RU2292221C2 - Комбинации и композиции, которые оказывают воздействие на функцию систем vegf/ рецептор vegf и ангиопоэтин/рецептор tie (ii), и их применение - Google Patents

Комбинации и композиции, которые оказывают воздействие на функцию систем vegf/ рецептор vegf и ангиопоэтин/рецептор tie (ii), и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2292221C2
RU2292221C2 RU2003100502/15A RU2003100502A RU2292221C2 RU 2292221 C2 RU2292221 C2 RU 2292221C2 RU 2003100502/15 A RU2003100502/15 A RU 2003100502/15A RU 2003100502 A RU2003100502 A RU 2003100502A RU 2292221 C2 RU2292221 C2 RU 2292221C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
vegf
receptor
group
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU2003100502/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003100502A (ru
Inventor
Герхард ЗИМАЙСТЕР (DE)
Герхард Зимайстер
Мартин ХАБЕРЭЙ (DE)
Мартин ХАБЕРЭЙ
Карл-Хайнц ТИРАУХ (DE)
Карл-Хайнц Тираух
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP00250194A external-priority patent/EP1166798A1/en
Priority claimed from EP00250214A external-priority patent/EP1166799A1/en
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of RU2003100502A publication Critical patent/RU2003100502A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2292221C2 publication Critical patent/RU2292221C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/32—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency specific for a neo-epitope on a complex, e.g. antibody-antigen or ligand-receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области биохимии. Сущность его заключается к разработке комбинации соединений, оказывающих воздействие на биологическую активность систем сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), соединение I, оказывающих воздействие на биологическую функцию систем ангиопоэтин/ рецептор TIE, соединение II. Технический результат - повышение эффективности ингибирования васкуляризации и лечения рака. 5 н. и 18 з.п.ф-лы, 6 табл., 6 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к комбинации соединений, оказывающих воздействие на биологическую активность систем сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)/рецептор VEGF (соединение I) и соединений, оказывающих воздействие на биологическую функцию систем ангиопоэтин/рецептор Tie (соединение II), которую можно применять для ингибирования васкуляризации и лечения рака.
Протеиновые лиганды и тирозинкиназные рецепторы, которые специфически регулируют функцию эндотелиальных клеток, играют существенную роль в ангиогенезе, обусловленном как физиологическими причинами, так и заболеванием. Такие системы типа лиганд/рецептор включают представителей семейств сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и ангиопоэтина (Ang) и их рецепторы, т.е. семейство рецепторов VEGF и семейство тирозинкиназных рецепторов (Tie), содержащих сходные с иммуноглобулином и обладающие гомологией с эпидермальным фактором роста домены. Представители двух семейств тирозинкиназных рецепторов экспрессируются в основном в эндотелиальных клетках. Семейство рецепторов VEGF включает Flt1 (VEGF-R1), Flk1/KDR (VEGF-R2) и Flt4 (VEGF-R4). Эти рецепторы распознаются представителями связанных с VEGF факторов роста, при этом лигандами для Fit1 являются VEGF и плацентарный фактор роста (PIGF), в то время как Flk1/KDR связывается с VEGF, VEGF-C и VEGF-D, а лигандами для Flt4 являются VEGF-C и VEGF-D (Nicosia, Am. J. Pathol. 153, 11-16, 1998). Представителями второго семейства тирозинкиназных рецепторов, обладающих специфичностью в отношении эндотелиальных клеток, являются Tie1 и Tie2 (также известный под названием Tek). В то время как Tie1 является орханным рецептором, было выявлено три секретируемых гликопротеиновых лиганда Tie2, а именно Ang1, Ang2 и Ang3/Ang4 (Davis и др., Cell 87, 1167-1169, 1996; Maisonpierre и др.. Science 277, 55-60, 1997; Valenzuella и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 1904-1909; патенты US 5521073, 5650490, 5814464).
Важная роль, которую играют VEGF и его рецепторы в процессе развития состудистой системы, была продемонстрирована в опытах по направленной инактивации генов. Даже гетерозиготное нарушение гена VEGF вызывает имеющий фатальное значение дефицит васкуляризации (Carmeliet и др.. Nature 380, 435-439, 1996; Ferrara и др.. Nature 380, 439-442, 1996). Мыши, имеющие гомозиготные нарушения в гене Flt1 или гене Flk1/KDR, погибают в результате возникновения острых повреждений сосудов. Однако существуют различия в фенотипах, заключающиеся в том, что у мышей с "выключенным" геном Flk1/KDR отсутствуют как эндотелиальные клетки, так и развивающаяся гематопоэтическая система (Shalaby и др., Nature 376, 62-66, 1995), в то время как мыши с дефектным геном Flt1 имеют здоровые гематопоэтические клетки-предшественники и эндотелиальные клетки, которые неспособны образовывать функционально способные сосуды (Fong и др., 376, 66-70, 1995). Тот факт, что нарушение гена Flt4, приводит к тому, что его экспрессия, которая в эмбрионе происходит во всем организме, в организме взрослой особи осуществляется только в лимфатических сосудах, свидетельствует о важной роли Flt4 в процессе ремоделирования и превращения первичной сосудистой сети в более крупные кровеносные сосуды на ранней стадии развития сердечно-сосудистой системы (Dumont и др., Science 282, 946-949, 1998). Аналогично тому, как это происходит при экспрессии Flt4 в лимфатических сосудах взрослых особей, сверхэкспрессия VEGF-C в коже трансгенных мышей приводит к эндотелиальной пролиферации и увеличению сосудов лимфатической системы, но не кровеносной системы (Jeltsch и др., Science 276, 1423-1425, 1997). Кроме того, имеются данные о том, что VEGF-C индуцирует неоваскуляризацию, что установлено в опытах по моделированию ангиогенеза в роговице мыши и хориоаллантоиновой мембране эмбрионов цыплят (Сао и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 14389-14394, 1998).
Было установлено также, что второй класс тирозинкиназных рецепторов, специфических в отношении эндотелиальных клеток, играет решающую роль в образовании и поддержании целостности сосудистой сети. Мыши, имеющие дефектный ген Tie1, погибают от отека и кровотечения, обусловленных слабой структурной целостностью эндотелиальных клеток микрососудистой сети (Sato и др., Nature 376, 70-74, 1995; Rodewald и Sato, Oncogene 12, 397-404, 1996). Фенотип, обусловленный "выключением" гена Tie2, характеризуется недоразвитыми сосудами, у которых отсутствует разветвляющая сеть и отсутствуют периэндотелиальные поддерживающие клетки (Sato и др., Nature 376, 70-74, 1995; Dumont и др., Genes Dev. 8, 1897-1909, 1994). Направленная инактивация лиганда Ang1 рецептора Tie2, а также сверхэкспрессия ингибирующего лиганда Ang2, приводят к появлению фенотипа, близкого к фенотипу, обусловленному "выключением" Tie2 (Maisonpierre и др., Science 282, 55-60, 1997; Suri и др., Cell 87, 1171-1180). В противоположность этому при трансгенной сверхэкспрессии Angi была выявлена повышенная васкуляризация (Suri и др., Science 282, 468-471, 1998; Thurstonen и др., Science 286, 2511-2514, 1999).
Результаты исследований влияния экспрессии ангиогенного фактора роста на развитие желтого тела (Maisonpierre и др., Science 277, 55-60, 1997; Goede и др., Lab. Invest. 78, 1385-1394, 1998), исследований развития кровеносных сосудов в сетчатке (Alon и др., Nature Med. I, 1024-1028, 1995; Benjamin и др., Development 125, 1591-1598, 1998) и экспериментов по направленному переносу гена и трансгенных экспериментов с использованием Tie2, Ang1 и Ang2 позволили выявить фундаментальную роль системы ангиопоэтин/рецептор Tie в обеспечении взаимодействий между эндотелиальными клетками и окружающими перицитами или клетками гладких мышц. Предполагается, что Ang1, который экспрессируется периэндотелиальными клетками и, по-видимому, конститутивно экспрессируется в организме взрослой особи, стабилизирует уже существующие развитые сосуды. Ang2, который представляет собой встречающийся в естественных условиях антагонист Ang1 и который экспрессируется эндотелиальными клетками в местах разветвления сосудов, по-видимому, опосредует прекращение контактов эндотелиальных и периэндотелиальных клеток, что в сочетании с инициаторами ангиогенеза, такими как VEGF, приводит к ремоделированию сосудов и их разветвлению, а при отсутствии VEGF приводит к регрессу сосудов (Hanahan, Science 277, 48-50, 1997).
При патологических состояниях, связанных с аберрантной неоваскуляризацией, были выявлены повышенные уровни экспрессии ангиогенных факторов роста и их рецепторов. В большинстве твердых опухолей наблюдаются высокие уровни экспрессии VEGF и рецепторы VEGF присутствуют в основном в эндотелиальных клетках сосудов, окружающих злокачественные ткани или проникающих в них (Plate и др.. Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993). Воздействие на систему VEGF/рецептор VEGF с помощью антител, нейтрализующих VEGF (Kim и др., Nature 362, 841-844, 1993), осуществляемая с помощью ретровирусов экспрессия доминантных негативных вариантов рецептора VEGF (Millauer и др., Nature 367, 576-579, 1994), рекомбинантных вариантов рецептора, нейтрализующих VEGF (Goldman и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998), или небольших молекул - ингибиторов тирозинкиназного рецептора VEGF (Fong и др., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge и др.. Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood и др.. Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000) или направленный перенос цитотоксических агентов с помощью системы VEGF/рецептор VEGF (Arora и др., Cancer Res. 59, 183-188, 1999; ЕР 0696456А2), приводит к уменьшению роста опухоли и васкуляризации опухоли. Однако, хотя путем воздействия на систему VEGF/рецептор VEGF можно ингибировать многие типы опухолей, некоторые типы опухолей не поддаются такому воздействию (Millauer и др., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996). Человеческие опухоли, а также применяемые в экспериментах ксенотрансплантаты опухолей, содержат большое количество недоразвитых кровеносных сосудов, которые еще не связаны с периэндотелиальными клетками. Доля недоразвитых сосудов составляет до 40% в характеризующейся медленным ростом злокачественной опухоли простаты и 90% в характеризующейся быстрым ростом глиобластоме. В опытах с использованием трансплантата в качестве модели глиобластомы линии С6 при устранении VEGF с помощью понижающей регуляции трансгенной экспрессии VEGF наблюдалась избирательная облитерация недоразвитых сосудов опухоли. Этот результат согласуется с функцией VEGF как фактора выживаемости эндотелиальных клеток. Аналогично этому при "выключении" экспрессии VEGF в результате терапии, основанной на исключении андрогена, приводит к избирательному апоптозу эндотелиальных клеток в сосудах, у которых отсутствует окружение, состоящее из периэндотелиальных клеток. В отличие от этого у той части сосудов, на которую не оказывало влияние устранение VEGF, было выявлено окружение, состоящее из периэндотелиальных клеток (Benjamin и др., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999).
Обнаружение повышенного уровня экспрессии рецепторов Tie в эндотелии метастатических меланом (Kaipainen и др.. Cancer Res. 54, 6571-6577, 1994), в карциномах молочной железы (Salvén и др., Br. J. Cancer 74, 69-72, 1996) и в ксенотрансплантатах опухолей, растущих в присутствии доминантно-негативных рецепторов VEGF (Millauer и др., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996), а также повышенных уровней экспрессии рецепторов Flt4 в эндотелии лимфатических сосудов, окружающих лимфомы и карциномы молочной железы (Jussila и др., Cancer Res. 58, 1599-1604, 1998), и VEGF-C в образцах различных опухолей человека (Salven и др., Am. J. Pathol. 153, 103-108, 1998), позволяет предположить, что эти обладающие специфичностью в отношении эндотелия факторы роста и рецепторы могут обеспечивать альтернативные пути неоваскуляризации опухоли. Высокие уровни повышающей регуляции экспрессии Ang2 уже на ранних стадиях развития опухолей рассматривались как механизм защиты хозяина от начального объединения уже существующих сосудов при развитии опухоли. В отсутствии VEGF происходит регресс объединенных сосудов, приводящий к некрозу в центральной части опухоли. В отличие от этого обусловленная гипоксией повышающая регуляция экспрессии VEGF в сочетании с повышенной экспрессией Ang2 сохраняет и поддерживает васкуляризацию опухоли и рост опухоли на краях опухоли (Holash и др., Science 284, 1994-1998, 1999; Holash и др., Oncogene 18, 5356-5362, 1999).
Было установлено, что воздействие на функцию рецептора Tie2 с помощью нейтрализующих ангиопоэтин вариантов Tie2, содержащих внеклеточный лигандсвязывающий домен, приводит к ингибированию роста и васкуляризации опухолей, созданных экспериментальным путем (Lin и др., J. dm. Invest. 193, 159-165. 1999; Lin и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998; Siemeister и др., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). Сравнение с воздействиями на опосредуемые специфическим для эндотелия тирозинкиназным рецептором пути метаболизма, которые оказывает паракринная экспрессия соответствующих доменов внеклеточного рецептора в таком же клеточном окружении, свидетельствует о том, что при блокаде системы рецептора VEGF и Tie2 соответственно происходит ингибирование роста опухоли (Siemeister и др., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999).
Известно, что ингибирование системы VEGF/рецептор VEGF, осуществляемое с помощью различных методов, приводит лишь к замедлению роста большинства создаваемых экспериментальным путем опухолей (Millauer и др., Nature 367, 576-579, 1994; Kirn и др., Nature 362, 841-844, 1993; Millauer и др., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996; Goldman и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998; Fong и др.. Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge и др., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood и др., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000; Siemeister и др., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). Терапевтическая эффективность даже при увеличении терапевтических доз достигает определенного постоянного уровня (выходит на плато) (Kirn и др., Nature 362, 841-844, 1993; Wood и др., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). Аналогичные результаты были получены при исследовании воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 (Lin и др., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999; Lin и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998; Siemeister и др., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999).
Таким образом, существует необходимость в разработке способов повышения терапевтической эффективности антиангиогенных соединений.
При разработке способов повышения терапевтической эффективности антиангиогенных соединений неожиданно было установлено, что использование комбинации соединения, приводящего к ингибированию систем VEGF/рецептор VEGF, и соединения, влияющего на биологическую функцию систем ангиопоэтин/рецептор Tie, оказывает выраженные противоопухолевые действия. Причина наблюдаемых выраженных противоопухолевых действий может заключаться в том, что влияние на биологическую функцию систем ангиопоэтин/рецептор Tie дестабилизирует взаимодействие эндотелиальных клеток и периэндотелиальных клеток в существующих зрелых сосудах опухоли и тем самым приводит к сенсибилизации эндотелия к соединениям, обладающим активностью в отношении систем VEGF/рецептор VEGF.
На основе этого неожиданного открытия в настоящем изобретении предложена комбинация соединений, оказывающих влияние на функции систем VEGF/рецептор VEGF и систем ангиопоэтин/рецептор Tie, предназначенная для ингибирования васкуляризации и роста опухоли.
Фармацевтическая композиция состоит из двух компонентов: соединение I ингибирует биологическую активность одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF или состоит из цитотоксических агентов, которые направленно переносятся в эндотелий в результате распознавания систем VEGF/рецептор VEGF. Соединение II воздействует на биологическую функцию одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie или состоит из цитотоксических агентов, которые направленно переносятся в эндотелий в результате распознавания систем ангиопоэтин/рецептор Tie. В альтернативном варианте соединение I ингибирует биологическую активность одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF или систем ангиопоэтин/рецептор Tie, а соединение II состоит из цитотоксических агентов, которые направленно переносятся в эндотелий в результате распознавания одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF или систем ангиопоэтин/рецептор Tie.
Направленный перенос или модуляцию биологических активностей систем VEGF/рецептор VEGF и систем ангиопоэтин/рецептор Tie можно осуществлять с помощью
(а) соединений, которые ингибируют активность тирозинкиназного рецептора,
(б) соединений, которые ингибируют связывание лиганда с рецепторами,
(в) соединений, которые ингибируют активацию внутриклеточных путей передачи сигнала рецепторов,
(г) соединений, которые ингибируют или активируют экспрессию лиганда или рецептора системы рецепторов VEGF или Tie,
(д) систем введения, таких как антитела, лиганды, олигонуклеотиды или олигопептиды, обладающие высокой афинностью к связыванию, или липосомы, которые осуществляют направленный перенос цитотоксических агентов или индуцирующих коагуляцию агентов в эндотелий в результате распознавания систем VEGF/рецептор VEGF или систем ангиопоэтин/рецептор Tie,
(е) систем введения, таких как антитела, лиганды, олигонуклеотиды или олигопептиды, обладающие высокой афинностью к связыванию, или липосомы, которые направленно переносятся в эндотелий и индуцируют некроз или апоптоз.
Соединение, входящее в состав композиций по настоящему изобретению, может представлять собой низкомолекулярную субстанцию, такую как олигонуклеотид, олигопептид, рекомбинантный протеин, антитело или включающие его конъюгаты или слитые с ним протеины. Примером ингибитора может служить низкомолекулярная субстанция, которая инактивирует тирозинкиназный рецептор путем связывания с каталитическим сайтом и его оккупации, в результате чего снижается биологическая активность рецептора. В данной области известен целый ряд ингибиторов киназы (фирма Sugen: SU5416, SU6668; Fung и др., Cancer Res. 59, 99-106 (1999); Vajkoczy и др., Proc. Am. Associ. Cancer Res. San Francisco, реферат №3612 (2000); фирма Zeneca: ZD4190, ZD6474; Wedge и др., Cancer Res. 60, 970-975 (2000); фирма Parke-Davis PD0173073, PD0173074; Johnson и др., Proc. Am. Associ. Cancer Res. San Francisco, реферат №3614 (2000); Dimitroff др., Invest. New Drugs 17, 121-135 (1999)). Примером антагониста является рекомбинантный протеин или антитело, которое связывается с лигандом, в результате чего предотвращается активация рецептора лигандом. Другим примером антагониста является антитело, которое связывается с рецептором, в результате чего предотвращается активация рецептора. Примером модулятора экспрессии является антисмысловая РНК или рибозим, которые контролируют экспрессию лиганда или рецептора. Примером направленно переносимого цитотоксического агента является слитый протеин, содержащий лиганд и бактериальный или растительный токсин, такой как эндотоксин A Pseudomonas, дифтерийный токсин или рицин А. Примером направленно переносимого агента, индуцирующего коагуляцию, является конъюгат одноцепочечного антитела и тканевого фактора. Лигандсвязывающие ингибиторы, такие как нейтрализующие антитела, являются известными в данной области и они описаны в документах фирмы Genentech (например, рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к VEGF (rhuMAbVEGF)) и у Presta и др., Cancer Res. 57, 4593-4599 (1997). Домены лигандсвязывающего рецептора описаны у Kendall и Thomas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10705-10709 (1993); Goldman и др., Ргос. Natl. Acad. Sci. USA 95 8795-8800 (1998) и у Lin и др., J. Clin. Invest. 100, 2072-2078 (1997). Другие доминантно-негативные рецепторы описаны у Millauer и др., Nature 367, 567-579 (1994). Антитела, блокирующие рецептор, описаны в документах фирмы Imclone (c-plCll, патент US 5874542). Кроме того, известны антагонистические мутанты лигандов (Siemeister и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 4625-4629 (1998). Олигонуклеотиды, обладающие высокой афинностью к связыванию с лигандом или рецептором, описаны в документах фирмы NeXstar (NX0244) и у Drolet и др., Nat. Biotech. 14, 1021-1025 (1996). Кроме того, описаны небольшие молекулы и пептиды.
Описаны регуляторы экспрессии, представляющие собой антисмысловые олигонуклеотиды и рибозимы (RPI, Angiozyme™, см. RPI Homepage).
Из литературных источников известны примеры систем введения/направленного переноса, представляющие собой слитые протеины или конъюгаты лиганд/антитело-токсин (Arora и др., Cancer Res. 59, 183-188 (1999);
Olson и др., Int. J. Cancer 73, 865-870 (1997)), представляющие собой липосомы, осуществляющие направленный перенос в эндотелиальные клетки (Spragg и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 8795-8800 (1997)) и осуществляющие направленный перенос в эндотелиальные клетки и индуцирующие коагуляцию (Ran и др., Cancer Res. 58, 4646-4653 (1998)).
Небольшие молекулы, которые ингибируют активность тирозинкиназного рецептора, представляют собой, например, молекулы общей формулы I
Figure 00000002
где r обозначает число от 0 до 2, n обозначает число от 0 до 2;
R3 и R4 а) каждый независимо друг от друга обозначает (низш.)алкил, б) вместе образуют мостик общей частичной формулы II
Figure 00000003
II,
где связь осуществляется через два концевых атома углерода и m обозначает число от 0 до 4; или
в) вместе образуют мостик частичной формулы III
Figure 00000004
где один или два из кольцевых членов T1, T2, Т3, Т4 обозначают азот, а каждый из остальных обозначает СН, и связь осуществляется через атомы T1 и Т4;
G обозначает C1-С6алкил, С2-С6алкилен или С2-С6алкенилен; или С2-С6алкилен или С2-С6алкенилен, замещенные ацилокси- или гидроксигруппой; -СН2-O-, -СН2-S-, -CH2-NH-, -OH2-О-СН2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, окса- (-O-), тиа- (-S) или иминогруппу (-NH-),
А, В, D, Е и Т каждый независимо друг от друга обозначает N или СН, при условии, что не более трех из указанных заместителей обозначают N,
Q обозначает (низш.)алкил, (низш.)алкокси или галоген,
R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначает Н или (низш.)алкил,
Х обозначает имино-, окса- или тиагруппу;
Y обозначает водород, незамещенный или замещенный арил,
гетероарил или незамещенный или замещенный циклоалкил; и
Z обозначает аминогруппу, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидроксигруппу, этерифицированную с образованием простого или сложного эфира гидроксигруппу, нитро-, циано-, карбоксигруппу, этерифицированную с образованием сложного эфира карбоксигруппу, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино-, гуанидино-, меркапто-, сульфо-, фенилтио-, фенил(низш.)алкилтио-, алкилфенилтиогруппу, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкансульфонил или алкилфенилсульфонил, причем, если присутствуют более одного радикала Z (m≥2), то заместители Z могут быть одинаковыми или различными, и где связи, указанные стрелкой, представляют собой простые или двойные связи; или N-оксид указанного соединения, где один или несколько атомов азота несут атом кислорода, или его соль. Предпочтительной солью является соль органической кислоты, прежде всего сукцинат.
Эти соединения можно предпочтительно применять в качестве соединения I или II в фармацевтической композиции по изобретению.
Соединения, которые прекращают фосфорилирование тирозина или персистентный ангиогенез, соответственно, что приводит к прекращению роста опухоли и распространения опухоли, представляют собой, например, производные антраниловой кислоты общей формулы IV
Figure 00000005
где А обозначает группу=NR2,
W обозначает атом кислорода, атом серы, два атома водорода или группу=NR8,
Z обозначает группу=NR10 или
=N-, -N(R10)-(CH2)q-, C1-С6алкил с прямой или разветвленной цепью или группу
Figure 00000006
или А, Z и R1 вместе образуют группу
Figure 00000007
m, n и о обозначают числа от 0 до 3,
q обозначает число от 1 до 6,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf каждый независимо друг от друга обозначает водород, C1-С4алкил или группу=NR10 и/или Ra и/или Rb вместе с Rc и/или Rd или Rc вместе с Re и/или Rf образуют связь, или до двух групп из числа Ra - Rf образуют с R1 или R2 мостик, содержащий до 3 атомов углерода,
Х обозначает группу=NR9 или=N-,
Y обозначает группу -(СН2)р,
р обозначает целое число от 1 до 4,
R1 обозначает незамещенный или необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена C1-С6алкил или C1-С6алкил или C1-С6алкокси, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, или обозначает незамещенный или замещенный арил или гетероарил,
R2 обозначает водород или C1-С6алкил или вместе с Z или R1 образует с Ra-Rf мостик, содержащий до 3 кольцевых атомов,
R3 обозначает моноциклический или бициклический арил или гетероарил, который является незамещенным или необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, C1-С6алкилом, C1-С6алкокси- или гидроксигруппой,
R4, R5, R6 и R7 каждый независимо друг от друга обозначают водород, галоген или C1-С6алкокси, C1-С6алкил или C1-С6карбоксиалкил, которые являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, или R5 и R6 вместе образуют группу
Figure 00000008
R8, R9 и R10 каждый независимо друг от друга обозначают водород или C1-С6алкил, а также их изомеры и соли.
Эти соединения также можно предпочтительно применять в качестве соединения I или II в фармацевтической композиции по изобретению.
В качестве соединения I или II в фармацевтической композиции по изобретению более предпочтительно применять соединения общей формулы V
Figure 00000009
где R1 обозначает группу
Figure 00000010
Figure 00000011
где R5 обозначает хлор, бром или группу -ОСН3,
Figure 00000012
где R7 обозначает -СН3 или хлор,
Figure 00000013
где R8 обозначает -СН3, фтор, хлор или -CF3,
Figure 00000014
где R4 обозначает фтор, хлор, бром, -CF3, -N=C, -СН3-OCF3 или -СН2ОН
Figure 00000015
где R6 обозначает -СН3 или хлор
R2 обозначает пиридил или группу
Figure 00000016
и R3 обозначает водород или фтор,
а также их изомеры и соли.
Эти соединения обладают такими же свойствами, что и указанные выше соединения формулы IV, и их можно применять для лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом.
В состав композиций входят соединения общих формул I, IV и V индивидуально или в сочетании друг с другом.
Указанные выше соединения, входящие в состав комбинаций по изобретению, также подпадают под объем изобретения.
Еще одним примером ингибиторов связывания лигандов являются пептиды и последовательности ДНК, кодирующие такие пептиды, которые применяют для лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом. Такие пептиды и последовательности ДНК представлены в SEQ ID No 1-59 в перечне последовательностей. Было установлено, что наибольший интерес представляют последовательности, представленные в SEQ ID No 34 и SEQ ID No 34a.
Таким образом, объектами настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, которые
а) содержат в качестве соединения I один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержат в качестве соединения II один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie,
б) содержат в качестве соединения I один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержат в качестве соединения II один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie,
в) содержат в качестве соединения I один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF или одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie, и содержат в качестве соединения II один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий,
г) содержат в качестве соединения I один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержат в качестве соединения II один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie,
д) содержат в качестве соединения I один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержат в качестве соединения II один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie,
е) содержат в качестве соединения I один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержат в качестве соединения II один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF,
ж) содержат в качестве соединения I один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie, и содержат в качестве соединения II один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie, и
з) содержат один или несколько агентов, которые оказывают воздействие как на функцию одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, так и на функцию одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie.
При последовательном терапевтическом введении фармацевтические композиции по изобретению можно вводить одновременно или по отдельности.
Композиции по изобретению содержат в качестве соединения I или в качестве соединения II по меньшей мере одно(у) из
а) соединений, которые ингибируют активность тирозинкиназного рецептора,
б) соединений, которые ингибируют связывание лиганда с рецепторами,
в) соединений, которые ингибируют активацию внутриклеточных путей передачи сигнала рецепторов,
г) соединений, которые ингибируют или активируют экспрессию лиганда или рецептора VEGF- или Tie-рецепторной системы,
д) систем введения, таких как антитела, лиганды, обладающие высокой афинностью к связыванию олигонуклеотиды или олигопептиды, или липосомы, обеспечивающие направленный перенос цитотоксических агентов или индуцирующих коагуляцию агентов в эндотелий с помощью распознавания систем VEGF/рецептор VEGF или ангиопоэтин/рецептор Tie,
е) систем введения, таких как антитела, лиганды, обладающие высокой афинностью к связыванию олигонуклеотиды или олигопептиды, или липосомы, которые направленно переносятся в эндотелий и индуцируют некроз или апоптоз.
Указанные композиции также подпадают под объем настоящего изобретения.
Под объем настоящего изобретения подпадают также фармацевтические композиции, которые содержат в качестве соединения I и/или II по меньшей мере одну субстанцию, имеющую последовательность из числа последовательностей, представленных в SEQ ID No 1-59. Наиболее ценными являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве соединения I и/или II субстанции, имеющие последовательность, представленную в SEQ ID No 34a, и указанные в формуле изобретения фармацевтические композиции, содержащие в качестве соединения I и/или II по меньшей мере одну из субстанций sTie2, МАт 4301-42-35, конъюгат scFv-tTF и/или L19 scFv-tTF.
Кроме того, предпочтительными объектами настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве соединения I и/или II по меньшей мере одну низкомолекулярную субстанцию общей формулы I, общей формулы IV и/или общей формулы V.
Наиболее предпочтительным соединением, которое можно применять в качестве соединения I или II в композиции по изобретению, является бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1 -ил]аммония.
Следовательно объектами настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, которые содержат в качестве соединения I бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил] аммония, sTie2, МАт 4301-42-35, конъюгат scFv-tTF и/или L19 scFv-tTF, а в качестве соединения II содержат бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония, sTie2, МАт 4301-42-35, конъюгат scFv-tTF и/или L19 scFv-tTF при условии, что соединение I не является идентичным соединению II, и наиболее предпочтительными являются фармацевтические композиции, которые содержат в качестве соединения I бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония, а в качестве соединения II содержат sTie2, МАт 4301-42-35, конъюгат scFv-tTF и/или LI 9 scFv-tTF; фармацевтические композиции, которые содержат в качестве соединения I МАт 4301-42-35, а в качестве соединения II содержат sTie2 и/или конъюгат L19 scFv-tTF; фармацевтические композиции, которые содержат в качестве соединения I конъюгат scFv-tTF, а в качестве соединения II содержат sTie2 и/или МАт 4301-42-35; фармацевтические композиции, которые содержат в качестве соединения I конъюгат L19 scFv-tTF, а в качестве соединения II содержат sTie2.
Указанные выше низкомолекулярные соединения, протеины и ДНК, экспрессирующие протеины, можно применять в качестве лекарственного средства индивидуально или в составе композиций для лечения опухолей, различных видов рака, псориаза, артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетической нефропатии, злокачественного нефросклероза, тромбического микроангиопатического синдрома, отторжении после трансплантации и гломерулопатии, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, пролиферативных заболеваний мезангиальных клеток, атеросклероза и повреждений нервных тканей.
Применение комбинации по изобретению при лечении поврежденных нервных тканей позволяет избежать быстрого образования рубцов в области повреждения. Поэтому не происходит образования рубца до соединения аксонов друг с другом. Вследствие этого восстановление нервных связей происходит намного быстрее.
Кроме того, комбинации по изобретению можно применять для подавления образования асцитов у пациентов. Можно подавлять также образование опосредуемых VEGF отеков.
Для применения комбинаций по изобретению в качестве лекарственного средства соединения должны быть включены в состав фармацевтической композиции. Указанная композиция помимо действующего вещества или действующих веществ содержит фармацевтически приемлемые органические или неорганические инертные носители, такие как вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т.д. Фармацевтические композиции могут находиться в твердой форме, такой как таблетки, пилюли, суппозитории, капсулы, или могут находиться в жидкой форме, такой как растворы, суспензии или эмульсии.
При необходимости композиции могут дополнительно содержать добавки, такие как консерванты, стабилизатор, поверхностно-активные вещества или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления и/или буферы.
Такие применения, а также композиции, содержащие действующие вещества, также являются объектом настоящего изобретения.
Для парентерального введения применяют прежде всего растворы или суспензии для инъекции, прежде всего водные растворы действующих веществ в полигидроксиэтоксилированном касторовом масле.
В качестве носителя можно применять такие добавки, как соли желчной кислоты или фосфолипиды животного или растительного происхождения, а также их смеси и липосомы или их ингредиенты.
Для перорального введения применяют прежде всего таблетки, пилюли или капсулы, содержащие тальк и/или углеводные носители или связующие вещества, такие как лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Для перорального введения композиция может находиться также в форме жидкости, такой как сок, необязательно содержащей подслащивающее вещество.
Доза действующего вещества варьируется в зависимости от пути введения действующего вещества, возраста и веса тела пациента, а также от формы и стадии развития болезни.
Суточная доза действующего вещества составляет 0,5-1000 мг, предпочтительно 50-200 мг.
Дозу можно вводить в виде однократной дозы или разделенных доз два или большее количество раз в день.
Указанные композиции и формы введения также подпадают под объем настоящего изобретения.
Комбинированное (объединенное) функциональное воздействие на системы VEGF/рецептор VEGF и системы ангиопоэтин/рецептор Tie можно осуществлять одновременно или последовательно таким образом, чтобы биологическая реакция на воздействие на одну систему лиганд/рецептор и биологическая реакция на воздействие на вторую систему лиганд/рецептор перекрывались по времени. В альтернативном варианте комбинированное функциональное воздействие на системы VEGF/рецептор VEGF или системы ангиопоэтин/рецептор Tie и направленный перенос цитотоксических агентов с помощью систем VEGF/рецептор VEGF или систем ангиопоэтин/рецептор Tie можно осуществлять одновременно или последовательно таким образом, чтобы биологическая реакция на воздействие на систему лиганд/рецептор и направленный перенос цитотоксических агентов перекрывались по времени.
Изобретение относится также к субстанции, которая оказывает функциональное воздействие как на системы VEGF/рецептор VEGF, так и на системы ангиопоэтин/рецептор Tie, или которая направленно переносится с помощью как систем VEGF/рецептор VEGF, так и систем ангиопоэтин/рецептор Tie.
Системы VEGF/рецептор VEGF включают лиганды VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF и тирозинкиназные рецепторы VEGF-R1 (Flt1), VEGF-R2 (KDR/Flk1), VEGF-R3 (Flt4), а также их корецепторы (например, нейропилин-1). Системы ангиопоэтин/рецептор Tie включают Ang1, Ang2, Ang3/Ang4 и сходные с ангиопоэтином полипептиды, которые связываются с Tie1 или Tie2, и тирозинкиназные рецепторы Tie1 и Tie2.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять в медицинских целях для лечения заболеваний. К таким заболеваниям относятся, например, рак, метастазы рака, ангиогенез, включая ретинопатию и псориаз. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально или с использованием методов генотерапии.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к применению фармацевтических композиций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолей, различных видов рака, псориаза, артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетической нефропатии, злокачественного нефросклероза, тромбического микроангиопатического синдрома, отторжении после трансплантации и гломерулопатии, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, пролиферативных заболеваний мезангиальных клеток, атеросклероза, повреждений нервных тканей, для подавления образования асцитов у пациентов и подавления образования отеков, опосредуемых VEGF.
Приведенные ниже примеры служат для демонстрации осуществимости описанного изобретения, но не ограничивают объем изобретения.
Пример 1
Высокая эффективность в отношении ингибирования роста опухоли комбинации ингибирования системы VEGF А/рецептор VEGF и функционального воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Тiе2 по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности была продемонстрирована в опытах при использовании в качестве модели ксенотрансплантата человеческой меланомы линии A375v.
Клетки человеческой меланомы линии A375v стабильно трансфектировали для осуществления сверхэкспрессии внеклеточного нейтрализующего лиганд домена человеческого тирозинкиназного рецептора Tie2 (sTie2; соединение II) (Siemeister и др., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1991). Для контроля клетки линии A375v стабильно трансфектировали "пустым" экспрессионным вектором (A375v/pCEP). Бестимусным (nu/nu) мышам линии Swiss вводили путем подкожной инъекции 1х106 опухолевых клеток, трансфектированных A375v/sTie2 или A375v/pCEP соответственно. Животным, предназначенным для обработки соединением I, ежедневно в течение периода времени до 38 дней вводили перорально дозы (50 мг/кг) ингибитора тирозинкиназного рецептора VEGF, представляющего собой бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония (Wood и др., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). Различные варианты обработок представлены в таблице 1. Рост опухоли оценивали путем измерения с помощью циркуля наибольшего диаметра и размера в перпендикулярном к нему направлении.
Таблица 1
  Вариант обработки
Группа обработки бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1 -ил] аммония (соединение I) sTie2 (соединение II)
Группа 1: A375v/pCEP    
Группа 2: A375v/pCEP +  
Группа 3: A375v/sTie2   +
Группа 4: A375v/sTie2 + +
Размер опухолей, полученных из контрольных клеток линии A375v/pCEP, без обработки (группа 1) достигал приблизительно 250 мм2 (средняя площадь) через 24 дня (фиг.1). Обработка только ингибитором рецептора VEGF, бисукцинатом (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1 -ил]аммония (соединение I, группа обработки 2), или только воздействие на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 с помощью экспрессии sTie2 (соединение II, группа обработки 3), замедляли рост опухолей, в результате чего они достигали соответственно размера приблизительно 250 мм2 за 31 день. Комбинация воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 с помощью экспрессии sTie2 и воздействия на систему VEGF/рецептор VEGF с помощью киназного ингибитора, бисукцината (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония (соединение I+соединение II, группа обработки 4) приводила к замедлению роста опухолей, в результате чего они достигали размера приблизительно 250 мм2 за 38 дней.
Этот результат наглядно демонстрирует более высокую эффективность комбинации воздействия и на систему VEGF-A/рецептор VEGF и на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 по сравнению с воздействиями на каждую из систем по отдельности.
Пример 2
Комбинация функционального воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 и нейтрализации VEGF-A является более эффективной в отношении ингибирования роста опухоли, чем каждое из указанных воздействий по отдельности.
У бестимусных мышей индуцировали рост опухолей путем введения клеток линии A375v/sTie2 и линии A375v/pCEP согласно методу, описанному в примере 1. Животным, предназначенным для обработки соединением I, дважды в неделю в течение 4 недель вводили внутрибрюшинно по 200 мкг нейтрализующего VEGF-A моноклонального антитела (МАт) 4301-42-35 (Schlaeppi и др., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, 1999). Различные варианты обработок представлены в таблице 2. Животных умерщвляли из этических соображений, когда объемы опухолей в группе 1 превышали приблизительно 1000 см3. Рост опухоли оценивали путем измерения с помощью циркуля наибольшего диаметра и размера в перпендикулярном к нему направлении.
Таблица 2
  Вариант обработки
Группа обработки МАт 43 01-42-3 5 (соединение I) sTie2 (соединение II)
Группа 1: A375v/pCEP    
Группа 2: A375v/pCEP +  
Группа 3: A375v/sTie2   +
Группа 4: A375v/sTie2 + +
Размер опухолей, полученных из контрольных клеток линии A375v/pCEP, без обработки (группа 1) достигал приблизительно 1000 мм3 (фиг.2) через 28 дней. Опухоли, которые обрабатывали нейтрализующим VEGF-A МАт 4301-42-35 (соединение I, группа обработки 2), через 28 дней достигали объема приблизительно 450 мм3. Воздействие на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 с помощью экспрессии sTie2 (соединение II, группа обработки 3), приводило к уменьшению роста опухолей, которые соответственно за 28 дней достигали объема приблизительно 600 мм3. Комбинация воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 с помощью экспрессии sTie2 и нейтрализации VEGF-А с помощью МАт 4301-42-35 (соединение I + соединение II, группа обработки 4), приводила к ингибированию роста опухолей, в результате чего за 28 дней они достигали объема приблизительно 250 мм3.
Эти данные наглядно демонстрируют более высокую эффективность комбинации нейтрализации VEGF-A и функционального воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности.
Пример 3
Комбинация функционального воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 и направленный перенос индуцирующего коагуляцию протеина с помощью системы VEGF/рецептор VEGF является более эффективной в отношении ингибирования роста опухоли по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности.
У бестимусных мышей индуцировали рост опухолей из клеток линии A375v/sTie2 и линии A375v/pCEP согласно методу, описанному в примере 1. Осуществляли экспрессию в Е. coli одноцепочечного антитела (scFv), специфически распознающего комплекс человеческий VEGF-A/рецептор I VEGF (WO 99/19361), и конъюгацию с индуцирующим коагуляцию рекомбинантным человеческим укороченным тканевым фактором (tTF) согласно методам, описанным у Ran и др. (Cancer Res. 58, 4646-4653, 1998). Когда опухоли достигали размера приблизительно 200 мм3, то животным, предназначенным для обработки соединением I, вводили внутривенно в день 0 и в день 4 дозы 20 мкг конъюгата scFv-tTF. Различные варианты обработок представлены в таблице 3. Животных умерщвляли из этических соображений, когда объемы опухолей в группе 1 превышали приблизительно 1000 см3. Рост опухоли оценивали путем измерения с помощью циркуля наибольшего диаметра и размера в перпендикулярном к нему направлении.
Figure 00000017
Размер опухолей, полученных из контрольных клеток линии A375v/pCEP, без обработки (группа 1) достигал приблизительно 1000 мм3 (фиг.3) через 28 дней. Опухоли, которые обрабатывали индуцирующим коагуляцию tTF, направленный перенос которого в комплекс VEGF-A/рецептор I VEGF осуществляли с помощью конъюгата scFv-tTF (соединение I, группа обработки 2), через 28 дней достигали объема приблизительно 500 мм3. Воздействие на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 с помощью экспрессии sTie2 (соединение II, группа обработки 3) приводило к уменьшению роста опухолей, которые соответственно за 28 дней достигали объема приблизительно 600 мм3. Комбинация воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2, осуществляемого с помощью экспрессии sTie2, и направленного переноса в комплекс VEGF-A/рецептор I VEGF (соединение I + соединение II, группа обработки 4) приводила к ингибированию роста опухолей, в результате чего за 28 дней они достигали объема приблизительно 300 мм3.
Эти данные наглядно демонстрируют более высокую эффективность комбинации направленного переноса в комплекс VEGF-A/рецептор I VEGF индуцирующего коагуляцию tTF и функционального воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности. Можно ожидать, что аналогичные результаты будут получены при осуществлении направленного переноса цитотоксических агентов в системы VEGF/рецептор VEGF.
Пример 4
Комбинация функционального воздействия на систему VEGF/рецептор VEGF и направленного переноса индуцирующего коагуляцию протеина в систему VEGF/рецептор VEGF является более эффективной в отношении ингибирования роста опухоли по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности.
У бестимусных мышей индуцировали рост опухолей из клеток линии A375v/pCEP согласно методу, описанному в примере 1. Животным, предназначенным для обработки соединением I, ежедневно в течение 28 дней вводили перорально дозы по 50 мг/кг ингибитора тирозинкиназного рецептора VEGF, представляющего собой бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1 -ил] аммония (Wood и др., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). Соединение II представляло собой одноцепочечное антитело (scFv), специфически распознающее комплекс человеческий VEGF-A/рецептор I VEGF (WO 99/19361), которое экспрессировали в Е. coli и которое конъюгировали с индуцирующим коагуляцию рекомбинантным человеческим укороченным тканевым фактором (tTF) согласно методам, описанным у Ran и др. (Cancer Res. 58, 4646-4653, 1998). Когда опухоли достигали размера приблизительно 200 мм3, животным, предназначенным для обработки соединением II, вводили в день 0 и в день 4 внутривенно дозы по 20 мкг конъюгата scFv-tTF. Различные варианты обработок представлены в таблице 4. Животных умерщвляли из этических соображений, когда объемы опухолей в группе 1 превышали приблизительно 1000 см3. Рост опухоли оценивали путем измерения с помощью циркуля наибольшего диаметра и размера в перпендикулярном к нему направлении.
Таблица 4
  Вариант обработки
Группа обработки бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1 -ил] аммония (соединение I) Конъюгат scFv-tTF (соединение II)
Группа 1: A375v/pCEP    
Группа 2: A375v/pCEP +  
Группа 3: A375v/sTie2   +
Группа 4: A375v/sTie2 + +
Размер опухолей, полученных из контрольных клеток линии A375v/pCEP, без обработки (группа 1) достигал приблизительно 1000 мм3 (фиг.4) через 28 дней. Обработка только ингибитором рецептора VEGF, представляющим собой бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил] аммония (соединение I, группа обработки 2), приводила к уменьшению объемов опухолей, в результате чего они достигали приблизительно 550 мм3. Объемы опухолей, которые обрабатывали индуцирующим коагуляцию tTF, направленный перенос которого в комплекс VEGF-A/рецептор I VEGF осуществляли с помощью конъюгата scFv-tTF (соединение II, группа обработки 3), через 28 дней достигали объема приблизительно 500 мм3. Комбинация ингибирования тирозинкиназного рецептора VEGF, осуществляемого с помощью бисукцината (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония, и направленного переноса в комплекс VEGF/рецептор VEGF (соединение I + соединение II, группа обработки 4), приводила к ингибированию роста опухолей, в результате чего за 28 дней они достигали объема приблизительно 400 мм3.
Эти данные наглядно демонстрируют более высокую эффективность комбинации направленного переноса индуцирующего коагуляцию tTF в комплекс VEGF-A/рецептор I VEGF и функционального воздействия на систему VEGF-A/рецептор I VEGF по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности. Можно ожидать, что аналогичные результаты будут получены при осуществлении направленного переноса цитотоксических агентов в системы ангиопоэтин/рецептор Tie.
Пример 5
Комбинация функционального воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 и специфического направленного переноса в эндотелий индуцирующего коагуляцию протеина является более эффективной в отношении ингибирования роста опухоли по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности.
У бестимусных мышей индуцировали рост опухолей из клеток линии A375v/sTie2 и A375v/pCEP согласно методу, описанному в примере 1. Слитый протеин (L19 scFv-tTF), содержащий одноцепочечное антитело L19, специфически распознающее онкогенный эмбриональный ED-B-домен фибронектина, и внеклеточный домен тканевого фактора, экспрессировали в Е. coli согласно методу, описанному у Nilsson и др., (Nat. Med., в печати). Кроме того, данные, касающиеся L19 scFv-tTF, представлены в докладе D. Neri и F. Nilsson (конференция "Advances in the application of monoclonal antibodies in clinical oncology". Самос, Греция, 31 мая - 2 июня 2000 г.). Когда опухоли достигали размера приблизительно 200 мм3, то животным, предназначенным для обработки соединением I, вводили внутривенно однократную дозу 20 мкг L19 scFv-tTF в 200 мкл физиологического раствора. Различные варианты обработок представлены в таблице 5. Животных умерщвляли из этических соображений, когда объемы опухолей в группе 1 превышали приблизительно 1000 см3. Рост опухоли оценивали путем измерения с помощью циркуля наибольшего диаметра и размера в перпендикулярном к нему направлении.
Таблица 5
  Вариант обработки
Группа обработки L19 scFv-tTF (соединение I) sTie2 (соединение II)
Группа 1: A375v/pCEP    
Группа 2: A375v/pCEP +  
Группа 3: A375v/sTie2   +
Группа 4: A375v/sTie2 + +
Размер опухолей, полученных из контрольных клеток линии A375v/pCEP, без обработки (группа 1) достигал приблизительно 1000 мм3 (фиг.5) через 28 дней. Опухоли, обработанные индуцирующим коагуляцию L19 scFv-tTF (соединение I, группа обработки 2), через 28 дней достигали объема приблизительно 450 мм3. Воздействие на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 с помощью экспрессии sTie2 (соединение II, группа обработки 3) приводило к уменьшению роста опухолей, в результате чего они через 28 дней достигали соответственно объема приблизительно 600 мм3. Комбинация воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 с помощью экспрессии sTie2 и направленного переноса L19 scFv-tTF в эндотелий (соединение I+ соединение II, группа обработки 4) приводила к ингибированию роста опухолей, в результате чего через 28 дней их объем достигал приблизительно 250 мм3.
Эти данные наглядно демонстрируют более высокую эффективность комбинации направленного переноса L19 scFv-tTF в эндотелий и функционального воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности.
Пример 6
Комбинация функционального воздействия на систему VEGF/рецептор VEGF и направленного переноса в эндотелий специфического индуцирующего коагуляцию протеина является более эффективной в отношении ингибирования роста опухоли по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности.
У бестимусных мышей индуцировали рост опухолей из клеток линии A375v/pCEP согласно методу, описанному в примере 1. Животным, предназначенным для обработки соединением I, ежедневно в течение 28 дней вводили перорально дозы по 50 мг/кг ингибитора тирозинкиназного рецептора VEGF, представляющего собой бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония (Wood и др., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). Соединение II представляло собой слитый протеин L19 scFv-tTF, описанный в примере 5. Когда размер опухолей достигал приблизительно 200 мм3, животным, предназначенным для обработки соединением II, вводили внутривенно однократную дозу 20 мкг L19 scFv-tTF в 200 мкл физиологического раствора. Различные варианты обработок представлены в таблице 6. Животных умерщвляли из этических соображений, когда объемы опухолей в группе 1 превышали приблизительно 1000 см3. Рост опухоли оценивали путем измерения с помощью циркуля наибольшего диаметра и размера в перпендикулярном к нему направлении.
Figure 00000018
Размер опухолей, полученных из контрольных клеток линии A375v/pCEP, без обработки (группа 1) достигал приблизительно 1000 мм3 (фиг.6) через 28 дней. Обработка только ингибитором тирозинкиназного рецептора VEGF, представляющим собой бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония (соединение I, группа обработки 2), приводила к ингибированию роста опухолей, в результате чего они достигали размера приблизительно 550 мм3. Опухоли, обработанные путем направленного переноса в эндотелий индуцирующим коагуляцию L19 scFv-tTF (соединение II, группа обработки 3), через 28 дней достигали объема приблизительно 450 мм3. Комбинация ингибирования тирозинкиназного рецептора VEGF бисукцинатом (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония и направленного переноса в комплекс VEGF/рецептор VEGF (соединение I + соединение II, группа обработки 4) приводила к ингибированию роста опухолей, в результате чего через 28 дней их объем достигал приблизительно 200 мм3.
Эти данные наглядно демонстрируют более высокую эффективность комбинации направленного переноса L19 scFv-tTF в эндотелий и функционального воздействия на систему VEGF/рецептор VEGF по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности.
Описание чертежей
На фиг.1 представлены данные, иллюстрирующие более высокую эффективность в отношении ингибирования роста опухоли, которая достигается при использовании комбинации воздействия на систему VEGF-A/рецептор VEGF, осуществляемого с помощью специфического тирозинкиназного ингибитора, и на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2, осуществляемого с помощью домена растворимого рецептора (виды обработок групп 1-4 представлены в таблице 1). Сокращения имеют следующие значения:
mock, con. группа обработки 1
mock+VEGF-A группа обработки 2
sTIE-сI13 группа обработки 3
sTIE-cl13+VEGF-A группа обработки 4
На фиг.2 представлены данные, иллюстрирующие более высокую эффективность в отношении ингибирования роста опухоли, достигаемую при использовании комбинации нейтрализации VEGF-A и функционального воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2, по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности (виды обработок групп 1-4 представлены в таблице 2).
На фиг.3 представлены данные, иллюстрирующие более высокую эффективность в отношении ингибирования роста опухоли, достигаемую при использовании комбинации направленного переноса индуцирующего коагуляцию tTF в комплекс VEGF/рецептор I VEGF, осуществляемого с помощью конъюгата scFv-tTF, и функционального воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2, по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности (виды обработок групп 1-4 представлены в таблице 3).
На фиг.4 представлены данные, иллюстрирующие более высокую эффективность в отношении ингибирования роста опухоли, достигаемую при использовании комбинации направленного переноса индуцирующего коагуляцию tTF в комплекс VEGF/рецептор I VEGF, осуществляемого с помощью конъюгата scFv-tTF, и функционального воздействия на систему VEGF/рецептор I VEGF, осуществляемого с помощью ингибитора тирозинкиназного рецептора VEGF, представляющего собой бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония, по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности (виды обработок групп 1-4 представлены в таблице 4).
На фиг.5 представлены данные, иллюстрирующие более высокую эффективность в отношении ингибирования роста опухоли, достигаемую при использовании комбинации направленного переноса индуцирующего коагуляцию слитого протеина L19 scFv-tTF в эндотелий и функционального воздействия на систему ангиопоэтин/рецептор Tie2 по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности (виды обработок групп 1-4 представлены в таблице 5).
На фиг.6 представлены данные, иллюстрирующие более высокую эффективность в отношении ингибирования роста опухоли, достигаемую при использовании комбинации направленного переноса индуцирующего коагуляцию слитого протеина L19 scFv-tTF в эндотелий и функционального воздействия на систему VEGF/рецептор VEGF, осуществляемого с помощью ингибитора тирозинкиназного рецептора VEGF, представляющего собой бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония, по сравнению с каждым из указанных воздействий по отдельности (виды обработок групп 1-4 представлены в таблице 6).
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043

Claims (25)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве соединения I один или несколько агентов, которые ингибируют биологическую функцию одной или нескольких систем сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)/рецептор VEGF, и содержащая в качестве соединения II один или несколько агентов, которые ингибируют биологическую функцию одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie, где один или несколько агентов, используемых в качестве соединения I, отличаются от одного или нескольких агентов, используемых в качестве соединения II.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве соединения I один или несколько цитотоксических агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержащая в качестве соединения II один или несколько агентов, которые ингибируют биологическую функцию одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве соединения I один или несколько агентов, которые ингибируют биологическую функцию одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF или одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie, и содержащая в качестве соединения II один или несколько цитотоксических агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF или одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie, где один или несколько агентов, где соединение I и соединение II не ингибируют одну и ту же систему рецепторов.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве соединения I один или несколько агентов, которые ингибируют биологическую функцию одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержащая в качестве соединения II один или несколько цитотоксических агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве соединения I один или несколько цитотоксических агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержащая в качестве соединения II один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie.
6. Фармацевтическая композиция по пп.1-5, которая предназначена для одновременного или последовательного терапевтического введения при ингибировании ангиогенезиса у пациентов.
7. Фармацевтическая композиция по пп.1-5, которая содержит в качестве соединения I по меньшей мере одно(у) из
а) соединений, которые ингибируют активность тирозинкиназного рецептора,
б) соединений, которые ингибируют связывание лиганда с рецепторами,
в) соединений, которые ингибируют активацию внутриклеточных путей передачи сигнала рецепторов,
г) соединений, которые ингибируют или активируют экспрессию лиганда или рецептора VEGF- или Tie-рецепторной системы,
д) систем введения, таких как антитела, лиганды, обладающие высокой афинностью к связыванию олигонуклеотиды или олигопептиды, или липосомы, обеспечивающие направленный перенос цитотоксических агентов или индуцирующих коагуляцию агентов в эндотелий с помощью распознавания систем VEGF/рецептор VEGF или ангиопоэтин/рецептор Tie,
е) систем введения, таких как антитела, лиганды, обладающие высокой афинностью к связыванию олигонуклеотиды или олигопептиды, или липосомы, которые направленно переносятся в эндотелий и индуцируют некроз или апоптоз.
8. Фармацевтическая композиция по пп.1-5, которая содержит в качестве соединения II по меньшей мере одно(у) из
а) соединений, которые ингибируют активность тирозинкиназного рецептора,
б) соединений, которые ингибируют связывание лиганда с рецепторами,
в) соединений, которые ингибируют активацию внутриклеточных путей передачи сигнала рецепторов,
г) соединений, которые ингибируют или активируют экспрессию лиганда или рецептора VEGF- или Tie-рецепторной системы,
д) систем введения, таких как антитела, лиганды, обладающие высокой афинностью к связыванию олигонуклеотиды или олигопептиды, или липосомы, обеспечивающие направленный перенос цитотоксических агентов или индуцирующих коагуляцию агентов в эндотелий с помощью распознавания систем VEGF/рецептор VEGF или ангиопоэтин/рецептор Tie,
е) систем введения, таких как антитела, лиганды, обладающие высокой афинностью к связыванию олигонуклеотиды или олигопептиды, или липосомы, которые направленно переносятся в эндотелий и индуцируют некроз или апоптоз.
9. Фармацевтическая композиция по пп.1-8, которая содержит в качестве соединения I и/или II по меньшей мере одну субстанцию, имеющую последовательность из числа последовательностей, представленных в SEQ ID No 1-59.
10. Фармацевтическая композиция по пп.1-8, которая содержит в качестве соединения I и/или II субстанции, имеющие последовательность, представленную в SEQ ID No 34a.
11. Фармацевтическая композиция по пп.1-8, которая содержит в качестве соединения I и/или II по меньшей мере одну из субстанций, выбранную из соединения sTie2, моноклонального антитела МАт 4301-42-35, конъюгата scFv-tTF и/или конъюгата L19 scFv-tTF.
12. Фармацевтическая композиция по пп.1-8, которая содержит в качестве соединения I и/или II по меньшей мере одну низкомолекулярную субстанцию общей формулы I
Figure 00000044
где r обозначает число от 0 до 2,
n обозначает число от 0 до 2;
R3 и R4 а) каждый независимо друг от друга обозначает (низш.)алкил,
б) вместе образуют мостик общей частичной формулы II
Figure 00000045
где связь осуществляется через два концевых атома углерода и m обозначает число от 0 до 4; или
в) вместе образуют мостик частичной формулы III
Figure 00000046
где один или два из кольцевых членов T1, Т2, Т3, Т4 обозначают азот, а каждый из остальных обозначает СН, и связь осуществляется через атомы T1 и Т4;
G обозначает C1-С6алкил, С2-С6алкилен или С2-С6алкенилен; или С2-С6алкилен или С3-С6алкенилен, замещенные ацилокси- или гидроксигруппой; -СН2-O-, -СН2-S-, -CH2-NH-, -СН2-О-СН2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, окса- (-O-), тиа- (-S) или иминогруппу (-NH-),
А, В, D, Е и Т каждый независимо друг от друга обозначает N или СН, при условии, что не более трех из указанных заместителей обозначают N,
Q обозначает (низш.)алкил, (низш.)алкокси или галоген,
R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначает Н или (низш.)алкил,
Х обозначает имино-, окса- или тиагруппу;
Y обозначает водород, незамещенный или замещенный арил, гетероарил или незамещенный или замещенный циклоалкил; и
Z обозначает аминогруппу, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидроксигруппу, этерифицированную с образованием простого или сложного эфира гидроксигруппу, нитро-, циано-, карбоксигруппу, этерифицированную с образованием сложного эфира карбоксигруппу, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино-, гуанидино-, меркапто-, сульфо-, фенилтио-, фенил(низш.)алкилтио-, алкилфенилтиогруппу, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкансульфонил или алкилфенилсульфонил, причем, если присутствуют более одного радикала Z (m≥2), то заместители Z могут быть одинаковыми или различными, и где связи, указанные стрелкой, представляют собой простые или двойные связи; или N-оксид указанного соединения, где один или несколько атомов азота несут атом кислорода,
или его соль,
и/или соединение общей формулы IV
Figure 00000047
где А обозначает группу =NR2,
W обозначает атом кислорода, атом серы, два атома водорода или группу =NR8,
Z обозначает группу =NR10 или
=N-, -N(R10)-(CH2)q-, C1-С6алкил с прямой или разветвленной цепью или группу
Figure 00000048
или А, Z и R1 вместе образуют группу
Figure 00000049
m, n и о обозначают числа от 0 до 3,
q обозначает число от 1 до 6,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf каждый независимо друг от друга обозначает водород, C1-С4алкил или группу =NR10 и/или Ra и/или Rb вместе с Rc и/или Rd или Rc вместе с Re и/или Rf образуют связь, или до двух групп из числа Ra-Rf образуют мостик с R1 или R2, содержащий до 3 атомов углерода,
Х обозначает группу =NR9 или =N-,
Y обозначает группу -(СН2)р,
р обозначает целое число от 1 до 4,
R1 обозначает незамещенный или необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена C1-С6алкил или C1-С6алкил или C1-С6алкокси, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, или обозначает незамещенный или замещенный арил или гетероарил,
R2 обозначает водород или C1-С6алкил или вместе с Z или R1 образует с Ra-Rf мостик, содержащий до 3 кольцевых атомов,
R3 обозначает моноциклический или бициклический арил или гетероарил, который является незамещенным или необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, C1-С6алкилом, C1-С6алкокси- или гидроксигруппой,
R4, R5, R6 и R7 каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген или C1-С6алкокси, C1-С6алкил или C1-С6карбоксиалкил, которые являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, или R5 и R6 вместе образуют группу
Figure 00000050
R8, R9 и R10 каждый независимо друг от друга обозначает водород или C1-С6алкил,
а также его изомеры и соли, и/или соединение общей формулы V
Figure 00000051
где R1 обозначает группу
Figure 00000052
где R5 обозначает хлор, бром или группу -ОСН3,
Figure 00000053
где R7 обозначает -СН3 или хлор,
Figure 00000054
где R8 обозначает -СН3, фтор, хлор или -CF3,
Figure 00000055
где R4 обозначает фтор, хлор, бром, -CF3, -N=C, -СН3-OCF3 или -СН2ОН
Figure 00000056
где R6 обозначает -СН3 или хлор
R2 обозначает пиридил или группу
Figure 00000057
и
R3 обозначает водород или фтор,
а также его изомеры и соли.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, которая содержит в качестве соединения I и/или II бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония.
14. Фармацевтическая композиция по пп.1-13, которая содержит в качестве соединения I бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония, соединение sTie2, моноклональное антитело МАт 4301-42-35, конъюгат scFv-tTF и/или конъюгат L19 scFv-tTF, а в качестве соединения II содержит бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония, соединение sTie2, моноклональное антитело МАт 4301-42-35, конъюгат scFv-tTF и/или конъюгат L19 scFv-tTF при условии, что соединение I не является идентичным соединению II.
15. Фармацевтическая композиция по пп.1-14, которая содержит в качестве соединения I бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония, а в качестве соединения II содержит соединение sTie2, моноклональное антитело МАт 4301-42-35, конъюгат scFv-tTF и/или конъюгат L19 scFv-tTF.
16. Фармацевтическая композиция по пп.1-15, которая содержит в качестве соединения I моноклональное антитело МАт 4301-42-35, а в качестве соединения II содержит соединение sTie2 и/или конъюгат scFv-tTF.
17. Фармацевтическая композиция по пп.1-15, которая содержит в качестве соединения I конъюгат scFv-tTF, а в качестве соединения II содержит соединение sTie2 и/или моноклональное антитело МАт 4301-42-35.
18. Фармацевтическая композиция по пп.1-15, которая содержит в качестве соединения I конъюгат L19 scFv-tTF, а в качестве соединения II содержит соединение sTie2.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, предназначенная для приготовления лекарственного средства для лечения опухолей, различных видов рака, псориаза, артрита, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, заболеваний почек, тромбического микроангиопатического синдрома, отторжений после трансплантации и гломерулопатии, фиброзных заболеваний, пролиферативных заболеваний мезангиальных клеток, атеросклероза и повреждений нервных тканей, подавления образования асцитов и подавления образования отеков у пациентов.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где артрит представляет собой ревматоидный артрит.
21. Фармацевтическая композиция по п.19, где глазные болезни представляют собой диабетическую ретинопатию, неоваскулярную глаукому.
22. Фармацевтическая композиция по п.19, где заболевания почек представляют собой гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, злокачественный нефросклероз.
23. Фармацевтическая композиция по п.19, где фиброзное заболевание представляет собой цирроз печени.
Приоритет по пунктам и признакам:
23.06.2000 по пп.1-10, 12, 13, 16 и 17;
28.06.2000 по пп.11, 14, 15, 18 и 19-23 в части альтернативы, представляющей собой конъюгат L19scFv-tTF.
RU2003100502/15A 2000-06-23 2001-06-20 Комбинации и композиции, которые оказывают воздействие на функцию систем vegf/ рецептор vegf и ангиопоэтин/рецептор tie (ii), и их применение RU2292221C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00250194.8 2000-06-23
EP00250194A EP1166798A1 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use
EP00250214.4 2000-06-28
EP00250214A EP1166799A1 (en) 2000-06-28 2000-06-28 Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003100502A RU2003100502A (ru) 2004-06-27
RU2292221C2 true RU2292221C2 (ru) 2007-01-27

Family

ID=26072945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003100502/15A RU2292221C2 (ru) 2000-06-23 2001-06-20 Комбинации и композиции, которые оказывают воздействие на функцию систем vegf/ рецептор vegf и ангиопоэтин/рецептор tie (ii), и их применение

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20030055006A1 (ru)
EP (2) EP1292335B1 (ru)
JP (1) JP2003535910A (ru)
KR (2) KR20080068151A (ru)
CN (1) CN1479629A (ru)
AT (1) ATE363291T1 (ru)
AU (1) AU784231B2 (ru)
BG (1) BG107396A (ru)
BR (1) BR0111861A (ru)
CA (1) CA2411236A1 (ru)
CY (1) CY1107717T1 (ru)
CZ (1) CZ2003187A3 (ru)
DE (1) DE60128685T2 (ru)
DK (1) DK1292335T3 (ru)
EE (1) EE200200706A (ru)
ES (1) ES2287152T3 (ru)
HR (1) HRP20030041A2 (ru)
HU (1) HUP0302779A3 (ru)
IL (1) IL152794A0 (ru)
ME (1) MEP13708A (ru)
MX (1) MXPA02011897A (ru)
NO (1) NO20026152L (ru)
NZ (1) NZ536196A (ru)
PL (1) PL359653A1 (ru)
PT (1) PT1292335E (ru)
RS (1) RS50249B (ru)
RU (1) RU2292221C2 (ru)
SK (1) SK542003A3 (ru)
WO (1) WO2001097850A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009113902A1 (ru) 2008-03-14 2009-09-17 Общество С Ограниченной Ответственностью "Инитиум-Фарм" Пpoтивooпyxoлeвaя терпеноидная фармацевтическая композиция «aбиcилин» с ангиогенезингибирующим дeйcтвиeм
RU2514148C2 (ru) * 2007-11-30 2014-04-27 Дженентек, Инк. Антитела против фактора роста эндотелия сосудов (vegf)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002081628A2 (en) 2001-04-05 2002-10-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Modulation of gene expression associated with inflammation proliferation and neurite outgrowth, using nucleic acid based technologies
US7109167B2 (en) 2000-06-02 2006-09-19 Bracco International B.V. Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use
US8263739B2 (en) 2000-06-02 2012-09-11 Bracco Suisse Sa Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use
US9994853B2 (en) 2001-05-18 2018-06-12 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
WO2005078097A2 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING MULTIFUNCTIONAL SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (Multifunctional siNA)
AU2002314433A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-21 Licentia Ltd. Ephrin-tie receptor materials and methods
US20050123925A1 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US9181551B2 (en) 2002-02-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US9657294B2 (en) 2002-02-20 2017-05-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003207708A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of map kinase genes
US20050250700A1 (en) * 2002-03-01 2005-11-10 Sato Aaron K KDR and VEGF/KDR binding peptides
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7211240B2 (en) 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7985402B2 (en) 2002-03-01 2011-07-26 Bracco Suisse Sa Targeting vector-phospholipid conjugates
WO2004065621A1 (en) 2002-03-01 2004-08-05 Dyax Corp. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7666979B2 (en) 2002-03-01 2010-02-23 Bracco International B.V. Methods for preparing multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications and methods of preparing the same
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
WO2003101284A2 (en) * 2002-06-04 2003-12-11 Metabolex, Inc. Methods of diagnosing and treating diabetes and insulin resistance
GB0222276D0 (en) * 2002-09-25 2002-10-30 Inst Of Molecul & Cell Biology Methods
EP1603935A4 (en) 2003-03-03 2007-03-21 Dyax Corp SPECIFIC TO HGF RECEPTOR (cMET) BINDING PEPTIDES AND THEIR USE
CA2522730A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiopoietin 1 and 2 and their receptor tie2
CA2535171A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 Dyax Corp. Tie1-binding ligands
US7485297B2 (en) * 2003-08-12 2009-02-03 Dyax Corp. Method of inhibition of vascular development using an antibody
US7871610B2 (en) * 2003-08-12 2011-01-18 Dyax Corp. Antibodies to Tie1 ectodomain
EP1732947B1 (en) 2004-03-05 2011-04-27 Vegenics Pty Ltd Growth factor binding constructs materials and methods
US10508277B2 (en) 2004-05-24 2019-12-17 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US8604185B2 (en) 2004-07-20 2013-12-10 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
ATE456579T1 (de) * 2004-07-20 2010-02-15 Genentech Inc Angiopoietin-like 4 protein hemmer kombinationen und deren verwendung
US20060105663A1 (en) * 2004-10-04 2006-05-18 Stefan Greulich Polymer assemblies with decorative surfaces
US8986650B2 (en) 2005-10-07 2015-03-24 Guerbet Complex folate-NOTA-Ga68
EP1940841B9 (fr) 2005-10-07 2017-04-19 Guerbet Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium
KR101371773B1 (ko) * 2005-12-15 2014-03-07 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한, 안지오포이에틴-2 길항자와 ｖｅｇｆ-ａ,ｋｄｒ 및/또는 ｆｌｔ1 길항자의 조합물
SI1973950T1 (sl) 2006-01-05 2015-01-30 Genentech, Inc. Anti-EphB4 protitelesa in postopki njihove uporabe
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
JP2009531463A (ja) * 2006-03-29 2009-09-03 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療
KR101482483B1 (ko) 2006-04-07 2015-01-15 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 인간 단백질 타이로신 포스파타아제 베타(ｈｐｔｐ베타)에 결합하는 항체 및 그의 용도
AU2007256617A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for modulating vascular development
MX2008015541A (es) * 2006-06-06 2008-12-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-dll4 y metodos que los usan.
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
WO2008089070A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Dyax Corp. Combination therapy for the treatment of cancer
EP2125013A4 (en) * 2007-01-26 2010-04-07 Bioinvent Int Ab DLL4 SIGNALING INHIBITOR AND ITS USES
US10259860B2 (en) * 2007-02-27 2019-04-16 Aprogen Inc. Fusion proteins binding to VEGF and angiopoietin
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
KR20100090683A (ko) 2007-11-09 2010-08-16 제넨테크, 인크. 액티빈 수용체-유사 키나제-ｉ 길항제 조성물 및 사용 방법
CN102137939A (zh) * 2008-08-29 2011-07-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 不依赖vegf的肿瘤的诊断和治疗
EP3524620A1 (en) 2008-10-14 2019-08-14 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
DK2356270T3 (da) 2008-11-07 2016-12-12 Fabrus Llc Kombinatoriske antistofbiblioteker og anvendelser deraf
AU2010271105C1 (en) 2009-01-12 2014-08-21 Aerpio Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
FR2942227B1 (fr) 2009-02-13 2011-04-15 Guerbet Sa Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides
EP2459591B1 (en) 2009-07-31 2014-08-20 Genentech, Inc. Inhibition of tumor metastasis using anti-g-csf-antibodies
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
US20120316071A1 (en) 2009-11-04 2012-12-13 Vaughn Smider Methods for affinity maturation-based antibody optimization
AR078377A1 (es) 2009-12-11 2011-11-02 Genentech Inc Anticuerpos anti-vegf-c (factor de crecimiento endotelial anti-vascular aislado c) y sus metodos de uso
EP2516465B1 (en) 2009-12-23 2016-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-bv8 antibodies and uses thereof
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
MX2013005388A (es) 2010-11-15 2013-11-04 Five Prime Therapeutics Inc Terapias de combinadas de dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (fgfr1).
FR2968999B1 (fr) 2010-12-20 2013-01-04 Guerbet Sa Nanoemulsion de chelate pour irm
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
CN108178789B (zh) 2011-04-20 2021-11-02 阿塞勒隆制药公司 内皮糖蛋白多肽及其用途
CN102250248A (zh) * 2011-06-15 2011-11-23 常州亚当生物技术有限公司 抗vegf/ang2双特异性抗体及其应用
MX2014001736A (es) 2011-08-17 2014-03-31 Genentech Inc Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios.
CN103874709B (zh) 2011-08-19 2016-12-21 瑞泽恩制药公司 抗tie2抗体及其用途
US10316105B2 (en) 2011-08-19 2019-06-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-TIE2 antibodies and uses thereof
FR2980364B1 (fr) 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste
CN104039351A (zh) 2011-10-13 2014-09-10 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法
EP2766044B1 (en) 2011-10-13 2019-12-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Treatment of ocular disease
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
FR3001154B1 (fr) 2013-01-23 2015-06-26 Guerbet Sa Magneto-emulsion vectorisee
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
CA2928708A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Acceleron Pharma, Inc. Endoglin peptides to treat fibrotic diseases
JP6483148B2 (ja) 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
SG10201912556VA (en) 2016-07-20 2020-02-27 Aerpio Therapeutics Inc HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES THAT TARGET VE-PTP (HPTP-ß)
CA3034574A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Medimmune Limited Anti-vegf-a and anti-ang2 antibodies and uses thereof
WO2020007822A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Conservatoire National Des Arts Et Metiers (Cnam) Bismuth metallic (0) nanoparticles, process of manufacturing and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6703020B1 (en) * 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Davis et al., Cell, 1996.V.87, p.p.1167-1169. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2514148C2 (ru) * 2007-11-30 2014-04-27 Дженентек, Инк. Антитела против фактора роста эндотелия сосудов (vegf)
RU2639506C2 (ru) * 2007-11-30 2017-12-21 Дженентек, Инк. Genentech, Inc. Антитела против фактора роста эндотелия сосудов (vegf)
WO2009113902A1 (ru) 2008-03-14 2009-09-17 Общество С Ограниченной Ответственностью "Инитиум-Фарм" Пpoтивooпyxoлeвaя терпеноидная фармацевтическая композиция «aбиcилин» с ангиогенезингибирующим дeйcтвиeм

Also Published As

Publication number Publication date
CN1479629A (zh) 2004-03-03
CY1107717T1 (el) 2013-04-18
PT1292335E (pt) 2007-08-13
RS50249B (sr) 2009-07-15
WO2001097850A2 (en) 2001-12-27
PL359653A1 (en) 2004-08-23
US20040147449A1 (en) 2004-07-29
DK1292335T3 (da) 2007-09-17
MEP13708A (en) 2010-06-10
EE200200706A (et) 2004-06-15
NO20026152L (no) 2003-02-21
EP1292335B1 (en) 2007-05-30
KR20080068151A (ko) 2008-07-22
HRP20030041A2 (en) 2005-02-28
JP2003535910A (ja) 2003-12-02
EP1586333A2 (en) 2005-10-19
WO2001097850A3 (en) 2002-12-12
MXPA02011897A (es) 2003-04-22
BG107396A (bg) 2003-07-31
KR20030036238A (ko) 2003-05-09
BR0111861A (pt) 2003-12-23
IL152794A0 (en) 2003-06-24
US20030055006A1 (en) 2003-03-20
EP1292335A2 (en) 2003-03-19
AU8576601A (en) 2002-01-02
AU784231B2 (en) 2006-02-23
CA2411236A1 (en) 2001-12-27
DE60128685T2 (de) 2009-03-05
YU97202A (sh) 2006-01-16
DE60128685D1 (de) 2007-07-12
ATE363291T1 (de) 2007-06-15
SK542003A3 (en) 2003-09-11
NZ536196A (en) 2006-12-22
ES2287152T3 (es) 2007-12-16
NO20026152D0 (no) 2002-12-20
HUP0302779A3 (en) 2005-12-28
HUP0302779A2 (hu) 2003-12-29
CZ2003187A3 (cs) 2003-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2292221C2 (ru) Комбинации и композиции, которые оказывают воздействие на функцию систем vegf/ рецептор vegf и ангиопоэтин/рецептор tie (ii), и их применение
De Sanctis et al. The dark side of tumor-associated endothelial cells
Rüegg et al. Antiangiogenic peptides and proteins: from experimental tools to clinical drugs
Schlaeppi et al. Targeting vascular endothelial growth factor (VEGF) for anti-tumor therapy, by anti-VEGF neutralizing monoclonal antibodies or by VEGF receptor tyrosine-kinase inhibitors
Weng et al. Angiozyme: a novel angiogenesis inhibitor
Griffioen et al. Angiogenesis: potentials for pharmacologic intervention in the treatment of cancer, cardiovascular diseases, and chronic inflammation
Goldman et al. Cooperative and redundant roles of VEGFR‐2 and VEGFR‐3 signaling in adult lymphangiogenesis
RU2003100502A (ru) Комбинации и композиции, которые оказывают воздействие на функцию систем vegf/ рецептор vegf и ангиопоэтин/рецептор tie (ii), и их применение
TWI457124B (zh) 包含專一性辨識ｃｄ３８之抗體及長春新鹼（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）之抗腫瘤組合
US20090053241A1 (en) PDGFRbeta-specific inhibitors
Stachura et al. The dual role of tumor lymphatic vessels in dissemination of metastases and immune response development
JP2023165946A (ja) Ｅｐ４阻害剤およびその使用
US20200157226A1 (en) Proteins binding nkg2d, cd16 and a tumor-associated antigen
JP2022527643A (ja) がん治療のための免疫療法
Zhang et al. Inhibition of both the autocrine and the paracrine growth of human leukemia with a fully human antibody directed against vascular endothelial growth factor receptor 2
JP2005515967A (ja) 乳癌を治療するためのｖｅｇｆｒ−１抗体
EP1166798A1 (en) Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use
EP1166799A1 (en) Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II)
Uchida et al. Evolving strategies in manipulating VEGF/VEGFR signaling for the promotion of angiogenesis in ischemic muscle
Bzowska et al. Antibody-based antiangiogenic and antilymphangiogenic therapies to prevent tumor growth and progression
CA2404040A1 (en) Treatment of non-solid mammalian tumors with vascular endothelial growth factor receptor antagonists
Nikolakopoulos The history and future perspectives of anti-angiogenics
CN117999077A (zh) 用于预防或治疗肿瘤的药物组合物及其用途
Quesada et al. Angiogenesis in cancer: Therapeutic targets and angiogenesis inhibitors
Liu et al. Dr. Parkash Gill and Cell Blocker

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100621