KR20080068151A - ＶＥＧＦ/ＶＥＧＦ 수용체 및 안지오포이에틴/Ｔｉｅ수용체의 기능을 방해하는 조합 제제 및 조성물과 이들의용도 (Ⅱ) - Google Patents

ＶＥＧＦ/ＶＥＧＦ 수용체 및 안지오포이에틴/Ｔｉｅ수용체의 기능을 방해하는 조합 제제 및 조성물과 이들의용도 (Ⅱ) Download PDF

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마르틴 하베레이
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Abstract

본 발명은 혈관화의 억제 및 암 치료를 위한, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)/VEGF 수용체 시스템의 생물학적 활성을 방해하는 물질 (화합물 1)과 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 생물학적 기능을 방해하는 물질 (화합물 2)의 조합 제제에 대해 기재하고 있다.
혈관 내피 성장 인자, VEGF 수용체, 안지오포이에틴, Tie 수용체, 신생혈관형성, 암

Description

ＶＥＧＦ/ＶＥＧＦ 수용체 및 안지오포이에틴/Ｔｉｅ 수용체의 기능을 방해하는 조합 제제 및 조성물과 이들의 용도 (Ⅱ) {Combinations and Compositions Which Interfere with VEGF/VEGF and Angiopoietin/Tie Receptor Function and Their Use (II)}
본 발명은 혈관화의 억제 및 암 치료를 위한, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)/VEGF 수용체 시스템의 생물학적 활성을 방해하는 물질 (화합물 1)과 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 생물학적 기능을 방해하는 물질 (화합물 2)의 조합 제제를 제공한다.
내피 세포의 기능을 특이적으로 조절하는 단백질 리간드 및 수용체 티로신 키나아제는 실질적으로 생리적 및 질환-관련 신생혈관형성 (angiogenesis)에 관여한다. 이러한 리간드/수용체 시스템에는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 안지오포이에틴 (Ang) 족과 이들의 수용체인 VEGF 수용체 족, 및 면역글로불린과 유사하고 상피 성장 인자와 상동성 도메인이 있는 티로신 키나아제 (Tie) 족이 있다. 이 2가지 수용체 티로신 키나아제 족의 구성원은 주로 내피 세포에서 발현된다. VEGF 수용체 족에는 Flt1 (VEGF-R1), Flk1/KDR (VEGF-R2) 및 Flt4 (VEGF-R3)가 포함된 다. 이들 수용체는, Flt1의 리간드가 VEGF 및 태반 성장 인자 (PIGF)인 한편, Flk1/KDR이 VEGF, VEGF-C 및 VEGF-D에 결합하고 Flt4의 리간드가 VEGF-C 및 VEGF-D라는 점에서 VEGF-관련 성장 인자들의 구성원에 의해 인식된다 (Nicosia, Am. J. Pathol. 153, 11-16, 1998). 내피 세포 특이적 수용체 티로신 키나아제의 두번째 족은 Tie1 및 Tie2 (또한 Tek로도 알려짐)에 의해 대표된다. Tie1은 고아 수용체 (orphan receptor)로 남아있지만, Tie2, Ang1, Ang2 및 Ang3/Ang4의 분비 당단백질 리간드 3가지가 발견되었다 (문헌 [Davis et al., Cell 87, 1161-1169, 1996], [Maisonpierre et al., Science 277, 55-60, 1997], [Valenzuela et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 1904-1909, 1999]; 특허: 미국 특허 제5,521,073호, 제5,650,490호, 제5,814,464호).
혈관 발생에 있어서 VEGF 및 그 수용체의 중추적인 역할은 표적화된 유전자 불활성화에 대한 연구에서 예증되었다. VEGF 유전자의 이형접합체 붕괴도 혈관화의 치명적인 결함을 초래하였다 (Carmeliet et al., Nature 380, 435-439, 1996; Ferrara et al., Nature 380, 439-442, 1996). Flt1 또는 Flk1/KDR 유전자의 동형접합체 붕괴가 된 생쥐는 임신 중기에 급성 혈관 결함으로 사망하였다. 그러나, Flk/KDR 낙-아웃 (knock-out) 생쥐는 내피 세포 및 발생중인 조혈 시스템 둘 다가 결여된 반면 (Shalaby et al. Nature 376, 62-66, 1995), Flt1 결함 생쥐는 정상적인 조혈성 전구 세포 및 내피 세포를 갖지만 기능성 혈관으로 어셈블리되지 않는다 (Fong et al., 376, 66-70, 1995)는 점에서 이들의 표현형은 구별된다. Flt4 유전자의 붕괴로 인해 광범위한 배아 발현이 성체의 림프관으로 제한된다는 것은, 심혈 관계의 초기 발생 동안 1차 혈관 네트워크의 거대한 혈관으로의 리모델링 및 성숙에 있어서 Flt4의 필수적인 기능을 밝혀줬다 (Dumont et al., Science 282, 946-949, 1998). 성체에서 Flt4의 림프성 발현과 일치하게, 형질전환 (transgenic) 생쥐의 피부에서 VEGF-C의 과다발현은 림프성 증식을 초래하였지만, 혈관 내피 증식 및 혈관 확장을 초래하지는 못하였다 (Jeltsch et al., Science 276, 1423-1425, 1997). 더욱이, VEGF-C는 신생혈관형성의 생쥐 각막 및 닭 배아 융모요막 모델에서 신생혈관화를 유도하는 것으로 보고되었다 (Cao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 14389-14394, 1998).
내피 세포 특이적 티로신 키나아제의 두번째 부류는 또한 맥관구조의 형성 및 일체성에 결정적으로 관여하는 것으로 밝혀졌다. Tie1이 결핍된 생쥐는 미세 맥관구조의 내피 세포가 지닌 구조적 일체성의 불량으로 인한 부종 및 출혈로 사망한다 (Sato et al., Nature 376, 70-74, 1995; Rodewald ＆ Sato, Oncogene 12, 397-404, 1996). Tie2 낙-아웃 표현형은 분지 네트워크가 결여되고 내피 주변의 지지 세포가 결여된 미성숙 혈관에 의해 특징지워진다 (Sato et al., Nature 376, 70-74, 1995; Dumont et al., Genes Dev. 8, 1897-1909, 1994). Tie2 리간드인 Ang1의 표적화된 불활성화, 및 억제성 리간드인 Ang2의 과다발현 결과 Tie2 낙아웃과 유사한 표현형이 나타났다 (Maisonpierre et al., Science 277, 55-60, 1997; Suri et al., Cell 87, 1171-1180). 역으로, Ang1의 형질전환 유전자 과다발현시 증가된 혈관화가 관찰되었다 (Suri et al., Science 282, 468-471, 1998; Thurstonen et al., Science 286, 2511-2514, 1999).
황체 발생에서의 신생혈관형성 성장 인자 발현 연구 (Maisonpierre et al., Science 277, 55-60, 1997; Goede et al. Lab. Invest. 78, 1385-1394, 1998), 망막에서의 혈관 성숙에 관한 연구 (Alon et al., Nature Med. 1, 1024-1028, 1995; Benjamin et al., Development 125, 1591-1598, 1998), 및 Tie2, Ang1 및 Ang2에 대한 유전자 표적화 및 형질전환 실험들은, 내피 세포와 이를 둘러싸고 있는 외막세포 (pericyte) 또는 평활근 세포 사이의 상호작용을 매개함에 있어서 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 기본적인 역할을 시사한다. 내피 주변 세포에 의해 발현되며 성체에서 구성적으로 발현되는 것으로 보이는 Ang1은 기존의 성숙 혈관을 안정화시키는 것으로 생각된다. 내피 세포의 혈관 발생 위치에서 발현되는 Ang1의 천연 길항제인 Ang2는 내피 세포와 내피 주변 세포의 접촉이 느슨해 지는 것을 매개하여, VEGF와 같은 신생혈관형성 개시 인자와 협력한 혈관의 리모델링 및 발생이나 VEGF 부재하의 혈관 퇴화를 가능하게 해주는 것으로 보인다 (Hanahan, Science 277, 48-50, 1997).
비정상적인 신생혈관화와 관련된 병리적 환경에서, 신생혈관형성 성장 인자 및 이들 수용체의 증가된 발현이 관찰되었다. 대부분의 충실성 종양은 높은 수준의 VEGF를 발현하고, VEGF 수용체는 악성 조직을 둘러싸거나 통과하는 혈관의 내피 세포에서 주로 나타난다 (Plate et al., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993). VEGF-중화 항체 (Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993), 우성 음성 VEGF 수용체 변이체 (Millauer et al., Nature 367, 576-579, 1994)의 레트로바이러스성 발현, 재조합 VEGF-중화 수용체 변이체 (Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998), 또는 VEGF 수용체 티로신 키나아제의 소분자 억제제 (Fong et al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge et al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000)에 의한 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 방해, 또는 VEGF/VEGF 수용체 시스템을 통한 세포독성제의 표적화 (Arora et al., Cancer Res. 59, 183-188, 1999; EP 0696456A2호)는 종양 증식 및 종양 혈관화를 감소시켰다. 그러나, 많은 종양이 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 방해에 의해 억제되기는 하지만, 다른 일부는 영향을 받지 않았다 (Millauer et al., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996). 인간 종양 및 실험용 종양 이종 이식편은, 내피 주변 세포에 모이지 않은 다수의 미성숙 혈관을 함유한다. 이 미성숙 혈관의 분획은 느리게 증식하는 전립선암의 40％ 및 빠르게 증식하는 교모세포종의 90％를 차지한다. 미성숙 종양 혈관의 선택적 소실 (obliteration)이, C6 교모세포종 이종 이식편 모델에서 VEGF 형질전환 유전자 발현의 하향 조절에 의한 VEGF의 제거시에 관찰되었다. 이 결과는 내피 세포 생존 인자로서의 VEGF 기능과 일치한다. 이와 유사하게, 안드로겐-절제 치료법의 결과로서 발생한 인간 전립선암에서의 VEGF 발현 차단은, 내피 주변 세포 피층 (coverage)이 결여된 혈관에서 내피 세포의 선택적 아팝토시스성 사멸을 초래하였다. 이와 반대로, VEGF 제거에 내성을 나타내는 혈관 분획에서는 내피 주변 세포 피층이 나타났다 (Benjamin et al., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999).
전이성 흑색종의 내피 (Kaipainen et al., Cancer Res. 54. 6571-6577, 1994), 유방암 (Salven et al., Br. J. Cancer 74, 69-72, 1996) 및 우성-음성 VEGF 수용체의 존재하에 증식된 종양 이종 이식편 (Millauer et al., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996)에서 Tie 수용체의 증가된 발현의 관찰, 및 림프종 및 유방암을 둘러싸는 림프성 혈관 (Jussila et al., Cancer Res. 58, 1599-1604, 1998)에서 Flt4 수용체의 증가된 발현의 관찰 및 다양한 인간 종양 샘플 (Salven et al., Am. J. Pathol. 153, 103-108, 1998)에서 VEGF-C의 증가된 발현의 관찰은 이들 내피-특이적 성장 인자 및 수용체가 종양 신생혈관화를 유도하는 대체 경로의 후보임을 시사한다. 초기 종양에서 Ang2 발현의 고도의 상향 조절은, 발생중인 종양에 의한 기존 혈관의 최초 흡수에 대항하는 숙주 방어 메카니즘의 관점에서 이미 방해받았다. VEGF의 부재시, 흡수된 혈관은 퇴화되어 종양의 중심부 내에서 괴사를 초래한다. 이와 반대로, 증가된 Ang2 발현과 협력한 VEGF 발현의 저산소성 상향 조절은 종양 가장자리에서의 종양 혈관화 및 종양 증식을 회복 및 지지해 준다 (Holash et al., Science 284, 1994-1998, 1999; Holash et al., Oncogene 18, 5356-5362, 1999).
세포외 리간드-결합 도메인으로 구성된 안지오포이에틴-중화 Tie2 변이체에 의한 Tie 수용체 기능의 방해는 실험용 종양의 증식 및 혈관화를 억제하는 것으로 나타났다 (Lin et al., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999; Lin et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998; Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). 동일한 세포 환경 상에서 개개의 세포외 수용체 도메인의 측분비 (paracrine) 발현에 의한 내피-특이적 수용체 티로신 키나아제 경로의 방해가 나타내는 효과를 비교함으로써, VEGF 수용체 시스템 및 Tie2 수용체 시스템 각각의 차단시 종양 증식의 억제를 입증하였다 (Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999).
다양한 방법에 의한 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 억제가 대부분의 실험용 종양의 증식을 서서히 낮추기만 하는 것으로 알려져 있다 (Millauer et al., Nature 367, 576-579, 1994; Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993; Millauer et al., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996; Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998; Fong et al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge et al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000; Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). 치료 투여량의 상승에 의해서도 정상 수준의 치료 효능을 성취하였다 (Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993; Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). 유사한 결과과 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 방해시에 관찰되었다 (Lin et al., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999; Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998; Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999).
그러나, 항-신생혈관형성 화합물의 치료 효능을 증진시키는 방법에 대한 지대한 요구가 존재하고 있는 실정이다.
항-혈관형성 화합물의 치료 효능을 증진시키는 방법을 모색한 결과, VEGF/VEGF 수용체 시스템의 억제와 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 생물학적 기능 방해를 조합하는 경우에 예상외로 우수한 항-종양 효과가 관찰되었다. 이러한 우수한 효과의 관찰에 대한 기초가 되는 작용 방식은, 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 생물학적 기능 방해가 기존의 성숙 종양 혈관의 내피 세포-내피 주변 세포 상호작용을 불안정화시킴으로써 내피가 VEGF/VEGF 수용체 시스템에 대항하는 화합물에 대해 민감해지도록 하는 것일 수 있다.
이러한 예상외의 발견을 토대로, 본 발명은 VEGF/VEGF 수용체 시스템 및 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 기능을 방해하는, 혈관화 및 종양 증식의 억제를 위한 조합 제제를 제공한다.
제약 조성물은 2개의 성분으로 구성된다. 화합물 1은 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 1종 또는 여러 종의 생물학적 활성을 억제하거나, 또는 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 인식을 통해 내피 세포로 표적화된 세포독성제로 구성된다. 화합물 2는 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 1종 또는 여러 종의 생물학적 기능을 방해하거나, 또는 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 인식을 통해 내피 세포로 표적화 된 세포독성제로 구성된다. 별법으로, 화합물 1은 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 또는 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 1종 또는 여러 종의 생물학적 활성을 억제하고, 화합물 2는 1종 또는 여러 종의 VEGF/VEGF 수용체 시스템 또는 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 인식을 통해 내피 세포로 표적화된 세포독성제로 구성된다. VEGF/VEGF 수용체 시스템 또는 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 생물학적 활성의 표적화 또는 조절은
(a) 수용체 티로신 키나아제 활성을 억제하는 화합물,
(b) 수용체에 대한 리간드 결합을 억제하는 화합물,
(c) 수용체의 세포내 신호전달 경로 활성화를 억제하는 화합물,
(d) VEGF 또는 Tie 수용체 시스템의 리간드 또는 수용체 발현을 억제하거나 활성화시키는 화합물,
(e) VEGF/VEGF 수용체 또는 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 인식을 통해 세포독성제 또는 응고 유도제를 내피 세포로 표적화시키는 항체, 리간드, 고친화성 결합 올리고뉴클레오티드 또는 올리고펩티드, 또는 리포좀 등과 같은 전달 시스템,
(f) 내피 세포로 표적화되고 괴사 또는 아팝토시스를 유도하는 항체, 리간드, 고친화성 결합 올리고뉴클레오티드 또는 올리고펩티드, 또는 리포좀 등과 같은 전달 시스템에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 화합물은 저분자량 물질, 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, 재조합 단백질, 항체, 또는 이들의 접합체 또는 융합 단백질일 수 있다. 억제제의 예로는 촉매 부위에 결합하여 이 부위를 점유함으로써 수용체의 생물학적 활성이 감소되도록 하는, 수용체 티로신 키나아제를 불활성화시키는 저분자량 분자가 있다. 키나아제 억제제는 당업계에 공지되어 있다 (Sugen: SU5416, SU6668; Fong et al. (1999), Cancer Res. 59, 99-106; Vajkoczy et al., Proc. Am. Associ. Cancer Res. San Francisco (2000), Abstract ID 3612; Zeneca: ZD4190, ZD6474; Wedge et al. (2000), Cancer Res. 60, 970-975; Parke-Davis PD0173073, PD0173074; Johnson et al., Proc. Am. Associ. Cancer Res., San Franzisco (2000), Abstract ID 3614; Dimitroff et al. (1999), Invest. New Drugs 17, 121-135). 길항제의 예로는 리간드에 결합하여 리간드에 의한 수용체의 활성화가 방지되도록 하는 재조합 단백질 또는 항체가 있다. 길항제의 다른 예로는 수용체에 결합하여 수용체의 활성화가 방지되도록 하는 항체가 있다. 발현 조절제의 예로는 리간드 또는 수용체의 발현을 조절하는 안티센스 RNA 또는 리보자임이 있다. 표적화된 세포독성제의 예로는, 슈도모나스 (Pseudomonas) 외독소 A 또는 리신 (Ricin) A와 같은 박테리아 또는 식물 독소와 리간드의 융합 단백질이 있다. 표적화된 응고-유도제의 예로는 단일쇄 항체와 조직 인자의 접합체가 있다. 리간드-결합 억제제, 예를 들어 당업계에 공지된 중화 항체는 제넨테크 (Genentech; rhuMAbVEGF) 및 문헌 [Presta et al. (1997), Cancer Res. 57, 4593-4599]에 의해 기재되었다. 리간드-결합 수용체 도메인은 문헌 [Kendall ＆ Thomas (1993), Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 90, 10705-10709], [Goldman et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 95, 8795-8800] 및 [Lin et al. (1997), J. Clin. Invest. 100, 2072-2078]에 의해 기재되었다. 또한, 우성 음성 수용체는 문헌 [Millauer et al. (1994), Nature 367, 567-579]에 의해 기재되었다. 수용체 차단 항체는 임클론 (Imclone; c-p1C11, 미국 특허 제5,874,542호)에 의해 기재되었다. 또한, 길항제성 리간드 돌연변이체도 공지되어 있다 (Siemeister et al. (1998), Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 95, 4625-4629). 고친화성 리간드- 또는 수용체-결합 올리고뉴크레오티드는 넥스스타 (NeXstar; NX-244) 및 문헌 [Drolet et al. (1996), Nat. Biotech 14, 1021-1025]에 의해 기재되었다. 또한, 소분자 및 펩티드도 기재되어 있다.
발현 조절제는 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 리보자임 (RPI, 안지오자임 (상표명, Angiozyme), RPI 홈페이지 참조)으로서 기재되어 있다.
전달-/표적화-시스템의 예는 리간드/항체-독소 융합 단백질 또는 접합체 (Arora et al. (1999), Cancer Res. 59, 183-188; Olson et al. (1997), Int. J. Cancer 73, 865-870)로서, 리포좀의 내피 세포 표적화 (Spragg et al. (1997), Prog. Natl. Acad. Sci, U.S.A 94, 8795-8800)로서, 및 내피 세포 표적화 및 응고-유도 (Ran et al., (1998), Cancer Res. 58, 4646-4653)로서 기재되어 있다.
수용체 티로신 키나아제 활성을 억제하는 소분자는, 예를 들어 화학식 1의 분자, 상기 화합물의 N-옥시드 (1개 이상의 N-원자가 산소 원자를 포함함) 또는 그의 염이다.
Figure 112008050053432-PAT00001
상기 식에서,
r은 0 내지 2이고,
n은 0 내지 2이고,
R3 및 R4는, a) 각각 서로 독립적으로 저급 알킬이거나, b) 함께 부분 화학식 2의 브리지 (bridge)를 형성하거나, 또는 c) 함께 부분 화학식 3의 브리지를 형성하고,
Figure 112008050053432-PAT00002
(식 중, 결합은 2개의 말단 C 원자를 통해 형성되고, m은 0 내지 4임)
Figure 112008050053432-PAT00003
(식 중, 고리 성분 T1, T2, T3 및 T4 중 1개 또는 2개가 질소이고, 나머지는 각각 CH이며, 결합은 T1 및 T4 원자를 통해 형성됨)
G는 C1-C6-알킬, C2-C6-알킬렌 또는 C2-C6-알케닐렌, 또는 아실옥시 또는 히드록시로 치환된 C2-C6-알킬렌 또는 C3-C6-알케닐렌이거나, 또는 -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2, 옥사 (-O-), 티아 (-S-) 또는 이미노 (-NH-)이고,
A, B, D, E 및 T는 서로 독립적으로 N 또는 CH이되, 단 이들 치환체 중 3개 이하가 N이고,
Q는 저급 알킬, 저급 알킬옥시 또는 할로겐이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고,
Y는 수소, 비치환 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬이며,
Z는 아미노, 1치환 또는 2치환 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-1치환 또는 N,N-2치환 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 메르캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급-알킬-티오, 알킬-페닐-티오, 페닐술피닐, 페닐-저급-알킬-술피닐, 알킬페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐-저급-알칸-술포닐, 또는 알킬페닐술포닐이되, 1개가 넘는 잔여 Z가 존재하는 경우 (m이 2 이상)에는 치환체 Z가 서로 동일하거나 상이하며, 화살표로 표시된 결합이 단일 또는 이중 결합이다.
바람직한 염은 유기산의 염, 특히 숙시네이트이다.
바람직하게는, 이들 화합물은 본 발명 제약 조성물 중의 화합물 1 또는 2로서 사용될 수 있다.
티로신 인산화를 중지시키거나 지속적인 신생혈관형성을 중지시켜 종양의 증식 및 종양의 전이를 예방하는 화합물은, 예를 들어 화학식 4의 안트라닐 산 유도체 및 그의 이성질체 및 염이다.
Figure 112008050053432-PAT00004
상기 식에서,
A는 =NR2기이고,
W는 산소, 황, 2개의 수소 원자 또는 =NR8기이고,
Z는 =NR10기, =N-기, -N(R10)-(CH2)q-기, 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬, 또는
Figure 112008050053432-PAT00005
기이거나, 또는 A와 Z 및 R1이 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112008050053432-PAT00006
m, n 및 o는 0 내지 3이고,
q는 1 내지 6이고,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 =NR10기이고(이거나), Ra 및/또는 Rb가 Rc 및/또는 Rd와 함께 또는 Rc가 Re 및/또는 Rf와 함께 결합을 형성하거나, 또는 Ra 내지 Rf 중 2개 이하의 기가 R1 또는 R2와 각각 3개 이하의 C-원자를 갖는 브리지를 형성하고,
X는 =NR9기 또는 =N-기이고,
Y는 -(CH2)p기이고,
p는 1 내지 4의 정수이고,
R1은 비치환되거나 1종 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬, 또는 1종 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이거나, 또는 비치환 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2는 수소 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 Z 또는 R1과 함께 Ra 내지 Rf와 3개 이하의 고리 원자를 갖는 브리지를 형성하고,
R3은 비치환되거나 또는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 히드록시 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R4, R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 또는 1종 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 카르복시알킬이거나, 또는 R5와 R6이 함께
Figure 112008050053432-PAT00007
기를 형성하고,
R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
바람직하게는, 이들 화합물은 또한 본 발명 제약 조성물 중의 화합물 1 또는 2로서 사용될 수 있다.
가장 바람직하게는, 화학식 5의 화합물 및 그의 이성질체 및 염이 본 발명 제약 조성물 중의 화합물 1 또는 2로서 사용될 수 있다.
Figure 112008050053432-PAT00008
상기 식에서,
R1은 하기 기이고,
Figure 112008050053432-PAT00009
여기서, R5는 클로로, 브로모, -OCH3기 또는 하기 기이고,
Figure 112008050053432-PAT00010
여기서, R7은 -CH3 또는 클로로이거나, 하기 기이고,
Figure 112008050053432-PAT00011
여기서, R8은 -CH3, 플루오로, 클로로 또는 -CF3이고, R4는 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, -N=C, -CH3, -OCF3 또는 -CH2OH이고, R6은 -CH3 또는 클로로이고,
R2는 피리딜,
Figure 112008050053432-PAT00012
기이며,
R3은 수소 또는 플루오로이다.
이들 화합물은 상기 화합물 4에 대해 언급한 것과 동일한 특성을 가지며, 신생혈관형성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 조성물은 화학식 1, 4 및 5의 화합물을 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
또한, 상기 언급한 화합물들은 본 발명의 조합 제제 내에서의 청구물이다.
리간드 결합 억제제의 추가 예로는 신생혈관형성 질환의 치료에 사용되는 펩티드 및 그러한 펩티드를 코딩하는 DNA 서열이 있다. 그러한 펩티드 및 DNA 서열은 서열목록의 서열 1 내지 59에 개시되어 있다. 서열 34 및 34a가 주요 관심 대상으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 청구물은
a) 화합물 1로서 1종 또는 여러 종의 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 생물학적 기능을 조절하는 1종 또는 여러 종의 약품, 및 화합물 2로서 1종 또는 여러 종의 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 생물학적 기능을 조절하는 1종 또는 여러 종의 약품을 포함하는 제약 조성물,
b) 화합물 1로서 1종 또는 여러 종의 VEGF/VEGF 수용체 시스템을 통해 내피 세포로 표적화된 1종 또는 여러 종의 약품, 및 화합물 2로서 1종 또는 여러 종의 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 생물학적 기능을 조절하는 1종 또는 여러 종의 약품을 포함하는 제약 조성물,
c) 화합물 1로서 1종 또는 여러 종의 VEGF/VEGF 수용체 시스템, 또는 1종 또는 여러 종의 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 생물학적 기능을 조절하는 1종 또는 여러 종의 약품, 및 화합물 2로서 내피 세포로 표적화된 1종 또는 여러 종의 약품을 포함하는 제약 조성물,
d) 화합물 1로서 1종 또는 여러 종의 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 생물학적 기능을 조절하는 1종 또는 여러 종의 약품, 및 화합물 2로서 1종 또는 여러 종의 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템을 통해 내피 세포로 표적화된 1종 또는 여러 종의 약품을 포함하는 제약 조성물,
e) 화합물 1로서 1종 또는 여러 종의 VEGF/VEGF 수용체 시스템을 통해 내피 세포로 표적화된 1종 또는 여러 종의 약품, 및 화합물 2로서 1종 또는 여러 종의 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템을 통해 내피 세포로 표적화된 1종 또는 여러 종의 약품을 포함하는 제약 조성물,
f) 화합물 1로서 1종 또는 여러 종의 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 생물학적 기능을 조절하는 1종 또는 여러 종의 약품, 및 화합물 2로서 1종 또는 여러 종의 VEGF/VEGF 수용체 시스템을 통해 내피 세포로 표적화된 1종 또는 여러 종의 약품을 포함하는 제약 조성물,
g) 화합물 1로서 1종 또는 여러 종의 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 생물학적 기능을 조절하는 1종 또는 여러 종의 약품, 및 화합물 2로서 1종 또는 여러 종의 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템을 통해 내피 세포로 표적화된 1종 또는 여러 종의 약품을 포함하는 제약 조성물, 및
h) 1종 또는 여러 종의 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 기능, 및 1종 또는 여러 종의 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 기능을 둘 다 억제하는 1종 또는 여러 종의 약품을 포함하는 제약 조성물이다.
순차적인 치료 적용을 위해, 본 발명의 조성물을 동시에 또는 별개로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 화합물 1 또는 화합물 2로서
a) 수용체 티로신 키나아제 활성을 억제하는 화합물,
b) 수용체에 대한 리간드 결합을 억제하는 화합물,
c) 수용체의 세포내 신호전달 경로 활성화를 억제하는 화합물,
d) VEGF 또는 Tie 수용체 시스템의 리간드 또는 수용체 발현을 억제하거나 활성화시키는 화합물,
e) VEGF/VEGF 수용체 또는 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 인식을 통해 세포독성제 또는 응고 유도제를 내피 세포로 표적화시키는 항체, 리간드, 고친화성 결합 올리고뉴클레오티드 또는 올리고펩티드, 또는 리포좀 등과 같은 전달 시스템,
f) 내피 세포로 표적화되고 괴사 또는 아팝토시스를 유도하는 항체, 리간드, 고친화성 결합 올리고뉴클레오티드 또는 올리고펩티드, 또는 리포좀 등과 같은 전달 시스템 중 하나 이상을 포함한다.
또한, 이들 조성물도 본 발명의 청구물이다.
또한, 본 발명의 청구물은 화합물 1 및/또는 2로서 서열 1 내지 59 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물이다. 가장 가치있는 것은 화합물 1 및/또는 2로서 서열 34a를 포함하는 제약 조성물, 및 화합물 1 및/또는 2로서 sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF 및/또는 L19 scFv-tTF 접합체 중 하나 이상을 포함하는, 청구항에 따른 제약 조성물이다.
또한, 본 발명의 바람직한 청구물은 화합물 1 및/또는 2로서 화학식 1, 화학식 4 및/또는 화학식 5의 소분자 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 조성물 중에 화합물 1 또는 2로서 사용될 수 있는 가장 바람직한 화합물은 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트이다.
따라서, 본 발명의 청구물은 또한 화합물 1로서 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF 및/또는 L19 scFv-tTF 접합체를 포함하고 화합물 2로서 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF 및/또는 L19 scFv-tTF 접합체를 포함하되, 단 화합물 1과 화합물 2가 동일하지는 않는 제약 조성물이며, 가장 바람직하게는 화합물 1로서 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트를 포함하고 화합물 2로서 sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF 및/또는 L19 scFv-tTF 접합체를 포함하는 제약 조성물; 화합물 1로서 mAB 4301-42-35를 포함하고 화합물 2로서 sTie2 및/또는 scFv-tTF 접합체를 포함하는 제약 조성물; 화합물 1로서 scFv-tTF 접합체를 포함하고 화합물 2로서 sTie2 및/또는 mAB 4301-42-35를 포함하는 제약 조성물; 화합물 1로서 L19 scFv-tTF 접합체를 포함하고 화합물 2로서 sTie2를 포함하는 제약 조성물이다.
상기 언급한 소분자 화합물인 단백질 및 DNA의 발현 단백질은 단독으로 또는 제제의 형태로, 종양, 암, 건선, 관절염, 예를 들어 류마티스성 관절염, 혈관종, 혈관섬유종, 안질환, 예를 들어 당뇨성 망막증, 신생혈관 녹내장, 신장 질환, 예를 들어 사구체신염, 당뇨성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병 증후군, 이식 거부 및 사구체 병증, 섬유증 질환, 예를 들어 간경화, 혈관사이 세포 증식성 질환, 아테롬성 동맥경화증 및 신경 조직 손상의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
손상된 신경 조직을 본 발명의 조합 제제로 치료하면 손상된 위치에서 상처가 빠르게 형성되는 것을 방해한다. 따라서, 축삭 (axon)이 서로 교통하기 전에 상처가 형성되지 않는다.
또한, 본 발명의 조합 제제는 환자에서 복수 형성의 억제를 위해 사용될 수 있다. 또한, VEGF 부종을 억제하는 것도 가능하다. 본 발명의 조합 제제를 의약으로서 사용하기 위해, 화합물들은 제약 조성물로서 제제화될 것이다. 상기 제제는 활성 화합물(들) 이외에, 제약학적으로, 유기적으로 또는 무기적으로 불활성인 담체, 예를 들어 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물유, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함한다. 상기 제약 제제는 고체 형태, 예를 들어, 정제, 환약, 좌약, 캡슐의 형태로 투여되거나, 또는 유체 형태, 예를 들어, 용액, 현탁액 또는 에멀전의 형태로 투여될 수 있다.
필요한 경우, 조성물은 첨가제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 계면활성제 또는 유화제, 삼투압 변화를 위한 염, 및/또는 완충액을 부가적으로 함유한다.
또한, 이들 용도도 본 발명의 청구물이며, 활성 화합물의 제제도 본 발명의 청구물이다.
비경구 투여를 위해, 특히 주사가능한 용액 또는 현탁액이 적합하며, 특히 폴리히드록시에톡실화 피마자유 중 활성 화합물의 수용액이 적합하다.
또한, 담체로서 첨가제도 사용될 수 있는데, 그 예로는 갈산의 염 또는 동물이나 식물의 인지질 뿐 아니라, 이들의 혼합물 및 그의 리포좀 또는 구성 성분이 있다.
경구 투여를 위해 특히 적합한 것은, 활석 및/또는 탄화수소 담체 또는 결합제, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분을 함유한 정제, 환약 또는 캡슐이다. 또한, 경구 투여는 임의로 감미제를 함유할 수 있는 쥬스와 같은 액체 형태로 이루어질 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 화합물의 투여 방식, 환자의 연령과 체중, 및 질환의 형태와 진행 정도에 따라 달라진다.
활성 화합물의 일일 투여량은 0.5 내지 1000 mg, 특히 50 내지 200 mg이다. 투여량은 단일 투여로, 또는 2회 이상의 일일 투여로 투여될 수 있다.
이들 제제 및 투여 형태도 본 발명의 일부를 형성한다.
VEGF/VEGF 수용체 시스템 및 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 조합된 기능 방해는 동시에 수행될 수도, 또는 하나의 리간드/수용체 시스템의 방해에 대한 생물학적 반응이 두번째 리간드/수용체 시스템의 방해에 대한 생물학적 반응과 충첩되도록 순차적으로 수행될 수도 있다. 별법으로, VEGF/VEGF 수용체 시스템 또는 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 기능 방해와, VEGF/VEGF 수용체 시스템 또는 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템을 통한 세포독성제의 표적화의 조합은 동시에 수행될 수도, 또는 리간드/수용체 시스템의 기능 방해에 대한 생물학적 반응이 세포독성제의 표적화와 조화롭게 중첩되도록 순차적으로 수행될 수도 있다.
또한, 본 발명은 VEGF/VEGF 수용체 시스템 및 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템 둘 다를 기능적으로 방해하거나, 또는 VEGF/VEGF 수용체 시스템 및 안지오포 이에틴/Tie 수용체 시스템 둘 다를 통해 표적화된 물질에 관한 것이다.
VEGF/VEGF 수용체 시스템에는 리간드인 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF와, 수용체 티로신 키나아제인 VEGF-R1 (Flt1), VEGF-R2 (KDR/Flk1), VEGF-R3 (Flt4) 및 이들의 공동 수용체 (즉, 뉴로필린-1)가 포함된다. 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템에는 Ang1, Ang2, Ang3/Ang4, 및 Tie1 또는 Tie2에 결합하는 안지오포이에틴 관련 폴리펩티드와, 수용체 티로신 키나아제인 Tie1 및 Tie2가 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 의학 목적으로 사용될 수 있다. 그러한 질환으로는, 예를 들어 암, 암 전이, 망막증을 비롯한 신생혈관형성, 및 건선이 있다. 본 발명의 제약 조성물은 경구, 비경구 투여되거나, 또는 유전자 치료법을 통해 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 종양, 암, 건선, 관절염, 예를 들어 류마티스성 관절염, 혈관종, 혈관섬유종, 안질환, 예를 들어 당뇨성 망막증, 신생혈관 녹내장, 신장 질환, 예를 들어 사구체신염, 당뇨성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병 증후군, 이식 거부 및 사구체 병증, 섬유증 질환, 예를 들어, 간경화, 혈관사이 세포 증식성 질환, 아테롬성 동맥경화증, 신경 조직 손상의 치료를 위한, 그리고 환자에서 복수 형성의 억제 및 VEGF 부종의 억제를 위한 의약의 제조에 있어서의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
항-혈관형성 화합물의 치료 효능을 증진시키는 방법을 모색한 결과, VEGF/VEGF 수용체 시스템의 억제와 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 생물학적 기능 방해를 조합하는 경우에 예상외로 우수한 항-종양 효과가 관찰되었다.
하기 실시예는, 본 발명을 개시된 실시예로 제한하지 않고 개시된 발명의 실행 가능성을 입증하기 위한 것이다.
<실시예 1>
안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 기능 방해와 함께 VEGF A/VEGF 수용체 시스템 억제의 조합을 통해 별개의 개입 모드보다 우수한 종양 증식 억제 효과를 A375v 인간 흑색종 이종이식 모델에서 입증하였다.
인간 흑색종 세포주인 A375v를 안정하게 형질감염시켜 인간 Tie2 수용체 티로신 키나아제의 세포외 리간드-중화 도메인 (sTie2; 화합물 2)(Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999)을 과다발현시켰다. 대조군으로, A375v 세포를 빈 발현 벡터로 형질감염시켰다 (A375v/pCEP). 스위스 nu / nu 생쥐에 형질감염된 A375v/sTie2 또는 A375v/pCEP 종양 세포 1×106개를 각각 피하로 주사하였다. 화합물 1을 투여받은 동물에게 최대 38일까지 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제인 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트 50 mg/kg을 매일 경구 투여하였다 (Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). 다양한 처리 방식이 표 1에 기재되어 있다. 종양 증식은 최대 직경 및 그의 수직면을 캘리퍼스로 측정하여 결정하였다.
처리 방식
처리군 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)- 프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트 (화합물 1) sTie2 (화합물 2)
그룹 1: A375v/pCEP - -
그룹 2: A375v/pCEP + -
그룹 3: A375v/sTie2 - +
그룹 4: A375v/sTie2 + +
A375v/pCEP 대조군 세포로부터 유래한 종양의 크기는 처리없이 (그룹 1) 24일 이내에 (도 1) 대략 250 mm2 (평균 면적)에 도달하였다. VEGF 수용체 억제제인 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트 (화합물 1, 처리 그룹 2)로의 별개 처리, 또는 sTie2의 발현에 의한 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 별개 방해 (화합물 2, 처리 그룹 3)는 대략 250 mm2의 종양 크기에 도달하는 시간이 각각 31일이 되게 종양 증식을 지연시켰다. sTie2의 발현에 의한 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 방해와 키나아제 억제제인 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트로에 의한 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 방해의 조합 (화합물 1 + 화합물 2, 처리 그룹 4)은 대략 250 mm2의 종양 크기에 도달하는 시간이 38일이 되게 종양 증식을 지연시켰다. 이 결과는 VEGF-A/VEGF 수용체 시스템과 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 조합이 나타내는 별개의 개입 모드보다 우수한 효과를 분명하게 입증한다.
<실시예 2>
안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 기능 방해와 VEGF-A의 중화의 조합은 종양 증식을 억제함에 있어서 별개의 개입 모드보다 우수한 것이다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 누드 생쥐에서 A375v/sTie2 세포 및 A375v/pCEP 세포로부터 유래한 종양을 유도하였다. 화합물 1을 투여받은 동물에게 VEGF-A-중화 모노클로날 항체 (mAb) 4301-42-35 (Schlaeppi et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, 1999) 200 ㎍을 4주 동안 주 2회씩 복막내 투여하였다. 다양한 처리 방식이 표 2에 기재되어 있다. 그룹 1의 종양이 대략 1000 mm3의 부피를 초과할 때 동물을 윤리적인 이유로 죽였다. 종양 증식은 최대 직경 및 그의 수직면을 캘리퍼스로 측정하여 결정하였다.
처리 방식
처리군 mAb 4301-42-35 (화합물 1) sTie2 (화합물 2)
그룹 1: A375v/pCEP - -
그룹 2: A375v/pCEP + -
그룹 3: A375v/sTie2 - +
그룹 4: A375v/sTie2 + +
A375v/pCEP 대조군 세포로부터 유래한 종양의 크기는 처리없이 (그룹 1) 28일 이내에 (도 2) 대략 1000 mm3에 도달하였다. VEGF-A-중화 mAb 4301-42-35 (화합물 1, 처리 그룹 2)로 처리한 종양은 28일 이내에 대략 450 mm3의 부피로 증식하였다. sTie2의 발현에 의한 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 방해 (화합물 2, 처리 그룹 3)는 28일 이내에 대략 600 mm3의 부피로 종양 증식을 감소시켰다. sTie2의 발현에 의한 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 방해와 mAb 4301-42-35에 의한 VEGF-A의 중화의 조합 (화합물 1 + 화합물 2, 처리 그룹 4)은 28일 이내에 대략 250 mm3의 종양 부피가 되게 종양 증식을 억제하였다.
VEGF-A의 중화와 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 기능 방해의 조합은 별개의 개입 모드보다 분명하게 우수한 효과를 나타낸다.
<실시예 3>
안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 기능 방해와 VEGF/VEGF 수용체 시스템을 통한 응고-유도 단백질의 표적화의 조합은 종양 증식을 억제함에 있어서 별개의 개입 모드보다 우수하다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 누드 생쥐에서 A375v/sTie2 세포 및 A375v/pCEP 세포로부터 유래한 종양을 유도하였다. 인간 VEGF-A/VEGF 수용체 I 복합체를 특이적으로 인식하는 단일쇄 항체 (scFv) (WO 99/19361호)를 이. 콜라이 (E. coli)에서 발현시켜, 문헌 [Ran et al., Cancer Res. 58, 4646-4653, 1998]에 기재된 방법에 의해 응고-유도 재조합 인간 말단절단 조직 인자 (tTF)에 접합시켰다. 종양의 크기가 대략 200 mm3에 도달했을 때, 화합물 1을 투여받은 동물에게 scFv-tTF 접합체 20 ㎍을 0일째 및 4일째에 정맥내 투여하였다. 다양한 처리 방식이 표 3에 기재되어 있다. 그룹 1의 종양이 대략 1000 mm3의 부피를 초과할 때 동물을 윤리적인 이유로 죽였다. 종양 증식은 최대 직경 및 그의 수직면을 캘리퍼스로 측정하여 결정하였다.
처리 방식
처리군 scFv-tTF 접합체 (화합물 1) sTie2 (화합물 2)
그룹 1: A375v/pCEP - -
그룹 2: A375v/pCEP + -
그룹 3: A375v/sTie2 - +
그룹 4: A375v/sTie2 + +
A375v/pCEP 대조군 세포로부터 유래한 종양의 크기는 처리없이 (그룹 1) 28일 이내에 (도 3) 대략 1000 mm3에 도달하였다. scFv-tTF 접합체를 통해 VEGF-A/VEGF 수용체 I 복합체로 표적화된 응고-유도 tTF (화합물 1, 처리 그룹 2)로 처리한 종양은 28일 이내에 대략 500 mm3의 부피로 증식하였다. sTie2의 발현에 의한 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 방해 (화합물 2, 처리 그룹 3)는 28일 이내에 대략 600 mm3의 부피가 되게 종양 증식을 감소시켰다. sTie2의 발현에 의한 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 방해와 VEGF 수용체 복합체의 표적화의 조합 (화합물 1 + 화합물 2, 처리 그룹 4)은 28일 이내에 대략 300 mm3의 종양 부피가 되게 종양 증식을 억제하였다. 응고-유도 tTF의 VEGF-A/VEGF 수용체 I 복합체로의 표적화와 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 기능 방해의 조합은 별개의 개입 모드보다 분명하게 우수한 효과를 나타낸다. 유사한 효과가 세포독성제의 VEGF/VEGF 수용체 시스템으로의 표적화시에도 기대될 수 있다.
<실시예 4>
VEGF/VEGF 수용체 시스템의 기능 방해와 VEGF/VEGF 수용체 시스템을 통한 응고-유도 단백질의 표적화의 조합은 종양 증식을 억제함에 있어서 별개의 개입 모드보다 우수하다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 누드 생쥐에서 A375v/pCEP 세포로부터 유래한 종양을 유도하였다. 화합물 1을 투여받은 동물에게 최대 28일까지 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제인 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트 50 mg/kg을 매일 경구 투여하였다 (Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). 화합물 2는 인간 VEGF-A/VEGF 수용체 I 복합체를 특이적으로 인식하며, 이. 콜라이에서 발현시켜 문헌 [Ran et al., Cancer Res. 58, 4646-4653, 1998]에 기재된 방법에 의해 응고-유도 재조합 인간 말단절단 조직 인자 (tTF)에 접합시킨 단일쇄 항체 (scFv) (WO 99/19361호)로 구성되어 있다. 종양의 크기가 대략 200 mm3에 도달했을 때, 화합물 2를 투여받은 동물에게 scFv-tTF 접합체 20 ㎍을 0일째 및 4일째에 정맥내 투여하였다. 다양한 처리 방식이 표 4에 기재되어 있다. 그룹 1의 종양이 대략 1000 mm3의 부피를 초과할 때 동물을 윤리적인 이유로 죽였다. 종양 증식은 최대 직경 및 그의 수직면을 캘리퍼스로 측정하여 결정하였다.
처리 방식
처리군 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)- 프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트 (화합물 1) scFv-tTF 접합체 (화합물 2)
그룹 1: A375v/pCEP - -
그룹 2: A375v/pCEP + -
그룹 3: A375v/pCEP - +
그룹 4: A375v/pCEP + +
A375v/pCEP 대조군 세포로부터 유래한 종양의 크기는 처리없이 (그룹 1) 28일 이내에 (도 4) 대략 1000 mm3에 도달하였다. VEGF 수용체 억제제인 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트 (화합물 1, 처리 그룹 2)로의 별개 처리는 종양 부피를 대략 550 mm3으로 감소시켰다. scFv-tTF 접합체를 통해 VEGF-A/VEGF 수용체 I 복합체로 표적화된 응고-유도 tTF로 처리된 종양 (화합물 2, 처리 그룹 3)은 28일 이내에 대략 500 mm3의 부피로 증식하였다. (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트에 의한 VEGF 수용체 티로신 키나아제의 억제와 VEGF 수용체 복합체의 표적화의 조합 (화합물 1 + 화합물 2, 처리 그룹 4)은 28일 이내에 종양 부피가 대략 400 mm3이 되게 종양 증식을 억제하였다.
응고-유도 tTF의 VEGF-A/VEGF 수용체 I 복합체로의 표적화와 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 기능 방해의 조합은 별개의 개입 모드보다 분명하게 우수한 효과를 나타낸다. 유사한 효과가 세포독성제의 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템으로의 표적화시에도 기대될 수 있다.
<실시예 5>
안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 기능 방해와 응고-유도 단백질의 내피-특이적 표적화의 조합은 종양 증식을 억제함에 있어서 별개의 개입 모드보다 우수한 것이다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 누드 생쥐에서 A375v/sTie2 세포 및 A375v/pCEP 세포로부터 유래한 종양을 유도하였다. 피브로넥틴의 종양 태아성 ED-B 도메인을 특이적으로 인식하는 L19 단일쇄 항체 및 조직 인자의 세포외 도메인으로 구성된 융합 단백질 (L19 scFv-tTF)을 문헌 [Nilsson et al., Nat. Med., in press]에 기재된 바와 같이 이. 콜라이에서 발현시켰다. 또한, L19 scFv-tTF의 데이타는 문헌 [D. Neri and F. Nilsson, Meeting "advances in the application of monoclonal antibodies in clinical oncology", Samos, Greece, 31. May-2. June 2000]에 제시되어 있다. 종양의 크기가 대략 200 mm3에 도달했을 때, 화합물 1을 투여받은 동물에게 염수 200 ㎕ 중 L19 scFv-tTF 20 ㎍을 1회 정맥내 투여하였다. 다양한 처리 방식이 표 5에 기재되어 있다. 그룹 1의 종양이 대략 1000 mm3의 부피를 초과할 때 동물을 윤리적인 이유로 죽였다. 종양 증식은 최대 직경 및 그의 수직면을 캘리퍼스로 측정하여 결정하였다.
처리 방식
처리군 L19 scFv-tTF (화합물 1) sTie2 (화합물 2)
그룹 1: A375v/pCEP - -
그룹 2: A375v/pCEP + -
그룹 3: A375v/sTie2 - +
그룹 4: A375v/sTie2 + +
A375v/pCEP 대조군 세포로부터 유래한 종양의 크기는 처리없이 (그룹 1) 28일 이내에 (도 5) 대략 1000 mm3에 도달하였다. 응고-유도 L19 scFv-tTF (화합물 1, 처리 그룹 2)로 처리된 종양은 28일 이내에 대략 450 mm3의 부피로 증식하였다. sTie2의 발현에 의한 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 방해 (화합물 2, 처리 그룹 3)는 28일 이내에 종양 부피가 대략 600 mm3이 되게 종양 증식을 감소시켰다. sTie2의 발현에 의한 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 방해와 L19 scFv-tTF로의 내피 표적화의 조합 (화합물 1 + 화합물 2, 처리 그룹 4)은 28일 이내에 종양 부피가 대략 250 mm3이 되게 종양 증식을 억제하였다.
L19 scFv-tTF의 내피 세포로의 표적화와 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 기능 방해의 조합은 별개의 개입 모드보다 분명하게 우수한 효과를 나타낸다.
<실시예 6>
VEGF/VEGF 수용체 시스템의 기능 방해와 응고-유도 단백질의 내피-특이적 표적화의 조합은 종양 증식을 억제함에 있어서 별개의 개입 모드보다 우수하다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 누드 생쥐에서 A375v/pCEP 세포로부터 유래한 종양을 유도하였다. 화합물 1을 투여받은 동물에게 최대 28일까지 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제인 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트 50 mg/kg을 매일 경구 투여하였다 (Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). 화합물 2는 실시예 5에 기재된 바와 같이 L19 scFv-tTF 융합 단백질로 구성되어 있다. 종양의 크기가 대략 200 mm3에 도달했을 때, 화합물 2를 투여받은 동물에게 염수 200 ㎕ 중 L19 scFv-tTF 20 ㎍을 1회 정맥내 투여하였다. 다양한 처리 방식이 표 6에 기재되어 있다. 그룹 1의 종양이 대략 1000 mm3의 부피를 초과할 때 동물을 윤리적인 이유로 죽였다. 종양 증식은 최대 직경 및 그의 수직면을 캘리퍼스로 측정하여 결정하였다.
처리 방식
처리군 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)- 프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트 (화합물 1) L19 scFv-tTF (화합물 2)
그룹 1: A375v/pCEP - -
그룹 2: A375v/pCEP + -
그룹 3: A375v/pCEP - +
그룹 4: A375v/pCEP + +
A375v/pCEP 대조군 세포로부터 유래한 종양의 크기는 처리없이 (그룹 1) 28일 이내에 (도 6) 대략 1000 mm3에 도달하였다. (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트 (화합물 1, 처리 그룹 2)로의 별개 처리는 종양 부피를 대략 550 mm3으로 감소시켰다. 내피 세포로 표적화된 응고-유도 L19 scFv-tTF로 처리된 종양 (화합물 2, 처리 그룹 3)은 28일 이내에 대략 450 mm3의 부피로 증식하였다. (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트에 의한 VEGF 수용체 티로신 키나아제의 억제와 VEGF 수용체 복합체 표적화의 조합 (화합물 1 + 화합물 2, 처리 그룹 4)은 28일 이내에 종양 부피가 대략 200 mm3이 되게 종양 증식을 억제하였다.
L19 scFv-tTF의 내피 세포로의 표적화와 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 기능 방해의 조합은 별개의 개입 모드보다 분명하게 우수한 효과를 나타낸다.
도 1은 특정 티로신 키나아제 억제제에 의한 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 방해와 가용성 수용체 도메인에 의한 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 방해의 조합이 종양 증식 억제에 나타내는 우수한 효과를 보여준다 (그룹 1 내지 4의 처리 방식이 표 1에 제시됨). 약어는 하기 의미를 갖는다:
모의, con. = 처리 그룹 1
모의 + VEGF-A = 처리 그룹 2
sTIE2-cl13 = 처리 그룹 3
sTIE2-cl13 + VEGF-A = 처리 그룹 4
도 2는 VEGF-중화와 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 기능 방해의 조합이 종양 증식을 억제함에 있어서 별개의 개입 모드보다 우수한 효과를 나타냄을 보여준다 (그룹 1 내지 4의 처리 방식이 표 2에 제시됨).
도 3은 scFv-tTF 접합체를 통한 응고-유도 tTF의 VEGF/VEGF 수용체 I 복합체로의 표적화와 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 방해의 조합이 종양 증식을 억제함에 있어서 별개의 개입 모드보다 우수한 효과를 나타냄을 보여준다 (그룹 1 내지 4의 처리 방식이 표 3에 제시됨).
도 4는 scFv-tTF 접합체를 통한 응고-유도 tTF의 VEGF/VEGF 수용체 I 복합체로의 표적화와 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제인 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트에 의한 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 기능 방해의 조합이 종양 증식을 억제함에 있어서 별개의 개입 모드보다 우수한 효 과를 나타냄을 보여준다 (그룹 1 내지 4의 처리 방식이 표 4에 제시됨).
도 5는 응고-유도 L19 scFv-tTF 융합 단백질의 내피 세포로의 표적화와 안지오포이에틴/Tie2 수용체 시스템의 방해의 조합이 종양 증식을 억제함에 있어서 별개의 개입 모드보다 우수한 효과를 나타냄을 보여준다 (그룹 1 내지 4의 처리 방식이 표 5에 제시됨).
도 6은 응고-유도 L19 scFv-tTF 융합 단백질의 내피 세포로의 표적화와 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제인 (4-클로로페닐)[4-(4-피리딜메틸)-프탈라진-1-일]암모늄 수소 숙시네이트에 의한 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 기능 방해의 조합이 종양 증식을 억제함에 있어서 별개의 개입 모드보다 우수한 효과를 나타냄을 보여준다 (그룹 1 내지 4의 처리 방식이 표 6에 제시됨).
<110> Schering Aktiengesellschaft <120> Combinations and compositions which interfere with VEGF/ VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use II <130> 51867AEPM1XX00-P <140> <141> <160> 59 <210> 1 <211> 1835 <212> DNA <213> Human <400> 1 ttttacagtt ttccttttct tcagagttta ttttgaattt tcatttttgg ataaccaagc 60 agctctttaa gaagaatgca cagaagagtc attctggcac ttttggatag tacataagat 120 tttctttttt ttttttaaat tttttttaat agtcacattc agctcgcttg ctcaaaccag 180 actcccacat tgggtgagca agatgagccc ataggattcc agagttaata cgtaaccgta 240 tatacaaaca gccaaaaaac cataatggtg ccacagggat ggagcaggga agggcatctc 300 taacgtgtcc tctagtctat cttcgctaaa cagaacccac gttacacatg ataactagag 360 agcacactgt gttgaaacga ggatgctgac cccaaatggc acttggcagc atgcagttta 420 aagcaaaaga gacatccttt aataactgta taaaatccag gcagttccat taaaggggtt 480 aagaaaacca acaacaacaa aaagcgaggg actgtctgtt gtcactgtca aaaaggcact 540 tggagttaat gggaccagga ttggaggact cttagctgat acagatttca gtacgatttc 600 attaaaaggc ttggatgtta agagaggaca ctcagcggtt cctgaaggga gacgctgaga 660 tggaccgctg agaagcggaa cagatgaaca caaaggaatc aaatctttac aaccaaattg 720 catttaagcg acaacaaaaa aaggcaaacc ccaaaacgca acctaaccaa agcaaaatct 780 aagcaaaatc agacaacgaa gcagcgatgc atagctttcc tttgagagaa cgcatacctt 840 gagacgctac gtgccaacct aagttctcaa cgacagcttc acagtaggat tattgtgata 900 aaaatgactc aagcgatgca aaaagtttca tctgttccca gaatccgagg gagaactgag 960 gtgatcgtta gagcatagcg acatcacgtg cggtttctta atgtccctgg tggcggatac 1020 gccgagtcct cggaaggaca tctggacacc actttcagcc acctccttgc aggggcgaca 1080 tccgccaaag tcatccttta ttccgagtaa taactttaat tcctttctaa catttacacg 1140 gcaaacagga atgcagtaaa cgtccacgtc cgtcccacgg ctgggctgcc gttccgtttc 1200 ctccacgaac gggtacgcgc ttccatgaga aaggatattt ggcaatttta tattccacag 1260 tcaggtgggt ctgcgatagc tcatttaatg ttaaacgcca tcaggggcct ctcctcccgt 1320 ttctgccagg ggcttttctt gtcttctcct tggcgagctc gtgggcagat cttctctggt 1380 gggggctggc tgctggctcc gagggggcat ccgcagtccg tctggtcgtc tcctcctgca 1440 ggctgggcag ctggccacca cttctccgac tcgacccctc caacaagcat cgcagggcac 1500 tgtcctcggg ggtacagacc gtggtcccac attcgctacc actctgttcc acgtcatcca 1560 ggtacacgag ctgcgtgtag gccgtgctgt ctggggctcg aggctctttc tgctggtgct 1620 cttggacggg cgggtagttc tgctgcagag acaaagcatc tccccttccc ttccgggctg 1680 attttggttc attcatatct acgccagagt ccaaactggc atcattactt ccgttccttc 1740 cagctctttg gagaatcaat gtatgaatgt ctaacctgac cgttggacct gccatccaag 1800 gagacgaacc acgcccgggg gtgcggaagc ggcct <210> 2 <211> 581 <212> DNA <213> Human <400> 2 gttctagatt gttttattca gtaattagct cttaagaccc ctggggcctg tgctacccag 60 acactaacaa cagtctctat ccagttgctg gttctgggtg acgtgatctc cccatcatga 120 tcaacttact tcctgtggcc cattagggaa gtggtgacct cgggagctat ttgcctgttg 180 agtgcacaca cctggaaaca tactgctctc attttttcat ccacatcagt gagaaatgag 240 tggcccgtta gcaagatata actatgcaat catgcaacaa agctgcctaa taacatttca 300 tttattacag gactaaaagt tcattattgt ttgtaaagga tgaattcata acctctgcag 360 agttatagtt catacacagt tgatttccat ttataaaggc agaaagtcct tgttttctct 420 aaatgtcaag ctttgactga aaactcccgt ttttccagtc 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gacatgaaca agagctgcga tgccttgctc ttcatgctga 540 atcagaaggt gaagacgctg gaggtggaga tagccaagga gaagaccatt tgcactaagg 600 ataaggaaag cgtgctgctg aacaaacgcg tggcggagga acagctggtt gaatgcgtga 660 aaacccggga gctgcagcac caagagcgcc actggccaag gagcaactgc aaaaggtgca 720 agccctctgc ctgcccctgg acaaggacaa gtttgagatg gaccttcgta acctgtggag 780 ggactccatt atcccacgca gcctggacaa cctgggttac aacctctacc atcccctggg 840 ctcggaattg gcctccatcc gcagagcctg cgaccacatg cccagcctca tgagctccaa 900 ggtggaggag ctggcccgga gcctccgggc ggatatcgaa cgcgtggccc gcgagaactc 960 agacctccaa cgccagaagc tggaagccca gcagggcctg cgggccagtc aggaggcgaa 1020 acagaaggtg gagaaggagg ctcaggcccg ggaggccaag ctccaagctg aatgctcccg 1080 gcagacccag ctagcgctgg aggagaaggc ggtgctgcgg aaggaacgag acaacctggc 1140 caaggagctg gaagagaaga agagggaggc ggagcagctc aggatggagc tggccatcag 1200 aaactcagcc ctggacacct gcatcaagac caagtcgcag ccgatgatgc cagtgtcaag 1260 gcccatgggc cctgtcccca acccccagcc catcgaccca gctagcctgg aggagttcaa 1320 gaggaagatc ctggagtccc agaggccccc 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tcggaagaat gtgaatcaat cagtatgttt 1200 ttagattgta ttttgcctta cagaaagcct ttattgtaag actctgattt ccctttggac 1260 ttcatgtata ttgtacagtt acagtaaaat tcaaccttta ttttctaatt ttttcaacat 1320 attgtttagt gtaaagaata tttatttgaa gttttattat tttataaaaa agaatattta 1380 ttttaagagg catcttacaa attttgcccc ttttatgagg atgtgatagt tgctgcaaat 1440 gaggggttac agatgcatat gtccaatata aaatagaaaa tatattaacg tttgaaatta 1500 aaaaaaaa <210> 11 <211> 389 <212> DNA <213> Human <400> 11 gggcaggtga tcagggcaca catttcccgt ccattgagac agtagcattc ccggcaccca 60 tcgtgccagc tctcctcatt tttatgatga tgaccatcca cggtgagaca agtgcccgac 120 aggatgggtg gcccagctga agcacaggcc gctctgcact tgcagataag acagccgtga 180 ctgtcctgct ggaaacccaa ggggcagatc ttactgcatg agagctctgg acatttctta 240 cagcgacaga tgtcacagcc gtgcttattc ttcagcaatc caagtggaca atacttgtca 300 cagattatgg gtctgcactt cttgggcctt gggcggcact cacagatctc acagttttgg 360 acctcggccg cgaccacgct gggtaccga <210> 12 <211> 981 <212> DNA <213> Human <400> 12 tttttttttt ttggattgca aaaatttatt aaaattggag 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tatggaatta accatttaat aaagaaatat ttacctaata tctgagtgta tgccattcgg 2040 tatttttaga ggtgctccaa agtcattagg aacaacctag ctcacgtact caattattca 2100 aacaggactt attgggatac agcagtgaat taagctatta aaataagata atgattgctt 2160 ttataccttc agtagagaaa agtctttgca tataaagtaa tgtttaaaaa acatgtattg 2220 aacacgacat tgtatgaagc acaataaaga ttctgaagct aaaaaaaaaa <210> 56 <211> 1636 <212> DNA <213> Human <400> 56 cttgaatgaa gctgacacca agaaccgcgg gaagagcttg ggcccaaagc aggaaaggga 60 agcgctcgag ttggaaagga accgctgctg ctggccgaac tcaagcccgg gcgcccccac 120 cagtttgatt ggaagtccag ctgtgaaacc tggagcgtcg ccttctcccc agatggctcc 180 tggtttgctt ggtctcaagg acactgcatc gtcaaactga tcccctggcc gttggaggag 240 cagttcatcc ctaaagggtt tgaagccaaa agccgaagta gcaaaaatga gacgaaaggg 300 cggggcagcc caaaagagaa gacgctggac tgtggtcaga ttgtctgggg gctggccttc 360 agcccgtggc cttccccacc cagcaggaag ctctgggcac gccaccaccc ccaagtgccc 420 gatgtctctt gcctggttct tgctacggga ctcaacgatg ggcagatcaa gatctgggag 480 gtgcagacag ggctcctgct tttgaatctt tccggccacc aagatgtcgt gagagatctg 540 agcttcacac ccagtggcag tttgattttg gtctccgcgt cacgggataa gactcttcgc 600 atctgggacc tgaataaaca cggtaaacag attcaagtgt tatcgggcca cctgcagtgg 660 gtttactgct gttccatctc cccagactgc agcatgctgt gctctgcagc tggagagaag 720 tcggtctttc tatggagcat gaggtcctac acgttaattc ggaagctaga gggccatcaa 780 agcagtgttg tctcttgtga cttctccccc gactctgccc tgcttgtcac ggcttcttac 840 gataccaatg tgattatgtg ggacccctac accggcgaaa ggctgaggtc actccaccac 900 acccaggttg accccgccat ggatgacagt gacgtccaca ttagctcact gagatctgtg 960 tgcttctctc cagaaggctt gtaccttgcc acggtggcag atgacagact cctcaggatc 1020 tgggccctgg aactgaaaac tcccattgca tttgctccta tgaccaatgg gctttgctgc 1080 acattttttc cacatggtgg agtcattgcc acagggacaa gagatggcca cgtccagttc 1140 tggacagctc ctagggtcct gtcctcactg aagcacttat gccggaaagc ccttcgaagt 1200 ttcctaacaa cttaccaagt cctagcactg ccaatcccca agaaaatgaa agagttcctc 1260 acatacagga ctttttaagc aacaccacat cttgtgcttc tttgtagcag ggtaaatcgt 1320 cctgtcaaag ggagttgctg gaataatggg ccaaacatct ggtcttgcat 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ttctgtccac ttgttcacat 60 tgaggaccaa gatatccttt tttacagagg cacttgttcg gtctaacaca gacacctcca 120 tgacgacatg ctggctcaca ttttgcagtt ctgcagaagt ccccctccca gcctggacta 180 cagcagcact ttcccgtggg ggtgcagtag ccgtttcgac agagcctgga gcactctgaa 240 gtcagtgtct gtgcaggttg taccgtggct ctgcattcct caggcattaa aggtcttttg 300 ggatctacaa ttttgtagag ttttccattg tgagtctggg tcatactttt actgcttgat 360 aaaatgtaaa cttcacctag ttcatcttct ccaaatccca agatgtgacc ggaaaagtag 420 cctctacagg acccactagt gccgacacag agtggttttt cttgccactg ctttgtcaca 480 ggactttgct ggagagttag gaaattccca ttacgatctc caaacacgta gcttccatac 540 aatctttctg actggcagcc ccggtataca aatccaccaa ccaaaggacc attactgaat 600 ggcttgaatt ctaaaagtga tggctcactt tcataatctt tcccctttat tatctgtaga 660 attctggctg atgatctgtt ttttccattg gagtctgaac acagtatcgt taaattgatg 720 tttatatcag tgggatgtct atccacagca catctgcctg gatcgtggag cccatgagca 780 aacacttcgg ggggctggtt ggtgctgttg aagtgtgggt tgctccttgg tatggaataa 840 ggcacgttgc acatgtctgt gtccacatcc agccgtagca ctgagcctgt gaaatcactt 900 aacccatcca tttcttccat atcatccagt gtaatcatcc catcaccaag aatgatgtac 960 aaaaacccgt cagggccaaa gagcagttgc cctcccagat gctttctgtg gagttctgca 1020 acttcaagaa agactctggc tgttctcaa <210> 59 <211> 747 <212> DNA <213> Human <400> 59 tttttcaaat cacatatggc ttctttgacc ccatcaaata actttattca cacaaacgtc 60 ccttaattta caaagcctca gtcattcata cacattaggg gatccacagt gttcaaggaa 120 cttaaatata atgtatcata ccaacccaag taaaccaagt acaaaaaata ttcatataaa 180 gttgttcaca cgtaggtcct agattaccag cttctgtgca aaaaaaggaa atgaagaaaa 240 atagatttat taactagtat tggaaactaa ctttgtgcct ggcttaaaac ctccctcacg 300 ctcgtctgtc ccacacaaat gtttaagaag tcactgcaat gtactccccg gctctgatga 360 aaagaagccc ctggcacaaa agattccagt gcccctgaag aggctccctt cctcctgtgg 420 gctctcctag aaaaccagcg ggacggcctc cctgctgata ccgtctataa ccttaggggg 480 ccctcgggca ggcaacggca gtggactcat ctcggtgatg gctgtagatg ctaacactgg 540 ccaattcaat gccacaccta ctggttaccc tttgagggca tttctccaga cagaagcccc 600 ttgaagccta ggtagggcag gatcagagat acacccgtgt ttgtctcgaa gggctccaca 660 gcccagtacg acatgcttgc agaagtagta tctctggact tctgcctcca gtcgaccggc 720 cgcgaattta gtagtaatag cggccgc

Claims (1)

  1. 화합물 1로서 1종 또는 여러 종의 VEGF (혈관 내피 성장 인자)/VEGF 수용체 시스템의 생물학적 기능을 조절하는 1종 또는 여러 종의 약품, 및 화합물 2로서 1종 또는 여러 종의 안지오포이에틴/Tie 수용체 시스템의 생물학적 기능을 조절하는 1종 또는 여러 종의 약품을 포함하는, 환자에서의 복수 형성 억제용 및 VEGF 부종의 억제용 제약 조성물.
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