujúce protilátky, ktoré sú v odbore známe, opisuje Genentech (rhuMAbVEGF) a Presta a kol·. '1997), Cancer Res. 57, 4593-4599. Receptorové domény viažuce licand sú opísané v: Kendall & Thomas (1993), Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A.90, 10705-10709; Goldman a kol. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A.95, 8795-8800 a Lin a kol. (1997), J. Clin. invest. 100, 2072-2078. Ďalej sú opísané dominantne negatívne receptory v Millauer a kol. (1994), Náture 367, 567-579.
Protilátky blokujúce receptor sú opísané firmou Imclone (c-plCll, US 5,874,542) mutácie (Siemeister a U.S.A.95, 4625-4629).
Ďalej sú známe antagonistické ligandové kol. (1998), Proc. Natl. Acad. Sci., Oligonukleotidy viažuce ligand alebo receptor s vysokou afinitou opísala firma NeXstar (NX-244) a Drolet a kol. (1996), Nat. Biotech 14, 1021-1025. Ďalej boli opísané malé molekuly a peptidy.
Regulátory expresie sú opísané ako antisense oligonukleotidy a ako ribozýmy (RPI, Angiozyme™, pozri domovská stránka RPI).
Príklady dodávacích/cieliacich systémov sú opísané ako fúzne proteíny alebo konjugáty ligand/protilátka-toxín (Arora a koi. (1999), Cancer Res. 59, 183-188 a Olson a kol. (1997), Int. J. Cancer 73, 865-870), ako systémy zacielujúce lipozómy na endotelové bunky (Spragg a kol. (1997), Prog. Natl. Acad. Sci, U.S.A94, 8795-8800) a ako systémy zacielujúce na endotelové bunky plus vyvolávajúce koaguláciu (Ran a kol., (1998), Cancer Res. 58, 4646-4653).
Malými molekulami, ktoré inhibujú aktivitu receptorovej tyrozínkinázy, sú napríklad molekuly so všeobecným vzorcom I
v ktorom r znamená 0 až 2, n znamená 0 až 2;
R3 a R4 a) znamenajú každý nezávisle jeden od druhého nižšiu alkylovú skupinu,
b) spoločne tvoria mostík so všeobecným parciálnym vzorcom II
Z)m (II) v ktorom je väzba sprostredkovaná dvoma koncovými atómmi uhlíka, a m znamená 0 až 4; alebo
c) spoločne tvoria mostík so všeobecným parciálnym vzorcom III
(III) v ktorom jeden alebo dvaja z členov kruhu Τι, T2, I3, Tq znamenajú atóm dusíka a každý z ďalších znamená skupinu CH a väzba je sprostredkovaná atómmi Ti a T4;
G znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, ktoré sú substituované acyloxy- alebo hydroxyskupinou; skupinu -CH?-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -Ckú-NH-CH?, oxaskupinu (-O-), tiaskupinu (-S-) alebo iminoskupinu (-Hä-),
A, B, D, E a T nezávisle jeden od druhého· znamenajú atóm dusíka alebo skupinu CH, s tou výhradou, že význam atómu dusíka nemajú viac ako tri z týchto substituentov,
Q znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkyloxyskupinu alebo atóm halogénu,
Ri a R2 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
X znamená iminoskupinu, oxaskupinu nebo tiaskupinu;
Y znamená atóm vodíka, nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu; a
Z znamená aminoskupinu, mono- alebo disubstituovanú aminoskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu, substituovanú alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, éterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, esterifikovanú karboxyskupinu, alkanoylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-mono- alebo N, W-disubstituovanú karbamoylovú skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, merkaptoskupinu, sulfoskupinu, fenyltioskupinu, fenyl-(nižší)-alkyl-tioskupinu, alkyl-fenyl-tioskupinu, fenylsulfinylovú skupinu, fenyl-(nižší)-alkyl-sulfinylovú skupinu, alkylfenylsulfinylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, fenyl-(nižší)-alkán-sulfonvlovú skupinu alebo alkylfenylsulfonylovú skupinu, pričom pokial je zvyškov Z viac ako jeden (m>2), sú substituenty Z navzájom rovnaké alebo odlišné, a pritom väzby zobrazené šípkou sú väzby jednoduché alebo dvoj ité;
alebo W-oxid uvedenej zlúčeniny, kde jeden alebo viac atómov dusíka nesie atóm kyslíka alebo ich soľ.
Výhodnou soľou je sol organickej kyseliny, hlavne sukcinát.
Tieto zlúčeniny je možné výhodne použiť ako zlúčeninu I alebo II vo farmaceutických kompozíciách podlá predkladaného vynálezu.
Zlúčeninami, ktoré zastavujú tyrozínovú fosforyláciu alebo perzistentnú angiogenézu, v uvedenom poradí, čo vedie k zamedze12 niu rastu nádoru a šírenia nádoru, sú napríklad deriváty kyseliny antranylovej so všeobecným vzorcom IV
(IV) v ktorom znamená skupinu =NR2,
W znamená atóm kyslíka, atóm síry, dva atómy vodíka alebo skupinu =NR8,
Z znamená skupinu =NR10 alebo =N-, -N (R10) - (CH2) q~, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo znamená skupinu so všeobecným vzorcom
| F | U | F | F | ||||||
| F | m | F | ^d | n | F | γ | 0 |
alebo A, Z a R1 spoločne tvoria skupinu so vzorcom
m, n a o znamenajú 0 až 3, q znamená 1 až 6,
Ra,
Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu =NR10, a/alebo Ra a/alebo Rb spoločne s Rc a/alebo Rd alebo Rc spoločne s Re a/alebo Rf tvoria väzbu, alebo až dve z týchto skupín Ra až Rf tvoria mostík s každým z až troch atómov uhlíka s R1 alebo R2,
X znamená skupinu =NR9 alebo =N-,
Y znamená skupinu - (CH2)P, p je celé číslo od 1 do 4,
R1 znamená nesubstituovanú alebo prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo znamená nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo tvorí mostík s až tromi atómami kruhu s Ra až Rf spoločne so Z alebo Ri,
R3 znamená monocyklickú alebo bicyklickú arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka alebo hydroxýskupinou,
R4, R5, R° a R7 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo karboxyalkýlovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ktoré sú nesubstituované alebo prípadne substituované jedným alebo viacerými atómmi halogénu alebo R3 a R° spoločne tvoria skupinu so vzorcom
R3, R9 a R10 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako aj ich izoméry a soli.
Tieto zlúčeniny je možné tiež výhodne použiť ako zlúčeninu I alebo II vo farmaceutických kompozíciách podlá vynálezu.
Výhodnejšie je možné použiť ako zlúčeniny I alebo II vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu zlúčeniny so všeobecným vzorcom V
R5 znamená atóm chlóru, atóm brómu alebo skupinu -OCH3,
kde
alebo
R\ atóm chlóru, *
R8 znamená skupinu -CF3,
R4 znamená -Cľ3, -N=C, -CH3,
R6 znamená
R2 znamená skupinu -CH3, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu -OCF3 alebo -CH2OH, skupinu -CH3 alebo atóm chlóru, pyridylovú skupinu alebo skupinu
H r— N , (/ \=0 ale6° /=N\ •\\ //
OH a
R3 znamená atóm vodíka alebo atóm fluóru, ako aj ich izoméry a soli.
Tieto zlúčeniny majú rovnaké vlastnosti, ako už bolo uvedené skôr pri zlúčeninách so všeobecným vzorcom IV a je ich možné použiť na liečbu angiogénnych ochorení.
Kompozície zahŕňajú zlúčeniny so všeobecnými vzorcami I, IV a V, a to samotné alebo v kombinácii.
Uvedené zlúčeniny predstavujú tiež podstatu predkladaného vynálezu v kombináciách podlá vynálezu.
Ďalším príkladom inhibítorov viažucich ligand sú pepridy a sekvencie DNA kódujúce tieto peptidy, ktoré sa používajú na liečbu angiogénnych ochorení. Tieto peptidy a sekvencie DNA sú uvedené ako sekvencie SEQ ID NO: 1 až 59 v zozname sekvencii. Ukázalo sa, že zaujímavé sú hlavne sekvencie SEQ ID NO: 34 a 34a.
Podstatou predkladaného vynálezu sú preto farmaceutické kompozície
a) obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu I, ktoré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov VEGE/VEGE receptor a obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov anciopoetín/Tie receptor,
b) obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu I, ktoré sú zacielené na endotel prostredníctvom jedného alebo niekoľkých systémov VEGF/VEGF receptor a obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov angiopoezín/Tie receptor,
c) obsahujúce jedno alebo ktoré modulujú biologickú systémov VEGE/VEGE receptor angiopoetín/Tie receptor činidiel ako zlúčeninu II, niekoľko činidiel ako zlúčeninu 1, funkciu jedného alebo niekoľkých alebo jedného či niekoľkých systémov a obsahujúce jedno alebo niekoľko ktoré sú zacielené na endotel,
d) obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu I, ktoré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov VEGE/VEGF receptor a obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré sú zacielené na endotel prostred17 níctvom jedného alebo niekoľkých systémov angiopoetín/Tie receptor,
e) obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu I, ktoré sú zacielené na endotel· prostredníctvom jedného alebo niekoľkých systémov VEGF/VEGF receptor a obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré sú zacielené na endotel prostredníctvom jedného alebo niekoľkých systémov angiopoetín/Tie receptor,
f) obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu I, ktoré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov VEGF/VEGF receptor a obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré sú zacielené na endotel prostredníctvom jedného alebo niekoľkých systémov VEGF/VEGF receptor,
g) obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu I, ktoré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov angiopoetín/Tie receptor a obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré sú zacielené na endotel prostredníctvom jedného alebo niekoľkých systémov angiopoetín/Tie receptor a
h) obsahujúce jedno alebo niekoľko činidiel, ktoré ovplyvňujú tak funkciu jedného alebo niekoľkých systémov VEGF/VEGF receptor, ako funkciu jedného alebo niekoľkých systémov angiopoetín/Tie receptor.
Na postupnú terapeutickú aplikáciu je možné podávať farmaceutické kompozície podľa vynálezu súbežne alebo oddelene.
Kompozície podľa vynálezu zahŕňajú ako zlúčeninu I alebo ako zlúčeninu II aspoň jednu(jeden) zo
a) zlúčenín, ktoré inhibujú aktivitu receptorovej tyrozínkinázy,
b) zlúčenín, ktoré inhibujú naviazanie ligandu na receptory,
c) zlúčenín, ktoré inhibujú aktiváciu intracelulárnych signál18 nych ciest receptorov,
d) zlúčenín, ktoré inhibujú alebo aktivujú expresiu Ugandu alebo receptora VEGF alebo Tie receptorového systému,
e) dodávacích systémov, ako sú protilátky, ligandy, oligonukleotidy alebo oligopeptid, viažuce sa s vysokou afinitou, alebo lipozómy, ktoré zacielujú cytotoxické činidlá alebo činidlá vyvolávajúce koaguláciu na endotel prostredníctvom rozpoznávania systémov VEGF/VEGF receptor alebo angiopoetín/Tie receptor,
f) dodávacích systémov, ako sú protilátky, ligandy, oligonuleotidy alebo oligopeptid, viažuce sa s vysokou afinitou, alebo lipozómy, ktoré sú zacielené na endotel a vyvolávajú nekrózu alebo apoptózu.
Taktiež tieto kompozície sú predmetom predkladaného vynálezu .
Predmetom predkladaného vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako zlúčeninu I a/alebo zlúčeninu II aspoň jednu zo sekvencii SEQ ID NO: 1 až 59.
Naj hodnotnej sírni sú farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako zlúčeninu I a/alebo zlúčeninu II sekvenciu SEQ ID NO: 34a a farmaceutické kompozície podľa nárokov, ktoré obsahujú ako zlúčeninu I a/alebo II aspoň jednu zo skupiny látok zahŕňajúcej sTie2, mAB 4 301-42-35, konjugát scFv-t'TF a/alebo L19 scFv-tTF.
Ďalším výhodným uskutočnením predkladaného vynálezu sú farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako zlúčeninu I a/alebo II aspoň jednu malú molekulu so všeobecným vzorcom I, so všeobecným vzorcom IV a/alebo so všeobecným vzorcom V.
Najvýhodnejšou zlúčeninou, kzorú je možné použiť ako zlúčeninu I alebo II v kompozíciách podľa predkladaného vynálezu, je (4-chlórfenyl)[4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinát.
Preto sú predmetom predkladaného vynálezu taktiež farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako zlúčeninu I (4-chlórfenyl)[4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinát, sľie2, mAB 4301-42-35, konjugát scFv-tTF a/alebo L19 scFv-tTF a ako zlúčeninu II (4-chlórfenyl)[4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-1-yl]amóniumhydrogensukcinát, sTie2, mAB 4301-42-35, konjugát scFv-tTF a/alebo L19 scFv-tTF, s tou výhradou, že zlúčenina I nie je identická so zlúčeninou II, a najvýhodnejšie farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako zlúčeninu I (4-chlórfenyl) [4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinát a ako zlúčeninu II sľie2, mAB 4301-42-35, konjugát scFv-tTF a/alebo L19 scFv-tTF; farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako zlúčeninu I mAB 4301-42-35 a ako zlúčeninu II sľie2 a/alebo scFv-tTF konjugát; farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako zlúčeninu I scFv-tTF konjugát a ako zlúčeninu II sTie2 a/alebo mAB 4301-42-35; farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako zlúčeninu I L19 scFv-tTF konjugát a ako zlúčeninu II sTie2.
Zlúčeniny s malou molekulou, proteíny a DNA exprimujúce prcteíny, ako sú už uvedené, sa môžu použiť ako lieky samotné alebo v podobe formulácií na ošetrovanie nádorov, karcinómov, psoriázy, artritídy, ako reumatoidnej artritídy, hemangiómu, angiofibrómu, očných chorôb, ako diabetickej retinopatie, neovaskulárneho glaukómu, ochorení obličiek, ako glomerulonefritídy, diabetickej nefropatie, malígnej nefrosklerózy, trombotického mikroangiopatického syndrómu, transpiantačnýc’n rejekcií a alomerulopatie, fibrotických ochorení, ako cirhotickej pečene, prolrferatívneho ochorenia mezangiálnych buniek, artériosklerózy a poškodenia nervových tkanív.
Ošetrenie poškodených nervových tkanív kombináciou podľa vynálezu zabraňuje rýchlemu vytvoreniu jaziev v poškodenom mieste. Teda tu nedochádza k žiadnej tvorbe jaziev skôr, ako spolu navzájom komunikujú axóny. Preto je rekonštrukcia nervových spojení oveľa ľahšia.
Kombinácie podľa vynálezu sa môžu ďalej použiť na supresiu tvorby ascitov u pacientov. Taktiež sa môžu suprimovať VEGF edémy.
Na použitie kombinácií podľa vynálezu ako liečiva sa môžu zlúčeniny formulovať do podoby farmaceutickej kompozície. Uvedená formulácia zahŕňa okrem účinnej zlúčeniny alebo zlúčenín, prijateľných farmaceutický, organicky alebo anorganický, inertné nosiče, ako je voda, želatína, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, poiyalkylénglykoly, atď. Uvedené farmaceutické prípravky sa môžu aplikovať v pevnej forme, ako sú tablety, pilule, čapíky, kapsule alebo sa môžu aplikovať v kvapalnej forme, ako sú roztoky, suspenzie alebo emulzie.
Pokial je to žiadúce, obsahujú kompozície ďalej prísady, ako sú konzervačné činidlá, stabilizátory, detergenty alebo emulgačné činidlá, soli na úpravu osmotického tlaku a/alebo pufor.
Tieto použitia sú taktiež predmetom predkladaného vynálezu, ako aj formulácie účinných zlúčenín.
Na parentérálnu aplikáciu sú vhodné hlavne injikovatelné roztoky alebo suspenzie, vhodné sú hlavne vodné roztoky účinnej zlúčeniny v polyhydroxyetoxvlovanom ricínovom oleji.
Ako nosiče sa môžu použiť taktiež prísady, ako sú soli kyseliny galovej alebo živočíšne alebo rastlinné fosfoiipidy, a takisto ich zmesi, a lipozómy alebo ich zložky.
Na orálnu aplikáciu sú vhodné hlavne tablety, pilule alebo kapsule s mastencom a/alebo uhlovodikovými nosičmi aleoc spojivami, ako sú laktóza, kukuričný alebo zemiakový škrob. Orálny liečebný prostriedok môže byť tiež vo forme kvapaliny, ako je šťava, ktorá prípadne obsahuje sladidlo.
Dávka účinnej zlúčeniny sa líši v závislosti od aplikácie zlúčeniny, veku a hmotnosti pacienta a takisto od formy a progresie ochorenia.
Denná dávka účinnej zlúčeniny predstavuje 0,5 až 1000 mg, hlavne 50 až 200 mg. Dávka sa môže aplikovať v podobe jednej dávky alebo v podobe dvoch alebo viacerých denných dávok.
Tieto formulácie a aplikačné formy tiež tvoria súčasť predkladaného vynálezu.
Kombinované funkčné ovplyvňovanie systémov VEGF/VEGF receptor a systémov angiopoetín/Tie receptor sa môže uskutočňovať súbežne alebo v rámci postupného režimu tak, že sa biologická odpoveď na ovplyvňovanie jedného systému ligand/receptor prekrýva s biologickou odpoveďou na ovplyvňovanie druhého systému ligand/receptor. Alternatívne sa kombinované funkčné ovplyvňovanie systémov VEGF/VEGF receptor alebo systémov angiopoetín/Tie receptor a zacielovanie cytotoxických činidiel prostredníctvom systémov VEGF/VEGF receptor alebo prostredníctvom systémov angiopoetín/Tie receptor môže uskutočňovať súbežne alebo v rámci postupného režimu tak, že sa biologická odpoveď na funkčné ovplyvňovanie systému ligand/receptor prekrýva so súčasným zacieľovaním cytotoxických činidiel.
Predkladaný vynález sa týka tiež látok, ktoré funkčne ovplyvňujú tak systémy VEGF/VEGF receptor, ako systémy angiopoetín/Tie receptor, alebo ktoré sú zacielované tak prostredníctvom systémov VEGF/VEGF receptor ako prostredníctvom systémov angiopoetín/Tie receptor.
Systémy VEGF/VEGF receptor zahŕňajú Ugandy VEC-F-A, 7EGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF a receptorové tyrozínkinázy VEGF-R1 (Fltl), VEGF-R2 (KDR/Flkl), VEGF-R3 (Flt4) a ich koreceptory (tj . n.europilín-i). Systémy angiopoetín/Tie receptor zahŕňajú Angl, Ang2, Ang3/Ang4 a polypeptidy príbuzné angiopoetínu, ktoré sa viažu k Tiel alebo Tie2, a receptorové tyrozínkinázy Tiel a Tie2.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť na lekárske účely. Takými ochoreniami sú napríklad karcinómy, metastázy karcinómov, angiogenéza vrátane retinopatie a psoriáza. Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu aplikovať orálne, parenterálne alebo prostredníctvom génových terapeutických metód.
Preto sa predkladaný vynález týka tiež použitia farmaceutických kompozícií na prípravu lieku na liečbu nádorov, karcinómov, psoriázy, artritídy, ako reumatoidnej artritídy, hemangiómu, angiofibrómu, očných chorôb, ako diabetickej retinopatie, neovaskulárneho glaukómu, ochorení obličiek, ako glomerulonefritídy, diabetickej nefropatie, malígnej nefrosklerózy, trombotického mikroangiopatického syndrómu, transplantačných rejekcií a glomerulopatie, fibrotických ochorení, ako cirhotickej pečene, proliferatívneho ochorenia mezangiálnych buniek, artériosklerózy, poškodenia nervových tkanív, supresiu tvorby ascitu u pacientov a supresiu VEGF edémov.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu ukazujú uskutočniteľnosť predkladaného vynálezu bez toho, že by predkladaný vynález nejakým spôsobom obmedzovali len na uvedené príklacy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Vyšší účinok na inhibíciu rastu nádoru prostredníctvam kombinácie inhibície systému VEGF A/VEGF receptor spoločne s funkčným ovplyvňovaním systému angiopcetín/Tie2 receptor pri oddelenom spôsobe ovplyvňovania sa uskutočnil na modeli A375v ludského melanómového xenoštepu.
Bunková línia A375v ludského melanómu sa trvalo transfekovala na dosiahnutie nadmernej expresie extracelulárnej ligand-neutralizujúcej domény ľudskej Tie2 receptorovej tyrozínkinázy (sTie2; zlúčenina II) (Siemeister a kol·., Cancer Res. 59, 313523
-3191, 1999) . Na kontrolu sa bunky A375v trvalo transfekovali prázdnym expresným vektorom (A375v/pCEP). Švajčiarskym nu/nu myšiam sa s.c. injikovalo lxlO6 transfekovaných A375v/sTie2 alebo A375v/pCEP nádorových buniek, v uvedenom poradí. Zvieratá, ktoré dostávali zlúčeninu I, sa ošetrovali v priebehu až do 38 dní dennými orálnymi dávkami vo výške 50 mg/kg inhibítora VEGF receptorovej tyrozínkinázy (4-chlórfenyl)[4-(4-pyridylmetyl)ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinátu (Wood a kol., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000) . Rôzne spôsoby ošetrovania sú opísané v tabuľke 1. Rast nádoru sa stanovoval kaliperovým meraním najväčšieho priemeru a priemeru k nemu kolmému.
Tabulka 1
| Liečebná skupina | Spôsob ošetrenia | |
| (4-chlórfenyl) [4-(4-pyridyl-metyl)-ftalazín-l-yl]amónium-hydrogensukcinát (zlúčenina I) | sTie2 (zlúčenina II) | |
| Skupina 1: A375v/pCEP | - | - |
| Skupina 2: A375v/pCEP | + | - |
| Skupina 3: A375v/sTie2 | - | + |
| Skupina 4: A37 5v/sTie2 | + | + |
Nádory odvodené od kontrolných buniek A375v/pCEP dosiahli v priebehu 24 dní (obr. 1) bez ošetrenia (skupina i) veľkosť približne 250 mm2 (stredná plocha). Samostatné ošetrovanie inhibítorom VEGF receptora (4-chlórfenyl) [4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-1-vl]amóniumhydrogensukcinátom (zlúčenina I, liečebná skupina 2) alebo samotným ovplyvňovaním systému angiopoetí n/'Tie2 receptor pomocou expresie sTie2 (zlúčenina II, liečebné skupina 3) oddialilo rast nádoru do veľkosti približne 250 mm2 do 31 dní. Kombinácia ovplyvňovania systému angiopoetín/Tie2 pomocou expresie sTie2 a ovplyvňovania systému VEGF/VEGF receptor pomocou kinázového inhibítora (4-chlórfenyl)[4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-I-yl]amóniumhydrogensukcinátu (zlúčenina I + zlúčenina II, liečebná skupina 4) oddialila rast nádorov do velkosti približne 250 mm2 na/do 38 dní.
Tieto výsledky jasne ukazujú vyšší účinok kombinácie ovplyvňovania systému VEGE-A/VEGF receptor a systému angiopoetín/Tie2 receptor oproti samostatným spôsobom ovplyvňovania.
Príklad 2
Kombinácia funkčného ovplyvňovania systému angiopoetín/Tie2 receptor a neutralizácie VEGF-A je v inhibícii rastu nádoru lepšia ako samostatné spôsoby ovplyvňovania.
Nádory odvodené od buniek A375v/sTie2 a od buniek A375v/pCEP sa indukovali u holých myší, ako je opísané v príklade 1. Zvieratá, ktoré dostávali zlúčeninu I sa ošetrovali dvakrát týždenne počas 4 týždňov intraperitoneálnymi dávkami vo výške 200 μρ VEGF-A-neutralizujúcej monoklonálnej protilátky (mAb) 4301-42-35 (Schlaeppi a kol., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, 1999). Rôzne spôsoby ošetrovania sú opísané v tabulke 2. Zvieratá boli z etických dôvodov usmrtené, keď nádory v skupine 1 presiahli objem vo výške približne 1000 mm3. Rast nádoru sa stanovoval kaliperovým meraním najväčšieho priemeru a priemeru naň kolmého.
Tabuľka 2
| Liečebná skupina | Spôsob ošetrenia | |
| mAb 4301-42-35 (zlúčenina I) | sTie2 (zlúčenina II) | |
| Skupina 1: A375v/pCEP | - | - |
| Skupina 2: A375v/pCEP | _L | - |
| Skupina 3: A375v/sTie2 | - | T |
| Skupina 4: A37 5v/sTie2 | + | + |
Nádory odvodené od kontrolných buniek A375v/pCEP dosiahli bez ošetrovania (skupina 1) veľkosť približne 1000 mm3 v priebehu 28 dní (obr. 2). Nádory ošetrované VEGF-A-neutralizujúcou protilátkou mAb 4301-42-35 (zlúčenina I, liečebná skupina 2) narástli v priebehu 28 dní na velkosť približne 450 mm3. Ovplyvňovaním systému angiopoetín/Tie2 receptor pomocou expresie sTie2 (zlúčenina II, liečebná skupina 3) sa rast nádorov v priebehu 28 dní obmedzil na objem približne 600 mm3. Kombinácia ovplyvňovania systému angiopoetín/Tie2 pomocou expresie sľie2 a neutralizácie VEGF-A pomocou mAb 4301-42-35 (zlúčenina I + zlúčenina II, liečebná skupina 4) viedla k inhibícii rastu nádoru na objem približne 250 mm3 v priebehu 28 dní.
Tieto výsledky jasne ukazujú lepší účinok kombinácie neutralizácie VEGF-A a funkčného ovplyvňovania systému angiopoetín/Tie2 receptor oproti samostatným spôsobom ovplyvňovania.
Príklad 3
Kombinácia funkčného ovplyvňovania systému angiopoetín/Tie2 receptor a zacielovania proteínu vyvolávajúceho koaguláciu prostredníctvom systému VEGF/VEGF receptor je v inhibícii rastu nádoru lepšia ako samostatné spôsoby ovplyvňovania.
Nádory odvodené od buniek A375v/sTie2 a od buniek A375v/pCEP sa u holých myší indukovali, ako je opísané v príklade 1. Jednoreťazcová protilátka (scFv) špecificky rozpoznávajúca ľudský komplex VEGF-A/VEGF receptor I (WO 99/19361) bola exprimovaná v E. coli a konjugovaná s rekombinantným ľudským skráteným tkanivovým faktorom (tTF), ktorý vyvoláva koaguláciu spôsobom opísaným Ranom a kol. (Cancer Res. 58, 4646-4653, 1998). Keď nádory dosiahli velkosť približne 200 mmJ, zvieratá užívajúce zlúčeninu I sa ošetrili v 0. dni a v 4. dni intravenóznymi dávkami 20 pg konjugátu scFv-tTF. Rôzne spôsoby ošetrovania sú opísané v tabuľke 3. Zvieratá boli z etických dôvodov usmrtené, keď nádory v skupine 1 presiahli objem vo výške približne 1000 mm3. Rast nádoru sa stanovoval kaliperovým meraním najväčšieho prie26 meru a priemeru naň kolmého.
Tabulka 3
| Liečebná skupina | Spôsob ošetrenia | |
| konjugát scFV-tTF (zlúčenina I) | sTie2 (zlúčenina II) | |
| Skupina 1: A375v/pCEP | - | - |
| Skupina 2: A375v/pCEP | + | - |
| Skupina 3: A375v/sTie2 | - | + |
| Skupina 4: A375v/sTie2 | + | + |
Nádory odvodené od kontrolných buniek A375v/pCEP dosiahli bez ošetrovania (skupina 1) veľkosť približne 1000 mm3 v priebehu 28 dni (obr. 3). Nádory, ktoré sa ošetrovali tTF vyvolávajúcim koaguláciu, zacieleným na komplex VEGF-A/VEGF receptor I prostredníctvom konjugátu scFv-tTF (zlúčenina I, liečebná skupina 2), narástli v priebehu 28 dní na objem približne 500 mm3. Ovplyvňovaním systému angiopoetín/Tie2 receptor pomocou expresie sTie2 (zlúčenina II, liečebná skupina 3) bol rast nádorov v priebehu 28 dní obmedzený na objem približne 600 mni. Kombinácia ovplyvňovania systému angiopoetín/Tie2 pomocou expresie sTie2 a zacielovania VEGF receptorového komplexu (zlúčenina I + zlúčenina II, liečebná skupina 4) viedla k inhibícii rastu nádoru na objem približne 300 mm3 v priebehu 28 dní.
Tieto výsledky jasne ukazujú lepší účinok kombinácie zacielovania tTF vyvolávajúceho koaguláciu na komplex VEGF-A/VEGE receptor I a funkčného ovplyvňovania systému anaiopoeuín/Tie2 receptor oproti samostatným spôsobom ovplyvňovania. Podobné výsledky sa môžu očakávať pri zacielovani cytotoxických činidiel na systémy VEGF/VEGF receptor.
Príklad 4
Kombinácia funkčného ovplyvňovania systému VEGF/VEGF recep27 tor a zacieľovania proteínu vyvolávajúceho koaguláciu prostredníctvom systému VEGF/VEGF receptor je v inhibícii rastu nádoru lepšia ako samostatné spôsoby ovplyvňovania.
Nádory odvodené od buniek A375v/pCEP sa indukovali u holých myší, ako je opísané v príklade 1. Zvieratá, ktoré dostávali zlúčeninu 1 sa ošetrovali v priebehu až do 28 dní dennými orálnymi dávkami vo výške 50 mg/kg inhibítora VEGE receptorovej tyrozínkinázy (4-chlórfenyl)[4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinátu (Wood a kol., Cancer Res. 60, 21782189, 2000). Zlúčenina II sa skladala z jednoreťazcovej protilátky (scFv) špecificky rozpoznávajúcej ľudský komplex VEGF-A/VEGF receptor I (WO 99/19361), ktorý bol exprimovaný v E. coli a konjugovaný s rekombinantným ľudským skráteným tkanivovým faktorom (tTF) vyvolávajúcim koaguláciu spôsobom opísaným Ranom a kol. (Cancer Res. 58, 4646-4653, 1998). Keď nádory dosiahli veľkosť približne 200 mm3, boli zvieratá užívajúce zlúčeninu II ošetrené v 0. dni a vo 4. dni intravenóznymi dávkami 20 pg konjugátu scFv-tTF. Rôzne spôsoby ošetrovania sú opísané v tabuľke 4. Zvieratá boli z etických dôvodov usmrtené, keď nádory v skupine 1 presiahli objem vo výške približne 1000 mm3. Rast nádoru sa stanovoval kaliperovým meraním najväčšieho priemeru a priemeru naň kolmého.
Tabuľka 4
| Liečebná skupina | Spôsob ošetrenia | |
| (4-chlórfenyl) [4-(4-pyridyl-metyl)-ftalazín-l-yľ]amónium-hydrogensukcinát (zlúčenina I) | scFv-tTF (zlúčenina II) | |
| Skupina 1: A375v/pCEP | - | - |
| Skupina 2: A375v/pCEP | •ŕ | - |
| Skupina 3: A375v/pCEP | - | T |
| Skupina 4: A375v/pCEP | + | + |
Nádory odvodené od kontrolných buniek A375v/pCEP dosiahli v priebehu 28 dní (obr. 4) bez ošetrenia (skupina 1) veľkosť približne 1000 mm3. Samostatné ošetrovanie inhibítorom VEGF receptora (4-chlórfenyl)[4-(4-pyridyl-metyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinátom (zlúčenina I, liečebná skupina 2) viedlo ku zníženiu objemu nádorov na približne 550 mm3. Nádory ošetrované tTF vyvolávajúcim koaguláciu zacieleným na komplex VEGF-A/VEGF receptor I prostredníctvom konjugátu scFv-tTF (zlúčenina II, liečebná skupina 3) narástli v priebehu 28 dní približne do veľkosti 500 mm3. Kombinácia inhibície VEGF receptorovej tyrozínkinázy pomocou (4-chlórfenyl)[4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinátu a zacieľovania VEGF receptorového komplexu (zlúčenina I + zlúčenina II, liečebná skupina 4) viedla k inhibícii rastu nádoru na veľkosť približne 400 mm3 v priebehu 28 dní.
Tieto výsledky jasne ukazujú vyšší účinok kombinácie zacielovania tTF vyvolávajúceho koaguláciu na komplex VEGF-A/VEGF receptor I a funkčného ovplyvňovania systému VEGF/VEGF receptor oproti samostatným spôsobom ovplyvňovania. Obdobné výsledky sa môžu očakávať pri zacielovaní cycotoxických činidiel na systémy angiopoetín/Tie receptor.
Príklad 5
Kombinácia funkčného ovplyvňovania systému angiopoetín/Tie2 receptor a endotelovo špecifického zacieľovania proteínu vyvolávajúceho koaguláciu je v inhibícii rastu nádoru lepšia a.<o samostatné spôsoby ovplyvňovania.
Nádory odvodené od buniek A375v/sTie2 a od buniek A375v/pCEP sa indukovali u holých myší, ako je opísané v príklade 1. Fúzny proteín (L19 scFv-tTF), ktorý sa skladá z jednoreťazcovej protilátky LIS špecificky rozpoznávajúcej onkoferáinu ED-B doménu fibronektínu a extracelulárnej coménv tkanivového faktora, bol exprimovaný v E. coli, ako je opísané Nilssonom a kol. (Nat. Med., v tlači). Údaje o Li9 scFv-tTF boli ďalej uvedené D.
Neriom a F. Nilssonom (Meeting Advances in the application of monoclonal antibodies in clinical oncoiogy, Samos, Greece, 31. máj-2. jún 2000). Keď nádory dosiahli veľkosť približne 200 mm3, zvieratá, ktoré dostávali zlúčeninu I, sa ošetrili jednou intravenóznou dávkou vo výške 20 pg L19 scFv-tTF v 200 μΐ fyziologického roztoku. Rôzne spôsoby ošetrovania sú opísané v tabuľke 5. Zvieratá boli z etických dôvodov usmrtené, keď nádory v skupine 1 presiahli objem vo výške približne 1000 mm3. Rast nádoru sa stanovoval kaliperovým meraním najväčšieho priemeru a priemeru naň kolmého.
Tabuľka 5
| Liečebná skupina | Spôsob ošetrenia | |
| L19 scFv-tTF (zlúčenina I) | sTie2 (zlúčenina II) | |
| Skupina 1: A375v/pCEP | - | - |
| Skupina 2: A375v/pCEP | + | - |
| Skupina 3: A375v/sTie2 | - | + |
| Skupina 4: A375v/sTie2 | + | + |
Nádory odvodené od kontrolných buniek A375v/pCEP dosiahli bez ošetrovania (skupina 1) veľkosť približne 1000 mm3 v priebehu 28 dní (obr. 5). Nádory ošetrované L19 scFv-tTP vyvolávajúcim koaguláciu (zlúčenina I, liečebná skupina 2) narástli v priebehu 28 dní na veľkosť približne 450 mm3. Ovplyvňovaním systému angiopoetín/Tie2 receptor pomocou expresie sTie2 (zlúčenina II, liečebná skupina 3) sa rast nádorov v priebehu 28 dní obmedzil na objem približne 600 mm3. Kombinácia ovplyvňovania systému angiopoetín/Tie2 pomocou expresie sTie2 a zacieľovania endotelu pomocou L19 scFv-tTF (zlúčenina I + zlúčenina II, liečebná skupina 4) viedla k inhibicii rastu nádoru na objem približne 250 mm3 v priebehu 28 dní.
Tieto výsledky jasne ukazujú lepší účinok kombinácie žacie30 lovania L19 scFv-tTF na endotel a funkčného ovplyvňovania systému angiopoetín/Tie2 receptor oproti samostatným spôsobom ovplyvňovania.
Príklad 6
Kombinácia funkčného ovplyvňovania systému VEGF/VEGF receptor a endotelovo špecifického zacieľovania proteínu vyvolávajúceho koaguláciu je v inhibícii rastu nádoru lepšia ako samostatné spôsoby ovplyvňovania.
Nádory odvodené od buniek A375v/pCEP sa indukovali u holých myší, ako je opísané v príklade 1. Zvieratá, ktoré dostávali zlúčeninu 1, sa ošetrovali až do 28 dní dennými orálnymi dávkami vo výške 50 mg/kg inhibítora VEGF receptorovej tyrozínkinázy (4-chlórfenyl) [4 -(4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl·]amóniumhydrogensukcinátu (Wood a kol., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000).
Zlúčenina II sa skladala z fúzneho proteínu L19 scFv-tTF, ako je opísaný v príklade 5. Keď nádory dosiahli veľkosť približne 200 mm3, zvieratá, ktoré dostávali zlúčeninu II, sa ošetrili jednou intravenóznou dávkou 20 pg L19 scFv-tTF v 200 μΐ fyziologického roztoku. Rôzne spôsoby ošetrovania sú opísané v tabulke 6. Zvieratá boli z etických dôvodov usmrtené, keď nádory v skupine i presiahli objem vo výške približne 1000 mm3. Rast nádoru sa stanovoval kaliperovým meraním najväčšieho priemeru a priemeru naň kolmého.
Tabulka 6
| Liečebná s kupina | Spôsob ošetrenia | |
| (4-chiórfenyl)[4-(4-pvridyl-metyl)-ftalazín-l-yl]amónium- -hydrogensukcinát (zlúčenina I) | L19 scFv-tTF (zlúčenina II) | |
| Skupina 1: A375v/pCEP | - | - |
| Skupina 2: A375v/pCEP | T | - |
| Skupina 3: A375v/pCEP | - | + |
| Skupina 4: A375v/pCEP | + | + |
Nádory odvodené od kontrolných buniek A375v/pCEP dosiahli v priebehu 28 dní (obr. 6) bez ošetrenia (skupina 1) veľkosť približne 1000 mm3. Samostatné ošetrovanie inhibítorom VEGF receptora (4-chlórfenyl)[4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinátom (zlúčenina I, liečebná skupina 2) viedlo ku zníženiu objemu nádorov na približne 550 mm3. Nádory ošetrované L19 scFv-tTF vyvolávajúcim koaguláciu, zacieleným na endotel (zlúčenina II, liečebná skupina 3) vyrástli v priebehu 28 dní približne do veľkosti 450 mm3. Kombinácia inhibície VEGF receptorovej tyrozínkinázy pomocou (4-chlórfenyl)[4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinátu a zacielovania VEGF receptorového komplexu (zlúčenina I + zlúčenina II, liečebná skupina 4) viedla k inhibícii rastu nádoru na veľkosť približne 200 mm3 v priebehu 28 dní.
Tieto výsledky jasne ukazujú lepší účinok kombinácie zacielovania L19 scFv-tTF na endotel a funkčného ovplyvňovania systému VEGF/VEGF receptor oproti samostatným spôsobom ovplyvňovania .
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje vyšší účinok kombinácie ovplyvňovania systému VEGF/VEGF receptor pomocou špecifického tyrozínkinázového inhibítora a systému angiopoetín/Tie2 receptor pomocou receptcrovej domény na inhibíciu rastu nádoru (spôsoby ošetrovania skupín 1 až 4 sú uvedené v tabuľke 1).
Skratky majú nasledujúci význam:
mock, con. = liečebná skupina 1 mock+VEGF-A liečebná skupina 2 sTIE2-cll3 = liečebná skupina 3 sTIE2-cll3+VEGF-A = liečebná skupina 4
Obr. 2 ukazuje vyšší účinok kombinácie VEGF-neutralizácie a funkčného ovplyvňovania systému angiopoetín/Tie2 receptor na inhibíciu rastu nádoru oproti samostatným spôsobom ovplyvňovania (spôsoby ošetrovania skupín 1 až 4 sú uvedené v tabuľke 2).
Obr. 3 ukazuje vyšší účinok kombinácie zacieľovania tTF vyvolávajúceho koaguláciu na komplex VEGF/VEGF receptor I prostredníctvom konjugátu scFv-tTF a funkčného ovplyvňovania systému angiopoetín/Tie2 receptor na inhibíciu rastu nádoru oproti samostatným spôsobom ovplyvňovania (spôsoby ošetrovania skupín 1 až 4 sú uvedené v tabuľke 3).
Obr. 4 ukazuje vyšší účinok kombinácie zacieľovania tTF vyvolávajúceho koaguláciu na komplex VEGF/VEGF receptor I prostredníctvom konjugátu scFv-tTF a funkčného ovplyvňovania systému VEGF/VEGF receptor pomocou inhibítora VEGF receptorcvej tyrozínkinázy (4-chlórfenyl)[4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinátu na inhibíciu rastu nádoru oproti samostatným spôsobom ovplyvňovania (spôsoby ošetrovania skupín 1 až 4 sú uvedené v tabuľke 4).
Obr. 5 ukazuje vyšší účinok kombinácie zacieľovania fúzneho proteínu L19 scFv-tTF, ktorý vyvoláva koaguláciu, na endotel a funkčného ovplyvňovania systému anaiopoetín/Tie2 receptor na inhibíciu rastu nádoru oproti samostatným spôsobom ovplyvňovania (spôsoby ošetrovania skupín 1 až 4 sú uvedené v tabulke 5).
Obr. 6 ukazuje vyšší účinok kombinácie zacieľovania fúzneho proteínu L19 scFv-tTF, ktorý vyvoláva koaguláciu na encotel a funkčného ovplyvňovania systému VEGF/VEGF receptor pomocou inhibítora VEGF receptorovej tyrozínkinázy (4-chlórfenyl) [4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinátu na inhibíciu rastu nádoru oproti samostatným spôsobom ovplyvňovania (spôsoby ošetrovania skupín 1 až 4 sú uvedené v tabulke 6) .
Zoznam sekvencii human = ľudská <160> 59 <210> i <211> 1825 <212> DNA <213> Kuman <400> i
| tcaaacagtt | eecccecec- | ccagagtcEa | u“--gaaCíLú | tcaEEcccgg acaaccaagc 50 |
| agcccct“aa | gaacaacgca | cagaagagtc | accccggcac | ctccggatag cacacaagac 120 |
| CCECEEEttE | tcccECaaac | ccccCEtaat | agccacaEEc | agcccgcccg cEcaaaccac :30 |
| acEccaacac | cgggcgagca | agacgagccc | ataggac~cc | agagEEaaca cgcaaccgca 240 |
| Eacacaaaca | gccaaaaaac | cacaacggcg | ccacagcgac | ggagcaggga agggcacccc 2 0C |
| caacgEgtcc | tcízagcccac. | ccccgcraaa | cagaacccac | grEacacacg acaaccagag 2 50 |
| agcacactgu | gctgaaacga | ggacgccgac | cccaaacggc | acccggcagc acgcagccca 420 |
| aaccaaaaga | gacaEcccac | aacaacrgEa | Eaaaacccag | gcagccccaC taaaggggca 480 |
| 3ΗΠ3αΗάΟΟ3 | acaacaacaa | aaagcgaggg | accgcccgct | gtcaccgcca aaaaggcacc 540 |
| Eggaguaaac | gggaccagga | “ggaggacc | cccagccgac | acagacccca gcacgacccc 500 |
| atcaaaaggc | Ecggacgtca | agacagcaca | ctcagcggEE | cctgaaggga gacgctgaga 550 |
| tggacagcag | acaagcggaa | cagacgaaca | caaaggaatc | aaatcc~“ac aaccaaaczg /-C |
| cacccaagcg | acaacaaaaa | aacgcaaacc | ccaaaacgca | acccaaccaa accaaaaccc '3b |
| aagcaaaacc | agacaacgaa | gcagcgacgc | acagccĽEcc | tctgagagaa cgcatacctt ô40 |
| gagacgccac | gcgccaacc^ | aagtccccaa | cgacacccác | acagtaggat taccgtgaca 9C0 |
| SHcHCCHCCC | aagccaccca | aaaacc c ľica | accccoccca | gaatccgacg gagaactcag 950 |
| ctcraccctca | gagcacagcg | acaccacgcg | cggczcccta | acgtccccgg tggcggatac 0020 |
| gccgagccct | cggaaggaca | izczgcacacc | acccccagcc | acctcccagc aggggcgaca LOcC |
| ^.ccgccaaag | ccatccczca | iiĽccgagcaa | caaccccaaE | tcccccccaa catttacacg 1140 |
| ccaaacacca | acgcagcaaa | cgcccacgcc | ccccccaccc | ccgggccgcc __0C |
| ccccacgaac | ggccacgcgc | ccccacgaga | aaggacac-w | ggcaaccaca caczscacag L25C |
| acaggzgggc | c“gcgacagc | ccactcaacg | czaaacgcca | tscacgggccc caccccgz |
| ccczcccagg | cgcz^cízľs | cccczccccz | cgccgagccc | gcggccacac cccggc L25C |
| cgcggcrggc | EgccgccEcc | caccccccac | ccgcagrccg | Eccggccgcc cccccccgca 1440 |
| gcccgggcac | ccgcccacca | ccLccccgac | ccgacccccc | caacaagcat cgcagggcac 1:00 |
| cgOCCCcggg | ggcacacacc | gcggccccac | aczcgczacc | accccgcccc acgccatcca 1550 |
| ggcacacgac | ccgcgcgcag | CCOOQuCľľ | c:?cccc:ca | aggccctttc tgctggcgcc 1510 |
| cczggacggg | cgggcacczc | cľcíacacac | acaaagcacz | cccccccccc ooocgc:; - 53 C |
| accczggc^c | ačEcacaccc | accccacacc | ccaaaccggc | accaccaccc ccccaccccc l~40 |
| cagczccacg | gagaaccaac | ccaccaaccc | ccaacccgac | cgctggaccc gccacccaag 1300 |
| gagacgaacc | acgcccgcgg | g-gcggaagc | ggccc |
<210> 2 <211> 581 <212> DNA <213> Human <400> 2 gttctacatt gccttattca gcaaccagct ctCaagaccc ccggggcccg CgcCacccag 60 acactaacaa cagcctccac ccagccgcCg gctccgggcg acgcgacccc cccaccacga 120 ccaacccact ccccgcggcc cactagggaa gcggtgaccc cgcgagccac CCgcccgccg 130 agtgcacaca cccggaaaca taccgctccc atccttccat ccacatcagt gagaaatgag 240 cggcccgtta gcaagataca actatgcaat catgcaacaa agctgcctaa taacacctca 300
CCtatcacag gaccaaaagc tcattattgt tcgtaaacga taaactcata acccccgcag 360 agtcacagtc cacacacagc cgatctccat ttataaaggc agaaagccct tgtttcctct 420 aaatgccaag ccccgactga aaacccccgt Ccttccactc accggagtgt gtgcgtatga 480 aagaaaacct tcagcaatca gatgggagag aagggaaaca gtacttgaaa Cgtacgccct 540 cacctcccca cgacatcccc catgagcccc ctgacgcagt g <210> 3 <211> Ξ16 <212> DNA <213> Human <400> 3
| cagagatgcc | gcctgatgac | ccccgggatc | tagagcacat | gaa cgaacag | tctccggaaa | 6 0 |
| ccagcccaga | cacgtgcatc | tacatcacag | aggacacgct | catctcgcgg | aacctgaatg | 120 |
| gacactctgg | gttgaccgcg | aaagaaatta | ggtcttccac | ctcgagctct | tcagaaacag | 130 |
| ttgttaagcc | ccgcggccag | agtactgatc | ctcctccaca | gactatatgt | cggaaaccaa | 240 |
| agacctccac | tgaccgacac | agcccgagcc | tcgacgacac | cagactttac | cagaaagact | 300 |
| CcctgcgcaC | cgcaggtccg | tgtcaggaca | ctgctcagag | ttacaccttt | ggatgtggcc | 3 60 |
| atgaaccgga | Cgaggaaggc | ctctattgca | acagtcgctt | ggcccagcac | tgcaccaaca | 420 |
| tccaacacgc | tcctccagcc | aaaagaacca | ccaaacactc | ttccctgcat | cccactcacg | 480 |
| acgaagttcc | agagtctgcc | gtgtaaagtc | cgcctc |
<210> 4 <211> 1099 <212> DNA <213> Human <400> 4
| cccacaacac | agaggccztg | aaacacgcca | gcctctcctc | Cgcggccagc | ttgccccagt 60 |
| cccgc^cacc | ggaccacagc | ccactgtagg | ^gs^g’cacgg | tggggatcac | cgcccctggc 120 |
| ccacggggag | gcagaagaag | acctgctccg | tctaaccctc | cgacaaggcg | ccctccctcg 180 |
| ggggcgcgtc | ccggccccgc | cgtgccctca | tcccccccct | gaggcagcga | cacaccaggc 240 |
| gcaccaactc | cagcaggtca | aacaccaggc | agatgagtcc | aaccaccaac | ataaacatga 300 |
| ugaagatggc | ccčctccgtg | gggcgagaga | caaaacagcc | cacgaggcag | gggcacggcc 360 |
| ctcgc^ggca | cacaaacacg | ggctccatgg | cccagccgta | cacgcgccac | tggccacaga 420 |
| ggaaccctgc | ccccagcaca | ctcttgcaga | ccacactggc | gacataggtg | cccaccagcc 4SC |
| ccccgcggac | gcgcaggcga | ccatcttctg | ccaccgacat | cctggccacc | tcaccctcta 540 |
| cgcccgccag | cgcccgctcc | acctgtggat | ccttgcccgg | caccgcccgc | agctccccct 600 |
| cccccígccg | cagccgcccc | tctcgccgac | acagctaaat | gacacggccc | acctacacca 550 |
| cggEgggtgc | gcCgacgaag | aggaactcca | gcacccacta | ccggaLgcgc | gacatgcgca '20 |
| agccc^cgtc | a cagc acacc | ttgctgcagc | ctcgctgggc | cgcgtcacac | ccgaaacctg 380 |
| acngc^cguc | accccacacc | gactcgccgg | ccagccccag | gacgaggacg | cagaagacga 340 |
| agaccaccgt | cacccagacc | ttacccacca | cggtcgactg | cíľcrggac? | tgccccagca 900 |
| aczzczccac | gaagccccag | tcacccatgg | ctcccccccc | tccgccggca | aagacacaga 960 |
| gcacgrcagc | gcgccagcac | ggcatccttc | tcgctcgccc | accaacaaac | ctgcagggaa 1020 |
| grc^gccacg | cccgccccac | cgcctgcctg | ccgggccgcc | cacgcggagg | tggcgacgat 10SO |
| ggccgcagtg | acgcccgcg |
<210> S <211> 1015 <212> DNA <213> Human <400> 5 gagcacaggg agcctggggc caggagtgcg ggagacacag cgagactctg tc:ccaaaaa 60 aaaaagtgct ttttgaaaat gttgaggttg aaatgatggg aaccaacatt ccttggattt 120 agtggggagc acaatagcaa acaccccctt ggttcgcaca tgtacaggaa tgggacccag 180 ttggggcaca gccatggact tccccgccct ggaatgcgtg gtgcaaagtg gggccagggc 240 ccagacccaa gaggagaggg tggtccgcag acaccccggg atgtcagcac cccccgacct 200 gczzzczgac ggcacczccc gggZgczgZg ttgagtcagc aggcacgggg Cgagagcctg 260 gtatatgccg ggaacagggt gcaggagcca aacgtccctc cttcagcctt gacttgcgcc 420 acgcaccccc tctcccccaa acacaaacaa gcacccctcc agtacggtgc cagaacaggc 430 cccccttcag ccctctggtt atgacctcaa gtcctacctc ggccctgcac cccaccctgt 540 gtcgtaacct ctgcgtcctc aagaccacac ctgcaagatt cctcttccct ttgaaccaga 600 atcatcattg tcgctttatc acttctaaga caccttgtac agcacggaca agttaaacac 660 aatgcgctcc cctccctggg gcctcacacg ctcccacgag aazgccacag gggczgzgca 720 czgggcaggc tcctctgtag aaccccagag gcctcgaccc acaccacagc accccccccc 7 30 gagcczagag cagggagtcc cgaacttctg cattcacaaa ccacctccac aattcttaca 340 accaaaggcc tcctgttctg tcatttcact taaatcaaca tactatttCg tttccactca 900 cttctcaccc tagcctcgtg ctgagccgtg tacccatgca gtcatgttca cgccccagtt 960 acgtttttct tcctacacac gaaaataaat gcataagtgt tagaagaaaa aaaaa <210> 6 <211> 2312 <212> DNA < 213 > Human <400> 6 ccagagcagg ctctggccat ggtattacct ggczcgzgcz ccacccagcg ccaacttcac gcctgaatgc accgggtcac aacgcaaaga atcagaaggt acaaggaaag aaacccggga agccctctgc gcaccccatt cccacaactg gczggaggag acacctccaa acagaaagcg ccagacccag caaccagctg aaactcaccc ccccatgggc gacgaagatc czgaggacgc ccacggacac ccaccaccag cctcacgatc ctgacgtcac tataacgacg acgccacacc tcacacagac acaacacaca ccctttcaca acacgggcca cccccct::· caggcgagaa ctcgcggccc cccccaac:c agtaaatcct
| cctggtggtg | agcagagacg | gtgcacccga | cggcgggatc gagca | aa cgc c v |
| gaagcacgga | gggtcctacg | ctcgggcgcg | gagcagctct cgaccczccz 120 | |
| gcgctacttc | tcccccttcg | cctccctcat | ccaattcccc atcat | zzzgg 130 |
| cctcatggtc | tatggcaacg | cgcacgtcag | cacagagtcc aacct | gcagg 240 |
| ccgagccgag | ggcctataca | gtcagctcct | acggctcacg gcctc | ccacc OCO |
| caaggagctc | aacttcacca | cccgcgccaa | ggatgccatc acgca | gatcc 260 |
| tcgccgcgac | ctggaccgca | tcaacgccag | cttccgccac tgcca | cgczg 42 0- |
| ctacacgaac | aatcagagat | acatggctgc | catcaccttg agzcacaagc 4S0 | |
| tcaattcaag | gacataaaca | agagctgcga | tgccttcccc ttca: | gccga Ξ4 2- |
| gaagacgctg | gaggtgcaga | tagccaagaa | gaagaccact tgcac | ^aagg 6CC |
| cgtgctgctg | aacaaacgcg | tagcggagga | acagctagtt gaacc | cgcga 51C |
| gctgcagcac | caagagcgcc | actgcccaag | gaacaactgc aaaagctgca 720 | |
| ctgcccctgg | acaaggacaa | gtttcagatg | gaccttcgta acc:: | 'cgcag cľ |
| atcccacgca | gcctggacaa | cctgggttac | aacctctacc atcc: | ctggg 342 |
| gcctccatcc | acagaccctg | cgaccacatg | cccagcccca tgagctccaa 900 | |
| czgccccgga | gcczccgggc | ggazaZcgaa | cgcgtgcccc cccacaaczc 960 | |
| cgccagaacc | tggaagccca | acagcccccg | caggccactc aggaggcgaa 1020 | |
| gagaaggagg | ctcaggcccg | ggacgccaaa | ctccaagctg aatgctcccg 10 30 | |
| ctagcgctgg | aggagaaggc | ggzgczgcgg | aaggaacgac acaaczzagc 10-0 | |
| gaagagaaaa | acagggaggc | ggaccaactc | aggatggagc tcgc: | zaccac 1Σ22 |
| ctggacacct | gcaccaagac | caacccgcag | ccgatgatgc cagt | 7caag 1232 |
| cctgtcccca | acccccagcc | caccgaccca | gcza.gczzac aggô.gzzzas. 22 22 | |
| ctggagtccc | agagcccccc | tgcaggcacc | cctgcagccc catccacrgc 2232 | |
| tccaggcctg | aggaccaagg | aacggcccga | cľ.cggcggr^ cgcgcacgac 244 2 | |
| gctcacagcg | cccgacacaa | ccccctcccg | ccgcccccaa ccac | — acgg 12 0 0 |
| acaactccc: | ccatgcaaac | ccctactacc | c:c:cacacc cgca | ;gcg 1:60 |
| cctcacccag | agcacacgac | cgcgcacatg | acgccacgca agca | acgccg 1610' |
| atatcaccgt | agtgatggcg | tcacgtgacc | atgtagacgn cacg | aagaca 1330 |
| gcgtcgtgca | gacgcagcac | ctcgcacaca | gacacgggga acc2 | gccatg I'4O |
| gagatgcagc | aacgacgcca | cggcccacgt | cgacgccaca čata | ciaacg ISO C |
| gcggcgatgc | caccacacac | acggtgatga | cgccacacac agac | acagcg 1060 |
| ccatgacaac | aacacctata | aatatggcac | caacaCcaca tcgca | cgcacg 1920 |
| cacactttct | acccaattcc | cacctagtgt | cacgc^cccc cgac | ccrggc 19 3 0· |
| aggtacccac | aggatcccat | cccctcccac | acagcccľ.gc gccc | cagcac 2040 |
| ccagcttccc | ggccccccag | ccacctcccc | acccccagrg cc^g | cacccg 2100 |
| caggaagcca | ttcacctccg | ccccccgagc | gcaagtgc. ccaccacccc 2160 | |
| tgagccgggg | gtgagggtca | cctgctgtcg | ggaggggacc cac: | cctôLCC 2220 |
| ccagccctgc | ctatagcccg | ttgaaatgtt | ggcggcaccc aata | aatatt 2230 |
| C S d. čt Ä Sĺ ô čl fi, ä | aaaaaaaaaa | aaa |
<210> 7 <211> 389
| <212> DNA | ||||||
| <213> Human | ||||||
| <400> 7 | ||||||
| cccaaaaaga | tggccccaaa | accaagaatg | aaacacctga | tccactcagč | C“tacgctac | C0 |
| cccacccgac | -cacgcccac | aaaagacagg | acaattcccg | “aaagaaacg | aagacszzgc | 12 0 |
| ^ac“ccaaaa | tcagatcccc | acacaCccag | accccaggaa | acaaacacac | aggggaccaa | ISO |
| cczccczzgz | C'-.acaC '-ďCu | U'-------- | cgcacccacc | cacacaacac | gaggaaguac | x ^d |
| cgacccccca | äädC UgHL- | aoL __ ~a c | cgaaaagtaa | i.ac <- -c-gga | 2 00 | |
| gaaccccgag | ccaccaacaa | tccacgzggc | tagtgcgcac | acaccggccc | gaacczgztc | 260 |
| C C M x - - u « ’C r- | Lx U C >« a y c « | cgcaacacc |
<210> 3 <211> 157 <212> DNA <212> Human <400> 8 cgctDtaaac agctgtgtca aaaac-gaca “cagagagca aaccgaatcč cczzzzzzaa 60 aaagcaccaa gcaagcccac ccaaaccnga aacctcgcat gacggatcca gcaaccc-cc 120 ccccaacccg tgaaccacac g-gaccctga tatcccg <210> 9 <211> 561 <212> DNA < 213 > Human
| 30 | <400> 9 | ||||||
| aatagccaaa | acacaaacaa | aagccaatza | accgccaccg | ctctcacccg | agaccaagtg | so | |
| gatgtcgctg | gccgacacac | aggczcagcc | agcagagaaa | gaactccgaa | “zcccczcgc | ' ~ 0 | |
| 35 | cgaaccgaac | Cactccgtca | cacatggctg | acaaacctgc | gtgccatccc | t:c:c:acc: | 130 |
| accacaccca | aactcatgag | Catcaaccga | ggacacagcc | aaaccctcga | cgacgaacac | 240 | |
| ccccgacctc | ccgcccgacc | aacccctgct | gagccccacc | tgtggtcacc | caagacccta | 2 00 | |
| cgacgccgaa | aggaaaagcc | aataccaccc | tcaaaaaccg | Caccccgcgc | gatgacagcc | 2 60 | |
| “caccaccac | aaaaccgcca | actaccgccc | aacgccaaag | aCacccaCca | tgcgaccaa | i? Q | |
| 40 | tcaaacctac | aacgagcacc | cttaacggag | aacccccaac | ggacggacca | tccec-gacc | 450 |
| ccccccccaa | aacceccccg | cacacacagg | actccccacc | ccccaataaa | tgggcgcacc | ||
| ccgccccaac | Ctctaggaaa | a |
<210> 10 <211> 1508 <212> DNA <212> Human <400> 10
DO
| cacaaacacg | agagactcca | czczzzgczz | cagcaccgcc agccccccag | cccccaccac 60 |
| ccgcagcccc | acccccccgc | acgagccccc | ccgcccacac ccacaagcac | ggccagccca 120 |
| gggtcgccga | gcagcacgac | gacaagcacc | agcaccaccc cccccgaaca | cagaccgcca ISO |
| ggaccacccc | zzzzzzzzzz | gcccgccgcc | gacggcacaa cccgggcgca | acccaaaccc 240 |
| gagcccaacc | caggcgagcc | caacccacCg | agcaagcaac acccgggccc | gcacgcccac 200 |
| aggcgcgagc | accgcrccaa | gcgcaaacgc | aaggagcgca cctacccaag | ccccccgcca 260 |
| tcagaccgga | cccgcgacaa | gcacccccct | cgcccggccc agaacgcgac | cgaccacgcg 420 |
| acccgcgtac | gccgcgtgaa | acgccccccc | caccaccgcc ccaacgacga | cgagcacaac 480 |
| cgcgccgaca | acccacgccc | ccgcagccag | tczcaccgtc gcacacgacg | gccagccacg 540 |
| cccgccacgc | gccccccc’a | tcgcgcracc ctľccacccaa | gggccgcccc 600 | |
| aaaccgcgcc | aggggcgcca | Cgaccgggtt | aacagccccg gccgccgccg | taaaaactca co0 |
| aacacagtcc | gccgcaaagc | ccccactgcc | ccccccagca accccgaaaa | accaacacag 720 |
| caccaccaac | caggaacacc | acagcaacga | ggaccccccc cccccccccc | caacacacat 780 |
| aCgcaaccaa | ccaaacagcc | acaaccctgg | caccgccaac agaaagccgc | gacagccccc 840 |
| gccgtccgcg | gcgaaacccc | ccccgtccat | gcgccgctcc aaccgacacg | ctcgctagaa 900 |
| cccagccaac | ggagcccaaa | gcacgagaca | cagaacctgg cgacccacgc | actgcataag 960 |
| ccaaagcaac | acagacaccc | ccaggcaaag | cccccgcccg cgaacagcac | ccgcaaaacc 1020 |
ggtaaactag cagacgactú ttttccattg ttttctccag agagaatgtg ctacatcttt 1080 gcacacacaa taatacttgc aactgtgaaa aacaagcggt gccatactac atggcacaga 1140 cacaaaatat tatactaata tgttgtacat tcggaagaat gcgaatcaat cagtatgctc 1200 ccagattgca ttttgcctca cagaaagcct ttattgcaag actccgattt ccctttagac 1250 cccacgtata tcgtacagtt acagtaaaac ccaaccccca ccccccaacc cccccaacac 1320 accgcccagc gtaaagaaca cctattcgaa gtctcaccac ttcataaaaa agaacaccca 1380 tcccaagagg caCcttacaa accctgcccc tctcatgagg atgtgacagc cgccgcaaac 1440 caggggttac agacgcacat gcccaacata aaacagaaaa catattaacg cccgaaacca 1500 aaaaaaaa <210> 11 <211> 389 <212> DNA <213> Human <400> 11 gcccaggtga Ccagggcaca caCtCcccgt ccaccgagac agtagcactc ccagcaccca 60 ccgcgccagc cctccccatC cctatgacga tgaccatcca cggcgagaca agcgcccgac 120 acgatgggtg gcccaaccga agcacaggcc gctccgcact tgcagacaag acagccgcga 130 ccgtcccgcc ggaaacccaa ggggcagatc CtactgcaCg agagctctgg acacccccta 240 cagcgacaga tgtcacagcc gcgcctaccc CtcagcaaCc caagcggaca acacccgcca 300 cagactacgg gtctgcactt cttgggcctc gcgcggcacc cacagacctc acagttttgg 360 acctcggccg cgaccacgct cggtaccga <210> 12 <211> 981 <212> DNA <213> Kuman <400> 12
| tcccccttcc | ttcgattgca | aaaatccatt | aaaattggag | acactgtttt | c 0 | |
| tgccacgaga | ctccatcagg | cagtctacaa | acaccaccgg | gaggctgagg | accac::cag | i ? |
| cccagaagtc | tgaggctgta | ccaagcttca | aaggccactg | cactctagct | tgcgcgaccc | 130 |
| aagacccctt | caagcagtaa | gctgcatgct | tccttgttgt | ggtcattaaa | aaccccaauc | 240 |
| taggataaca | acatactaat | cagggcaaaa | tacaaacgcg | tgacgcttgt | tagracacra | 300 |
| acctcagaac | caaaacggaa | cggccccaca | gtgatatcat | catatúccac | CEgccagaac | 3 6 0 |
| caccacacca | ttggccacac | cgaaaaccat | cacatgtacc | aaaacctgac | tcaccnagct | 42 0 |
| taggataaca | ggtccgcctg | Cctgaaaacg | aaaaacaata | cccacttaaa | acccgccc^a | 43 C |
| ctcaatttcc | ctctcagtca | caccccaacc | tccaaacagc | taatcactcc | cacczacaga | 54 2 |
| tcaaggccta | caccccacca | aaacctcttg | ccaccctaaa | aatttcctcc | aaagc” = aa | 60C |
| ccaatgcctg | cacctcccca | accatgaatt | ccgagccccc | tgctccttta | aaac^tsgc^c | 662 |
| cacacagtgt | agccaagccg | actctccaca | cccaagcaaa | ccatccatgg | acaaaaacgc | 722 |
| caccaggagc | agaaccacta | acctggccca | ggcaagtcga | actccaccac | Ltcaac'ccc | 7 80 |
| acccctctgt | ctaacgcccg | cgtgccaacg | gcctgagtta | ggcttgctcc | t:acgac:;c | 842 |
| accagctact | ctcacccccc | cttgggcaca | caaccgccca | taaggtgcta | ‘ccagagcca | 9 00 |
| cactgcacct | gcacccaaca | ccatacctca | caggagccga | cccccacgac | 9 60 | |
| acaagact-c | ccccgacgac | g |
<210> 13 <211> 401 <212> DNA < 2 i 3 > Kuman <±00> 13
| acaactacag | cctcagcaga | caactaaaga | cactgcatca | aggcgatttc | ccsggctaca | 50 |
| aagacacccc | gcccgcagac | catgcgaccg | ccgggacccc | Cgggacaggc | aacaczgccc | 7 7 Λ |
| cccccccccc | agaccgaccc | cccgggcagg | ccggggccca | aggaacgacc | cagcaac^gc | i S C |
| cccctaccca | gcacactctc | ttcactgcca | cctgcaatta | Cgctgcgaaa | atgaczgcgt | 240 |
| ccggtcacca | cgatccagag | aaaccaagat | ccatgaccat | Ctcaggcaaa | gagagaaacc | 200 |
| cggagaattg | ctgaggacta | ctgaaccttg | tttcgctttt | Ctaaaaaaca | ccaaaccccc | 360 |
| acttcagcat | atccagttgt | cattaaaatt | aagctgacat | t |
<210> 14 <211> 1002 <212> DNA < 213 > Human <400> 14
| gacaacataa | aaagzggaaa | caagcataaa | ctgcagacat | aaaataacct | tctggcacaa | 60 |
| acagctgtgg | agaacaggzt | gactagagca | acaacaacaa | aagctcatgc | agccaccttc | 120 |
| ctzgaaaazg | ttaaatacaa | gccccaccct | ccttgtccag | ctgggcttag | czacaggzag | 180 |
| ccaactactt | cccccaaggt | ccacggcatt | cgccaggatc | ctataaaagc | caagztaacz | 240 |
| gaagcaaata | tctgcggccc | accgcacccc | caczaaczac | tttgtcacca | tgttgtacct | 300 |
| taaaagccac | ttctcactgt | zzgaczcaga | atttgggact | tcagagtcaa | accccatcgc | 360 |
| ttactccaaa | cccagzzzaa | zzccccaczz | r.ľ.ttaacľac | gczcaccztz | aacccatCCC | 420 |
| cggctacaac | cgaaatgtaa | atccaccttc | aaacaacaaa | gctcgacaag | actgaaacgt | 480 |
| tactgaaaac | aacggtgcca | zazgczccaa | agacacttcc | ccaagataac | zgccaaagag | 540 |
| tttctgagaa | ggacaatgat | catttattat | gtaggagcct | tgatatctct | gcaaaazaga | 600 |
| attaacacag | ctcaaatgga | gzagzaacca | agcttccctg | cccaggaagt | aacaaacacc | 660 |
| actacgaaca | tgagagtaca | agaagaaact | ttcataatgc | atttttccat | tcacacattc | 720 |
| acccaataaa | cattagccaa | gccaacgtcc | caagccactg | tgccaggtat | taacaatata | 780 |
| acaacaataa | aagacacagt | CCtCCCtCCC | aaggtgttca | gtctagcagg | gaagatgatt | 840 |
| attcattaaa | atctcrggtg | catcagaatc | acgaggagct | tgtcaaaaat | gzaaattcct | 900 |
| gcctatgccc | tcagacattc | cggtcaggtc | aggagcggga | acccaaaatc | aatccctcca | 960 |
| acaaacacža | aaggtgattc | zaacacagcc | ggtgtgagga | CC |
<210> 15 <211> 280 <212> DNA < 213 > Human
| <400> 15 | ||||||
| cgaggtgggc | cacccgtgtc | tcatctgaga | tttttaaatg | aggattacac | taccccatct | 60 |
| acaacattcc | tattcraatc | tatcgtaccc | ttacaactaa | acgtatcaaa | 120 | |
| aaacattatt | agaaacaaac | tgcccaatac | cttacaaaac | taaaaaaatc | accaagazga | 130 |
| ääCuyĽdL-ú | Lyac^cccaa | <_at t'_aaaca | cttaaaaaaa | tCttaatCTtt | u. >- _aagcac | z;4C |
| caatcttaac | tactccacct | gcccgggcgc | ccgcccgagg |
<210> 16 <211> 2041 <212> DNA <213> Human <400> 16
| ccccccacac | aaczcccccc | tggaatagca | zzzzzaaaac | cczzgacaaz | tacaaazccz | 6Ό |
| atagagatca | gcacc-ctra | ggcaaaaaca | tggttgcccc | tacaaggatc | azgcaaczzc | 120 |
| czzaaaacca | attcagcaca | tatgcacaaa | gaaccczzzz | Zaaaaacazz | zgzaczzgaa | 180 |
| atacagacac | agzgazgczg | aagacaczaa | acaaaaactg | aaaagtacta | zaczzzgaza | 240 |
| aaz z z zgz za | ctgccttctt | zagagaczzz | azaazczcza | gzzgatzzzc | aaccaczzca | 3C0 |
| atctaataac | gcggzaazza | cacaagacgz | aaaggazzzz | zzaaaaacaa | gzazzzzzzZ | 3 č 0 |
| ctacctctag | catcaactcc | cccataaaga | atgctaaaca | aattacattt | zzzgzzcagz | 42 0' |
| aaaactgaac | acagaccazz | zaaazgczzc | zaccaaazzz | aacgcagczz | aazzacccac | 4 o C |
| cacgtacata | tttccttctg | aacazzzz zg | gtcaagcatg | tczaaccaza | aaaccaaazg | Z Ί Λ _ — \J |
| gaacztzaag | aggtagatcc | zzzzzccazg | atccattttg | ttaataaacg | Zgzcaacaaa | 500 |
| azaaaaacaa | gcaczgagzc | zczzczczzg | aagzazaacc | gtctaatgaa | aaazaaaaca | 6 6 0 |
| tagacatccg | ttatagtctg | acactttaac | agzcazagca | ttacacgttt | cgzgaccacz | 720 |
| acaccttgaa | ctctctcaac | azcaaaazac | gaczczgcca | actgtac taa | azcczcczcc | 780 |
| accccctcca | ccagzzggzc | cacacczzcc | Zggzggazcg | ttgtcatcaa | azccaczggc | 340 |
| ccgaaatgaa | catgaagcag | acgcagczzg | caggccccgg | gctcgagcat | ccsactcttc | 900 |
| ttcctgtaaa | tatagtttat | tgrczZzzgz | tatagcatcc | acaagcccc: | zczgzaaacc | 960 |
| tgggtctcca | tttacccaga | gzccaczggz | tgcgttatta | ccacztaaac | cazzagzacz | 102 |
| azgczgzzzc | ttatacaaaa | gcacazaagc | tgcgtccttt | ggaaacctgc | tcgtaatttt | 108 |
| ctggactaac | tgaaatgaag | taaatgtcac | tctactgtca | tcaaataaaa | acccazzcz z | 114 |
ttgacatttc cttactctcc aaacccuguc caaaaaccgc actgggacca tcuctcccta 1200 gtaaatgacc ctgggaggat gctaatgcca gagcctcaga ctggtggtac atctgatatg 1260 aagagtctgt acttgtgata ttcctggcat aaaaacagta acgcccactt tcagaggata 1320 caccagagtg aaccacaacg gaacttaaCa gacagggcac caactctgtg caggaagcct 1380 catcagtccc tgaaggcttt aattttttag caaggttctc actaagacca gtgaagtcaa 1440 catctacaga ccaactťtct- gacaacgaag agaaagaagc aattctúcta actggcaact 1500 ccaaaaccag tggccagtga tacattgtct aaaattttcc Ctctcacatg atacttctga 1560 tcacatgaaa acctcaggag agtaagaata aggtattcag gttcctccgt gatttgcaca 1620 gttttctcag cattttgcag agaggcacag ttttcacaat aatattggct accaccagta 1630 agaatctctg gagcccaaaa aataacccag taagtcagtc actgaaggtg tggtttcacc 1740 ccccggtttc tgaggtacac ctttatcaac aagaatctcg ttagattcgt cagggacaga 1800 agtgctttca gaacagtaaa actcactagg aggactgccc atggtttttt cattcacaag 1860 cgaatcacag acgaacgcac ctgttgtcgg actataaact actggccctt ctgaaggacc 1520 ccgtacacac gcttgcatta gaccaccatc ttgtatactg ggtgacgatg ctggatcttg 1980 gacagacacg ctctccaaac aagaggaagc acaaaacgca agcgaaagat ccataaaggc 2040 <210> 17 <211> 22 S <212> DNA <213> Human <400> 17
| cgccccgggc | aggtgtcagc | cgttccaaac | caccctgggg | aaacacagcg | tagacccctc | 60 |
| acccctacaa | acaaaaaatt | aaaaaacúag | ccaggtgcgg | cagcgaacaa | ctgtagtctc | 120 |
| agatacccag | gagactgagc | tggaaagcac | cacttgagcc | caagaagttc | aaggtcacag | 180 |
| tgcgccacga | tcacgtcatt | acaczccagc | ccgggtgaca | aaacgagac* | gtcta |
<210> 18 <211> 2732 <212> DNA <213> Human
| <400> 18 | ||||||
| gcgtgcagtt | tcagctgcta | ttgactataa | cagctatgca | acagaaaaag | cttgctagct | 60 |
| ccacgttgat | aactacttta | tatcgagctt | cattggacct | gtcacctcca | ttactctgct | 120 |
| aaatattacc | ttcttggtga | tcacatcctg | caaaatggtc | aagcattcaa | acactttgaa | 130 |
| accagaccct | agcagcttgg | aaaacactaa | gtcttgggtg | ctcggcgctt | tcgctcttct | 240 |
| ctgtcccctc | gcccccacct | cctcctttgg | gtcgcttttt | attaatgagc | agactactgt | 300 |
| catggcacac | cccttcacta | tatttaatgc | ttcccaggga | gtgttcactt | tcacctttca | 360 |
| ctgtgccctc | caaaagaaag | tacgaaaaga | atacggcaag | tgcttcagac | actcacacrg | 420 |
| ctgtggacgc | ctcccaactg | agagccccca | cacttcagcg | aaggcatcaa | ccaccagaac | 430 |
| cagtgctcgc | tattcctctc | gcacacagag | tcccataaga | agaatgtgga | atgatactgt | 540 |
| gagaaaacaa | tcagaatctc | crcc-atctc | accccacatc | aacagcactc | caacacucaa | 600 |
| tcaagatggc | acaaatctta | atacatcatc | acacgactga | catcacatgg | tctgagagcc | 660 |
| catcttcaag | acttatatca | tctacacgac | attcactgaa | caatgccagg | gatacaagtg | 720 |
ccatggatac tccaccgcca aatcgcaatt ttaacaacag ctactcgctg cacaacggtg 780 actataatga cagcgcgcaa gttccccact gcggactaaa tctgaatgac actgctttta 340 agaaaatcac catttcagaa Ctactccaca acaacctacg gggcagcagc aagacccaca 900 acctcgagct cacgctacca gtcaaacctg tgattggagg taccaacagt gaacacgatg 960
| ccattgtgcc | acacgctcca | tctttaacgc | acagccacaa | cccagggctg | aagccccatc | 13 ώ 0' |
| acaaacaact | ccacgcacca | cctacccccc | accggactca | ctcccctctc | caccaacccc | 10SC |
| acaacaaagt | gaagtccgag | ccaactgaca | gctatgtctc | ccaactgaca | gcacaccctg | 1 -j |
| aagatcacct | acagtccccc | aacacagact | ccccttacac | aagcatgccc | aatcttacac | 1200' |
| actctcccta | tccggagagc | agccctcaca | tccaagaaca | cctctctccc | cccaggacga | 12 60 |
| gtgacaacga | gcacacctac | tacaaaagca | tgccaaatct | tggagctggc | catcagcttc | 1320 |
| agatgtccta | ccacaccagc | agccccaata | gtgatgccca | tacaaccccc | attaacaaac | 12 30 |
| aaggccgtac | cccagaagca | gaccctagag | aacgacaaac | gcagctggtt | acaagtcctt | 1440 |
| aatcatacac | ctaaggaact | ccaaccgcca | cacgcgacca | ttaataaaca | aagacaccat | 12 00 |
| zggcczgacg | cagctccctc | aaac.cccgcc | tcaagagacg | acccttgacc | tgtggttctc | 15 60- |
| tggtctaaaa | aacacgactg | aaccttgcag | tcctgtgaac | ttttataaaa | cacacaaaaa | 1620 |
| ccttgtacat | acacagagta | tactaaagtg | aactatttgc | tacaaagaaa | agagatgcca | 16 30 |
| cccaggcatt | tcaagatccc | gccgccgttt | agagaaattg | tgaaacaagc | aaaacaaaac | 1740 |
| tttccaccca | tcccactgca | gcagtctgtg | aactaaaccc | gtaaatacgg | ctgcaccact | 1800 |
| tttgtaggcc | cgcattgtac | tatacacaag | acgtaggctt | taaaatcctg | tgggacaaac | 1360 |
| ctactgtacc | ttactattcc | tgacaagact | tggaaaagca | ggagagatac | tctgcaccag | 1920 |
| tttgcagttc | actgcaaatc | cctcacatta | aggcaaagat | tgaaaacatg | cttaaccacc | 1980 |
| agcaatcaag | ccacaggcct | tactccatat | gtttcctcaa | ctgtacaatg | aactaccctc | 2040 |
| acgaaaaatg | gctaaagaaa | ttatattttg | ttccattgct | agggcaaaac | aaatacatcc | 2100 |
| gtgtccaact | gaaatataac | cgtcattaaa | ataactttaa | agagtgaaga | aaacattgcg | 2160 |
| aaaagctcct | ggttgcacac | gtcacgaaat | gtcttttctt | acactttgtc | atggtaactt | 2220 |
| ctactcactt | tcactccttt | tccactgtat | acagtgttct | gctttgacaa | agttagtctt | 2230 |
| tattacttac | atttaaattt | ctcattgcca | aaagaacgcg | ttttatgggg | agaaacaaac | 2240 |
| tctttgaagc | cagttacgtc | acgcctcgca | caaaagcgac | gaaatctaga | aaagattgtg | 2400 |
| tgtcacccct | gtttattctt | gaacagaggg | caaagagggc | actcggcact | tctcacaaac | 2460 |
| tttctagtga | acaaaaggtg | cctattctct | tctaaaaaaa | taaaacaaaa | cataaatatt | 2220 |
| actcttccat | attccttctg | cctatactca | gcaattaatc | tatcctatga | caaactccta | 2530 |
| acgaaatgca | aactgcttca | gcaaaattct | gctttttttt | catccctttg | tgtaaacccg | 2 640 |
| tcaataatga | gcccaccact | aacatccagt | gcaaagctta | acacggtttg | acactaaaca | 2700 |
| aatgtgaatt | ttttcaagcE | aaaaaaaaaa | aa |
<210> 19 <211> 276 <212> DNA <213> Human
| <400> 19 | ||||||
| ctccctaaac | gattctaaaa | taaattggac | aaacatacga | tacaaagcgc | ccac:::sga | 60 |
| aaccgccttt | gcatatttct | tatgtacaaa | tctttgtata | caactccgac | 120 | |
| tactccctat | acagcaaacc | aaaaccagga | cctcccaact | gcacgcctca | agtccczgtg | 130 |
| gagcactctg | gcaactggat | ggccctactt | gctctctgac | aaaacagctg | gaaacgagga | 240 |
| gggaccaatt | aaatacctcg | gccgcgacca | cgctgg |
<210> 20 <211> 2261 <212> DNA <213> Human <400> 20 actgcaccag ccttgacgaa cgcgggccct gcctcgcuíč tgagggccac aagctcactg £0 cccactggtt tagagactac cttaccattg tctcccgtga ccggaaggtt tctcccaact 120 cagagtttac cagcagggac tcacagagct ccgacaagca gatcctaaac atctatgacc 130 tgtgcaacaa gctcatagcc tatagcaccg tctttgagga tgtagtggac atgcttgctg 240 agtggggctc cctgcacgtg ctgacgcggg atggccgggt ccacgcactg caggacaagc 200 acacacagac caaactggag atgctgttta agaagaaccc atttgagacg ccgattaacc 250 ttgccaagag ccagcatctg gacagtgatg ggctggccca gattttcatg cactatgcac 420 accatctcta cagcaagggc aaccacgatg gggctgtcca gcaatatacc cgaaccactc 480 gaaagctcga gccatcctac gcgacccgca agtttctgga tgcccagcgc attcacaacc Ξ40 tgactcccca cctgcacacc ctgcaccgac aatccctgcc caacgccgac cataccaccc £00 tgccccccaa ccgctatacc aagcccaagg acagcccgaa cctggaggag ctcaccaaga 550 aaaacagtga gagtgaagcc caccccgacg tgaagacagc catcaaggtc ctccggcagc 720 ctccctacta ctcccatgcc ccgtacctgg cggagaacca tgcacatcac gagtgctacc 750 tgaacatcca gccagaagac attaagaatt accaggaagc ccttcgatac accggcaagc 340 tgccttttga gcagccagag accaacataa agcgctacgg caacatcctc acgcaccaca 90C taccagagca gacaactcag ttgctgaaag gactttgcac tgattatcgc cccagcctcg 960 aagcccgcag cgacagcgag gccccaggct gcaggcccaa ctctgagcac ctcatcccca 1020 tctctgccaa taacccgcga gagctgaaag ccctcctaga gcacatgact gaactgcagc 10S0 cagactcacc ccaggggacc tacgacacac tcctcgagcc gcgactgcag aactgccccc 1140 acgagaagga tccacaggcc aaagagaacc ttcacgcaga ggccattccc ctgctcaaga 1200 gcggccgccc ctgcgacgcc tctgacaacg ccccggccct gcgccagacg cacgacttcc 12 50 aggacggtgc cctttacctt taccagcagg ggaagctgtt ccagcagacc atccaccacc 1220 acatgcagca cgagcaatac cggcaggtca tcagcgtccg tgagcgccat gggcagcagc 12SO acccctccct ctgggagcag gccctcagct acttcgctcg caaggaggag gaccgcaacg 1440 agtacgtggc agctgtcctc aagcatatcg agaacaagaa cctcatgcca cctcttctag 1200 cggtgcacac cctggcccac aactccacag ccacactccc cgtcatcagg gaccacccgc 1250 tccaaaaact acagaaacag agccagcaga tcgcacagga tgagctgcgc gtgccgcggt 1520 accgagagga gaccacccgt acccgccagg agacccaaga gctcaaggcc agtc::aaga 1530 ttttccaaaa gaccaagtgc agcatctgta acagtgcctt ggagttgccc tcaccccact 1740 tcctgcgtgg ccactccttc caccaacact gctctgagag tcactcggaa agtcatgctg 1S00 actgccccac ccgcctccct gaaaaccgga aggtcatgga tatgatccga gcccacgaac 1360 agaaacgaga tctccatgat caactccagc accagctcaa gtgctccaat gacaccttct 1920 ctgtgattgc tgaccacttt ggcagaggtg ttttcaacaa attgactctg ctgaccgacc 19 80 ctcccacagc cagaccgacc tccagcctgg aggctgggct gcaacgcgac ctactcacgc 2040 accccaggag gggcacttaa gcagcctgga agaagatgtg ggcaacagtg gaggaccaag 2100 agaacagaca caatgggacc tgggcgggcg ttacacagaa ggctggctga catgcccagg 2150 gctccactct catctaatgt cacagccctc acaagactaa agcggaactt cccccc::cc 2220 ctcgccttcc ttaattttaa gtcaagcttg gcaatccctt cctctttaac taggcacgtg 2230 ctacaatcat ttccagatta atggggcgga aggggaacct caggcaaacc tcctgaagtt 2240 czggaaaaaa aagctggttt c
| <210> | 21 |
| <211> | 179 |
| <212> | CNA |
| <213> | Kuman |
| <400> | 21 |
acgtgttaga tgctcttgaa aaagaaactg catctaagct gtcagaaatg gattctttta 50 acaatcaact aaaggaactg agagaaacct acaacacaca gcacttagcc cttgaacagc 120 ttcataagat caacgtgaca agttgaagaa aattcaaagg aaaaaattag aactaatgc <210> 22 <211i> 905 <212> DNA <213> Human <400> 22 tttttttctt ttctttaacc gtgtggtctt tatttcagtc ccaatgttac agatacaaca 50 caaatgttcc agttagaagg aattcaaacg gaatgccaag gtccaagcca ggctcaagaa 120· ataaaaacgc acgtttggaa taatagataa catgactcca atactcactc ttcctaaggg ISO caaaggtact tttgatacag agtctcatct ttgaaactgg tgaactcctc ttccacccat 240 taccataatt caaacaggca agttatgggc ttaggagcac tttaaaattt gtggtgcgaa 200 tagggtcatt aataactatg aatacatctt ttagaaggtg accattttgc acttcaaacg 250 gaatcaattt tgaaaatcat ggagactatt catgactaca gctaaagaat ggcgacaaag 420 gggagctaga agacccctgc aagtttctat tacaaataaa gcaccatatc cttcatgcca 430 aatctcaaca aaagctcttt ttaactccat ctgtccagtg tttacaaata aactcgcaag 540 acctgaccag ttcttgataa caaacataca tgtgtgtgtc tgtgtgtata cagcaacgca 500 cagaaaaagc taccaggagc ccaatgcctc tttcaaacat tgcgggaacc agcacaaaaa 550 ggcagcgctc cctaatgtcc attattacat ttccattccc aatgccagac ctcaaaagtg 02 0· ccrgaagacc gtaacccagc tactcaggaa caaatacccc accttgccca ctccacagac 730 aaacaacagc agaaaaaagg ggcaactctt cgctgcacag acaaagtgag Cgctccctcg 540 ccatgcattg cactcctctc ctccacacca cccgcctatt tcctcaggcc cccacccaat 900 cctga <210> 22 <2il> 2124 <212> DNA <012> Susar.
| <400> 22 | ||||||
| ggtcccccct | C“CC~ ĽÍ | lX“ ľ.-Ccaaa | agcgttcttt | tscccctagt | aacatacact | □ L |
| ccacaaacac | t cca t·: cca c | acgcacttcc | acaaaagcga | tacaacttaa | aac”::c:: | 1 ~ G |
| cac“aGaaac | aaacgcataa | aaataaacat | cccäccacag | acacttatta | ctaaccatac | - ς Ά |
| aacgaacacc | caaaccaata | cccacaaagt | acacgtaacc | tacagcaaca | ||
| íac^ccacľia | tacacacacc | gaaaaaaísc a | :ac;c;c=ica | caacacctca | acacacattc | 2 0 0 |
| acG^gcacac | gac^gttgca | ccagccgctg | gacacggacc | tgctacccct | cagcagcccc | 2 C U |
| cccaccacaa | cacaagtgao | cccaacgccc | ccaaacccgE | gcgaccccgč | tctacacacc | 1 ·“ Γ, |
| ccacttccgt | ccccgcgtx | cacc::ccc: | gtgtgattgt | accgattttc | acgacacaca | 4 £ C |
| agttacttct | Zúacacccac | aEucccaaag | cagggtcaca | tcctaggaaa | gaaaggaagc | Ξ40 |
| tcgaggtacc | aacctcattg | tgtctcctct | agcttrtacc | accatctaat | ccttcactcc | 50 0 |
| cccttcccca | ttctagactt | taatgcacct | gaacaaatac | atggagttcc | Cttttcctca | 560 |
| aaatgaacta | cacaaacaaa | gactgaaatg | gcccaaaaaa | ggaaagagga | agccatctgc | 72Q |
| gttacttcac | gttgctgagc | ctttctctca | tgttgaacaa | tctgaagttt | taattctcgg | 730 |
| tagaaataat | gtataaacat | tctctaaaac | catagcagcc | acaaacagtg | ccggrcaaag | 340 |
| accctacttg | tactccctcc | tccccccact | gttagcgagg | Caaagtaaaa | caggtcttaa | 900 |
| taaaatctca | cttttctcct | actttccatt | úcccaacccc | cacgacacta | agtatttgat | 960 |
| aagcaccagg | aaacaggggc | cgcaacagcc | ccaacccccc | ccgacaaccg | ccctgtcctt | 1020 |
| tctaaactcg | Caatagatgt | aacaaaagaa | ataacaacaa | caacgcccgg | ggctttatta | 1030 |
| taccatatca | ctgctcagag | gccaataacc | ctcactaact | accctaccaa | acttgcaact | 1140 |
| ggcagtctac | tctgacgatc | caacccctcc | tccacccacc | cccataatcc | caccteactg | 1200 |
| atacacctca | ctggttactg | gcaagacacg | ctggatcccc | ccagccttcc | cgccccccct | 1260 |
| gcaccagccc | tcccccactt | tgcctcgccc | Ccaaagccaa | caccacttaa | accacttaac | 1220 |
| cgcattccgc | catcgtgcaa | aagtccatga | aacgcccagg | úttcttcaaa | ggaccacagc | 1230 |
| tcccatgaga | caacacccct | ccaccaccgg | acagacactc | caagcttctt | tccccgtaac | 1440 |
| ccctcccaca | ggtcctagaa | catgacgacc | acccccccag | ctgccactgg | gggcagggae | 1500 |
| ggtctgcaca | agacccggtg | ccggctgccc | tcaccccccc | tgcacactcg | gaagcaggct | 1560 |
| gtccatcaat | gtctcggcac | tctaccaccc | Ctctccgcca | acccaattca | cacgacetag | 1620 |
| aacattcgcc | ccacccccca | acgacccacg | ccgaaaaagc | ggggatagca | tcgaaagacc | 1630 |
| ccctctcctt | ctccacaaac | Cacgcgcacc | caaccctagg | tcgaagggca | ttgcccacac | 1740 |
| caagaacctg | gacggccaag | gcctcCtcga | gagggctaaa | gctgcgaact | ctctccaacc | 1800 |
| ccgcagagga | gccgccgcac | ctcaagacaa | cacctCtgca | cataacgtct | tgctctaagg | 1360 |
| tcgacaaagc | gtagtcacca | tcaagaacac | acgtgccaCc | agcagcctcg | atggcaagaa | 1920 |
| agctgccatc | gttcctggat | cccccctgct | Cccgccgctt | cacttcgatg | tcggtggctc | 1980 |
| cagttggaat | tgtgacgata | ccacgacacc | caggccttgc | actagtaact | gatcccgata | 2040 |
| ttcttttaca | agtagatcca | cttcccccgc | aaacaccaca | tttatcaaac | ttctccctgg | 2100 |
| agtctatgac | gcgaccacaa | ccagccccca | caca |
<210> 24 <211> 1626 <212> DNA <213> Human <400> 24
| ggacaaCtCc | tagaatctat | accagcacca ggatatacct | tgcttcaaaa | tacactccgc 50 |
| ttatcttgaa | tacagacatt | ggccccaaac ctCcatctCc | gcacaatagc | atgacttttc 120 |
| accagaactt | ctcaacattt | gcgaactctg caaacacgag | catcacatgt | gtcaaggccg ISO |
| taccaettaa | tgctacgaga | cacaccgccc tctccctacg | ccaaacaggt | gaacaaaccc 240 |
| agttgttttt | tactgatact | aaacgcccgc tacccgcgac | tttacagtat | gcacatgtca 200 |
| gaaaaaggca | agacaaatgc | ccccccgtac tgaacactcc | ggcaaactta | Ctgggtcccc 260 |
| attttctgac | agacacgatt | cgacccaata tttgcagagc | tcgcgtagaa | tggattacat 420 |
| ggtagtgatg | cactgctaga | aaCggccctc agttattgac | tcagaatcca | tctcaggacc 430 |
| aaccttctae | gtctetttae | tgcaagcata tctgaattca | ctctataaag | acggccccag c40 |
| aaagctctgt | ccaaaaattt | ggcctaccaa tggcaacttc | actttcagtt | cccaaggcct 5CO |
| agaaaaataa | tacgcgtgcc | gccaccccca tgccaacata | ccaccaggta | ctacccacca 5ó0 |
| aegeatttaa | atacttttca | caccctgcga caaccatcca | taacctgcaa | caagTLggacc 720 |
| ccacctagcc | cagrgggaaa | ctcttgcaac Ccacgctacc | cttgaaggat | atgccggcag 730 |
| ccatcccttc | gacctgtgct | caaaccgcaa tctacagacc | acctaaatcc | ctaacttgca 340 |
| tctggaacgc | attacttacg | ctttgcacca ctcccagaac | ttcaggggca | tcgcgggttt 900 |
| ggtctagtga | ccgaaaacac | aacaacagag agacccagcc | gaaaaagagt | gacccccaac 960 |
| accctaacta | actgctcccc | aacccaacca gagccccccc | acccrggcac | tgtgatcacg 1020 |
| aaacttagea | caggggactg | tgcgcacccc acacaaaccc | aatacaacgt | cCtacaccga 1080 |
| taaaatccct | aaagagcaaa | äCLgcacLuL aii^Lccgcac | ccacäcccca | accacaccac 1140 |
| aactaaaata | tccacccacc | aacacacaaa Cggtgcagac | agacccccat | c c accaaccc 120 0 |
| cgttgtttct | taccgttcct | accacccacg cccccacaag | cacgcgacac | gcgaaacaaa L2í C |
| acggatccct | ctataactaa | atgagttccc tctggggaga | gttctggtac | tgcaatcaca 1220 |
| acgccagatc | gcctttatgc | gctatttctg taactaageg | gtaagacgct | atgaagtaag 1230 |
| cgcgttcgtc | cccaccccac | ccsaacccct cacgcacgcg | cctccgcatg | gaacaaaccc 1440 |
| tggtgcaaea | tgaccccacc | caacctcgca ccgaaccgaa | tcctggccgc | acccacacgc 1500 |
| accacacccg | ccacgccccc | acgcca | aaccatccec | gtacacac izčC |
| tacttgaaaa | cacc^Oaaac | ggaaaczcaa acaaacacc. | gacagcccac | acaacaaaaa 1520 |
aaaaaa <210> 25 <211> 1420 <212> DNA < 213 > Human <400> 25 gtccagcacc gcttctgctt ccgaaatctg cacagcacac cggcttgtaa tcattatgtc 60
| ttcattgaaa | tccttgctac | ttctcttcct | cctcaatgaa | agacacgaga | gacaagagcg | 120 |
| acacaagctt | aagaaaaacg | agcaaggaag | agtatcttca | ttatcctcat | tttctctgag | 180 |
| ttggaaacaa | aaacacgaag | gactccaact | agaagacaga | tatttacatt | taaatagatt | 240 |
| agtaggaaaa | ctttaagagt | tcccacatac | tagttttcat | tttttgagtc | aagagactgc | 300 |
| tccttgtact | gggagacact | agtagtatat | gtttgtaatg | ttacctcaaa | attatctttt | 3 60 |
| tattttataa | ggcccataaa | tactggttaa | actctgttaa | aagtgggcct | tctaccttgg | 420 |
| atggtttcac | tgccatcagc | cacgctgata | tattagaaat | ggcaccccta | tctacttact | 430 |
| ttaatgctta | aaattataca | taaaatgctt | tatttagaaa | acc'acatga | tacagtggtg | 540 |
| tcagccttgc | catgtatcag | tttcacttga | aatttgagac | caattaaatt | tcaactgttt | 600 |
| acggtggaga | aagaggtact | ggaaaacatg | cagatgagga | tatcttttat | gtgcaacagt | 550 |
| atcctttgca | tgggaggaga | gttactcttg | aaaggcaggc | agcttaagtg | gacaatgttt | 720 |
| tctatatact | tgagaatttt | acgacacttt | taaaaattct | gtaattgtta | aatctccagt | 780 |
| crtgcrccgc | tttgcctgaa | gttttagtat | ctgtttccca | ggtggacctc | tgaaaaccaa | 340 |
| accactacct | ggggaggtta | gatgcgtgtt | tcaagcttgg | agtatatgac | tcgttttcct | 900 |
| tgtattttcc | tccagagatt | ttgaacttta | ataattgcgt | gtgtgttttt | ttttttttaa | 960 |
| gtggctttgt | ttttcttcct | caagtaaaac | tgtcaacata | tttccttcat | aggcgcacgg | 1020 |
| catgagttac | ggagactgaa | gagtattgta | gactctacat | gtgccttctt | aatgtctttc | 1030 |
| tcgacacatt | ttttttcagc | aacttgaaaa | ttcaaaaggg | acatttggtt | aggttactgt | 1140 |
| acatcaatct | atgcataaat | agcaccttgt | tttcttgagc | cactgtctaa | attttgtttt | 1200 |
| tataaaaatt | ttttatactg | attgcttcat | agatgctcag | ttttgtacac | agactgaaca | 1250 |
| atacagcact | ttgccaaaaa | tgagtgtagc | actgtttaaa | cattgtgtgt | taacacctgt | 1320 |
| tctttgtaat | tgggttgtgc | tgcattttcc | acracctgga | gttacagttt | tcaatctgtc | 13 30 |
| agtaaataaa | gtgtccttta | actccaaaaa | aaaaaaaaaa |
<210> 26 <211> 689 <212> DNA <213> Hurtian
| <400> 26 | ||||||
| aaacaaacaa | aaaaaaagtt | agtactgtat | atgtaaatac | tagcttttca | atgtgctata | 60 |
| caaacaacta | tagcacatcc | ttccttttac | tctgtctcac | ctcctttagg | tgagtacttc | 120 |
| cttaaataag | tgctaaacat | acatatacgg | aacttgaaag | ctttggttag | ccttgcctta | 13C |
| ggtaaccagc | ctagtttaca | ctgtttccag | ggactagttg | aattactata | aaccattagc | 240 |
| cacttgtctc | tgcaccattt | atcacaccag | gacagggtct | ctcaacctgg | gcgctactgt | 300 |
| catttggggc | caggtgattc | ttccttgcaa | gggctgtcct | gtacctgccc | gggcgcccgc | 350 |
| tcgaagcgtg | gtcgcggccg | aggtactgaa | aggaccaagg | agctctggct | gccctcagga | / jíl |
| attccaaatg | accgaaggaa | caaagcttca | gggctctggg | tggtgtctcc | cactattcag | 430 |
| gaggtggtcg | gaggtaacgc | agcttcattt | cgtccagtcc | tttccagtac | ttaaacttgt | Ξ40 |
| tgtcaagatg | ctgcattaaa | tcaggcaggt | ctacaaaggc | atcccaagca | tcaaacatgt | 600 |
ccgcgatgaa gcaatcaatg aaacaccgga acccccgacc accccctgaa taccg-gaga 650 cacacccaga gcctgaagtt tgtccttcg <210> 27 <211> 471 <212> DNA.
<213> Human <400> 27 tcccagcgcc ccctctcgct acccctaacc ccagccacca cggtacacgc tgggccggtt tgggcaactt cgacagaggg atgaagtttg cattggtggc caggccccgc gccgcctaca tgaacgacta cccggcggga ttgtatccaa ggaaataaga agattggcca accctgcttt ccaccgccac aacacaatcg cgtccgagtc c;ct;aaccg ggaaataatg cgacgagaaa gcccctgtac ccctgtcctg cacgaccact ggccccctca cccacacccc aggcaggggt
Cgaacgccag gctctctaca ctgcgcctca ccacgacgag gcaaacaccg gtgacctcgc ccttctcccc tccaacacaa gaaacgtct t ccaaagactg tctccttcct gcaccctaca cacctgccta ccaccacacc zggcczgczg agcccacttc tagaccacag a
120 ISO d 'Ί 300 2 60 420 <210> 23 <211> 929 <212> DNA <213> Kuman <400> 23 ggtgaactca gtgcattggg ccaatggttc gacacaggct ctgccagcca caaccatcct SO gctgcttctg acggtttggc tgctggtggg ctttcccctc actgtcattg gaggcatctt 120 tgggaagaac aacgccagcc cctttgatgc accctgtcgc accaagaaca tcgcccggga 180 gattccaccc cagccctggt acaagtctac tgtcatccac atgactgttg gaggcttcct 240 gcctttcagt gccatctctg tggagctgta ctacatcttt gccacagtat ggggtcggga 300 gcagtacact ttgtacggca tcctcttctt tgtcttcgcc atcctactga gtgtgggggc 360 tcgcatctcc attgcactca cctacttcca gttgtctggg gaggattacc gctggtggtg 420 gcgatctgtg ctgagtgttg gctccaccgg cctcttcatc ttcctctact cagttttcta 480 ttatgcccgg cgctccaaca tgtctggggc agtacagaca gtagagttct tcggctactc 540 cttactcact ggttatgtct tcttcctcat gctgggcacc acctcctttt tttcttccct 600 aaagttcatc cggtatatct acgttaacct caagatggac caagttctgt atggcagaac 660 tattgctgtt ctctcccttt cttcacgccc tgttgaactc tcctaccagc ttctcttctg 720 attgactgaa ttgtgtgatg gcactgttgc cttccctttt tccctttggg cattccttcc 780 ccacagaggg cctggaaact ataaatctct atcacataag gactatacac ttgaactttt 840 taagttgcct ttagttttgc tcctaatttt tctttttaca atcaccaaaa caaaatctac 900 taagaaaaag aaaaaaaaaa aaaaaaaaa
| <210> | 29 |
| <211> | 177 5 |
| <212> | DNA |
| <213> | Human |
| <400> | 29 |
| gaacgcgatg | ggaactttgg | gaggacgtct | gagaaaatgt | cccaagggat | tttggccaac 60 |
| accacaaaac | gccaacgccc | taggaattcc | cccccaaaat | gcttcccaaa | aaattactca 120 |
| ttgacaatcc | aaattgcact | tggccggcgg | cagcccgggc | ggccctcaat | ccgcgtggcc ISO |
| cgcccgcgtg | gccttctcct | cgtaggactc | cccaaactcg | ctcactccgc | gtttatccac 240 |
| aggacaaagc | caccgctggt | acagatagac | cagaaacacc | acgccgtccc | ggaaacagcc 300 |
| cagcccgtga | gacgtgggca | tggtgatgat | gaaggcaaag | acgtcaccaa | tgaaggtgcc 360 |
| gaaagccttg | taggtgaagg | ccttccaggg | cagatgtgcc | actgacccca | acttgtagct 420 |
| cacaaagagc | tggggcagca | tgaagaggaa | accaaaggca | tagaccccgt | tcacgaagct 480 |
| gttgactaac | caggagtacc | agctcttata | tttgatactc | aggagtgaat | agacagcacc 540 |
| cccgacacag | agagggtaca | gcaggcatga | caagtacttc | acggcctgag | taccgtactc 600 |
| ctcggttttc | ctctcagatt | cgctgtaagt | gccaaaccca | aattcggcca | tcaggcctct 660 |
| ccaaaaaata | gtcatcttca | atgccttctt | cactctccac | aacccaatgg | cggctccaac 720 |
| acccgccggc | accagcacca | gcaggctcgt | ctgctcgtcc | agcacgaaca | gaaagacgac 780 |
| cacgctgctg | aagcaccgcc | agagcactgc | cttggcggac | acgccgacca | tgcccttcct 840 |
| ctccttccag | aaactgatgt | catttttaaa | ggccagaaaa | ccaaagagaa | gacggaacgc 900 |
| tgcgacaaag | aaggtcagcg | ccaggaagta | taagctcgta | tctacaaaaa | crccttccac 960 |
| ctcatcagca | tctttctccg | aaaacccgaa | ctgctgcagc | gaccacacgg | cgccctgcac 1020 |
| gtggatccag | aagcgcagcc | gccccagtga | gaccctgccg | taggacacgg | tgaggagcac 1080 |
| ctcggtggtg | gagcggctca | tgaccaccag | gtcccccacg | cggttgctga | cctggtcgat 1140 |
| gaacagcacg | ggcaggtaat | gcacggtttt | ccccagctgc | accaccctca | tgcaccgacg 120C |
| cacacccgca | ggcagcgacg | acccgtcaaa | gacaaacttg | tccgccacca | cgttcagcgc 1260 |
| cacctgcggt | cgccactggg | acactggctc | atccacggca | cccgtcggct | tcttctccgc 1320 |
| ctcgatctgc | tgtgtatcag | accccccggt | gaccagcttg | accccccccg | gcttggggac 1350 |
| catgtaggcg | gtcagaggac | cgaccaggtg | cacctgcttc | ccgtcgtgcc | acggcagcac 1440 |
| cccaccgtga | tggaggaaga | cgtaggcaca | cagcgcccca | ccgtccctcg | r cccccttgc 1500 |
| tacacaaaca | ttaactgtcc | tttcaaactt | ggactccaca | tcaaactctt | ccacattcaa 1560 |
| gaccacctcg | atgttgttct | cagcacccag | gtcgcacctc | gtcgtggtgt | acacgctcac 1620 |
| ctgcaccttg | ggccgccgcg | ccaggtacgg | ctggatgcac | ttgccgtcgc | cgcagcacgg 1530 |
| gcgggtgtac | acgatgccgt | acacgaccca | gcaggtgtgc | accacgtaga | ccacgaacac 1740 |
| gcccaccacc | aagctgctga | aggagctgcg | gcccc |
| <210> | 30 |
| <211> | 1546 |
| <212> | DNA |
| <213> | Human |
| <400> | 30 |
aaaacaagta ggaatgggca gtgggtattc acattcacta caccttttcc atttgctaat 60 aaggccctgc caggctggga gggaattgtc cctgcctgct tctggagaaa aaagatattg 120 acaccatcta atttgcagca acaacaaaac ccaacaactg atgtcaacag gtcaggaaga gctgtttcaa acagaaatac acctcaatac ggtggaaaaa gcggttattg atgtgctgga aaagagagcg gcacaaggaa tacgcttaat aatcccgact tccagctgac tcacatttaa gaggagaatt actttcctta cttttctcgg gcagggaaaa gtacatataa aatactctaa <210> 31 <2il> 750 <212> DNA <213> H urna cgggcaccat gtaacagcac catctataac gaacaactcc cractttttt atgactccat cattacaaag caggtagtgt cagttacaat atgcaaacac ctttgattgt aggcagatcc tgaagcttct aaaccaagaa cttcagcttc tccatacctg atgcaataat aaattccatt tgtgagcagt atgtttaaag tgttcttata gttgcacgtg gtattttatt aaatactata ggaactgctt aggtgtttta aacaccaaac taaaggaaca aacaagtaaa catttcaaac ttccaaaccc tctacaacca tccagaaaac ttcagcaacc aataacactí gggcacacca taccgttaag ctgacagctt tacgcaccaa ctgctgcact ttgatggaat actccattta gaatctgaca ttttccgggc ttacctactg tattattaaa cctgctttcg acatgactgt caagtgacca gaggcagcta acagaatcat atcaccaatg gatgaaggat gtaacagtaa aagactgaaa gatgcaccac acctcacagt agccggccct tcagcattcg gaaaacggaa acaatttctc gacgaactct gcgtggaaaa gtaccagacg caaaaagaac caggagcgtt gcccaggagg caagaatttc ttagtactta tattaggcag tgctactttt gaaaacggca
| ctctttttct | tctgcccagt | 180 |
| ataattcact | tgttgttact | 240 |
| cacagaaaaa | tgttgtcaca | 300 |
| aactacttaa | aatgtctccg | 360 |
| tgaaagccac | aaccactgat | 420 |
| caagtgttac | acttccaaat | 480 |
| ctcagagttc | aattaaaaca | 540 |
| cttctaaaac | tggcacacta | 600 |
| ctcaagcaat | aggcactgag | 660 |
| attccagcat | tatcttgccg | 720 |
| ttctggcggg | tctgtaccga | 780 |
| acgaccaacc | tcagtctgat | 840 |
| atgagtctgg | tgagcactct | 200 |
| ctccacacct | aggcaataat | 260 |
| ggagaaagtc | ctgcagaacc | 1020 |
| tccgtcccag | taaagtgacg | 1080 |
| cccggggctc | tcctgctccc | 1140 |
| cctaggaaaa | ggaattttag | 1200 |
| tgggctcgct | gataggcacg | 1260 |
| tatccatgaa | gactttccta | 1320 |
| ttctttacca | ctatgttaat | 1380 |
| aaaCcatacc | atgctactct | 1440 |
| aataaataac | tactgcactc | 1500 |
| aaaaaa |
<400> 31
| cacttgggca | cccccatt“ | ctaaaaaaat | ggaaacctgg | acggcaaaaa | acgtgtgctg | 60 |
| aagggaaatg | cctccgatgg | cccaaaaacc | tccttccaaa | ctagtgtagg | aacggaacgg | 120 |
| acagcaaatg | gatccctttt | ggcccccttt | ggagcatgcc | ttccctatct | tatccttggc | 130 |
| cccaccaaag | cagaacatta | cggatatttc | tgctttcgcc | attggatgcc | tatctggcca | 240 |
| aacagccttt | ccctaattgg | aaaatgcagc | cctgtttaaa | acctttgatt | tacgactact | 300 |
| tgtacatgct | tgctcattac | aaccttgaca | tccttcacat | agcgaagacc | ccaaacatac | 2 60 |
| cagtgaaaca | tgacaagatc | acaaagaaca | gtatcatatt | attacttagt | cgcttttaca | 420 |
| gtggcaagcc | aaccttgaaa | tatcccactc | aaaactcaga | cccaattcac | tgagctatac | 430 |
| ttttaatagc | ttcctcagca | cactacttcc | cacgcattaa | atatgacaaa | ataacccacc | 540 |
| accgcccacc | ggtcttgtaa | aaagcaagtc | tcaatacaga | gcccacaaca | ctaaaaccgt | 500 |
| ttctctagct | acaaagtata | gcaccatcaa | cacagacacg | atttggactc | cctgacaggt | 66 0 |
| ggactggaaa | acggtgttta | aagagaagag | aacactttaa | cacaaatgcc | attaagaatc | 720 |
| ccaaaggcct | tatttgtcac | caccgtcccg |
<210> 32 <211> 1520 <212> DNA <213> Human <400> 32
| gcaattcccc | CC-CCCacCô | aacgactccc | agcaactatg | tzzacaaccc | actggacgca | 5 0 |
| gtgcagccat | tcacaagaac | ctcggtgccc | cacaaaaatc | tgtccttttt | ggcaccaaac | i 2 C |
| ccgacgcccr; | tcggaagaca | acgcagaaaa | ccactaccta | ttgaaggcct | gttzccggcca | 130 |
| acc^gcgcaa | actccgatga | tacctgcctt | acgcggactc | tCttccacac | tgcíaacacľ | 24C |
| tZ 3 u 3. č. O t d. u 3. | aagacttaga | aaactagaat | aatzcrccccca | caaataatta | aaagcacgcg | 200 |
| acgttctggg | ccccctccc·; | ctttttagaa | ccccgcctcc | acttaaaaaa | ctaaaaaaaa | J č ύ |
| aaaaaaaac; | cľĹaacacíc | aaaaaataaa | aaczaacaaa | acttcactca | czccagcaca | 42 0 |
| cgctggcatt | tggactcaat | gaaaagggca | cccaaagaaa | ataaggctga | ctaaacgttt | 480 |
| tccataattt | ccacacaaca | acaccccctc | tctacccagc | ttgccctcca | tttatctcca | 540 |
| gggttagctt | ctcaggcaac | atccttggtc | attgcccaga | aagtacctga | gctatcagtg | 500 |
| attggaatgg | cacaggaaac | cgaatcacac | gggtgccccc | cccttggttt | tcaagtacct | 560 |
| tggagttgcg | cacaaaaatt | aggtcatgcc | ttcagcgtct | tgttctctaa | acctaccctt | 720 |
| tgacaatcag | gcgctaatga | ttgtatacta | ttaaaaccag | cacataagca | ttgcaaatgt | 780 |
gcgCCccCcc gccagccgtg cgatgccaat tcgcaaatct cagtattatg aaatctgtcc acctattgaa attctttccc tttacaaata atttaaacaa ccaaatcaaa tttatgtata acatacagca acatacacac taggtCggaa tctcttcacc taagtttcag gcccttatcg tccacaatcc cccctggtac ggcctgtttt acactgcttt attaaaagta gccttctttt aacccaacgc ctctacaaat ttgcacatta cttcgtaacc <210> 33 <211> 2963 <212> DNA <213> Kuman <400> 33 gaaatgtctt tcgatttgtg gtttggcatg taagaacaag atcggatgag caaacctgag ggctaatctg cacctttaag tgtgacgtcc taagtcctgt gtaaaacagg acagacgcat caacgaaaat tttatactgc
| tccccccacc | tgggtcctgt | Caaagcgggt | 840 |
| aactaacaga | accgggggga | gaggaaacga | 900 |
| accaCcaccc | ccgacgatac | ccccaccccg | 960 |
| tcccagaacc | ccccccccac | Cacacgaccc | 1020 |
| tgcagcacca | Caagaccccg | gcgcccagaa | 1080 |
| gccccccgga | agataatgta | aaaaaccacc | 1140 |
| cgcaaactct | gacgacaccc | gctcacgcga | 1200 |
| tataaagacc | cagaaaacca | gaataacccc | 1260 |
| taggctcctt | ccttctcttt | agaaccccgc | 1320 |
| ttgaaactta | agcctcagac | cctccggata | 13 SC |
| gcagtattcg | Cgcccctaac | CCCaaaaacc | 1440 |
| aaacaacacC | cccccttgag | Cagcacacca | 1500 |
| gcgCaaccca | agggcaccac | acacacaaac | 15 60 |
| aaataaaaaa | gctgctttag | tcaaaaaaaa | 1620 |
| gaaaaaccag | aaggaaacac | agctcacata | gaagcaaaag | aaaaccctga | agaggaggag | 50 |
| gaggaggaag | aacaagaaga | agaagacgaa | gaaagcgaag | aggaggagca | agagcaggga | 1 ~ r, |
| gaaagcgaag | gcagcgaagg | Cgatgaggaa | gacgaaaagg | tgccagatga | gaagcaccca | 130 |
| gggaagacac | tagataaaaa | gccaagcaaa | aaaatgagcc | cagattctga | atacgacccc | 240 |
| gatgacgatc | ggaccaaaga | agaaagggcc | taCgacaaag | caaaacggac | gattgagaaa | 3 00 |
| cggcgacccg | aacatagcaa | aaacgcaaac | accgaaaagc | taagagcccc | cacCaccCgc | 3 6 0 |
| gcacccgggc | acgcggacac | agggaagaca | aaaaCCccag | acaagccccg | tcacacacat | 420 |
| gcacaagacg | gCgaaccagg | cggcatcaca | caacaaactg | ggcccaccaa | tgcccccccc | 480 |
| gaagccacca | acgaacagac | CaagacgatC | aaaaaccttg | ataaagagaa | Cgtacgcatc | 540 |
| ccaggaatgc | caaccatcga | cacccccggg | cacgaaccct | tcagcaatcc | gagaaataga | 600 |
| ggaagccccc | tccgtgacat | Cgccacctca | gttgttgata | tcatgcacgg | Cttgcagccc | 66 0 |
| cagacaattg | agcccatcaa | cccccccaaa | tccaaaaaac | gccccctcac | tgctacactc | 720 |
| aacaagaccg | acaggccaca | CaacCggaaa | aagagtcctg | accccgatgc | ggctgccact | 780 |
| ccaaagaagc | agaaaaagaa | Cacaaaagac | gaactcgagc | agcgagcaaa | ggccaccacc | 34 0 |
| gcagaacccg | cacagcaggg | tctgaatgcc | gccccgcctc | acgagaacaa | agacccccgc | 900 |
| acccccgcgc | ccccggtacc | tacctccgca | cacaccggcg | atggcatgcg | aagtctgatc | 960 |
| cacccccccg | Cacagccaac | Ccagaccacg | ttgagcaaga | gactcgcacs | ctgtgaagag | 1020 |
| ccgagaccac | aggcgacgca | ggccaaagcc | cccccggcga | Cgggcaccac | cacagacgcc | 1050 |
| atcCCgacca | accggcgctt | gaaggaacga | gacacaatca | ttcttcctgg | agcacaaggg | 1140 |
| cccattgtaa | cccagattcg | aggccccccg | tcacctcctc | ctacgaacga | attacgagcg | 12 00 |
| aagaaccagt | acgaaaagca | taaagaagca | gaagcagccc | agggggcaaa | gacccccgca | 1250 |
| aaagacccgc | acaaaacacc | ggcccgccca | cccccccccg | CggctcaCaa | agaagacgaa | 1320 |
| accccccccc | ccaaacacga | actcacccac | gagccaaagc | agacaccaaa | cgccaccaaa | 1330 |
| ttagaagaaa | aacaagccca | Cccccaggca | tccacaccgg | gccctccgga | agccccaccg | 14-0 |
| gaatccccga | aaacatcaca | agtgccccac | gcaggaatta | acactggccc | agcgcacaaa | 1500 |
| aaagacgcca | tgaaggcccc | agcgacgtcg | gaacacgacc | cccagCaCgc | agcaaccccg | 15 5 0 |
| ccccccgacg | cgagaaccga | acgagacgca | caacaaatag | ctcatagttc | aggagccaca | x 7 n, |
| atttttactg | cacaaaccac | Ccaccaccca | tctgatgcct | Ccacaaaaca | Cagacaaaac | 153C |
| Cacaacaaac | acaaacaaga | agaacccaag | cacacagcag | Cacccccccg | caagacaaaa | 1740 |
| accccccccc | accacaccct | caacccccga | gacccgacag | tgacggggcc | gacgccggaa | 130 0 |
| gcagcccaag | tgaaacagcg | gacacccacg | Cgcgccccaa | gcaaaaaccc | cgccgacacc | 1360 |
| ggaacaccaa | caagcaccga | aacaaaccac | aaacaagCgg | acgccgcaaa | aaaacgacaa | 1920 |
| caacttcgcg | caaaaacaga | acccaccccc | ggtgagtcac | ccaaaatgtt | cggaagacac | 198 3 |
| cccgaaccca | cagacacccc | cgccagcaag | accagccggc | agcccaccga | cgcacccaaa | 2 040 |
| gaccccccca | gacacgaaac | gcagaacagc | gaccgccagc | ccaccgcgga | gccgaacaaa | i C y C |
gcactcgaaa tcacctaatt ctcccacacg gagcaggaac cgaagtaaac gcaatactgt 3260 gttgtaacat cccaacaaaa atcagacaaa aaatgcaaca gacgtatttg aacac:catg 2220 gacctaagta cggaacgaag aaaaacagcc ccacaaaacg ccccccacca caaaccaaga 22SG aacccacacc ggcctgacag cggccagcca cacgccccca cacccccaac gcgcccgc.cc 2340 actcacctcc cccttcccca accccccccc acccggccgc cgccctaaac tccgcccccc 2400 cccaaactcg gacccccacc acagatctaa agctctttcg attttatacc gattaaatca 246C gcactgcagc acccgaccaa aaaaaaaaaa gcagattccg cgacccctgg gactctcctg 25 20 acgcaagaaa caccccttca cttacgcaca tccttcccac agcgaccccc ccagcatccc 2530 tccgccacac gccctcaggg cctccataaa acagaaaacc aggcaccccg atacttcttt 2640 agctgcutcg cgtgaaacca Cggcgtaaaa gcacagctgg ccgctcttta ctgctcgtgt 2700 agccacgagt ccattgcaat catcacaatt ctaaaccaaa ctaccaataa agaaaacaga 2760 cacccaccag taaccaagct ccgttaggct cccatggtca gtggtagctt ctctcccaca 2820 agttgtcctc ctaagacaag gaatcaccct aacaaactaa actacccatc acactacctt 2880 ggcatgccag cacctgggta acagcaggag attttataca ttaatctgac ctgcttaatc 2940 tgatcggttt agtagagatt ttatacat <210> 34 <211> SOU <212> DNA <213> Human <400> 34 acgggccgcc ggacgacccg cacatcttat cctccacgcc ccactcgcac tcggagcggg 60 accgccccgg actccccctc cggccgccca ctcgacgagt gaggagagag gccgccggcc 120 cggcttgagc cgaccgcagc accccccgcg ccccgcgcca gaagtttggt tgaaccgggc 180 tgccgggaga aacttttttc ttttttcccc ctctcccggg agagtctctg gaggaggagg 240 gcaactcccc cggcccaagg ctcgtccgct cggggtcgcg cagccgcaga aggggcgggg 300 ’tccgcccccg aggggaggcg cccccgggga cccgagaggg gggtgaggac cgcgagctgc 360 tggtgcagcg gcggcaacgt gtgccccgcg caggggaggc gcccccccgc tcccggcccg 420 gctgcgagga ggaggcagcg ccggcgcagg acgatgtact tggtgacggg ggacagaggg 480 ttggccggct gcgggcacct cctggtctcg ctgctggggc tgctgctgct gccggcgcgc 540 tccggcaccc gggcgctggt ctgcctcccc tgtgacgagt ccaagtgcga ggagcccagg 600 aaccgcccgg ggagcatcgt gcagggcgtc tgcggctgct gctacacgtg cgccagccac 660 gggaacgaga gctgcggcgg caccttcggc atttacggaa cctgcgaccg ggggctgcgt 720 agtgtcatcc gccccccgct caacggcgac tccctcaccg agtacgaagc gggcctttgc 780 gaagacgaaa accggactga tgaccaaccg ctcggttcca aaccatgcaa tgaaaacctt 340 actgctggcc gcaacacaat caatgggaaa tgtgaacgta acaccattcg aacctgcagc 900 aacccctctg agtttccaag tcagcatacg tgcctttcag ctctaaagag aattgaagaa 960 cagaagccag attgctccaa ggcccgctgt caagtccagt tctctccacg ttgtcctgaa 1020 gattctgttc tgaccgaggc ttatgctcct cctgcggagt gctgtccctt acccagccgc 1080 tgcgtgtgca accccgcagg ctgtctgcgc aaagtctgcc agccgggaaa cctgaacaca 1140 ctagtgtcaa aagcctcagg caagccggga cagtgctgtg acctctatga gtgcaaacca 1200 cttttcgccg tggaccgcag gaccctcgaa tgccctactg ttcagcagac cgcgtctccc 1260 ccggacagct atgaaactca agtcagacta actgcacaca gttgctgtac tttgccaaca 1320 agacgcaagt gtctctctgg cttatgtggt ttccccctgč gtgaggtggg atccactccc 1330
| cccatagcct | ctcgtgacga | tgggacacct | ggaaacúgct | gtgatgcctt | Cgaatatgtt 1440 |
| aatgatacaa | acccagcctc | cgcacttaac | aatgcggaac | atcatgatgc | agacatgttt 1500 |
| cgaatgaaca | actctcggcc | ccgccgacgc | caaggcggcg | ttgccatctg | cttcaccgcc 1560 |
| cagcgtggtg | agacaaaccg | cgagacgcac | tacgtgcccg | aaggacagtg | ctgcccagtg 1520 |
| tctgaacacc | cagtccaccc | Íľtľxaataat | cccgct.ggct | gctatgccaa | tggcctgatc 158C |
| cccgcccacg | gagacccctc | ccgggaagac | gacrgcacac | tctgccagcc | cgtcaacggt 1740 |
| caacgccact | gcgcccccac | cgtccgcgga | cagacctgca | caaaccctat | gaaagtacct 1300 |
| gcggagtccc | cccctctgtc | cgaagaacca | accaĽcacca | cagttgaccc | acctccacat 1360 |
| ccggagttac | caaactacac | ccngacacgg | aaggaccgca | ttaatggtcc | caaacgcgac 1920 |
| cacaatcctt | gtccgacctc | ccagcgcaca | aacacccagg | aactatgttc | acaacgtaaa 1980 |
| caaagctcca | ccctgaaccc | čccc^ccggc | cccctzaczg | atgcccaaaa | ctgtgacacc 2040 |
| tgtcagtccc | gcccaagccc | caagaaccgc | acacccacaa | tctccgacaa | gtatcgtcca 2100 |
| czzcg&zzgc | tcaagaataa | gcacggccgc | cacacctccc | gccgtaagaa | atgtccagac 2150 |
| ctctcatgca | gtaagacccg | ccccttgggc | ccccagcacg | acagtcacag | ctctcttatc 2220 |
| -gcaagcgca | gacaggcctc | tgcc^caccc | cccccaccca | tcctgtcggg | cactcgtctc 2230 |
| accgtcgatg | gtcatcatca | caaaaacgag | gacagcíggc | acgacgggtg | ccgggaacgc 2340 |
| tactgtctca | acggacggca | aacgcgcgcc | ccgaccaccc | gcccgatgcc | tgcctgtggc 2400 |
| aaccccacca | tcaccctgc | acagtgccgc | ccaccacccc | cagatgaccc | tgtggtgcag 2460 |
| aagccagacc | tcagcactcc | crccacc“gc | cacccccccg | gaggagaaca | ctttgtggaa 2520 |
| cgagaaacgt | ggaacattca | crcc^grac^ | caccgcaccc | gccacagcga | acgggtgctg 2530 |
| tgtgagacag | aggtgtgccc | accgccgczc | ccccacaacc | cctcacgcac | ccaggattcc 2640 |
| tcctgcccac | agtctacaca | “caaccciití: | ccgcccccct | tgtcccgcaa | taacagcgta 2700 |
| cctaattact | gcaaaaacga | tgaaggggac | acacccccgg | cagctgagtc | ctggaagccc 2760 |
| gacgtttgta | ccagctgcat | crgcatcgat | agcgcaatca | gctatttctc | tgagccctgc 2820 |
| ccttctgtac | cctgtgaaag | acccgccttg | agaaaaggcc | agcattgtcc | ctľactgcaCa 2880 |
| aaagacacaa | ttccaaagaa | ggcggcgtgc | cactccagcg | ggaaggccta | tgccgacgag 2940 |
gagcggtggg accttgacag ctgcacccac tgctactgcc cgcagggcca gaccctctgc 3000 tcgaccgtca gctgcccccc tctgccctgt gttgagccca tcaacgtgga aggaagctgc 3060 tgcccaatgt gtccagaaat gtatgtccca gaaccaacca atatacccat tgagaagaca 3120 aaccatcgag gagaggttga cctggaggtc cccccgcggc ccacgcctag cgaaaacgac 3180 accgtccatc tccctagaga catgggtcac ctccaggtag attacagaga taacaggctg 3240 cacccaagtg aagactcttc actggactcc attgccccag ttgtggttcc cataattata 3300 tgcctctcta ctacaatagc attcccattc accaatcaga agaaacagtg gacaccactg 3360 ctttgctggt accgaacacc aactaagcct tcttccttaa ataatcagct agtatctgtg 3420 gactgcaaga aaggaaccag agtccaggcg gacagttccc agagaacgct aagaattgca 3430 gaaccagacg caagatccag tggcctctac agcatgcaaa aacagaacca cctacaggca 3540 gacaacttct accaaacagc gcgaagaaag gcaactagga tgaggtttca aaagacggaa 3600 caccactaaa tctgctctaa aaactaaacc agaacttgtg cacttgctta gtggactgta 3660 Ctggattgtg actcgatgta cagcgctaag accttactga gacgggctct gtctacagca 3720 atgtgcagaa caagcatccc cactcttcct caagacaact gaccaagtgt tccctcagaa 3780
| ccaaagtttt | taaagttgct | aagacatatt | tgcctgtaag | atagctgtag | agatatttgg | 3840 |
| ggtgcggaca | gtgagtttgg | atggggaaag | gggcgggagg | gtggtgttgg | gaagaaaaac | 3900 |
| cggtcagctt | ggctcgcgga | gaaacctgct | aacataaaag | cagttcagtg | gcccagaggt | 3960 |
| tactttcttc | ctattgctct | gaagactgca | ctgattgctg | caaagctcag | gcctgaatga | 4020 |
| gcaggaaaca | aaaaaggcct | tgcgacccag | ctgccataac | caccttagaa | ctaccagacg | 4080 |
| agcacatcag | aaccctctga | cagccatccc | aggtccaaag | ccacaagttt | cttttctata | 4140 |
| cagtcacaac | tgcagtacgc | agcgaggaag | ccagagaaat | gcgatagcgg | cattccccca | 4200 |
| aaccgggcta | ttaaggatac | atacagttac | actttttcct | gcctttattt | tctcccaagc | 4260 |
| caaccaatca | gccagtccct | agcagagtca | gcacatgaac | aagatctaag | tcatttcttg | 43 20 |
| atgtgagcac | tggagctttt | tttctttaca | acgcgacagg | aagaggaggc | agagggtgac | 4380 |
| gaacaccacg | catttccagg | ggctacattt | cactgcttgc | tgttgctttg | ctctgctata | 4440 |
| tcgccggttg | ttcatagttt | ttgttgaagc | tctagcttaa | gaagaaactt | ttcttaaaaa | 4500 |
| cactgtttgg | ggattctttt | tccttattat | ataccgattc | tacaaaatag | aaactactcc | 4550 |
| acctcaaccg | tatattattc | aagcaccttt | gttgaacccc | aaaaaaaatg | atgccccttt | 4620 |
| aaactttagc | aactatagga | gtatctatgc | aactacctta | tgcttcaaaa | aacaaaagta | 4630 |
| tttgtgtgca | tgtgtatata | atacatatat | atacatatat | atttatacac | acacaattta | 4740 |
| tgttctcctg | ttgaatgtat | ttttatgaga | ttttaaccag | aacaaaggca | gataaacagg | 4800 |
| cattccatac | cagtgctttc | gaccacttac | aaactttttg | aataacacaa | aatcccattc | 4860 |
| tacctgcacc | ttaattggaa | agatgtgtgc | gtgagagtat | gtatgtgtgt | gtgtgtgtgt | ^920 |
| gcgtgtacgc | gcgcacgcac | gccttgagca | gtcagcattg | cacctgctat | ggagaagggt | 4980 |
| attcctttat | taaaatcttc | ctcatttgga | tttgctttca | gttgattttc | aacttgctca | 5040 |
| ctggccayag | acattgatgg | cagttcttac | ctgcatcact | aatcagctcc | tggatccctt | 5100 |
| tttctttttt | tcaaacaatg | gtctgaaaca | actactggaa | tactgtccac | aataagctgg | 5160 |
| aagtttgttg | tagtatgccc | caaatataac | tgactgtata | ctatagtggt | aacctttcaa | 5220 |
| acagccctta | gcacttttat | actaattaac | ccatttgtgc | accgagtttt | cttttaaaaa | 5280 |
| tgcttgttgt | gaaagacaca | gatacccagt | atgcttaaca | tgaaaagaaa | atgcgctctg | 5340 |
| ccctgtaaag | gaactttcaa | gtattgttgc | aaatacttgg | acagaggctg | ctgaacttta | 5 400 |
| aaaaaaatca | acccattatt | ataacgaccc | aatctattaa | tctgaagacc | aaccattctt | 5 460' |
| ttgtcttaga | atatcaaaaa | gaaaaagaaa | aaggtgttct | agctgtttgc | atcaaaggaa | 5520' |
| aaaaagattt | attatcaacg | ggcaatactt | ccatcctttc | caaaataaac | ttgctaatga | 5580 |
| cacactacaa | aaacagactg | acaccagccn | gatcagcata | aattttgttg | gtaatcaatc | 56 40' |
| cactcctggc | ataaaaagtc | c P ra tcaaaa | aaaactgcag | atgcttgctt | ttcgcrcccc | 5700 |
| caatcatgac | catactacga | aaacactaac | aggacacagg | acaaggtgta | aattttttta | 57 60 |
| tcactatttt | aaagatacga | trcaccctga | gcgctgtatc | taccactctt | tčacpcpggc | 5320 |
| ccctgttctg | ctcttgtaaa | acaaaaacac | aatttcctga | agaataaaat | agacacatgg | 5880 |
| cacttggagt | gcatcatagt | tctacagttc | gtcttcgttc | tcctcaaaaa | accpgcaaga | 5940 |
| gaattacctg | caacttgatt | cttggcagca | aataaacact | ttgagttgaa | accaaaaaaa | 6000 |
| aaaaaaaaaa | a |
| <210> | 3 4a |
| <211> | 103 6 |
| <212> | DNA |
| < 213 > | Human |
| <400> | 34a |
mylvagdral agcgnllvsl· Igllllpars gcralvclpc deskcseprn rpgsivqgvc 60 gccytcasqg nescggtfgi ygtcdrglrc virpplngds ltsyeagvce der.wtddqll 120 gfkpcnenli agcniingkc ecntirtcsn pfefpsqdmc lsalkrieee kpdcskarce 180 vqfsprcped svliegyapp geccplpsrc vcnpagclrk vcqpgnlnil vskasgkpge 240 ccdlyeckpv fgvdcrtvec pcvqqcacpp dsyetqvrlc adgcctlpcr ceclsglcgf 300 pvcevgscpr ivsrgdgtpg kccdvfscvn dtkpacvfrm veyydgdmfr mdncrŕcrcq 360 ggvaicftaq cgeinceryy vpegeccpvc edpvypfnnp agcyanglil ahgdrwredd 420 ccŕcqcvnge rhcvacvcgq cccnpvkvpg eccpvceept iitvdppacg elsnctlcrk 480 dcingfkrdh ngcrtcqcin tqelcserkq gctlncpfgf ltdaqnceic ecrprpkkcr 540 piicdkycpl gllknkhgcd icrckkcpel scskicplgf qqdshgclic kcreasasag 600 ppilsgtclt vdghhhknes swhdccrecy cingremcal itcpvpacgn ptihpgaccp 560 scaddfwqk pelstpsich apggeyfveg ecwnidsccq ctchsgrvlc etevcppllc 20 cnpsrtqdsc cpqctdcpfr pslsmnsvp nyckndegdi fLaaeswkpd vctscicids 780 viscfsescp svscerpvlr kgqccpvcik dtipkkwch fsgkavadee rwdldscthc 840 yciqgqtics tvscpplpcv epinvegscc pmcpemvvpe ptnipiektn hrgevdlevp 900
Iwpcpsendi vhlprdmghl qvdvrdnrlh psedssidsi asvwpiiic lsiiiaflfi 960 nqkkqwipii cwyrtptkps slnncivsvd ckkgtrvqvd ssqrmlriae pdarfscíys 1020 ttqkqnhlqad nŕyqcv <210> 35 <211> 716 <212> DNA <213> Human <400> 35 gcagtacctg gagcgtcctg cagggcgaaa gcgaaccggc ccctgaagcc cggggcagtc 60 actcggggct cctgggccgc tccgccgggc tggggctgag cagcgatcct gctttgcccc 120 agaagcccag agggatcagc cccagaacac accctcctcc ccgggacgcc gcagctttct 130 agaggctgag gaaggcatga agagtgggct ccacctgctg gccgactgag aaaagaaítt 240 ccagaactcg gccctatttt acacattgag aaactatggt tcaagaagag aggacggggc 300 tcgagggaat ctcctgattc tccttatatg acttcaaact caccatacca aacagtgtag 360 aaggtctttt taagcctcta aacgccaggg tcccccatcc cctcatgcct gacttgtaca 420 gtcagtgtgg agtagacggt ttcctccacc cagggttgac tcagggggat gatctgggtc 430 ccacc.ct.ggc ctcaagaccc caaacaaggg ttctttcagc tccaggatcc ggagccccta 340 cccggttagt gtcgcaaccc ccgcgcgccc cccgttaccc cacccgccca gtgagcccag 600 cccccaccca cccaacaggg tggccacagg gaccaccgag ggttaagacc Ccagaaccgg 650 gcccagcacc cgacaagagc tcaacaaatg ccgtccctct ccacatcaaa aaaaaa <210> 36 <211> 395 <212> DNA <213> Human <400> 36
| ccaacactcc | accctccact | ggccgacaag | accgtagacc | tccaagcatc | ccccaaacaa | 60 |
| aaaacccacg | atccgatccc | caac ctaa | acactgcacg | tcccccgcca | cctaccacac | 120 |
| cccccaaaaa | aaccttgaaa | cgaagaaggc | cacccttaaa | acaccccaga | gcccgaaaac | 130 |
| atgaccatca | cac^gcaacc | ccccagccna | cgcgacatcc | cc::ddctc: | gcacrrtcac | 240 |
| gcccagcaaa | 3C33dcCC3 | gcgraaccaa | caaaacgtca | aaaccccaat | 3 0C | |
| ĹOCdCĽ - — s, | uäSäC t- | a <_ s. u _ aaaga | - d C L i_ ddCja | acaccagaca | gugcčiaacicid | Jed |
| acaagcaagg | aaaacattct | v&aCZCCcLCC | ac:cc |
| <210> | 37 |
| <211> | 13 4 |
| <212> | DNA |
| <213> | Human |
| <400> | 37 |
ccctcgagcg gccgcccgcg caggtacttt caccaccgaa tcgcccactt gaccccaaga 60 aacccaCaaa gccgcctggc tcccaccaac acgcccatca acaccatggc gagtccccat 129 aagggacacc gcgc <210> 38 <211> 644 <212> DNA <213> Human <400> 38 aaccccgccg ccacggggga ggCggcggcg cCcggCggcc acCggcggcc gaggcagagg 60 cagcggcgcc cgagccggcc gggggcagcg gcagaCCCga ggcccaagca aczzczzccg 120 gcgaagagtg ccagcccagc caccgtcaca acccaagacc CtgatctaCa cccacagacc 180 ggaacaccgg Cgggccagca acccccagac gccccaccca ggacaaacga ggaaactgag 240 gcccggcgaa gccacgaaac ccgcccaaaa Ccacacaacc cgcaaagggc acagccaaga 300 cccaaagcca ggccgcaaaa accaaaacga acaaaccacg gcaaagcc.cc aggagaaaga 360 acgatgccca cgccccagag gccagccgCc cacaccagcg gcagacagac gaagaaagcg 420 tccgcaccgg aaaacgcagc cccccggcca agcaccccgg ccacgcagaa gccgacgaac 480 caagaggaac gcacacccgc caagaCgccg CaaaaagaCC gaaagccgaa aggaagCCcc 540
CcaaagaccC ccctgcaaaa accggaaaaa aagcagccaa agcagcCCcC gcggccccaa 600 gcagaCgcac tcagacgcCg tggacgaaaa accaaggacc CcaC <210> 39 <211> 657 <212> DNA <213> Human
| <400> 39 | ||||||
| ccccccgccc | gcgcCcccca | acgcagacgc | cccagCgaaa | cgtgcagaca | taccccgcCc | 60 |
| ctcacacggc | caccactgcC | aaccacggac | aaacacacca | aaacaagggC | ccccggccca | 120 |
| gccccccacc | caaccccccc | gacaccccCg | gaacccaagc | ccgaggagcg | accCccgaaC | 180 |
| Cagccagcgc | Cgcaccaacc | ccccgccagg | aaCCgCaCCa | gaaCaaccCC | Ccccccccag | 240 |
| acccgctcag | CgagacaCcC | c?gggaaCga | agCaggaaaa | CagacatCtg | gcggaaaaac | 300 |
| agcaaaacca | gaacaccaaa | aaaacCcaCC | caagcaCaag | CaCaaagggc | acggaaaccc | 3 60 |
| cggccctccg | agcaaaaCga | gaagaaaaaa | Ctctgcccag | cagCacccac | Cgcgccaaga | 420 |
| ccccccgccc | cccacacgaa | cggaaaaacg | acgcgcaagc | ggCacagacC | Ccaaccagcc | 480 |
| aacagccacc | ccagacaCCC | Ccaccagcac | caaccccCaC | agcagcaagc | ac CCaaaagC | 540' |
| Caagaaacac | caccacaccc | aacaccacaa | agcagagccc | CagacaCaac | cgaaaaCcac | 6 00 |
| acgcccgccc | caacacaaac | Ccgcccccac | ccgcaccccc | aacaaaacca | Cccgaac |
<210> 40 <211> 1328 <212> DNA <213> Human <400> 40
| acaaCCCCaa | aacaaccagc | aaccaaccac | agcaCaCcag | gaaaaagcac acagcgaacc | cO |
| ccggttaccc | l. l Lgiic*ggCu | caccacggct | agggccgcca | agatgcaCac aagaacccac | - 4 - |
| ccaCcacgcc | gcacgcatca | cccaCtccac | Ccccacgccc | cacgcaCacC cgcgcaccac | 15 0 |
| cccaaCacgc | acccccccaa | ccaccctcaa | ggaaacaaaa | gggcccccca cccccacaaa | 2 4 3 |
| CC uäääcdčô. | accccccaaa | taccccgcac | tgaacgcacc | aaaggcgaag ggacaccaca | •00 |
| acaccactaa | caccaacccc | accacccgag | aagcacaata | aaaaaCagct cccaaaccaa | 3~ô3 |
| c.C Σ CCCtL “ c a. | cagcgccgcg | cccaccacca | caaggaccgc | gcacccaagc aacaaccccc | 42 0 |
| caaaactcac | tacacgcgac | accacgacaC | gcacccaccc | aaaatgcacc agaccccccc | 4 8 C |
| ccacccacca | aataccccac | aggacggcac | ccaacacaga | caccccgcac cccccccact | 5 40 |
| gctccttatc | cgtacagcac | caccaaacac | CaagcCcagc | taaggagcca ccagcaacac | 600 |
| ccaagacacc | agtac-aaga | accccacccc | cccccaccag | tgaagacacc acaaat“gaa | čo C |
| ac^cagaacc | atacccccaa | gcccgcaccc | ccaccgacgc | acaacccccc caccaacacc | - 4.3 |
| aagagacagc | ľ.“ctacgg | cacccccaaa | acCgcacgac | aCcacCagcc ccacccccgc | / 3 C |
| tíaact”ac | gagaacgcac | cccccacccc | aaccgccccc | gggaccaccc cacacccccg | 340 |
| _ _ „ a lc - — - | ycu--č | äCu'-uCcäOä | gagcgaagut | aaactgggac Ccacaaaagc | ?C u |
| aczggatíca | cacaccgccc | gccagcccac | gggcccacag | gcaccgccca aacacccccc | '4 2 ·”> |
| rcagaccľaE | acccaCaagc | agccacggaa | tccccaccac | gggacgccgg caaccccaca | 10 00 |
| cttcatacag | cccacacgca | cagcccccac | acgcgctctg | caagaactaa ccgctccccc | 10S0 |
| gcgagccaag | ccaccrttac | taccgggacc | cccaagagga | acaccaccca cgccacaccc | 11401 |
| c-gcaccaaa | ggcacgcacc | gcagcgcgaa | gaaaCattcc | gaaaaagggc CacagaaaCc | 1200 |
| cggaaataag | aaagcaagag | ccccccgcaC | CccaCaactg | gaagagaaaa aaagaaaaac | 1250 |
| tcccaaccgg | aaacgcCagc | tcgcacccac | Cgaccacgaa | cacaagcaca Cacccaaccc | 1520 |
| cgaaaaaa |
<210> 41 <211> 987 <212> DNA <213> Human <400> 41 aacagagact ggcacagcac cncctcatcg caggaagatg gtagtgtagg caggtaacat 50 tgagctcttt tcaaaaaagg agagctcttc ttcaacacaa ggaagtggta gttatggtgg 120 caacccccgg ctatcagtcc ggatggttgc cacccctcct gctgtaggat ggaagcagcc 180 acggactggg agggaggcgc aataagacac ccctccacag agcctggcac catgggaagc 240 tgctcctacc tcttcctggc tcccccgctc aaaggcctgg ctgggagcct tccttttggg 300 tgtccttccc ctctccaacc aacacaaaac actcccctcc aaaggtggag ggtcttcatg 350 aaacacacct gccaggagcc cacccacagc gctggcgccc tggaaaaagg agggcacaca 420 ggaggaggga ggagctggca gccagatgct ggccccacct aaggtctcga aacaaggagc 430 gcagaatagg cagaggcctc tccgtcccac gcccactttt gacagatggc gggacggaaa 540 tgcaatagac cagcctgcaa gaaagacatg cgttccgatg acaggcagcg tggccgggtg 500 gaacaagcac aggccttgga atccaatgga ctgaatcaga accctaggcc tgccatctgt 6S0 cagccgggtg acctgggtca accctagccc ctaaaagcct cagtctcctt atctgcaaaa 720 tgaggcttgt gatacccgtt ttgaagggtc cctgacaaaa ttaaagataa gggtatccaa 780 aatagtctac ggccacacca ccccgaacgt gcccaacctc gtaagctaag cagggtcagg 840 cctggttagc acctggacgg gcagagtatg gaaaacatac ctgcccgcag ttggagttgg 900 actctatctt aacagtagcg tggcacacac aaggcactca gtaaatactt gttgaataaa 960 tgaagtagcg atttggtgtg aaaaaaa
| <210> | 42 |
| <211> | 956 |
| <212> | DNA |
| < 213 > | Human |
| <400> | 42 |
| cggacggtgg | ggcggacacg | tccgr.gcacg | agcacggcgg | ctgccgactg | ccccaaccaa | 6 0 |
| ggaaggagcc | cctgagtccg | czzgzgcczz | cacccacccg | tccggccaga | gccggcatcc | 120 |
| ttccctgtct | aaagccttaa | ccaagactcc | cgccccgggc | tgaccctgtg | cagaccttac | 180 |
| tcagaggatg | tttacctgat | gcccgggaac | ggagccgaag | cggccgggga | sgsggcacgg | 240 |
| cagccgtgtg | gcagccacac | gcaggcggcc | aggccggcca | gggacccaaa | gcaggatgac | 200 |
| cacgcacctc | cacgccactg | ccccccccga | acgcacccgg | aaccaaagtc | taaactgaac | 360 |
| ccgcagcccc | cgcgccctcc | czzzgccZzc | catcccgct·: | agcgctctgc | acagatggac | 420 |
| gcaggccctg | tccagccccc | agcgcgctcg | Ľcccgctccc | cacagactgc | cccagccaac | 480 |
| gagactgctg | gaaaccaagt | caggccagcc | gggcggacaa | aagggccaag | tgcggcctgc | 540 |
| ggggaacgga | tgctccgagg | accggacccz | octcíocaca | caccgttgcc | gcagcggtgc | 500 |
| gaagcaaagc | cagatgtaaa | CGatgngtč:: | gctcacaggg | tatatttttg | ataccttcaa | 660 |
| tgaattaatt | cagatgtttt | acgcaaggaa | ccacccaccc | actattaccg | ctgctgtgcc | 720 |
| tctgacctct | gctcacccct | caagaggcgc | ccgcagcccc | acagtcggtg | accccatcac | 780 |
| tcgcaagacc | aaggggccgg | ggaccgctgg | cccacccccc | gctgtctcct | ccctcccctc | 840 |
| cctcccttgg | ccagaatgaa | CLcgacgcgc | accccgcggc | cgccatctcc | gcagggtggt | 900 |
| ggtactctct | catctacaca | cgzcgtccLä | accaaaaagc | gaactacact | ccaaaa |
<210> 43 <211> 535
| <212> DNA <213> Human | ||||||
| <400> 43 | ||||||
| aaacaaacac | ctccacaaca | LZLCgc-Lúc; | gaactctatt | aatgcaatcc | cacttttttc | 60 |
| cccctagccc | ccaaacgcca | aagagaagcg | aaaaaaggcc | caggatagct | tccacctcac | 120 |
| agtgttaccc | gcccCuzacc | ízactctcgg | aaatagagac | cccactaggc | ttttgacatt | 130 |
| ttcgcaaccc | agctrscacca | “zgcgccacT | aaaacaataa | gatagtttga | gagcatatca | 240 |
| tccaaataaa | gacacľiEgaa | gggttagc” | gaactctaaa | agtaggtaat | agccaaatag | 300 |
| caccctcacc | ccttaacaga | caaaaacrca | 11 tgtcaaaa | aaattagaaa | aggtgaaaat | 3 6 0 |
| atcctttcca | gatgaaactc | gcgccacczc | caactgacta | atgaaataca | aggagacaca | 420 |
| ctggaaaaaa | tgggt“atgc | cacctxtaaa | accctttctg | gtaaatatta | tggtagctaa | 430 |
| agggtggtcc | ccccggcacc | cggacccgga | caggtagggt | tccgtggcta | accagc |
<210> 44 <211> 1630 <212> DNA <213> Human
| <400> 44 | ||||||
| gcggaggcac | gagcacggaa | ccctgaagct | agcaagCcca | ggcactggcc | tgaccatccg | 6 0 |
| gctccctggg | caccaagtcc | caggcaggag | cagccgctcc | ccatcccttc | ccagacaagc | 120 |
| tctattttca | tcacaatgac | ctttagagag | gccccccagg | ccagctcaag | gtgtcccacc | 180 |
| accccctctg | gagggaagag | gcaggaaaac | Cctccccggg | tccctgtcat | gctaccttcc | 240 |
| ccaccccagc | tcagactgtc | caagacacct | cacctgcagc | cataagagaa | ttataaggca | 300 |
| gtgatttccc | ttagccccag | gacttgggcc | tccagcccat | ctgttccttc | tgggcccatc | 360 |
| catggcaggt | cctgggctca | aagccgaact | ggggagagaa | gagatacaga | gctaccatgt | 420 |
| cactttacct | gatcgccccc | agtttgggct | tgcttattgg | gaaagagaga | gacaaagagt | 480 |
| tacttgttac | gggaaatatg | aaaagcatgg | ccaggatgca | tagaggagat | tctagcagcg | 540 |
| gacaggatcg | gctcagacga | cccctgagcg | ctcttccagt | cttgaaatgc | attccatgat | 600 |
| attaggaagt | cgggcgtgcg | 73gcggtggc | ggactagttg | ggtttgaatt | taggggccga | 560 |
| tgagcttagg | tacgtgagca | gggtgttaaa | ttagggtctg | cctgtatttc | tggtcccctt | 720 |
| ggaaatgtcc | ccttcttcag | tgtcacacct | cagtcccagt | gtccatatcg | tgcccagaaa | 780 |
| agtagacatt | atcctgcccc | accccttccc | cagtgcaccc | tgacctagct | agtgcctggc | 840 |
| gcccagtgac | ctggcggagc | ccggccgcaa | gcccccactg | gttccctaaa | ccttggtggc | 900 |
| cgcgattcag | gtccccaggg | gggactcacg | gacgaatatg | gctgagttct | atagtttcca | 960 |
| gagctggccg | gtacagcctt | ctagaggttc | agaacattag | cttcaagatc | agctcggggt | 1020 |
| atggaattag | ctgaggatca | aacgtacgta | ggtgaaagga | taccaggatg | Ctgctaaagg | 1080 |
| tgagggacag | cttgggtttg | ccacttacca | ggctgatgtt | agatctggaa | cccccaagtg | 1140 |
| aagctggagg | gagttaaggt | cagcatgcaa | gatagggttg | ggacagagtg | ctttagaacg | 1200 |
| aaagagtgac | cttacagggc | tccttgggcc | ccaggaatgc | tcctgctgct | gtcaagatga | 1260 |
| gaaggtgccc | ttactcagtt | aatgatgagt | gactatattt | accaaagccc | ctacctgctg | 132 0 |
| ctaggtccct | tgtagcacac | gagactgcgg | ctaagggccc | ctcccaggga | agggacacca | 1380 |
| tcaggcctcc | ggctcaggca | ccagcacaga | ggacccattt | ctacccgcat | ttcccagagg | 1440 |
| actagcagga | ggcagccttg | agaaac cggc | agttcccaag | ccagcgcctg | gctgttctct | 1500 |
| cattgtcact | gccctctccc | caacctcccc | tctaacccac | tagagattgc | ccgtgtcctg | 1560 |
| ccccttgcct | cttgcagaat | gcagctctgg | cccccaataa | atgcttcctg | cattcatctc | 1620 |
caaaaaaaaa <210> 45 <211> 169 <212> DNA <213> Kuman
| <400> 45 | ||||||
| tcaccttc.L t | atítttgcat | taacaggagt | cttatcacac | atagctctga | 60 | |
| ccacgatctľ | cagtctcatt | ccagtgctgc | ataactagat | aacgtatgaa | 120 | |
| cgaaaaacga | cgacgaacaa | aaaagtaact | gcttggaaga | cttagctga |
| <210> | 46 |
| <211> | 759 |
| < 212> | DNA |
| <213 > | Kuman |
| <400> | 46 |
| tgcaggtcat | acccactacc | ggcaacaaaa | ggaagcaaag | cagtactaag | cagcggcgga | o 0 |
| ad u ugccgc l | ttcacttttc | acaaagcgc | acacaaaacg | ccacaccccc | aaacccaaaa | 120 |
| acacaacícc | agn:;cacc | acgagaacaa | cacggcgacc | acoaaggacc | cccccgaaaa | 180 |
| aaacaaaaac | aaaaacaaaa | aacaatgatc | tctcccgggc | atcacatcaa | atgagataca | 240 |
| aaggtgtact | aggcaaccc^ | agagacccgg | caacttattt | tatatataag | gcacctgtga | 300 |
| ccaagagacg | ccacgaacca | aacgcacaaa | tgcattatgt | ataaatgtat | caaacgcaag | 360 |
| ctccacataa | tgacaccaac | gcccccaagc | tactcagaga | tccccactgg | ccgcggcccc | 420 |
| ggccagctcc | tctcccgata | gcccgacccc | gccttcatat | acaggcagct | cctgatcatc | 480 |
| catgccagcg | aatgagaaaa | caaccatcga | atatataaac | tttaacatta | aaaaatcttt | 540 |
| tattttgtaa | taaaatcaaa | tttcccattg | aaaccctcaa | aaactttgca | gaatgaggtt | 600 |
| ttgatatacg | tgtacaagta | gcaccccccc | agcgcaagaa | aacaccatta | tttctgtctg | 660 |
| cctgcctttt | cgc“c caaa | aatgaagact | atcattgaaa | caagtttgtc | ttcagtatca | 720 |
ggacatgttg acggagaaga aaggtaggaa agggttaggg atagaagcc <210> 47 <211> 2529 <212> DNA <213> Kuman <400> 47 tttagtccac agtaacctaa aaccatttgc tcaattccaa atcaaatcac tttcacaaca 60 gtgaaaatta gcgactggct aacgtgtgcc actgtacaca tcatcatctc ctgactgggg 120 tcagcacctg gtcccagtcc acaagggtgg caggaggagg gcggaggcta agaacacaga 180 aaacacacaa aacaaaggaa agctgccttg gcagaagaac gaggcggtga gcttgccgag 240 agatggtggg aaggggcctc cctgtcgggc ccgacccagg agtcccaagt cagccctcct 200 gccttactta gctcccggca gagggtgagc ggggacctac gaggttcaaa atcaaatggc 360 atttgcccag cctggcttta ctaacaggtt cccagagtgc ctctgttagc tgagccctcc 420 cgggctcact ccacttcatt gaacagtcca aatgacccac tttcctaccc acaacccttc 480 actatccttc cggaaaccca ttcctgctga gtccatctaa ctcaagtcct ccctccctcc 540 actagttggg cccactgcac tgaggggggt cccaccaatt ctctctagag aagagacact 600 ccagacgccc ccgcaacctt gcgcatttcc agaaggccat aaaaagagca ctcttgagtg 660 ggtccccagg aatgttcaaa atccaccagg cacactataa agccggtggt ttcttcctac 720 caactggatc cggcacacga accacctacc caatacccta tattútgtct gcttaaacac 780 cgaaccccgg catCgacagg cacaaaggag aagagatggg gactgcgaag aggggagggc 840 ttcccccatc ctcctcaaga ccctcgttcc cataaaccat gcagtcataa ttgagaaaaa 900 gcaacagatg gggcttccta ccacttgttg gttactgctg gggttagcca ggagcagtgt 960 cgaccgcaaa ccaggagaga gccccagagg aaagcccatc tccctccagc tttggggtct 1020 ccagaaagag cccggatctc cgggatgaag cctagaaggc agagcaagaa ctgttccacc 1080 aggtgaacag ccctacctgc ttggcaccac agtccctcaa taagattcag aggaagaagc 1140 ttatgaaacc gaaaatcaaa tcaaggcatc gggaaaaata atttcccctc gattccacag 120C gaggcaagac cacacaacat caccgtgctc gggcccccca aggccctgcc acctggcttt 1260 acaaaccatc aggggttgcc tgcttggcag tcacacgctt ccctggtútt agcacacata 1320 caaggagttt ccagggaact ctaccaagcc ataccaaaac cagggccaca cgtgggtctc 1380 cccccccctc accccttcat aaaagacaac CCggcttctg aggatggcgg tctttcgcac 1440 gcagccgggc cgacctgaca aagcccccag cttcccacgg caggttctgg gagaggacgc 1500 actcaagctt ctgcagccca gcggacaggc ctgcccgtcc agccattact gccccggagc 1560 tccaaacccc accaaagtcc tgactccagc cctctcccaa Cgcacagtag tcagtctcag 1620 cctcggcagc actctcggct gcacgttctc tggcagagag aagcagacga acatagtcct 1630 agggagaaag ccgacgggaa acctgtgagc taaaccacac gtctcaccag gaataattta 1740 tgccaggaaa ccaggaagtc attcaagttg ttccccgagg ccaaagacac tgagcacagc 1300 ccagagccaa “aaaagatct tcgagtccct ggtcaactca cgaagtaacc ccagccttag 1860 ctaccgcaat íatgatcctt acgggacagc aatttcctgc atctctacag aggaagaaga 1920 cggggagtgc gaggggaagg aaagagaaca gagccgcact gggatttgaa aggggaacct 1980 ctctatctga ggagccccca cccgcttcac aagcaactta ccaaggggca tttaaagaca 2040
Cgaaaatttc cagaaatacc attccgtgca tccctccgtt tccgtaacat taaactcagg 2100
Cgaaactata ctccgacagt ttctctcctt ccgccccctc cctctgcaga gtcacgacct 2150 gcagaactgc ctgaaacaag accccatggc gccacccatg aaagatgacc caacgccaac 2220 acccgaagtc aúagagtgtt tacagcggtc gcgatactca gcggtcatcg ccaactggtc 2230 tcgacttcca aagccctgat gaagaaacaa gactccctga tgtgttactg atcccaccga 2340 caccaggagc caagaccagc caccaagcca aacaccagaa gtcggggcgg cacgccacca 2400 ccccagagcc ccgccacgga cccacgcagg agcccagcac caggcaatca ggagccagaa 2460 cacgaCcacc agggccacaa atacgaagac gcgccacagc aaccgcccgc ccacacaccc 2520 ggcccgtcc
| <210> | 48 |
| <2ľl> | 15 52 |
| < 212 > | DNA |
| <212> | Kuman |
| <400> | 43 |
cccccccccc cctccgacct ccgggacaat taagccttat tcctcacaca tacacatact 60 cccacatata catacacaca cacacacaaa ggaaacaacc cgcaaaccca cacacctgac 120 aaaaccatac acacacacac acgcacgcac acacacagac agacacacac acccgaagcc 180 ccagccaggc ccgtccccca cccccaagca ccactccctc acccgggccc ccccagggcc 240 ggggccccga gctcggtttg cagaagcccg gcgccaataC aaccacagcc Ctaatcccca 300 cgaaggacag cgtagacccc acccccgccc gccccccgcc gccctccagc cctacgtgat 360 ccatcaagag ggctatggga gccaagtgaa cacgggggat tgaggctaat tcacctgaac 420 tcgaaaacag cgcccagctt cctcaccgca ggcacgcgcc ttttcttttt ttttcctcga 480 gacggagtcC cgctgtgttg cccaggctgg agtgcagtgg cacggtctcg gctcactgca 540 agctccacct cctggattca taccattctc ctgcttcagc cttccgagta gccgcgacca 600 taggtgccaa ccactacgcc tagctaattt ttttttatat ttttagtaga gacagggcct 660 caccgtgtta gccaggatgg tctcgtcctg actttgtgat ccgcccgcct cgacctccca 720 aagtgctggg attacaggcg tgagccacca cacccggccc cggcacgcat ctcttaagca 780 atgacaccag ctcctggctt ctgaccaaag aaaaaacgcc acaggagact ttgaacaggc 840 agacacgagg gtggtggcag caacaccgca gctgctcctg gatgctgctg ggatgctctc 900 cggagcgcgt gtgaacagcg cacttcaaca tgagcaggcg cctggctccg gtgtgtcccc 960 accccagtgg tgcacctgga tggtggaagc cagcccttgg ggcagcaaac cagcccagag 1020 aggctaccca gctcagctgc tggcaggagc caggtattta cagccataat gtgtgtaaag 1080 aaaaaacacg tcctgcaaga aactctccta cccgctcggg agactggggc tccttgcttg 1140 ggatgagctt cactcaacgt ggacatggtg gtggactggt ccctgaaaac cgggccttgc 1200
| agggccaagt | gaggtcctca | ggtcctaac | ccagtggccc | tctgaaaggg | ggcgcgcacg | 1250 |
| cgacgggagc | aggaggcttc | tctccagtcc | ctttggaggc | tttggctgag | agaagagtga | 1320 |
| gcagggagct | gggaatggtc | caggcaggga | agggagctga | agtgattcgg | ggctaatgcc | 1380 |
| tcagaúcgat | gtatctctct | ccccggtctc | ccggagccct | cttgtcaccg | ctgctgcccc | 1440 |
| gcaggaggcc | catcccttct | gggaccttat | ctgacttaac | ttcaactaca | agctcgctct | 1500 |
| cacgagaccg | gcggtagcgt | gatctcctgc | ttccctgagc | gcctgcaccg | cag |
<210> 49 <211> 921 <212> DNA <213> Human
| <400> 49 | ||||||
| ctgcggrccc | agctactcag | gacactgagg | cgggaggatt | gcttgagccc | aggagttgga | 60 |
| tgtcgcagtg | agccaagatc | gcaccactgc | cctccactct | gggccacgga | gcaacaccct | 120 |
| gtctcagaaa | acaaacaaca | aaaagcagaa | acgctgaagg | ggtcggttca | cgggaaaacc | 180 |
| gcccgccaga | acacttggct | actcctaccc | cagatcagtg | gacctgggaa | tgaggcctgg | 240 |
| ccccgggagg | cttttctcca | agctgttgcc | accagacccg | ccatggcaac | cctggccaca | 3C0 |
| gaagcccccc | ggggagtgag | ccagagcctg | gaccgctgtg | ccgatccgtc | tggggcggag | 360 |
| ggagggtggg | gagtgtgcaa | gcgtgtgtgt | gtgcccggga | ggtgctcatg | gccaagcatg | 420 |
| cgcgtgcctg | cgtgtgtgcg | tgcccctccc | ctgcagccgt | cggtgctatc | tccctccagc | 480 |
| cccctcgcca | ccttctgacc | attgtctctc | cacgtgagac | tgcccaaaca | cagcagacct | 540 |
| ccacgcggtt | ttaaggggag | acccctccct | ggacctgggg | gtctcgccgt | atctcatgac | 600 |
| caggtgctaa | atgacccgac | atgcatcacc | tgcctttcga | tgaccaacct | ccctgtcccc | 6 60 |
| gtcccgctga | cctgcccccg | tggcgcctca | ccgtgacgcc | tgctcctgac | accggtgttc | 720 |
| actgtagcaa | actacattct | ggatgggaat | tttcatgtac | acgtgtggca | tgtggaaaat | 780 |
| ctcaaacaaa | acggacttga | tttagaaagc | caaaaagccg | tgcgctcctc | ccagcacgga | 340 |
| cactttgacc | tcttgcctac | aaccccttcc | ttgggcccga | ggctggtagc | ttcgttcact | 900 |
| ncagacggtt | gcgggcgggt | g |
<210> 50 <211> 338 <212> DNA < 212 > Human
| <400> 50 | ||||||
| acgacctacc | “agatgcccc | accgtaaaat | caaaacacaa | aaccctactg | acccaccccc | 6 0 |
| cccczccag | acactacccc | actcctccac | ttcccaccgc | agccaaactt | cccaaaaacc | 120 |
| cacgc-Lctgc | c::ca::“cc | tcatgttcaa | cccaccctgt | cctacccacc | acccttcagt | 130 |
| aacgacc^ag | cc^gggcaga | aacaaatgtc | agcatgatac | catactcaat | caccttccgt | 240 |
| cac^gttgcc | accgtcacca | ttccatggcc | ttactctccc | tcccagcgcc | acccgccaca | 300 |
| gtaagaaact | ccctc tcccg | aacccctggt | tctcttgg |
<210> 51 <211> 1191 <212> DNA <213> Human <400> 51 ctagcaagca ggtaaacgag ctttgtacaa acacacacag accaacacat ccggggatgg 60 ctgtgtgttg ctagagcaga ggctgattaa acactcagtg tgttggctct ctgtgccact 120 cctggaaaat aatgaattgg gtaaggaaca gttaataaga aaatgtgcct tgctaactgt 180 gcacattaca acaaagagct ggcagctcct gaaggaaaag ggcttgtgcc gctgccgttc 240 aaacttgtca gtcaactcat gccagcagcc tcagcgtctg cctccccagc acaccctcat 300 tacatgtgtc tgtctggcct gatctgtgca tctgctcgga gacgctcctg acaagtcggg 360 aatttctcta tttctccact ggtccaaaga gcggattcct ccctgcctct cttctgccac 420 ccccgctcct ctcccccagg aggctccttg atttatggta gctttggact tgcctccccg 480 tctgactgtc cttgacttct agaacggaag aagctgagct ggtgaaggga agactccagg 540 ccatcacaga taaaagaaaa atacaggaag aaacctcaca gaagcgtctg aaaatagagg 600 aagacaaact aaagcaccag catttgaaga aaaaggcctt gagggagaaa tggcttctag 660 atggaatcag cagcggaaaa gaacaggaag agatgaagaa gcaaaatcaa caagaccagc 720 accagaccca ggttctagaa caaagtatcc tcaggcttga gaaagagatc caagatcctg 780 aaaaagctga actgcaaacc ccaacgaagg aagaggccat cttaaagaaa ctaaaatcaa 840 tcgagcggac aacagaaaac attataagat ctgtgaaagt ggaaagagaa gaaagagcag 900 aagacccaat tgaggacatc tacgctaata tccctgacct tccaaagtcc tacatacctt 960 ctaggctaag gaaggagata aatgaagaaa aagaagatga tgaacaaaat aggaaagctt 1020 tatatgccat ggaaattaaa gttgaaaaag actcgaagac tggagaaagt acagttctgt 1080 cctccaatac ctctggccac cagatgacct taaaaggtac aggagtaaaa gttcaagatg 1140 atgggcaaaa gcccagtgta ttcagtaaag tgctaatcac aagtcggagg t <210> 52 <211> 1200 <212> DNA <213> Human <400> 52 aacagggact ctcactctat caaccccagg ctggagtccg gtgcgcccac cccggctccc 60 tgcaacctcc gcctcccagg ctcaagcaac tcccctgcct cagtcgctct agtagcccgg 120 actacaggca cacaccacca tgcccagcca atttctgcat tttttataga gacagggtct 180 ccccttctgt ccaagccggc atcatatact ttaaatcatg cccagatgac tttaataccc 240 aatacaatat atcaggttgg tttaaaaata attgcttttt tattattttt gcatttctgc 300 accaacctta atgctatgta aatagttgtc atactgttgc ttaacaacag tatgacaact 360 ttggcttttt ccttgtacta ttttgtattt tttttcttta ttgtgtggtc tttccttctt 420 ctctcagtgt tttcaattcc tccttggttg aatccatgga tgcaaaaccc acagacatga 480 agagctggct acatacgcat tgatgattgt cctattacat tagttataaa gtgtcattta 540 atatgtagtg aaagttatgg tacagtggaa aaagtagttg aaaacataaa catccggacc 600 tttcaaaaaa ggtagcttgg tgaagttttt caccttcaaa ctatgtccca gtcagggctc 560 tgctactaat tagctataat ctttgcacaa actacatcac ctttgagtct cagttgcctc 720 acctgtaaaa tgaaagaacc ggacactctc taaggtcact tccagccctg Ľcattctata ~80 actctgttat cctgaggaaa aaattcacat tgtgttaact gtatgagtca aactgaaaat 340 gattattaaa ctgggaaaaa gccaattgcc tctcttaaaa agctcaacca aatttgagaa 900 gaataacctt ctcaattttt taagaattta aatactttta agggtttgac ctatttactt 960 agagatgagg tctcactctg tcacccagac tggagtacag tggcacaacc atagctcact 1020 gctgcctcaa attcatgggc tcaagcgatc ctcctgcctc tgcctccaga gtagctgcga 1030 ctatggacat atgccaccac acctggctaa catttatatt gacctattta tttattgtga 1140 tttatatctt cttcttttct tcrccctccc ttttttacaa aatcagaaac acttattttg 1200 <210> 53 <211> 989 <212> DNA <213> Human <400> 53 aacccaccac tcaaaacttc ccacacactc tcacagcaga gacaagtgaa catttatttc 60 tatgcccttc ttcctatgtg tacttcaagt ctttttcaaa acaaggcccc aggactctcc 120 gattcaacta ctccttgggc tggtcgactg tgcaggagcc cagggagccc ctacaaatgc 180 agagcgactc tttaccaaca Caaaccctac atacatgcaa aaagcaggac ccttcctcca 240 ggaatgtgcc attccaaatg cacagcaccc atgcagaaaa gctggaattc tccctggaac 300 cgactgtgat agaggtgctt acacgaacat tgctactgtc cttctttttt tttgagacag 360 gtttcgcttg tgcccaggct gaatgcaatg cgtgatctca ctcactgcaa ttccacctcc 420 aggctcaagc attctcctgc tcagccccct agtagccggg ttacaggcac tgccaccatg 480 ccggctaatt ttgtattttt gcagagatgg atttctccat ttggccaggc ggtctcgaac 540 cccaacctca gtgatctgcc acctcagcct cctaagtatt ggaccacagg atgagccacc 600 cgaccggcca ctactgtctt tctttgaccc ttccagtttc gaagataaag aggaaataat 660 ttctctgaag tacttgataa aattcccaaa caaaacacac gtccacttca ctgataaaaa 720 atttaccgca gttcggcacc taagagtatg acaacagcaa Ľaaaaagtaa tttcaaagag 78C ttaagatttc ctcagcaaaa tagatgattc acatcttcaa gtcccttttg aaatcaacta 840 ttaatattat tctctcctca tttccatctg aatgactgca gcaatagttt tttttttttt 900 tttttttttt ttgcgagatg gaatctcgct ctgtcgccca gcgggagtgc actggcgcaa 960 acccggctca ccgcaatctc tgccacccg <210> 54 <211> 250 <212> DNA <213> Human <400> 54 catttcccca ttggccctga tgttgaagat ttagttaaag aggctgtaag tcaggctcga 50 gcagaggcta ctacaagaag tagggaacca agtccctcac atgggctatt aaaactaogt 120 agtggtggag tagtgaaaaa gaaatctgag caacttcata acgtaactgc ctttcaccga 18C aaagggcatt ctttaggaac tgcatctggt aacccacacc ttgatccaag agctaggcaa 24C acttcagttg <210> 55' <211> 2270 <212> DNA <213> Human <400> 55
| gcgcccccga | gcagcgcccg | cgccctccgc | gccttctccg | ccgggacctc | gagcgaaaga | 60 |
| gacccgcgcg | ccgcccagcc | ctcgcccccc | tgcccaccgg | gcacaccgcg | ccgccacccc | 120 |
| gaccccgctg | cgcacggcct | gtccgcrgca | caccagcttg | ttggcgtctt | cgtcgccgcg | 13 C |
| ctcaccccgg | gctactcctg | cgcgccacaa | tgagctcccg | catcgccagg | gcgctcgcct | 240 |
| tagccgtcac | ccttctccac | ttgaccaggc | tggcgctctc | cacctgcccc | gctgcccgcc | 30C |
| actgccccct | ggaggcgccc | aagtgcgcgc | cgggagtcgg | gctggtccgg | gacggccgcg | 3 6 0 |
| gctgctgtaa | agtctgcgcc | aagcagctca | acaaggactg | cagcaaaacg | cagccccgcg | 42 0- |
| accacaccaa | ggggctggaa | tgcaacttcg | gcgccaagtc | caccgctctg | aaggggacct | 480 |
| gcagagctca | gtcagagggc | agaccctgcg | aatacaactc | cagaatctac | caaaacgggg | 540 |
| aaagtttcca | gcccaactgt | aaacatcagt | gcacatgtat | tgatggcgcc | gtgggccgca | 600 |
| ttcctctgtg | tccccaagaa | ccatctctcc | ccaacttcgg | ctgtcccaac | cctcggccgg | 6 ó 2 |
| tcaaagttac | cgggcagtgc | tgcgaggagt | gggtctgcga | cgaggatagt | atcaaccacc | 720 |
| ccatggagca | ccaggacggc | ctccttggca | aggagctggc | attcgatgcc | tccgagccgg | 780 |
| agttgacgag | aaacaacgaa | ctgattgcag | ttggaaaagg | cagctcactg | aagccccccc | 340 |
| ctgtttttgg | aatggagcct | cgcatcctat | acaacccttt | acaaggccag | aaatgcaccg | 900 |
| ttcaaacaac | ttcatggtcc | cagtgctcaa | agacctgtga | aactggtatc | tccacacgag | 960 |
| ctaccaatca | caaccctgac | tgccgccctg | tgaaagaaac | ccggatttgt | gaggcccggc | 1020 |
| cttgtggaca | gccagtgtac | agcagcctga | aaaagggcaa | gaaatgcagc | aagaccaaga | 103 0 |
| aaccccccca | accagtcagc | tttacttacg | crggacgttt | gagtatgaag | aaacaccggc | 1140 |
| ccaagtactg | cggtccctgc | gtggacgccc | gatgctgcac | gccccagctg | accagcactg | 12 0 0 |
| cgaagatgcg | gttccgctgc | gaagatgggg | agacattttc | caagaacgtc | atgatgatcc | 1260 |
| agtcctgcaa | atgcaactac | aactgcccgc | acgccaatga | agcagcgttt | ccctcccaca | 13 2 0 |
| agctgttcaa | tgacattcac | aaatttaggg | accaaatgct | acctgggctc | ccaggccaca | 13 3 0 |
| cttagacaaa | caacgaagaa | gagtgtcaga | atcagaatca | tggagaaaat | gggcgccggt | 1440 |
| gctgtgggtg | atgacactca | ttgcagaaag | gaagccrrgc | ccactcttga | ggagcaccaa | 1500 |
| ggcatttcga | aactgccaag | ggcgctggtg | cggatggaca | ctaatgcagc | caccaccgga | 15 60 |
| gaatacttcg | ctccatagta | tcggagcaca | cgccactgcc | tcaccttgga | gctCccggag | 1520 |
| ttgatgactt | tctgttttct | gcttgcaaat | Catttgctaa | gcatactttc | cccaggccct | 16 30 |
| cttccttttc | gggttctaca | gtcgtaaaag | agacaacaag | attacttgga | cagcccaaag | 17 40 |
| ctcctattcg | tcctttgaca | aaagtaaatg | ccagggcact | ccatcccttc | ccgaagcggg | 13 00 |
| acactccatg | agtgtctgtg | agaggcagct | atccgcactc | taaaccgcaa | acagaaacca | 13 50 |
| ggtgttttaa | gactgaatgt | tutatctatc | aaaatgtagc | ttttggggag | ggagcgcaaa | 1920 |
| tgcaatactg | gaataactcg | taaatcattt | taattttata | ttcagtgaaa | agatcccacc | 1930 |
| tacggaatta | accacttaac | aaagaaatat | tcacctaata | cccgagtgta | tgccatccgg | 2040 |
| tacctttaga | ggtgctccaa | agccattagg | aacaacctag | ctcacgtact | caatcacCca | 2100 |
| aacaggactr | attgggatac | agcagcgaat | taagctatta | aaataagata | atgattgctt | 2150 |
| ctataccttc | agtagagaaa | agtctttgca | tataaagtaa | tgcttaaaaa | acacgtactg | 2 22 0 |
| aacacgacat | tgtacgaagc | acaataaaga | ttctgaagct | aaaaaaaaaa |
<210> 56 <211> 1636 <212> DNA < 213 > Human <400> 56 cctgaatgaa gctgacacca acaaccgcgg gaagagcttg ggcccaaagc aggaaaggga 60 agcgctcgag ttggaaagga accgctgctc ctggccgaac tcaagcccgg gcgcccccac 120 cagcttgatt ggaagtccag ctgcgaaacc tggagcgtcg ccttctcccc agatggctcc 180 tggcttgctt ggtctcaagg acactgcatc gtcaaactga tcccctggcc gttggaggag 240 cagttcatcc ctaaagggtt tgaagccaaa agccgaagta gcaaaaatga gacgaaaggg 300 cggggcagcc caaaagagaa gacgctggac tgtggtcaga ttgtctgggg gctgaccttc 360 agcccgtggc cttccccacc caccaggaag ctctgggcac gccaccaccc ccaagtgccc 420 gatgtctctt gcctggttct tgctacggga ctcaacgatg ggcagaccaa gacctgggag 480 gcgcagacag ggctcctgct ttcgaatccc tccggccacc aagatgtcgt gagagatctg 540 agcttcacac ccagtgccag ctcgattttg gtctccgcgt cacgggataa gactcttcgc 600 atctgggacc cgaataaaca cggtaaacag actcaagtgt tatcgggcca cctgcagtgg 660 gtttactgct gttccatctc cccagactgc agcacgctgt gctctgcagc tggagagaag 720 tcggtctttc tatggagcat gaggtcctac acgctaattc ggaagctaga gggccatcaa 780 agcagtgttg tctcttgtga cttccccccc gactctgccc tgcttgtcac ggcttcttac 840 gataccaatg tgattatgtg ggacccctac accggcgaaa ggctgaggtc actccaccac 900 acccaggttg accccgccat ggatgacagt gacgtccaca ttagctcact gagatctgtg 960 tgcctctctc cagaaggctt gtacctcgcc acggtggcag atgacagact cctcaggatc 1020 tgagccctgg aactgaaaac tcccattgca tttgctccta tgaccaatgg gctttcctgc 1080 acactttttc cacatggtgg agtcattgcc acagggacaa gagatggcca cgtccagttc 1140 tggacagctc ctagggtcct ctcctcactg aagcacttat gccggaaagc ccttcgaagt 1200 ttcctaacaa cttaccaagt cctagcactg ccaatcccca agaaaatgaa agagttcctc 1250 acatacagga ctttttaagc aacaccacat cttgtccttc tttgtagcag ggtaaatcgt 1320 cctgtcaaag ggagttgctg gaataatggg ccaaacatct ggtcttgcat tgaaatagca 1380 tttctttggg attgtgaata gaatgtagca aaaccagatt ccagtgtaca taaaagaatt 1440 tttttgtctt taaatagata caaatgtcta tcaactttaa tcaagttgta acttatattg 1500 aagacaattt gatacataat aaaaaattat gacaatgtcc tgggaaaaaa aaaatgtaga 1550 aagatggtga agggtgggat ggatgaggag cgtggtgacg ggggcctgca gcgggttggg 1620 gaccctgtgc tgcgtt <210> 57 <211> 460 <212> DNA <213> Human <400> 57 ccatgcgtgt acgagagaga gagagattgg gagggagagg gagctcacta gcgcacacgt 60 gcctccaggg ggctccagat gtgtctgagg gtgagcctgg tgaaagagaa gacaaaagaa 120 tggaacgagc taaagcagcc gcctggggcc ggaggccgag cccatttgta tgcagcaggg 130 ggcaggagcc cagcaaggga gcctccattc ccaagactct ggagggagct gagaccatcc 240 atgcccgcag agccccccct cacactccat cctgcccagc cctaatcgtg caggtgggga 300 aactgaggct aggaagtcac atagcaagtg actggcagag ccgggactgg aacctaacta 360 ccctcctaca ccacggtrcc ccccatcaat gaaatgctag aaactccaoc caggtgagca 420 ccgagctcga actcgtaatc atggccatag ctgtttcctg
| <210> | 58 |
| < 211> | 1049 |
| <212> | DNA |
| <213> | Human |
| <400> | 53 |
atccgatcaa gaatacctgc cctggtcact ctgcggatgc ttctgtccac ttgttcacac 60 taaggaccaa gacacccttt tttacagagg cacttgttcg gcctaacaca gacacctcca 120 tgacgacatg ctggctcaca ttttgcagtt ctgcagaagc ccccctccca gcctggacta 130 cagcagcact ttcccgtggg ggtgcagtag ccgtttcgac agagcctgga gcactctgaa 240 gtcagtgtct gtgcaggttg taccgtggct ctgcattccc caggcattaa aggtcttttg 300 ggatctacaa ttttgtagag ctctccactg tgagtctggg tcatactttt actgcttgac 360 aaaatgtaaa cttcacctag ttcatcttct ccaaatccca agatgtgacc ggaaaagtag cctctacagg acccactagt gccgacacag agtggttttc cttgccactg ctctgtcaca ggactttgct ggagagttag gaaattccca Ctacgatctc caaacacgca gcttccacac aacctttctg actggcagcc ccggtacaca aatccaccaa ccaaaggacc attactgaac ggcttgaatt ctaaaagtga tggctcactt tcataatctt tcccctttac tacctgtaga attctggctg acgatctgtt ttttccattg gagcctgaac acagtatcgt taaattgatg tttacatcag tgggatgtct acccacagca catctgcctg gatcgtggag cccatgagca aacacttcgg ggggctggtt ggcgctgttg aaatgtgggt tgccccttgg tatggaataa gccacgttgc acatgcccgc gcccacatcc agccgcagca ctgagcctgc gaaatcacte aacccaccca tttcctccac atcatccagt gtaatcatcc catcaccaag aacgatgcac aaaaacccgt cagggccaaa gagcagttgc cctcccagat gctttctgtg gagttctgca acctcaagaa agactctggc tgttctcaa
| <210> | 59 |
| <211> | 747 |
| <212> | DNA |
| <:i3> | Human |
| <400> | 59 |
tttttcaaat cacatatggc tccttúgacc ccaccaaata actttatcca cacaaacgcc ccctaattta caaagcctca gccattcata cacatcaggg gatccacagt gttcaaggaa cttaaataca atgtatcata ccaacccaag taaaccaagt acaaaaaata ttcatataaa gtcgtccaca cgtaggtcct agattaccag cttctgtgca aaaaaaggaa atgaagaaaa acagatttat taactagcat tggaaactaa cttcgcgcct ggcttaaaac ctccctcacg ctcgtctgtc ccacacaaac gcctaagaag tcactgcaat gtactccccg gctctgatga aaagaagccc ctggcacaaa agattccagt gcccccgaag aggctccctt cctcctgtgg gctcccccag aaaaccagcg ggacggcctc cctgctgaca ccgtctataa ccttaggggg cccccgggca gacaacggca gcggactcat ctcggtgacg gctgtagacg ctaacactgg ccaattcaat gccacaccta ctggttaccc tttgagggca tttctccaga cagaagcccc ttgaagccta ggtagggcag gatcagagat acacccgtgt ttgtctcgaa gggctccaca gcccagtacg acatgcttgc agaagtagta tccctgaact tctgcctcca gtcgaccggc cgcgaatcta gtagtaatag cggccgc
Claims (21)
1. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu I, ktoré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov VEGF/VEGF receptor a obsahujú jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov angiopoetín/Tie receptor.
2. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu I, ktoré sú zacielené na endotel prostredníctvom jedného alebo niekoľkých systémov VEGF/VEGF receptor a obsahujú jedno alebo niekolko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov angiopoetín/Tie receptor.
3. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jedno alebo niekolko činidiel ako zlúčeninu I, ktoré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov VEGF/VEGF receptor alebo jedného alebo niekoľkých systémov angiopoetín/Tie receptor a obsahujú jedno alebo niekolko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré sú zacielené na endotel.
4. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jedno alebo niekolko činidiel ako zlúčeninu I, ktcré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov VEGF/VEGF receptor a obsahujú jedno alebo niekolko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré sú zacielené na endotel prostredníctvom jedného alebo niekoľkých systémov angiopoetín/Tie receptor.
5. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu I, ktcré sú zacielené na endotel prostredníctvom jedného alebo niekoľkých systémov VEGF/VEGF receptor a obsahujú jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré sú zacielené na endotel· prostredníctvom jedného alebo niekolkých systémov angiopoetín/Tie receptor.
6. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jedno alebo niekolko činidiel ako zlúčeninu I, ktoré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekoľkých systémov VEGF/VEGF receptor a obsahujú jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré sú zacielené na endotel prostredníctvom jedného alebo niekolkých systémov VEGF/VEGF receptor.
Ί. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jedno alebo niekolko činidiel ako zlúčeninu I, ktoré modulujú biologickú funkciu jedného alebo niekolkých systémov angiopoetín/Tie receptor a obsahujú jedno alebo niekoľko činidiel ako zlúčeninu II, ktoré sú zacielené na endotel prostredníctvom jedného alebo niekolkých systémov angiopoetín/Tie receptor .
8. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jedno alebo niekolko činidiel, ktoré ovplyvňujú tak funkciu jedného alebo niekolkých systémov VEGF/VEGF receptor, ako aj funkciu jedného alebo niekoľkých systémov angiopoerín/Tie receptor.
9. Farmaceutické kompozície podlá nárokov 1 až 8, v y z n a č uj ú c e s a t ý m, že sú určené na súbežnú alebo c udelenú postupnú terapeutickú aplikáciu.
10. Farmaceutické kompozície podlá nárokov I až 8, v y z n ačujúce sa tým, že obsahujú ako zlúčeninu I jedno z činidiel zo skupiny zahŕňajúcej aspoň
a) zlúčeniny, ktoré inhibujú aktivitu receptorovej tyrozínkinázy/
b) zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie ligandov na receptory,
c) zlúčeniny, ktoré inhibujú aktiváciu intracelulárnych signálnych dráh receptorov,
d) zlúčeniny, ktoré inhibujú alebo aktivujú expresiu ligandu alebo receptora VEGF alebo Tie receptorového systému,
e) dodávacie systémy, ako sú protilátky, ligandy, oligonukleotidy alebo oligopeptidy viažuce sa s vysokou afinitou, alebo lipozómy, ktoré zacieľujú cytotoxické činidlá alebo činidlá vyvolávajúce koaguláciu na endotel prostredníctvom rozpoznávania systémov VEGF/VEGF receptor alebo angiopoetín/Tie receptor,
f) dodávacie systémy, ako sú protilátky, ligandy, oligonukleotidy alebo oligopeptidy viažuce sa s vysokou afinitou, alebo lipozómy, ktoré sú zacielené na endotel a vyvolávajú nekrózu alebo apoptózu.
11. Farmaceutické kompozície podlá nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako zlúčeninu II aspoň jedno z činidiel zo skupiny zahŕňajúcej
g) zlúčeniny, ktoré inhibujú aktivitu receptorovej tyrozínkinázy/
h) zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie ligandov na receptory,
i) zlúčeniny, ktoré inhibujú aktiváciu intracelulárnych signálnych dráh receptorov,
j) zlúčeniny, ktoré inhibujú alebo aktivujú expresiu ligandu alebo receptora VEGF alebo Tie receptorového systému,
k) dodávacie systémy, ako sú protilátky, ligandy, oligonukleotidy alebo oligopeptidy viažuce sa s vysokou afinitou, alebo lipozómy, ktoré zacieľujú cytotoxické činidlá alebo činidlá vyvolávajúce koaguláciu na endotel prostredníctvom rozpoznávania systémov VEGF/VEGF receptor alebo angiopoetín/Tie receptor,
1) dodávacie systémy, ako sú protilátky, ligandy, oligonukleotidy alebo oligopeptidy viažuce sa s vysokou afinitou, alebo lipozómy, ktoré sú zacielené na endotel a vyvolávajú nekrózu alebo apoptózu.
12. Farmaceutické kompozície podlá nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako zlúčeninu I a/alebo II aspoň jednu zo sekvencií SEQ ID NO: 1 až 59.
13. Farmaceutické kompozície podľa nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako zlúčeninu I a/alebo II sekvenciu SEQ ID NO: 34a.
14. Farmaceutické kompozície podľa nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako zlúčeninu I a/alebo II aspoň jedno činidlo zo skupiny zahŕňajúcej sľie2, mAB 4301-42-35, konjugát scFv-tTF a/alebo L19 scFv-tTF.
15. Farmaceutické kompozície podlá nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako zlúčeninu I a/alebo II aspoň jednu malú molekulu so všeobecným vzorcom I v ktorom r znamená O až 2, n znamená O až 2;
R3 a R< a) znamenajú každý nezávisle jeden od druhého nižšiu alkylovú skupinu,
b) spoločne tvoria mostík so všeobecným parciálnym vzorcom II
Z)m (II) v ktorom je väzba sprostredkovaná dvoma koncovými atómmi uhlíka, a m znamená 0 až 4; alebo
c) spoločne tvoria mostík so všeobecným parciálnym vzorcom III /3 (III) v ktorom jeden alebo dva z členov kruhu Ti, T2, T3, T4 znamenajú atóm dusíka a každý z ďalších znamená skupinu CH a väzba je sprostredkovaná atómmi Ti a T4;
G znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka; alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, ktoré sú substituované acyloxy- alebo hydroxyskupiňou; skupinu -ch2-o-, -ch2-s-, -ch2-nh-, -ch2-o-ch2-, -ch2-s-ch2-,
-CH2-NH-CH2, oxaskupinu (-0-), tiaskupinu (-S-) alebo iminoskupinu (-NH-),
A, B, D, E a T nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm dusíka alebo skupinu CH, s tou výhradou, že význam atómu dusíka nemajú viac ako tri z týchto substituentov,
Q znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkyloxyskupinu alebo atóm halogénu,
Ri a R2 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
X znamená iminoskupinu, oxaskupinu alebo tiaskupinu;
Y znamená atóm vodíka, nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu; a
Z znamená aminoskupinu, mono- alebo disubstituovanú aminoskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu, substituovanú alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, éterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, esterifikovanú karboxyskupinu, alkanoylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, Aľ-mono- alebo N, W-disubstituovanú karbamoylovú skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, merkaptoskupinu, sulfoskupinu, fenyltioskupinu, fenyl-(nižší)alkyl-tioskupinu, alkyl-fenyl-rioskupinu, fenylsulfinylovú skupinu, fenyl-(nižší)-alkyi-sulfinylovú skupinu, alkylfenylsulfinylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, fenyl-(nižší)-alkán-sulfonylovú skupinu alebo alkylfenylsulfonylovú skupinu, pričom, pokiaľ je zvyškov Z viac ako jeden, t.j. m>2, sú substituenty Z navzájom rovnaké alebo odlišné, 3 pritom väzby zobrazené šípkou sú väzby jednoduché alebo dvojité;
alebo N-oxid uvedenej zlúčeniny, kde jeden alebo viac atómov dusíka nesie atóm kyslíka, alebo ich soľ, a/alebo zlúčeninu so všeobecným vzorcom IV v ktorom
A znamená skupinu =NR2,
W znamená atóm kyslíka, atóm síry, dva atómy vodíka alebo skupinu =NR8,
Z znamená skupinu =NR10 alebo =N-, -N (R10) - (CH2) c~, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo znamená skupinu so všeobecným vzorcom
znamená 1 až 6,
Ra, Rt, Rez Rd z Re a Rf nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu =NR10, a/alebo Ra a/alebo Rb spoločne s Rc a/alebo Rd alebo Rc spoločne s Re a/alebo Re tvoria väzbu, alebo až dve z týchto skupín Ra až Rf tvoria mostík s každým z až troch atómov uhlíka s R1 alebo R2,
X znamená skupinu =NR9 alebo =N-,
Y znamená skupinu - (CH2)P, p je celé číslo od 1 do 4,
R1 znamená nesubstituovanú alebo prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo znamená nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo tvorí mostík s až tromi kruhovými atómmi s Ra až Rf spoločne s Z alebo Ri,
R3 znamená monocyklickú alebo bicyklickú arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo hydroxyskupinou,
R4, R5, R° a R' nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až δ atómov uhlíka alebo karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ktoré sú nesubstituované alebo prípadne substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo
R5 a R6 spoločne tvoria skupinu so vzorcom >2
R8, R9 a R10 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako aj ich izoméry a soli, a/alebo
OCH.
kde
R3 brómu alebo skupinu -OCH3,
R
N kde
R1 znamená skupinu -CH3 alebo atóm chlóru, kde
R8 znamená skupinu -CH3, atóm fluóru, atóm chlóru alebo skupinu -CF3,
R4 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu -CF3, -N-C, -CH3, -OCF3 alebo -CH2OH,
R5 znamená skupinu -CH3 alebo atóm chlóru,
R2 znamená pyridylovú skupinu alebo skupinu
R3 znamená atóm vodíka alebo atóm fluóru, ako aj ich izoméry a soli.
16. Farmaceutické kompozície podlá nároku 15, vyznačujúce satým, že obsahujú ako zlúčeninu I a/alebo II (4-chlórfenyl) [4- ( 4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinát.
17. Farmaceutické kompozície podľa nárokov 1 až 16, v y z n ačujúce sa tým, že obsahujú ako zlúčeninu I (4-chlcrfenyl)[4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinát, sTie2, mAB 4301-42-35, konjugát scFv-tTF a/alebo L19 scFv-tTF, a ako zlúčeninu II . (4-chlórfenyl)[4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-169
-yl]amóniumhydrogensukcinát, sľie2, mAB 4301-42-35, konjugát scFv-tTF a/alebo L19 scFv-tTF, s tou výhradou, že zlúčenina I nie je identická so zlúčeninou II.
18. Farmaceutické kompozície podlá nárokov 1 až 17, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako zlúčeninu I (4-chlórfenyl) [4-(4-pyridylmetyl)-ftalazín-l-yl]amóniumhydrogensukcinát a ako zlúčeninu II sTie2, mAB 4301-42-35, konjugát scFv-tTF a/alebo L19 scFv-tTF.
19. Farmaceutické kompozície podlá nárokov 1 až 17, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako zlúčeninu I mAB
4301-42-35 a ako zlúčeninu II sTie2 a/alebo konjugát scFv-tTF.
20. Farmaceutické kompozície podlá nárokov 1 až 17, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako zlúčeninu I konjugát scFv-tTF a ako zlúčeninu II sTie2 a/alebo mAB 4301-42-35.
21. Farmaceutické kompozície podlá nárokov 1 až 17, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako zlúčeninu I konjugát
L19 scFv-tTF a ako zlúčeninu II sTie2.
22. Použitie farmaceutických kompozícií podlá nárokov 1 až 21 na prípravu lieku na liečenie nádorov, karcinómov, psoriázy, artritídy, ako reumatoidnej artritídy, hemangiómu, angiofibrómu, očných chorôb, ako diabetickej retinopatie, neovaskuiárneho glaukómu, ochorenia obličiek, ako glomerulonefrirídy, diabetickej nefropatie, malígnej nefroskierózy, trombotického mikroangiopatického syndrómu, transplantačných rejekcií a glomerulopatie, fibrotických ochorení, ako cirhotickej pečene, proliferatívneho ochorenia mezangiálnych buniek, artériosklerózy, poškodenia nervových tkanív, supresie tvorby ascitov u pacientov a supresie VEGF edémov.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00250194A EP1166798A1 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use |
| EP00250214A EP1166799A1 (en) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II) |
| PCT/EP2001/006976 WO2001097850A2 (en) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | Combinations and compositions which interfere with vegf/vegf and angiopoietin/tie receptor function and their use (ii) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK542003A3 true SK542003A3 (en) | 2003-09-11 |
Family
ID=26072945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK54-2003A SK542003A3 (en) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030055006A1 (sk) |
| EP (2) | EP1292335B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003535910A (sk) |
| KR (2) | KR20080068151A (sk) |
| CN (1) | CN1479629A (sk) |
| AT (1) | ATE363291T1 (sk) |
| AU (1) | AU784231B2 (sk) |
| BG (1) | BG107396A (sk) |
| BR (1) | BR0111861A (sk) |
| CA (1) | CA2411236A1 (sk) |
| CY (1) | CY1107717T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2003187A3 (sk) |
| DE (1) | DE60128685T2 (sk) |
| DK (1) | DK1292335T3 (sk) |
| EE (1) | EE200200706A (sk) |
| ES (1) | ES2287152T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20030041A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0302779A3 (sk) |
| IL (1) | IL152794A0 (sk) |
| ME (1) | MEP13708A (sk) |
| MX (1) | MXPA02011897A (sk) |
| NO (1) | NO20026152L (sk) |
| NZ (1) | NZ536196A (sk) |
| PL (1) | PL359653A1 (sk) |
| PT (1) | PT1292335E (sk) |
| RS (1) | RS50249B (sk) |
| RU (1) | RU2292221C2 (sk) |
| SK (1) | SK542003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001097850A2 (sk) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002081628A2 (en) | 2001-04-05 | 2002-10-17 | Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated | Modulation of gene expression associated with inflammation proliferation and neurite outgrowth, using nucleic acid based technologies |
| EP2286843A3 (en) | 2000-06-02 | 2011-08-03 | Bracco Suisse SA | Compounds for targeting endothelial cells |
| US8263739B2 (en) | 2000-06-02 | 2012-09-11 | Bracco Suisse Sa | Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use |
| US9994853B2 (en) | 2001-05-18 | 2018-06-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
| WO2005078097A2 (en) | 2004-02-10 | 2005-08-25 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING MULTIFUNCTIONAL SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (Multifunctional siNA) |
| AU2002314433A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-21 | Licentia Ltd. | Ephrin-tie receptor materials and methods |
| US20050123925A1 (en) | 2002-11-15 | 2005-06-09 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| US9657294B2 (en) | 2002-02-20 | 2017-05-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP1432724A4 (en) * | 2002-02-20 | 2006-02-01 | Sirna Therapeutics Inc | RNA inhibition mediated inhibition of MAP KINASE GENES |
| US9181551B2 (en) | 2002-02-20 | 2015-11-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7985402B2 (en) | 2002-03-01 | 2011-07-26 | Bracco Suisse Sa | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US20050250700A1 (en) * | 2002-03-01 | 2005-11-10 | Sato Aaron K | KDR and VEGF/KDR binding peptides |
| EP1587944A4 (en) | 2002-03-01 | 2007-03-21 | Dyax Corp | KDR AND VEGF / KDR BINDING PEPTIDES AND THEIR USE FOR DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PURPOSES |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7666979B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-02-23 | Bracco International B.V. | Methods for preparing multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications and methods of preparing the same |
| US20060228706A1 (en) * | 2002-06-04 | 2006-10-12 | Metabolex, Inc. | Methods of diagnosing and treating diabetes and insulin resistance |
| GB0222276D0 (en) * | 2002-09-25 | 2002-10-30 | Inst Of Molecul & Cell Biology | Methods |
| DK2949658T3 (en) | 2003-03-03 | 2018-10-01 | Dyax Corp | Peptides that specifically bind HGF receptor (cMet) and uses thereof |
| JP2006523464A (ja) * | 2003-04-18 | 2006-10-19 | ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア | アンジオポエチン１、２、及びそれらの受容体ＴＩＥ２のｓｉＲＮＡ阻害のための組成物及びその方法 |
| US7485297B2 (en) * | 2003-08-12 | 2009-02-03 | Dyax Corp. | Method of inhibition of vascular development using an antibody |
| US7871610B2 (en) * | 2003-08-12 | 2011-01-18 | Dyax Corp. | Antibodies to Tie1 ectodomain |
| WO2005019267A2 (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-03 | Dyax Corp. | Tie1-binding ligands |
| EP1732947B1 (en) | 2004-03-05 | 2011-04-27 | Vegenics Pty Ltd | Growth factor binding constructs materials and methods |
| US10508277B2 (en) | 2004-05-24 | 2019-12-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
| US8604185B2 (en) | 2004-07-20 | 2013-12-10 | Genentech, Inc. | Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use |
| SI1771474T1 (sl) * | 2004-07-20 | 2010-06-30 | Genentech Inc | Inhibitorji angiopoetinu podobnega proteina kombinacije in njihova uporaba |
| US20060105663A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-05-18 | Stefan Greulich | Polymer assemblies with decorative surfaces |
| US8986650B2 (en) | 2005-10-07 | 2015-03-24 | Guerbet | Complex folate-NOTA-Ga68 |
| US8926945B2 (en) | 2005-10-07 | 2015-01-06 | Guerbet | Compounds comprising a biological target recognizing part, coupled to a signal part capable of complexing gallium |
| CA2633211A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Astrazeneca Ab | Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or flt1 antagonist for treating cancer |
| KR101589391B1 (ko) | 2006-01-05 | 2016-01-29 | 제넨테크, 인크. | 항-ｅｐｈｂ４ 항체 및 그의 사용 방법 |
| AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
| CA2647430A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Diagnostics and treatments for tumors |
| NZ571300A (en) | 2006-04-07 | 2011-12-22 | Warner Chilcott Co Llc | Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (HPTPBeta) and uses thereof |
| AU2007319672B2 (en) * | 2006-06-06 | 2011-06-30 | Genentech, Inc. | Anti-DLL4 antibodies and methods using same |
| TW200817435A (en) * | 2006-06-06 | 2008-04-16 | Genentech Inc | Compositions and methods for modulating vascular development |
| US7622593B2 (en) | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| US20080213253A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-09-04 | Dyax Corp. | Combination therapy for the treatment of cancer |
| US20100119526A1 (en) * | 2007-01-26 | 2010-05-13 | Bioinvent International Ab | DLL4 Signaling Inhibitors and Uses Thereof |
| US10259860B2 (en) * | 2007-02-27 | 2019-04-16 | Aprogen Inc. | Fusion proteins binding to VEGF and angiopoietin |
| US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
| AU2008324789A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist compositions and methods of use |
| AR069501A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) |
| KR20110015516A (ko) | 2008-03-14 | 2011-02-16 | 옵셰스트보 스 오그라니첸노이 오트베츠벤노스티유 "이니티움-파름" | 혈관신생억제 작용을 갖는 항종양 테르페노이드 약학적 조성물 ‘아비실린’ |
| KR20110068987A (ko) * | 2008-08-29 | 2011-06-22 | 제넨테크, 인크. | Ｖｅｇｆ-비의존적 종양의 진단 및 치료 |
| PE20110707A1 (es) | 2008-10-14 | 2011-10-11 | Genentech Inc | Variantes de inmunoglobulinas |
| EP2356270B1 (en) | 2008-11-07 | 2016-08-24 | Fabrus Llc | Combinatorial antibody libraries and uses thereof |
| FR2942227B1 (fr) | 2009-02-13 | 2011-04-15 | Guerbet Sa | Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides |
| DK2451279T3 (da) | 2009-07-06 | 2019-05-20 | Aerpio Therapeutics Inc | Benzosulfonamid derivater forbindelser deraf og deres brug til at forhindre metastaser af cancerceller |
| EP2459591B1 (en) * | 2009-07-31 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Inhibition of tumor metastasis using anti-g-csf-antibodies |
| WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
| WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
| WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
| WO2011056997A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Fabrus Llc | Methods for affinity maturation-based antibody optimization |
| ES2565208T3 (es) | 2009-12-11 | 2016-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-VEGF-C y métodos de uso de los mismos |
| CN103068849B (zh) | 2009-12-23 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗Bv8抗体及其用途 |
| ES2663009T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic) |
| JP5945277B2 (ja) | 2010-11-15 | 2016-07-05 | ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド | Ｆｇｆｒ１細胞外ドメイン併用療法 |
| FR2968999B1 (fr) | 2010-12-20 | 2013-01-04 | Guerbet Sa | Nanoemulsion de chelate pour irm |
| WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
| CN108341863A (zh) | 2011-04-20 | 2018-07-31 | 阿塞勒隆制药公司 | 内皮糖蛋白多肽及其用途 |
| CN102250248A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-11-23 | 常州亚当生物技术有限公司 | 抗vegf/ang2双特异性抗体及其应用 |
| MX2014001736A (es) | 2011-08-17 | 2014-03-31 | Genentech Inc | Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios. |
| AU2012299195B9 (en) | 2011-08-19 | 2018-05-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc | Anti-Tie2 antibodies uses thereof |
| US10316105B2 (en) | 2011-08-19 | 2019-06-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-TIE2 antibodies and uses thereof |
| FR2980364B1 (fr) | 2011-09-26 | 2018-08-31 | Guerbet | Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste |
| CN104039351A (zh) | 2011-10-13 | 2014-09-10 | 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 | 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法 |
| ES2774972T3 (es) | 2011-10-13 | 2020-07-23 | Aerpio Therapeutics Inc | Tratamiento de enfermedades oculares |
| WO2013082511A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Genentech, Inc. | Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists |
| FR3001154B1 (fr) | 2013-01-23 | 2015-06-26 | Guerbet Sa | Magneto-emulsion vectorisee |
| US20150050277A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-19 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
| KR20220013459A (ko) | 2013-10-25 | 2022-02-04 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | 섬유화 질환을 치료하기 위한 엔도글린 펩티드 |
| US9994560B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-06-12 | Aerpio Therapeutics, Inc. | HPTP-β inhibitors |
| US10253094B2 (en) | 2016-07-20 | 2019-04-09 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Antibodies that target human protein tyrosine phosphatase-beta (HPTP-beta) and methods of use thereof to treat ocular conditions |
| AU2017315075B2 (en) | 2016-08-23 | 2020-10-01 | Medimmune Limited | Anti-VEGF-A and anti-ANG2 antibodies and uses thereof |
| WO2020007822A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Conservatoire National Des Arts Et Metiers (Cnam) | Bismuth metallic (0) nanoparticles, process of manufacturing and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| US6703020B1 (en) * | 1999-04-28 | 2004-03-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF |
-
2001
- 2001-06-20 IL IL15279401A patent/IL152794A0/xx unknown
- 2001-06-20 PT PT01965012T patent/PT1292335E/pt unknown
- 2001-06-20 HU HU0302779A patent/HUP0302779A3/hu unknown
- 2001-06-20 SK SK54-2003A patent/SK542003A3/sk unknown
- 2001-06-20 KR KR1020087016915A patent/KR20080068151A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 RU RU2003100502/15A patent/RU2292221C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EE EEP200200706A patent/EE200200706A/xx unknown
- 2001-06-20 EP EP01965012A patent/EP1292335B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 CA CA002411236A patent/CA2411236A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-20 NZ NZ536196A patent/NZ536196A/en unknown
- 2001-06-20 BR BR0111861-7A patent/BR0111861A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 CN CNA018115837A patent/CN1479629A/zh active Pending
- 2001-06-20 DK DK01965012T patent/DK1292335T3/da active
- 2001-06-20 KR KR1020027017482A patent/KR20030036238A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 ME MEP-137/08A patent/MEP13708A/xx unknown
- 2001-06-20 DE DE60128685T patent/DE60128685T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 AU AU85766/01A patent/AU784231B2/en not_active Ceased
- 2001-06-20 ES ES01965012T patent/ES2287152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 PL PL01359653A patent/PL359653A1/xx unknown
- 2001-06-20 AT AT01965012T patent/ATE363291T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 WO PCT/EP2001/006976 patent/WO2001097850A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-20 RS YU97202A patent/RS50249B/sr unknown
- 2001-06-20 CZ CZ2003187A patent/CZ2003187A3/cs unknown
- 2001-06-20 JP JP2002503334A patent/JP2003535910A/ja active Pending
- 2001-06-20 EP EP05090011A patent/EP1586333A2/en not_active Withdrawn
- 2001-06-20 MX MXPA02011897A patent/MXPA02011897A/es active IP Right Grant
- 2001-06-25 US US09/887,527 patent/US20030055006A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-17 BG BG107396A patent/BG107396A/bg unknown
- 2002-12-20 NO NO20026152A patent/NO20026152L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-23 HR HR20030041A patent/HRP20030041A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-10 US US10/796,174 patent/US20040147449A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-08-14 CY CY20071101085T patent/CY1107717T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK542003A3 (en) | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use | |
| Hamid et al. | Intratumoral immunotherapy—update 2019 | |
| KR101865974B1 (ko) | β-ＫＬＯＴＨＯ, ＦＧＦ 수용체 및 이들의 복합체에 결합하는 인간 항원 결합 단백질 | |
| RU2571220C2 (ru) | Способ лечения рака антагонистом dll4 и химиотерапевтическим средством | |
| CN111139256A (zh) | 使用人源化抗EGFRvIII嵌合抗原受体治疗癌症 | |
| TW200523269A (en) | Antibodies to c-Met | |
| CN101160321A (zh) | Q3 sparc缺失突变体及其用途 | |
| KR102489452B1 (ko) | Ngf 길항제 도메인 및 tnfa 길항제 도메인으로 구성된 키메라 단백질 | |
| AU2024203766A1 (en) | DNA antibody constructs for use against Pseudomonas aeruginosa | |
| KR20140123558A (ko) | Alk1 길항제 및 신세포 암종 치료에서의 그의 용도 | |
| KR20220015375A (ko) | Ｓｅｐｈｂ4-ｈｓａ 융합 단백질을 이용한 암의 치료 | |
| JP2019515019A (ja) | 偽型腫瘍溶解性ラブドウイルス及び併用療法におけるそれらの使用 | |
| CA2513251C (en) | Cancer therapy sensitizer | |
| NZ514329A (en) | Polynucleotide and deduced amino acid sequences from stromal cells | |
| US20030181377A1 (en) | Inhibition of VEGF receptor signaling reverses tumor resistance to radiotherapy | |
| WO2013085973A1 (en) | Treatment for angiogenic disorders | |
| CN109312367B (zh) | 用于药物递送的抗体融合蛋白 | |
| EP1166798A1 (en) | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use | |
| EP1166799A1 (en) | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II) | |
| KR20230107666A (ko) | 뇌종양 치료용 종양 용해성 단순 헤르페스 바이러스 1형 | |
| JP7536295B2 (ja) | 免疫毒素とチェックポイント阻害剤との組み合わせを用いるネオアジュバントがん処置 | |
| US6797271B2 (en) | Methods for enhancing immune responses by fibroblast growth factor receptor 5 polypeptides | |
| JP2021506792A (ja) | 内分泌型ｆｇｆ２３関連疾患を処置または防止するための組成物および方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |