CN1479629A - 干扰VEGF/VEGF和血管生成素/Tie受体功能的组合和组合物以及它们的用途(II) - Google Patents

干扰VEGF/VEGF和血管生成素/Tie受体功能的组合和组合物以及它们的用途(II) Download PDF

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Abstract

本发明描述了干扰血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体系统生物活性的物质(化合物I)和干扰血管生成素(Angiopoietin)/Tie受体系统生物功能的物质(化合物II)的组合，所述组合用于抑制血管形成和治疗癌症。

Description

干扰VEGF/VEGF和血管生成素/Tie受体功能的组合和组合物以及 它们的用途(II)
本发明提供干扰血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体系统生物活性的物质(化合物I)和干扰血管生成素(Angiopoietin)/Tie受体系统生物功能的物质(化合物II)的组合，所述组合用于抑制血管形成和治疗癌症。
特异性调节内皮细胞功能的蛋白质配体和受体酪氨酸激酶实质上与生理血管发生以及与疾病相关的血管发生有关。这些配体/受体系统包括血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素(Ang)家族，以及它们的受体，VEGF受体家族和具有免疫球蛋白样及表皮生长因子同源域(Tie)的酪氨酸激酶家族。受体酪氨酸激酶两个家族的成员主要在内皮细胞上表达。VEGF受体家族包括Flt1(VEGF-R1)、Flk1/KDR(VEGF-R2)和Flot4(VEGF-R3)。这些受体被VEGF相关生长因子的成员所识别，因为Flt1的配体是VEGF和胎盘生长因子(PIGF)，而Flk1/KDR与VEGF、VEGF-C和VEGF-D结合，并且Flt4的配体是VEGF-C和VEGF-D(Nicosia，Am.J.Pathol.153，11-16，1998)。内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶的第二个家族由Tie1和Tie2代表(也称作Tek)。虽然Tie1仍是孤儿受体，但是已经发现了Tie2的三个分泌的糖蛋白配体Ang1、Ang2和Ang3/Ang4(Davis等，Cell87，1161-1169，1996；Maisonpierre等，Science 277，55-60，1997；Valenzuela等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，1904-1909，1999；专利：US5,521,073、US 5,650,490、US 5,814,464)。
VEGF及其受体在血管发育期间的关键作用在对靶向基因失活的研究方面得以例证。甚至VEGF基因的杂合破裂都导致血管形成的致命缺陷(Carmeliet等，Nature 380，435-439，1996；Ferrara等，Nature 380，439-442，1996)。在FIt1或Flk1/KDR基因中携带纯合破裂的小鼠在妊娠中期死于急性血管缺损。但是，表型的独特之处在于Flk1/KDR剔除的小鼠缺乏内皮细胞和发育的造血系统(Shalaby等，Nature 376，62-66，1995)，然而Flt1缺乏的小鼠具有正常的造血祖细胞和内皮细胞，却不能组装成功能性血管(Fong等，376，66-70，1995)。Flt4基因广泛的胚胎表达仅限于成体中的淋巴管，其破裂表明在心血管系统早期发育期间，Flt4对初始血管网络重构并成熟为大血管的重要作用(Dumont等，Science 282，946-949，1998)。与成体中Flt4的淋巴表达一致，VEGF-C在转基因小鼠皮肤中的过度表达导致淋巴，而不是血管的内皮增生和血管扩大(Jeltsch等，Science 276，1423-1425，1997)。此外，据报道VEGF-C在小鼠角膜和小鸡胚胎绒膜尿囊膜血管发生模型中诱导新血管形成(Cao等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，14389-14394，1998)。
也已经发现第二类内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶在脉管系统的形成和完整性方面是非常有关的。Tie1缺乏的小鼠死于水肿和出血，其原因是微血管系统内皮细胞的差结构完整性(Sato等，Nature376，7074，1995；Rodewald & Sato，Oncogene 12，397-404，1996)。Tie2剔除的表型的特征在于缺乏分支网络并且缺乏外周内皮支持细胞的未成熟血管(Sato等，Nature 376，70-74，1995；Dumont等，GenesDev.8，1897-1909，1994)。Tie2配体Ang1的靶向失活，以及抑制配体Ang2的过度表达导致与Tie2剔除相似的表型(Maisonpierre等，Science 277，55-60，1997；Suri等，cell 87，1171-1180)。相反，在Ang1的转基因过度表达之后立即观察到增加的血管形成(Suri等，Science 282，468-471，1998；Thurstonen等，Science 286，2511-2514，1999)。
对黄体发育中血管源性生长因子表达的研究的结果(Maisonpierre等，Science 277，55-60，1997；Goede等.Lab.Invest.78，1385-1394，1998)，对视网膜中血管成熟的研究的结果(Alon等，NatureMed.1，1024-1028，1995；Benjamin等，Development 125，1591-1598，1998)，以及对Tie2、Ang1和Ang2的基因靶向和转基因试验的结果提示血管生成素/Tie受体系统在介导内皮细胞和周围周细胞或平滑肌细胞之间相互作用中的重要作用。由外周内皮细胞(periendothelialcell)表达并且似乎基本上在成体内表达的Ang1被认为使存在的成熟血管稳定化。Ang2，在血管发育位置由内皮细胞表达的Ang1的天然拮抗剂，似乎介导内皮-外周内皮细胞接触的松动，从而允许血管重构并在诸如VEGF的血管发生引发剂的协作下发育，或者在缺乏VEGF时血管退化(Hanahan，Science 277，48-50，1997)。
在与异常的新血管形成相关的病态集(pathological setting)中已经观察到血管源性生长因子及其受体的升高的表达。大多数实体瘤表达高水平的VEGF，且VEGF受体主要出现在恶性组织周围的血管或贯穿恶性组织的血管的内皮细胞中(Plate等，Cancer Res.53，5822-5827，1993)。通过VEGF-中和抗体干扰VEGF/VEGF受体系统(Kim等，Nature 362，841-844，1993)，显性阴性VEGF受体变体的反转录病毒表达(Millauer等，Nature 367，576-579，1994)，重组VEGF-中和受体变体(Goldman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，8795-8800，1998)，或者VEGF受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂(Fong等，Cancer Res.59，99-106，1999；Wedge等，Cancer Res.60，970-975，2000；Wood等，Cancer Res.60，2178-2189，2000)，或者通过VEGF/VEGF受体系统靶向细胞毒试剂(Arora等，Cancer Res.59，183-188，1999；EP 0696456A2)导致降低肿瘤生长和肿瘤血管形成的减少。然而，尽管通过干扰VEGF/VEGF受体系统使许多肿瘤得以抑制，但其他一些肿瘤不受影响(Millauer等，Cancer Res.56，1615-1620，1996)。人肿瘤和实验肿瘤异种移植物含有大量尚未补充外周内皮细胞的未成熟血管。未成熟血管在缓慢生长的前列腺癌外周内皮细胞的未成熟血管。未成熟血管在缓慢生长的前列腺癌中所占比例在40％的范围内，在快速生长的成胶质细胞瘤中所占比例在90％的范围内。在C6成胶质细胞瘤异种移植物模型中，通过减量调节VEGF转基因表达而退缩VEGF之后立即观察到未成熟肿瘤血管的选择性闭塞。这一结果与VEGF作为内皮细胞存活因子的功能一致。类似地，作为雄激素消融疗法结果的人前列腺癌关闭VEGF表达导致缺乏外周内皮细胞覆盖的血管中内皮细胞的选择性凋亡。相反，抵抗VEGF退缩的血管部分显示外周内皮细胞覆盖(Benjamin等，J.Clin.Invest.103，159-165，1999)。
Tie受体在转移性黑色素瘤内皮(Kaipainen等，Cancer Res.54，6571-6577，1994)、乳腺癌(salve等，Br.J.Cancer 74，69-72，1996)和显性阴性VEGF受体存在下生长的肿瘤异种移植物(Millauer等，Cancer Res.56，1615-1620，1996)中的升高的表达，以及Flt4受体在淋巴和乳腺癌周围的淋巴管内皮中(Jussila等，Cancer Res.58，1599-1604，1998)、VEGF-C在各种人肿瘤样品中(salve等，Am.J.Pathol.153，103-108，1998)的升高的表达的观察结果提示这些内皮特异性生长因子和受体作为驱动肿瘤新血管形成的候选可选途径。在早期肿瘤中Ang2表达的高增量调节已经被解释为针对发育中的肿瘤对现有血管的初始补选(initial cooption)的宿主防御机理。在缺乏VEGF的情况下，补选的血管经历消退，导致肿瘤中心内的坏死。相反，升高的Ang2表达协同VEGF表达的缺氧增量调节拯救并支持肿瘤边缘的血管形成和肿瘤生长(Holash等，Science 284，1994-1998，1999；Holash等，Oncogene 18，5356-5362，1999)。
已证明通过由胞外配体结合域组成的血管生成素-中和Tie2变体干扰Tie2受体功能导致实验肿瘤的生长和血管形生的抑制(Lin等，J.Clin.Invest.103，159-165，1999；Lin等.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，8829-8834，1998；Siemeister等，Cancer Res.59，3185-3191，1999)。比较通过相应的胞外受体域的旁分泌表达干扰内皮特异性受体酪氨酸激酶对相同细胞背景的影响，证明VEGF受体系统和Tie2受体系统封闭后各自的肿瘤生长的抑制(Siemeister等，Cancer Res.59，3185-3191，1999)。
已知用各种方法抑制VEGF/VEGF受体系统仅导致大多数实验肿瘤生长的减慢(Millauer等，Nature 367，576-579，1994；Kim等，Nature 362，841-844，1993；Millauer等，Cancer Res.56，1615-1620，1996；Goldman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，8795-8800，1998；Fong等，Cancer Res.59，99-106，1999；Wedge等，Cancer Res.60，970-975，2000；Wood等，Cancer Res.60，2178-2189，2000；Siemeister等，Cancer Res.59，3185-3191，1999)。甚至通过治疗剂量增加也实现治疗效果的高峰水平(Kim等，Nature 362，841-844，1993；Wood等Cancer Res.60，2178-2189，2000)。类似的结果可以在干扰血管生成素/Tie2受体系统时观察到(Lin等，J.Clin.Invest.103，159-165，1999；Lin等，Proc.Natl. Acad.Sci.USA 95，8829-8834，1998；Siemeister等，Cancer Res.59，3185-3191，1999)。
然而，仍非常需要增强抗血管发生化合物治疗功效的方法。
在寻找增强抗血管发生化合物治疗功效的方法时，在组合抑制VEGF/VEGF受体系统和干扰血管生成素/Tie受体系统生物功能后，意外地观察到优越的抗肿瘤作用。所观察到的优越作用的作用模式可能是干扰血管生成素/Tie受体系统的生物功能破坏现有成熟肿瘤血管的内皮细胞-外周内皮细胞的相互作用的稳定性，从而使内皮对针对VEGF/VEGF受体系统的化合物变得敏感。
基于这一意外的发现，本发明提供功能性干扰VEGF/VEGF受体系统和功能性干扰血管生成素/Tie受体系统的组合，其用于抑制血管形成和肿瘤生长。
本发明的药物组合物由以下两种成分组成：化合物I抑制一种或几种VEGF/VEGF受体系统的生物活性，或者化合物I由通过VEGF/VEGF受体系统的识别而靶向于内皮的细胞毒试剂组成。化合物II干扰一种或几种血管生成素/Tie受体系统的生物功能，或者化合物II由通过血管生成素/Tie受体系统的识别而靶向于内皮的细胞毒试剂组成。或者，化合物I抑制一种或几种VEGF/VEGF受体系统的生物功能或血管生成素/Tie受体系统的生物活性，而化合物II由通过一种或几种VEGF/VEGF受体系统的识别或血管生成素/Tie受体系统的识别而靶向于内皮的细胞毒试剂组成。可以通过以下途径进行VEGF/VEGF受体系统和血管生成素/Tie受体系统的生物活性的靶向或调节：
a)抑制受体酪氨酸激酶活性的化合物；
b)抑制配体结合于受体的化合物；
c)抑制受体的胞内信号途径激活的化合物；
d)抑制或刺激VEGF或Tie受体系统的配体或受体表达的化
  合物；
e)输运系统，如抗体、配体、高亲和性结合寡核苷酸或寡肽，
  或脂质体，它们通过VEGF/VEGF受体系统或血管生成素
  /Tie受体系统的识别使细胞毒试剂或凝固作用诱导试剂靶
  向于内皮；
f)输运系统，如抗体、配体、高亲和性结合寡核苷酸或寡肽，
  或脂质体，它们靶向于内皮并诱导坏死或凋亡。
本发明的组合物包含的化合物可以是小分子量的物质、寡核苷酸、寡肽、重组蛋白、抗体，或者它们的缀合物或融合蛋白。抑制剂的实例是通过与催化位点结合并占据催化位点使受体酪氨酸激酶失活从而降低受体生物活性的小分子量分子。激酶抑制剂在本领域是公知的(Sugen：SU5416，SU6668；Fong等，(1999)，Cancer Res.59，99-106；Vajkoczy等，Proc.Am.Associ.Cancer Res.San Francisco(2000)，Abstract ID 3612；Zeneca：ZD4190，ZD6474；Wedge等，(2000)，Cancer Res.60，970-975；Parke-Davis PD0173073，PD0173074；Johnson等，Proc.Am.Associ.Cancer Res.，San Franzisco(2000)，Abstract ID 3614；Dimitroff等，(1999)，Invest.New Drugs 17，121-135)。拮抗剂的实例是与配体结合从而阻止配体激活受体的重组蛋白或抗体。拮抗剂的另一个实例是与受体结合从而阻止受体激活的抗体。表达调节剂的实例是控制配体或受体表达的反义RNA或核酶。靶向细胞毒试剂的实例是配体和细菌或植物毒素如假单胞菌外毒素A、白喉毒素或蓖麻毒蛋白毒素的融合蛋白。靶向凝固作用诱导试剂的实例是单链抗体和组织因子的缀合物。Genentech(rhuMAbVEGF)和Presta等，(1997)，Cancer Res.57，4593-4599描述了配体结合抑制剂，如本领域公知的中和抗体。配体结合受体域在下列文献中描述：Kendall & Thomas(1993)，Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.90，10705-10709；Goldman等，(1998)；Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.95，8795-8800；以及Lin等，(1997)，J.Clin.Invest.100，2072-2078。另外，显性阴性受体在Millauer等，(1994)，Nature 367，567-579中描述。
Imclone(c-p1C11，US 5,874,542)已经描述了受体封闭性抗体。另外，拮抗配体突变体也是公知的(Siemeister等，(1998)，Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.95，4625-4629)。高亲和性配体或受体结合寡核苷酸已经在NeXstar(NX-244)和Drolet等，(1996)，Nat.Biotech 14，1021-1025中描述。另外，小分子和肽也已经得到描述。
表达调节剂已被描述为反义寡核苷酸和核酶(RPI，AngiozymeTM)，参见RPI主页)。
输运/靶向系统的实例已被描述为配体/抗体-毒素-融合-蛋白或缀合物(Arora等，(1999)，Cancer Res.59，183-188和Olson等，(1997)，Int.J.Cancer 73，865-870)；被描述为脂质体的内皮细胞靶向(Spragg等，(1997)，Prog.Natl.Acad.Sci，U.S.A94，8795-8800；以及被描述为内皮细胞靶向加凝固作用诱导(Ran等，(1998)，Cancer Res.58，4646-4653)。
举例来说，抑制受体酪氨酸激酶活性的小分子是通式I的分子：式中r为0至2，n为0至2；R3和R4 a)彼此独立地代表低级烷基；
     b)一起形成通式II的桥，
Figure A0181158300182
其中通过两个末端C原子连接，且m为0至4；或者
    c)一起形成通式III的桥，其中环成员T1、T2、T3、T4中的一个或两个代表氮，其它代表CH，并且通过原子T1和T4连接；G代表C1-C6烷基、C2-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；或者被酰氧基或羟基取代的C2-C6亚烷基或C3-C6亚烯基；-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2、氧(-O-)、硫(-S-)或亚氨基(-NH-)；A、B、D、E和T彼此独立地代表N或CH，条件是这些取代基中不超过三个代表N；Q代表低级烷基、低级烷氧基或卤素；R1和R2彼此独立地代表H或低级烷基；X代表亚氨基、氧或硫；Y代表氢、未取代或取代的芳基、杂芳基，或者未取代或取代的环烷基；且Z代表氨基、单或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、硫代、苯硫基、苯基-低级烷基-硫、烷基-苯基-硫、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基-亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷-磺酰基，或者烷基苯基磺酰基，但是，如果存在多于一个其余的Z(m≥2)，取代基Z彼此相同或不同，而且其中箭头表示的键是单键或双键；或者所述化合物的N氧化物，其中一个或多个N原子携带氧原子；或者是它们的盐。
优选的盐是有机酸盐，尤其是琥珀酸盐。
这些化合物可以优选地在本发明的药物组合物中用作化合物I或化合物II。
举例来说，分别阻止酪氨酸磷酸化，或阻止持续血管发生从而导致阻止肿瘤生长和肿瘤扩散的化合物是通式IV的蒽酸(anthranylacid)衍生物：式中A代表＝NR2基团；W代表氧、硫、两个氢原子或＝NR8基团，Z代表＝NR10基团，或＝N-、-N(R10)-、(CH2)q-、支链或非支链C1-6烷基，或者是以下基团：
Figure A0181158300202
或者A、Z和R1一起形成以下基团： 或 m、n和o为0至3，q为1至6，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地代表氢、C1-4烷基或＝NR10基团，和/或Ra和/或Rb与Rc和/或Rd一起，或者Rc与Re和/或Rf一起形成键，或者Ra-Rf基团中多达两个与R1或R2形成每个多达三个碳原子的桥，X代表＝NR9或＝N-基团；Y代表-(CH2)p基团，p为整数1至4；R1代表未取代或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，或者是未取代或取代的芳基或杂芳基；R2代表氢或C1-6烷基，或与Ra-Rf和Z或R1一起形成多达3个环原子的桥；R3代表单环或双环芳基或杂芳基，它们未被取代或任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基取代；R4、R5、R6和R7彼此独立地代表氢、卤素或C1-6烷氧基、C1-6烷基或C1-6羧基烷基，它们未被取代或任选地被一个或多个卤素取代，或者R5和R6一起形成以下基团：R8、R9和R10彼此独立地代表氢或C1-6烷基，以及它们的异构体和盐。
这些化合物也可以优选地在本发明的药物组合物中用作化合物I或II。
更优选的通式V的化合物：
Figure A0181158300221
式中R1代表以下基团：式中R5是氯、溴或-OCH3基团，
Figure A0181158300223
式中R7是-CH3或氯，式中R8是-CH3、氟、氯或                     式中R4是                 式中R6是-CH3-CF3，                                      氟、氯、溴、               或氯
                                        -CF3、-N＝C、
                                        -CH3、-OCF3
                                         或-CH2OH，R2代表吡啶基或以下基团：或
Figure A0181158300233
且R3代表氢或氟，以及它们的异构体和盐也可以用作本发明的药物组合物中的化合物I或II。
这些化合物具有与上述化合物IV中提到的相同的性质，并且可以用于治疗血管发生疾病。
组合物包含单独的通式I、IV和V的化合物，或者它们的组合。
上述化合物也是在本发明的组合内要求保护的主题。
配体结合抑制剂的其他实例是肽和编码这些肽的DNA序列，它们用于治疗血管发生疾病。这些肽和DNA序列在序列表的Seq.IDNo.1至59中公开。已证明Seq.ID No.34和34a是所主要关心的。
因此，本发明要求保护的主题是以下药物组合物：
a)包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I调节一种或几种VEGF/VEGF受体系统的生物功能，所述化合物II调节一种或几种血管生成素/Tie受体系统的生物功能。
b)包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I通过一种或几种VEGF/VEGF受体系统靶向于内皮，所述化合物II调节一种或几种血管生成素/Tie受体系统的生物功能。
c)包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I调节一种或几种VEGF/VEGF受体系统的生物功能，或者调节一种或几种血管生成素/Tie受体系统的生物功能，所述化合物II靶向于内皮。
d)包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I调节一种或几种VEGF/VEGF受体系统的生物功能，所述化合物II通过一种或几种血管生成素/Tie受体系统靶向于内皮。
e)包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I通过一种或几种VEGF/VEGF受体系统靶向于内皮，所述化合物II通过一种或几种血管生成素/Tie受体系统靶向于内皮。
f)包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I调节一种或几种VEGF/VEGF受体系统的生物功能，所述化合物II通过一种或几种VEGF/VEGF受体系统靶向于内皮。
g)包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I调节一种或几种血管生成素/Tie受体系统的生物功能，所述化合物II通过一种或几种血管生成素/Tie受体系统靶向于内皮，以及
h)包含一种或几种试剂的药物组合物，所述试剂既干扰一种或几种VEGF/VEGF受体系统的功能，也干扰一种或几种血管生成素/Tie受体系统的功能。
对于顺序治疗施用，本发明的药物组合物可以同时或单独施用。
本发明的组合物包含至少下列化合物之一作为化合物I或作为化合物II：
a)抑制受体酪氨酸激酶活性的化合物；
b)抑制配体结合于受体的化合物；
c)抑制受体的胞内信号途径激活的化合物；
d)抑制或刺激VEGF或Tie受体系统的配体或受体表达的化
  合物；
e)输运系统，如抗体、配体、高亲和性结合寡核苷酸或寡肽，
  或脂质体，它们通过VEGF/VEGF受体系统或血管生成素
  /Tie受体系统的识别使细胞毒试剂或凝固作用诱导试剂靶
  向于内皮；
f)输运系统，如抗体、配体、高亲和性结合寡核苷酸或寡肽，
  或脂质体，它们靶向于内皮并诱导坏死或凋亡。
这些组合物也是本发明要求保护的主题。
本发明要求保护的主题还有包含Seq.ID No.1-59中至少之一作为化合物I和/或II的药物组合物。最有价值的是根据权利要求，包含Seq.ID No.34a作为化合物I和/或II的药物组合物，以及包含sTie2、mAB 4301-42-35、scFv-tTF和/或L19 scFv-tTF缀合物至少之一作为化合物I和/或II的药物组合物。
本发明的进一步优选的主题是包含至少一种通式I、通式IV和/或通式V的小分子作为化合物I和/或II的药物组合物。
可以在本发明的组合物中用作化合物I或II的最优选的化合物是琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵。
因此，本发明要求保护的主题还有包含琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵、sTie2、mAB 4301-42-35、scFv-tTF和/或L19 scFv-tTF缀合物作为化合物I，以及琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵、sTie2、mAB 4301-42-35、scFv-tTF和/或L19scFv-tTF缀合物作为化合物II的药物组合物，条件是化合物I与化合物II不同，以及最优选的包含琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵作为化合物I，以及sTie2、mAB 4301-42-35、scFv-tTF和/或L19 scFv-tTF缀合物作为化合物II的药物组合物；包含mAB4301-42-35作为化合物I，以及sTie2和/或scFv-tTF缀合物作为化合物II的药物组合物；包含scFv-tTF缀合物作为化合物I，以及sTie2和/或mAB 4301-42-35作为化合物II的药物组合物；包含L19 scFv-tTF缀合物作为化合物I，以及sTie2作为化合物II的药物组合物。
上述小分子化合物、蛋白质和DNA表达蛋白可以单独或以配方形式作为治疗肿瘤、癌症、银屑病、关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤、眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼、肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥反应和肾小球病、纤维化疾病如硬变肝、肾小球膜细胞增生疾病、关节硬化(artheriosclerosis)和神经组织损伤的药物。
用本发明的组合治疗损伤的神经组织阻碍损伤位置瘢痕的快速形成。这样，在轴突彼此联系之前没有瘢痕形成。因此，神经连接的重建更容易。
此外，本发明的组合可以用于抑制患者中腹水形成。还可能抑制VEGF水肿。为了将本发明的组合用作药物，将化合物配方成药物组合物。所述配方除包含一种或几种活性化合物之外，还包含药学可接受的有机或无机惰性载体，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚亚烷基二醇等。所述药物制剂可以以固体形式施用，如片剂、丸剂、栓剂、胶囊剂，或者可以以液体形式施用，如溶液、混悬剂或乳剂。
如果需要，该组合物另外含有添加剂，如防腐剂、稳定剂、洗涤剂或乳化剂，用于改变渗透压的盐和/或缓冲剂。
这些用途以及活性化合物的配方也是本发明要求保护的主题。
对于肠胃外施用，注射溶液或混悬剂尤其适合，尤其是多羟基乙氧基化蓖麻油中的活性化合物水溶液。
还可以使用添加剂作为载体，如棓酸盐或者动物或植物磷脂，以及它们的混合物，和脂质体或其成份。
对于口服施用，具有滑石粉和/或烃载体或粘合剂如乳糖、玉米或马铃薯淀粉的片剂、丸剂或胶囊剂尤其适合。口服施用还可以是任选地含有甜味剂的液体形式，如果汁。
活性物质的剂量依据化合物的施用、患者的年龄和体重，以及疾病的形式和病程而不同。
活性化合物的每日剂量是0.5-1000mg，特别是50-200mg。剂量可以每日一剂，或者每日两剂或多剂。
这些配方和施用形式也是本发明的一部分。
对VEGF/VEGF受体系统和血管生成素/Tie受体系统的组合功能性干扰可以同时进行，或者顺序进行以使对干扰一种配体/受体系统的生物响应与对第二种配体/受体系统的生物响应重叠。或者，对VEGF/VEGF受体系统或血管生成素/Tie受体系统的组合功能性干扰，以及通过VEGF/VEGF受体系统或通过血管生成素/Tie受体系统靶向细胞毒试剂可以同时进行，或者顺序进行以使对功能性干扰配体/受体系统的生物响应及时与细胞毒试剂的靶向重叠。
本发明还涉及功能性干扰VEGF/VEGF受体系统和血管生成素/Tie受体系统的物质，或者通过VEGF/VEGF受体系统和血管生成素/Tie受体系统而靶向的物质。
VEGF/VEGF受体系统包括配体VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、PIGF，和受体酪氨酸激酶VEGF-R1(Flt1)、VEGF-R2(KDR/Flk1)、VEGF-R3(Flt4)，以及它们的共同受体(即神经菌毛蛋白-1(neuropilin-1))。血管生成素/Tie受体系统包括Ang1、Ang2、Ang3/Ang4，和与Tie1或Tie2结合的与血管生成素相关的多肽，以及受体酪氨酸激酶Tie1和Tie2。
本发明的药物组合物可以用于医疗目的。举例来说，这些疾病是癌症、癌转移、包括视网膜病变和银屑病在内的血管发生。本发明的药物组合物可以口服施用、肠胃外施用，或者通过基因疗法而施用。
因此，本发明还涉及药物组合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗肿瘤、癌症、银屑病、关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤、眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼、肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥反应和肾小球病、纤维化疾病如硬变肝、肾小球膜细胞增生疾病、关节硬化、神经组织损伤、抑制患者中腹水形成和抑制VEGF水肿。
以下实施例证明所公开的本发明的可行性，但并不将本发明限制于所公开的实施例。
实施例1
在A375v人黑色素瘤异种移植物模型中证明了相对于单独干预模式而言，通过抑制VEGF A/VEGF受体系统和功能性干扰血管生成素/Tie2受体系统的组合在抑制肿瘤生长方面的优越作用。
使人黑色素瘤细胞系A375v被稳定转染，从而过度表达人Tie2受体酪氨酸激酶的胞外配体-中和域(sTie2；化合物II)(Siemeister等，Cancer Res.59，3185-3191，1999)。为了对照，用空表达载体稳定地转染A375v细胞(A375v/pCEP)。分别用1×106个转染的A375v/sTie2或A375v/pCEP肿瘤细胞皮下注射瑞士nulnu小鼠。用每日剂量为50mg/Kg的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵治疗接受化合物I的动物达38天(Wood等，Cancer Res.60，2178-2189，2000)。各种治疗方式如表1所述。通过卡尺测量最大直径及其垂线来确定肿瘤生长。
                               表1
                       治疗方式
治疗组  琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵(化合物I)     sTie2(化合物II)
组1：A375v/pCEP -     -
组2：A375v/pCEP  +     -
组3：A375v/sTie2  -     +
组4：A375v/sTie2  +     +
源于A375v/pCEP对照细胞的肿瘤在没有治疗的情况下(组1)在24天内达到约250mm2的大小(平均面积)(图1)。单独用VEGF受体抑制剂琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵(化合物I，治疗组2)治疗，或者单独通过sTie2表达干扰血管生成素/Tie受体系统(化合物II，治疗组3)延迟肿瘤生长，在31天时才达到约250mm2的大小。通过sTie2表达干扰血管生成素/Tie2系统和通过激酶抑制剂琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵干扰VEGF/VEGF受体系统的组合(化合物I+化合物II，治疗组4)延迟肿瘤生长，到38天时才达到约250mm2的大小。
这一结果清楚地证明相对于单独干预模式而言，干扰VEGF-A/VEGF受体系统和干扰血管生成素/Tie2受体系统的组合具有优越的作用。实施例2
功能性干扰血管生成素/Tie2受体系统和中和VEGF-A的组合在抑制肿瘤生长方面优于单独干预模式。
按照实施例1描述的方法在裸鼠内诱导源于A375v/sTie2细胞和A375v/pCEP细胞的肿瘤。每周两次用200μg腹膜内剂量的VEGF-A-中和单克隆抗体(mAb)4301-42-35治疗接受化合物I的动物，持续4周(Schlaeppi等，J.Cancer Res.Clin.Oncol.125，336-342，1999)。各种治疗方式如表2所述。当组1的肿瘤超过约1000mm3的体积时，出于伦理原因而处死动物。通过卡尺测量最大直径及其垂线来确定肿瘤生长。
                          表2
                     治疗方式
 治疗组     mAb 4301-42-35(化合物I)     sTie2(化合物II)
组1：A375v/pCEP     -     -
组2：A375v/pCEP     +     -
组3：A375v/sTie2     -     +
组4：A375v/sTie2     +     +
源于A375v/pCEP对照细胞的肿瘤在没有治疗的情况下(组1)在28天内达到约1000mm3的大小(图2)。用VEGF-A-中和mAb 4301-42-35(化合物I，治疗组2)治疗的肿瘤在28天内长到约450mm3的体积。通过sTie2表达干扰血管生成素/Tie2受体系统(化合物II，治疗组3)减慢肿瘤生长，在28天内长到约600mm3的体积。通过sTie2表达干扰血管生成素/Tie系统和通过mAb 4301-42-35中和VEGF-A的组合(化合物I+化合物II，治疗组4)抑制肿瘤生长，在28天内才达到约250mm3的体积。
这清楚地证明相对于单独干预方式而言，中和VEGF-A和功能性干扰血管生成素/Tie2受体系统的组合具有优越的作用。
实施例3
功能性干扰血管生成素/Tie2受体系统和通过VEGF/VEGF受体系统靶向凝固作用诱导蛋白的组合在抑制肿瘤生长方面优于单独干预方式。
按照实施例1描述的方法在裸鼠内诱导源于A375v/sTie2细胞和A375v/pCEP细胞的肿瘤。使特异性识别人VEGF-A/VEGF受体I复合物的单链抗体(scFv)(WO 99/19361)在大肠杆菌内表达，并且通过Ran等(Cancer Res.58，4646-4653，1998)描述的方法缀合到凝固作用诱导重组人截短的组织因子(tTF)上。当肿瘤达到约200mm3的大小时，用20μg静脉内剂量的scFv-tTF缀合物在第0天和第4天治疗接受化合物I的动物。各种治疗方式如表3所述。当组1的肿瘤超过约1000mm3的体积时，出于伦理的原因处死动物。通过卡尺测量最大直径及其垂线来确定肿瘤生长。
                                 表3
                      治疗方式
治疗组     scFv-tTF缀合物(化合物I)      sTie2(化合物II)
组1：A375v/pCEP     -      -
组2：A375v/pCEP     +      -
组3：A375v/sTie2     -      +
组4：A375v/sTie2     +      +
源于A375v/pCEP对照细胞的肿瘤在没有治疗的情况下(组1)在28天内达到约1000mm3的大小(图3)。用通过scFv-tTF缀合物而靶向于VEGF-A/VEGF受体I复合物的凝固作用诱导tTF(化合物I，治疗组2)治疗的肿瘤在28天内长到约500mm3的体积。通过sTie2表达干扰血管生成素/Tie2系统(化合物II，治疗组3)减慢肿瘤生长，在28天内达到约600mm3的体积。通过sTie2表达干扰血管生成素/Tie系统和靶向VEGF受体复合物的组合(化合物I+化合物II，治疗组4)抑制肿瘤生长，在28天内才达到约300mm3的体积。
这清楚地证明相对于单独干预方式而言，凝固作用诱导tTF靶向于VEGF-A/VEGF受体I复合物和功能性干扰血管生成素/Tie2受体系统的组合具有优越的作用。预期将细胞毒试剂靶向于VEGF/VEGF受体系统会有相似的作用。
实施例4
功能性干扰VEGF/VEGF受体系统和通过VEGF/VEGF受体系统靶向凝固作用诱导蛋白的组合在抑制肿瘤生长方面优于单独干预方式。
按照实施例1描述的方法在裸鼠内诱导源于A375v/pCEP细胞的肿瘤。用每日50mg/Kg口服剂量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵治疗接受化合物I的动物，直到28天(Wood等，Cancer Res.60，2178-2189，2000)。化合物II由特异性识别人VEGF-A/VEGF受体I复合物的单链抗体(scFv)(WO 99/19361)组成，使该抗体在大肠杆菌内表达，并且通过Ran等(Cancer Res.58，4646-4653，1998)描述的方法缀合到凝固作用诱导重组人截短的组织因子(tTF)上。当肿瘤长到约200mm3的大小时，用20μg静脉内剂量的scFv-tTF缀合物在第0天和第4天治疗接受化合物II的动物。各种治疗方式如表4所述。当组1的肿瘤超过约1000mm3的体积时，出于伦理的原因处死动物。通过卡尺测量最大直径及其垂线来确定肿瘤生长。
                                表4
                           治疗方式
治疗组     琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵(化合物I)      scFv-tTF缀合物(化合物II)
组1：A375v/pCEP     -      -
组2：A375v/pCEP     +      -
组3：A375v/pCEP     -      +
组4：A375v/pCEP     +      +
源于A375v/pCEP对照细胞的肿瘤在没有治疗的情况下(组1)在28天内达到约1000mm3的大小(图4)。单独用VEGF受体抑制剂琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵治疗(化合物I，治疗组2)导致肿瘤体积降低到约550mm3。用通过scFv-tTF缀合物靶向于VEGF-A/VEGF受体I复合物的凝固作用诱导tTF(化合物II，治疗组3)治疗的肿瘤在28天内生长到约500mm3的体积。通过琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵抑制VEGF受体酪氨酸激酶和靶向VEGF受体复合物的组合(化合物I+化合物II，治疗组4)抑制肿瘤生长，在28天内达到约400mm3的体积。
这清楚地证明相对于单独干预方式而言，凝固作用诱导tTF靶向于VEGF-A/VEGF受体I复合物和功能性干扰VEGF/VEGF受体系统的组合具有优越的作用。预期将细胞毒试剂靶向于血管生成素/Tie2受体系统会有相似的作用。
实施例5
功能性干扰血管生成素/Tie2受体系统和内皮特异性靶向凝固作用诱导蛋白的组合在抑制肿瘤生长方面优于单独干预方式。
按照实施例1描述的方法在裸鼠内诱导源于A375v/sTie2细胞和A375v/pCEP细胞的肿瘤。按照Nilsson等描述的方法(Nat.Med.，in press)使由特异性识别纤连蛋白癌胚(oncofoetal)ED-B域的L19单链抗体和组织因子的胞外域组成的融合蛋白(L19 scFv-tTF)在大肠杆菌内表达。此外，D.Neri和F.Nilsson已经提供了L19 scFv-tTF的数据(会议“Advances in the application of monoclonal antibodies inclinical oncology(单克隆抗体在临床肿瘤学中的进展)”，Samos，Greece，31.May-2.June 2000)。当肿瘤达到约200mm3的大小时，用200μl盐水中20μg L19 scFv-tTF的单一静脉内剂量治疗接受化合物I的动物。各种治疗方式如表5所述。当组1的肿瘤超过约1000mm3的体积时，出于伦理的原因处死动物。通过卡尺测量最大直径及其垂线来确定肿瘤生长。
                               表5
                      治疗方式
治疗组     L19 scFv-tTF(化合物I)      sTie2(化合物II)
组1：A375v/pCEP     -      -
组2：A375v/pCEP     +      -
组3：A375v/sTie2     -      +
组4：A375v/sTie2     +      +
源于A375v/pCEP对照细胞的肿瘤在没有治疗的情况下(组1)在28天内达到约1000mm3的大小(图5)。用凝固作用诱导L19 scFv-tTF治疗(化合物I，治疗组2)的肿瘤在28天内生长到约450mm3的体积。通过sTie2表达干扰血管生成素/Tie2受体系统(化合物II，治疗组3)减慢肿瘤生长，在28天内达到约600mm3的体积。通过sTie2表达干扰血管生成素/Tie2系统和用L19 scFv-tTF靶向内皮的组合(化合物I+化合物II，治疗组4)抑制肿瘤生长，在28天内达到约250mm3的体积。
这清楚地证明相对于单独干预方式而言，L19 scFv-tTF靶向于内皮和功能性干扰血管生成素/Tie2受体系统的组合具有优越的作用。
实施例6
功能性干扰VEGF/VEGF受体系统和内皮特异性靶向凝固作用诱导蛋白的组合在抑制肿瘤生长方面优于单独干预方式。
按照实施例1描述的方法在裸鼠内诱导源于A375v/pCEP细胞的肿瘤。用每日50mg/Kg口服剂量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵治疗接受化合物I的动物，直到28天(Wood等，Cancer Res.60，2178-2189，2000)。化合物II由实施例5中描述的L19 scFv-tTF融合蛋白组成。当肿瘤达到约200mm3的大小时，用200μl盐水中20μg L19 scFv-tTF的静脉内剂量治疗接受化合物II的动物。各种治疗方式如表6所述。当组1的肿瘤超过约1000mm3的体积时，出于伦理的原因处死动物。通过卡尺测量最大直径及其垂线来确定肿瘤生长。
                                  表6
                            治疗方式
 治疗组     琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵(化合物I)      L19 scFv-tTF(化合物II)
组1：A375v/pCEP     -      -
组2：A375v/pCEP     +      -
组3：A375v/pCEP     -      +
组4：A375v/pCEP     +      +
源于A375v/pCEP对照细胞的肿瘤在没有治疗的情况下(组1)在28天内达到约1000mm3的大小(图6)。单独用VEGF受体抑制剂琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵(化合物I，治疗组2)治疗的肿瘤的肿瘤体积降低到约550mm3。用靶向于内皮的凝固作用诱导L19 scFv-tTF治疗(化合物II，治疗组3)的肿瘤在28天内长到约450mm3的体积。通过琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵抑制VEGF受体酪氨酸激酶和靶向VEGF受体复合物的组合(化合物I+化合物II，治疗组4)抑制肿瘤生长，在28天内长到约200mm3的体积。
这清楚地证明L19 scFv-tTF靶向于内皮和功能性干扰VEGF/VEGF受体系统的组合相对于单独干预方式而言，具有优越的作用。
附图说明
图1显示通过特异性酪氨酸激酶抑制剂干扰VEGF/VEGF受体系统和通过可溶性受体域干扰血管生成素/Tie2受体系统的组合在抑制肿瘤生长方面的优越作用(表1中给出了组1-4的治疗方式)。
简写代表下述意义：
mock，con.              ＝    治疗组1
mock+VEGF-A             ＝    治疗组2
sTIE2-c113              ＝    治疗组3
sTIE2-c113+VEGF-A       ＝    治疗组4
图2显示VEGF中和与功能性干扰血管生成素/Tie2受体系统的组合相对于单独干预方式而言，在肿瘤生长抑制方面的优越作用(表2中给出了组1-4的治疗方式)。
图3显示通过scFv-tTF缀合物使凝固作用诱导tTF靶向于VEGF/VEGF受体I复合物和功能性干扰血管生成素/Tie2受体系统的组合相对于单独干预方式而言，在肿瘤生长抑制方面的优越作用(表3中给出了组1-4的治疗方式)。
图4显示通过scFv-tTF缀合物使凝固作用诱导tTF靶向于VEGF/VEGF受体I复合物和通过VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵功能性干扰VEGF/VEGF受体系统的组合相对于单独干预方式而言，在肿瘤生长抑制方面的优越作用(表4中给出了组1-4的治疗方式)。
图5显示使凝固作用诱导L19 scFv-tTF融合蛋白靶向于内皮和功能性干扰血管生成素/Tie2受体系统的组合相对于单独干预方式而言，在肿瘤生长抑制方面的优越作用(表5中给出了组1-4的治疗方式)。
图6显示使凝固作用诱导L19 scFv-tTF融合蛋白靶向于内皮和通过VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵功能性干扰VEGF/VEGF受体系统的组合相对于单独干预方式而言，在肿瘤生长抑制方面的优越作用(表6中给出了组1-4的治疗方式)。
                             序列表<110>舍林股份公司<120>干扰VEGF/VEGF和血管生成素/Tie受体功能的组合和组合物以及它们的用途II<130>51867AEPM1XX00-P<140><141><160>59<210>1<211>1835<212>DNA<213>人<400>1ttttacagtt ttccttttct tcagagttta ttttgaattt tcatttttgg ataaccaagc 60agctctttaa gaagaatgca cagaagagtc attctggcac ttttggatag tacataagat 120tttctttttt ttttttaaat tttttttaat agtcacattc agctcgcttg ctcaaaccag 180actcccacat tgggtgagca agatgagccc ataggattcc agagttaata cgtaaccgta 240tatacaaaca gccaaaaaac cataatggtg ccacagggat ggagcaggga agggcatctc 300taacgtgtcc tctagtctat cttcgctaaa cagaacccac gttacacatg ataactagag 360agcacactgt gttgaaacga ggatgctgac cccaaatggc acttggcagc atgcagttta 420aagcaaaaga gacatccttt aataactgta taaaatccag gcagttccat taaaggggtt 480aagaaaacca acaacaacaa aaagcgaggg actgtctgtt gtcactgtca aaaaggcact 540tggagttaat gggaccagga ttggaggact cttagctgat acagatttca gtacgatttc 600attaaaaggc ttggatgtta agagaggaca ctcagcggtt cctgaaggga gacgctgaga 660tggaccgctg agaagcggaa cagatgaaca caaaggaatc aaatctttac aaccaaattg 720catttaagcg acaacaaaaa aaggcaaacc ccaaaacgca acctaaccaa agcaaaatct 780aagcaaaatc agacaacgaa gcagcgatgc atagctttcc tttgagagaa cgcatacctt 840gagacgctac gtgccaacct aagttctcaa cgacagcttc acagtaggat tattgtgata 900aaaatgactc aagcgatgca aaaagtttca tctgttccca gaatccgagg gagaactgag 960gtgatcgtta gagcatagcg acatcacgtg cggtttctta atgtccctgg tggcggatac 1020gccgagtcct cggaaggaca tctggacacc actttcagcc acctccttgc aggggcgaca 1080tccgccaaag tcatccttta ttccgagtaa taactttaat tcctttctaa catttacacg 1140gcaaacagga atgcagtaaa cgtccacgtc cgtcccacgg ctgggctgcc gttccgtttc 1200ctccacgaac gggtacgcgc ttccatgaga aaggatattt ggcaatttta tattccacag 1260tcaggtgggt ctgcgatagc tcatttaatg ttaaacgcca tcaggggcct ctcctcccgt 1320ttctgccagg ggcttttctt gtcttctcct tggcgagctc gtgggcagat cttctctggt 1380gggggctggc tgctggctcc gagggggcat ccgcagtccg tctggtcgtc tcctcctgca 1440ggctgggcag ctggccacca cttctccgac tcgacccctc caacaagcat cgcagggcac 1500tgtcctcggg ggtacagacc gtggtcccac attcgctacc actctgttcc acgtcatcca 1560ggtacacgag ctgcgtgtag gccgtgctgt ctggggctcg aggctctttc tgctggtgct 1620cttggacggg cgggtagttc tgctgcagag acaaagcatc tccccttccc ttccgggctg 1680attttggttc attcatatct acgccagagt ccaaactggc atcattactt ccgttccttc 1740cagctctttg gagaatcaat gtatgaatgt ctaacctgac cgttggacct gccatccaag 1800gagacgaacc acgcccgggg gtgcggaagc ggcct<210>2<211>581<212>DNA<213>人<400>2gttctagatt gttttattca gtaattagct cttaagaccc ctggggcctg tgctacccag 60acactaacaa cagtctctat ccagttgctg gttctgggtg acgtgatctc cccatcatga 120tcaacttact tcctgtggcc cattagggaa gtggtgacct cgggagctat ttgcctgttg 180agtgcacaca cctggaaaca tactgctctc attttttcat ccacatcagt gagaaatgag 240tggcccgtta gcaagatata actatgcaat catgcaacaa agctgcctaa taacatttca 300tttattacag gactaaaagt tcattattgt ttgtaaagga tgaattcata acctctgcag 360agttatagtt catacacagt tgatttccat ttataaaggc agaaagtcct tgttttctct 420aaatgtcaag ctttgactga aaactcccgt ttttccagtc actggagtgt gtgcgtatga 480aagaaaatct ttagcaatta gatgggagag aagggaaata gtacttgaaa tgtaggccct 540cacctcccca tgacatcctc catgagcctc ctgatgtagt g<210>3<211>516<212>DNA<213>人<400>3tagagatgtt ggttgatgac ccccgggatc tggagcagat gaatgaagag tctctggaag 60tcagcccaga catgtgcatc tacatcacag aggacatgct catgtcgcgg aacctgaatg 120gacactctgg gttgattgtg aaagaaattg ggtcttccac ctcgagctct tcagaaacag 180ttgttaagct tcgtggccag agtactgatt ctcttccaca gactatatgt cggaaaccaa 240agacctccac tgatcgacac agcttgagcc tcgatgacat cagactttac cagaaagact 300tcctgcgcat tgcaggtctg tgtcaggaca ctgctcagag ttacaccttt ggatgtggcc 360atgaactgga tgaggaaggc ctctattgca acagttgctt ggcccagcag tgcatcaaca 420tccaagatgc ttttccagtc aaaagaacca gcaaatactt ttctctggat ctcactcatg 480atgaagttcc agagtttgtt gtgtaaagtc cgtctg<210>4<211>1099<212>DNA<213>人<400>4cccacaacac aggggccctg aaacacgcca gcctctcctc tgtggtcagc ttggcccagt 60cctgctcact ggatcacagc ccattgtagg tggggcatgg tggggatcag ggcccctggc 120ccacggggag gtagaagaag acctggtccg tgtaagggtc tgagaaggtg ccctgggtcg 180ggggtgcgtc ttggccttgc cgtgccctca tcccccggct gaggcagcga cacagcaggt 240gcaccaactc cagcaggtta agcaccaggg agatgagtcc aaccaccaac atgaagatga 300tgaagatggt cttctccgtg gggcgagaga caaagcagtc cacgaggtag gggcagggtg 360ctcgctggca cacaaacacg ggctccatgg tccagccgta caggcgccac tggccataga 420ggaagcctgc ctctagcaca ctcttgcaga gcacactggc gacataggtg cccatcagtg 480ctccgcggat gcgcaggcga ccatcttctg ccaccgagat cttggccatc tgacgctcta 540cggccgccag cgcccgctcc acctgtgggt ccttggccgg cagtgcccgc agctccccct 600ccttctgccg cagccgctct tctcgccgag acaggtaaat gacatggccc aggtagacca 660gggtgggtgt gctgacgaag aggaactgca gcacccagta gcggatgtgg gagatgggga 720aggcctggtc atagcagacg ttggtgcagc ctggctgggc cgtgttacac tcgaaatctg 780actgctcgtc accccacact gactcgccgg ccaggcccag gatgaggatg cggaagatga 840agagcaccgt cagccagatc ttacccacca cggtcgagtg ctcctggacc tggtccagca 900acttctccac gaagccccag tcacccatgg ctcccgggcc tccgtcggca aggagacaga 960gcacgtcagt gtgtcagcat ggcatccttc tcgttcgccc agcaacaagc ctgcagggag 1020gtctgccacg cccgttctac cgcctgcctg ccgggcggcc caggtggagg tggggacgat 1080ggccggagtg acgcccgcg<210>5<211>1015<212>DNA<213>人<400>5gaggataggg agcctggggt caggagtgtg ggagacacag cgagactctg tctcca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Claims (22)

1、包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I调节一种或几种VEGF/VEGF受体系统的生物功能，所述化合物II调节一种或几种血管生成素/Tie受体系统的生物功能。
2、包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I通过一种或几种VEGF/VEGF受体系统靶向于内皮，所述化合物II调节一种或几种血管生成素/Tie受体系统的生物功能。
3、包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I调节一种或几种VEGF/VEGF受体系统的生物功能，或者调节一种或几种血管生成素/Tie受体系统的生物功能，所述化合物II靶向于内皮。
4、包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I调节一种或几种VEGF/VEGF受体系统的生物功能，所述化合物II通过一种或几种血管生成素/Tie受体系统靶向于内皮。
5、包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I通过一种或几种VEGF/VEGF受体系统靶向于内皮，所述化合物II通过一种或几种血管生成素/Tie受体系统靶向于内皮。
6、包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I调节一种或几种VEGF/VEGF受体系统的生物功能，所述化合物II通过一种或几种VEGF/VEGF受体系统靶向于内皮。
7、包含一种或几种试剂作为化合物I，以及一种或几种试剂作为化合物II的药物组合物，所述化合物I调节一种或几种血管生成素/Tie受体系统的生物功能，所述化合物II通过一种或几种血管生成素/Tie受体系统靶向于内皮。
8、包含一种或几种试剂的药物组合物，所述试剂既干扰一种或几种VEGF/VEGF受体系统的功能，也干扰一种或几种血管生成素/Tie受体系统的功能。
9、根据权利要求1-8的药物组合物，所述药物组合物打算供同时或单独顺序治疗施用。
10、根据权利要求1-8的药物组合物，所述药物组合物包含至少下列化合物之一作为化合物I：
a)抑制受体酪氨酸激酶活性的化合物；
b)抑制配体结合于受体的化合物；
c)抑制受体的胞内信号途径激活的化合物；
d)抑制或刺激VEGF或Tie受体系统的配体或受体表达的化
  合物；
e)输运系统，如抗体、配体、高亲和性结合寡核苷酸或寡肽，
  或脂质体，它们通过VEGF/VEGF受体系统或血管生成素
  /Tie受体系统的识别使细胞毒试剂或凝固作用诱导试剂靶
  向于内皮；
f)输运系统，如抗体、配体、高亲和性结合寡核苷酸或寡肽，
  或脂质体，它们靶向于内皮并诱导坏死或凋亡。
11、根据权利要求1-8的药物组合物，所述药物组合物包含至少下列化合物之一作为化合物II：
g)抑制受体酪氨酸激酶活性的化合物；
h)抑制配体结合于受体的化合物；
i)抑制受体的胞内信号途径激活的化合物；
j)抑制或刺激VEGF或Tie受体系统的配体或受体表达的化  合物；
k)输运系统，如抗体、配体、高亲和性结合寡核苷酸或寡肽，
  或脂质体，它们通过VEGF/VEGF受体系统或血管生成素
  /Tie受体系统的识别使细胞毒试剂或凝固作用诱导试剂靶
  向于内皮；
l)输运系统，如抗体、配体、高亲和性结合寡核苷酸或寡肽，
  或脂质体，它们靶向于内皮并诱导坏死或凋亡。
12、根据权利要求1-11的药物组合物，所述药物组合物包含Seq.ID No.1-59中至少之一作为化合物I和/或II。
13、根据权利要求1-11的药物组合物，所述药物组合物包含Seq.ID No.34a作为化合物I和/或II。
14、根据权利要求1-11的药物组合物，所述药物组合物包含sTie2、mAB 4301-42-35、scFv-tTF和/或L19 scFv-tTF缀合物中至少之一作为化合物I和/或II。
15、根据权利要求1-11的药物组合物，所述药物组合物包含以下至少一种小分子作为化合物I和/或II：通式I的化合物，或者所述化合物的N氧化物，其中一个或多个N原子携带氧原子；或者是它们的盐，式中r为0至2，n为0至2；R3和R4 a)彼此独立地代表低级烷基；
     b)一起形成通式II的桥，
Figure A0181158300051
其中通过两个末端C原子连接，且m为0至4；或者
    c)一起形成通式III的桥，其中环成员T1、T2、T3、T4中的一个或两个代表氮，其它代表CH，并且通过原子T1和T4连接；G代表C1-C6烷基、C2-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；或者被酰氧基或羟基取代的C2-C6亚烷基或C3-C6亚烯基；-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2、氧(-O-)、硫(-S-)或亚氨基(-NH-)；A、B、D、E和T彼此独立地代表N或CH，条件是这些取代基中不超过三个代表N；Q代表低级烷基、低级烷氧基或卤素；R1和R2彼此独立地代表H或低级烷基；X代表亚氨基、氧或硫；Y代表氢、未取代或取代的芳基、杂芳基，或者未取代或取代的环烷基；且Z代表氨基、单或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、硫代、苯硫基、苯基-低级烷基-硫、烷基-苯基-硫、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基-亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷-磺酰基，或者烷基苯基磺酰基，但是，如果存在多于一个其余的Z(m≥2)，取代基Z彼此相同或不同，而且其中箭头表示的键是单键或双键；和/或通式IV的化合物，以及它们的异构体和盐，
Figure A0181158300061
式中A代表＝NR2基团；W代表氧、硫、两个氢原子或＝NR8基团，Z代表＝NR10基团，或＝N-、-N(R10)-、(CH2)q-、支链或非支链C1-6烷基，或者是以下基团：
Figure A0181158300062
或者A、Z和R1一起形成以下基团：
Figure A0181158300071
或
Figure A0181158300073
m、n和o为0至3，q为1至6，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf彼此独立地代表氢、C1-4烷基或＝NR10基团，和/或Ra和/或Rb与Rc和/或Rd一起，或者Rc与Re和/或Rf一起形成键，或者Ra-Rf基团中多达两个与R1或R2形成每个多达三个碳原子的桥，X代表＝NR9或＝N-基团；Y代表-(CH2)p基团，p为整数1至4；R1代表未取代或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，或者是未取代或取代的芳基或杂芳基；R2代表氢或C1-6烷基，或与Ra-Rf和Z或R1一起形成多达3个环原子的桥；R3代表单环或双环芳基或杂芳基，它们未被取代或任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基取代；R4、R5、R6和R7彼此独立地代表氢、卤素或C1-6烷氧基、C1-6烷基或C1-6羧基烷基，它们未被取代或任选地被一个或多个卤素取代，或者R5和R6一起形成以下基团：R8、R9和R10彼此独立地代表氢或C1-6烷基，和/或通式V的化合物，以及它们的异构体和盐，式中R1代表以下基团：
Figure A0181158300083
式中R5是氯、溴或-OCH3基团，
Figure A0181158300084
式中R7是-CH3或氯，
Figure A0181158300091
式中R8是-CH3、氟、氯或                       式中R4是             式中R6是-CH3-CF3，                                         氟、氯、溴、           或氯
                                           -CF3、-N＝C、
                                           -CH3、-OCF3
                                            或-CH2OH，R2代表吡啶基或以下基团：或
Figure A0181158300093
且R3代表氢或氟。
16、根据权利要求15的药物组合物，所述药物组合物包含琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵作为化合物I和/或II。
17、根据权利要求1-16的药物组合物，所述药物组合物包含琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵、sTie2、mAB4301-42-35、scFv-tTF和/或L19 scFv-tTF缀合物作为化合物I，以及琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵、sTie2、mAB4301-42-35、scFv-tTF和/或L19 scFv-tTF缀合物作为化合物II，条件是化合物I与化合物II不同。
18、根据权利要求1-17的药物组合物，所述药物组合物包含琥珀酸(4-氯苯基)[4-(4-吡啶甲基)-酞嗪-1-基]氢铵作为化合物I，以及sTie2、mAB 4301-42-35、scFv-tTF和/或L19 scFv-tTF缀合物作为化合物II。
19、根据权利要求1-17的药物组合物，所述药物组合物包含mAB 4301-42-35作为化合物I，以及sTie2和/或scFv-tTF缀合物作为化合物II。
20、根据权利要求1-17的药物组合物，所述组合物包含scFv-tTF缀合物作为化合物I，以及sTie2和/或mAB 4301-42-35作为化合物II。
21、根据权利要求1-17的药物组合物，所述药物组合物包含L19 scFv-tTF缀合物作为化合物I，以及sTie2作为化合物II。
22、根据权利要求1-21的药物组合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗肿瘤、癌症、银屑病、关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤、眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼、肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥反应和肾小球病、纤维化疾病如硬变肝、肾小球膜细胞增生疾病、关节硬化、神经组织损伤、抑制患者中腹水形成和抑制VEGF水肿。
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