CZ2003187A3 - Kombinace a prostředky, které ovlivňují funkci systémů VEGF/VEGF receptor a angiopoietin/Tie receptor - Google Patents
Kombinace a prostředky, které ovlivňují funkci systémů VEGF/VEGF receptor a angiopoietin/Tie receptor Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003187A3 CZ2003187A3 CZ2003187A CZ2003187A CZ2003187A3 CZ 2003187 A3 CZ2003187 A3 CZ 2003187A3 CZ 2003187 A CZ2003187 A CZ 2003187A CZ 2003187 A CZ2003187 A CZ 2003187A CZ 2003187 A3 CZ2003187 A3 CZ 2003187A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- vegf
- receptor
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 title claims abstract description 81
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 77
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 73
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 title claims abstract description 62
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 title claims abstract description 62
- 102000005450 TIE receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 42
- 108010006830 TIE receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 title claims abstract 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims abstract description 81
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 56
- 230000008827 biological function Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 41
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 40
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 37
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 21
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 21
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 claims description 13
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 claims description 13
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 11
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 10
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 9
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 9
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063209 Chronic allograft nephropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 claims 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 35
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 15
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 abstract 2
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 77
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 58
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 32
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 27
- 108010090091 TIE-2 Receptor Proteins 0.000 description 21
- 102000012753 TIE-2 Receptor Human genes 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 11
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 11
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 102100034594 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 7
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 7
- 101000924552 Homo sapiens Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 7
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 7
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 7
- 101150088608 Kdr gene Proteins 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 6
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 6
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 101150009958 FLT4 gene Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 101150048336 Flt1 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- HZBTYQOYBCIPJT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4-oxobutanoate 4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-2-ium-1-amine Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O.C12=CC=CC=C2C([NH3+])=NN=C1CC1=CC=NC=C1 HZBTYQOYBCIPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 101100323232 Mus musculus Ang3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100216078 Mus musculus Ang4 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 2
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- ZBALFGIGLVIXBV-UHFFFAOYSA-N azane;butanedioic acid Chemical compound [NH4+].OC(=O)CCC([O-])=O ZBALFGIGLVIXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- BCOSEZGCLGPUSL-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trichloroprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=O BCOSEZGCLGPUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039819 Actin, alpha cardiac muscle 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000959247 Homo sapiens Actin, alpha cardiac muscle 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102100028762 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108700033844 Pseudomonas aeruginosa toxA Proteins 0.000 description 1
- 101000852966 Rattus norvegicus Interleukin-1 receptor-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000033772 system development Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012256 transgenic experiment Methods 0.000 description 1
- 238000012250 transgenic expression Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000007556 vascular defect Effects 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/32—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency specific for a neo-epitope on a complex, e.g. antibody-antigen or ligand-receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká kombinací látek, které ovlivňují biologickou aktivitu systémů vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF)/VEGF receptor (sloučenina I) a látek ovlivňujících biologickou funkci systémů angiopoietin/Tie receptor (sloučenina II), k inhibici vaskularizace a k léčení karcinomů.
Dosavadní stav techniky
Proteinové ligandy a receptorové tyrosinkinázy, které specificky regulují funkce endotelových buněk, se podstatnou měrou podílejí na fyziologické angiogenezi a rovněž tak na angiogenezi související s některým onemocněním. Mezi tyto systémy ligand/receptor patří rodiny vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) a angiopoietinu (Ang), a jejich receptory, tj . rodina VEGF receptorů a rodina tyrosinkináz s homologními doménami podobnými imunoglobulinům a epidermálního růstového faktoru (Tie). Členové těchto dvou rodin receptorových tyrozinkináz jsou primárně exprimovány na endotelových buňkách. Do rodiny VEGF receptorů patří Fltl (VEGF-R1), Flkl/KDR (VEGF-R2) a Flt4 (VEGF-R3). Tyto receptory jsou rozpoznávány členy skupiny růstových faktorů příbuzných VEGF, u kterých jsou ligandy Fltl VEGF a placentární růstový faktor (PIGF), zatímco Flkl/KDR váže VEGF, VEGF-C a VEGF-D, a ligandy Flt4 jsou VEGF-C a VEGF-D (Nicosia, Am. J. Pathol. 153, 11-16, 1998) . Druhou rodinu receptorových tyrozinkináz specifických pro endotelové buňky představují Tiel a Tie2 (známé také jako Tek). Zatímco Tiel zůstává osiřelým receptorem, byly nalezeny tři sekretované glykoproteinové ligandy Tie2, a to Angl, Ang2 a Ang3/Ang4 (Davis a kol., Cell 87, 1161-1169, 1996; Maisonpierre a kol., Science 277, 55-60,
1997; Valenzuela a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 96, 1904-1909, 1999; patenty: US 5,521,073; US 5,650,490; US 5,814,464).
Ústřední role VEGF a jeho receptorů během vývinu cév byla prokázána při studiích na cílenou genovou inaktivaci. Heterozygótní disrupce genu pro VEGF dokonce vede k fatálním vadám ve vaskularizaci (Carmeliet a kol., Nátuře 380, 435-439, 1996; Ferrara a kol., Nátuře 380, 439-442, 1996) . Myši s homozygótní disrupcí buď genu pro Fltl nebo Flkl/KDR umírají ve střední fázi gestace na akutní vaskulární defekty. Fenotypy jsou však rozdílné v tom, že Flkl/KDR postihují myši jak nedostatkem endotelových buněk, tak vývoje hematopoietického systému (Shalaby a kol., Nátuře 376, 62-66, 1995), zatímco Fltl deficientní myši vykazují normální hematopoietické progenitory a endotelové buňky, které se nejsou schopné sestavit do funkčních cév (Fong a kol., 376, 66-70, 1995). Disruption genu pro Fit4, jehož nadměrná embryonální exprese se stává omezenou na lymfatické cévy u dospělých, prokazuje esenciální úlohu Flt4 pro remodelaci a maturaci primárních cévních sítí do větších krevních cév během ranného vývoje kardiovaskulárního systému (Dumont a kol., Science 282, 946— 949, 1998). Shodně s lymfatickou expresí Flt4 u dospělých vede nadměrná exprese VEGF-C v kůži transgenních myší k lymfatické, avšak nikoliv vaskulární, proliferaci endotelu a zvětšení cév (Jeltsch a kol., Science 276, 1423-1425, 1997). Dále bylo popsáno, že VEGF-C vyvolává neovaskularizaci v modelech angiogeneze rohovky myši a chorioallantoidní membrány kuřecího embrya (Cao a kol·., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95, 1438914394, 1998).
O druhé skupině receptorových tyrozinkináz specifických pro endotelové buňky se také zjistilo, že se rozhodující měrou podílejí na formaci a integritě vaskulatury. Myši s deficitem Tiel umírají na edém a krvácení, které jsou výsledkem chabé strukturní integrity endotelových buněk mikrovaskulatury (Sáto
• · a kol., Nátuře 376, 70-74, 1995; Rodewald & Sáto, Oncogene 12, 397-404, 1996). Fenotyp poškozeného Tie2 je charakteristický nezralými cévami postrádajícími rozvětvující se sítě a postrádajícími periendotelové podpůrné buňky (Sáto a kol.,. Nátuře 376, 70-74, 1995; Dumont a kol., Genes Dev. 8, 1897-1909, 1994). Cílená inaktivace ligandu Tie2 Angl, a rovněž tak nadměrná exprese Ang2, inhibičního ligandu, vede k fenotypům podobným poškození Tie2 (Maisonpierre a kol., Science 277, 55-60, 1997; Suri a kol., cell 87, 1171-1180). Zvýšená vaskularizace byla naopak pozorována při transgenní nadměrné expresi Angl (Suri a kol., Science 282, 468-471, 1998; Thurstonen a kol., Science 286, 2511-2514, 1999).
Výsledky studií exprese angiogenního růstového faktoru při vývoji žlutého tělíska (Maisonpierre a kol., Science 277, 55-60, 1997; Goede a kol., Lab. Invest. 78, 1385-1394, 1998), studie maturace krevních cév v sítnici (Alon a kol., Nátuře Med. 1, 1024-1028, 1995; Benjamin a kol., Development 125, 1591-1598, 1998) a cílené genové a transgenní pokusy na Tie2, Angl a Ang2, naznačují zásadní roli systému angiopoietin/Tie receptor při zprostředkování interakce mezi endotelovými buňkami a okolními pericyty nebo buňkami hladkých svalů. O Angl, který je exprimován periendotelovými buňkami a zdá se, že jsou v dospělosti exprimovány konstitutivně, se předpokládá, že stabilizují existující zralé cévy. Zdá se, že Ang2, přirozený antagonista Angl, který je exprimován endotelovými buňkami v místech cévních pupenů, zprostředkovává uvolňování spojení endotelových a periendotelových buněk a umožňuje tak vaskulární remodelaci a pučení za spolupůsobení iniciátorů angiogeneze, jako je VEGF, nebo cévní regresi za nepřítomnosti VEGF (Hanahan, Science 277, 48-50, 1997).
U patologických stavů spojených s aberantní neovaskularizací byla pozorována zvýšená exprese angiogenních růstových faktorů a jejich receptorů. Většina solidních tumorů vykazuje vysoké hladiny VEGF a VEGF receptory se převážně • ••ι · · cév obklopujících a kol., Cancer Res.
Cl
53, receptor Nátuře objevují u endotelových buněk prostupujících maligní tkáň (Plate
5822-5827, 1993). Ovlivňování systému VEGF/VEGF pomocí VEGF-neutralizujících protilátek (Kim a kol
362, 841-844, 1993), retrovirová exprese dominantních negativních VEGF receptorových variací (Millauer a kol., Nátuře 367, 576-579, 1994), rekombinantních VEGF-neutralizujících receptorových variací (Goldman a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998), nebo malomolekulových inhibitorů VEGF receptorové tyrosinkinázy (Fong a kol., Cancer Res. 59, 99106, 1999; Wedge a kol., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood a kol., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000), nebo cílení cytotoxických činidel prostřednictvím systému VEGF/VEGF receptor (Arora a kol., Cancer Res. 59, 183-188, 1999; EP 0696456A2) vede ke snížení nádorového růstu a nádorové vaskularizace. Nicméně, ačkoliv mnohé nádory byly ovlivněním systému VEGF/VEGF receptor inhibovány, jiné nebyly ovlivněny (Millauer a kol., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996). Xenoštěpy lidských nádorů, a rovněž tak experimentálních, nádorů obsahují velký počet nezralých krevních cév, které ještě nemají vyvinuté periendotelové buňky. Podíl nezralých cév se pohybuje v rozsahu 40 % u pomalu rostoucího karcinomu prostaty a 90 % u rychle rostoucího glioblastomu. Při vyřazení VEGF prostřednictvím down-regulace VEGF transgenní exprese u modelu xenoštěpu C6 glioblastomu byla pozorována selektivní obliterace nezralých nádorových cév. Tento výsledek je v souladu s funkcí VEGF jako faktoru pro přežívání endotelových buněk. Podobně vedlo vyloučení exprese VEGF u lidského karcinomu prostaty jako následek androgen-ablační terapie k selektivní apoptotické smrti endotelových buněk u cév postrádajících kryt z periendotelových buněk vykazují frakce cév, které odolaly vyřazení
Naproti tomu VEGF, kryt z periendotelových buněk (Benjamin a kol, 159-165, 1999) .
J. Clin. Invest. 103, • · · · · <
- 5 Pozorování zvýšené exprese Tie receptorů v endotelu metastatických melanomů (Kaipainen a kol., Cancer Res. 54, 6571-6577, 1994), u karcinomů prsu (Salvén a kol., Br. J.
Cancer 74, 69-72, 1996) a u nádorových xenoštěpů narostlých za přítomnosti dominantně negativních VEGF receptorů (Millauer a kol., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996), a rovněž tak zvýšené exprese Flt4 receptorů v endotelu lymfatických cév obklopujících lymfomy a karcinomy prsu (Jussila a kol., Cancer Res. 58, 1599-1604, 1998), a VEGF-C u vzorků různých lidských nádorů (Salvén a kol., Am. J. Pathol. 153, 103-108, 1998), naznačují, že tyto růstové faktory a receptory specifické pro endotel jsou kandidáty alternativních cest řídících nádorovou neovaskularizaci. Vysoká up-regulace exprese Ang2 již u časných tumorů byla interpretována jako obranný mechanismus hostitele proti počáteční koopci existujících krevních cév při objevení nádoru. Při absenci VEGF dochází u kooptovaných cév k k nekróze v centrální části nádoru. Oproti up-regulace exprese VEGF za spolupůsobení zvýšené exprese Ang2 napomáhá a podporuje vaskularizaci nádoru a nádorový růst na okraji nádoru (Holash a kol., Science 284, 1994-1998, 1999; Holash a kol., Oncogene 18, 5356-5362, 1999).
regresi vedoucí tomu hypoxická nádorového
Okázalo se, že ovlivňování funkce Tie2 receptorů prostřednictvím angiopoietin-neutralizujících Tie2 variací skládajících se z extracelulární ligand vázající domény, vede k inhibici růstu a vaskularizace experimentálních nádorů (Lín a kol., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999; Lín a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998; Siemeister a kol., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). Při porovnávání účinků ovlivňování cest receptorových tyrozinkináz specifických pro endotel prostřednictvím parakrinní exprese příslušných extracelulárních receptorových domén na stejném buněčném základě byla při blokádě VEGF receptorového respektive Tie2 receptorového systému pozorována růstu (Siemeister a kol., Cancer systému, inhibice Res. 59,
3185-3191, 1999;
·· • φ φ φ φ φ ·
Acad. Sci. 59, 99-106,
Cancer Res
970-975, 2000; Wood
Je známo, že inhibice systému VEGF/VEGF receptor různými způsoby vede pouze ke zpomalení růstu mnoha experimentálních nádorů (Millauer a kol., Nátuře 367, 576-579, 1994; Kim a kol., Nátuře 362, 841-844, 1993; Millauer a kol., Cancer Res.
56, 1615-1620, 1996; Goldman a kol., Proč. Nati.
USA 95, 8795-8800, 1998; Fong a kol.,
1999; Wedge a kol., Cancer Res. 60, kol., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000; Siemeister a kol.,
Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). Dokonce I při zvyšování terapeutických dávek se získá plochá křivka terapeutické účinnosti (Kim a kol., Nátuře 362, 841-844, 1993; Wood a kol.
Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). Podobné výsledky byly pozorovány při ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor (Lin a kol., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999; Lin a kol.,
Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998; Siemeister a kol., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999).
Stále však existuje potřeba způsobů, které zvyšují terapeutickou účinnost antiangiogenních sloučenin.
Při hledaní způsobů, které zvyšují terapeutickou účinnost antiangiogenních sloučenin, byly u kombinace inhibice systémů VEGF/VEGF receptor a ovlivňování biologické funkce systémů angiopoietin/Tie receptor neočekávaně pozorovány lepší protinádorové účinky. Podstata působení, které vede k pozorovaným lepším účinkům, může spočívat ve skutečnosti, že ovlivňování biologické funkce systémů angiopoietin/Tie receptor destabilizuje interakci endotelových a periendotelových buněk existujících zralých nádorových cév, a tím činí endotel citlivým vůči sloučeninám namířeným proti systémům VEGF/VEGF receptor.
ΦΦ φφ φφ φφφφ φφφφ ·· φφφ φφ φ φφ ·· φφφ φ φ φ · φ φφφ φφφ · · • φφφ φφ ·· φφφ ··
Podstata vynálezu
Na základě těchto neočekávaných zjištění poskytuje předkládaný vynález kombinaci funkčního ovlivňování systémů VEGF/VEGF receptor a systémů angiopoietin/Tie receptor k inhivaskularizace a růstu nádoru.
Farmaceutická kompozice se skládá ze dvou složek: sloučenina I inhibuje biologickou aktivitu jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor nebo se skládá z cytotoxických činidel, která jsou rozpoznávání systémů ovlivňuje biologickou zaměřena na endotel VEGF/VEGF receptor. funkci jednoho či prostřednictvím
Sloučenina II několika systémů angiopoietin/Tie receptor nebo se skládá z cytotoxických činidel, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím rozpoznávání systémů angiopoietin/Tie receptor. Alternativně inhibuje sloučenina I biologickou aktivitu jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor nebo systémů angiopoietin/Tie receptor a sloučenina II se skládá z cytotoxických činidel, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím rozpoznávání jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor nebo angiopoietin/Tie receptor. Cílení či modulaci biologických účinků systémů VEGF/VEGF receptor a systémů angiopoietin/Tie receptor lze provádět pomocí (a) sloučenin, které inhibují aktivitu receptorové tyrosinkinázy, (b) sloučenin, které inhibují vázání ligandů na receptory, (c) sloučenin, které inhibují aktivaci intracelulárních signálních cest receptorů, (d) sloučenin, které inhibují či aktivují expresi ligandu nebo receptorů VEGF či Tie receptorového systému, (e) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptidy vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které zaměřují cytotoxická činidla nebo činidla vyvolávající koagulaci na endotel prostřednictvím
9 999 ·« 99 99
9 9 · «9
9 9 9 9
9 · 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99 rozpoznávání systémů VEGF/VEGF receptor či angiopoietin/Tie receptor, (f) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, či oligopeptidy vázající se liposomy, které jsou cíleny na oligonukleotidy afinitou, nebo s vysokou endotel a vyvolávají nekrózu nebo apoptózu.
Sloučeninou obsaženou v kompozicích podle předkládaného vynálezu může být látka o nízké molekulové hmotnosti, oligonukleotid, oligopeptid, rekombinantní protein, protilátka nebo jejich konjugáty či fúzní proteiny. Příkladem inhibitoru je molekula o nízké molekulové hmotnosti, která inaktivuje receptorovou tyrosinkinázu navázáním na katalitické místo a jeho obsazením, takže se sníží biologická aktivita receptoru. Kinázové inhibitory jsou v oboru známé (Sugen: SU5416, SU6668; Fong a kol. (1999), Cancer Res. 59, 99-106; Vajkoczy a kol., Proč. Am. Associ. Cancer Res. San Francisco (2000), Abstract ID 3612; Zeneca: ZD4190, ZD6474; Wedge a kol. (2000), Cancer Res. 60, 970-975; Parke-Davis PD0173073, PD0173074; Johnson a kol., Proč. Am. Associ. Cancer Res., San Francisco (2000), Abstract ID 3614; Dimitroff a kol. (1999), Invest. New Drugs 17, 121-135). Příkladem antagonisty je rekombinantní protein nebo protilátka, která se váže na ligand, takže se zabrání aktivaci receptoru ligandem. Jiným příkladem antagonisty je protilátka, která se váže na receptor, takže se zabrání aktivaci receptoru. Příkladem modulátoru exprese je antisense RNA (protismyslná) nebo ribozym, který(á) kontroluje expresi ligandu nebo receptoru. Příkladem cíleného cytotoxického činidla je fúzní protein ligandu s bakteriálním nebo rostlinným toxinem, jako je pseudomonádový exotoxin A, diftériový toxin nebo ricin A. Příkladem cíleného činidla vyvolávajícího koagulaci je konjugát jednořetězcové protilátky a tkáňového faktoru. Ligand vázající inhibitory, jako jsou neutralizující protilátky, které jsou v oboru známé, popisuje Genentech (rhuMAbVEGF) a Presta a kol. (1997), Cancer Res. 57, 4593-4599. Ligand vázající receptorové domény jsou popsány v
4* 44 44 *•44 · « • 4 4 · 4
4 4 4 · «
4 4 4 4
4444 4· 44 ·· 4 44« • 4
4
4 · • »4
Kendall & Thomas (1993), Proč. Nati. Acad. Sci., U.S.A.90, 10705-10709; Goldman a kol. (1998) Proč. Nati. Acad. Sci., U.S.A.95, 8795-8800 a Lin a kol. (1997), J. Clin. Invest. 100, 2072-2078. Dále byly popsány dominantní negativní receptory v Millauer a kol. (1994), Nátuře 367, 567-579.
Protilátky blokující receptor byly popsány firmou Imclone (c-plCll, US 5,874,542). Dále jsou známé antagonistické ligandové mutace (Siemeister a kol. (1998), Proč. Nati. Acad. Sci., U.S.A.95, 4625-4629). Oligonukleotidy vázající ligand nebo receptor s vysokou afinitou byly popsány firmou NeXstar (NX-244) a v Drolet a kol. (1996), Nat. Biotech 14, 1021-1025. Dále byly popsány malé molekuly a peptidy.
Modulátory exprese byly popsány jako antisense oligonukleotidy a jako ribozymy (RPI, Angiozyme®, viz domovská stránka RPI) .
Příklady dodávacích/cílených systémů byly popsány jako fúzní proteiny či konjugáty ligand/protilátka-toxin (Arora a kol. (1999), Cancer Res. 59, 183-188 a Olson a kol. (1997), Int. J. Cancer 73, 865-870), jako systémy zaměřující liposomy na endotelové buňky (Spragg a kol. (1997), Prog. Nati. Acad. Sci, U.S.A94, 8795-8800) a jako systémy zaměřené na endotelové buňky plus vyvolávající koagulaci (Ran a kol., (1998), Cancer Res. 58, 4646-4653).
Malými molekulami, které inhibují aktivitu receptorové tyrosinkinázy jsou například molekuly obecného vzorce I • 4 ····
(I), ve kterém r znamená O až 2, n znamená O až 2;
R3 a R4 a) znamenají každý nezávisle jeden na druhém nižší alkylovou skupinu,
b) společně tvoří můstek obecného parciálního vzorce II
ve kterém je vazba zprostředkována dvěma terminálními uhlíkovými atomy, a m znamená 0 až 4; nebo
c) společně tvoří můstek obecného parciálního vzorce III β
τ/3 (III), ve kterém jeden či dva z členů kruhu Ti,T2,T3,T4 znamenají atom dusíku a každý z dalších znamená skupinu CH, a vazba je zprostředkována atomy Ti a T4;
G znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů; nebo alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo alkenylenovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, které jsou substituované acyloxyči hydroxyskupinou; skupinu -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-,
-CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2, oxaskupinu (-0-), thiaskupinu (-S-) nebo iminoskupinu (-NH-),
A, B, D, E a T nezávisle jeden na druhém znamenají atom dusíku nebo skupinu CH, s tou výhradou, že významu atomu dusíku nenabývají více než tři z těchto substituentů,
Q znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkyloxyskupinu nebo atom halogenu,
Ri a R2 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
X znamená iminoskupinu, oxaskupinu nebo thiaskupinu;
Y znamená atom vodíku, nesubstituovanou či substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nebo nesubstituovanou či substituovanou cykloalkylovou skupinu; a • · · 9
Z znamená aminoskupinu, mono- nebo disubstituovanou aminoskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, etherifikovanou či esterifikovanou hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, esterifikovanou karboxyskupinu, alkanoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, N-mono- či N,N-disubstituovanou karbamoylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, merkaptoskupinu, sulfoskupinu, fenylthioskupinu, fenyl-(nižší)alkyl-thioskupinu, alkyl-fenyl-thioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenyl-(nižší)alkyl-sulfinylovou skupinu, alkylfenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenyl-(nižší)alkan-sulfonylovou skupinu nebo alkylfenylsulfonylovou skupinu, přičemž, pokud je zbytků Z více než jeden (m>2), jsou substituenty Z navzájem stejné či odlišné, a přičemž vazby zobrazené šipkou jsou vazby jednoduché či dvojné;
nebo N-oxid uvedené sloučeniny, kde jeden či více atomů dusíku nese atom kyslíku, nebo jejich sůl.
Výhodnou solí je sůl s organickou kyselinou, zejména sukcinát.
Tyto sloučeniny lze výhodně použít jako sloučenin I či II ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu.
Sloučeninami, které zastavují tyrosinovou fosforylaci, respektive persistentní angiogenesi, což vede k prevenci růstu nádoru a šíření nádoru, jsou například deriváty anthranylové kyseliny obecného vzorce IV • · • « • · · · • · · « • · · · · · « • · · 5 · • · · · Í 9 • 99 « 4 ···· ·· *· ·
(IV) , ve kterém
A znamená skupinu =NR2,
W znamená atom kyslíku, atom síry, dva atomy vodíku nebo skupinu =NR8,
Z znamená skupinu =NR10 nebo =Ν-, -N (R10) - (CH2) q-, rozvětvenou či nerozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo znamená skupinu obecného vzorce
| F | F | F | % | ||||||
| F | m | F | n | F | γ | 0 |
, nebo
A, Z a R1 společně tvoří skupinu vzorce
Cl ···· «· • ♦ · · • 4 4 : i :
44 4
m, n a o znamenají 0 až 3, q znamená 1 až 6,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu =NR10, nebo/a
Ra nebo/a Rb společně s Rc nebo/a Rd nebo Rc společně s Re nebo/a Rf tvoří vazbu, nebo až dvě z těchto skupin Ra až Rf tvoří můstek každým z až třech uhlíkových atomů s R1 nebo R2,
X znamená skupinu =NR9 nebo =N-,
Y znamená skupinu -(CH2)P, p je celé číslo od 1 do 4,
R1 znamená nesubstituovanou či jedním či více atomy halogenu popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je popřípadě substituovaná jedním či více atomy halogenu, nebo znamená nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou či heteroarylovou skupinu, • · • · «·· · ·····♦ · · c • · · · · Β · « « O « ····*· · · · · _ 15 _ ···· ·· ·· ··» ·* ··
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo tvoří můstek s až třemi kruhovými atomy s Ra až Rf společně s Z nebo R1,
R3 znamená monocyklickou či bicyklickou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo popřípadě substituovaná jedním či více atomy halogenu, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů nebo hydroxyskupinou,
R4, R5, R6 a R7 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, které jsou nesubstituované nebo popřípadě substituované jedním či více atomy halogenu, nebo
R5 a R6 společně tvoří skupinu vzorce
R8, R9 a R10 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jakož i jejich isomery a soli.
Tyto . .sloučeniny lze také výhodně použít jako sloučeninu I nebo II ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu.
• ·· · • ·
·
- 16 Výhodněji lze použít jako sloučeniny I či II ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce V
Z (V), och3 kde
R5 znamená atom chloru, atom bromu nebo skupinu -OCH3,
kde
R7 znamená skupinu -CH3 nebo atom chloru,
kde
R8 znamená skupinu -CH3, atom fluoru, atom chloru nebo skupinu -CF3,
R4 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -CF3, -N=C, -CH3, -OCF3 nebo -CH2OH,
R6 znamená skupinu -CH3 nebo atom chloru,
R2 znamená pyridylovou skupinu nebo skupinu /T-H z=N
O
θ nebo /) OH
R3 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, jakož i jejich isomery a soli.
Tyto sloučeniny mají stejné vlastnosti, jak již bylo zmíněno výše u sloučenin obecného vzorce IV, a lze je použít k léčení angiogenních onemocnění.
Kompozice zahrnují sloučeniny obecných vzorců I, IV a V, a to samotné či v kombinaci.
Výše uvedené sloučeniny v kombinacích podle vynálezu představují také podstatu předkládaného vynálezu.
• 4 • · · · ·· ····
Dalším příkladem inhibitorů vázajících ligand jsou peptidy a sekvence DNA kódující tyto peptidy, které se používají k léčení angiogenních onemocnění. Tyto peptidy a sekvence DNA jsou uvedeny pod č. 1 až 59 seznamu sekvencí. Ukázalo se, že zajímavé jsou hlavně sekvence č. 34 a 34a.
Podstatou předkládaného vynálezu jsou proto farmaceutické kompozice
a) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor,
b) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor,
c) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor nebo jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel,
d) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor,
e) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahující jedno či
několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor,
f) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor,
g) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor, a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor a
h) obsahující jedno či několik činidel, která ovlivňují jak funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, tak funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
Pro postupnou terapeutickou aplikaci lze farmaceutické kompozice podle vynálezu podávat souběžně nebo odděleně.
Kompozice podle vynálezu zahrnují jaké sloučeninu I nebo jako sloučeninu II alespoň jednu(jeden) ze
a) sloučenin, které inhibují aktivitu receptorové tyrosinkinázy,
b) sloučenin, které inhibují navázání ligandu na receptory,
c) sloučenin, které inhibují aktivaci intracelulárních signálních cest receptorů,
d) sloučenin, které inhibují nebo aktivují expresi ligandu nebo receptoru VEGF či Tie receptorového systému,
e) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptid vázající se s vysokou afinitou, ·· φφ • φ « φ * « φ φ φφφφ » φ φ φ φ nebo liposomy, které zaměřují cytotoxická činidla nebo činidla vyvolávající koagulaci na endotel prostřednictvím rozpoznávání systémů VEGF/VEGF receptor či angiopoietin/Tie receptor,
f) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptid vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které jsou zaměřeny na endotel a vyvolávají nekrózu či apoptózu.
Také tyto kompozice jsou předmětem předkládaného vynálezu.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I nebo/a sloučeninu II alespoň jednu ze sekvencí č. 1 až 59.
Nejhodnotnější jsou farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I nebo/a sloučeninu II sekvenci č. 34a a farmaceutické kompozice podle nároků, které obsahují jako sloučeninu I nebo/a II alespoň jednu ze skupiny látek zahrnující sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a L19 scFv-tTF konjugát.
Dalším výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I nebo/a II alespoň jednu malou molekulu obecného vzorce I, obecného vzorce IV nebo/a obecného vzorce V.
Nejvýhodnější sloučeninou, kterou lze použít jako sloučeninu I nebo II v kompozicích podle předkládaného vynálezu, je (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-1-yl]ammonium-hydrogensukcinát.
Proto jsou předmětem předkládaného vynálezu také farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a L19 scFv-tTF konjugát, a jako sloučeninu II (4-chlorfenyl) [4-(4• 4 4444 * · · ·4· · · « ···»♦· 4 · 4 » ··· ·* 4· 4·4 «· ·»
-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a L19 scFv-tTF konjugát, s tou výhradou, že sloučenina I není identická se sloučeninou II, a nejvýhodnější farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-1-yl]ammonium-hydrogensukcinát a jako sloučeninu II sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a L19 scFv-tTF konjugát; farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I mAB 4301-42-35 a jako sloučeninu II sTie2 nebo/a scFv-tTF konjugát; farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I scFv-tTF konjugát a jako sloučeninu II sTie2 nebo/a mAB 4301-42-35; farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I L19 scFv-tTF konjugát a jako sloučeninu II sTie2.
Sloučeniny s malou molekulou, proteiny a DNA exprimující proteiny, jak jsou uvedeny výše, lze použít jako léčiva samotné nebo v podobě přípravků při ošetřování nádorů, karcinomů, psoriázy, artritidy, jako revmatoidní artritidy, hemangiomu, angiofibromu, očních chorob, jako diabetické retinopatie, neovaskulárního glaukomu, onemocnění ledvin, jako glomerulonefritidy, diabetické nefropatie, maligní nefrosklerózy, trombotického mikroangiopatického syndromu, transplantačních rejekcí a glomerulopatie, fibrotických onemocnění, jako cirhotických jater, proliferativního onemocnění mesangiálních buněk, arteriosklerózy a poškození nervových tkání.
Ošetření poškozených nervových tkání kombinací podle vynálezu zabraňuje rychlému vytvoření jizev v poškozeném místě. Tak zde nedochází k žádné tvorbě jizev dříve než spolu navzájem komunikují axony. Proto je rekonstrukce nervových spojení o mnoho snazší.
Kombinace podle vynálezu lze dále použít k supresi tvorby ascit u pacientů. Lze také suprimovat VEGF edémy.
• · · · * · · · » * · • 9· · ·· · ·« · · · * · » » * a · ♦ · • » β · · «·· «· ··
Κ použití kombinací podle vynálezu jako léčiv lze sloučeniny upravit do podoby farmaceutické kompozice. Uvedený přípravek zahrnuje kromě účinné sloučeniny nebo sloučenin přijatelné farmaceuticky, organicky či anorganicky inertní nosiče, jako je voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, talek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, atd. Uvedené farmaceutické přípravky lze aplikovat v pevné formě, jako jsou tablety, pilule, čípky, capsle, nebo je lze aplikovat v kapalné formě, jako jsou roztoky, suspenze či emulze.
Pokud je to žádoucí, obsahují dále kompozice přísady, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, detergenty nebo emulgační činidla, soli pro úpravu osmotického tlaku nebo/a pufry.
Tato použití jsou také předmětem předkládaného vynálezu, stejně tak jako přípravky účinných sloučenin.
Pro parenterální aplikaci jsou vhodné zejména injikovatelné roztoky či suspenze, vhodné jsou zejména vodné roztoky účinné sloučeniny v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji.
Jako nosiče lze použít také přísad, jako jsou soli kyseliny galové nebo živočišné či rostlinné fosfolipidy, a rovněž jejich směsi, a liposomy či jejich složky.
Pro orální aplikaci jsou vhodné zejména tablety, pilule či kapsle s talkem nebo/a uhlovodíkovými nosiči či pojivý, jako jsou laktóza, kukuřičný nebo bramborový škrob. Orální přípravky mohou být také ve formě kapaliny, jako je šťáva, která popřípadě obsahuje sladidlo.
Dávka účinné sloučeniny se liší v závislosti na aplikaci sloučeniny, věku a hmotnosti pacienta, a rovněž tak na formě a progresi onemocnění.
• · · · • · • * ·· · · « * * * * ♦··· · • * · · · · · • * · * · · · « · ···· ·♦ r* ···
Denní dávka účinné sloučeniny činí 0,5 až 1000 mg, zejména 50 až 200 mg. Dávku lze aplikovat v podobě jedné dávky nebo v podobě dvou či více denních dávek.
Tyto přípravky a aplikace také tvoří součást předkládaného vynálezu.
Kombinované funkční ovlivňování systémů VEGF/VEGF receptor a systémů angiopoietin/Tie receptor lze provádět souběžně, nebo v rámci postupného režimu tak, že se biologická odpověď na ovlivňování jednoho systému ligand/receptor překrývá s biologickou odpovědí na ovlivňování druhého systému ligand/receptor. Alternativně lze kombinované funkční ovlivňování systémů VEGF/VEGF receptor nebo systémů angiopoietin/Tie receptor a zaměřování cytotoxických činidel prostřednicíím systémů VEGF/VEGF receptor či prostřednictvím systémů angiopoietin/Tie receptor lze provádět souběžně, nebo v rámci postupného režimu tak, že se biologická odpověď na funkční ovlivňování systému ligand/receptor překrývá se současným zaměřením cytotoxických činidel.
Předkládaný vynález se také týká látek, ovlivňují jak systémy VEGF/VEGF receptor, angiopoietin/Tie receptor, nebo které jsou prostřednictvím systémů VEGF/VEGF receptor, nictvím systémů angiopoietin/Tie receptor.
které funkčně tak systémy zaměřovány jak tak prostředSystémy VEGF/VEGF receptor zahrnují ligandy VEGF-A, receptorové tyrosinkínasy VEGF-R3 (Flt4), a jejich angiopoietin/Tie a angiopoietinu
Systémy
VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF, a VEGF-R1 (FItl), VEGF-R2 (KDR/Flkl), koreceptory (tj. neuropilin-1).
receptor zahrnují Angl, Ang2, Ang3/Ang4, příbuzné polypeptidy, které se váží k Tiel či Tie2, a receptorové tyrosinkinázy Tiel a Tie2.
• · • · • * · * «
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze použít pro lékařské účely. Takovými onemocněními jsou například karcinomy, metastázy karcinomů, angiogeneze včetně retinopatie a psoriáza. Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze aplikovat orálně, parenterálně či prostřednictvím genových terapeutických metod.
Proto se předkládaný vynález týká také použití farmaceutických kompozic k přípravě léčiva k léčení nádorů, karcinomů, psoriázy, artritidy, jako revmatoidní artritidy, hemangiomu, angiofibromu, očních chorob, jako diabetické retinopatie, neovaskulárního glaukomu, onemocnění ledvin, jako glomerulonefritidy, diabetické nefropatie, maligní nefrosklerózy, trombotického mikroangiopatického syndromu, transplantačních rejekcí a glomerulopatie, fibrotických onemocnění, jako cirhotických jater, proliferativního onemocnění mesangiálních buněk, arteriosklerózy, poškození nervových tkání, supresi tvorby ascitu u pacientů a supresi VEGF edémů.
Následující příklady provedení vynálezu ukazují uskutečnitelnost předkládaného vynálezu, aniž by předkládaný vynález nějak omezovaly pouze na uvedené příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vyšší účinek na inhibici růstu nádoru prostřednictvím kombinace inhibice systému VEGF A/VEGF receptor společně s funkčním ovlivňováním systému angiopoietin/Tie2 receptor při odděleném způsobu ovlivňování byl předveden na modelu A375v lidského melanomového xenoštěpů.
Buněčná linie A375v lidského melanomů byla trvale transfekována k nadměrné expresi extracelulární ligand-neutra·· ···· ·♦· · * · ·· · ♦ ···»· · · · · ···· ·· ·· φ·· ·* «· lizující domény lidské Tie2 receptorové tyrosinkinázy (sTie2; sloučenina II) (Siemeister a kol., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). Pro kontrolu byly buňky A375v trvale transfekovány prázdým expresním vektorem (A375v/pCEP). Švýcarským nu/nu myším bylo s.c. injikováno lxlO6 transfekovaných A375v/sTie2, respektive A375v/pCEP nádorových buněk. Zvířata užívající sloučeninu I byla ošetřována po dobu až 38 dní denními orálními dávkami ve výši 50 mg/kg inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-1-yl]ammonium-hydrogensukcinátu (Wood a kol., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). Různé způsoby ošetřování jsou popsány v tabulce 1. Růst nádoru byl stanovován kaliperovým měřením největšího průměru a průměru k němu kolmému.
Tabulka 1
| léčebná skupina | způsob ošetření | |
| (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmet- hyl)fthalazin-l-yl]ammonium- -hydrogensukcinát (sloučenina I) | sTie2 (sloučenina II) | |
| skupina 1: A375v/pCEP | - | - |
| skupina 2: A375v/pCEP | + | - |
| skupina 3: A37 5v/sTie2 | - | + |
| skupina 4: A375v/sTie2 | + | + |
Nádory odvozené od kontrolních buněk A375v/pCEP dosáhly během 24 dní (obr. 1) bez ošetření (skupina 1) velikosti přibližně 250 mm2 (střední plocha). Samostatné ošetřování inhibitorem VEGF receptorů (4-chlorfenyl) [4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinátem (sloučenina I, léčebná skupina 2) nebo samotným ovlivňováním systému angiopoietin/Tie2 receptor pomocí exprese sTie2 (sloučenina II, • Φφφ φφφ • φ φ · φ * φ φφφ φ • φφφφ
- 26 - .........
Φφ ΦΦ léčebná skupina 3) oddálilo růst nádoru do velikosti přibližně 250 min2 na 31 dní. Kombinace ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 pomocí exprese sTie2 a ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor pomocí kinázového inhibitoru (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinátu (sloučenina I + sloučenina II, léčebná skupina 4) oddálila růst nádorů do velikosti přibližně 250 mm2 na 38 dní.
Tyto výsledky jasně ukazují vyšší účinek kombinace ovlivňování systému VEGF-A/VEGF receptor a systému angiopoietin/Tie2 receptor oproti samostaným způsobům ovlivňování.
Příklad 2
Kombinace funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor a neutralizace VEGF-A je při inhibici růstu nádoru lepší než samostatné způsoby ovlivňování.
Nádory odvozené od buněk A375v/sTie2 a od buněk A375v/pCEP byly u holých myší indukovány, jak bylo popsáno v příkladu 1. Zvířata užívající sloučeninu 1 byla ošetřována dvakrát týdně po období 4 týdnů intraperitoneálními dávkami ve výši 200 pg VEGF-A-neutralizující monoklonální protilátky (mAb) 4301-42-35 (Schlaeppi a kol., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, 1999). Různé způsoby ošetřování jsou popsány v tabulce 2. Zvířata byla z etických důvodů usmrcena, když nádory u skupiny 1 přesáhly objem ve výši přibližně 1000 mm3. Růst nádoru byl stanovován kaliperovým měřením největšího průměru a průměru na něj kolmého.
99
9 9 9
9 9 • 9 9
9 9 • ·
9 ·· ·9«9
9
9 • 9
9 9
99
Tabulka 2
| léčebná skupina | způsob ošetření | |
| mAb 4301-42-35 (sloučenina I) | sTie2 (sloučenina II) | |
| skupina 1: A375v/pCEP | - | - |
| skupina 2: A375v/pCEP | + | - |
| skupina 3: A37 5v/sTie2 | - | + |
| skupina 4: A375v/sTie2 | + | + |
Nádory odvozené od kontrolních buněk A375v/pCEP dosáhly bez ošetřování (skupina 1) velikosti přibližně 1000 mra3 během 28 dní (obr. 2) . Nádory ošetřované VEGF-A-neutralizující protilátkou mAb 4301-42-35 (sloučenina I, léčebná skupina 2) narostly během 28 dní na velikost přibližně 450 mm3. Ovlivňováním systému angiopoietin/Tie2 receptor pomocí exprese sTie2 (sloučenina II, léčebná skupina 3) byly růsty nádorů během 28 dní omezeny na objem přibližně 600 mm3. Kombinace ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 pomocí exprese sTie2 a neutralizace VEGF-A pomocí mAb 4301-42-35 (sloučenina I + sloučenina II, léčebná skupina 4) vedla k inhibici růstu nádoru na objem přibližně 250 mm3 během 28 dní.
Tyto výsledky jasně prokazují lepší účinek kombinace neutralizace VEGF-A a funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor oproti samostatným způsobům ovlivňování.
Příklad 3
Kombinace funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor a zaměřování proteinu vyvolávajícího koagulaci • ·
99 99 prostřednictvím systému VEGF/VEGF receptor je při inhibici růstu nádoru lepší než samostatné způsoby ovlivňování.
Nádory odvozené od buněk A375v/sTie2 a od buněk A375v/pCEP byly u holých myší indukovány, jak bylo popsáno v příkladu 1. Jednořetězcová protilátka (scFv) specificky rozpoznávající lidský komplex VEGF-A/VEGF receptor I (WO 99/19361) byla exprimována u E. coli a konjugována s rekombinantním lidským zkráceným tkáňovým faktorem (tTF) vyvolávajícím koagulaci způsobem popsaným Raném a kol. (Cancer Res. 58, 4646-4653, 1998). Když nádory dosáhly velikosti přibližně 200 mm3 byla zvířata užívající sloučeninu I ošetřena v den 0 a v den 4 intravenózními dávkami 20 pg konjugátu scFv-tTF. Různé způsoby ošetřování jsou popsány v tabulce 3. Zvířata byla z etických důvodů usmrcena, když nádory u skupiny 1 přesáhly objem ve výši přibližně 1000 mm3. Růst nádoru byl stanovován kaliperovým měřením největšího průměru a průměru na něj kolmého.
Tabulka 3
| léčebná skupina | způsob ošetřeni | |
| konjugát scFV-tTF (sloučenina I) | sTie2 (sloučenina II) | |
| skupina 1: A375v/pCEP | - | - |
| skupina 2: A375v/pCEP | + | - |
| skupina 3: A375v/sTie2 | - | + |
| skupina 4: A375v/sTie2 | + | + |
Nádory odvozené od kontrolních buněk A375v/pCEP dosáhly bez ošetřování (skupina 1) velikosti přibližně 1000 mm3 během 28 dní (obr. 3) . Nádory ošetřované tTF vyvolávajícím koagulaci, zaměřeným na komplex VEGF-A/VEGEF receptor I
4*
4» 4 444
4« «4 · 4 · · * 4 4 4 4 4 ···· 4 •••444 4444 ··*· 44 »4 4*4 4* 44 prostřednictvím konjugátu scFv-tTF (sloučenina I, léčebná skupina 2) narostly během 28 dní na objem přibližně 500 mm3. Ovlivňováním systému angiopoietin/Tie2 receptor pomocí exprese sTie2 (sloučenina II, léčebná skupina 3) byly růsty nádorů během 28 dní omezeny na objem přibližně 600 mm3. Kombinace ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 pomocí exprese sTie2 a zaměřování VEGF receptorového komplexu pomocí (sloučenina I + + sloučenina II, léčebná skupina 4) vedla k inhibici růstu nádoru na objem přibližně 300 mm3 během 28 dní.
Tyto výsledky jasně prokazují lepší účinek kombinace zaměřování tTF vyvolávajícího koagulaci na komplex VEGF-A/VEGF receptor I a funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor oproti samostatným způsobům ovlivňování. Podobné výsledky lze očekávat při zaměřování cytotoxických činidel na systémy VEGF/VEGF receptor.
Příklad 4
Kombinace funkčního ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor a zaměřování proteinu vyvolávajícího koagulaci prostřednictvím systému VEGF/VEGF receptor je při inhibici růstu nádoru lepší než samostatné způsoby ovlivňování.
Nádory odvozené od buněk A375v/pCEP byly u holých myší indukovány, jak bylo popsáno v příkladu 1. Zvířata užívající sloučeninu I byla po dobu až 28 dní ošetřována denními orálními dávkami ve výši 50 mg/kg inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-1-yl]ammonium-hydrogensukcinátu (Wood a kol., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). Sloučenina II se skládala z jednořetězcové protilátky (scFv) specificky rozpoznávající lidský komplex VEGF-A/VEGF receptor I (WO 99/19361), který byl exprimován v E. coli a konjugován s rekombinantním lidským zkráceným tkáňovým faktorem (tTF) vyvolávajícím koagulaci způsobem popsaným Raném a kol. (Cancer Res. 58, 4646-4653, 1998). Když ·· »·»· • · « · w nádory dosáhly velikosti přibližně 200 mír byla zvířata užívající sloučeninu II ošetřena v den 0 a v den 4 intravenózními dávkami 20 pg konjugátu scFv-tTF. Různé způsoby ošetřování jsou popsány v tabulce 4. Zvířata byla z etických důvodů usmrcena, když nádory u skupiny 1 přesáhly objem ve výši přibližně 1000 mm3. Růst nádoru byl stanovován kaliperovým měřením největšího průměru a průměru na něj kolmého.
Tabulka 4
| léčebná skupina | způsob ošetření | |
| (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl) fthalazin-l-yl]ammonium- -hydrogensukcinát (sloučenina I) | scFv-tTF (sloučenina II) | |
| skupina 1: A375v/pCEP | - | - |
| skupina 2: A375v/pCEP | + | - |
| skupina 3: A375v/pCEP | - | + |
| skupina 4: A375v/pCEP | + | + |
Nádory odvozené od kontrolních buněk A375v/pCEP dosáhly během 28 dní (obr. 4) bez ošetření (skupina 1) velikosti přibližně 1000 mm3. Samostatné ošetřování inhibitorem VEGF receptoru (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl] ammonium-hydrogensukcinátem (sloučenina I, léčebná skupina 2) vedlo ke snížení objemů nádorů na přibližně 550 mm3. Nádory ošetřované tTF vyvolávajícím koagulaci zaměřeným na komplex VEGF-A/VEGF receptor I prostřednictvím konjugátu scFv-tTF (sloučenina II, léčebná skupina 3) vyrostly během 28 dní přibližně do velikosti 500 mm3. Kombinace inhibice VEGF receptorové tyrosinkinázy pomocí (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinátu a zaměřování VEGF receptorového komplexu (sloučenina I + sloučenina II, ·· ··
• 9 * · ···· •
léčebná skupina 4) vedla k inhibici růstu nádoru na velikost přibližně 400 mm3 během 38 dní.
Tyto výsledky jasně ukazují vyšší účinek kombinace zaměřování tTF vyvolávajícího koagulaci na komplex VEGF-A/VEGF receptor I a funkčního ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor oproti samostaným způsobům ovlivňování. Obdobné výsledky lze očekávat při zaměřování cytotoxických činidelů na systémy angiopoietin/Tie receptor.
Příklad 5
Kombinace funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor a endotelově specifického zaměřování proteinu vyvolávajícího koagulaci je při inhibici růstu nádoru lepší než samostatné způsoby ovlivňování.
Nádory odvozené od buněk A375v/sTie2 a od buněk A375v/pCEP byly u holých myší indukovány, jak bylo popsáno v příkladu 1. Fúzní protein (L19 scFv-tTF) skládající se z jednořetězcové protilátky L19 rozpoznávající specificky onkofetální ED-B doménu fibronektinu a extracelulární domény tkáňového faktoru byl exprimován v E. coli, jak bylo popsáno Nilssonem a kol. (Nat. Med., v tisku). Údaje o L19 scFv-tTF byly dále uvedeny D. Neriem a F. Nilssonem (Meeting Advances in the application of monoclonal antibodies in clinical oncology, Samos, Greece, 31. květen - 2. červen 2000). Když nádory dosáhly velikosti přibližně 200 mm3, byla zvířata užívající sloučeninu I ošetřena jednou intravenózní dávkou ve výši 20 ^ig L19 scFv-tTF ve 200 μΐ fyziologického roztoku. Různé způsoby ošetřování jsou popsány v tabulce 5. Zvířata byla z etických důvodů usmrcena, když nádory u skupiny 1 přesáhly objem ve výši přibližně 1000 mm3. Růst nádoru byl stanovován kaliperovým měřením největšího průměru a průměru na něj kolmého.
·· • · • 4 4 • · • 4 • ·
4444 4» • 4 • 4 • 4 ·
·· ·· ·<·· • · • · • 4 • · · ·
4«
Tabulka 5
| léčebná skupina | způsob ošetření | |
| LI9 scFv-tTF (sloučenina I) | sTie2 (sloučenina II) | |
| skupina 1: A375v/pCEP | - | - |
| skupina 2: A375v/pCEP | + | - |
| skupina 3: A375v/sTie2 | - | + |
| skupina 4: A375v/sTie2 | + | + |
Nádory odvozené od kontrolních buněk A375v/pCEP dosáhly bez ošetřování (skupina 1) velikosti přibližně 1000 mm3 během 28 dní (obr. 5). Nádory ošetřované L19 scFv-tTF vyvolávajícím koagulaci (sloučenina I, léčebná skupina 2) narostly během 28 dní na velikost přibližně 450 mm3. Ovlivňováním systému angiopoietin/Tie2 receptor pomocí exprese sTie2 (sloučenina II, léčebná skupina 3) byly růsty nádorů během 28 dní omezeny na objem přibližně 600 mm3. Kombinace ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 pomocí exprese sTie2 a zaměřování endotelu pomocí L19 scFv-tTF (sloučenina I + sloučenina II, léčebná skupina 4) vedla k inhibici růstu nádoru na objem přibližně 250 mm3 během 28 dní.
Tyto výsledky jasně prokazují lepší účinek kombinace zaměřování L19 scFv-tTF na endotel a funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor oproti samostatným způsobům ovlivňování.
Příklad 6
Kombinace funkčního ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor a endotelově specifického zaměřování proteinu vyvolávajícího • · · · · · · ······ ···· ···· ·· · ······ · · · ······ ···£ · • ·· ·· · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ·· koagulaci je při inhibici růstu nádoru lepší než samostatné způsoby ovlivňování.
Nádory odvozené od buněk A375v/pCEP byly u holých myší indukovány, jak bylo popsáno v příkladu 1. Zvířata užívající sloučeninu I byla po dobu až 28 dní ošetřována denními orálními dávkami ve výši 50 mg/kg inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-1-yl]ammonium-hydrogensukcinátu (Wood a kol., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000) . Sloučenina II se skládala z fúzního proteinu
L19 scFv-tTF, jak byl popsán v příkladu 5. Když nádory dosáhly velikosti přibližně 200 mm3 byla zvířata užívající sloučeninu II ošetřena jednou intravenózní dávkou 20 pg L19 scFv-tTF ve 200 μΐ fyziologického roztoku. Různé způsoby ošetřování jsou popsány v tabulce 6. Zvířata byla z etických důvodů usmrcena, když nádory u skupiny 1 přesáhly objem ve výši přibližně 1000 mm3. Růst nádoru byl stanovován kaliperovým měřením největšího průměru a průměru na něj kolmého.
Tabulka 6
| léčebná skupina | způsob ošetření | |
| (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl) fthalazin-l-yl]ammonium- -hydrogensukcinát (sloučenina I) | LI9 scFv-tTF (sloučenina II) | |
| skupina 1: A375v/pCEP | - | - |
| skupina 2: A375v/pCEP | + | - |
| skupina 3: A375v/pCEP | - | + |
| skupina 4: A375v/pCEP | + | + |
Nádory odvozené od kontrolních buněk A375v/pCEP dosáhly během 28 dní (obr. 6) bez ošetření (skupina 1) velikosti
přibližně 1000 mm3. Samostatné ošetřování inhibitorem VEGF receptoru (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinátem (sloučenina I, léčebná skupina 2) vedlo ke snížení objemů nádorů na přibližně 550 mm3. Nádory ošetřované koagulaci vyvolávajícím L19 scFv-tTF zaměřeným na endotel (sloučenina II, léčebná skupina 3) vyrostly během 28 dní přibližně do velikosti 450 mm3. Kombinace inhibice VEGF receptorové tyrosinkinázy pomocí (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl) fthalazin-l-yl] ammonium-hydrogensukcinátu a zaměřování VEGF receptorového komplexu (sloučenina I + sloučenina II, léčebná skupina 4) vedla k inhibici růstu nádoru na velikost přibližně 200 mm3 během 28 dní.
Tyto výsledky jasně ukazují vyšší účinek kombinace zaměřování L19 scFv-tTF na endotel a funkčního ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor oproti samostaným způsobům ovlivňování.
Popis vyobrazení
Obr. 1 ukazuje vyšší účinek kombinace ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor pomocí specifického tyrosinkinázového inhibitoru a systému angiopoietin/Tie2 receptor pomocí receptorové domény na inhibici růstu nádoru (způsoby ošetřování skupin 1 až 4 jsou uvedeny v tabulce 1).
Zkratky mají následující význam:
mock, con. = léčebná skupina 1 mock+VEGF-A = léčebná skupina 2 sTIE2-cll3 = léčebná skupina 3 sTIE2-cll3+VEGF-A = léčebná skupina 4
Obr. 2 ukazuje vyšší účinek kombinace VEGF-neutralizace a funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor na ·* ·· ·· · »· ···· • · · · ···· ·· · <····· ·»·« · ···· ·· ·· ··· ·· ·?
inhibici růstu nádoru oproti samostatným způsobům ovlivňování (způsoby ošetřování skupin 1 až 4 jsou uvedeny v tabulce 2).
Obr. 3 ukazuje vyšší vyvolávajícího koagulaci prostřednictvím konjugátu účinek kombinace zaměřování tTF na komplex VEGF/VEGF receptor I funkčního ovlivňování scFv-tTF a systému angiopoietin/Tie2 receptor na inhibici růstu nádoru oproti samostatným způsobům ovlivňování (způsoby ošetřování skupin 1 až 4 jsou uvedeny v tabulce 3).
Obr. 4 ukazuje vyšší účinek kombinace zaměřování tTF vyvolávajícího koagulaci na komplex VEGF/VEGF receptor I prostřednictvím konjugátu scFv-tTF a funkčního ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor pomocí inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy (4-chlorfenyl) [4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-1-yl]ammonium-hydrogensukcinátu na inhibici růstu nádoru oproti samostatným způsobům ovlivňování (způsoby ošetřování skupin 1 až 4 jsou uvedeny v tabulce 4).
Obr. 5 ukazuje vyšší účinek kombinace zaměřování fúzního proteinu L19 scFv-tTF vyvolávajícího koagulaci na endotel a funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor na inhibici růstu nádoru oproti samostatným způsobům ovlivňování (způsoby ošetřování skupin 1 až 4 jsou uvedeny v tabulce 5).
Obr. 6 ukazuje vyšší účinek kombinace zaměřování fúzního proteinu L19 scFv-tTF vyvolávajícího koagulaci na endotel a funkčního ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor pomocí inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinátu na inhibici růstu nádoru oproti samostatným způsobům ovlivňování (způsoby ošetřování skupin 1 až 4 jsou uvedeny v tabulce 6).
- 36 • · ·· • · · <
• · « • · · · · · • » · • · « • · · · • · · · « · · ·
Seznam sekvencí
Human - lidská <160> 59 <210> 1 <211> 1835 <212> DNA <213> Human <400> 1 ttttacagtt ttccttttct agctctttaa gaagaatgca tttctttttt ttttttaaat actcccacat tgggtgagca tatacaaaca gccaaaaaac taacgtgtcc tctagtctat agcacactgt gttgaaacga aagcaaaaga gacatccttt aagaaaacca acaacaacaa tggagttaat gggaccagga attaaaaggc ttggatgtta tggaccgctg agaagcggaa catttaagcg acaacaaaaa aagcaaaatc agacaacgaa gagacgctac gtgccaacct aaaatgactc aagcgatgca gtgatcgtta gagcatagcg gccgagtcct cggaaggaca tccgccaaag tcatccttta gcaaacagga atgcagtaaa ctccacgaac gggtacgcgc tcaggtgggt ctgcgatagc ttctgccagg ggcttttctt gggggctggc tgctggctcc ggctgggcag ctggccacca tgtcctcggg ggtacagacc ggtacacgag ctgcgtgtag cttggacggg cgggtagttc attttggttc attcatatct cagctctttg gagaatcaat gagacgaacc acgcccgggg tcagagttta ttttgaattt tcatttttgg ataaccaagc 60 cagaagagtc attctggcac ttttggatag tacataagat 120 tttttttaat agtcacattc agctcgcttg ctcaaaccag 180 agatgagccc ataggattcc agagttaata cgtaaccgta 240 cataatggtg ccacagggat ggagcaggga agggcatctc 300 cttcgctaaa cagaacccac gttacacatg ataactagag 360 ggatgctgac cccaaatggc acttggcagc atgcagttta 420 aataactgta taaaatccag gcagttccat taaaggggtt 480 aaagcgaggg actgtctgtt gtcactgtca aaaaggcact 540 ttggaggact cttagctgat acagatttca gtacgatttc 600 agagaggaca ctcagcggtt cctgaaggga gacgctgaga 660 cagatgaaca caaaggaatc aaatctttac aaccaaattg 720 aaggcaaacc ccaaaacgca acctaaccaa agcaaaatct 780 gcagcgatgc atagctttcc tttgagagaa cgcatacctt 840 aagttctcaa cgacagcttc acagtaggat tattgtgata 900 aaaagtttca tctgttccca gaatccgagg gagaactgag 960 acatcacgtg cggtttctta atgtccctgg tggcggatac 1020 tctggacacc actttcagcc acctccttgc aggggcgaca 1080 ttccgagtaa taactttaat tcctttctaa catttacacg 1140 cgtccacgtc cgtcccacgg ctgggctgcc gttccgtttc 1200 ttccatgaga aaggatattt ggcaatttta tattccacag 1260 tcatttaatg ttaaacgcca tcaggggcct ctcctcccgt 1320 gtcttctcct tggcgagctc gtgggcagat cttctctggt 1380 gagggggcat ccgcagtccg tctggtcgtc tcctcctgca 1440 cttctccgac tcgacccctc caacaagcat cgcagggcac 1500 gtggtcccac attcgctacc actctgttcc acgtcatcca 1560 gccgtgctgt ctggggctcg aggctctttc tgctggtgct 1620 tgctgcagag acaaagcatc tccccttccc ttccgggctg 1680 acgccagagt ccaaactggc atcattactt ccgttccttc 1740 gtatgaatgt ctaacctgac cgttggacct gccatccaag 1800 gtgcggaagc ggcct <210> 2 <211> 581 <212> DNA <213> Human
- 37 <400> 2 gttctagatt acactaacaa tcaacttact agtgcacaca tggcccgtta tttattacag agttatagtt aaatgtcaag aagaaaatct cacctcccca <210> 3 <211> 516 <212> DNA <213> Human <400> 3 tagagatgtt tcagcccaga gacactctgg ttgttaagct agacctccac tcctgcgcat atgaactgga tccaagatgc atgaagttcc gttttattca cagtctctat tcctgtggcc cctggaaaca gcaagatata gactaaaagt catacacagt ctttgactga ttagcaatta tgacatcctc ggttgatgac catgtgcatc gttgattgtg tcgtggccag tgatcgacac tgcaggtctg tgaggaaggc ttttccagtc agagtttgtt gtaattagct ccagttgctg cattagggaa tactgctctc actatgcaat tcattattgt tgatttccat aaactcccgt gatgggagag catgagcctc ccccgggatc tacatcacag aaagaaattg agtactgatt agcttgagcc tgtcaggaca ctctattgca aaaagaacca gtgtaaagtc cttaagaccc gttctgggtg gtggtgacct attttttcat catgcaacaa ttgtaaagga ttataaaggc ttttccagtc aagggaaata ctgatgtagt tggagcagat aggacatgct ggtcttccac ctcttccaca tcgatgacat ctgctcagag acagttgctt gcaaatactt cgtctg ctggggcctg acgtgatctc cgggagctat ccacatcagt agctgcctaa tgaattcata agaaagtcct actggagtgt gtacttgaaa g
gaatgaagag catgtcgcgg ctcgagctct gactatatgt cagactttac ttacaccttt ggcccagcag ttctctggat tgctacccag cccatcatga ttgcctgttg gagaaatgag taacatttca acctctgcag tgttttctct gtgcgtatga tgtaggccct
120
180
240
300
360
420
480
540 tctctggaag aacctgaatg tcagaaacag cggaaaccaa cagaaagact ggatgtggcc tgcatcaaca ctcactcatg
120
180
240
300
360
420
480 <210> 4 <211> 1099 <212> DNA <213> Human <400> 4 cccacaacac cctgctcact ccacggggag ggggtgcgtc gcaccaactc tgaagatggt ctcgctggca ggaagcctgc ctccgcggat cggccgccag ccttctgccg gggtgggtgt aggcctggtc actgctcgtc agagcaccgt acttctccac gcacgtcagt gtctgccacg ggccggagtg aggggccctg ggatcacagc gtagaagaag ttggccttgc cagcaggtta cttctccgtg cacaaacacg ctctagcaca gcgcaggcga cgcccgctcc cagccgctct gctgacgaag atagcagacg accccacact cagccagatc gaagccccag gtgtcagcat cccgttctac acgcccgcg aaacacgcca ccattgtagg acctggtccg cgtgccctca agcaccaggg gggcgagaga ggctccatgg ctcttgcaga ccatcttctg acctgtgggt tctcgccgag aggaactgca ttggtgcagc gactcgccgg ttacccacca tcacccatgg ggcatccttc cgcctgcctg gcctctcctc tggggcatgg tgtaagggtc tcccccggct agatgagtcc caaagcagtc tccagccgta gcacactggc ccaccgagat ccttggccgg acaggtaaat gcacccagta ctggctgggc ccaggcccag cggtcgagtg ctcccgggcc tcgttcgccc ccgggcggcc tgtggtcagc tggggatcag tgagaaggtg gaggcagcga aaccaccaac cacgaggtag caggcgccac gacataggtg cttggccatc cagtgcccgc gacatggccc gcggatgtgg cgtgttacac gatgaggatg ctcctggacc tccgtcggca agcaacaagc caggtggagg ttggcccagt ggcccctggc ccctgggtcg cacagcaggt atgaagatga gggcagggtg tggccataga cccatcagtg tgacgctcta agctccccct aggtagacca gagatgggga tcgaaatctg cggaagatga tggtccagca aggagacaga ctgcagggag tggggacgat
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080 <210> 5 <211> 1015 <212> DNA < 213 > Human <400> 5 gaggataggg agcctggggt caggagtgtg ggagacacag cgagactctg tctccaaaaa 60 ·· ···· • · • ·
- 38 * · · ♦ · · · ·· ·· aaaaagtgct ttttgaaaat gttgaggttg aaatgatggg aaccaacatt ctttggattt 120 agtggggagc ataatagcaa acaccccctt ggttcgcaca tgtacaggaa tgggacccag 180 ttggggcaca gccatggact tccccgccct ggaatgtgtg gtgcaaagtg gggccagggc 240 ccagacccaa gaggagaggg tggtccgcag acaccccggg atgtcagcat cccccgacct 300 gccttctggc ggcacctccc gggtgctgtg ttgagtcagc aggcatgggg tgagagcctg 360 gtatatgctg ggaacagggt gcaggggcca agcgttcctc cttcagcctt gacttgggcc 420 atgcaccccc tctcccccaa acacaaacaa gcacttctcc agtatggtgc caggacaggt 480 gtcccttcag tcctctggtt atgacctcaa gtcctacttg ggccctgcag cccagcctgt 540 gttgtaacct ctgcgtcctc aagaccacac ctggaagatt cttcttccct ttgaaggaga 600 atcatcattg ttgctttatc acttctaaga cattttgtac ggcacggaca agttaaacag 660 aatgtgcttc cctccctggg gtctcacacg ctcccacgag aatgccacag gggccgtgca 720 ctgggcaggc ttctctgtag aaccccaggg gcttcggccc agaccacagc gtcttgccct 780 gagcctagag cagggagtcc cgaacttctg cattcacaga ccacctccac aattgttata 840 accaaaggcc tcctgttctg ttatttcact taaatcaaca tgctattttg ttttcactca 900 cttctgactt tagcctcgtg ctgagccgtg tatccatgca gtcatgttca cgtgctagtt 960 acgtttttct tcttacacat gaaaataaat gcataagtgt tagaagaaaa aaaaa <210> 6 <211> 2313 <212> DNA <213> Human <400> 6 ccagagcagg cctggtggtg agcagggacg gtgcaccgga cggcgggatc gagcaaatgg 60 gtctggccat ggagcacgga gggtcctacg ctcgggcggg gggcagctct cggggctgct 120 ggtattacct gcgctacttc ttcctcttcg tctccctcat ccaattcctc atcatcctgg 180 ggctcgtgct cttcatggtc tatggcaacg tgcacgtgag cacagagtcc aacctgcagg 240 ccaccgagcg ccgagccgag ggcctataca gtcagctcct agggctcacg gcctcccagt 300 ccaacttgac caaggagctc aacttcacca cccgcgccaa ggatgccatc atgcagatgt 360 ggctgaatgc tcgccgcgac ctggaccgca tcaatgccag cttccgccag tgccagggtg 420 accgggtcat ctacacgaac aatcagaggt acatggctgc catcatcttg agtgagaagc 480 aatgcagaga tcaattcaag gacatgaaca agagctgcga tgccttgctc ttcatgctga 540 atcagaaggt gaagacgctg gaggtggaga tagccaagga gaagaccatt tgcactaagg 600 ataaggaaag cgtgctgctg aacaaacgcg tggcggagga acagctggtt gaatgcgtga 660 aaacccggga gctgcagcac caagagcgcc actggccaag gagcaactgc aaaaggtgca 720 agccctctgc ctgcccctgg acaaggacaa gtttgagatg gaccttcgta acctgtggag 780 ggactccatt atcccacgca gcctggacaa cctgggttac aacctctacc atcccctggg 840 ctcggaattg gcctccatcc gcagagcctg cgaccacatg cccagcctca tgagctccaa 900 ggtggaggag ctggcccgga gcctccgggc ggatatcgaa cgcgtggccc gcgagaactc 960 agacctccaa cgccagaagc tggaagccca gcagggcctg cgggccagtc aggaggcgaa 1020 acagaaggtg gagaaggagg ctcaggcccg ggaggccaag ctccaagctg aatgctcccg 1080 gcagacccag ctagcgctgg aggagaaggc ggtgctgcgg aaggaacgag acaacctggc 1140 caaggagctg gaagagaaga agagggaggc ggagcagctc aggatggagc tggccatcag 1200 aaactcagcc ctggacacct gcatcaagac caagtcgcag ccgatgatgc cagtgtcaag 1260 gcccatgggc cctgtcccca acccccagcc catcgaccca gctagcctgg aggagttcaa 1320 gaggaagatc ctggagtccc agaggccccc tgcaggcatc cctgtagccc catccagtgg 1380 ctgaggaggc tccaggcctg aggaccaagg gatggcccga ctcggcggtt tgcggaggat 1440 gcagggatat gctcacagcg cccgacacaa ccccctcccg ccgcccccaa ccacccaggg 1500 ccaccatcag acaactccct gcatgcaaac ccctagtacc ctctcacacc cgcacccgcg 1560 cctcacgatc cctcacccag agcacacggc cgcggagatg acgtcacgca agcaacggcg 1620 ctgacgtcac atatcaccgt ggtgatggcg tcacgtggcc atgtagacgt cacgaagaga 1680 tatagcgatg gcgtcgtgca gatgcagcac gtcgcacaca gacatgggga acttggcatg 1740 acgtcacacc gagatgcagc aacgacgtca cgggccatgt cgacgtcaca catattaatg 1800 tcacacagac gcggcgatgg catcacacag acggtgatga tgtcacacac agacacagtg 1860 acaacacaca ccatgacaac gacacctata gatatggcac caacatcaca tgcacgcatg 1920 ccctttcaca cacactttct acccaattct cacctagtgt cacgttcccc cgaccctggc 1980 acacgggcca aggtacccac aggatcccat cccctcccgc acagccctgg gccccagcac 2040 ctcccctcct ccagcttcct ggcctcccag ccacttcctc acccccagtg cctggacccg 2100 gaggtgagaa caggaagcca ttcacctccg ctccttgagc gtgagtgttt ccaggacccc 2160 ctcggggccc tgagccgggg gtgagggtca cctgttgtcg ggaggggagc cactccttct 2220 cccccaactc ccagccctgc ctgtggcccg ttgaaatgtt ggtggcactt aataaatatt 2280 agtaaatcct taaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa <210> 7 <211> 389 • 9 • ·
- 39 9 9 9
9«
9 9 9
9 9 9 <212> DNA <213> Human <400> 7 gccaaaaaga tggcttcaaa agtaagaatg aaacatttga tccattcagc tttaggctat 60 gccactggat tcatgtctag aaaagatagg ataatttctg taaagaaatg aagaccttgc 120 tattctaaaa tcagatcctt acagatccag atttcaggaa acaaatacat aggggactaa 180 ctttccttgt tcagattagt ttttctcctt tgcacccagc tatataatat gaggaagtat 240 tgacttttta aaagtgtttt agttttccat ttctttgata tgaaaagtaa tatttcggga 300 gaaccctgag ctattaataa tctatgtggc tagtgcgtat atattggtct gaatttgttc 360 tccttttgtg gtgtccagtg ggtaacatc <210> 8 <211> 157 <212> DNA <213> Human <400> 8 tgctttaaac agctgtgtca aaaactgaca tcagagagta aattgaattt ggttttgtag 60 gaagcaggaa gcaagcccac tcaaacgtga aatttggcat gagggatcca gtaactttct 120 cctcaatctg tgaactatat gtgagtttga tattttg <210> 9 <211> 561 <212> DNA <213> Human <400> 9 aatagtcaaa acataaacaa aagctaatta actggcactg ttgtcacctg agactaagtg 60 gatgttgttg gctgacatac aggctcagcc agcagagaaa gaattctgaa ttccccttgc 120 tgaactgaac tattctgtta catatggttg acaaatctgt gtgttatttc ttttctacct 180 accatattta aatttatgag tatcaaccga ggacatagtc aaaccttcga tgatgaacat 240 tcctgatttt ttgcctgatt aatctctgtt gagctctact tgtggtcatt caagatttta 300 tgatgttgaa aggaaaagtg aatatgacct ttaaaaattg tattttgggt gatgatagtc 360 tcaccactat aaaactgtca attattgcct aatgttaaag atatccatca ttgtgattaa 420 ttaaacctat aatgagtatt cttaatggag aattcttaat ggatggatta tcccctgatc 480 ttttctttaa aatttctctg cacacacagg acttctcatt ttccaataaa tgggtgtact 540 ctgccccaat ttctaggaaa a <210> 10 <211> 1508 <212> DNA <213> Human <400> 10 cacaaacacg agagactcca cggtctgcct gagcaccgcc agcctcctag gctccagcac 60 tcgcaggtcc attcttctgc acgagcctct ctgtccagat ccataagcac ggtcagctca 120 gggtcgcgga gcagtacgag gacaagtacc agcagcagct cctctgaaca gagactgcta 180 ggatcatcct tctcctccgg gcctgttgct gatggcataa tccgggtgca acccaaatct 240 gagctcaagc caggtgagct taagccactg agcaaggaag atttgggcct gcacgcctac 300 aggtgtgagg actgtggcaa gtgcaaatgt aaggagtgca cctacccaag gcctctgcca 360 tcagactgga tctgcgacaa gcagtgcctt tgctcggccc agaacgtgat tgactatggg 420 acttgtgtat gctgtgtgaa aggtctcttc tatcactgtt ctaatgatga tgaggacaac 480 tgtgctgaca acccatgttc ttgcagccag tctcactgtt gtacacgatg gtcagccatg 540 ggtgtcatgt ccctcttttt gccttgttta tggtgttacc ttccagccaa gggttgcctt 600 aaattgtgcc aggggtgtta tgaccgggtt aacaggcctg gttgccgctg taaaaactca 660 aacacagttt gctgcaaagt tcccactgtc ccccctagga actttgaaaa accaacatag 720 catcattaat caggaatatt acagtaatga ggattttttc tttctttttt taatacacat 780 atgcaaccaa ctaaacagtt ataatcttgg cactgttaat agaaagttgg gatagtcttt 840 gctgtttgcg gtgaaatgct ttttgtccat gtgccgtttt aactgatatg cttgttagaa 900 ctcagctaat ggagctcaaa gtatgagata cagaacttgg tgacccatgt attgcataag 960 ctaaagcaac acagacactc ctaggcaaag tttttgtttg tgaatagtac ttgcaaaact 1020
- 40 • · · · · · • · · · · · fl • · · · « ♦ ♦ · · · · • · · « ·
4« · · ·· · · · tgtaaattag cagatgactt ttttccattg ttttctccag agagaatgtg ctatattttt 1080 gtatatacaa taatatttgc aactgtgaaa aacaagtggt gccatactac atggcacaga 1140 cacaaaatat tatactaata tgttgtacat tcggaagaat gtgaatcaat cagtatgttt 1200 ttagattgta ttttgcctta cagaaagcct ttattgtaag actctgattt ccctttggac 1260 ttcatgtata ttgtacagtt acagtaaaat tcaaccttta ttttctaatt ttttcaacat 1320 attgtttagt gtaaagaata tttatttgaa gttttattat tttataaaaa agaatattta 1380 ttttaagagg catcttacaa attttgcccc ttttatgagg atgtgatagt tgctgcaaat 1440 gaggggttac agatgcatat gtccaatata aaatagaaaa tatattaacg tttgaaatta 1500 aaaaaaaa <210> 11 <211> 389 <212> DNA < 213 > Human <400> 11 gggcaggtga tcagggcaca catttcccgt ccattgagac agtagcattc ccggcaccca 60 tcgtgccagc tctcctcatt tttatgatga tgaccatcca cggtgagaca agtgcccgac 120 aggatgggtg gcccagctga agcacaggcc gctctgcact tgcagataag acagccgtga 180 ctgtcctgct ggaaacccaa ggggcagatc ttactgcatg agagctctgg acatttctta 240 cagcgacaga tgtcacagcc gtgcttattc ttcagcaatc caagtggaca atacttgtca 300 cagattatgg gtctgcactt cttgggcctt gggcggcact cacagatctc acagttttgg 360 acctcggccg cgaccacgct gggtaccga <210> 12 <211> 981 <212> DNA <213> Human <400> 12 tttttttttt ttggattgca aaaatttatt aaaattggag acactgtttt aatcttcttg 60 tgccatgaga ctccatcagg cagtctacaa agaccactgg gaggctgagg atcacttgag 120 cccagaagtt tgaggctgta gtaagcttca aaggccactg cactctagct tgggtgaggc 180 aagacccttt caagcagtaa gctgcatgct tgcttgttgt ggtcattaaa aaccctagtt 240 taggataaca acatattaat cagggcaaaa tacaaatgtg tgatgcttgt tagtagagta 300 acctcagaat caaaatggaa cggttttaca gtgatatcat tatatttcat ttggcagaat 360 cattacatca ttggttacac tgaaaatcat cacatgtacc aaaagctgac tcacctagtt 420 taggataaca ggtctgcctg tttgaagatg aaaaataata cccatttaaa atttgcccta 480 ctcaatttcc ttctcagtca cattttaact tttaaacagc taatcactcc catctacaga 540 ttaaggtgta tatgccacca aaaccttttg ccaccttaaa aatttccttc aaagtttaaa 600 ctaatgcctg catttcttca atcatgaatt ctgagtcctt tgcttcttta aaacttgctc 660 cacacagtgt agtcaagccg actctccata cccaagcaag tcatccatgg ataaaaacgt 720 taccaggagc agaaccatta agctggtcca ggcaagttgg actccaccat ttcaacttcc 780 agctttctgt ctaatgcctg tgtgccaatg gcttgagtta ggcttgctct ttaggacttc 840 agtagctatt ctcatccttc cttggggaca caactgtcca taaggtgcta tccagagcca 900 cactgcatct gcacccagca ccatacctca caggagtcga ctcccacgag ccgcctgtat 960 ataagagttc ttttgatgac g <210> 13 <211> 401 <212> DNA <213> Human <400> 13 ataactacag cttcagcaga caactaaaga gactgcatta aggtgatttc tctggctata 60 aagagagccc ggccgcagag catgtgactg ctgggacctc tgggataggc aacactgccc 120 tctctccccc agagcgaccc cccgggcagg tcggggccca aggaatgacc cagcaactgc 180 tccctaccca gcacactctc tttactgcca cctgcaatta tgctgtgaag atgactgggt 240 gtggtcatca cgattcagag aaatcaagat ctatgaccat tttaggcaaa gagagaaact 300 tggagaattg ctgaggacta ctgaaccttg ttttgctttt ttaaaaaata ctaaatcctc 360 acttcagcat atttagttgt cattaaaatt aagctgatat t <210> 14 φφ φφ φ φ φ φ
- 41 φφφφ φφφ <211> 1002 <212> DNA <213> Human <400> 14 gacaatataa aaagtggaaa caagcataaa ttgcagacat aaaataatct tctggtagaa 60 acagttgtgg agaacaggtt gagtagagca acaacaacaa aagcttatgc agtcaccttc 120 tttgaaaatg ttaaatacaa gtcctattct ctttgtccag ctgggtttag ctagaggtag 180 ccaattactt ctcttaaggt ccatggcatt cgccaggatt ctataaaagc caagttaact 240 gaagtaaata tctggggccc atcgcacccc cactaagtac tttgtcacca tgttgtatct 300 taaaagtcat ttttcactgt ttgactcaga atttgggact tcagagtcaa acttcattgc 360 ttactccaaa cccagtttaa ttccccactt ttttaagtag gcttagcttt gagtgatttt 420 tggctataac cgaaatgtaa atccaccttc aaacaacaaa gtttgacaag actgaaatgt 480 tactgaaaac aatggtgcca tatgctccaa agacatttcc ccaagataac tgccaaagag 540 tttttgagga ggacaatgat catttattat gtaggagcct tgatatctct gcaaaataga 600 attaatacag ctcaaatgga gtagtaacca agcttttctg cccaggaagt aacaaacatc 660 actacgaaca tgagagtaca agaggaaact ttcataatgc attttttcat tcatacattc 720 attcaataaa cattagccaa gctaatgtcc caagccactg tgccaggtat taacaatata 780 acaacaataa aagacacagt ccttcctctc aaggtgttca gtctagtagg gaagatgatt 840 attcattaaa atttttggtg catcagaatc atgaggagct tgtcaaaaat gtaaattcct 900 gcctatgttc tcagatattc tggttaggtc aggagtggga acccaaaatc aattctttta 960 acaaacacta aaggtgattc taacacaggc ggtgtgagga cc <210> 15 <211> 280 <212> DNA <213> Human <400> 15 cgaggtgggc cacccgtgtc tggtctgaga tttttaaatg aggattacat tatcctattt 60 ataatattcc tattctaatc tattgtattc ttacaattaa atgtatcaaa taattcttaa 120 aaacattatt agaaacaaac tgcctaatac cttataagac taaaaaaatc accaagatga 180 aactgtatta tgactctcaa tatttaaaca tttaaaaaaa tgttagtgtt tgttaagcac 240 caatcttaac tatttcacct gcccgggcgg ccgctcgagg <210> 16 <211> 2041 <212> DNA < 213 > Human <400> 16 ccccccgcag aactcccccc tggaatagga tttttaaaac ccttgacaat tagaaatcct 60 atagaggtta gcatttttta ggtaaaaata tggttgcccc tacagggatc atgcaacttc 120 cttaaaacca attcagcaca tatgtataaa gaaccctttt taaaaacatt tgtacttgaa 180 atacagacac agtgatgctg aagacactaa acaaaaactg aaaagtacta taccttgata 240 aattttgtta ttgccttctt tagagacttt ataatctcta gttgattttc aaggacttga 300 atttaataat ggggtaatta cacaagacgt aaaggatttt ttaaaaacaa gtattttttt 360 ttacctctag catcaattct tttataaaga atgctaaata aattacattt tttgttcagt 420 aaaactgaag atagaccatt taaatgcttc taccaaattt aacgcagctt aattagggac 480 caggtacata ttttcttctg aacatttttg gtcaagcatg tctaaccata aaagcaaatg 540 gaattttaag aggtagattt tttttccatg atgcattttg ttaataaatg tgtcaagaaa 600 ataaaaacaa gcactgagtg tgttctcttg aagtataagg gtctaatgaa aaataaaaga 660 tagatatttg ttatagtctg acattttaac agtcatagta ttagacgttt cgtgaccagt 720 gcattttgga ctctctcagg atcaaaatac gagtctgcca actgtattaa atcctcctcc 780 accccctcca ccagttggtc cacagcttcc tggtgggtcg ttgtcatcaa atccattggg 840 ccgaaatgaa catgaagcag atgcagcttg gagggcccgg gctcgagcat tcaactcttg 900 ttcctgtaaa tatagtttat tgtcttttgt tatagcatcc ataagttctt tctgtagagg 960 tgggtctcca tttatccaga gtccactggt tgggttatta ccacttaaac cattagtact 1020 atgctgtttt ttatacaaaa gcacataagc tgtgtccttt ggaaacctgc tcgtaatttt 1080 ctggactgac tgaaatgaag taaatgtcac tctactgtca ttaaataaaa acccattctt 1140 ttgacatttc cttattttcc aaatcctgtt caaaaactgc actgggacta tctctcccta 1200 gtaaatgact ctgggaggat gctaatgcca gagcctcaga ctggtggtac atctgatatg 1260 aagagtctgt acttgtgata tttctggcat aagaatagta atgcccactt tcagaggata 1320 • » • · ·
- 42 taccagagtg aaccacaacg gaacttaata gatagggcac caattttgtg caggaagctt 1380 catcagtccc tgaaggcttt aattttttag caaggttctc actaagatca gtgaagtcaa 1440 catctacaga ccaactttct gacaatgaag agaaagaagt aattcttcta actggcaact 1500 ccaaaaccag tggccagtga tacattgtct aaaattttcc ttctcacatg atacttctga 1560 tcatatgaaa atctcaggag agtaagaata aggtattcag gttcctccgt gatttgcata 1620 gttttctcag cattttgcag agaggcacag ttttcacaat aatattggtt atcaccagta 1680 agaatctctg gajcccaaaa aataatttag taagtcagtt actgaaggtg tggtttcacc 1740 tcccggtttc tgaggtacat ctttattaac aagaatcttg ttagattcgt tagggacaga 1800 agtgttttca gaacagtaaa actcattagg aggactgcct atggtttttt cattcacaag 1860 tgagtcacag atgaaggcag ctgttgttgg attataaact actggctctt ctgaaggacc 1920 gggtacagac gcttgcatta gaccaccatc ttgtatactg ggtgatgatg ctggatcttg 1980 gacagacatg ttttccaaag aagaggaagc acaaaacgca agcgaaagat ctgtaaaggc 2040 t
<210> 17 <211> 235 <212> DNA <213> Human <400> 17 cgccccgggc aggtgtcagg ggttccaaac cagcctgggg aaacacagcg tagacccctc 60 acctctacaa ataaaaaatt aaaaaattag ccaggtgtgg cagcgaacaa ctgtagtctc 120 agatactcag gagactgagc tggaaaggat cacttgagcc caagaagttc aaggttacag 180 tgggccacga tcatgtcatt acactccagc ttgggtgaca aaatgagact gtcta <210> 18 <211> 2732 <212> DNA <213> Human <400> 18 gtgtggagtt tcagctgcta ttgactataa gagctatgga acagaaaaag cttgctggct 60 tcatgttgat aactacttta tatggagctt cattggacct gttaccttca ttattctgct 120 aaatattatc ttcttggtga tcacattgtg caaaatggtg aagcattcaa acactttgaa 180 accagattct agcaggttgg aaaacattaa gtcttgggtg cttggcgctt tcgctcttct 240 gtgtcttctt ggcctcacct ggtcctttgg gttgcttttt attaatgagg agactattgt 300 gatggcatat ctcttcacta tatttaatgc tttccaggga gtgttcattt tcatctttca 360 ctgtgctctc caaaagaaag tacgaaaaga atatggcaag tgcttcagac actcatactg 420 ctgtggaggc ctcccaactg agagtcccca cagttcagtg aaggcatcaa ccaccagaac 480 cagtgctcgc tattcctctg gcacacagag tcgtataaga agaatgtgga atgatactgt 540 gagaaaacaa tcagaatctt cttttatctc aggtgacatc aatagcactt caacacttaa 600 tcaaggtggc ataaatctta atatattatt acaggactga catcacatgg tctgagagcc 660 catcttcaag atttatatca tttagaggac attcactgaa caatgccagg gatacaagtg 720 ccatggatac tctaccgcta aatggtaatt ttaacaacag ctactcgctg cacaagggtg 780 actataatga cagcgtgcaa gttgtggact gtggactaag tctgaatgat actgcttttg 840 agaaaatgat catttcagaa ttagtgcaca acaacttacg gggcagcagc aagactcaca 900 acctcgagct cacgctacca gtcaaacctg tgattggagg tagcagcagt gaagatgatg 960 ctattgtggc agatgcttca tctttaatgc acagcgacaa cccagggctg gagctccatc 1020 acaaagaact cgaggcacca cttattcctc agcggactca ctcccttctg taccaacccc 1080 agaagaaagt gaagtccgag ggaactgaca gctatgtctc ccaactgaca gcagaggctg 1140 aagatcacct acagtccccc aacagagact ctctttatac aagcatgccc aatcttagag 1200 actctcccta tccggagagc agccctgaca tggaagaaga cctctctccc tccaggagga 1260 gtgagaatga ggacatttac tataaaagca tgccaaatct tggagctggc catcagcttc 1320 agatgtgcta ccagatcagc aggggcaata gtgatggtta tataatcccc attaacaaag 1380 aagggtgtat tccagaagga gatgttagag aaggacaaat gcagctggtt acaagtcttt 1440 aatcatacag ctaaggaatt ccaagggcca catgcgagta ttaataaata aagacaccat 1500 tggcctgacg cagctccctc aaactctgct tgaagagatg actcttgacc tgtggttctc 1560 tggtgtaaaa aagatgactg aaccttgcag ttctgtgaat ttttataaaa catacaaaaa 1620 ctttgtatat acacagagta tactaaagtg aattatttgt tacaaagaaa agagatgcca 1680 gccaggtatt ttaagattct gctgctgttt agagaaattg tgaaacaagc aaaacaaaac 1740 tttccagcca ttttactgca gcagtctgtg aactaaattt gtaaatatgg ctgcaccatt 1800 tttgtaggcc tgcattgtat tatatacaag acgtaggctt taaaatcctg tgggacaaat 1860 ttactgtacc ttactattcc tgacaagact tggaaaagca ggagagatat tctgcatcag 1920 tttgcagttc actgcaaatc ttttacatta aggcaaagat tgaaaacatg cttaaccact 1980
- 43 •4 44 44 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 · 4 4
4 4 4 4
4444 44 44 4 agcaatcaag ccacaggcct tatttcatat gtttcctcaa ctgtacaatg aactattctc 2040 atgaaaaatg gctaaagaaa ttatattttg ttctattgct agggtaaaat aaatacattt 2100 gtgtccaact gaaatataat tgtcattaaa ataattttaa agagtgaaga aaatattgtg 2160 aaaagctctt ggttgcacat gttatgaaat gttttttctt acactttgtc atggtaagtt 2220 ctactcattt tcacttcttt tccactgtat acagtgttct gctttgacaa agttagtctt 2280 tattacttac atttaaattt cttattgcca aaagaacgtg ttttatgggg agaaacaaac 2340 tctttgaagc cagttatgtc atgccttgca caaaagtgat gaaatctaga aaagattgtg 2400 tgtcacccct gtttattctt gaacagaggg caaagagggc actgggcact tctcacaaac 2460 tttctagtga acaaaaggtg cctattcttt tttaaaaaaa taaaataaaa cataaatatt 2520 actcttccat attccttctg cctatattta gtaattaatt tattttatga taaagttcta 2580 atgaaatgta aattgtttca gcaaaattct gctttttttt catccctttg tgtaaacctg 2640 ttaataatga gcccatcact aatatccagt gtaaagttta acacggtttg acagtaaata 2700 aatgtgaatt ttttcaagtt aaaaaaaaaa aa <210> 19 <211> 276 <212> DNA <213> Human <400> 19 ctccctaaat gattttaaaa taaattggat aaacatatga tataaagtgg gtactttaga 60 aaccgccttt gcatattttt tatgtacaaa tctttgtata caattccgat gttccttata 120 tattccctat atagcaaacc aaaaccagga cctcccaact gcatgcctca agtccctgtg 180 gagcactctg gcaactggat ggccctactt gctttctgac aaaatagctg gaaaggagga 240 gggaccaatt aaatacctcg gccgcgacca cgctgg <210> 20 <211> 2361 <212> DNA <213> Human <400> 20 attgtaccag ccttgatgaa cgtgggccct gcttcgcttt tgagggccat aagctcattg 60 cccactggtt tagaggctac cttatcattg tctcccgtga ccggaaggtt tctcccaagt 120 cagagtttac cagcagggat tcacagagct ccgacaagca gattctaaac atctatgacc 180 tgtgcaacaa gttcatagcc tatagcaccg tctttgagga tgtagtggat gtgcttgctg 240 agtggggctc cctgtacgtg ctgacgcggg atgggcgggt ccacgcactg caggagaagg 300 acacacagac caaactggag atgctgttta agaagaacct atttgagatg gcgattaacc 360 ttgccaagag ccagcatctg gacagtgatg ggctggccca gattttcatg cagtatggag 420 accatctcta cagcaagggc aaccacgatg gggctgtcca gcaatatatc cgaaccattg 480 gaaagttgga gccatcctac gtgatccgca agtttctgga tgcccagcgc attcacaacc 540 tgactgccta cctgcagacc ctgcaccgac aatccctggc caatgccgac cataccaccc 600 tgctcctcaa ctgctatacc aagctcaagg acagctcgaa gctggaggag ttcatcaaga 660 aaaagagtga gagtgaagtc cactttgatg tggagacagc catcaaggtc ctccggcagg 720 ctggctacta ctcccatgcc ctgtatctgg cggagaacca tgcacatcat gagtggtacc 780 tgaagatcca gctagaagac attaagaatt atcaggaagc ccttcgatac atcggcaagc 840 tgccttttga gcaggcagag agcaacatga agcgctacgg caagatcctc atgcaccaca 900 taccagagca gacaactcag ttgctgaagg gactttgtac tgattatcgg cccagcctcg 960 aaggccgcag cgatagggag gccccaggct gcagggccaa ctctgaggag ttcatcccca 1020 tctttgccaa taacccgcga gagctgaaag ccttcctaga gcacatgagt gaagtgcagc 1080 cagactcacc ccaggggatc tacgacacac tccttgagct gcgactgcag aactgggccc 1140 acgagaagga tccacaggtc aaagagaagc ttcacgcaga ggccatttcc ctgctgaaga 1200 gtggtcgctt ctgcgacgtc tttgacaagg ccctggtcct gtgccagatg cacgacttcc 1260 aggatggtgt cctttacctt tatgagcagg ggaagctgtt ccagcagatc atgcactacc 1320 acatgcagca cgagcagtac cggcaggtca tcagcgtgtg tgagcgccat ggggagcagg 1380 acccctcctt gtgggagcag gccctcagct acttcgctcg caaggaggag gactgcaagg 1440 agtatgtggc agctgtcctc aagcatatcg agaacaagaa cctcatgcca cctcttctag 1500 tggtgcagac cctggcccac aactccacag ccacactctc cgtcatcagg gactacctgg 1560 tccaaaaact acagaaacag agccagcaga ttgcacagga tgagctgcgg gtgcggcggt 1620 accgagagga gaccacccgt atccgccagg agatccaaga gctcaaggcc agtcctaaga 1680 ttttccaaaa gaccaagtgc agcatctgta acagtgcctt ggagttgccc tcagtccact 1740 tcctgtgtgg ccactccttc caccaacact gctttgagag ttactcggaa agtgatgctg 1800 actgccccac ctgcctccct gaaaaccgga aggtcatgga tatgatccgg gcccaggaac 1860 agaaacgaga tctccatgat caattccagc atcagctcaa gtgctccaat gacagctttt 1920 ♦· ·* 4>« • · · · « «
- 44 ctgtgattgc tgactacttt ggcagaggtg ttttcaacaa attgactctg ctgaccgacc 1980 ctcccacagc cagactgacc tccagcctgg aggctgggct gcaacgcgac ctactcatgc 2040 actccaggag gggcacttaa gcagcctgga ggaagatgtg ggcaacagtg gaggaccaag 2100 agaacagaca caatgggacc tgggcgggcg ttacacagaa ggctggctga catgcccagg 2160 gctccactct catctaatgt cacagccctc acaagactaa agcggaactt tttcttttcc 2220 ctggccttcc ttaattttaa gtcaagcttg gcaatccctt cctctttaac taggcaggtg 2280 ttagaatcat ttccagatta atggggggga aggggaacct caggcaaacc tcctgaagtt 2340 ttggaaaaaa aagctggttt c <210> 21 <211> 179 <212> DNA <213> Human <400> 21 aggtgttaga tgctcttgaa aaagaaactg catctaagct gtcagaaatg gattctttta 60 acaatcaact aaaggaactg agagaaacct acaacacaca gcagttagcc cttgaacagc 120 tttataagat caacgtgaca agttgaagga aattgaaagg aaaaaattag aactaatgc <210> 22 <211> 905 <212> DNA <213> Human <400> 22 tttttttttt ttctttaacc gtgtggtctt tatttcagtg ccagtgttac agatacaaca 60 caaatgttcc agttagaagg aattcaaacg gaatgccaag gtccaagcca ggctcaagaa 120 ataaaaaggg aggtttggag taatagataa gatgactcca atactcactc ttcctaaggg 180 caaaggtact tttgatacag agtctgatct ttgaaactgg tgaactcctc ttccacccat 240 taccatagtt caaacaggca agttatgggc ttaggagcac tttaaaattt gtggtgggaa 300 tagggtcatt aataactatg aatatatctt ttagaaggtg accattttgc actttaaagg 360 gaatcaattt tgaaaatcat ggagactatt catgactaca gctaaagaat ggcgagaaag 420 gggagctgga agagccttgg aagtttctat tacaaataga gcaccatatc cttcatgcca 480 aatctcaaca aaagctcttt ttaactccat ctgtccagtg tttacaaata aactcgcaag 540 gtctgaccag ttcttggtaa caaacataca tgtgtgtgtc tgtgtgtata cagcaatgca 600 cagaaaaggc taccaggagc ctaatgcctc tttcaaacat tgggggaacc agtagaaaaa 660 ggcagggctc cctaatgtcc attattacat ttccattccg aatgccagat gttaaaagtg 720 cctgaagatg gtaacccagc tagtgaggaa taaatacccc accttgccca gtccacagag 780 aaacaacagt agaaagaagg ggcaactctt tgctgcagag acaaagtgag tgttttttcg 840 ccatggattg cagtcctctc ctccagacca gctgcttatt tcctcagggg cccagggaat 900 gttga <210> 23 <211> 2134 <212> DNA <213> Human <400> 23 ggtctcttct ttcctttttt tttttccaaa agtgttcttt tatttctagt aacatatatt 60 gtataaatac tctattttat atgcacttcc acaaaagcga tataatttaa aagttttttt 120 cattagaaat aaatgtataa aaataaatat gttattatag gcatttatta ctaactatag 180 tccttcttgg aaggaacacc caaaccaata cttataaagt acatgtaatt tatagtaaca 240 tattttacta tatacatatg gaaaaaatca tattctcaca gaagagctga acagacattc 300 accaggatac gactgttgga ccagctgctg gagatggacc tgctacccct cagcagcctc 360 cccaccacaa gacaagtgat ctcaatgtcc ccaaacctgt gggaccctgt tctacacacc 420 tcatttttgt tccggcgttt catcctcctt gtgtgattgt actgattttc atgagacaca 480 agttacttct ttacatccat attcccaaag cagggttaca tggtaggaaa gaaaggaagt 540 tggaggtact aagctcattg tgtctcctct agcttttacc agcatctaat gcttcactgc 600 tttttttcca ttgtagactt taatgcactt gaataaatac atggagttgt tttttcctca 660 aaatgaatta cacaaataaa gactgagatg gtccaaaaaa ggaaagagga agccatttgc 720 gttatttcac gttgctgagc ctttctctca tgttgaacaa tctgaagttt taattctcgg 780 tagaaataat gtataaacat tctctgaaac catagcagcc ataaacagtg ctggtcaaag 840 atcctatttg tactcctttc tccccccatt gttagtgagg taaagtaaaa caggtcttag 900
- 45 ···· • · · · · · • · · · · • · · » · · • · Λ « « ···· 99 99 taaaatctca cttttctcct acttttcatt tcccaacccc catgatacta agtatttgat 960 aagtaccagg aaacaggggt tgtaatagtt ctaacttttt ttgacaattg ctttgttttt 1020 tctaaacttg taatagatgt aacaaaagaa ataataataa taatgcccgg ggctttatta 1080 tgctatatca ctgctcagag gttaataatc ctcactaact atcctatcaa atttgcaact 1140 ggcagtttac tctgatgatt caactccttt tctatctacc cccataatcc caccttactg 1200 atacacctca ctggttactg gcaagatacg ctggatccct ccagccttct tgctttccct 1260 gcaccagccc ttcctcactt tgccttgccc tcaaagctaa caccacttaa accacttaac 1320 tgcattctgc cattgtgcaa aagtctatga aatgtttagg tttctttaaa ggatcacagc 1380 tctcatgaga taacacccct ccatcatggg acagacactt caagcttctt tttttgtaac 1440 ccttcccaca ggtcttagaa catgatgacc actcccccag ctgccactgg gggcagggat 1500 ggtctgcaca aggtctggtg ctggctggct tcacttcctt tgcacactcg gaagcaggct 1560 gtccattaat gtctcggcat tctaccagtc ttctctgcca acccaattca catgacttag 1620 aacattcgcc ccactcttca atgacccatg ctgaaaaagt ggggatagca ttgaaagatt 1680 ccttcttctt ctttacgaag taggtgtatt taattttagg tcgaagggca ttgcccacag 1740 taagaacctg gatggtcaag ggctctttga gagggctaaa gctgcgaatt ctttccaatg 1800 ccgcagagga gccgctgtac ctcaagacaa cacctttgta cataatgtct tgctctaagg 1860 tggacaaagt gfcagtcacca ttaagaatat atgtgccatc agcagctttg atggcaagaa 1920 agctgccatt gttcctggat cccctctggt tccgctgttt cacttcgatg ttggtggctc 1980 cagttggaat tgtgatgata tcatgatatc caggttttgc actagtaact gatcctgata 2040 tttttttaca agtagatcca tttcccccgc aaacaccaca tttatcaaac ttctttttgg 2100 agtctatgat gcgatcacaa ccagctttta caca <210> 24 <211> 1626 <212> DNA <213> Human <400> 24 ggacaatttc tagaatctat agtagtatca ggatatattt tgctttaaaa tatattttgg 60 ttattttgaa tacagacatt ggctccaaat tttcatcttt gcacaatagt atgacttttc 120 actagaactt ctcaacattt gggaactttg caaatatgag catcatatgt gttaaggctg 180 tatcatttaa tgctatgaga tacattgttt tctccctatg ccaaacaggt gaacaaacgt 240 agttgttttt tactgatact aaatgttggc tacctgtgat tttatagtat gcacatgtca 300 gaaaaaggca agacaaatgg cctcttgtac tgaatacttc ggcaaactta ttgggtcttc 360 attttctgac agacaggatt tgactcaata tttgtagagc ttgcgtagaa tggattacat 420 ggtagtgatg cactggtaga aatggttttt agttattgac tcagaattca tctcaggatg 480 aatcttttat gtctttttat tgtaagcata tctgaattta ctttataaag atggttttag 540 aaagctttgt ctaaaaattt ggcctaggaa tggtaacttc attttcagtt gccaaggggt 600 agaaaaataa tatgtgtgtt gttatgttta tgttaacata ttattaggta ctatctatga 660 atgtatttaa atatttttca tattctgtga caagcattta taatttgcaa caagtggagt 720 ccatttagcc cagtgggaaa gtcttggaac tcaggttacc cttgaaggat atgctggcag 780 ccatctcttt gatctgtgct taaactgtaa tttatagacc agctaaatcc ctaacttgga 840 tctggaatgc attagttatg ccttgtacca ttcccagaat ttcaggggca tcgtgggttt 900 ggtctagtga ttgaaaacac aagaacagag agatccagct gaaaaagagt gatcctcaat 960 atcctaacta actggtcctc aactcaagca gagtttcttc actctggcac tgtgatcatg 1020 aaacttagta gaggggattg tgtgtatttt atacaaattt aatacaatgt cttacattga 1080 taaaattctt aaagagcaaa actgcatttt atttctgcat ccacattcca atcatattag 1140 aactaagata tttatctatg aagatataaa tggtgcagag agactttcat ctgtggattg 1200 cgttgtttct tagggttcct agcactgatg cctgcacaag catgtgatat gtgaaataaa 1260 atggattctt ctatagctaa atgagttccc tctggggaga gttctggtac tgcaatcaca 1320 atgccagatg gtgtttatgg gctatttgtg taagtaagtg gtaagatgct atgaagtaag 1380 tgtgtttgtt ttcatcttat ggaaactctt gatgcatgtg cttttgtatg gaataaattt 1440 tggtgcaata tgatgtcatt caactttgca ttgaattgaa ttttggttgt atttatatgt 1500 attatacctg tcacgcttct agttgcttca accattttat aaccattttt gtacatattt 1560 tacttgaaaa tattttaaat ggaaatttaa ataaacattt gatagtttac ataataaaaa 1620 aaaaaa <210> 25 <211> 1420 <212> DNA <213> Human <400> 25 gttcagcatt gtttctgctt ctgaaatctg tatagtacac tggtttgtaa tcattatgtc 60 ·· ·♦ ·· • · · · · · • · · · · * · · · * · • · · · · ·♦·· ·· ··
- 46 ·· ··♦· ttcattgaaa tccttgctac ttctcttcct cctcaatgaa agacacgaga gacaagagcg 120 acacaagctt aagaaaaacg agcaaggaag agtatcttca ttattctcat tttctctgag 180 ttggaaacaa aaacatgaag gactccaact agaagacaga tatttacatt taaatagatt 240 agtgggaaaa ctttaagagt ttccacatat tagttttcat tttttgagtc aagagactgc 300 tccttgtact gggagacact agtagtatat gtttgtaatg ttactttaaa attatctttt 360 tattttataa ggcccataaa tactggttaa actctgttaa aagtgggcct tctatcttgg 420 atggtttcac tgccatcagc catgctgata tattagaaat ggcatcccta tctacttact 480 ttaatgctta aaattataca taaaatgctt tatttagaaa acctacatga tacagtggtg 540 tcagccttgc catgtatcag tttcacttga aatttgagac caattaaatt tcaactgttt 600 agggtggaga aagaggtact ggaaaacatg cagatgagga tatcttttat gtgcaacagt 660 atcctttgca tgggaggaga gttactcttg aaaggcaggc agcttaagtg gacaatgttt 720 tgtatatagt tgagaatttt acgacacttt taaaaattgt gtaattgtta aatgtccagt 780 tttgctctgt tttgcctgaa gttttagtat ttgttttcta ggtggacctc tgaaaaccaa 840 accagtacct ggggaggtta gatgtgtgtt tcaggcttgg agtgtatgag tggttttgct 900 tgtattttcc tccagagatt ttgaacttta ataattgcgt gtgtgttttt ttttttttaa 960 gtggctttgt ttttttttct caagtaaaat tgtgaacata tttcctttat aggggcaggg 1020 catgagttag ggagactgaa gagtattgta gactgtacat gtgccttctt aatgtgtttc 1080 tcgacacatt ttttttcagt aacttgaaaa ttcaaaaggg acatttggtt aggttactgt 1140 acatcaatct atgcataaat ggcagcttgt tttcttgagc cactgtctaa attttgtttt 1200 tatagaaatt ttttatactg attggttcat agatggtcag ttttgtacac agactgaaca 1260 atacagcact ttgccaaaaa tgagtgtagc attgtttaaa cattgtgtgt taacacctgt 1320 tctttgtaat tgggttgtgg tgcattttgc actacctgga gttacagttt tcaatctgtc 1380 agtaaataaa gtgtccttta acttcaaaaa aaaaaaaaaa <210> 26 <211> 689 <212> DNA <213> Human <400> 26 aaacaaacaa aaaaaaagtt agtactgtat atgtaaatac tagcttttca atgtgctata 60 caaacaatta tagcacatcc ttccttttac tctgtctcac ctcctttagg tgagtacttc 120 cttaaataag tgctaaacat acatatacgg aacttgaaag ctttggttag ccttgcctta 180 ggtaatcagc ctagtttaca ctgtttccag ggagtagttg aattactata aaccattagc 240 cacttgtctc tgcaccattt atcacaccag gacagggtct ctcaacctgg gcgctactgt 300 catttggggc caggtgattc ttccttgcaa gggctgtcct gtacctgccc gggcggccgc 360 tcgaagcgtg gtcgcggccg aggtactgaa aggaccaagg agctctggct gccctcagga 420 attccaaatg accgaaggaa caaagcttca gggctctggg tggtgtctcc cactattcag 480 gaggtggtcg gaggtaacgc agcttcattt cgtccagtcc tttccagtat ttaaagttgt 540 tgtcaagatg ctgcattaaa tcaggcaggt ctacaaaggc atcccaagca tcaaacatgt 600 ctgtgatgaa gtaatcaatg aaacaccgga acctccgacc acctcctgaa tagtgggaga 660 cacacccaga gcctgaagtt tgtccttcg <210> 27 <211> 471 <212> DNA <213> Human <400> 27 tcccagcggc atgaagtttg agattggcca ggccctgtac ctgggcttca tctccttcgt 60 ccctctcgct cattggtggc accctgcttt gcctgtcctg ccaggacgag gcaccctaca 120 agccctaacc caggccccgc ccagggccac cacgaccact gcaaacaccg cacctgccta 180 ccagccacca gctgcctaca aagacaatcg ggccccctca gtgacctcgg ccaccacagc 240 gggtacaggc tgaacgacta cgtgtgagtc cccacagcct gcttctcccc tgggctgctg 300 tgggctggtt cccggcggga ctgtcaatgg aggcaggggt tccagcacaa agtttacttc 360 tgggcaattt ttgtatccaa ggaaataatg tgaatgcgag gaaatgtctt tagagcacag 420 ggacagaggg ggaaataaga ggaggagaaa gctctctata ccaaagactg a <210> 28 <211> 929 <212> DNA <213> Human <400> 28 φ φ
- 47 ggtgaactca gtgcattggg ccaatggttc gacacaggct ctgccagcca caaccatcct 60 gctgcttctg acggtttggc tgctggtggg ctttcccctc actgtcattg gaggcatctt 120 tgggaagaac aacgccagcc cctttgatgc accctgtcgc accaagaaca tcgcccggga 180 gattccaccc cagccctggt acaagtctac tgtcatccac atgactgttg gaggcttcct 240 gcctttcagt gccatctctg tggagctgta ctacatcttt gccacagtat ggggtcggga 300 gcagtacact ttgtacggca tcctcttctt tgtcttcgcc atcctgctga gtgtgggggc 360 ttgcatctcc attgcactca cctacttcca gttgtctggg gaggattacc gctggtggtg 420 gcgatctgtg ctgagtgttg gctccaccgg cctcttcatc ttcctctact cagttttcta 480 ttatgcccgg cgctccaaca tgtctggggc agtacagaca gtagagttct tcggctactc 540 cttactcact ggttatgtct tcttcctcat gctgggcacc atctcctttt tttcttccct 600 aaagttcatc cggtatatct atgttaacct caagatggac tgagttctgt atggcagaac 660 tattgctgtt ctctcccttt cttcatgccc tgttgaactc tcctaccagc ttctcttctg 720 attgactgaa ttgtgtgatg gcattgttgc cttccctttt tccctttggg cattccttcc 780 ccagagaggg cctggaaatt ataaatctct atcacataag gattatatat ttgaactttt 840 taagttgcct ttagttttgg tcctgatttt tctttttaca attaccaaaa taaaatttat 900 taagaaaaag aaaaaaaaaa aaaaaaaaa <210> 29 <211> 1775 <212> DNA <213> Human <400> 29 gaacgtgatg ggaactttgg gaggatgtct gagaaaatgt ccgaagggat tttggccaac 60 accagaaaac gccaatgtcc taggaattcc ctcccaaaat gcttcccaaa aaattactca 120 ttgacaattc aaattgcact tggctggcgg cagcccgggc ggccttcagt ccgtgtgggg 180 cgcccgcgtg gccttctcct cgtaggactc cccaaactcg ttcactctgc gtttatccac 240 aggataaagc caccgctggt acaggtagac cagaaacacc acgtcgtccc ggaagcaggc 300 cagccggtga gacgtgggca tggtgatgat gaaggcaaag acgtcatcaa tgaaggtgtt 360 gaaagccttg taggtgaagg ccttccaggg cagatgtgcc actgacttca acttgtagtt 420 cacaaagagc tggggcagca tgaagaggaa accaaaggca tagaccccgt tgacgaagct 480 gttgattaac caggagtacc agctcttata tttgatattc aggagtgaat agacagcacc 540 cccgacacag agagggtaca gcaggtatga caagtacttc atggcctgag tatcgtactc 600 ctcggttttc ctctcagatt cgctgtaagt gccaaactga aattcgggca tcaggcctct 660 ccaaaaaata gtcatcttca atgccttctt cactttccac agctcaatgg cggctccaac 720 acccgccggg accagcacca gcaggctcgt ctgctcgtcc agcaggaaca gaaagatgac 780 cacggtgctg aagcagcgcc agagcactgc cttggtggac atgccgatca tgctcttctt 840 cttcttccag aaactgatgt catttttaaa ggccaggaaa tcaaagagaa gatggaacgc 900 tgcgacaaag aaggtcagcg ccaggaagta taagttggta tctacaaaaa ttcctttcac 960 ctcatcagca tctttctctg aaaacccgaa ctgctgcagg gagtacacgg cgtcctgcat 1020 gtggatccag aagcgcagcc gccccagtga gaccttgtcg taggacacgg tgaggggcag 1080 ctcggtggtg gagcggttta tgaccatcag gtccttcacg cggttgctga gctggtcgat 1140 gaacaggatg ggcaggtaat gcacggtttt ccccagctgg atcatcttca tgtaccgatg 1200 cacatcggca ggcagggagg acccgtcaaa gacaaagttg tccgccatca cgttcagcgc 1260 cagccgcggt cgccagtggg acactggctc atccagggca ctcgtcggct tcttctccgc 1320 ctcgatctgc tgtgtatcag actccccggt gagcaggttg atttcttctg gcttggggac 1380 catgtaggtg gtcagaggac tgaccaggtg cacctgcttc ccgtcgtgcc acggcaggac 1440 cccagcgtga tggaggaaga tgtaggcata cagcgtccca ttgtttctcg ttttctttgg 1500 tacagaaaca ttaactgtcc tttcaaattt ggactccaca tcaaagtctt ccacattcaa 1560 gaccaggtcg atgttgttct cagcacccag gtgggacctc gtcgtggtgt acacgctcag 1620 ctgcagcttg ggccgccgcg ccaggtaggg ctggatgcag ttggcgtcgc cggagcacgg 1680 gcgggtgtag acgatgccgt acatgaccca gcaggtgtgc accacgtaga ccacgaacac 1740 gcccaccacc aagctggtga aggagctgcg gcccc <210> 30 <211> 1546 <212> DNA <213> Human <400> 30 aaaataagta ggaatgggca gtgggtattc acattcacta caccttttcc atttgctaat 60 aaggccctgc caggctggga gggaattgtc cctgcctgct tctggagaaa gaagatattg 120
4 • 4 4*
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 4* 4
4 4
4 4 *
4 4
- 48 acaccatcta cgggcaccat ggaactgctt caagtgacca ttctttttct tctgcccagt 180 atttgcagca gtaacagcac aggtgtttta gaggcagcta ataattcact tgttgttact 240 acaacaaaac catctataac aacaccaaac acagaatcat tacagaaaaa tgttgtcaca 300 ccaacaactg gaacaactcc taaaggaaca atcaccaatg aattacttaa aatgtctctg 360 atgtcaacag ctactttttt aacaagtaaa gatgaaggat tgaaagccac aaccactgat 420 gtcaggaaga atgactccat catttcaaac gtaacagtaa caagtgttac acttccaaat 480 gctgtttcaa cattacaaag ttccaaaccc aagactgaaa ctcagagttc aattaaaaca 540 acagaaatac caggtagtgt tctacaacca gatgcatcac cttctaaaac tggtacatta 600 acctcaatac cagttacaat tccagaaaac acctcacagt ctcaagtaat aggcactgag 660 ggtggaaaaa atgcaagcac ttcagcaacc agccggtctt attccagtat tattttgccg 720 gtggttattg ctttgattgt aataacactt tcagtatttg ttctggtggg tttgtaccga 780 atgtgctgga aggcagatcc gggcacacca gaaaatggaa atgatcaacc tcagtctgat 840 aaagagagcg tgaagcttct taccgttaag acaatttctc atgagtctgg tgagcactct 900 gcacaaggaa aaaccaagaa ctgacagctt gaggaattct ctccacacct aggcaataat 960 tacgcttaat cttcagcttc tatgcaccaa gcgtggaaaa ggagaaagtc ctgcagaatc 1020 aatcccgact tccatacctg ctgctggact gtaccagacg tctgtcccag taaagtgatg 1080 tccagctgac atgcaataat ttgatggaat caaaaagaac cccggggctc tcctgttctc 1140 tcacatttaa aaattccatt actccattta caggagcgtt cctaggaaaa ggaattttag 1200 gaggagaatt tgtgagcagt gaatctgaca gcccaggagg tgggctcgct gataggcatg 1260 actttcctta atgtttaaag ttttccgggc caagaatttt tatccatgaa gactttccta 1320 cttttctcgg tgttcttata ttacctactg ttagtattta ttgtttacca ctatgttaat 1380 gcagggaaaa gttgcacgtg tattattaaa tattaggtag aaatcatacc atgctacttt 1440 gtacatataa gtattttatt cctgctttcg tgttactttt aataaataac tactgtactc 1500 aatactctaa aaatactata acatgactgt gaaaatggca aaaaaa <210> 31 <211> 750 <212> DNA <213> Human <400> 31 cacttgggca cccccatttt ctaaaaaaat ggaaatctgg agggcaaaaa aggtgtgctg 60 aagggaagtg cctctgatgg cccaaaaacc ttcttccaaa ctagtgtagg aatggaatgg 120 atagcaaatg gatccttttt ggcctccttt ggagcatgcc ttccctatct tatccttggc 180 cccactaaag cagaacgtta cggatatttc tgtttttgcc attggatgcc tatctggcca 240 aacagccttt ccctaattgg aaaatgcagt cctgtttaaa acctttgatt tacgactact 300 tgtacatgct tgctcattac aattttgaca ttttttacat agtgaagacc ccaaacatat 360 cagtgaaaca tgacaagatc ataaagaaca gtatcatatt attatttagt cgcttttaca 420 gtggcaagcc aattttgaaa tatctcattt aaaactcaga cccaattcac tgagttatac 480 ttttaatagc ttcctcagca cactatttcc catgcattaa atatgataaa ataatctatc 540 actgcccatc ggtcttgtaa aaaggaagtc tgaatacaga gcccacaaca ctaaaattgt 600 ttttctagct acaaagtata gcatcatcaa cacagacacg atttggactc cctgacaggt 660 ggattggaaa acggtgttta aagagaagag aacattttaa cataaatgtc attaagaatc 720 ccaaaggcct tatttgtcac caccgtcccg <210> 32 <211> 1620 <212> DNA <213> Human <400> 32 gcaattcccc cctcccacta aacgactccc agtaattatg tttacaaccc attggatgca 60 gtgcagccat tcataagaac cttggtgccc cagaaaaatc tgtccttttt ggtaccaaac 120 ctgaggtctt ttggaagata atgtagaaaa ccactaccta ttgaaggcct gttttggcta 180 atctgtgcaa actctgatga tacctgcctt atgtggattc ttttccacac tgctttcatt 240 tttaagtata aagacttaga aaactagaat aatgctttta caaataatta aaagtatgtg 300 atgttctggg ttttttcctt ctttttagaa ccccgcctcc atttaaaaaa ttaaaaaaaa 360 aaaaaaaact tttaacattt aaaaaataaa aattaacaaa atttcactta ttccaggaca 420 cgctggcatt tggactcaat gaaaagggca cctaaagaaa ataaggctga ctgaatgttt 480 tccataattt tcacacaata acagtccctt tctatccagc ttgccttcca tttatctcta 540 gggttagctt ttcaggcaac atccttggtc attgcccaga aagtacctga gctatcagtg 600 attggaatgg cacaggaaac cgaatcacat gggtgccctc cccttggttt tcaagtatct 660 tggagttgtg cacaaaaatt aggtcatgcc ttcagtgtct tgttctttaa acctaccctt 720 tgacaatcag gtgctaatga ttgtatacta ttaaaaccag cacataagta ttgtaaatgt 780 »· « 9
*· ··« ·
- 49 gtgttcctcc taggttggaa gaaatgtctt tccttctatc tgggtcctgt taaagcgggt 840 gtcagttgtg tcttttcacc tcgatttgtg aattaataga attgggggga gaggaaatga 900 tgatgtcaat taagtttcag gtttggcatg atcatcattc tcgatgatat tctcactttg 960 tcgcaaatct gcccttatcg taagaacaag tttcagaatt ttccctccac tatacgactc 1020 cagtattatg tttacaatcc attggatgag tgcagcatta taagaccttg gtgcccagaa 1080 aaatctgtcc tttttggtac caaacctgag gtcttttgga agataatgta gaaaaccact 1140 acctattgaa ggcctgtttt ggctaatctg tgcaaactct gatgatacct gcttatgtgg 1200 attcttttcc acactgcttt catttttaag tataaagact tagaaaacta gaataatgct 1260 tttacaaata attaaaagta tgtgatgttc tgggtttttt ccttcttttt agaaccctgt 1320 atttaaacaa gccttctttt taagtcttgt ttgaaattta agtctcagat cttctggata 1380 ccaaatcaaa aacccaacgc gtaaaacagg gcagtatttg tgttcctaat tttaaaaagc 1440 tttatgtata ctctataaat atagatgcat aaacaacact tccccttgag tagcacatca 1500 acatacagca ttgtacatta caatgaaaat gtgtaactta agggtattat atatataaat 1560 acatatatac ctttgtaacc tttatactgt aaataaaaaa gttgctttag tcaaaaaaaa 1620 <210> 33 <211> 2968 <212> DNA <213> Human <400> 33 gaaaaagtag aaggaaacac agttcatata gaagtaaaag aaaaccctga agaggaggag 60 gaggaggaag aagaggaaga agaagatgaa gaaagtgaag aggaggagga agaggaggga 120 gaaagtgaag gcagtgaagg tgatgaggaa gatgaaaagg tgtcagatga gaaggattca 180 gggaagacat tagataaaaa gccaagtaaa gaaatgagct cagattctga atatgactct 240 gatgatgatc ggactaaaga agaaagggct tatgacaaag caaaacggag gattgagaaa 300 cggcgacttg aacatagtaa aaatgtaaac accgaaaagc taagagcccc tattatctgc 360 gtacttgggc atgtggacac agggaagaca aaaattctag ataagctccg tcacacacat 420 gtacaagatg gtgaagcagg tggtatcaca caacaaattg gggccaccaa tgttcctctt 480 gaagctatta atgaacagac taagatgatt aaaaattttg atagagagaa tgtacggatt 540 ccaggaatgc taattattga tactcctggg catgaatctt tcagtaatct gagaaataga 600 ggaagctctc tttgtgacat tgccatttta gttgttgata ttatgcatgg tttggagccc 660 cagacaattg agtctatcaa ccttctcaaa tctaaaaaat gtcccttcat tgttgcactc 720 aataagattg ataggttata tgattggaaa aagagtcctg actctgatgt ggctgctact 780 ttaaagaagc agaaaaagaa tacaaaagat gaatttgagg agcgagcaaa ggctattatt 840 gtagaatttg cacagcaggg tttgaatgct gctttgtttt atgagaataa agatccccgc 900 acttttgtgt ctttggtacc tacctctgca catactggtg atggcatggg aagtctgatc 960 taccttcttg tagagttaac tcagaccatg ttgagcaaga gacttgcaca ctgtgaagag 1020 ctgagagcac aggtgatgga ggttaaagct ctcccgggga tgggcaccac tatagatgtc 1080 atcttgatca atgggcgttt gaaggaagga gatacaatca ttgttcctgg agtagaaggg 1140 cccattgtaa ctcagattcg aggcctcctg ttacctcctc ctatgaagga attacgagtg 1200 aagaaccagt atgaaaagca taaagaagta gaagcagctc agggggtaaa gattcttgga 1260 aaagacctgg agaaaacatt ggctggttta cccctccttg tggcttataa agaagatgaa 1320 atccctgttc ttaaagatga attgatccat gagttaaagc agacactaaa tgctatcaaa 1380 ttagaagaaa aaggagtcta tgtccaggca tctacactgg gttctttgga agctctactg 1440 gaatttctga aaacatcaga agtgccctat gcaggaatta acattggccc agtgcataaa 1500 aaagatgtta tgaaggcttc agtgatgttg gaacatgacc ctcagtatgc agtaattttg 1560 gccttcgatg tgagaattga acgagatgca caagaaatgg ctgatagttt aggagttaga 1620 atttttagtg cagaaattat ttatcattta tttgatgcct ttacaaaata tagacaagac 1680 tacaagaaac agaaacaaga agaatttaag cacatagcag tatttccctg caagataaaa 1740 atcctccctc agtacatttt taattctcga gatccgatag tgatgggggt gacggtggaa 1800 gcaggtcagg tgaaacaggg gacacccatg tgtgtcccaa gcaaaaattt tgttgacatc 1860 ggaatagtaa caagtattga aataaaccat aaacaagtgg atgttgcaaa aaaaggacaa 1920 gaagtttgtg taaaaataga acctatccct ggtgagtcac ccaaaatgtt tggaagacat 1980 tttgaagcta cagatattct tgttagtaag atcagccggc agtccattga tgcactcaaa 2040 gactggttca gagatgaaat gcagaagagt gactggcagc ttattgtgga gctgaagaaa 2100 gtatttgaaa tcatctaatt ttttcacatg gagcaggaac tggagtaaat gcaatactgt 2160 gttgtaatat cccaacaaaa atcagacaaa aaatggaaca gacgtatttg gacactgatg 2220 gacttaagta tggaaggaag aaaaataggt gtataaaatg ttttccatga gaaaccaaga 2280 aacttacact ggtttgacag tggtcagtta catgtcccca cagttccaat gtgcctgttc 2340 actcacctct cccttcccca acccttctct acttggctgc tgttttaaag tttgcccttc 2400 cccaaatttg gatttttatt acagatctaa agctctttcg attttatact gattaaatca 2460 gtactgcagt atttgattaa aaaaaaaaaa gcagattttg tgattcttgg gacttttttg 2520 acgtaagaaa tacttcttta tttatgcata ttcttcccac agtgattttt ccagcattct 2580 tctgccatat gcctttaggg cttttataaa atagaaaatt aggcattctg atatttcttt 2640
V • ♦ · • 4* ·· agctgctttg tgtgaaacca tggtgtaaaa gcacagctgg ctgcttttta ctgcttgtgt 2700 agtcacgagt ccattgtaat catcacaatt ctaaaccaaa ctaccaataa agaaaacaga 2760 catccaccag taagcaagct ctgttaggct tccatggtta gtggtagctt ctctcccaca 2820 agttgtcctc ctaggacaag gaattatctt aacaaactaa actatccatc acactacctt 2880 ggtatgccag cacctgggta acagtaggag attttataca ttaatctgat ctgtttaatc 2940 tgatcggttt agtagagatt ttatacat <210> 34 <211> 6011 <212> DNA <213> Human <400> 34 acggggcgcc ggacgacccg cacatcttat cctccacgcc ccactcgcac tcggagcggg 60 accgccccgg actccccctc gggccggcca ctcgaggagt gaggagagag gccgccggcc 120 cggcttgagc cgagcgcagc accccccgcg ccccgcgcca gaagtttggt tgaaccgggc 180 tgccgggaga aacttttttc ttttttcccc ctctcccggg agagtctctg gaggaggagg 240 ggaactcccc cggcccaagg ctcgtgggct cggggtcgcg cggccgcaga aggggcgggg 300 tccgcccgcg aggggaggcg cccccgggga cccgagaggg gggtgaggac cgcgggctgc 360 tggtgcggcg gcggcagcgt gtgccccgcg caggggaggc gccgccccgc tcccggcccg 420 gctgcgagga ggaggcggcg gcggcgcagg aggatgtact tggtggcggg ggacaggggg 480 ttggccggct gcgggcacct cctggtctcg ctgctggggc tgctgctgct gccggcgcgc 540 tccggcaccc gggcgctggt ctgcctgccc tgtgacgagt ccaagtgcga ggagcccagg 600 aaccgcccgg ggagcatcgt gcagggcgtc tgcggctgct gctacacgtg cgccagccag 660 gggaacgaga gctgcggcgg caccttcggg atttacggaa cctgcgaccg ggggctgcgt 720 tgtgtcatcc gccccccgct caatggcgac tccctcaccg agtacgaagc gggcgtttgc 780 gaagatgaga actggactga tgaccaactg cttggtttta aaccatgcaa tgaaaacctt 840 attgctggct gcaatataat caatgggaaa tgtgaatgta acaccattcg aacctgcagc 900 aatccctttg agtttccaag tcaggatatg tgcctttcag ctttaaagag aattgaagaa 960 gagaagccag attgctccaa ggcccgctgt gaagtccagt tctctccacg ttgtcctgaa 1020 gattctgttc tgatcgaggg ttatgctcct cctggggagt gctgtccctt acccagccgc 1080 tgcgtgtgca accccgcagg ctgtctgcgc aaagtctgcc agccgggaaa cctgaacata 1140 ctagtgtcaa aagcctcagg gaagccggga gagtgctgtg acctctatga gtgcaaacca 1200 gttttcggcg tggactgcag gactgtggaa tgccctactg ttcagcagac cgcgtgtccc 1260 ccggacagct atgaaactca agtcagacta actgcagatg gttgctgtac tttgccaaca 1320 agatgcgagt gtctctctgg cttatgtggt ttccccgtgt gtgaggtggg atccactccc 1380 cgcatagtct ctcgtggcga tgggacacct ggaaagtgct gtgatgtctt tgaatgtgtt 1440 aatgatacaa agccagcctg cgtatttaac aatgtggaat attatgatgg agacatgttt 1500 cgaatggaca actgtcggtt ctgtcgatgc caagggggcg ttgccatctg cttcaccgcc 1560 cagtgtggtg agataaactg cgagaggtac tacgtgcccg aaggagagtg ctgcccagtg 1620 tgtgaagatc cagtgtatcc ttttaataat cccgctggct gctatgccaa tggcctgatc 1680 cttgcccacg gagaccggtg gcgggaagac gactgcacat tctgccagtg cgtcaacggt 1740 gaacgccact gcgttgcgac cgtctgcgga cagacctgca caaaccctgt gaaagtgcct 1800 ggggagtgtt gccctgtgtg cgaagaacca accatcatca cagttgatcc acctgcatgt 1860 ggggagttat caaactgcac tctgacacgg aaggactgca ttaatggttt caaacgcgat 1920 cacaatggtt gtcggacctg tcagtgcata aacacccagg aactatgttc agaacgtaaa 1980 caaggctgca ccttgaactg tcccttcggt ttccttactg atgcccaaaa ctgtgagatc 2040 tgtgagtgcc gcccaaggcc caagaagtgc agacccataa tctgtgacaa gtattgtcca 2100 cttggattgc tgaagaataa gcacggctgt gacatctgtc gctgtaagaa atgtccagag 2160 ctctcatgca gtaagatctg ccccttgggt ttccagcagg acagtcacgg ctgtcttatc 2220 tgcaagtgca gagaggcctc tgcttcagct gggccaccca tcctgtcggg cacttgtctc 2280 accgtggatg gtcatcatca taaaaatgag gagagctggc acgatgggtg ccgggaatgc 2340 tactgtctca atggacggga aatgtgtgcc ctgatcacct gcccggtgcc tgcctgtggc 2400 aaccccacca ttcaccctgg acagtgctgc ccatcatgtg cagatgactt tgtggtgcag 2460 aagccagagc tcagtactcc ctccatttgc cacgcccctg gaggagaata ctttgtggaa 2520 ggagaaacgt ggaacattga ctcctgtact cagtgcacct gccacagcgg acgggtgctg 2580 tgtgagacag aggtgtgccc accgctgctc tgccagaacc cctcacgcac ccaggattcc 2640 tgctgcccac agtgtacaga tcaacctttt cggccttcct tgtcccgcaa taacagcgta 2700 cctaattact gcaaaaatga tgaaggggat atattcctgg cagctgagtc ctggaagcct 2760 gacgtttgta ccagctgcat ctgcattgat agcgtaatta gctgtttctc tgagtcctgc 2820 ccttctgtat cctgtgaaag acctgtcttg agaaaaggcc agtgttgtcc ctactgcata 2880 aaagacacaa ttccaaagaa ggtggtgtgc cacttcagtg ggaaggccta tgccgacgag 2940 ·· • 0 ··«· ··
a a a a aaa a a ··· ·· gagcggtggg accttgacag ctgcacccac tgctactgcc tgcagggcca gaccctctgc 3000 tcgaccgtca gctgcccccc tctgccctgt gttgagccca tcaacgtgga aggaagttgc 3060 tgcccaatgt gtccagaaat gtatgtccca gaaccaacca atatacccat tgagaagaca 3120 aaccatcgag gagaggttga cctggaggtt cccctgtggc ccacgcctag tgaaaatgat 3180 atcgtccatc tccctagaga tatgggtcac ctccaggtag attacagaga taacaggctg 3240 cacccaagtg aagattcttc actggactcc attgcctcag ttgtggttcc cataattata 3300 tgcctctcta ttataatagc attcctattc atcaatcaga agaaacagtg gataccactg 3360 ctttgctggt atcgaacacc aactaagcct tcttccttaa ataatcagct agtatctgtg 3420 gactgcaaga aaggaaccag agtccaggtg gacagttccc agagaatgct aagaattgca 3480 gaaccagatg caagattcag tggcttctac agcatgcaaa aacagaacca tctacaggca 3540 gacaatttct accaaacagt gtgaagaaag gcaactagga tgaggtttca aaagacggaa 3600 gacgactaaa tctgctctaa aaagtaaact agaatttgtg cacttgctta gtggattgta 3660 ttggattgtg acttgatgta cagcgctaag accttactgg gatgggctct gtctacagca 3720 atgtgcagaa caagcattcc cacttttcct caagataact gaccaagtgt tttcttagaa 3780 ccaaagtttt taaagttgct aagatatatt tgcctgtaag atagctgtag agatatttgg 3840 Sgtggggaca gtgagtttgg atggggaaag gggtgggagg gtggtgttgg gaagaaaaat 3900 tggtcagctt ggctcgggga gaaacctggt aacataaaag cagttcagtg gcccagaggt 3960 tatttttttc ctattgctct gaagactgca ctggttgctg caaagctcag gcctgaatga 4020 gcaggaaaca aaaaaggcct tgcgacccag ctgccataac caccttagaa ctaccagacg 4080 agcacatcag aaccctttga cagccatccc aggtctaaag ccacaagttt cttttctata 4140 cagtcacaac tgcagtaggc agtgaggaag ccagagaaat gcgatagcgg catttctcta 4200 aagcgggtta ttaaggatat atacagttac actttttgct gcttttattt tcttccaagc 4260 caatcaatca gccagttcct agcagagtca gcacatgaac aagatctaag tcatttcttg 4320 atgtgagcac tggagctttt tttttttaca acgtgacagg aagaggaggg agagggtgac 4380 gaacaccagg catttccagg ggctatattt cactgtttgt tgttgctttg ttctgttata 4440 ttgttggttg ttcatagttt ttgttgaagc tctagcttaa gaagaaactt tttttaaaaa 4500 gactgtttgg ggattctttt tccttattat atactgattc tacaaaatag aaactacttc 4560 attttaattg tatattattc aagcaccttt gttgaagctc aaaaaaaatg atgcctcttt 4620 aaactttagc aatt.atagga gtatttatgt aactatctta tgcttcaaaa aacaaaagta 4680 tttgtgtgca tgtgtatata atatatatat atacatatat atttatacac atacaattta 4740 tgttttcctg ttgaatgtat ttttatgaga ttttaaccag aacaaaggca gataaacagg 4800 cattccatag cagtgctttt gatcacttac aaattttttg aataacacaa aatctcattc 4860 tacctgcagt ttaattggaa agatgtgtgt gtgagagtat gtatgtgtgt gtgtgtgtgt 4920 gtgtgtgcgc gcgcacgcac gccttgagca gtcagcattg cacctgctat ggagaagggt 4980 attcctttat taaaatcttc ctcatttgga tttgctttca gttggttttc aatttgctca 5040 ctggccagag acattgatgg cagttcttat ctgcatcact aatcagctcc tggatttttt 5100 tttttttttt tcaaacaatg gtttgaaaca actactggaa tattgtccac aataagctgg 5160 aagtttgttg tagtatgcct caaatataac tgactgtata ctatagtggt aacttttcaa 5220 acagccctta gcacttttat actaattaac ccatttgtgc attgagtttt cttttaaaaa 5280 tgcttgttgt gaaagacaca gatacccagt atgcttaacg tgaaaagaaa atgtgttctg 5340 ttttgtaaag gaactttcaa gtattgttgt aaatacttgg acagaggttg ctgaacttta 5400 aaaaaaatta atttattatt ataatgacct aatttattaa tctgaagatt aaccattttt 5460 ttgtcttaga atatcaaaaa gaaaaagaaa aaggtgttct agctgtttgc atcaaaggaa 5520 aaaaagattt attatcaagg ggcaatattt ttatcttttc caaaataaat ttgttaatga 5580 tacattacaa aaatagattg acatcagcct gattagtata aattttgttg gtaattaatc 5640 cattcctggc ataaaaagtc tttatcaaaa aaaattgtag atgcttgctt tttgtttttt 5700 caatcatggc catattatga aaatactaac aggatatagg acaaggtgta aattttttta 5760 ttattatttt aaagatatga tttatcctga gtgctgtatc tattactctt ttactttggt 5820 tcctgttgtg ctcttgtaaa agaaaaatat aatttcctga agaataaaat agatatatgg 5880 cacttggagt gcatcatagt tctacagttt gtttttgttt tcttcaaaaa agctgtaaga 5940 gaattatctg caacttgatt cttggcagga aataaacatt ttgagttgaa atcaaaaaaa 6000 aaaaaaaaaa a <210> 34a <211> 1036 <212> DNA <213> Human <400> 34a mylvagdrgl agcghllvsl lgllllpars gtralvclpc deskceeprn rpgsivqgvc 60 gccytcasqg nescggtfgi ygtcdrglrc virpplngds lteyeagvce denwtddqll 120 gfkpcnenli agcniingkc ecntirtcsn pfefpsqdmc lsalkrieee kpdcskarce 180 vqfsprcped svliegyapp geccplpsrc vcnpagclrk vcqpgnlnil vskasgkpge 240
···· ·· ·· ··· ·· ·· ccdlyeckpv pvcevgstpr ggvaicftaq ctfcqcvnge dcingfkrdh piicdkycpl ppilsgtclt scaddfwqk qnpsrtqdsc viscfsescp yclqgqtlcs lwptpsendi nqkkqwipll mqkqnhlqad fgvdcrtvec ivsrgdgtpg cgeinceryy rhcvatvcgq ngcrtcqcin gllknkhgcd vdghhhknee pelstpsich cpqctdqpfr svscerpvlr tvscpplpcv vhlprdmghl cwyrtptkps nfyqtv ptvqqtacpp kccdvfecvn vpegeccpvc tctnpvkvpg tqelcserkq icrckkcpel swhdgcrecy apggeyfveg pslsrnnsvp kgqccpycik epinvegscc qvdyrdnrlh slnnqlvsvd dsyetqvrlt dtkpacvfnn edpvypfnnp eccpvceept gctlncpfgf scskicplgf clngremcal etwnidsctq nyckndegdi dtipkkwch pmcpemyvpe psedssldsi ckkgtrvqvd adgcctlptr veyydgdmfr agcyanglil iitvdppacg ltdaqnceic qqdshgclic itcpvpacgn ctchsgrvlc flaaeswkpd fsgkayadee ptnipiektn aswvpiiic ssqrmlriae ceclsglcgf mdncrfcrcq ahgdrwredd elsnctltrk ecrprpkkcr kcreasasag ptihpgqccp etevcppllc vctscicids rwdldscthc hrgevdlevp lsiiiaflfi pdarfsgfys
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020 <210> 35 <211> 716 <212> DNA <213> Huraan <400> 35 gcagtacctg acccggggct agaagtccag ggaggctgag ccagaactcg ttgagggaat aaggtctttt gtcagtgtgg ccattctggt tctggttagt cccccatcca gtctagcacc <210> 36 <211> 395 <212> DNA <213> Human <400> 36 ccaatacttc aaaagctatg tctccaaaaa atgattatta gcccagtaaa tgcagttcct agaagcaagg <210> 37 <211> 134 <212> DNA <213> Human <400> 37 ccctcgagcg aacccataaa aagggacacc <210> 38 <211> 644 <212> DNA gagtgtcctg cctgggccgc agggatcagc gaaggcatga gtcctatttt ctcctgattc taaggctcta agtagacggt cttaagaccc gtcgtaacct cctaacaggg cgataagagc attcttcatt atttgatttc aaccttgaaa cattggaatc accaaagtca tttttaaatt aaagcattct gccgcccggg gctgcctggc gtgt cagggggaaa tctgccgggc cccagaacac agagtgggct acagattgag tccttatatg aatgtcaggg ttcctccacc caaacaaggg ctgtgtgcct tggccacagg tcaataaatg ggtggagaag caacttttaa tgaagaaggc ctttagccta gggtaaccaa attttaaaga taattctacc caggtacttt tttcagcaac gcgaaccggg tggggctgag accctcctcc ccacctgctg aaactatggt acctcaaact tctcccatcc cagggttgac ttctttcagc cccgttaccc gattactgag ttgttccttt attgtagact acattgcatg cacccttaaa tgtgatattt tgtcatttta ttacttaaca atcct taccaccgaa aggcctatca ccctgaagtc cagcgatcct ccgggacgcc gccgactgag tcaagaagag gaccatacta cctgatgcct tcagggggat tccaggatct catctgtcca ggttaagacc ccacatcaaa tctaagcatt tcctttgcca atacttcaga ctttaacttt caaaatgtta acattagaca ttgttcactt acaccatggt cggggcagtc gctttgtccc gcagctttct aaaagaattt aggacggggc aacagtgtag gacttgtaca gatctgggtc ggagcctcta gtgagctcag ttagaactgg aaaaaa ttccaaataa tttactacat ggctgaaaat gcactttcac aaaccctaat gtgcaaaaaa gactttaaga gagtctccat
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
120
180
240
300
60
120 «4
- 53 <213> Human <400> 38 aagcctgttg tcatggggga ggtggtggcg cttggtggcc actggcggcc gaggtagagg 60 cagtggcgct tgagttggtc gggggcagcg gcagatttga ggcttaagca acttcttccg 120 gggaagagtg ccagtgcagc cactgttaca attcaagatc ttgatctata tccatagatt 180 ggaatattgg tgggccagca atcctcagac gcctcactta ggacaaatga ggaaactgag 240 gcttggtgaa gttacgaaac ttgtccaaaa tcacacaact tgtaaagggc acagccaaga 300 ttcagagcca ggctgtaaaa attaaaatga acaaattacg gcaaagtttt aggagaaaga 360 aggatgttta tgttccagag gccagtcgtc cacatcagtg gcagacagat gaagaaggcg 420 ttcgcaccgg aaaatgtagc ttcccggtta agtaccttgg ccatgtagaa gttgatgaat 480 caagaggaat gcacatctgt gaagatgctg taaaaagatt gaaagctgaa aggaagttct 540 tcaaaggctt ctttggaaaa actggaaaga aagcagttaa agcagtttct gtgggtctaa 600 gcagatggac tcagaggttg tggatgaaaa actaaggacc tcat <210> 39 <211> 657 <212> DNA <213> Human <400> 39 ctttttgttt gggttttcca atgtagatgt ctcagtgaaa tgtgcagata tactttgttc 60 cttatatggt caccagtgtt aattatggac aaatacatta aaacaagggt tcctggccca 120 gcctcccatc taatctcttt gatactcttg gaatctaagt ctgaggagcg atttctgaat 180 tagccagtgt tgtaccaact ttctgttagg aattgtatta gaataacctt tctttttcag 240 acctgctcag tgagacatct tggggaatga agtaggaaaa tagacatttg gtggaaaaac 300 agcaaaatga gaacattaaa aagactcatt caagtatgag tataaagggc atggaaattc 360 tggtcctttg agcaaaatga gaagaaaaaa ttctgctcag cagtattcac tgtgttaaga 420 ttttttgttt tttacacgaa tggaaaaatg atgtgtaagt ggtatagatt ttaatcagct 480 aacagtcact ccagagattt tgatcagcac caattcctat agtagtaagt atttaaaagt 540 taagaaatac tactacattt aacattataa agtagagttc tggacataac tgaaaattag 600 atgtttgctt caatagaaat ttgttcccac ttgtattttc aacaaaatta tcggaac <210> 40 <211> 1328 <212> DNA <213> Human <400> 40 acaattttaa aataactagc aattaatcac agcatatcag gaaaaagtac acagtgagtt 60 ctggttagtt tttgtaggct cattatggtt agggtcgtta agatgtatat aagaacctac 120 ctatcatgct gtatgtatca ctcattccat tttcatgttc catgcatact cgggcatcat 180 gctaatatgt atccttttaa gcactctcaa ggaaacaaaa gggcctttta tttttataaa 240 ggtaaaaaaa attccccaaa tattttgcac tgaatgtacc aaaggtgaag ggacattaca 300 atatgactaa cagcaactcc atcacttgag aagtataata gaaaatagct tctaaatcaa 360 acttccttca cagtgccgtg tctaccacta caaggactgt gcatctaagt aataattttt 420 taagattcac tatatgtgat agtatgatat gcatttattt aaaatgcatt agactctctt 480 ccatccatca aatactttac aggatggcat ttaatacaga tatttcgtat ttcccccact 540 gctttttatt tgtacagcat cattaaacac taagctcagt taaggagcca tcagcaacac 600 tgaagagatc agtagtaaga attccatttt ccctcatcag tgaagacacc acaaattgaa 660 actcagaact atatttctaa gcctgcattt tcactgatgc ataattttct tagtaatatt 720 aagagacagt ttttctatgg catctccaaa actgcatgac atcactagtc ttacttctgc 780 ttaattttat gagaaggtat tcttcatttt aattgctttt gggattactc cacatctttg 840 tttatttctt gactaatcag attttcaata gagtgaagtt aaattggggg tcataaaagc 900 attggattga catatggttt gccagcctat gggtttacag gcattgccca aacatttctt 960 tgagatctat atttataagc agccatggaa ttcctattat gggatgttgg caatcttaca 1020 ttttatagag gtcatatgca tagttttcat aggtgttttg taagaactga ttgctctcct 1080 gtgagttaag ctatgtttac tactgggacc ctcaagagga ataccactta tgttacactc 1140 ctgcactaaa ggcacgtact gcagtgtgaa gaaatgttct gaaaaagggt tatagaaatc 1200 tggaaataag aaaggaagag ctctctgtat tctataattg gaagagaaaa aaagaaaaac 1260 ttttaactgg aaatgttagt ttgtacttat tgatcatgaa tacaagtata tatttaattt 1320 tgaaaaaa
- 54 <210> 41 <211> 987 <212> DNA <213> Human <400> 41 aacagagact ggcacaggac ctcttcattg caggaagatg gtagtgtagg caggtaacat 60 tgagctcttt tcaaaaaagg agagctcttc ttcaagataa ggaagtggta gttatggtgg 120 taacccccgg ctatcagtcc ggatggttgc cacccctcct gctgtaggat ggaagcagcc 180 atggagtggg agggaggcgc aataagacac ccctccacag agcttggcat catgggaagc 240 tggttctacc tcttcctggc tcctttgttt aaaggcctgg ctgggagcct tccttttggg 300 tgtctttctc ttctccaacc aacagaaaag actgctcttc aaaggtggag ggtcttcatg 360 aaacacagct gccaggagcc caggcacagg gctgggggcc tggaaaaagg agggcacaca 420 ggaggaggga ggagctggta gggagatgct ggctttacct aaggtctcga aacaaggagg 480 gcagaatagg cagaggcctc tccgtcccag gcccattttt gacagatggc gggacggaaa 540 tgcaatagac cagcctgcaa gaaagacatg tgttttgatg acaggcagtg tggccgggtg 600 gaacaagcac aggccttgga atccaatgga ctgaatcaga accctaggcc tgccatctgt 660 cagccgggtg acctgggtca attttagcct ctaaaagcct cagtctcctt atctgcaaaa 720 tgaggcttgt gatacctgtt ttgaagggtt gctgagaaaa ttaaagataa gggtatccaa 780 aatagtctac ggccatacca ccctgaacgt gcctaatctc gtaagctaag cagggtcagg 840 cctggttagt acctggatgg ggagagtatg gaaaacatac ctgcccgcag ttggagttgg 900 actctgtctt aacagtagcg tggcacacag aaggcactca gtaaatactt gttgaataaa 960 tgaagtagcg atttggtgtg aaaaaaa <210> 42 <211> 956 <212> DNA <213> Human <400> 42 cggacggtgg ggcggacgcg tgggtgcagg agcagggcgg ctgccgactg ccccaaccaa 60 ggaaggagcc cctgagtccg cctgcgcctc catccatctg tccggccaga gccggcatcc 120 ttgcctgtct aaagccttaa ctaagactcc cgccccgggc tggccctgtg cagaccttac 180 tcaggggatg tttacctggt gctcgggaag ggaggggaag gggccgggga gggggcacgg 240 caggcgtgtg gcagccacac gcaggcggcc agggcggcca gggacccaaa gcaggatgac 300 cacgcacctc cacgccactg cctcccccga atgcatttgg aaccaaagtc taaactgagc 360 tcgcagcccc cgcgccctcc ctccgcctcc catcccgctt agcgctctgg acagatggac 420 gcaggccctg tccagccccc agtgcgctcg ttccggtccc cacagactgc cccagccaac 480 gagattgctg gaaaccaagt caggccaggt gggcggacaa aagggccagg tgcggcctgg 540 ggggaacgga tgctccgagg actggactgt ttttttcaca catcgttgcc gcagcggtgg 600 gaaggaaagg cagatgtaaa tgatgtgttg gtttacaggg tatatttttg ataccttcaa 660 tgaattaatt cagatgtttt acgcaaggaa ggacttaccc agtattactg ctgctgtgct 720 tttgatctct gcttaccgtt caagaggcgt gtgcaggccg acagtcggtg accccatcac 780 tcgcaggacc aagggggcgg ggactgctgg ctcacgcccc gctgtgtcct ccctcccctc 840 ccttccttgg gcagaatgaa ttcgatgcgt attctgtggc cgccatctgc gcagggtggt 900 ggtattctgt catttacaca cgtcgttcta attaaaaagc gaattatact ccaaaa <210> 43 <211> 536 <212> DNA <213> Human <400> 43 aaataaacac ttccataaca ttttgttttc gaagtctatt aatgcaatcc cacttttttc 60 cccctagttt ctaaatgtta aagagagggg aaaaaaggct caggatagtt ttcacctcac 120 agtgttagct gtcttttatt ttactcttgg aaatagagac tccattaggg ttttgacatt 180 ttgggaaccc agttttacca ttgtgtcagt aaaacaataa gatagtttga gagcatatga 240 tctaaataaa gacatttgaa gggttagttt gaattctaaa agtaggtaat agccaaatag 300 cattctcatc ccttaacaga caaaaactta tttgtcaaaa gaattagaaa aggtgaaaat 360 attttttcca gatgaaactt gtgccacttc caattgacta atgaaataca aggagacaga 420 ctggaaaaag tgggttatgc cacctttaaa accctttctg gtaaatatta tggtagctaa 480 agggtggttt ccccggcacc tggacctgga caggtagggt tccgtggtta accagt φφ φφ φ» φ φφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφ φφ φ φφ φ φφφφφφ φφφφ « φ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ «φφφ
- 55 <210> 44 <211> 1630 <212> DNA <213> Human <400> 44 ggggagggac gagtatggaa ccctgaaggt agcaagtcca ggcactggcc tgaccatccg 60 gctccctggg caccaagtcc caggcaggag cagctgtttt ccatcccttc ccagacaagc 120 tctattttta tcacaatgac ctttagagag gtctcccagg ccagctcaag gtgtcccact 180 atcccctctg gagggaagag gcaggaaaat tctccccggg tccctgtcat gctactttct 240 ccatcccagt tcagactgtc caggacatct tatctgcagc cataagagaa ttataaggca 300 gtgatttccc ttaggcccag gacttgggcc tccagctcat ctgttccttc tgggcccatt 360 catggcaggt tctgggctca aagctgaact ggggagagaa gagatacaga gctaccatgt 420 gactttacct gattgccctc agtttggggt tgcttattgg gaaagagaga gacaaagagt 480 tacttgttac gggaaatatg aaaagcatgg ccaggatgca tagaggagat tctagcaggg 540 gacaggattg gctcagatga cccctgaggg ctcttccagt cttgaaatgc attccatgat 600 attaggaagt cgggggtggg tggtggtggt gggctagttg ggtttgaatt taggggccga 660 tgagcttggg tacgtgagca gggtgttaag ttagggtctg cctgtatttc tggtcccctt 720 ggaaatgtcc ccttcttcag tgtcagacct cagtcccagt gtccatatcg tgcccagaaa 780 agtagacatt atcctgcccc atcccttccc cagtgcactc tgacctagct agtgcctggt 840 gcccagtgac ctgggggagc ctggctgcag gccctcactg gttccctaaa ccttggtggc 900 tgtgattcag gtccccaggg gggactcagg gaggaatatg gctgagttct gtagtttcca 960 gagttggctg gtagagcctt ctagaggttc agaatattag cttcaggatc agctgggggt 1020 atggaattgg ctgaggatca aacgtatgta ggtgaaagga taccaggatg ttgctaaagg 1080 tgagggacag tttgggtttg ggacttacca gggtgatgtt agatctggaa cccccaagtg 1140 aggctggagg gagttaaggt cagtatggaa gatagggttg ggacagggtg ctttggaatg 1200 aaagagtgac cttagagggc tccttgggcc tcaggaatgc tcctgctgct gtgaagatga 1260 gaaggtgctc ttactcagtt aatgatgagt gactatattt accaaagccc ctacctgctg 1320 ctgggtccct tgtagcacag gagactgggg ctaagggccc ctcccaggga agggacacca 1380 tcaggcctct ggctgaggca gtagcataga ggatccattt ctacctgcat ttcccagagg 1440 actagcagga ggcagccttg agaaaccggc agttcccaag ccagcgcctg gctgttctct 1500 cattgtcact gccctctccc caacctctcc tctaacccac tagagattgc ctgtgtcctg 1560 cctcttgcct cttgtagaat gcagctctgg ccctcaataa atgcttcctg cattcatctg 1620 caaaaaaaaa <210> 45 <211> 169 <212> DNA <213> Human <400> 45 tcttttgctt ttagcttttt atttttgtat taacaggagt cttattacac ataggtctga 60 taaaactggt ttatgatctt cagtctgatt ccagtgctgc ataactagat aacgtatgaa 120 ggaaaaacga cgacgaacaa aaaagtaagt gcttggaaga cttagttga <210> 46 <211> 769 <212> DNA <213> Human <400> 46 tgcaggtcat atttactatc ggcaataaaa ggaagcaaag cagtattaag cagcggtgga 60 atttgtcgct ttcacttttt ataaagtgct acataaaatg tcatatttcc aaatttaaaa 120 acataactcc agttcttacc atgagaacag catggtgatc acgaaggatc ttcttgaaaa 180 aaacaaaaac aaaaacaaaa aacaatgatc tcttctgggt atcacatcaa atgagataca 240 aaggtgtact aggcaatctt agagatctgg caacttattt tatatataag gcatctgtga 300 ccaagagacg ttatgaatta aatgtacaaa tgtattatgt ataaatgtat taaatgcaag 360 cttcatataa tgacaccaat gtctctaagt tgctcagaga tcttgactgg ctgtggccct 420 ggccagctcc tttcctgata gtctgattct gccttcatat ataggcagct cctgatcatc 480 catgccagtg aatgagaaaa caagcatgga atatataaac tttaacatta aaaaatgttt 540 tattttgtaa taaaatcaaa tttcccattg aaaccttcaa aaactttgca gaatgaggtt 600 ttgatatatg tgtacaagta gtaccttctt agtgcaagaa aaeatcatta tttctgtctg 660 cctgcctttt tgtttttaaa aatgaagact atcattgaaa caagtttgtc ttcagtatca 720 • ·
• · · ·
- 56 ggacatgttg acggagagga aaggtaggaa agggttaggg atagaagcc <210> 47 <211> 2529 <212> DNA <213> Human <400> 47 tttagttcat agtaatgtaa aaccatttgt ttaattctaa atcaaatcac tttcacaaca 60 gtgaaaatta gtgactggtt aaggtgtgcc actgtacata tcatcatttt ctgactgggg 120 tcaggacctg gtcctagtcc acaagggtgg caggaggagg gtggaggcta agaacacaga 180 aaacacacaa aagaaaggaa agctgccttg gcagaaggat gaggtggtga gcttgccgag 240 ggatggtggg aagggggctc cctgttgggg ccgagccagg agtcccaagt cagctctcct 300 gccttactta gctcctggca gagggtgagt ggggacctac gaggttcaaa atcaaatggc 360 atttggccag cctggcttta ctaacaggtt cccagagtgc ctctgttggc tgagctctcc 420 tgggctcact ccatttcatt gaagagtcca aatgattcat tttcctaccc acaacttttc 480 attattcttc tggaaaccca tttctgttga gtccatctga cttaagtcct ctctccctcc 540 actagttggg gccactgcac tgaggggggt cccaccaatt ctctctagag aagagacact 600 ccagaggccc ctgcaacttt gcggatttcc agaaggtgat aaaaagagca ctcttgagtg 660 ggtgcccagg aatgtttaaa atctatcagg cacactataa agctggtggt ttcttcctac 720 caagtggatt cggcatatga accacctact caatacttta tattttgtct gtttaaacac 780 tgaactctgg tgttgacagg tacaaaggag aagagatggg gactgtgaag aggggagggc 840 ttccctcatc ttcctcaaga tctttgtttc cataaactat gcagtcataa ttgagaaaaa 900 gcaatagatg gggcttccta ccatttgttg gttattgctg gggttagcca ggagcagtgt 960 ggatggcaaa gtaggagaga ggcccagagg aaagcccatc tccctccagc tttggggtct 1020 ccagaaagag gctggatttc tgggatgaag cctagaaggc agagcaagaa ctgttccacc 1080 aggtgaacag tcctacctgc ttggtaccat agtccctcaa taagattcag aggaagaagc 1140 ttatgaaact gaaaatcaaa tcaaggtatt gggaagaata atttcccctc gattccacag 1200 gagggaagac cacacaatat cattgtgctg gggctcccca aggccctgcc acctggcttt 1260 acaaatcatc aggggttgcc tgcttggcag tcacatgctt ccctggtttt agcacacata 1320 caaggagttt tcagggaact ctatcaagcc ataccaaaat cagggtcaca tgtgggtttc 1380 ccctttcctt gcctcttcat aaaagacaac ttggcttctg aggatggtgg tcttttgcat 1440 gcagttgggc tgacctgaca aagcccccag tttcctgtgg caggttctgg gagaggatgc 1500 attcaagctť ctgcagccta ggggacaggg ctgcttgttc agttattact gcctcggagc 1560 tccaaatccc accaaagtcc tgactccagg tctttcctaa tgcacagtag tcagtctcag 1620 cttcggcagt attctcggct gtatgttctc tggcagagag aggcagatga acatagtttt 1680 agggagaaag ctgatgggaa acctgtgagt taagccacat gtctcaccag gaataattta 1740 tgccaggaaa ccaggaagtc attcaagttg ttctctgagg ccaaagacac tgagcacagc 1800 ccagagccaa taaaagatct ttgagtctct ggtgaattca cgaagtgacc ccagctttag 1860 ctactgcaat tatgattttt atgggacagc aatttcttgc atctctacag aggaagaaga 1920 gggggagtgg gaggggaagg aaagagaaca gagcggcact gggatttgaa aggggaacct 1980 ctctatctga ggagccccca ctggcttcag aagcaactta ccaaggggta tttaaagaca 2040 tgaaaatttc cagaaatacc atttggtgca tccctttgtt tctgtaatat taaactcagg 2100 tgaaattata ctctgacagt ttctctcttt ctgcctcttc cctctgcaga gtcaggacct 2160 gcagaactgg ctgaaacaag atttcatggt gtcacccatg agagatgact caatgccaag 2220 gcctgaagtt atagagtgtt tacagcggtg gcgatattca ggggtcatcg ccaactggtc 2280 tcgagttcca aagctctgat gaagaaacaa gactccttga tgtgttactg atcccactga 2340 ttccaggagt caagattagc caggaagcca aacaccagga gttggggtgg cacgtcacca 2400 gtccagagcc ctgccacgga tgtacgcagg agcccagcat taggcaatca ggagccagaa 2460 catgatcacc agggccacaa ataggaagag gcgtgacagg aactgctcgt ccacatacct 2520 ggggtgtcc <210> 48 <211> 1553 <212> DNA <213> Human <400> 48 tttttttttt tttttgattt ctgggacaat taagctttat ttttcatata tatatatatt 60 ttcatatata tatatacata catatataaa ggaaacaatt tgcaaattta cacacctgac 120 aaaaccatat atacacacat atgtatgcat acacacagac agacacacac acccgaagct 180 ctagccaggc ccgttttcca tccctaagta ccattctctc atttgggccc ttctagggtt 240 ggggccctga gcttggtttg tagaagtttg gtgctaatat aaccatagct ttaatcccca 300 tgaaggacag tgtagacctc atctttgtct gctccccgct gcctttcagt tttacgtgat 360
- 57 ccatcaagag ggctatggga gccaagtgaa cacgggggat tgaggctaat tcacctgaac 420 tcgaaaacag cgcccagctt cctcaccgca ggcacgcgtc ttttcttttt ttttcctcga 480 gacggagtct cgctgtgttg cccaggctgg agtgcagtgg cacggtctcg gctcactgca 540 agctccacct cctggattca taccattctc ctgcttcagc cttccgagta gctgggacta 600 taggtgccaa ccactacgcc tagctaattt ttttttgtat ttttagtaga gacagggttt 660 caccgtgtta gccaggatgg tctcgtcctg actttgtgat ccgcccgcct cggcctccca 720 aagtgctggg attacaggcg tgagccacca cacctggccc cggcacgtat cttttaagga 780 atgacaccag ttcctggctt ctgaccaaag aaaaaatgtc acaggagact ttgaagaggc 840 agacaggagg gtggtggcag caacactgca gctgcttctg gatgctgctg gggtgctctc 900 cggagcgggt gtgaacagcg cacttcaaca tgagcaggcg cctggctccg gtgtgtcctc 960 acttcagtgg tgcacctgga tggtggaagc cagcctttgg ggcaggaaac cagctcagag 1020 aggctaccca gctcagctgc tggcaggagc caggtattta cagccataat gtgtgtaaag 1080 aaaaaacacg ttctgcaaga aactctccta cccgctcggg agactggggc tccttgcttg 1140 ggatgagctt cactcaacgt ggagatggtg gtggactggt ccctgaaaag cgggccttgc 1200 agggccaagt gaggtcctca ggtcctaac ccagtggccc tctgaaaggg ggtgtgcagg 1260 cgaggggagc aggaggcttc tctctagtcc ctttggaggc tttggctgag agaagagtga 1320 gcagggagct gggaatggtc caggcaggga agggagctga agtgattcgg ggctaatgcc 1380 tcagatcgat gtatttctct ccctggtctc ccggagccct cttgtcaccg ctgctgccct 1440 gcaggaggcc catctcttct gggagcttat ctgacttaac ttcaactaca agttcgctct 1500 tacgagaccg ggggtagcgt gatctcctgc ttccctgagc gcctgcacgg cag <210> 49 <211> 921 <212> DNA <213> Human <400> 49 ctgtggtccc agctactcag gaggctgagg cgggaggatt gcttgagccc aggagttgga 60 tgttgcagtg agccaagatc gcaccattgc cctccactct gggccacgga gcaataccct 120 gtctcagaaa acaaacaaca aaaagcagaa acgctgaagg ggtcggttta cgggaaaacc 180 gcctgtcaga acacttggct actcctaccc cagatcagtg gacctgggaa tgagggttgg 240 tcccgggagg cttttctcca agctgttgcc accagacccg ccatgggaac cctggccaca 300 gaagcctccc ggggagtgag ccagagcctg gaccgctgtg ctgatgtgtc tggggtggag 360 ggagggtggg gagtgtgcaa gggtgtgtgt gtgcccgggg ggtgttcatg ggcaagcatg 420 tgcgtgcctg tgtgtgtgcg tgcccctccc ctgcagccgt cggtggtatc tccctccagc 480 cccttcgcca ccttctgagc attgtctgtc cacgtgagac tgcccagaga cagcagagct 540 ccacgtggtt ttaaggggag acctttccct ggacctgggg gtctcgccgt atctcatgac 600 caggtgctaa atgacccgac atgcatcacc tgcctttcga tgaccaacct ccctgtcccc 660 gtcccgctga cctgcccccg tggcgtctca cggtgatgcc tgctcctgac attggtgttc 720 actgtagcaa actacattct ggatgggaat tttcatgtac atgtgtggca tgtggaaaat 780 ttcaaataaa atggacttga tttagaaagc caaaaagctg tgtggtcctt ccagcacgga 840 tactttgacc tcttgcctac aaccccttcc ttgggtccga ggctggtagc tttgttcact 900 tcagatggtt gggggcgggt g <210> 50 <211> 338 <212> DNA <213> Human <400> 50 atgatctatc tagatgccct accgtaaaat caaaacacaa aaccctactg actcattccc 60 tcccttccag atattacccc atttctctac ttcccattgt agccaaactt tccaaaaatt 120 catgttctgt cttcatttcc tcatgttcaa cccaccctgt cttagctacc acccctcagt 180 aacgacctag cctgggtaga aacaaatgtc agcatgatac catactcaat gatccttcgt 240 cactgttgtc attgtcatca ttccatggcc ttactttccc tctcagcgcc atttgctaca 300 gtaagaaact ttctttcttg aattcttggt tctcttgg <210> 51 <211> 1191 <212> DNA <213> Human <400> 51 • · « «
- 58 • · » ♦ » 1 » » · · 4 • · ·· «Μ» « ·
J· » · • · · · ctagcaagca ctgtgtgttg cctggaaaat gcacattaca aaacttgtca tacatgtgtc aatttctcta ccccgctcct tctgactgtc ccatcacaga aagacaaact atggaatcag accagatcca aaaaagctga ttgagcggac aagagtcaat ctaggttaag tatatgccat cttccaatac atgggcaaaa ggtaaacgag ctagagcaga aatgaattgg acaaagagct gtcaactcat tgtctggcct tttctccact ctcccccagg cttgacttct taaaagaaaa aaagcaccag cagcggaaaa ggttctagaa actgcaaatc aacagaagac tgaggacatc gaaggagata ggaaattaaa ctctggccat gtccagtgta ctttgtacaa ggctgattaa gtaaggaaca ggcagctcct gccagcagcc gatctgtgca ggtgcaaaga aggctccttg agaatggaag atacaggaag catttgaaga gaacaggaag caaagtatcc tcaacgaagg attataagat tatgctaata aatgaagaaa gttgaaaaag cagatgactt ttcagtaaag acacacacag acactcagtg gttaataaga gaaggaaaag tcagcgtctg tctgctcgga gcggatttct atttatggta aagctgagct aaatctcaca aaaaggcctt agatgaagaa tcaggcttga aagaggccat ctgtgaaagt tccctgacct aagaagatga acttgaagac taaaaggtac tgctaatcac accaacacat tgttggctct aaatgtgcct ggcttgtgcc cctccccagc gacgctcctg ccctgcttct gctttggact ggtgaaggga gaagcgtctg gagggagaaa gcaaaatcaa gaaagagatc tttaaagaaa ggaaagagaa tccaaagtcc tgaacaaaat tggagaaagt aggagtaaaa aagttggagg ccggggatgg ctgtgccact tgctaactgt gctgccgttc acaccctcat acaagtcggg cttctgtcac tgcttccccg agactccagg aaaatagagg tggcttctag caagaccagc caagatcttg ctaaagtcaa gaaagagcag tacatacctt aggaaagctt acagttctgt gtttaagatg t
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
1140 <210> 52 <211> 1200 <212> DNA <213> Human <400> 52 aacagggact tgcaacctcc actacaggca cgccttctgt aatacaatat accaacctta ttggcttttt ttctcagtgt agggctggct atatgtagtg tttcaagaaa tgctactaat acctgtaaaa actctgttat gattattaaa gaataatctt agagatgggg gctgcctcaa ctatgggcat tttatatctt <210> 53 <211> 989 <212> DNA < 213 > Human <400> 53 ctcactctat gcctcccagg cacaccacca ccaggccggc atcaggttgg atgctatgta ctttgtatta tttcaattcc atatatgcat aaagttatgg ggtagcttgg tagctataat tgaaagaact gctgaggaag gtgggaaaaa ttcaattttt tctcactctg attcatgggc gtgccaccac tttttttttt caaccccagg ctcaagcaac tgcccagcca atcatatact tttaaaaata aatagttgtt ttttgtattt tccttggttg tgatgattgt tacagtggaa tgaagttttt ctttgcacaa ggatactctc aaattcacat gccaattgct taagaattta tcacccagac tcaagtgatc gcctggctaa tctttttttt ctggagtccg tctcctgcct atttttgcat ttaaatcatg attgcttttt atactgttgc ttttttttta aatccatgga cctattatat agagtagttg caccttcaaa attacatcac taaggtcact tgtgttaact tctcttagaa aatattttta tggagtacag ctcctgcctc catttgtatt ttttttacaa gtgcgcccac cagtcgctct tttttgtaga cccagatgac tattattttt ttaacaacag ttgtgtggtc tgcaaaaccc tagttataaa aaaacataaa ctatgtccca ctttgagtct tccagccctg gtatgagtca agctcaacta agggtttgac tggcacaatc tgcctccaga gacctattta aatcagaaat cctggctccc agtagctggg gacagggttt tttaatacct gcatttttgc tatgacaatt tttttttttt acagatatga gtgtcattta catttggacc gtcagggctc cagttgcctc tcattctata aactgaaaat aatttgagaa ctatttattt atagctcact gtagctgcga tttattgtga acttattttg
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
1140
1200 aagccaccac tatgcctttc gattcaatta agagtgactc ggaatgtgcc cgactgtgat gtttcgcttg aggttcaagc ccggctaatt cccaacctca tcaaaacttc ttcctatgtg gtccttgggc tttaccaaca atttcagatg agaggtgctt tgcccaggct attctcctgc ttgtattttt gtgatctgcc ctatacattt tatttcaagt tggtcgactg taaaccctag cacagcaccc acatgaacat gagtgcaatg tcagcctcct gtagagatgg acctcagcct tcacagcaga ctttttcaaa tgcaggagtc atacatgcaa atgcagaaaa tgctactgtc cgtgatctca agtagctggg atttctccat cctaagtgtt gacaagtgaa acaaggcccc cagggagcct aaagcaggac gctggaattt tttctttttt ctcactgcaa ttacaggcac ttggtcaggc ggattacagg catttatttt 60 aggactctcc 120 ctacaaatgc 180 ccttcctcca 240 tccttggaac 300 tttgagacag 360 ttccacctcc 420 tgccaccatg 480 ggtctcgaac 540 atgagccacc 600 • · » ♦
- 59 cgaccggcca ctactgtctt tctttgaccc ttccagtttc gaagataaag aggaaataat 660 ttctctgaag tacttgataa aatttccaaa caaaacacat gtccacttca ctgataaaaa 720 atttaccgca gtttggcacc taagagtatg acaacagcaa taaaaagtaa tttcaaagag 780 ttaagatttc ttcagcaaaa tagatgattc acatcttcaa gtcctttttg aaatcagtta 840 ttaatattat tctttcctca tttccatctg aatgactgca gcaatagttt tttttttttt 900 tttttttttt ttgcgagatg gaatctcgct ctgtcgccca gcgggagtgc actggcgcaa 960 gcccggctca ccgcaatctc tgccacccg <210> 54 <211> 250 <212> DNA <213> Human <400> 54 catttcccca ttggtcctga tgttgaagat ttagttaaag aggctgtaag tcaggttcga 60 gcagaggcta ctacaagaag tagggaatca agtccctcac atgggctatt aaaactaggt 120 agtggtggag tagtgaaaaa gaaatctgag caacttcata acgtaactgc ctttcaggga 180 aaagggcatt ctttaggaac tgcatctggt aacccacacc ttgatccaag agctagggaa 240 acttcagttg <210> 55 <211> 2270 <212> DNA <213> Human <400> 55 gcgcccccga gcagcgcccg cgccctccgc gccttctccg ccgggacctc gagcgaaaga 60 ggcccgcgcg ccgcccagcc ctcgcctccc tgcccaccgg gcacaccgcg ccgccacccc 120 gaccccgctg cgcacggcct gtccgctgca caccagcttg ttggcgtctt cgtcgccgcg 180 ctcgccccgg gctactcctg cgcgccacaa tgagctcccg catcgccagg gcgctcgcct 240 tagtcgtcac ccttctccac ttgaccaggc tggcgctctc cacctgcccc gctgcctgcc 300 actgccccct ggaggcgccc aagtgcgcgc cgggagtcgg gctggtccgg gacggctgcg 360 gctgctgtaa ggtctgcgcc aagcagctca acgaggactg cagcaaaacg cagccctgcg 420 accacaccaa ggggctggaa tgcaacttcg gcgccaagtc caccgctctg aaggggatct 480 gcagagctca gtcagagggc agaccctgtg aatataactc cagaatctac caaaacgggg 540 aaagtttcca gcccaactgt aaacatcagt gcacatgtat tgatggcgcc gtgggctgca 600 ttcctctgtg tccccaagaa ctatctctcc ccaacttggg ctgtcccaac cctcggctgg 660 tcaaagttac cgggcagtgc tgcgaggagt gggtctgtga cgaggatagt atcaaggacc 720 ccatggagga ccaggacggc ctccttggca aggagctggg attcgatgcc tccgaggtgg 780 agttgacgag aaacaatgaa ttgattgcag ttggaaaagg cagctcactg aagcggctcc 840 ctgtttttgg aatggagcct cgcatcctat acaacccttt acaaggccag aaatgtattg 900 ttcaaacaac ttcatggtcc cagtgctcaa agacctgtgg aactggtatc tccacacgag 960 ttaccaatga caaccctgag tgccgccttg tgaaagaaac ccggatttgt gaggtgcggc 1020 cttgtggaca gccagtgtac agcagcctga aaaagggcaa gaaatgcagc aagaccaaga 1080 aatcccccga accagtcagg tttacttacg ctggatgttt gagtgtgaag aaataccggc 1140 ccaagtactg cggttcctgc gtggacggcc gatgctgcac gccccagctg accaggactg 1200 tgaagatgcg gttccgctgc gaagatgggg agacattttc caagaacgtc atgatgatcc 1260 agtcctgcaa atgcaactac aactgcccgc atgccaatga agcagcgttt cccttctaca 1320 ggctgttcaa tgacattcac aaatttaggg actaaatgct acctgggttt ccagggcaca 1380 cctagacaaa caagggagaa gagtgtcaga atcagaatca tggagaaaat gggcgggggt 1440 ggtgtgggtg atgggactca ttgtagaaag gaagccttgc tcattcttga ggagcattaa 1500 ggtatttcga aactgccaag ggtgctggtg cggatggaca ctaatgcagc cacgattgga 1560 gaatactttg cttcatagta ttggagcaca tgttactgct tcattttgga gcttgtggag 1620 ttgatgactt tctgttttct gtttgtaaat tatttgctaa gcatattttc tctaggcttt 1680 tttccttttg gggttctaca gtcgtaaaag agataataag attagttgga cagtttaaag 1740 cttttattcg tcctttgaca aaagtaaatg ggagggcatt ccatcccttc ctgaaggggg 1800 acactccatg agtgtctgtg agaggcagct atctgcactc taaactgcaa acagaaatca 1860 ggtgttttaa gactgaatgt tttatttatc aaaatgtagc ttttggggag ggaggggaaa 1920 tgtaatactg gaataatttg taaatgattt taattttata ttcagtgaaa agattttatt 1980 tatggaatta accatttaat aaagaaatat ttacctaata tctgagtgta tgccattcgg 2040 tatttttaga ggtgctccaa agtcattagg aacaacctag ctcacgtact caattattca 2100 aacaggactt attgggatac agcagtgaat taagctatta aaataagata atgattgctt 2160 ttataccttc agtagagaaa agtctttgca tataaagtaa tgtttaaaaa acatgtattg 2220 aacacgacat tgtatgaagc acaataaaga ttctgaagct aaaaaaaaaa
| • * · 1 e · ♦ • · « · • · ♦ · · 1 | k · * · 4 · · « · • « * · » « · · · » | • » • • Λ • « | |
| <210> 56 <211> 1636 <212> DNA <213> Human | - 60 - | ||
| <400> 56 | |||
| cttgaatgaa gctgacacca agaaccgcgg | gaagagcttg ggcccaaagc | aggaaaggga | 60 |
| agcgctcgag ttggaaagga accgctgctg | ctggccgaac tcaagcccgg | gcgcccccac | 120 |
| cagtttgatt ggaagtccag ctgtgaaacc | tggagcgtcg ccttctcccc | agatggctcc | 180 |
• « · · tggtttgctt ggtctcaagg acactgcatc gtcaaactga tcccctggcc gttggaggag 240 cagttcatcc ctaaagggtt tgaagccaaa agccgaagta gcaaaaatga gacgaaaggg 300 cggggcagcc caaaagagaa gacgctggac tgtggtcaga ttgtctgggg gctggccttc 360 agcccgtggc cttccccacc cagcaggaag ctctgggcac gccaccaccc ccaagtgccc 420 gatgtctctt gcctggttct tgctacggga ctcaacgatg ggcagatcaa gatctgggag 480 gtgcagacag ggctcctgct tttgaatctt tccggccacc aagatgtcgt gagagatctg 540 agcttcacac ccagtggcag tttgattttg gtctccgcgt cacgggataa gactcttcgc 600 atctgggacc tgaataaaca cggtaaacag attcaagtgt tatcgggcca cctgcagtgg 660 gtttactgct gttccatctc cccagactgc agcatgctgt gctctgcagc tggagagaag 720 tcggtctttc tatggagcat gaggtcctac acgttaattc ggaagctaga gggccatcaa 780 agcagtgttg tctcttgtga cttctccccc gactctgccc tgcttgtcac ggcttcttac 840 gataccaatg tgattatgtg ggacccctac accggcgaaa ggctgaggtc actccaccac 900 acccaggttg accccgccat ggatgacagt gacgtccaca ttagctcact gagatctgtg 960 tgcttctctc cagaaggctt gtaccttgcc acggtggcag atgacagact cctcaggatc 1020 tgggccctgg aactgaaaac tcccattgca tttgctccta tgaccaatgg gctttgctgc 1080 acattttttc cacatggtgg agtcattgcc acagggacaa gagatggcca cgtccagttc 1140 tggacagctc ctagggtcct gtcctcactg aagcacttat gccggaaagc ccttcgaagt 1200 ttcctaacaa cttaccaagt cctagcactg ccaatcccca agaaaatgaa agagttcctc 1260 acatacagga ctttttaagc aacaccacat cttgtgcttc tttgtagcag ggtaaatcgt 1320 cctgtcaaag ggagttgctg gaataatggg ccaaacatct ggtcttgcat tgaaatagca 1380 tttctttggg attgtgaata gaatgtagca aaaccagatt ccagtgtaca taaaagaatt 1440 tttttgtctt taaatagata caaatgtcta tcaactttaa tcaagttgta acttatattg 1500 aagacaattt gatacataat aaaaaattat gacaatgtcc tgggaaaaaa aaaatgtaga 1560 aagatggtga agggtgggat ggatgaggag cgtggtgacg ggggcctgca gcgggttggg 1620 gaccctgtgc tgcgtt <210> 57 <211> 460 <212> DNA <213> Human <400> 57 ccatgtgtgt atgagagaga gagagattgg gagggagagg gagctcacta gcgcatatgt 60 gcctccaggg ggctgcagat gtgtctgagg gtgagcctgg tgaaagagaa gacaaaagaa 120 tggaatgagc taaagcagcc gcctggggtg ggaggccgag cccatttgta tgcagcaggg 180 ggcaggagcc cagcaaggga gcctccattc ccaggactct ggagggagct gagaccatcc 240 atgcccgcag agccctccct cacactccat cctgtccagc cctaattgtg caggtgggga 300 aactgaggct gggaagtcac atagcaagtg actggcagag ctgggactgg aacccaacca 360 gcctcctaga ccacggttct tcccatcaat ggaatgctag agactccagc caggtgggta 420 ccgagctcga attcgtaatc atggtcatag ctgtttcctg <210> 58 <211> 1049 <212> DNA <213> Human <400> 58 atctgatcaa gaatacctgc cctggtcact ctgcggatgt ttctgtccac ttgttcacat 60 tgaggaccaa gatatccttt tttacagagg cacttgttcg gtctaacaca gacacctcca 120 tgacgacatg ctggctcaca ttttgcagtt ctgcagaagt ccccctccca gcctggacta 180 cagcagcact ttcccgtggg ggtgcagtag ccgtttcgac agagcctgga gcactctgaa 240 gtcagtgtct gtgcaggttg taccgtggct ctgcattcct caggcattaa aggtcttttg 300 ggatctacaa ttttgtagag ttttccattg tgagtctggg tcatactttt actgcttgat 360
- 61 • 4 ·· ·»
4 4 4 4 4 4 4 · * 4 • · · 4 4 4 44 ·
4* 444 4 4*44 4 ·· 4 · 4 «444
4444 44 44 444 «4 4» aaaatgtaaa cttcacctag ttcatcttct ccaaatccca cctctacagg acccactagt gccgacacag agtggttttt ggactttgct ggagagttag gaaattccca ttacgatctc aatctttctg actggcagcc ccggtataca aatccaccaa ggcttgaatt ctaaaagtga tggctcactt tcataatctt attctggctg atgatctgtt ttttccattg gagtctgaac tttatatcag tgggatgtct atccacagca catctgcctg aacacttcgg ggggctggtt ggtgctgttg aagtgtgggt ggcacgttgc acatgtctgt gtccacatcc agccgtagca aacccatcca tttcttccat atcatccagt gtaatcatcc aaaaacccgt cagggccaaa gagcagttgc cctcccagat acttcaagaa agactctggc tgttctcaa <210> 59 <211> 747 <212> DNA <213> Human <400> 59 tttttcaaat cacatatggc ttctttgacc ccatcaaata ccttaattta caaagcctca gtcattcata cacattaggg cttaaatata atgtatcata ccaacccaag taaaccaagt gttgttcaca cgtaggtcct agattaccag cttctgtgca atagatttat taactagtat tggaaactaa ctttgtgcct ctcgtctgtc ccacacaaat gtttaagaag tcactgcaat aaagaagccc ctggcacaaa agattccagt gcccctgaag gctctcctag aaaaccagcg ggacggcctc cctgctgata ccctcgggca ggcaacggca gtggactcat ctcggtgatg ccaattcaat gccacaccta ctggttaccc tttgagggca ttgaagccta ggtagggcag gatcagagat acacccgtgt gcccagtacg acatgcttgc agaagtagta tctctggact cgcgaattta gtagtaatag cggccgc agatgtgacc cttgccactg caaacacgta ccaaaggacc tcccctttat acagtatcgt gatcgtggag tgctccttgg ctgagcctgt catcaccaag gctttctgtg actttattca gatccacagt acaaaaaata aaaaaaggaa ggcttaaaac gtactccccg aggctccctt ccgtctataa gctgtagatg tttctccaga ttgtctcgaa tctgcctcca ggaaaagtag ctttgtcaca gcttccatac attactgaat tatctgtaga taaattgatg cccatgagca tatggaataa gaaatcactt aatgatgtac gagttctgca
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020 cacaaacgtc 60 gttcaaggaa 120 ttcatataaa 180 atgaagaaaa 240 ctccctcacg 300 gctctgatga 360 cctcctgtgg 420 ccttaggggg 480 ctaacactgg 540 cagaagcccc 600 gggctccaca 660 gtcgaccggc 720 ···» 94
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (22)
- ···» 94PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu1. která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
- 2. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
- 3. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor nebo jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor, a obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel.
- 4. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
- 5. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na • 44 44 4 · · · ·♦···« · · 4 4 4 * ·· ·· 4 « · « 49919 99 44 444 «4 44 endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
- 6. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor.
- 7. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor, a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
- 8. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel, která ovlivňují jak funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, tak funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
- 9. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že jsou určené pro souběžnou či oddělenou postupnou terapeutickou aplikaci.
- 10. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I alespoň jedno z činidel ze skupiny zahrnujícía) sloučeniny, které inhibují aktivitu receptorové tyrosinkinázy,b) sloučeniny, které inhibují vázání ligandů na receptory, •4 ·· ♦ · ♦ 444 · · • 4 · * ·4 4 4 4* · * · 44·· »4 4 « 4 44 4 4 »· 4 ·c) sloučeniny, které inhibují aktivaci intracelulárních signálních cest receptorů,d) sloučeniny, které inhibují či aktivují expresi ligandu nebo receptoru VEGF či Tie receptorového systému,e) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptidy vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které zaměřují cytotoxická činidla nebo činidla vyvolávající koagulaci na endotel prostřednictvím rozpoznávání systémů VEGF/VEGF receptor či angiopoietin/Tie receptor,f) dodávací systémy, jako jsou protilátky, oligonukleotidy či oligopeptidy vázající se afinitou, nebo liposomy, které jsou zaměřeny na vyvolávají nekrózu nebo apoptózu.ligandy, s vysokou endotel a
- 11. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu II alespoň jedno z činidel ze skupiny zahrnujícíg) sloučeniny, které inhibují aktivitu receptorové tyrosinkinázy,h) sloučeniny, které inhibují vázání ligandu na receptory,i) sloučeniny, které inhibují aktivaci intracelulárních signálních cest receptorů,j) sloučeniny, které inhibují či aktivují expresi ligandu nebo receptoru VEGF či Tie receptorového systému,k) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptidy vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které zaměřují cytotoxická činidla nebo činidla vyvolávající koagulaci na endotel prostřednictvím rozpoznávání systémů VEGF/VEGF receptor či angiopoietin/Tie receptor,l) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptidy vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které jsou zaměřeny na endotel a vyvolávají nekrózu nebo apoptózu.·· ·· ··9 9 9 9 · » « • · · · 99 9 9 9 9 9 »»·9 99 9· 99999 99999 9 9 • 999 9 Λ9 9 9 99 9 9 9
- 12. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I nebo/a II alespoň jednu ze sekvencí číslo 1 až 59.
- 13. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I nebo/a II sekvenci číslo 34a.
- 14. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I nebo/a II alespoň jedno činidlo ze skupiny zahrnující sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a konjugát L19 scFv-tTF.
- 15. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I nebo/a II alespoň jednu malou molekulu obecného vzorce I (I) , ve kterém r znamená 0 až 2, n znamená 0 až 2;R3 a R4 a) znamenají každý nezávisle jeden na druhém nižší alkylovou skupinu,b) společně tvoří můstek obecného parciálního vzorce IIZ)m (ii), ve kterém je vazba zprostředkována dvěma terminálními uhlíkovými atomy, a m znamená 0 až 4; neboc) společně tvoří můstek obecného parciálního vzorce III (III) , ve kterém jeden či dva z členů kruhu Ti,T2,T3,T4 znamenají atom dusíku a každý z dalších znamená skupinu CH, a vazba je zprostředkována atomy Ti a T4;G znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů; nebo alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo alkenylenovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, které jsou substituované acyloxyči hydroxyskupinou; skupinu -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-,-CH2—0-CH2—, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2, oxaskupinu (-0-), thiaskupinu (-S-) nebo iminoskupinu (-NH-), ** ♦· • · * · • · · ♦ • · · · «A, B, D, E a T nezávisle jeden na druhém znamenají atom dusíku nebo skupinu CH, s tou výhradou, že významu atomu dusíku nenabývají více než tři z těchto substituentů,Q znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkyloxyskupinu nebo atom halogenu,Ri a R2 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,X znamená iminoskupinu, oxaskupinu nebo thiaskupinu;Y znamená atom vodíku, nesubstituovanou či substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nebo nesubstituovanou či substituovanou cykloalkylovou skupinu; aZ znamená aminoskupinu, mono- nebo disubstituovanou aminoskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, etherifikovanou či esterifikovanou hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, esterifikovanou karboxyskupinu, alkanoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, N-mono- či N,N-disubstituovanou karbamoylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, merkaptoskupinu, sulfoskupinu, fenylthioskupinu, fenyl-(nižší)alkyl-thioskupinu, alkyl-fenyl-thioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenyl-(nižší)alkyl-sulfinylovou skupinu, alkylfenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenyl-(nižší)alkan-sulfonylovou skupinu nebo alkylfenylsulfonylovou skupinu, přičemž, pokud je zbytků Z více než jeden, tj. m>2, jsou substituenty Z navzájem stejné či odlišné, a přičemž vazby zobrazené šipkou jsou vazby jednoduché či dvojné;• · »4·4 nebo N-oxid uvedené sloučeniny, kde jeden či více atomů dusíku nese atom kyslíku, nebo jejich sůl, nebo/a sloučeninu obecného vzorce vzorce IV (IV) , ve kterémA znamená skupinu =NR2,W znamená atom kyslíku, atom síry, dva atomy vodíku nebo skupinu =NR8,Z znamená skupinu =NR10 nebo =Ν-, -N (R10) - (CH2) q-, rozvětvenou či nerozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo znamená skupinu obecného vzorce
F F F % F m F n F 0 , neboA, Z a R1 společně tvoří skupinu vzorce m, n a o znamenají 0 až 3, q znamená 1 až 6,Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu =NR10, nebo/aRa nebo/a Rb společně s Rc nebo/a Rd nebo Rc společně s Re nebo/a Rf tvoří vazbu, nebo až dvě z těchto skupin Ra až Rf tvoří můstek každým z až třech uhlíkových atomů s R1 nebo R2,X znamená skupinu =NR9 nebo =N-,Y znamená skupinu -(CH2)P, p je celé číslo od 1 do 4,R1 znamená nesubstituovanou či jedním či více atomy halogenu popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je popřípadě substituovaná jedním či více atomy halogenu, nebo znamená nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou či heteroarylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo tvoří můstek s až třemi kruhovými atomy s Ra až Rf společně s Z nebo R1,R3 znamená monocyklickou či bicyklickou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo popřípadě substituovaná jedním či více atomy halogenu, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů nebo hydroxyskupinou,R4, R5, R6 a R7 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, které jsou nesubstituované nebo popřípadě substituované jedním či více atomy halogenu, neboR5 a R6 společně tvoří skupinu vzorceR8, R9 a R10 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jakož i jejich isomery a soli, nebo/a sloučeninu obecného vzorce V ve kterémR1 znamená skupinu kdeR5 znamená atom chloru, atom bromu nebo skupinu -OCH3, •ZZ kdeR7 znamená skupinu -CH3 nebo atom chloru, ·» «« * » · 4 • * · kdeR8 znamená skupinu -CH3, atom fluoru, atom chloru nebo skupinu -CFj,R4 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -CF3, -N=C, -CH3, -OCF3 nebo -CH2OH,R6 znamená skupinu -CH3 nebo atom chloru,R2 znamená pyridylovou skupinu nebo skupinuR3 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, jakož i její isomery a soli. - 16. Farmaceutické kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I nebo/a II (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát.
- 17. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a konjugát L19 scFv-tTF, a jako sloučeninu II (4-chlorfenyl)[4-(4-pyri•9 ··*· dylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a konjugát L19 scFv-tTF, s tou výhradou, že sloučenina I není identická se sloučeninou II.
- 18. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát a jako sloučeninu II sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a konjugát L19 scFv-tTF.
- 19. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I mAB 4301-42-35 a jako sloučeninu II sTie2 nebo/a konjugát scFv-tTF.
- 20. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I konjugát scFv-tTF a jako sloučeninu II sTie2 nebo/a mAB 4301-42-35.
- 21. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I konjugát L19 scFv-tTF a jako sloučeninu II sTie2.
- 22. Použití farmaceutických kompozic podle nároku 1 až 21 k přípravě léčiva k léčení nádorů, karcinomů, psoriázy, artritidy, jako revmatoidní artritidy, hemangiomu, angiofibromu, očních chorob, jako diabetické retinopatie, neovaskulárního glaukomu, onemocnění ledvin, jako glomerulonefritidy, diabetické nefropatie, maligní nefrosklerózy, trombotického mikroangiopatického syndromu, transplantačních rejekcí a glomerulopatie, fibrotických onemocnění, jako cirhotických jater, proliferativního onemocnění mesangiálních buněk, arteríosklerózy, poškození nervových tkání, supresi tvorby ascitu u pacientů a supresi VEGF edémů.1/4 ·· ·· 44 · ·4 ···· • · · · · · ·· ·· · «····· · · · · ···· ·· ·· »·· *· mock, con. —♦—mock+VEGF-A.. -á-sTIE2-cl13 -^r~sTIE2-ci13+VEGF-A.Obr. 12/412501000750ο σ-TOC500250- skupina 1 skupina 2 skupina 3 skupina 4ΛΡΤ- es skupina 1 skupina 2M skupina 3 skupina 4Obr. 33/4
• · ·· • · · · • Φ · • · · · •Φ ···· • · · • · · · · · • · · · · • · · · Γ~~ι skupina 1 θ skupina 2 H skupina 3 i skupina 4Obr. 44/41250 skupina 1 skupina 2 skupina 3 skupina 41250750 oO 'Π3 cE0)S' o5001000 r~i skupina 1 skupina 2 skupina 3 skupina 4250Obr. 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00250194A EP1166798A1 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use |
| EP00250214A EP1166799A1 (en) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003187A3 true CZ2003187A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=26072945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003187A CZ2003187A3 (cs) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | Kombinace a prostředky, které ovlivňují funkci systémů VEGF/VEGF receptor a angiopoietin/Tie receptor |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030055006A1 (cs) |
| EP (2) | EP1292335B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003535910A (cs) |
| KR (2) | KR20080068151A (cs) |
| CN (1) | CN1479629A (cs) |
| AT (1) | ATE363291T1 (cs) |
| AU (1) | AU784231B2 (cs) |
| BG (1) | BG107396A (cs) |
| BR (1) | BR0111861A (cs) |
| CA (1) | CA2411236A1 (cs) |
| CY (1) | CY1107717T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003187A3 (cs) |
| DE (1) | DE60128685T2 (cs) |
| DK (1) | DK1292335T3 (cs) |
| EE (1) | EE200200706A (cs) |
| ES (1) | ES2287152T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030041A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0302779A3 (cs) |
| IL (1) | IL152794A0 (cs) |
| ME (1) | MEP13708A (cs) |
| MX (1) | MXPA02011897A (cs) |
| NO (1) | NO20026152L (cs) |
| NZ (1) | NZ536196A (cs) |
| PL (1) | PL359653A1 (cs) |
| PT (1) | PT1292335E (cs) |
| RS (1) | RS50249B (cs) |
| RU (1) | RU2292221C2 (cs) |
| SK (1) | SK542003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001097850A2 (cs) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070026394A1 (en) | 2000-02-11 | 2007-02-01 | Lawrence Blatt | Modulation of gene expression associated with inflammation proliferation and neurite outgrowth using nucleic acid based technologies |
| US7109167B2 (en) | 2000-06-02 | 2006-09-19 | Bracco International B.V. | Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use |
| US8263739B2 (en) | 2000-06-02 | 2012-09-11 | Bracco Suisse Sa | Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use |
| WO2005078097A2 (en) | 2004-02-10 | 2005-08-25 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING MULTIFUNCTIONAL SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (Multifunctional siNA) |
| US9994853B2 (en) | 2001-05-18 | 2018-06-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
| WO2003004529A2 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Licentia Ltd. | Ephrin-tie receptor materials and methods |
| US20050123925A1 (en) | 2002-11-15 | 2005-06-09 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| US9181551B2 (en) | 2002-02-20 | 2015-11-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
| US9657294B2 (en) | 2002-02-20 | 2017-05-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP1432724A4 (en) * | 2002-02-20 | 2006-02-01 | Sirna Therapeutics Inc | RNA inhibition mediated inhibition of MAP KINASE GENES |
| US7666979B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-02-23 | Bracco International B.V. | Methods for preparing multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications and methods of preparing the same |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US7261876B2 (en) * | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US20050100963A1 (en) | 2002-03-01 | 2005-05-12 | Dyax Corporation | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7985402B2 (en) | 2002-03-01 | 2011-07-26 | Bracco Suisse Sa | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US20050250700A1 (en) * | 2002-03-01 | 2005-11-10 | Sato Aaron K | KDR and VEGF/KDR binding peptides |
| US20060228706A1 (en) * | 2002-06-04 | 2006-10-12 | Metabolex, Inc. | Methods of diagnosing and treating diabetes and insulin resistance |
| GB0222276D0 (en) * | 2002-09-25 | 2002-10-30 | Inst Of Molecul & Cell Biology | Methods |
| CA2517939C (en) | 2003-03-03 | 2015-11-24 | Dyax Corp. | Peptides that specifically bind hgf receptor (cmet) and uses thereof |
| WO2004094606A2 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | COMPOSITIONS AND METHODS FOR siRNA INHIBITION OF ANGIOPOIETIN 1 AND 2 AND THEIR RECEPTOR TIE2 |
| CA2535171A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-03 | Dyax Corp. | Tie1-binding ligands |
| US7871610B2 (en) * | 2003-08-12 | 2011-01-18 | Dyax Corp. | Antibodies to Tie1 ectodomain |
| US7485297B2 (en) * | 2003-08-12 | 2009-02-03 | Dyax Corp. | Method of inhibition of vascular development using an antibody |
| WO2005087808A2 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Ludwig Institute For Cancer Research | Growth factor binding constructs materials and methods |
| US10508277B2 (en) | 2004-05-24 | 2019-12-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
| KR101254815B1 (ko) | 2004-07-20 | 2013-09-03 | 제넨테크, 인크. | 안지오포이에틴-유사 4 단백질의 저해제, 배합물, 그의용도 |
| US8604185B2 (en) | 2004-07-20 | 2013-12-10 | Genentech, Inc. | Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use |
| US20060105663A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-05-18 | Stefan Greulich | Polymer assemblies with decorative surfaces |
| WO2007042504A2 (fr) | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Guerbet | Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium |
| US8986650B2 (en) | 2005-10-07 | 2015-03-24 | Guerbet | Complex folate-NOTA-Ga68 |
| CN101370519B (zh) | 2005-12-15 | 2013-07-24 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗癌症的促血管生成素-2拮抗剂和VEGF-A、KDR和/或Flt1拮抗剂的组合 |
| KR101589391B1 (ko) | 2006-01-05 | 2016-01-29 | 제넨테크, 인크. | 항-ｅｐｈｂ４ 항체 및 그의 사용 방법 |
| AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
| AU2007233237A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Diagnostics and treatments for tumors |
| MX2008012991A (es) | 2006-04-07 | 2008-10-17 | Procter & Gamble | Anticuerpos que ligan proteina tirosina fosfatasa humana beta (hptpbeta) y los usos de estos. |
| JP2009539870A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 血管発生の調節ための組成物および方法 |
| EP2032604A2 (en) * | 2006-06-06 | 2009-03-11 | Genentech, Inc. | Anti-dll4 antibodies and methods using same |
| US7622593B2 (en) | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| US20080213253A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-09-04 | Dyax Corp. | Combination therapy for the treatment of cancer |
| WO2008091222A1 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Bioinvent International Ab | Dll4 signaling inhibitors and uses thereof |
| US10259860B2 (en) * | 2007-02-27 | 2019-04-16 | Aprogen Inc. | Fusion proteins binding to VEGF and angiopoietin |
| US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
| CA2703099A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-i compositions and methods of use |
| AR069501A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) |
| CA2727792C (en) | 2008-03-14 | 2017-07-25 | Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostyu "Initium-Pharm" | Antitumoral terpenoid pharmaceutical composition abisilin exhibiting angiogenesis-inhibiting action |
| US20100055099A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Ellen Filvaroff | Diagnostics and Treatments for VEGF-Independent Tumors |
| AU2009303526B2 (en) | 2008-10-14 | 2015-01-15 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants and uses thereof |
| WO2010054010A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Fabrus Llc | Anti-dll4 antibodies and uses thereof |
| FR2942227B1 (fr) | 2009-02-13 | 2011-04-15 | Guerbet Sa | Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides |
| KR101426125B1 (ko) | 2009-07-06 | 2014-08-06 | 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 암 세포의 전이 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법 |
| US20110027275A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Napoleone Ferrara | Inhibition of tumor metastasis |
| WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
| WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
| WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
| EP2496600A1 (en) | 2009-11-04 | 2012-09-12 | Fabrus LLC | Methods for affinity maturation-based antibody optimization |
| EP2509626B1 (en) | 2009-12-11 | 2016-02-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-vegf-c antibodies and methods using same |
| MY161868A (en) | 2009-12-23 | 2017-05-15 | Genentech Inc | Anti-bv8 antibodies and uses thereof |
| DK2632472T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-03-19 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA) |
| MX2013005388A (es) | 2010-11-15 | 2013-11-04 | Five Prime Therapeutics Inc | Terapias de combinadas de dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (fgfr1). |
| FR2968999B1 (fr) | 2010-12-20 | 2013-01-04 | Guerbet Sa | Nanoemulsion de chelate pour irm |
| WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
| EP2699590B8 (en) | 2011-04-20 | 2019-04-17 | Acceleron Pharma Inc. | Endoglin polypeptides and uses thereof |
| CN102250248A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-11-23 | 常州亚当生物技术有限公司 | 抗vegf/ang2双特异性抗体及其应用 |
| CA2842481A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Genentech, Inc. | Inhibition of angiogenesis in refractory tumors |
| US10316105B2 (en) | 2011-08-19 | 2019-06-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-TIE2 antibodies and uses thereof |
| CN103874709B (zh) | 2011-08-19 | 2016-12-21 | 瑞泽恩制药公司 | 抗tie2抗体及其用途 |
| FR2980364B1 (fr) | 2011-09-26 | 2018-08-31 | Guerbet | Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste |
| US20130095065A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Methods for Treating Vascular Leak Syndrome and Cancer |
| AU2012323849B2 (en) | 2011-10-13 | 2017-04-20 | EyePoint Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of ocular disease |
| WO2013082511A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Genentech, Inc. | Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists |
| FR3001154B1 (fr) | 2013-01-23 | 2015-06-26 | Guerbet Sa | Magneto-emulsion vectorisee |
| US20150050277A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-19 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
| US20150202260A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-07-23 | Acceleron Pharma, Inc. | Endoglin peptides to treat fibrotic diseases |
| WO2015138882A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Hptp-beta inhibitors |
| AU2017299581B2 (en) | 2016-07-20 | 2024-05-23 | EyePoint Pharmaceuticals, Inc. | Humanized monoclonal antibodies that target ve-ptp (hptp-β) |
| IL264962B1 (en) | 2016-08-23 | 2024-05-01 | Medimmune Ltd | Antibodies against VEGF-A and against ANG2 and their uses |
| WO2020007822A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Conservatoire National Des Arts Et Metiers (Cnam) | Bismuth metallic (0) nanoparticles, process of manufacturing and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| US6703020B1 (en) * | 1999-04-28 | 2004-03-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF |
-
2001
- 2001-06-20 IL IL15279401A patent/IL152794A0/xx unknown
- 2001-06-20 DK DK01965012T patent/DK1292335T3/da active
- 2001-06-20 PL PL01359653A patent/PL359653A1/xx unknown
- 2001-06-20 EP EP01965012A patent/EP1292335B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 AT AT01965012T patent/ATE363291T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EP EP05090011A patent/EP1586333A2/en not_active Withdrawn
- 2001-06-20 ME MEP-137/08A patent/MEP13708A/xx unknown
- 2001-06-20 SK SK54-2003A patent/SK542003A3/sk unknown
- 2001-06-20 BR BR0111861-7A patent/BR0111861A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 WO PCT/EP2001/006976 patent/WO2001097850A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-20 RU RU2003100502/15A patent/RU2292221C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 MX MXPA02011897A patent/MXPA02011897A/es active IP Right Grant
- 2001-06-20 PT PT01965012T patent/PT1292335E/pt unknown
- 2001-06-20 CN CNA018115837A patent/CN1479629A/zh active Pending
- 2001-06-20 KR KR1020087016915A patent/KR20080068151A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 ES ES01965012T patent/ES2287152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 RS YU97202A patent/RS50249B/sr unknown
- 2001-06-20 CA CA002411236A patent/CA2411236A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-20 AU AU85766/01A patent/AU784231B2/en not_active Ceased
- 2001-06-20 HU HU0302779A patent/HUP0302779A3/hu unknown
- 2001-06-20 KR KR1020027017482A patent/KR20030036238A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 DE DE60128685T patent/DE60128685T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 CZ CZ2003187A patent/CZ2003187A3/cs unknown
- 2001-06-20 JP JP2002503334A patent/JP2003535910A/ja active Pending
- 2001-06-20 NZ NZ536196A patent/NZ536196A/en unknown
- 2001-06-20 EE EEP200200706A patent/EE200200706A/xx unknown
- 2001-06-25 US US09/887,527 patent/US20030055006A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-17 BG BG107396A patent/BG107396A/bg unknown
- 2002-12-20 NO NO20026152A patent/NO20026152L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-23 HR HR20030041A patent/HRP20030041A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-10 US US10/796,174 patent/US20040147449A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-08-14 CY CY20071101085T patent/CY1107717T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU784231B2 (en) | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/tie receptor function and their use (II) | |
| RU2744841C2 (ru) | Комбинация | |
| KR102452351B1 (ko) | Ｃｄｈ19 및 ｃｄ3에 대한 항체 작제물 | |
| Scharovsky et al. | Metronomic chemotherapy: changing the paradigm that more is better | |
| KR101660989B1 (ko) | 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 발현의 안티센스 조절 | |
| EP3057990B1 (en) | Compositions comprising a combination of a vegf antagonist and an anti-ctla-4 antibody | |
| Humblet | Cetuximab: an IgG1 monoclonal antibody for the treatment of epidermal growth factor receptor-expressing tumours | |
| JP6978409B2 (ja) | 抗ｔｆ抗体薬物コンジュゲートの投薬レジメン | |
| RU2571220C2 (ru) | Способ лечения рака антагонистом dll4 и химиотерапевтическим средством | |
| JPWO2019189780A1 (ja) | 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物 | |
| JP6464085B2 (ja) | 神経膠芽腫の治療のための併用療法 | |
| ES2702049T3 (es) | Inducción anti-TGF-beta de crecimiento óseo | |
| CN101160321A (zh) | Q3 sparc缺失突变体及其用途 | |
| WO2018129261A1 (en) | Methods and compositions relating to anti-chi3l1 antibody reagents | |
| WO2012075324A1 (en) | Methods for treating a tumor using an antibody that specifically binds hmw-maa | |
| CA2513251C (en) | Cancer therapy sensitizer | |
| TW202300170A (zh) | 使用actrii配位體捕捉以治療心血管疾病 | |
| JP2015506961A (ja) | Ａｌｋ１アンタゴニストおよび腎細胞癌の治療におけるその使用 | |
| Xiao et al. | Anti-vascular endothelial growth factor treatment induces blood flow recovery through vascular remodeling in high-fat diet induced diabetic mice | |
| EP1166798A1 (en) | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use | |
| EP1166799A1 (en) | Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II) | |
| CA3100818A1 (en) | Treatments etc | |
| WO2021182571A1 (ja) | 癌の治療及び／又は予防のための医薬品 | |
| WO2019081456A1 (en) | USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT | |
| WO2024043257A1 (ja) | 癌の治療及び／又は予防のための医薬品 |